Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoTasigna
Codice ATCL01XE08
Principio Attivonilotinib
ProduttoreNovartis Europharm Ltd

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tasigna 150 mg capsule rigide

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una capsula rigida contiene 150 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti

Una capsula rigida contiene 117,08 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida

Polvere da bianca a giallina in capsule rigide di gelatina opache di colore rosso, dimensione 1 con scritta nera assiale “NVR/BCR”.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Tasigna è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica.

4.2Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Posologia

La dose raccomandata di Tasigna è di 300 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio.

Per la dose di 400 mg/die (vedere sotto aggiustamenti della dose), sono disponibili capsule rigide da 200 mg.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5)

L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con Tasigna deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), i livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale.

I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con Tasigna deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti o modifiche della dose

Il trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 1).

Tabella 1 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

LMC di nuova

ANC* <1,0 x 109/l e/o conta

1.

Il trattamento con Tasigna deve essere

diagnosi in fase

piastrinica <50 x 109/l

 

interrotto e la conta ematica monitorata.

cronica alla dose di

 

2.

Il trattamento deve essere ripreso entro

300 mg due volte al

 

 

2 settimane alla dose precedente se la ANC

giorno

 

 

>1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica

 

 

 

>50 x 109/l.

 

 

3.

Se i valori della conta ematica rimangono

 

 

 

bassi, può essere necessaria una riduzione

 

 

 

della dose a 400 mg una volta al giorno.

*ANC = conta assoluta dei neutrofili

 

 

Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino a 300 mg due volte al giorno.

Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.

Popolazioni speciali Anziani

Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio clinico aveva 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.

Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi cardiaci

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati riportati durante il trattamento con Tasigna (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con Tasigna, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica.

Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati riportati durante il trattamento con Tasigna (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Tasigna e monitorati durante il trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tasigna nei bambini dalla nascita fino ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Pertanto il suo uso non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Modo di somministrazione

Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione

Il trattamento con Tasigna è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Tasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.

Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:

-con sindrome congenita del QT lungo

-con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

-in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.

E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati riportati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Ritenzione idrica e edema

In uno studio di Fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione idrica come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post- marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione idrica, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari sono stati riportati in uno studio randomizzato di Fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con Tasigna deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Tasigna. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Tasigna devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio speciale dei pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Eleggibilità per l’interruzione del trattamento

I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con Tasigna.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia

Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (MR4.5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio

Lipidi nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con Tasigna, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG- CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4.

Glucosio nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento.

Interazioni con altri medicinali

La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

E’ probabile che l’uso concomitante di Tasigna con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4

(ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con insufficienza epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Lipasi sierica

E’ stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con Tasigna e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale

Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con Tasigna si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Tasigna capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib

La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.

L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.

E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il

CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.

Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di Tasigna è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di Tasigna non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib

In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i farmaci che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib.

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con il cibo

L’assorbimento e la biodisponibilità di Tasigna sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con Tasigna e fino a due settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità diuna gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con Tasigna durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Tasigna non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Tasigna in 279 pazienti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da uno studio sull’interruzione del trattamento con Tasigna in pazienti con CML che sono stati trattati con Tasigna come terapia di prima linea.

La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi).

Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale superiore. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, secchezza della cute, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono aumento dell’alanina aminotransferasi (24%), iperbilirubinemia (16%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (12%), aumento della lipasi (11%), aumento della bilirubinemia (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con Tasigna 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state riportate nel 3% di questi pazienti.

La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%.

La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici di Tasigna

Le reazioni avverse non ematologiche (escluse le anomalie di laboratorio) che sono riportate in almeno il 5% dei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno nello studio randomizzato di fase III, sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 2 Reazioni avverse non-ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

Classificazione per sistemi e

Frequenza

Reazione avversa

Tutti i

Grado

organi

 

 

gradi

 

 

 

%

%

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea

<1

 

Molto comune

Dolore addominale

 

 

superiore

 

 

 

Comune

Stipsi

 

Comune

Diarrea

<1

 

Comune

Dolore addominale

 

Comune

Vomito

 

Comune

Dispepsia

Patologie della cute e del

Molto comune

Eruzione cutanea

<1

tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

 

Molto comune

Prurito

<1

 

Molto comune

Alopecia

 

Comune

Secchezza della cute

Patologie del sistema

Molto comune

Mialgia

<1

muscoloscheletrico e del tessuto

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Comune

Spasmi muscolari

 

Comune

Artralgia

<1

 

Comune

Dolore alle estremità

<1

Patologie sistemiche e

Molto comune

Stanchezza

condizioni relative alla sede di

 

 

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Comune

Astenia

<1

 

Comune

Edema periferico

<1

*Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nello studio di fase III con Tasigna con una frequenza inferiore al 5%. Per le anomalie di laboratorio, sono anche riportati eventi molto comuni ( 1/10) non inclusi in Tabella 2. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravità decrescente all’interno di ciascuna categoria utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni:

Comune: follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite). Frequenza non nota: infezione da herpes virus, candidosi orale, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, tigna del piede, riattivazione della epatite B.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Comune: papilloma della cute.

Frequenza non nota: papilloma orale, paraproteinemia.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: leucopenia, eosinofilia, linfopenia.

Non comune: pancitopenia.

Frequenza non nota: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario:

Frequenza non nota: ipersensibilità.

Patologie endocrine:

Frequenza non nota: iperparatiroidismo secondario.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: ipofosfatemia (inclusa diminuzione della fosfatemia).

Comune: diabete mellito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, ipocalcemia, ipokaliemia.

Non comune: iperkaliemia, dislipidemia, gotta.

Frequenza non nota: iperuricemia, ipoglicemia, disordini dell’appetito.

Disturbi psichiatrici:

Comune: insonnia, depressione, ansia.

Frequenza non nota: amnesia, disforia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: capogiri, ipoestesia, neuropatia periferica.

Non comune: ictus ischemico, infarto cerebrale, emicrania, parestesia.

Frequenza non nota: ictus, stenosi dell’arteria basilare, sincope, tremori, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo, iperestesia.

Patologie dell'occhio:

Comune: prurito oculare, congiuntivite, secchezza oculare (inclusa xeroftalmia).

Non comune: edema della palpebra, fotopsia, emorragia congiuntivale, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare).

Frequenza non nota: edema periorbitale, blefarite, dolore oculare, corioretinopatia, congiuntivite allergica, affezione della superficie oculare, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini.

Patologie cardiache*:

Comune: angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrioventricolare, tachicardia, fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, bradicardia), prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, palpitazioni, infarto miocardico.

Non comune: insufficienza cardiaca, cianosi.

Frequenza non nota: diminuzione della frazione di eiezione, versamento pericardico, pericardite, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistro.

*riportate nello studio di fase III nei bracci di trattamento a 300 mg due volte al giorno e/o 400 mg due volte al giorno

Patologie vascolari:

Comune: ipertensione, vampate.

Non comune: claudicatio intermittens, arteriopatia periferica ostruttiva, arteriosclerosi. Frequenza non nota: ematoma, stenosi arteriosa periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea, tosse.

Non comune: versamento pleurico.

Frequenza non nota:dispnea da sforzo, pleurite, epistassi, dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali:

Comune: distensione addominale, disturbi addominali, disgeusia, flatulenza. Non comune: pancreatite, gastrite, sensibilità dei denti.

Frequenza non nota: ulcera esofagea, ulcera gastrica, dolore esofageo, stomatite, secchezza della bocca, enterocolite, emorroidi, ernia iatale, emorragia rettale, gengivite.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: iperbilirubinemia (incluso aumento della bilirubina ematica). Comune: funzione epatica anormale.

Non comune: ittero.

Frequenza non nota: epatite tossica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eritema, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme), sudorazioni notturne, eczema.

Non comune: eruzione da farmaco, dolore cutaneo.

Frequenza non nota: eritema multiforme, orticaria, vescicole, cisti del derma, iperplasia sebacea, edema facciale, atrofia cutanea, ipertrofia cutanea, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della cute, ipercheratosi, psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolore osseo, dolore alla schiena, debolezza muscolare.

Non comune: dolore muscoloscheletrico, dolore al fianco.

Patologie renali e urinarie:

Frequenza non nota: disuria, pollachiuria, cromaturia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione erettile.

Frequenza non nota: ginecomastia, indurimento del seno, menorragia, gonfiore del capezzolo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: piressia, dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), disturbo toracico.

Non comune: dolore, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di calore, sensazione di freddo), malessere.

Frequenza non nota: edema facciale, edema localizzato.

Esami diagnostici:

Molto comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della lipasi, aumento delle lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità), aumento del colesterolo totale, aumento della trigliceridemia.

Comune: diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’amilasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento del peso, aumento dell’insulinemia, diminuzione delle globuline.

Frequenza non nota: aumento dell’ormone paratiroideo ematico, diminuzione dell’insulinemia, diminuzione del peptide C dell’insulina, diminuzione del peso.

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3 Anomalie di laboratorio di grado 3-4*

 

n=279

 

(%)

Parametri ematologici

 

Mielosoppressione

 

- Neutropenia

- Trombocitopenia

- Anemia

Parametri biochimici

 

- Creatinina elevata

- Lipasi elevata

- SGOT (AST) elevata

- SGPT (ALT) elevata

- Ipofosfatemia

- Bilirubina elevata (totale)

- Glucosio elevato

- Colesterolo elevato (totale)

- Trigliceridi elevati

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella.

Interruzione del trattamento in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Successivamente all’interruzione della terapia con Tasigna nel contesto del periodo di remissione libera da trattamento (TFR), i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore alle estremità, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico.

In uno studio clinico di fase II in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati riportati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con Tasigna.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza postmarketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib.

Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati riportati in pazienti trattati con Tasigna.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state riportate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE08

Nilotinib è un potente inibitore dell’attività della tirosin chinasi ABL dell’oncoproteina BCR-ABL sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia. La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP in modo tale da essere un potente inibitore della BCR-ABL wild-type e mantiene l’attività contro 32/33 forme mutanti di BCR-ABL resistenti ad imatinib. Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale.

Nilotinib ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, KIT ed Ephrin, che Tasigna inibisce a concentrazioni nell’ambito dell’intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Profilo dell’attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Studi clinici nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica

E’ stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di Fase III per determinare l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica confermata citogeneticamente. I pazienti avevano ottenuto la diagnosi della malattia entro 6 mesi dall’entrata in studio e non erano stati precedentemente trattati, ad eccezione di idrossiurea e/o anagrelide. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere sia nilotinib 300 mg due volte al giorno (n=282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). I pazienti randomizzati sono stati stratificati secondo la scala di rischio Sokal al momento della diagnosi.

Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i tre bracci di trattamento. L’età mediana era

47 anni in entrambi i bracci di nilotinib e 46 anni nel braccio di imatinib, con rispettivamente il 12,8%, il 10,0% e il 12,4% dei pazienti di età ≥65 anni nei bracci di trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die. Il numero dei pazienti maschi è leggermente superiore a quello delle femmine (56,0%, 62,3% e 55,8% rispettivamente nei bracci di nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib

400 mg/die). Più del 60% di tutti i pazienti è di razza caucasica e il 25% di tutti i pazienti è di razza asiatica.

L’analisi primaria dei dati era prevista quando tutti gli 846 pazienti avevano completato i 12 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto precocemente). Le analisi successive corrispondono a quando i pazienti avevano completato i 24, 36, 48, 60 e 72 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto prematuramente). Il tempo mediano di trattamento è stato circa di 70 mesi nei gruppi di trattamento con nilotinib e di 64 mesi nel gruppo con imatinib. La mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 593 mg/die per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 772 mg/die per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 400 mg/die per imatinib 400 mg/die. Questo studio è in corso.

L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤0,1% secondo la scala internazionale (IS) misurata mediante RQ-PCR, che corrisponde alla riduzione ≥3 logaritmi del trascritto di BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (44,3% verso 22,3%, p<0,0001). Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore anche per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (42,7% verso 22,3%, p<0,0001).

I tassi di MMR a 3, 6, 9 e 12 mesi erano 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% per imatinib 400 mg/die.

Il tasso di MMR a 12, 24, 36, 48, 60 e 72 mesi è presentato in Tabella 5.

Tabella 5 Tasso di MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg due volte al

400 mg due volte al

400 mg /die

 

 

giorno

giorno

 

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR a 12 mesi

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

44,31

(38,4; 50,3)

42, 71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR a 24 mesi

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

61,71

(55,8; 67,4)

59, 11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR a 36 mesi2

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

58,51

(52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR a 48 mesi3

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

59,91

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR a 60 mesi4

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR a 72 mesi5

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg) <0,0001

2Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 199 (35,2%) non erano valutabili per MMR a 36 mesi (87 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno e 112 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=17), trascritti atipici al basale (n=7), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 36 mesi (n=175).

3Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 305 (36,1%) non erano valutabili per MMR a 48 mesi (98 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 88 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 119 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=18), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 48 mesi (n=279).

4Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 322 (38,1%) non erano valutabili per MMR a 60 mesi (99 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 93 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 130 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=9), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 60 mesi (n=305).

5Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 395 (46,7%) non erano valutabili per MMR a 72 mesi (130 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 110 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 155 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=25), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 72 mesi (n=362).

I tassi di MMR dei differenti tempi predefiniti (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una MMR al tempo predefinito o entro tale tempo) sono presentati come incidenza cumulativa di MMR (vedere Figura 1).

Figura 1

% 80

MMR, 70

di 60 cumulativa 50 40

Incidenza 30 20

Incidenza cumulativa di MMR

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

 

A 2 anni

 

71%; P < 0,0001

A 1 anno

 

55%; P < 0,0001

61%;

P < 0,0001

51%;

 

P < 0,0001

 

 

A 4 anni

A 5 anni

A 6 anni

 

 

 

 

 

A 3 anni

 

 

79%; P < 0,0001

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

70%; P < 0,0001

73%; P < 0,.0001

 

 

 

 

 

 

 

60%

61%

 

 

 

 

56%

 

 

53%

 

 

 

44%

27%

Mesi dalla randomizzazione

Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di MMR a tutti i tempi predefiniti sono rimasti costantemente più elevati nei due gruppi con nilotinib rispetto al gruppo con imatinib.

In una analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg/die. I pazienti con livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 72 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questo livello di risposta molecolare (rispettivamente 94,5% verso 77,1% [p=0,0005]).

Sulla base dell’analisi di Kaplan-Meier del tempo alla prima MMR, la probabilità di raggiungere la MMR a differenti tempi predefiniti era più elevata per entrambi i trattamenti con nilotinib a 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die (HR=2,17 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die, HR=1,88 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die).

Le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS ai differenti tempi predefiniti sono presentate nella Tabella 6 e le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS entro i differenti tempi predefiniti sono presentate nelle Figure 2 e 3. Le risposte molecolari di ≤0,01 e ≤0,0032% secondo la IS corrispondono rispettivamente ad una riduzione di ≥4 log e ad una riduzione di ≥4,5 log dei trascritti di BCR-ABL rispetto ad un basale standardizzato.

Tabella 6 Proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log) e ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg due volte al

400 mg due volte al

400 mg/die

 

 

giorno

 

giorno

 

 

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

A 12 mesi

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

A 24 mesi

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

A 36 mesi

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

A 48 mesi

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

A 60 mesi

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

A 72 mesi

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figura 2 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log)

Incidenza cumulativa della della MR4

%

 

Internazionale),

 

 

Scala

la

 

secondo

,01%≤0

 

-ABL

(BCR

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 2 anni

A 1 anno

39%; P < 0,0001

20%; P < 0,0001

15%; P = 0,000

33%;

P < 0,0001

 

 

18%

6%

 

 

 

A 5 anni

A 6 anni

 

 

 

 

A 4 anni

66%; P < 0,0001 67%; P < 0,0001

A 3 anni

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

44%;

 

42%

43%

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

32%

 

 

26%

 

 

 

Mesi dalla randomizzazione

Figura 3 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

Incidenza cumulativa della della MR4.5

%

 

Internazionale),

 

 

Scala

la

 

secondo

 

,0032%≤0

 

ABL-

BCR(

 

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 1 anno

A 2 anni

 

 

25%; P < 0,0001

11%; P < 0,0001

 

7%; P < 0,0001

 

1%

19%;

 

P = 0,0006

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 5 anni

 

A 6 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

 

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 4 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 3 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

32%; P < 0,0001

37%;

 

 

P = 0,0002

31%

33%

28%;

 

P = 0,0003

23%

15%

 

Mesi dalla randomizzazione

In base alle stime di Kaplan-Meier della durata della prima MMR, la proporzione di pazienti che manteneva la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una MMR era 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La risposta citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate. Il migliore tasso di CCyR entro

12 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 12 mesi o entro i 12 mesi) era statisticamente superiore sia per nilotinib 300 mg sia per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die, vedere Tabella 7.

Il tasso di CCyR entro 24 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 24 mesi o entro i 24 mesi) era statisticamente superiore per entrambi i gruppi nilotinib 300 mg e nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto al gruppo imatinib 400 mg/die.

Tabella 7 Migliore tasso di risposta citogenetica completa (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg due volte

400 mg due volte

400 mg/die

 

al giorno

al giorno

 

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Entro 12 mesi

 

 

 

Risposta (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nessuna risposta

19,9

22,1

35,0

CMH test p-value per il tasso di

<0,0001

0,0005

 

risposta (verso imatinib

 

 

 

400 mg/die)

 

 

 

Entro 24 mesi

 

 

 

Risposta (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nessuna risposta

13,1

15,3

23,0

CMH test p-value per il tasso di

0,0018

0,0160

 

risposta (verso imatinib

 

 

 

400 mg/die)

 

 

 

In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti che mantenevano la risposta per

72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una CCyR era 99,1% (95% CI: 97,9-100%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) è definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia alla fase accelerata o alla crisi blastica o a morte correlata alla LMC. Durante il trattamento è stata osservata progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica in un totale di 17 pazienti: 2 pazienti con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 3 pazienti con nilotinib 400 mg due volte al giorno e 12 pazienti con imatinib

400 mg/die. I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 72 mesi erano rispettivamente 99,3%, 98,7% e 95,2% (HR=0,1599 e log-rank stratificato p=0,0059 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2457 e log-rank stratificato p=0,0185 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Non sono stati segnalati nuovi eventi di progressione a AP/BC dall’analisi di due anni.

Includendo tra i criteri di progressione l’evoluzione clonale, durante il trattamento un totale di

25 pazienti è progredito alla fase accelerata o alla crisi blastica entro la data di cut-off (3 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 17 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica compresa l’evoluzione clonale a 72 mesi erano rispettivamente 98,7%, 97,9% e 93,2% (HR=0,1626 e log-rank stratificato p=0,0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2848 e log-rank stratificato p=0,0085 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno).

Complessivamente 55 pazienti sono morti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento, (21 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 11 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 23 nel gruppo imatinib 400 mg/die). Ventisei (26) di queste 55 morti erano correlate a LMC (6 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 4 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 16 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati di pazienti vivi a 72 mesi era rispettivamente 91,6%, 95,8% e 91,4% (HR=0,8934 e log-rank stratificato p=0,7085 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,4632 e log-rank stratificato p=0,0314 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib). Considerando solo le morti correlate a LMC come eventi, i tassi stimati di sopravvivenza globale a 72 mesi erano rispettivamente 97,7%,

98,5% e 93,9% (HR=0,3694 e log-rank stratificato p=0,0302 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,2433 e log-rank stratificato p=0,0061 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Interruzione del trattamento in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

In uno studio in aperto, a braccio singolo, 215 pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica trattati con nilotinib in prima linea per ≥2 anni che avevano raggiunto la MR4.5 misurata tramite il test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 190 dei 215 pazienti (88,4%) sono entrati nella fase di remissione libera da trattamento (TFR) in seguito al raggiungimento, durante la fase di consolidamento, di una risposta molecolare profonda stabile, definita dai seguenti criteri:

-le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) erano almeno pari a MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), e stabili per un anno

-l’ultima rilevazione era pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-non erano intercorse più di due rilevazioni tra MR4 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL

≤0,01% IS).

