Italian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoTelzir
Codice ATCJ05AE07
Principio Attivofosamprenavir calcium
ProduttoreViiV Healthcare UK Limited  

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Telzir 700 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 700 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 600 mg di amprenavir).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Le compresse rivestite con film di colore rosa, sono a forma di capsula, biconvesse, con impressa GXLL7 su un lato.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir, e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.

A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato.

Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di Telzir più ritonavir di seguito indicati (vedere paragrafo 4.4).

Telzir compressa si somministra per via orale.

Telzir compressa può essere assunto sia con che senza cibo.

Telzir è anche disponibile in forma di sospensione orale per l’uso nei pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse e nei pazienti pediatrici di peso corporeo inferiore ai 39 kg (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Adulti

La dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.

Pazienti pediatrici dai 6 anni di età

La dose negli adulti di una compressa di Telzir da 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno può essere prescritta nei bambini con un peso corporeo di almeno 39 kg e in grado di deglutire le compresse.

Per i bambini di peso corporeo inferiore ai 39 kg, Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per una miglior accuratezza di dosaggio nei bambini sulla base del peso corporeo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir sospensione orale).

Bambini di età inferiore ai 6 anni

Telzir in associazione con ritonavir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.

Insufficienza renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Negli adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Questa dose aggiustata non è stata valutata in uno studio clinico e deriva da un’estrapolazione (vedere paragrafo 5.2). Poichè non è possibile ottenere questa dose di fosamprenavir mediante l’uso della formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con la sospensione orale di fosamprenavir.

Negli adulti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela ed ad un dosaggio ridotto di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Poiché non è possibile ottenere tale dosaggio con fosamprenavir usando la

formulazione in compresse, questi pazienti devono essere trattati con fosamprenavir sospensione orale.

Nel complesso anche con questi aggiustamenti della dose negli adulti con insufficienza epatica, alcuni pazienti possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.

Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, quetiapina, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale, sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (per l’uso di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

La co-somministrazione di paritaprevir e fosamprenavir/ritonavir è controindicata a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a paritaprevir e della mancanza di dati clinici che valutino l'entità di tale aumento (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina è controindicato a causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina che possono aumentare il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).

L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.

Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità incrociata tra

i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide.

Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è raccomandato.

Malattia epatica

Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano un’aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: l’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir e questi medicinali ci si attende che aumenti sostanzialmente le loro concentrazioni e può comportare eventi avversi associati agli inibitori PDE5 come ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). E’ da notare che la somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

Dal momento che si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali per donne in età fertile (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei

pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio) (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C (HCV): quando medicinali antivirali ad azione diretta (DAA) contro il virus dell’epatite C, che sono metabolizzati da CYP3A4 o che sono induttori/inibitori di CYP3A4, vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, è attesa un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali a causa dell’inibizione o induzione dell’attività ezimatica di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia

antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.

Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni di steady-state in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.

Farmaci per area terapeutica

Interazioni

Raccomandazioni relative alla

 

Cambiamenti nella media

co-somministrazione

 

geometrica (%)

 

 

(Possibile meccanismo)

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIRETROVIRALI

 

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa:

 

 

 

 

Efavirenz

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

600 mg una volta al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa.

 

 

 

 

Nevirapina

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

200 mg due volte al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa.

 

 

 

 

Etravirina

Amprenavir AUC ↑ 69%

Può essere richiesta una riduzione

 

Amprenavir C min ↑ 77%

della dose di Telzir (usando la

(Studio condotto in 8 pazienti)

Amprenavir C max ↑ 62%

sospensione orale).

 

 

 

Etravirina: AUC ↔a

 

 

Etravirina: Cmin a

 

 

Etravirina: Cmax a

 

 

a Confronto basato su un

 

 

controllo storico.

 

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa:

 

 

 

 

Abacavir

Non è attesa alcuna interazione

Non è necessario alcun

Lamivudina

clinicamente significativa.

aggiustamento del dosaggio.

Zidovudina

 

 

Studio condotto con amprenavir

 

 

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica con FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Didanosina compressa

Non è attesa alcuna interazione

Non è necessaria alcuna

masticabile

clinicamente significativa.

separazione o modifica del

Nessuno studio di interazione

 

dosaggio (vedere Antiacidi).

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Didanosina capsula

Non è attesa alcuna interazione

Non è necessario alcun

gastroresistente

clinicamente significativa.

aggiustamento del dosaggio.

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

300 mg una volta al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa.

 

 

 

 

 

 

Inibitori della proteasi:

Secondo le attuali linee guida di trattamento, non è raccomandata la duplice terapia con inibitori della proteasi.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax ↑ 30%

L’uso concomitante non è

400 mg/100 mg due volte al

Lopinavir: AUC ↑ 37%

raccomandato.

giorno

Lopinavir: C min ↑ 52%

 

 

Amprenavir: Cmax ↓ 58%

 

 

Amprenavir: AUC ↓ 63%

 

 

Amprenavir: Cmin ↓ 65%

 

 

Lopinavir: Cmax ↔*

 

 

Lopinavir: AUC ↔*

 

 

Lopinavir: Cmin ↔*

 

 

*confrontato con lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg due

 

 

volte al giorno

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: Cmax ↓ 13%*

 

533 mg/133 mg due volte al

 

Amprenavir: AUC ↓ 26%*

 

giorno

 

 

Amprenavir: Cmin ↓42%*

 

(Telzir 1400 mg due volte al

*confrontato con

 

giorno)

 

 

fosamprenavir / ritonavir

 

 

700 mg/100 mg due volte al

 

 

giorno.

 

 

(Induzione/inibizione mista

 

 

CYP3A4, induzione Pgp)

 

 

 

 

Indinavir

 

Non può essere fornita alcuna

Saquinavir

 

raccomandazione sulla dose.

Nelfinavir

 

 

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax ↓ 24%*

Non è necessario alcun

300 mg una volta al giorno

Atazanavir: AUC↓ 22%*

aggiustamento della dose.

Atazanavir: Cmin↔*

 

 

*confrontato con atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg una

 

 

volta la giorno

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inibitori dell’integrasi:

Raltegravir

Stato a digiuno

L’uso concomitante non è

 

 

raccomandato. Riduzioni

400 mg due volte al giorno

Amprenavir:

significative nell’esposizione e

 

Cmax ↓ 14% (-36%; +15%)

nella Cmin osservate sia per

 

AUC ↓ 16% (-36%; +8%)

amprenavir che per raltegravir

 

Cmin ↓ 19% (-42%; +13%)

(specialmente in presenza di

 

 

cibo) possono determinare il

 

Raltegravir:

fallimento virologico nei pazienti.

 

Cmax ↓51% (-75%; -3%)

 

 

AUC ↓55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin ↓36 % (-57%; -3%)

 

 

In presenza di cibo

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax ↓25% (-41%; -4%)

 

 

AUC ↓25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin ↓ 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax ↓56% (-70%; -34%)

 

 

AUC ↓54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin ↓ 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Nessun aggiustamento del

 

 

dosaggio di fosamprenavir o

50 mg una volta al giorno

Cmax ↓ 24%

dolutegravir è raccomandato sulla

 

AUC ↓ 35%

base delle relazioni esposizione-

 

Cτ ↓ 49%

risposta degli studi clinici

 

 

osservate. Si richiede cautela e si

 

Amprenavir: Cmax

raccomanda un attento

 

Amprenavir: AUC ↔

monitoraggio quando tale

 

combinazione viene data ai

 

Amprenavir: Cmin

 

pazienti resistenti agli inibitori

 

 

 

 

dell’integrasi.

 

 

 

Antagonisti del recettore CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 ↑ 2,49

L’uso concomitante non è

300 mg due volte al giorno

Maraviroc: Cmax ↑ 1,52

raccomandato. Riduzioni

Maraviroc: C12 ↑ 4,74

significative nella Cmin di

 

 

amprenavir osservate possono

 

Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65

determinare il fallimento

 

Amprenavir: Cmax ↓ 0,66

virologico nei pazienti.

 

Amprenavir: C12 ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12 ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12↔ 0,86

 

Medicinali contro il virus dell’epatite C

Telaprevir

Amprenavir ↓

Non raccomandato.

(dati di farmacocinetica

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

provenienti dalle informazioni

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

prescrittive di telaprevir

Telaprevir ↓

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Meccanismo sconosciuto.

 

Boceprevir

Non studiato.

Non raccomandato.

 

I risultati di studi con altri

 

 

inibitori della proteasi dell'HIV

 

 

e boceprevir suggeriscono che

 

 

la co-somministrazione di

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

boceprevir è probabile che porti

 

 

a livelli subterapeutici di

 

 

fosamprenavir e boceprevir.

 

 

 

 

Simeprevir

Non studiato.

Non raccomandato.

Daclatasvir

I risultati di studi con altri

 

 

inibitori della proteasi dell'HIV

 

 

e simeprevir o daclatasvir

 

 

suggeriscono che la co-

 

 

somministrazione con

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

probabilmente porti ad un

 

 

aumento delle esposizioni

 

 

plasmatiche di simeprevir o

 

 

daclatasvir a causa

 

 

dell’inibizione dell’enzima

 

 

CYP3A4.

 

Paritaprevir

Non studiato.

Controindicato (vedere paragrafo

(co-formulato con ritonavir e

I risultati di studi con altri

4.3).

ombitasvir e co-somministrato

inibitori della proteasi dell'HIV

 

con dasabuvir)

e paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

suggeriscono che la co-

 

 

somministrazione di

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/-dasabuvir

 

 

probabilmente porti ad un

 

 

aumento delle esposizioni

 

 

plasmatiche di paritaprevir a

 

 

causa dell’inibizione

 

 

dell’enzima CYP3A4 e della

 

 

dose maggiore di ritonavir.

 

 

 

 

ANTIARITMICI

Amiodarone

Amiodarone: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Bepridil

Bepridil: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

Chinidina

Chinidina: ↑ atteso

gravi e/o pericolose per la vita

Flecainide

 

come aritmie cardiache.

Propafenone

(inibizione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

Flecainide: ↑ atteso

 

 

Propafenone: ↑ atteso

 

 

(inibizione CYP2D6 da RTV)

 

 

 

 

DERIVATI DELL’ERGOT

 

 

 

 

 

Diidroergotamina

Diidroergotamina: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Ergotamina

Ergonovina: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

Ergonovina

Ergotamina: ↑ atteso

gravi e/o pericolose per la vita

Metilergonovina

Metilergonovina: ↑ atteso

come tossicità acuta da ergot

 

 

caratterizzata da vasospasmo

 

(inibizione CYP3A4 da

periferico ed ischemia delle

 

estremità e degli altri tessuti.