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in MMR a 48 settimane dopo l'inizio della fase di TFR (considerando ogni paziente che necessitava di ripresa del trattamento come non rispondente). Dei 190 pazienti che erano entrati nella fase di TFR, 98 pazienti (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) erano in MMR a 48 settimane.

Ottantotto pazienti (46,3%) hanno interrotto la fase di TFR a causa della perdita della MMR, e 1 (0,5%), 1 (0,5%), e 3 pazienti (1,6%) rispettivamente a causa di morte per cause non note, per decisione del medico e per decisione del soggetto. Tra questi 88 pazienti, 86 pazienti hanno ripreso il trattamento con nilotinib e 2 pazienti hanno interrotto lo studio in modo permanente. Al tempo della data di cut-off, ottantacinque di questi 86 pazienti (98,8%) hanno ottenuto nuovamente la MMR, (un paziente ha interrotto lo studio in modo permanente per sua decisione) e 76 pazienti (88,4%) hanno ottenuto nuovamente la MR4.5.

Il tempo mediano stimato di Kaplan-Meier (KM) del trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MMR e la MR4.5 è stato rispettivamente 7,9 settimane (95% CI: 5,1, 8,0) e

13,1 settimane (95% CI: 12,3, 15,7). A 24 settimane dalla ripresa del trattamento i tassi stimati di MMR e MR4.5 tramite KM sono stati rispettivamente 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) e 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0).

La stima tramite KM della sopravvivenza libera da trattamento (TFS) mediana non è stata ancora raggiunta (Figura 4); 99 dei 190 pazienti (52,1%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 4 Stima tramite Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da trattamento dopo inizio del TFR (Full Analysis Set)

Sopravvivenza libera da trattamento (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osservazioni censurate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A rischio : Eventi

 

 

Tempo dal TRF (settimane)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tasigna nei pazienti pediatrici, dalla nascita fino a 18 anni, per il trattamento della leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale.

L’assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%. La biodisponibilità assoluta di nilotinib non è stata determinata. Rispetto ad una soluzione orale (pH 1,2- 1,3), la biodisponibilità relativa di nilotinib capsule è approssimativamente del 50%. Nei volontari sani, la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando Tasigna viene assunto con il cibo. La somministrazione di Tasigna 30 minuti o 2 ore dopo l’assunzione di cibo aumentava la biodisponibilità di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15% (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nei pazienti con gastrectomia totale e parziale, l’assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può essere ridotto rispettivamente di circa il 48% e il 22%.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di nilotinib è 0,71. Sulla base di esperimenti in vitro il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 98%.

Biotrasformazione

Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l’ossidazione e l’idrossilazione.

Nilotinib è il principale componente circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8.

Eliminazione

Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, più del 90% della dose è stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose). Nilotinib immodificato costituiva il 69% della dose.

L’emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore. La variabilità tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta.

Linearità/Non linearità

Allo steady-state l’esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che dose- proporzionale nell’esposizione sistemica a livelli di dose più alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera. L’esposizione sistemica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo steady-state al dosaggio di 400 mg due volte al giorno era più elevata approssimativamente del 13,4% rispetto al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. Le medie delle concentrazioni plasmatiche minime e massime di nilotinib oltre i 12 mesi erano più elevate approssimativamente del 15,7% e del 14,8% con il dosaggio di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non c’è stato un aumento rilevante dell’esposizione a nilotinib quando la dose è stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Le condizioni allo steady-state sono state essenzialmente raggiunte entro l’8° giorno. Un aumento dell’esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo steady state era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza

La somministrazione di una dose singola da 400 mg di nilotinib, utilizzando 2 capsule rigide da 200 mg di cui il contenuto di ogni capsula rigida era disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela, ha mostrato di essere bioequivalente alla somministrazione di una singola dose di 2 capsule rigide intatte da 200 mg.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nilotinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva, fototossicità e carcinogenesi (nei ratti e nei topi).

Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d’azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell’ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani.

Gli studi di tossicità a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicità di nilotinib. Le alterazioni comprendevano aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale). In generale le variazioni dei parametri chimico clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilità parziale. L’esposizione ai più bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era più bassa dell’esposizione nell’uomo ad una dose di 800 mg/die. Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori. Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie.

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib.

Nello studio di carcinogenesi nei ratti della durata di 2 anni, il principale organo bersaglio per lesioni non neoplastiche è stato l’utero (dilatazione, ectasia vascolare, iperplasia delle cellule endoteliali, infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Non c’è stata evidenza di carcinogenesi a seguito della somministrazione di nilotinib a 5, 15 e 40 mg/kg/die. Alla dose più elevata le esposizioni (in termini di AUC) rappresentavano approssimativamente 2-3 volte l’esposizione giornaliera allo steady-state nell’uomo (sulla base dell’AUC) alla dose di nilotinib di 800 mg/die.

Nello studio di carcinogenesi, della durata di 26 settimane nei topi Tg.rasH2 trattati con nilotinib a 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati papillomi/carcinomi della pelle alla dose di 300 mg/kg, che rappresenta approssimativamente 30-40 volte (sulla base dell’AUC) l’esposizione nell’uomo alla massima dose approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). Il livello senza nessun effetto osservato per le lesioni tumorali della pelle è stato 100 mg/kg/die, che rappresenta approssimativamente 10-20 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). I principali organi bersaglio per le lesioni non-tumorali sono stati la pelle (iperplasia dell’epidermide), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell’epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell'incidenza e/o della severità della diminuzione dei linfociti).

Nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha mostrato embrio- e fetotossicità a dosi alle quali già si osservava tossicità nelle madri. Un aumento della perdita post-impianto è stata osservata sia nello studio sulla fertilità, che riguardava il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di embriotossicità, che coinvolgeva il trattamento di femmine. Negli studi di embriotossicità è stata dimostrata embrio-letalità ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, fusione prematura delle ossa facciali (fusione maxillo/zigomatica) variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, l’esposizione materna a nilotinib ha causato una diminuzione del peso corporeo dei neonati con associati cambiamenti dei parametri di sviluppo fisico e ridotti indici di accoppiamento e fertilità nella prole. L’esposizione a nilotinib nelle femmine a livelli NOAEL (No- Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die.

In uno studio sullo sviluppo giovanile, nilotinib è stato somministrato oralmente, alle dosi di 2, 6 e 20 mg/kg/die, a ratti giovani dalla prima settimana dopo il parto fino alla maturità (giorno 70 dopo il parto). Oltre ai parametri standard dello studio, sono state eseguite valutazioni degli stadi dello sviluppo, degli effetti sul SNC, sull’accoppiamento e sulla fertilità. Sulla base di una riduzione del peso corporeo e di un ritardo nella separazione del prepuzio nei maschi (che può essere associato alla riduzione del peso), il livello senza osservazione di effetto (NOEL) nei ratti giovani è stato valutato essere di 6 mg/kg/die. I ratti giovani non hanno evidenziato una aumentata sensibilità a nilotinib in relazione agli adulti. In aggiunta, il profilo di tossicità nei ratti giovani era comparabile a quello osservato nei ratti adulti.

Non è stato notato alcun effetto sulla conta/mobilità degli spermatozoi o sulla fertilità in ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell’uomo.

Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo. Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti è considerato molto basso.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula rigida

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Poloxamer 188

Silice, colloidale anidra

Magnesio stearato

Involucro della capsula rigida

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro dell’impressione

Gommalacca

Ferro ossido nero (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Blisters PVC/PVDC/Alluminio

Tasigna è disponibile nelle seguenti confezioni:

Confezioni unitarie contenenti 28 capsule rigide (7 blisters giornalieri, ciascuno contenente 4 capsule rigide) o 40 capsule rigide (5 blisters, ciascuno contenente 8 capsule rigide).

Confezioni multiple contenenti 112 (4 confezioni da 28) capsule rigide, 120 (3 confezioni da 40) capsule rigide o 392 (14 confezioni da 28) capsule rigide.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente..

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2007

Data del rinnovo più recente: 19 novembre 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Tasigna 200 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato).

Eccipiente(i) con effetti noti

Una capsula rigida contiene 156,11 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida

Polvere da bianca a giallina in capsule rigide di gelatina opache di colore giallo chiaro, dimensione 0 con scritta rossa assiale “NVR/TKI”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tasigna è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

-leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica,

-LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Posologia

La dose raccomandata di Tasigna è:

-300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica,

-400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio. Per la dose di 300 mg due volte al giorno, sono disponibili capsule rigide da 150 mg.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5)

L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia

mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia.

L’interruzione della terapia con Tasigna deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032% IS).

Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS), i livelli del trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale.

I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con Tasigna deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di 400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con Tasigna dopo precedente terapia con imatinib

L’interruzione del trattamento può essere valutata in pazienti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con Tasigna deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula a cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilità minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

I pazienti con perdita confermata della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) durante la fase libera da trattamento (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR4) o perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. La terapia con Tasigna deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono la terapia con Tasigna devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando non si sia ristabilito il precedente livello di risposta molecolare maggiore o un livello pari a MR4, e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti o modifiche della dose

Il trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 1).

Tabella 1 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

LMC di nuova

ANC* <1,0 x 109/l e/o conta

1.

Il trattamento con Tasigna deve essere

diagnosi in fase

piastrinica <50 x 109/l

 

interrotto e la conta ematica monitorata.

cronica alla dose di

 

2.