 

FPV/RTV)

 

AGENTI DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

 

(inibizione CYP3A4 da

4.3). Reazioni potenzialmente

 

gravi e/o pericolose per la vita

 

FPV/RTV)

 

come aritmie cardiache.

 

 

 

 

 

ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA)

Astemizolo

Astemizolo: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Terfenadina

Terfenadina: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

 

 

gravi e/o pericolose per la vita

 

(inibizione CYP3A4 da

come aritmie cardiache.

 

FPV/RTV)

 

NEUROLETTICI

 

 

 

 

 

Pimozide

Pimozide: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

 

 

4.3). Reazioni potenzialmente

 

(inibizione CYP3A4 da

gravi e/o pericolose per la vita

 

FPV/RTV)

come aritmie cardiache.

 

 

 

ANTIPSICOTICI

Quetiapina

A causa dell’inibizione del

La somministrazione

 

CYP3A da parte di Telzir, ci si

concomitante di Telzir e

 

attende un aumento delle

quetiapina è controindicata

 

concentrazioni di quetiapina.

poiché potrebbe aumentare la

 

 

tossicità correlata a quetiapina.

 

 

L’aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di quetiapina può

 

 

portare al coma.

INFEZIONI

 

 

Antibatterici:

 

 

 

 

 

Claritromicina

Claritromicina: moderato ↑

Usare con cautela.

Studio condotto con amprenavir

atteso

 

(inibizione CYP3A4)

 

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica con FPV/RTV

 

 

 

 

 

Eritromicina

Eritromicina: ↑ atteso

Usare con cautela.

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

 

farmacologica.

FPV/RTV)

 

Antimicobatterici:

 

 

 

 

 

Rifabutina

Rifabutina: Cmax ↓ 14%*

L’aumento della 25-O-

150 mg ogni altro giorno

Rifabutina: AUC (0-48) ↔*

desacetilrifabutina (metabolita

 

 

attivo) potrebbe potenzialmente

 

25-O-desacetilrifabutina: Cmax

portare ad un aumento degli eventi

 

6-volte*

avversi correlate alla rifabutina,

 

25-O-desacetilrifabutina: AUC

soprattutto uveite.

 

(0-48)11-volte*

Si raccomanda un 75% di

 

*confrontato con rifabutina

 

riduzione della dose standard di

 

300 mg una volta al giorno

 

rifabutina (cioè a 150 mg ogni

 

 

 

L’esposizione ad amprenavir

altro giorno). Un’ulteriore

 

riduzione della dose può rendersi

 

non è cambiata confrontata con

 

necessaria (vedere paragrafo 4.4).

 

i dati storici.

 

 

 

(Induzione/inibizione mista

 

 

CYP3A4)

 

Rifampicina

Amprenavir: AUC ↓ 82%

Controindicato (vedere paragrafo

600 mg una volta al giorno

Significativa ↓ APV attesa

4.3).

 

La diminuzione della AUC di

(Amprenavir senza ritonavir)

 

 

amprenavir può comportare un

 

 

Nessuno studio di interazione

(induzione CYP3A4 da

fallimento virologico e lo

sviluppo di resistenza. Durante i

farmacologica con FPV/RTV

rifampicina)

tentativi di superare la ridotta

 

 

 

 

esposizione aumentando la dose

 

 

degli altri inibitori della proteasi

 

 

somministrati con ritonavir, sono

 

 

state osservate con elevata

 

 

frequenza reazioni epatiche.

 

 

 

Antifungini:

Ketoconazolo

Ketoconazolo: Cmax ↑ 25%

Alte dosi di ketoconazolo o

200 mg una volta al giorno per

Ketoconazolo: AUC↑ 2,69

itraconazolo (> 200 mg/die) non

quattro giorni

volte.

sono raccomandate.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazolo

Itraconazolo: ↑ atteso

 

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

 

farmacologica.

FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTIACIDI,

 

 

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA,

 

INIBITORI DI POMPA PROTONICA

 

 

 

 

Singola dose di 30 ml di una

Amprenavir: Cmax ↓ 35%

Nessun aggiustamento della dose

sospensione di antiacido

Amprenavir: AUC ↓ 18%

è necessario con antiacidi,

(equivalente a 3,6 g di

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

antagonisti dei recettori H2

idrossido di alluminio e 1,8 g

 

dell’istamina ed inibitori di

di idrossido di magnesio)

 

pompa protonica.

(Telzir 1400 mg singola dose)

 

 

Ranitidina

Amprenavir: Cmax ↓ 51%

 

300 mg singola dose

 

(Telzir 1400 mg singola dose)

Amprenavir: AUC ↓ 30%

 

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

Esomeprazolo

Amprenavir: Cmax

 

20 mg una volta al giorno

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

(Aumento del pH gastrico)

 

 

 

 

ANTICONVULSIVANTI

Fenitoina

Fenitoina: Cmax ↓ 20%

Si raccomanda che le

300 mg una volta al giorno

Fenitoina: AUC ↓ 22%

concentrazioni plasmatiche di

 

Fenitoina: Cmin ↓ 29%

fenitoina vengano controllate e la

 

 

dose di fenitoina venga aumentata

 

(modesta induzione CYP3A4

come appropriato.

 

da FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↑ 20%

 

 

Amprenavir: Cmin ↑ 19%

 

Fenobarbital

Amprenavir: ↓ atteso

Usare con cautela (vedere

Carbamazepina

(modesta induzione CYP3A4)

paragrafo 4.4).

Nessuno studio di interazione

 

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Lidocaina

Lidocaina: ↑ atteso

Non è raccomandato l’uso

(per via sistemica)

 

concomitante. Ciò può causare

 

(inibizione CYP3A4 da

reazioni avverse gravi (vedere

Nessuno studio di interazione

FPV/RTV)

paragrafo 4.4).

farmacologica.

 

 

 

 

 

Alofantrina

Alofantrina: ↑ atteso

Non è raccomandato l’uso

 

 

concomitante. Ciò può causare

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

reazioni avverse gravi (vedere

farmacologica.

FPV/RTV)

paragrafo 4.4).

 

 

 

INIBITORI PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inibitori PDE5: ↑ atteso

L’uso concomitante non è

Vardenafil

 

raccomandato. Ciò può comportare

Tadalafil

(inibizione CYP3A4 da

un aumento delle reazioni avverse

 

FPV/RTV)

associate agli inibitori PDE5

Nessuno studio di interazione

 

inclusa ipotensione, alterazioni

farmacologica.

 

della visione e priapismo (fare

 

 

riferimento al Riassunto delle

 

 

Caratteristiche del Prodotto degli

 

 

inibitori PDE5). I pazienti devono

 

 

essere avvertiti circa questi

 

 

possibili effetti collaterali quando

 

 

usano gli inibitori PDE5 con

 

 

Telzir/ritonavir (vedere paragrafo

 

 

4.4). Da notare che la

 

 

somministrazione concomitante di

 

 

Telzir con una bassa dose di

 

 

ritonavir con sildenafil, usato per il

 

 

trattamento dell’ipertensione

 

 

polmonare arteriosa, è

 

 

controindicata (vedere paragrafo

 

 

4.3).

STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE

Fluticasone propionato

50 µg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni

(Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni)

Fluticasone propionato: ↑

Livelli di cortisolo endogeno: ↓ 86 %.

Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.

(inibizione CYP3A4 da FPV/RTV)

Non è raccomandata la somministrazione concomitante a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4).

ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA-1

Alfuzosina

Aumenti potenziali delle

 

concentrazioni di alfuzosina che

 

possono portare a ipotensione. Il

 

meccanismo di interazione è

 

l’inibizione del CYP3A4 da

 

parte di fosamprenavir/ritonavir.

La somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir con alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

PRODOTTI ERBORISTICI

Erba di S. Giovanni

Amprenavir: ↓ attesa

(Hypericum perforatum)

(induzione CYP3A4 da Erba di

 

 

S. Giovanni)

 

 

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S. Giovanni.

INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI

Lovastatina

Lovastatina: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Simvastatina

Simvastatina: ↑ atteso

4.3).

Nessuno studio di interazione

L’aumento delle concentrazioni

 

farmacologica.

(inibizione CYP3A4 da

degli inibitori della HMG-CoA

 

FPV/RTV)

reduttasi può causare miopatia,

 

 

inclusa rabdomiolisi.

 

 

Si raccomanda l’impiego di

 

 

pravastatina o fluvastatina poichè

 

 

il loro metabolismo non dipende

 

 

dal CYP3A4 e non si attendono

 

 

interazioni con gli inibitori della

 

 

proteasi.

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina: Cmax ↑ 184%

Devono essere somministrate

10 mg una volta al giorno per 4

Atorvastatina: AUC↑ 153%

dosi di atorvastatina non superiori

giorni

Atorvastatina: Cmin ↑ 73%

a 20 mg/die, controllando

 

 

attentamente la tossicità di

 

Amprenavir: Cmax

atorvastatina.

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(inibizione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

IMMUNOSOPPRESSORI

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Ciclosporina: ↑ atteso

Si raccomanda un frequente

Rapamicina

Rapamicina: ↑ atteso

monitoraggio delle concentrazioni

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ atteso

terapeutiche degli

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

immunosoppressori, fino alla

FPV/RTV)

stabilizzazione di questi (vedere

farmacologica.

 

paragrafo 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINE

Midazolam

Midazolam: ↑ atteso (3-4 volte

Telzir/ritonavir non deve essere

Nessuno studio di interazione

per midazolam per via

somministrato in concomitanza a

parenterale)

midazolam assunto per via orale

farmacologica.

Sulla base dei dati con altri

(vedere paragrafo 4.3), mentre

 

 

deve essere usata cautela nella

 

inibitori della proteasi, ci si

 

somministrazione concomitante di

 

aspetta che le concentrazioni

 

Telzir/ritonavir e midazolam

 

plasmatiche di midazolam

 

assunto per via parenterale.