Il trattamento deve essere ripreso entro

300 mg due volte al

 

 

2 settimane alla dose precedente se la ANC

giorno

 

 

>1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica

e

 

 

>50 x 109/l.

LMC in fase cronica

 

3.

Se i valori della conta ematica rimangono

con resistenza o

 

 

bassi, può essere necessaria una riduzione

intolleranza a

 

 

della dose a 400 mg una volta al giorno.

imatinib alla dose di

 

 

 

400 mg due volte al

 

 

 

giorno

 

 

 

LMC in fase

ANC* <0,5 x 109/l e/o conta

1.

Il trattamento con Tasigna deve essere

accelerata con

piastrinica <10 x 109/l

 

interrotto e la conta ematica monitorata.

resistenza o

 

2.

Il trattamento deve essere ripreso entro

intolleranza a

 

 

2 settimane alla dose precedente se la ANC

imatinib alla dose di

 

 

>1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica

400 mg due volte al

 

 

>20 x 109/l.

giorno

 

3.

Se i valori della conta ematica rimangono

 

 

 

bassi, può essere necessaria una riduzione

 

 

 

della dose a 400 mg una volta al giorno.

*ANC = conta assoluta dei neutrofili

 

 

Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase

cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib.

Aumento della lipasi sierica: Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: Per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.

Popolazioni speciali Anziani

Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.

Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi cardiaci

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti dei livelli totali di colesterolo sierico sono stati riportati durante il trattamento con Tasigna (vedere paragrafo 4.4). I profili lipidici devono essere determinati prima di iniziare la terapia con Tasigna, valutati al terzo e al sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica.

Aumenti dei livelli di glucosio nel sangue sono stati riportati durante il trattamento con Tasigna (vedere paragrafo 4.4). I livelli di glucosio nel sangue devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Tasigna e monitorati durante il trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tasigna nei bambini dalla nascita fino ai 18 stabilite (vedere paragrafo 5.1). Pertanto il suo uso non è raccomandato della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

anni non sono state ancora nei pazienti pediatrici a causa

Modo di somministrazione

Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione

Il trattamento con Tasigna è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Tasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.

In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.

Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:

-con sindrome congenita del QT lungo

-con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

-in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un

prolungamento del QT.

E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati riportati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Ritenzione idrica e edema

In uno studio di Fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione idrica come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post- marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione idrica, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari sono stati riportati in uno studio randomizzato di Fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con Tasigna deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicità non ematologiche).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Tasigna. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Tasigna devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio speciale dei pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Eleggibilità per l’interruzione del trattamento

I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con Tasigna.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia

Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5 (MR4.5=BCR- ABL/ABL ≤0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio

Lipidi nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con Tasigna, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore dell’HMG- CoA reduttasi (un agente ipolipemizzante), prima di iniziare il trattamento, fare riferimento al paragrafo 4.5 poiché alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono anche metabolizzati dal CYP3A4.

Glucosio nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento.

Interazioni con altri medicinali

La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

E’ probabile che l’uso concomitante di Tasigna con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule rigide, il contenuto di ogni capsula rigida può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con insufficienza epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Lipasi sierica

E’ stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con Tasigna e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale

Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con Tasigna si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Tasigna capsule rigide contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib

La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.

L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.

E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.

Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

In uno studio in soggetti sani, non è stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di Tasigna è stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando è necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo può essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di Tasigna non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido può essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna.

Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib

In vitro, nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib è un moderato inibitore del

CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione sistemica di altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori dell’HMG CoA reduttasi) può essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Può essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i farmaci che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus) quando somministrati in concomitanza con nilotinib.

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con il cibo

L’assorbimento e la biodisponibilità di Tasigna sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con Tasigna e fino a due settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza, l’interruzione del trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilità per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati. Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessità di riprendere il trattamento con Tasigna durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Tasigna non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Tasigna in un totale di 717 pazienti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno (n=279) e da uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da due studi sull’interruzione del trattamento con Tasigna.

Nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica

La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi).

Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale superiore. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, secchezza della cute, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono aumento dell’alanina aminotransferasi (24%), iperbilirubinemia (16%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (12%), aumento della lipasi (11%), aumento della bilirubinemia

(10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con Tasigna 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state riportate nel 3% di questi pazienti.

La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%.

La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti.

Nei pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica e in fase accelerata

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Tasigna in 458 pazienti in uno studio multicentrico in aperto di Fase II in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) trattati alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno.

I più frequenti (≥10%) eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, mal di testa, vomito, mialgia, stipsi e diarrea. La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata. Alopecia, spasmi muscolari, diminuzione dell’appetito, artralgia, dolore addominale, dolore alle ossa, edema periferico, astenia, dolore addominale superiore, secchezza della cute, eritema e dolore alle estremità sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%) e sono stati di gravità da lieve a moderata (Grado 1 o 2). La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 16% dei pazienti in fase cronica e nel 10% dei pazienti in fase accelerata.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) ed anemia (14%). Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione idrica si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna. Insufficienza cardiaca è stata osservata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e del

SNC sono state riportate rispettivamente nell’1% e in <1% dei pazienti.

Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in <1% di pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici di Tasigna

Le reazioni avverse non ematologiche (escluse le anomalie di laboratorio) che sono riportate in almeno il 5% dei pazienti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 2 Reazioni avverse non-ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

 

LMC-CP di nuova diagnosi

 

LMC-CP e LMC-AP

 

 

300 mg due volte al giorno

resistente o intollerante ad imatinib

 

 

 

 

400 mg due volte al giorno

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

Analisi a 60 mesi

 

Analisi a 24 mesi

 

 

 

 

 

 

 

 

LMC-

LMC-

Classificazione

Frequenza

Tutti i

Grado

Frequenza

Tutti i

Grado

CP

AP

per sistemi e

 

gradi

 

gradi

n=321

n=137

organi

 

 

 

 

 

 

Grado

Grado

Reazione

 

 

 

 

 

 

avversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

 

 

 

 

Diminuzione

Comune

Comune

<1

<1

dell’appetito **

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Cefalea

Molto

Molto

<1

 

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Nausea

Molto

<1

Molto

<1

<1

<1

 

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Stipsi

Comune

Molto

<1

<1

 

 

 

 

comune

 

 

 

 

Diarrea

Comune

<1

Molto

<1

 

 

 

 

comune

 

 

 

 

Vomito

Comune

Molto

<1

<1

 

 

 

 

comune

 

 

 

 

Dolore

Molto

Comune

<1

<1

addominale

comune

 

 

 

 

 

 

 

superiore

 

 

 

 

 

 

 

 

Dolore

Comune

Comune

<1

<1

<1

addominale

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsia

Comune

Comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

 

Eruzione

Molto

<1

Molto

cutanea

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Prurito

Molto

<1

Molto

<1

<1

 

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Alopecia

Molto

Comune

 

comune

 

 

 

 

 

 

 

Secchezza della

Comune

Comune

cute

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritema

Comune

Comune

<1

<1

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

 

 

Mialgia

Molto

<1

Molto

<1

<1

<1

 

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Spasmi

Comune

Comune

<1

<1

muscolari

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgia

Comune

<1

Comune

<1

Dolore osseo

Comune

Comune

<1

<1

Dolore alle

Comune

<1

Comune

<1

<1

<1

estremità

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

 

 

Stanchezza

Molto

Molto

<1

 

comune

 

 

comune

 

 

 

 

Astenia

Comune

<1

Comune

<1

<1

Edema

Comune

<1

Comune

periferico

 

 

 

 

 

 

 

 

* Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza.

**Include anche il termine preferito anoressia

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nei pazienti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, con una frequenza inferiore al 5%. Per le anomalie di laboratorio, sono anche riportate le reazioni avverse molto comuni non incluse in Tabella 2. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica.

Infezioni ed infestazioni:

Comune: follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite). Non comune: polmonite, infezione del tratto urinario, gastroenterite, bronchite, infezione da herpes virus, candidosi (inclusa candidosi orale).

Frequenza non nota: sepsi, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, tigna del piede, riattivazione della epatite B.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Comune: papilloma della cute.

Frequenza non nota: papilloma orale, paraproteinemia.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: leucopenia, eosinofilia, neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia. Non comune: trombocitemia, leucocitosi.

Disturbi del sistema immunitario:

Frequenza non nota: ipersensibilità.

Patologie endocrine:

Non comune: ipertiroidismo, ipotiroidismo.

Frequenza non nota: iperparatiroidismo secondario, tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: ipofosfatemia (inclusa diminuzione della fosfatemia).

Comune: sbilancio elettrolitico (incluso ipomagnesemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia.

Non comune: disidratazione, aumento dell’appetito, gotta, dislipidemia. Frequenza non nota: iperuricemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici:

Comune: depressione, insonnia, ansia.

Frequenza non nota: disorientamento, stato confusionale, amnesia, disforia.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: capogiri, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia.

Non comune: emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, emicrania, perdita di coscienza (incluso sincope), tremori, disturbi dell’attenzione, iperestesia.

Frequenza non nota: ictus, edema cerebrale, neurite ottica, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Patologie dell'occhio:

Comune: emorragia oculare, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, secchezza oculare (inclusa xeroftalmia).

Non comune: compromissione della vista, visione offuscata, emorragia congiuntivale, riduzione dell’acuità visiva, edema della palpebra, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare.

Frequenza non nota: papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, edema oculare, blefarite, dolore oculare, congiuntivite allergica, affezione della superficie oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Comune: vertigini.

Frequenza non nota: compromissione dell’udito, dolore alle orecchie, acufeni.

Patologie cardiache:

Comune: angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrioventricolare, flutter cardiaco, extrasistoli, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma.

Non comune: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, malattia coronarica, soffio cardiaco, versamento pericardico, cianosi.

Frequenza non nota: disfunzione ventricolare, pericardite, diminuzione della frazione di eiezione.