 

siano significativamente più

 

Se Telzir/ritonavir viene

 

elevate rispetto a quando

 

midazolam è somministrato per

somministrato in concomitanza

 

via orale.

con midazolam per via

 

 

parenterale, ciò deve essere

 

(inibizione CYP3A4 da

effettuato in un’unità di terapia

 

FPV/RTV)

intensiva (UTI) o in condizioni

 

 

similari, che assicurino un

 

 

accurato monitoraggio e una

 

 

gestione clinica appropriata in

 

 

caso di depressione respiratoria

 

 

e/o sedazione prolungata. Devono

 

 

essere considerati aggiustamenti

 

 

di dosaggio per midazolam,

 

 

specialmente se è somministrata

 

 

più di una singola dose di

 

 

midazolam.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

 

 

 

 

Desipramina

Antidepressivi triciclici: ↑

Si raccomanda un attento

Nortriptilina

atteso

controllo degli effetti terapeutici

Nessuno studio di interazione

 

e delle reazioni avverse degli

(lieve inibizione CYP2D6 da

antidepressivi triciclici (vedere

farmacologica.

RTV)

paragrafo 4.4).

 

 

 

OPPIOIDI

 

 

 

 

 

Metadone

(R-) metadone: Cmax ↓21%

Non ci si aspetta che la

≤ 200 mg una volta al giorno

(R-) metadone: AUC ↓ 18%

diminuzione dell’(R-) metadone

 

 

(enantiomero attivo) sia

 

 

clinicamente significativa.

 

(induzione CYP da FPV/RTV)

Come precauzione, i pazienti

 

 

devono essere controllati per la

 

 

sindrome da astinenza.

 

 

 

ANTICOAGULANTI ORALI

 

 

 

 

 

Warfarin

Possibile ↓ o ↑ dell’effetto

Si raccomanda un controllo

Altri anticoagulanti orali

antitrombotico.

ravvicinato dell’International

Nessuno studio di interazione

(Induzione e/o inibizione

Normalised Ratio (vedere

paragrafo 4.4).

CYP2C9 da RTV)

farmacologica.

 

 

 

 

 

 

CONTRACCETTIVI ORALI

Etinilestradiolo

Etinilestradiolo: Cmax ↓28%

Per le donne in età fertile, si

0,035 mg/noretisterone 0,5 mg

Etinilestradiolo: AUC ↓37%

raccomandano metodi di

una volta al giorno

 

contraccezione alternativi non

 

Noretisterone: Cmax ↓38%

ormonali (vedere paragrafo 4.4).

 

Noretisterone AUC ↓34%

 

 

Noretisterone: Cmin ↓26%

 

 

(induzione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax ↔*

 

 

Amprenavir: AUC ↔*

 

 

Amprenavir: Cmin ↔*

 

 

*confrontato con i dati storici.

 

 

Ritonavir: Cmax ↑63%*

 

 

Ritonavir: AUC ↑45%*

 

 

*confrontato con i dati storici.

 

 

Aumenti clinicamente

 

 

significativi delle transaminasi

 

 

epatiche si sono verificati in

 

 

alcuni soggetti.

 

 

 

 

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA

 

 

 

Paroxetina

Paroxetina: Cmax ↓ 51%

Si raccomanda la titolazione della

20 mg una volta al giorno

Paroxetina: AUC ↓55%

dose di paroxetina sulla base di

 

una valutazione clinica della

 

Amprenavir: Cmax ↔*

risposta all’antidepressivo.

 

Amprenavir: AUC ↔*

I pazienti trattati con una dose

 

Amprenavir: Cmin ↔*

stabile di paroxetina che iniziano

 

il trattamento con Telzir e

 

*confrontato con i dati storici.

 

ritonavir devono essere monitorati

 

 

 

Meccanismo sconosciuto.

per la risposta all’antidepressivo.

 

 

 

 

 

4.6Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.

Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte materno umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere

paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002, ESS100732) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003). Questo si basa su dati di sicurezza da un totale di 864 pazienti esposti a fosamprenavir/ritonavir in questi tre studi.

Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5% dei soggetti adulti trattati) con la combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento. Sono state anche riportate reazioni avverse più gravi come gravi eruzioni cutanee e innalzamenti delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo Descrizioni di reazioni avverse selezionate).

Riassunto tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10),

Non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000) o Non nota.

Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.

La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state riportate da tre ampi studi clinici negli adulti in cui gli eventi avversi sono stati di intensità quanto meno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.

Classificazione per sistemi e

Reazione avversa

Frequenza

organi

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, vertigini, parestesia

Comune

 

orale

 

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Molto comune

 

Feci non composte, nausea,

Comune

 

vomito, dolore addominale

 

 

 

 

Patologie della cute e del

Sindrome di Stevens Johnson

Raro

tessuto sottocutaneo

Angioedema

Non comune

 

 

Rash (vedere testo sotto

Comune

 

riportato “rash/reazioni

 

 

cutanee”)

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

Affaticamento

Comune

condizioni relative alla sede di

 

 

somministrazione

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

Aumento del colesterolo nel

Molto comune

 

sangue

 

 

Aumento dei trigliceridi nel

Comune

 

sangue

 

 

Innalzamento dell’alanina

Comune

 

aminotransferasi

 

 

Innalzamento dell’aspartato

Comune

 

aminotransferasi

 

 

Innalzamento della lipasi

Comune

 

 

 

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.

Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’1% dei pazienti adulti comprendevano: incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (comune).

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici/altre popolazioni

Bambini e adolescenti: il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti è basato su dati integrati di sicurezza provenienti da due studi (APV29005 dati alla settimana 24 e APV20003 dati alla settimana 168 [dati finali]) nei quali 158 soggetti con infezione da HIV-1, di età compresa tra i 2 e i 18 anni venivano trattati con fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui regimi posologici applicati per ciascun gruppo di età). Il 79% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane.

Globalmente il profilo di sicurezza in questi 158 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Il vomito si è verificato con maggior frequenza nei pazienti pediatrici. Le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più comuni nello studio APV20003 (57%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno in confronto allo studio APV29005 (33%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.

Nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato dall’analisi dei dati a 48 settimane dagli studi APV29005 o APV20002, nei quali 54 soggetti da 4 settimane a < di 2 anni di età erano stati trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno con terapia di background con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e 5 soggetti erano stati trattati solo con singole dosi di fosamprenavir con o senza ritonavir.

Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07

Meccanismo d’azione

L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali) che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 - 30,0).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo

tra 0,012 e 0,08 M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 M nelle cellule con infezione cronica (1 M = 0,50 g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vivo

a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando i pazienti adulti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati:

K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

Degli 81 pazienti pediatrici naïve ai PI trattati con fosamprenavir/ritonavir, 15 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir sono state osservate in virus isolati da 2 pazienti. I patterns di resistenza erano simili a quelli osservati negli adulti.

b) Pazienti già trattati con PI

Amprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B con 80 e 37 pazienti rispettivamente) nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 77 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con regimi a base di fosamprenavir / ritonavir e 43 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir sono state osservate in virus isolati da 1 paziente in APV29005 e da 6 pazienti in APV20003.I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.

Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica

Test di resistenza genotipica

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un pattern di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Test di resistenza fenotipica

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.

Esperienza clinica

L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi in aperto uno in pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio in pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV30003). Entrambi questi studi hanno confrontato fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)

In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 - KLEAN) nei pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg) somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato un’efficacia simile oltre le 48 settimane a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg) somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).

La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di riduzione della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E) la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434) nel gruppo fosamprenavir più ritonavir in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7; 05%].

Gli outcome di efficacia per sottogruppi sono descritti nella tabella seguente.

Tabella 1 Outcome di efficacia alla settimana 48 nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 434)

BID (n=444)

 

 

 

Popolazione ITT-E

Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml

TLOVR analisi

 

 

 

 

 

Tutti i soggetti

72,5 %

71,4%

 

 

 

HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

al basale

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA 100.000 copie/ml

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

al basale

 

 

 

 

 

 

Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml

 

 

 

Tutti i soggetti

66%

65%

 

 

 

HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml

67% (n=197)

64% (n=209)

al basale

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA 100.000 copie/ml

65% (n=237)

66% (n=235)

al basale

 

 

 

 

 

 

Cambiamento della mediana dal basale in cellule CD4

 

(cell./ l)

 

 

 

 

Analisi osservata ITT-E

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane mantenendo il proprio regime di trattamento dell’originale randomizzazione. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio.

Gli outcome di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.

Tabella 2 Outcome di efficacia alla settimana 96 e 144 nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 105)

BID (n=91)

 

 

 

Popolazione ITT (Ext)

Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml

TLOVR analisi

 

 

 

 

 

Settimana 96

93%

87%

 

 

 

Settimana 144

83%

70%

 

 

 

 

Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml

 

 

 

Settimana 96

85%

75%

 

 

 

Settimana 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Cambiamento della mediana dal basale in cellule CD4

Analisi osservata

(cell./ l)

 

 

 

 

 

 

Settimana 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Settimana 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio randomizzato in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al basale (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.

Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.

La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio

lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di

130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza).

Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (end-point primario) e altri outcome di efficacia per sottogruppi sono descritte nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 3 Outcome di efficacia alla settimana 48 nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)

 

FPV/RTV BID

 

LPV/RTV BID

 

(N=107)

 

(N=103)

 

 

 

 

 

AAUCMB Analisi osservata

media (n)

 

media (n)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

-1,53 (105)

 

-1,76 (103)

 

 

 

 

 

1000 – 10.000 copie/ml

-1,53 (41)

 

-1,43 (43)

 

 

 

 

 

>10.000 – 100.000 copie/ml

-1,59 (45)

 

-1,81 (46)

 

 

 

 

 

>100.000 copie/ml

-1,38 (19)

 

-2,61 (14)

 

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB Diff media (97,5% CI)

 

 

 

 

Tutti i pazienti

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

 

 

1000 – 10.000 copie/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

 

 

 

>10.000 – 100.000 copie/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

 

 

 

 

>100.000 copie/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

 

 

 

 

AAUCMB Analisi osservata

media (n)

 

media (n)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

-1,53 (105)

 

 

-1,76 (103)

 

 

 

 

 

conta CD4- <50

-1,28 (7)

 

 

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

50

-1,55 (98)

 

 

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

 

 

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

200

-1,46 (73)

 

 

-1,58 (65)

 

 

 

 

 

GSS a OBT1 0

-1,42 (8)

 

 

-1,91 (4)

-1,30 (35)

 

 

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

2

-1,68 (62)

 

 

-1,80 (76)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti, RD=F Analisi2

n (%)

n (%)

Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico

(46%)

(50%)

<50 copie/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico

(58%)

(61%)

<400 copie/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Soggetti con una modifica dal basale

(58%)

(69%)

>1 log10 nell’ HIV-1 RNA plasmatico

 

 

 

 

 

 

 

Modifica dal basale nelle cellule CD4

Mediana (n)

Mediana (n)

(cell./ l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

(79)

(85)

Legenda: 1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. 2RD=F: Rebound o discontinuation uguale a failure analisi che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.