Patologie vascolari:

Comune: ipertensione, vampate, stenosi arteriosa periferica.

Non comune: crisi ipertensive, arteriopatia periferica ostruttiva, claudicatio intermittens, stenosi arteriosa periferica, ematoma, arteriosclerosi.

Frequenza non nota: shock emorragico, ipotensione, trombosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia.

Non comune: edema polmonare, versamento pleurico, sindrome interstiziale polmonare, dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola.

Frequenza non nota: ipertensione polmonare, respiro affannoso, dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali:

Comune: pancreatite, disturbi addominali, distensione addominale, disgeusia, flatulenza.

Non comune: emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazioni alla bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, secchezza della bocca, gastrite, sensibilità dei denti.

Frequenza non nota: ulcera gastrointestinale perforata, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, enterocolite, emorroidi, ernia iatale, emorragia rettale, gengivite.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: iperbilirubinemia (incluso aumento della bilirubina ematica). Comune: funzione epatica anormale.

Non comune: epatotossicità, epatite tossica, ittero. Frequenza non nota: colestasi, epatomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme).

Non comune: eruzione cutanea esfoliativa, eruzione da farmaco, dolore cutaneo, ecchimosi, edema facciale.

Frequenza non nota: eritema multiforme, eritema nodoso, ulcerazione cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, petecchia, fotosensibilità, vescicole, cisti del derma, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della cute, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ipercheratosi, psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, dolore al fianco, dolore al collo, debolezza muscolare.

Non comune: rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare. Frequenza non nota: artrite.

Patologie renali e urinarie:

Comune: pollachiuria.

Non comune: disuria, urgenza della minzione, nicturia.

Frequenza non nota: insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: dolore al seno, ginecomastia, disfunzione erettile.

Frequenza non nota: indurimento del seno, menorragia, gonfiore del capezzolo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, piressia, disturbo toracico, malessere.

Non comune: edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di calore, sensazione di freddo). Frequenza non nota: edema localizzato.

Esami diagnostici:

Molto comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della lipasi, aumento delle lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità), aumento del colesterolo totale, aumento della trigliceridemia.

Comune: diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’amilasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica, diminuzione del peso, aumento del peso, aumento dell’insulinemia, diminuzione delle globuline.

Non comune: aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione della glicemia, aumento dell’azotemia.

Frequenza non nota: aumento della troponina, aumento della bilirubina ematica non coniugata, diminuzione dell’insulinemia, diminuzione del peptide C dell’insulina, aumento dell’ormone paratiroideo ematico.

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3 Anomalie di laboratorio di grado 3-4*

 

LMC-CP

LMC-CP e LMC-AP

 

di nuova diagnosi

resistente o intollerante ad

 

300 mg due volte al

 

imatinib

 

giorno

400 mg due volte al giorno

 

 

LMC-CP

 

LMC-AP

 

n=279

n=321

 

n=137

 

(%)

(%)

 

(%)

Parametri ematologici

 

 

 

 

Mielosoppressione

 

 

 

 

- Neutropenia

 

- Trombocitopenia

 

- Anemia

 

Parametri biochimici

 

 

 

 

- Creatinina elevata

 

<1

- Lipasi elevata

 

- SGOT (AST) elevata

 

- SGPT (ALT) elevata

 

- Ipofosfatemia

 

- Bilirubina elevata (totale)

 

- Glucosio elevato

 

- Colesterolo elevato (totale)

**

 

**

- Trigliceridi elevati

**

 

**

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella.

**Parametri non raccolti.

Interruzione del trattamento in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Successivamente all’interruzione della terapia con Tasigna nel contesto del periodo di remissione libera da trattamento (TFR), i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore alle estremità, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico.

In uno studio clinico di fase II in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati riportati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con Tasigna.

In uno studio clinico di fase II in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica in trattamento con Tasigna e precedentemente trattati con imatinib (N=126), i sintomi muscoloscheletrici sono stati riportati entro un anno dall’interruzione nel 42,1% contro il 14,3% nel precedente anno in trattamento con Tasigna.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Morte improvvisa

Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati riportati in studi clinici con Tasigna e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza postmarketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib.

Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati riportati in pazienti trattati con Tasigna.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state riportate segnalazioni isolate di sovradosaggio intenzionale con nilotinib, dove un numero non specificato di capsule rigide di Tasigna è stato ingerito in concomitanza con alcol e altri medicinali. Gli eventi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state riportate modificazioni dell’ECG o epatotossicità. Gli esiti sono stati riportati come risolti.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein chinasi, codice ATC: L01XE08

Nilotinib è un potente inibitore dell’attività della tirosin chinasi ABL dell’oncoproteina BCR-ABL sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia. La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ATP in modo tale da essere un potente inibitore della BCR-ABL wild-type e mantiene l’attività contro 32/33 forme mutanti di BCR-ABL resistenti ad imatinib. Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC. In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale.

Nilotinib ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, KIT ed Ephrin, che Tasigna inibisce a concentrazioni nell’ambito dell’intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 4).

Tabella 4 Profilo dell’attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Studi clinici nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica

E’ stato condotto uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di Fase III per determinare l’efficacia di nilotinib verso imatinib in 846 pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica confermata citogeneticamente. I pazienti avevano ottenuto la diagnosi della malattia entro 6 mesi dall’entrata in studio e non erano stati precedentemente trattati, ad eccezione di idrossiurea e/o anagrelide. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere sia nilotinib 300 mg due volte al giorno (n=282), nilotinib 400 mg due volte al giorno (n=281) o imatinib 400 mg/die (n=283). I pazienti randomizzati sono stati stratificati secondo la scala di rischio Sokal al momento della diagnosi.

Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i tre bracci di trattamento. L’età mediana era

47 anni in entrambi i bracci di nilotinib e 46 anni nel braccio di imatinib, con rispettivamente il 12,8%, il 10,0% e il 12,4% dei pazienti di età ≥65 anni nei bracci di trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die. Il numero dei pazienti maschi è leggermente superiore a quello delle femmine (56,0%, 62,3% e 55,8% rispettivamente nei bracci di nilotinib 300 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib

400 mg/die). Più del 60% di tutti i pazienti è di razza caucasica e il 25% di tutti i pazienti è di razza asiatica.

L’analisi primaria dei dati era prevista quando tutti gli 846 pazienti avevano completato i 12 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto precocemente). Le analisi successive corrispondono a quando i pazienti avevano completato i 24, 36, 48, 60 e 72 mesi di trattamento (o lo avevano interrotto prematuramente). Il tempo mediano di trattamento è stato circa di 70 mesi nei gruppi di trattamento con nilotinib e di 64 mesi nel gruppo con imatinib. La mediana dell’intensità della dose effettiva è stata di 593 mg/die per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 772 mg/die per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 400 mg/die per imatinib 400 mg/die. Questo studio è in corso.

L’endpoint primario di efficacia era la risposta molecolare maggiore (MMR) a 12 mesi. La MMR è stata definita come percentuale di BCR-ABL/ABL ≤0,1% secondo la scala internazionale (IS) misurata mediante RQ-PCR, che corrisponde alla riduzione ≥3 logaritmi del trascritto di BCR-ABL rispetto al basale standardizzato. Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore per nilotinib 300 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (44,3% verso 22,3%, p<0,0001). Il tasso di MMR a 12 mesi era superiore anche per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die in maniera statisticamente significativa (42,7% verso 22,3%, p<0,0001).

I tassi di MMR a 3, 6, 9 e 12 mesi erano 8,9%, 33,0%, 43,3% e 44,3% per nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5,0%, 29,5%, 38,1% e 42,7% per nilotinib 400 mg due volte al giorno e 0,7%, 12,0%, 18,0% e 22,3% per imatinib 400 mg/die.

Il tasso di MMR a 12, 24, 36, 48, 60 e 72 mesi è presentato in Tabella 5.

Tabella 5 Tasso di MMR

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg due volte al

400 mg due volte al

400 mg /die

 

 

giorno

giorno

 

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR a 12 mesi

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

44,31

(38,4; 50,3)

42, 71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR a 24 mesi

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

61,71

(55,8; 67,4)

59, 11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR a 36 mesi2

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

58,51

(52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR a 48 mesi3

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

59,91

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR a 60 mesi4

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR a 72 mesi5

 

 

 

 

Risposta (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test p-value per il tasso di risposta (verso imatinib 400 mg) <0,0001

2Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 199 (35,2%) non erano valutabili per MMR a 36 mesi (87 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno e 112 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=17), trascritti atipici al basale (n=7), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 36 mesi (n=175).

3Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 305 (36,1%) non erano valutabili per MMR a 48 mesi (98 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 88 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 119 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=18), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 48 mesi (n=279).

4Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 322 (38,1%) non erano valutabili per MMR a 60 mesi (99 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 93 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 130 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=9), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 60 mesi (n=305).

5Sono inclusi come pazienti rispondenti solo i pazienti che erano in MMR in quello specifico intervallo di tempo predefinito. In totale, di tutti i pazienti 395 (46,7%) non erano valutabili per MMR a 72 mesi (130 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 110 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 155 nel gruppo imatinib) a causa di campioni non disponibili o non valutabili all’analisi PCR (n=25), trascritti atipici al basale (n=8), o interruzione del trattamento prima del tempo predefinito di 72 mesi (n=362).

I tassi di MMR dei differenti tempi predefiniti (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una MMR al tempo predefinito o entro tale tempo) sono presentati come incidenza cumulativa di MMR (vedere Figura 1).