Tabella 4 AAUCMB alla settimana 48 dal genotypic sensitivity score in OBT e resistenza al basale a FPV/RTV

 

Settimana 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotypic

Tutti i soggetti

Sensibile a FPV/RTV

Resistente a FPV/RTV

Sensitivity Score

 

 

< 4 mutazioni dal punteggio

4 mutazioni dal punteggio

in OBT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83

(4)

-1,01

(4)

 

 

 

 

 

 

 

-1,30

(35)

-1,42

(29)

-0,69

(6)

 

 

 

 

 

 

 

2

-1,68

(62)

-1,76

(56)

-0,89

(6)

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i soggetti

-1,53

(105)

-1,65

(89)

-0,85

(16)

 

 

 

 

 

 

 

Come mostrato nella tabella soprastante vi erano solo 16 pazienti che al basale avevano il virus resistente a FPV/RTV secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ulteriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.

Bambini e adolescenti sopra i sei anni.

L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato

soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni, sia già trattati che naїve alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 48 settimane di trattamento.

Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 30 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 40 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).

Tabella 5 Caratteristiche al basale e Outcome di efficacia alla settimana 48 nella popolazione ITT(E) di APV29005

 

Pazienti dai 6 agli 11 anni di età

Pazienti dai 12 ai 18 anni di età

 

N=30

N=40

Caratteristiche al basale

 

 

 

ART/PI status, n (%)

 

 

 

ART-naïve

2 (7)

(35)

ART-experienced, PI-naïve

8 (27)

(30)

PI-experienced

20 (67)

(35)

Durata mediana della precedente

 

 

 

esposizione ART, settimane

 

 

 

NRTI

PI

Concentrazione plasmatica mediana

4,6 (n=29)

4,7

 

HIV-1 RNA log10 copie/ml

 

 

 

>100.000 copie/ml, n (%)

9 (31)

(33)

Mediana CD4 cell./μl

Conta CD4 < 350 cell./μl, n (%)

10 (33)

(68)

Outcome di efficacia

 

 

 

Pazienti con HIV-1 RNA plasmatico

16 (53%)

(63%)

<400 copie/ml, Analisi Snapshot

 

 

 

Cambiamento mediano dal basale nelle

210 (n=21)

140 (n=35)

cellule CD4 (cell./μl), analisi osservata

 

 

 

Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.

Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.

Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno

prodotto valori di AUCplasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse.

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.

La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa 2 volte e la Cτ,ss da 4 a 6 volte in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08

(5,38 – 6,86) g/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77 - 2,54) g/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora* g/ml.

Fosamprenavir in compresse somministrato a stomaco pieno (pasto standard ad elevato contenuto di grassi: 967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) non ha alterato la

farmacocinetica plasmatica di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-∞) in confronto alla somministrazione della medesima formulazione a digiuno. Telzir compresse può essere preso senza tenere conto dell’assunzione di cibo.

La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di

distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è diminuito di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.

In studi in vitro amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.

Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via

principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eliminazione

Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.

La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Speciali categorie di pazienti

Bambini

In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori

di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e

valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.

Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle

dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0-τ) di

amprenavir nel plasma era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la Cτ inferiore del 29%. Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fatta per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore ai 2 anni) e l’associazione di Telzir/ritonavir non è raccomandata per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.

Insufficienza epatica

Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.

La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni in soggetti adulti con infezione da HIV-1 con insufficienza epatica lieve, moderata o grave trattati con fosamprenavir più ritonavir in confronto a soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) il regime posologico di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con una frequenza di dosaggio ridotta di ritonavir 100 mg una volta al giorno ha comportato una Cmax (17%) plasmatica di amprenavir leggermente più alta, una AUC plasmatica di amprenavir (0-12) (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir/ritonavir di

700 mg/100 mg di due volte al giorno.

In soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9), una dose ridotta di fosamprenavir 450 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ci si attende che produca Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in soggetti con insufficienza epatica moderata.

In soggetti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno,

ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38% ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori

ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica

hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38% rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale

trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che

includono necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati in confronto ad animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.

Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.

Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti vi sono stati aumenti negli adenomi epatocellulari e nei carcinomi epatocellulari nel topo a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno, e aumenti negli adenomi epatocellulari e negli adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Il significato di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori per l’uomo è incerto; tuttavia non vi è evidenza, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta di fosamprenavir nei ratti hanno prodotto effetti suggestivi di induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia cellulare interstiziale nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento negli adenocarcinomi endometriali uterini nelle femmine a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. L’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti ma entro il range di base nelle femmine di ratto. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia non vi è evidenza dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Povidone K30

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Involucro della compressa:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Glicerolo triacetato

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenenti 60 compresse.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/282/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004

Data di rinnovo: 15 Maggio 2009

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Telzir 50 mg/ml sospensione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).

Eccipienti:

Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml

Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione orale.

La sospensione è di colore bianco - biancastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir, e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.

A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato.

Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir indicati di seguito (vedere paragrafo 4.4).

Telzir sospensione si somministra per via orale.

Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi prima di ciascuna dose successiva.

Telzir è disponibile anche in compresse rivestite con film da 700 mg.

Adulti

Negli adulti, la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.

Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia negli adulti.

Pazienti pediatrici (dai 6 anni di età)

Nei pazienti pediatrici la sospensione orale deve essere assunta con il cibo in modo da migliorare la gradevolezza e favorire l’aderenza alla terapia (vedere paragrafo 5.2).

Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per il più accurato dosaggio nei bambini in base al peso corporeo.

Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti pediatrici.

Nessuna raccomandazione posologica può essere formulata per bambini di peso inferiore a 25 kg.

Bambini di età inferiore ai 6 anni

Telzir con ritonavir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).

Raccomandazioni sul dosaggio per Telzir con ritonavir

Età

Peso

Posologia di Telzir

Posologia di Ritonavir

 

corporeo

(DUE VOLTE AL GIORNO)

(DUE VOLTE AL GIORNO)

 

 

 

 

Adulti

 

Compressa o Sospensione orale

Capsula o Soluzione

(>18 anni)

 

700 mg (1 compressa o 14 ml di

100 mg

 

 

 

 

sospensione)

 

 

 

La sospensione orale deve essere

 

 

 

presa senza cibo

 

6-17 anni

>39 kg

Compressa o Sospensione orale

Capsula o Soluzione

 

 

700 mg (1 compressa o 14 ml di

100 mg

 

 

sospensione)

 

 

 

La sospensione orale deve essere

 

 

 

presa con il cibo

 

 

33-38 kg

Sospensione orale

Capsula o Soluzione

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

massimo 700 mg o 14 ml

 

 

 

La sospensione orale deve essere

 

 

 

presa con il cibo

 

 

25-32 kg

Sospensione orale

Soluzione

 

 

 

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

La sospensione orale deve essere

 

 

 

presa con il cibo

 

 

<25 kg

Nessuna indicazione posologica

 

 

 

 

 

<6 anni

 

Non raccomandato

 

 

 

 

 

Anziani (oltre i 65 anni di età)

La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.

Insufficienza renale

Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Negli adulti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir (cioè 9 ml di Telzir sospensione orale) due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Questa dose aggiustata non è stata valutata in uno studio clinico e deriva da un’estrapolazione (vedere paragrafo 5.2).

Negli adulti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela ed ad un dosaggio ridotto di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Nel complesso anche con questi aggiustamenti della dose negli adulti con insufficienza epatica, alcuni pazienti possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.

In questi pazienti la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.

Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, quetiapina, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale, sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (per l’uso di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

La co-somministrazione di paritaprevir e fosamprenavir/ritonavir è controindicata a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a paritaprevir e della mancanza di dati clinici che valutino l'entità di tale aumento (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina è controindicato a causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina che possono aumentare il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).

L’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.

Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide.

La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui. Tale reazione può essere ritardata.

Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non è raccomandato.

Malattia epatica

Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: l’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir e questi medicinali ci si attende che aumenti sostanzialmente le loro concentrazioni e può comportare eventi avversi associati agli inibitori PDE5 come ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). E’ da notare che la somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

Dal momento che si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali per donne in età fertile (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio) (vedere paragrafo 4.5).

L'utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C (HCV): quando medicinali antivirali ad azione diretta (DAA) contro il virus dell’epatite C che sono metabolizzati da CYP3A4 o che sono induttori/inibitori di CYP3A4, vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, è attesa un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali a causa dell’inibizione o induzione dell’attività ezimatica di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Rash / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson, sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti emofilici

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI). In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici

dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.

Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni di steady-state in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.

Farmaci per area terapeutica

Interazioni

Raccomandazioni relative alla co-

 

Cambiamenti nella media

somministrazione

 

geometrica (%)

 

 

(Possibile meccanismo)

 

 

 

 

MEDICINALI ANTIRETROVIRALI

 

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa:

 

 

 

 

Efavirenz

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

600 mg una volta al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa.

 

 

 

 

Nevirapina

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

200 mg due volte al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa

 

 

 

 

Etravirina

Amprenavir AUC ↑ 69%

Può essere richiesta una riduzione

 

Amprenavir C min ↑ 77%

della dose di Telzir (usando la

(Studio condotto in 8 pazienti)

Amprenavir C max ↑ 62%

sospensione orale).

 

Etravirina: AUC ↔a

 

 

Etravirina: Cmin a

 

 

Etravirina: Cmax a

 

 

a Confronto basato su un

 

 

controllo storico.

 

 

 

 

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa:

 

 

 

 

Abacavir

Non è attesa alcuna

Non è necessario alcun

Lamivudina

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

Zidovudina

significativa.

 

Studio condotto con amprenavir

 

 

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica con FPV/RTV.

 

 

 

 

 

Didanosina compressa

Non è attesa alcuna

Non è necessaria alcuna

masticabile

interazione clinicamente

separazione o modifica del

Nessuno studio di interazione

significativa.

dosaggio (vedere Antiacidi).

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Didanosina capsula

Non è attesa alcuna

Non è necessario alcun

gastroresistente

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

Nessuno studio di interazione

significativa.

 

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Tenofovir