Figura 1

% 80

MMR, 70

di 60 cumulativa 50 40

Incidenza 30 20

Incidenza cumulativa di MMR

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

 

A 2 anni

 

71%; P < 0,0001

A 1 anno

 

55%; P < 0,0001

61%;

P < 0,0001

51%;

 

P < 0,0001

 

 

A 4 anni

A 5 anni

A 6 anni

 

 

 

 

 

A 3 anni

 

 

79%; P < 0,0001

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

70%; P < 0,0001

73%; P < 0,.0001

 

 

 

 

 

 

 

60%

61%

 

 

 

 

56%

 

 

53%

 

 

 

44%

27%

Mesi dalla randomizzazione

Per tutti i gruppi di rischio Sokal, i tassi di MMR a tutti i tempi predefiniti sono rimasti costantemente più elevati nei due gruppi con nilotinib rispetto al gruppo con imatinib.

In una analisi retrospettiva, il 91% (234/258) dei pazienti trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno aveva raggiunto livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento rispetto al 67% (176/264) dei pazienti trattati con imatinib 400 mg/die. I pazienti con livelli di BCR-ABL ≤10% a 3 mesi di trattamento mostrano una sopravvivenza globale a 72 mesi maggiore rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto questo livello di risposta molecolare (rispettivamente 94,5% verso 77,1% [p=0,0005]).

Sulla base dell’analisi di Kaplan-Meier del tempo alla prima MMR, la probabilità di raggiungere la MMR a differenti tempi predefiniti era più elevata per entrambi i trattamenti con nilotinib a 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die (HR=2,17 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die, HR=1,88 e log-rank stratificato p<0,0001 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib 400 mg/die).

Le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS ai differenti tempi predefiniti sono presentate nella Tabella 6 e le proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% e ≤0,0032% secondo la IS entro i differenti tempi predefiniti sono presentate nelle Figure 2 e 3. Le risposte molecolari di ≤0,01 e ≤0,0032% secondo la

IS corrispondono rispettivamente ad una riduzione di ≥4 log e ad una riduzione di ≥4,5 log dei trascritti di BCR-ABL rispetto ad un basale standardizzato.

Tabella 6 Proporzioni dei pazienti che hanno avuto una risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log) e ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg due volte al

400 mg due volte al

400 mg/die

 

 

giorno

 

giorno

 

 

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

A 12 mesi

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

A 24 mesi

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

A 36 mesi

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

A 48 mesi

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

A 60 mesi

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

A 72 mesi

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figura 2 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,01% (riduzione di 4 log)

Incidenza cumulativa della della MR4

%

 

Internazionale),

 

 

Scala

la

 

secondo

 

,01%≤0

 

-ABL

(BCR

 

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 2 anni

A 1 anno

39%; P < 0,0001

20%; P < 0,0001

15%; P = 0,000

33%;

P < 0,0001

 

 

18%

6%

 

 

 

A 5 anni

A 6 anni

 

 

 

 

A 4 anni

66%; P < 0,0001 67%; P < 0,0001

A 3 anni

56%; P < 0,0001

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

44%;

 

42%

43%

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

32%

 

 

26%

 

 

 

Mesi dalla randomizzazione

Figura 3 Incidenza cumulativa della risposta molecolare di ≤0,0032% (riduzione di 4,5 log)

Incidenza cumulativa della della MR4.5

%

 

Internazionale),

 

 

Scala

la

 

secondo

 

,0032%≤0

 

ABL-

BCR(

 

Tasigna 300 mg BID (n = 282) Tasigna 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283)

A 1 anno

A 2 anni

 

 

25%; P < 0,0001

11%; P < 0,0001

 

7%; P < 0,0001

 

1%

19%;

 

P = 0,0006

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 5 anni

 

A 6 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

 

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 4 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 3 anni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

32%; P < 0,0001

37%;

 

 

P = 0,0002

31%

33%

28%;

 

P = 0,0003

23%

15%

 

Mesi dalla randomizzazione

In base alle stime di Kaplan-Meier della durata della prima MMR, la proporzione di pazienti che manteneva la risposta per 72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una MMR era 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La risposta citogenetica completa (CCyR) è stata definita come 0% di metafasi Ph+ a livello del midollo osseo sulla base di un minimo di 20 metafasi valutate. Il migliore tasso di CCyR entro

12 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 12 mesi o entro i 12 mesi) era statisticamente superiore sia per nilotinib 300 mg sia per nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto a imatinib 400 mg/die, vedere Tabella 7.

Il tasso di CCyR entro 24 mesi (inclusi i pazienti che avevano risposto e raggiunto una CCyR al tempo definito di 24 mesi o entro i 24 mesi) era statisticamente superiore per entrambi i gruppi nilotinib 300 mg e nilotinib 400 mg due volte al giorno rispetto al gruppo imatinib 400 mg/die.

Tabella 7 Migliore tasso di risposta citogenetica completa (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg due volte

400 mg due volte

400 mg/die

 

al giorno

al giorno

 

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Entro 12 mesi

 

 

 

Risposta (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Nessuna risposta

19,9

22,1

35,0

CMH test p-value per il tasso di

<0,0001

0,0005

 

risposta (verso imatinib

 

 

 

400 mg/die)

 

 

 

Entro 24 mesi

 

 

 

Risposta (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Nessuna risposta

13,1

15,3

23,0

CMH test p-value per il tasso di

0,0018

0,0160

 

risposta (verso imatinib

 

 

 

400 mg/die)

 

 

 

In base alle stime di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti che mantenevano la risposta per

72 mesi tra i pazienti che avevano raggiunto una CCyR era 99,1% (95% CI: 97,9-100%) nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) nel gruppo imatinib 400 mg/die.

La progressione alla fase accelerata (AP) o alla crisi blastica (BC) è definita come il tempo intercorso dalla data di randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia alla fase accelerata o alla crisi blastica o a morte correlata alla LMC. Durante il trattamento è stata osservata progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica in un totale di 17 pazienti: 2 pazienti con nilotinib 300 mg due volte al giorno, 3 pazienti con nilotinib 400 mg due volte al giorno e 12 pazienti con imatinib

400 mg/die. I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica a 72 mesi erano rispettivamente 99,3%, 98,7% e 95,2% (HR=0,1599 e log-rank stratificato p=0,0059 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2457 e log-rank stratificato p=0,0185 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno). Non sono stati segnalati nuovi eventi di progressione a AP/BC dall’analisi di due anni.

Includendo tra i criteri di progressione l’evoluzione clonale, durante il trattamento un totale di

25 pazienti è progredito alla fase accelerata o alla crisi blastica entro la data di cut-off (3 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 5 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 17 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati dei pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o alla crisi blastica compresa l’evoluzione clonale a 72 mesi erano rispettivamente 98,7%, 97,9% e 93,2% (HR=0,1626 e log-rank stratificato p=0,0009 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno, HR=0,2848 e log-rank stratificato p=0,0085 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib una volta al giorno).

Complessivamente 55 pazienti sono morti durante il trattamento o durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento, (21 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 11 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 23 nel gruppo imatinib 400 mg/die). Ventisei (26) di queste 55 morti erano correlate a LMC (6 nel gruppo nilotinib 300 mg due volte al giorno, 4 nel gruppo nilotinib 400 mg due volte al giorno e 16 nel gruppo imatinib 400 mg/die). I tassi stimati di pazienti vivi a 72 mesi erano rispettivamente 91,6%, 95,8% e 91,4% (HR=0,8934 e log-rank stratificato p=0,7085 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,4632 e log-rank stratificato p=0,0314 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib). Considerando solo le morti correlate a LMC come eventi, i tassi stimati di sopravvivenza globale a 72 mesi erano rispettivamente 97,7%,

98,5% e 93,9% (HR=0,3694 e log-rank stratificato p=0,0302 tra nilotinib 300 mg due volte al giorno e imatinib, HR=0,2433 e log-rank stratificato p=0,0061 tra nilotinib 400 mg due volte al giorno e imatinib).

Studi clinici nella LMC in fase cronica e in fase accelerata resistente o intollerante a imatinib

E’ stato condotto uno studio in aperto, non controllato, multicentrico di Fase II per determinare l’efficacia di Tasigna in pazienti con LMC resistenti o intolleranti ad imatinib, con bracci di trattamento separati per la fase cronica e la fase accelerata della malattia. L’efficacia si basava su

321 pazienti in CP e 137 pazienti in AP arruolati nello studio. La durata mediana del trattamento è stata di 561 giorni per i pazienti in CP e 264 giorni per i pazienti in AP (vedere Tabella 8). Tasigna è stato somministrato su base continua (due volte al giorno 2 ore dopo un pasto e senza assumere cibo per almeno un’ora dopo la somministrazione) a meno di evidenza di una risposta inadeguata o una progressione della malattia. La dose era di 400 mg due volte al giorno ed era permesso l’incremento della dose a 600 mg due volte al giorno.

Tabella 8 Durata dell’esposizione a Tasigna

 

Fase cronica

Fase accelerata

 

n=321

n=137

 

 

 

Durata mediana della terapia in giorni

(25°-75° percentile)

(196-852)

(115-595)

La resistenza ad imatinib includeva l’insuccesso nel raggiungere una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica.

L’intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano interrotto imatinib a causa della tossicità e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell’ingresso nello studio.

Nel complesso, il 73% dei pazienti era resistente ad imatinib, mentre il 27% era intollerante ad imatinib. La maggioranza dei pazienti aveva avuto una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente con altri agenti antineoplastici, incluso imatinib, idrossiurea, interferone, e alcuni avevano anche avuto un trapianto d’organo non riuscito (Tabella 9). La dose mediana precedente più alta di imatinib è stata 600 mg/die. La dose precedente più alta di imatinib è

stata 600 mg/die nel 74% di tutti i pazienti, con un 40% di pazienti che ricevevano dosi di imatinib 800 mg/die.

Tabella 9 Caratteristiche della storia della LMC

 

Fase cronica

Fase accelerata

 

(n=321)

(n=137)*

Tempo mediano dalla diagnosi in mesi

(intervallo)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Resistenti

226 (70%)

109 (80%)

Intolleranti senza MCyR

95 (30%)

27 (20%)

Tempo mediano di trattamento con

imatinib in giorni

(519-1.488)

(424-1.497)

(25°-75° percentile)

 

 

Precedente terapia con idrossiurea

83%

91%

Precedente terapia con interferone

58%

50%

Precedente trapianto di midollo osseo

7%

8%

* Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib.

L’endpoint primario nei pazienti in CP era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita come l’eliminazione (risposta citogenetica completa, CCyR) o significativa riduzione fino <35% delle metafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+. La risposta ematologica completa (CHR) nei pazienti in CP è stata valutata come endpoint secondario.

L’endpoint primario nei pazienti in AP era, nell’insieme, la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come una risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica.

Fase cronica

Il tasso di MCyR in 321 pazienti in CP era del 51%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano alla terapia raggiungevano la MCyR rapidamente entro 3 mesi (mediana 2,8 mesi) dall’inizio del trattamento con Tasigna e in questi la risposta è stata mantenuta. Il tempo mediano per raggiungere la CCyR è stato di poco oltre i 3 mesi (mediana 3,4 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 77% (95% CI: 70% - 84%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR non è stata raggiunta. Dei pazienti che avevano raggiunto la CCyR, l’85% (95% CI: 78% - 93%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della CCyR non è stata raggiunta. I pazienti con una CHR al basale avevano raggiunto una MCyR più velocemente (1,9 verso 2,8 mesi). Dei pazienti in CP senza una CHR al basale, il 70% aveva ottenuto una CHR, il tempo mediano alla CHR è stato di 1 mese e la durata mediana della CHR è stata di 32,8 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-CP è stato dell’87%.

Fase accelerata

Il tasso complessivo di HR confermata in 137 pazienti in AP era del 50%. La maggior parte dei pazienti che rispondevano avevano raggiunto una HR più velocemente con il trattamento con Tasigna (mediana 1,0 mesi) ed un risultato durevole (la durata mediana della HR confermata è stata di

24,2 mesi). Dei pazienti che avevano raggiunto la HR, il 53% (95% CI: 39% - 67%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La percentuale di MCyR è stata del 30% con un tempo mediano alla risposta di 2,8 mesi. Dei pazienti che avevano raggiunto la MCyR, il 63% (95% CI: 45% - 80%) stava mantenendo la risposta a 24 mesi. La durata mediana della MCyR è stata di 32,7 mesi. Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 24 mesi nei pazienti con LMC-AP è stato del 70%.

Le percentuali di risposta per i due trattamenti sono riportate nella Tabella 10.

Tabella 10 Risposta alla LMC

(Miglior percentuale

Fase cronica

 

 

Fase accelerata

 

di risposta)

 

 

 

 

 

 

 

Intolleranti

Resistenti

Totale

Intolleranti

Resistenti

Totale*

 

(n=95)

(n=226)

(n=321)

(n=27)

(n=109)

(n=137)

Risposta ematologica (%)

 

 

 

 

 

Complessiva (95%CI)

-

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Completa

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

NEL

-

-

-

Ritorno alla CP

-

-

-

Risposta citogenetica (%)

 

 

 

 

 

Maggiore (95%CI)

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Completa

Parziale

 

 

 

 

 

 

 

NEL = nessuna evidenza di leucemia/risposta midollare

1 114 pazienti in CP avevano avuto una CHR al basale e pertanto non erano valutabili per la risposta ematologica completa.

* Per un paziente mancano le informazioni relative allo stato di resistenza/intolleranza ad imatinib.

Non sono ancora disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC-BC. Nello studio di Fase II sono stati anche inclusi bracci di trattamento separati per studiare Tasigna in un gruppo di pazienti in CP e in AP, che erano stati ampiamente pre-trattati con terapie multiple, incluso un agente inibitore della tirosin chinasi in aggiunta ad imatinib. Di questi pazienti 30/36 (83%) erano resistenti ma non intolleranti. In 22 pazienti in CP valutati per l’efficacia, Tasigna ha indotto un 32% di MCyR e un 50% di CHR. In 11 pazienti in AP, valutati per l’efficacia, il trattamento ha indotto complessivamente un 36% di HR.

Dopo fallimento della terapia con imatinib, sono state notate 24 differenti mutazioni BCR-ABL nel 42% dei pazienti con LMC in fase cronica e nel 54% dei pazienti con LMC in fase accelerata che erano stati valutati per le mutazioni. Tasigna ha dimostrato efficacia in pazienti portatori di una varietà di mutazioni BCR-ABL associate alla resistenza ad imatinib, ad eccezione della T315I.

Interruzione del trattamento in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con Tasigna come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

In uno studio in aperto, a braccio singolo, 215 pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica trattati con nilotinib in prima linea per ≥2 anni che avevano raggiunto la MR4.5 misurata tramite il test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 190 dei 215 pazienti (88,4%) sono entrati nella fase di remissione libera da trattamento (TFR) in seguito al raggiungimento, durante la fase di consolidamento, di una risposta molecolare profonda stabile, definita dai seguenti criteri:

-le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) erano almeno pari a MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), e stabili per un anno

-l’ultima rilevazione era pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-non erano intercorse più di due rilevazioni tra MR4 e MR4.5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti in MMR a 48 settimane dopo l'inizio della fase di TFR (considerando ogni paziente che necessitava di ripresa del trattamento come non rispondente). Dei 190 pazienti che erano entrati nella fase di TFR, 98 pazienti (51,6% [95% CI: 44,2, 58,9]) erano in MMR a 48 settimane.

Ottantotto pazienti (46,3%) hanno interrotto la fase di TFR a causa della perdita della MMR, e 1 (0,5%), 1 (0,5%), e 3 pazienti (1,6%) rispettivamente a causa di morte per cause non note, per decisione del medico e per decisione del soggetto. Tra questi 88 pazienti, 86 pazienti hanno ripreso il trattamento con nilotinib e 2 pazienti hanno interrotto lo studio in modo permanente. Al tempo della data di cut-off, ottantacinque di questi 86 pazienti (98,8%) hanno ottenuto nuovamente la MMR, (un paziente ha interrotto lo studio in modo permanente per sua decisione) e 76 pazienti (88,4%) hanno ottenuto nuovamente la MR4.5.

Il tempo mediano stimato di Kaplan-Meier (KM) del trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MMR e la MR4.5 è stato rispettivamente 7,9 settimane (95% CI: 5,1, 8,0) e

13,1 settimane (95% CI: 12,3, 15,7). A 24 settimane dalla ripresa del trattamento i tassi stimati di MMR e MR4.5 tramite KM sono stati rispettivamente 98,8% (95% CI: 94,2, 99,9) e 90,9% (95% CI: 83,2, 96,0).

La stima tramite KM della sopravvivenza libera da trattamento (TFS) mediana non è stata ancora raggiunta (Figura 4); 99 dei 190 pazienti (52,1%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 4 Stima tramite Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da trattamento dopo inizio del TFR (Full Analysis Set)

Sopravvivenza libera da trattamento (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osservazioni censurate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A rischio : Eventi

 

 

Tempo dal TRF (settimane)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Interruzione del trattamento in pazienti con LMC in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con il trattamento con nilotinib dopo precedente terapia con imatinib

In uno studio in aperto, a braccio singolo, 163 pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che avevano assunto inibitori della tirosin chinasi (TKIs) per ≥3 anni (imatinib come terapia iniziale per più di 4 settimane, senza MR4.5 documentata con imatinib al tempo del passaggio a nilotinib, poi passati a nilotinib per almeno due anni) e che avevano raggiunto la MR4.5 misurata con il test MolecularMD MRDx™ BCR-ABL in seguito a trattamento con nilotinib sono stati arruolati per continuare il trattamento con nilotinib per ulteriori 52 settimane (fase di consolidamento con nilotinib). 126 dei 163 pazienti (77,3%) sono entrati nella fase di TFR dopo raggiungimento di una risposta molecolare profonda stabile durante la fase di consolidamento, definita dal seguente criterio:

-Le ultime 4 rilevazioni trimestrali (effettuate ogni 12 settimane) non mostravano alcuna perdita confermata di MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) in un anno.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza perdita confermata della MR4.0 o perdita della MMR entro le 48 settimane dopo l’interruzione del trattamento. Dei 126 pazienti che erano entrati nella fase di TFR, 73 pazienti (57,9% [95% CI: 48,8, 66,7]) non hanno avuto una perdita della MMR, una perdita confermata della MR4.0, e non hanno ripreso nilotinib entro le 48 settimane.

Tra i 53 pazienti che hanno interrotto la fase di TFR a causa di perdita confermata della MR4.0 o perdita della MMR, 51 pazienti hanno ripreso nilotinib e 2 pazienti hanno interrotto lo studio. Al tempo della data di cut-off, 48 di questi 51 pazienti (94,1%) hanno ottenuto nuovamente la MR4.0 e 47 pazienti (92,2%) hanno ottenuto nuovamente la MR4.5.

Il tempo mediano di trattamento con nilotinib per ottenere nuovamente la MR4.0 e la MR4.5, stimato tramite Kaplan-Meier (KM), è stato rispettivamente di 12,0 settimane (95% CI: 8,3, 12,7) e di

13,1 settimane (95% CI: 12,4, 16,1). A 48 settimane dalla ripresa del trattamento i tassi stimati tramite KM di MR4.0 e MR4.5 sono stati rispettivamente 100,0% (95% CI: non stimato) e 94,8% (95% CI: 85,1, 99,0).

La TFS mediana non è stata ancora raggiunta (Figura 5); 74 dei 126 pazienti (58,7%) non hanno avuto un evento di TFS.

Figura 5 Stima tramite Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da trattamento dopo inizio del TFR (Full Analysis Set)

Sopravvivenza libera da trattamento (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Evt Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osservazioni censurate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A rischio : Eventi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo dal TRF (settimane)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

 

 

 

 

 

 

 

107:19

76:49

 

74:51

 

61:52

 

 

36:52

14:52

 

1:52

 

0:52

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tasigna nei pazienti pediatrici, dalla nascita fino a 18 anni, per il trattamento della leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le concentrazioni di picco di nilotinib vengono raggiunte 3 ore dopo la somministrazione orale.

L’assorbimento di nilotinib dopo somministrazione orale era approssimativamente del 30%. La biodisponibilità assoluta di nilotinib non è stata determinata. Rispetto ad una soluzione orale (pH 1,2- 1,3), la biodisponibilità relativa di nilotinib capsule è approssimativamente del 50%. Nei volontari sani, la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo di nilotinib sono aumentate rispettivamente del 112% e del 82%, in confronto alle condizioni di digiuno quando Tasigna viene assunto con il cibo. La somministrazione di Tasigna 30 minuti o 2 ore dopo l’assunzione di cibo aumentava la biodisponibilità di nilotinib rispettivamente del 29% o del 15%

(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Nei pazienti con gastrectomia totale e parziale, l’assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può essere ridotto rispettivamente di circa il 48% e il 22%.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di nilotinib è 0,71. Sulla base di esperimenti in vitro il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 98%.

Biotrasformazione

Le vie metaboliche principali identificate nei soggetti sani sono l’ossidazione e l’idrossilazione.

Nilotinib è il principale componente circolante nel siero. Nessuno dei metaboliti contribuisce in modo significativo all’attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal

CYP3A4, con un possibile contributo minore del CYP2C8.

Eliminazione

Dopo una dose singola di nilotinib radiomarcato nei soggetti sani, più del 90% della dose è stata eliminata entro 7 giorni, prevalentemente nelle feci (94% della dose). Nilotinib immodificato costituiva il 69% della dose.

L’emivita apparente di eliminazione stimata mediante farmacocinetica per dose multipla dopo somministrazione della dose giornaliera era di circa 17 ore. La variabilità tra pazienti della farmacocinetica di nilotinib era da moderata ad alta.

Linearità/Non linearità

Allo steady-state l’esposizione a nilotinib era dose-dipendente, con incrementi meno che dose- proporzionale nell’esposizione sistemica a livelli di dose più alti di 400 mg, somministrati come dose singola giornaliera. L’esposizione sistemica giornaliera a nilotinib dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno allo steady-state era del 35% superiore rispetto al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo steady-state al dosaggio di 400 mg due volte al giorno era più elevata approssimativamente del 13,4% rispetto al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. Le medie delle concentrazioni plasmatiche minime e massime di nilotinib oltre i 12 mesi erano più elevate approssimativamente del 15,7% e del 14,8% con il dosaggio di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non c’è stato un aumento rilevante dell’esposizione a nilotinib quando la dose è stata aumentata da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Le condizioni allo steady-state sono state essenzialmente raggiunte entro l’8° giorno. Un aumento dell’esposizione sierica a nilotinib tra la prima dose e lo steady state era di circa 2 volte con la dose somministrata una volta al giorno e di 3,8 volte con la somministrazione due volte al giorno.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza

La somministrazione di una dose singola da 400 mg di nilotinib, utilizzando 2 capsule rigide da 200 mg di cui il contenuto di ogni capsula rigida era disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela, ha mostrato di essere bioequivalente alla somministrazione di una singola dose di 2 capsule rigide intatte da 200 mg.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nilotinib è stato valutato in studi farmacologici di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva, fototossicità e carcinogenesi (nei ratti e nei topi).

Nilotinib non ha mostrato effetti sul SNC o sulle funzioni respiratorie. Gli studi sulla sicurezza cardiaca in vitro hanno dimostrato un segnale preclinico per quanto riguarda il prolungamento del QT, sulla base del blocco delle correnti hERG e il prolungamento della durata del potenziale d’azione nei cuori isolati di coniglio da parte di nilotinib. Non sono stati osservati effetti sulle misurazioni dell’ECG nei cani o nelle scimmie trattate fino a 39 settimane o in uno speciale studio di telemetria nei cani.

Gli studi di tossicità a dose ripetuta nei cani di durata fino a 4 settimane e nelle scimmie cynomolgus di durata fino a 9 mesi hanno messo in luce il fegato come principale organo bersaglio per la tossicità di nilotinib. Le alterazioni comprendevano aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi e della fosfatasi alcalina e rilievi istopatologici (principalmente iperplasia/ipertrofia delle cellule sinusoidali o delle cellule di Kupffer, iperplasia del dotto biliare e fibrosi periportale). In generale le variazioni dei parametri chimico clinici erano completamente reversibili dopo un periodo di recupero di quattro settimane e le alterazioni istologiche mostravano una reversibilità parziale. L’esposizione ai più bassi livelli di dose ai quali sono stati osservati effetti epatici era più bassa dell’esposizione nell’uomo ad una dose di 800 mg/die. Nei topi o nei ratti trattati fino a 26 settimane sono state osservate solo alterazioni epatiche minori. Aumenti principalmente reversibili dei livelli di colesterolo sono stati osservati nei ratti, cani e scimmie.

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro ed in sistemi di mammiferi in vitro ed in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno di nilotinib.

Nello studio di carcinogenesi nei ratti della durata di 2 anni, il principale organo bersaglio per lesioni non neoplastiche è stato l’utero (dilatazione, ectasia vascolare, iperplasia delle cellule endoteliali, infiammazione e/o iperplasia epiteliale). Non c’è stata evidenza di carcinogenesi a seguito della somministrazione di nilotinib a 5, 15 e 40 mg/kg/die. Alla dose più elevata le esposizioni (in termini di AUC) rappresentavano approssimativamente 2-3 volte l’esposizione giornaliera allo steady-state nell’uomo (sulla base dell’AUC) alla dose di nilotinib di 800 mg/die.

Nello studio di carcinogenesi, della durata di 26 settimane nei topi Tg.rasH2 trattati con nilotinib a 30, 100 e 300 mg/kg/die, sono stati rilevati papillomi/carcinomi della pelle alla dose di 300 mg/kg, che rappresenta approssimativamente 30-40 volte (sulla base dell’AUC) l’esposizione nell’uomo alla massima dose approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). Il livello senza nessun effetto osservato per le lesioni tumorali della pelle è stato 100 mg/kg/die, che rappresenta approssimativamente 10-20 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima approvata di 800 mg/die (somministrata come 400 mg due volte al giorno). I principali organi bersaglio per le lesioni non-tumorali sono stati la pelle (iperplasia dell’epidermide), i denti in crescita (degenerazione/atrofia dello smalto degli incisivi superiori e infiammazione dell’epitelio gengivale/odontogenico degli incisivi) e il timo (aumento dell'incidenza e/o della severità della diminuzione dei linfociti).

Nilotinib non ha indotto teratogenicità, ma ha mostrato embrio- e fetotossicità a dosi alle quali già si osservava tossicità nelle madri. Un aumento della perdita post-impianto è stata osservata sia nello studio sulla fertilità, che riguardava il trattamento sia di maschi che di femmine, sia nello studio di

embriotossicità, che coinvolgeva il trattamento di femmine. Negli studi di embriotossicità è stata dimostrata embrio-letalità ed effetti sul feto (principalmente diminuzione del peso del feto, fusione prematura delle ossa facciali (fusione maxillo/zigomatica) variazioni viscerali e scheletriche) nei ratti e aumentato riassorbimento di feti e variazioni scheletriche nei conigli. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, l’esposizione materna a nilotinib ha causato una diminuzione del peso corporeo dei neonati con associati cambiamenti dei parametri di sviluppo fisico e ridotti indici di accoppiamento e fertilità nella prole. L’esposizione a nilotinib nelle femmine a livelli NOAEL (No- Observed-Adverse-Effect-Levels, livelli a cui non sono stati osservati effetti avversi) era generalmente minore o uguale a quella umana a 800 mg/die.

In uno studio sullo sviluppo giovanile, nilotinib è stato somministrato oralmente, alle dosi di 2, 6 e 20 mg/kg/die, a ratti giovani dalla prima settimana dopo il parto fino alla maturità (giorno 70 dopo il parto). Oltre ai parametri standard dello studio, sono state eseguite valutazioni degli stadi dello sviluppo, degli effetti sul SNC, sull’accoppiamento e sulla fertilità. Sulla base di una riduzione del peso corporeo e di un ritardo nella separazione del prepuzio nei maschi (che può essere associato alla riduzione del peso), il livello senza osservazione di effetto (NOEL) nei ratti giovani è stato valutato essere di 6 mg/kg/die. I ratti giovani non hanno evidenziato una aumentata sensibilità a nilotinib in relazione agli adulti. In aggiunta, il profilo di tossicità nei ratti giovani era comparabile a quello osservato nei ratti adulti.

Non è stato notato alcun effetto sulla conta/mobilità degli spermatozoi o sulla fertilità in ratti maschi e femmine fino alla dose più alta testata, circa 5 volte la dose raccomandata nell’uomo.

Nilotinib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A, si distribuisce nella pelle ed ha mostrato un potenziale fototossico in vitro, ma non sono stati osservati effetti in vivo. Pertanto il rischio che nilotinib causi fotosensibilizzazione nei pazienti è considerato molto basso.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula rigida

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Poloxamer 188

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Involucro della capsula rigida

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro dell’impressione

Gommalacca (E904)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blisters PVC/PVDC/Allumino e PA/Alluminio/PVC/Alluminio.

Tasigna è disponibile nelle seguenti confezioni:

Confezioni unitarie contenenti 28 capsule rigide in un contenitore a portafoglio.

Confezioni unitarie contenenti 28 capsule rigide (7 blisters giornalieri, ciascuno contenente 4 capsule rigide) o 40 capsule rigide (5 blisters, ciascuno contenente 8 capsule rigide).

Confezioni multiple contenenti 112 (4 contenitori a portafoglio, da 28) capsule rigide.

Confezioni multiple contenenti 112 (4 confezioni da 28) capsule rigide, 120 (3 confezioni da 40) capsule rigide o 392 (14 confezioni da 28) capsule rigide.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2007

Data del rinnovo più recente: 19 novembre 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati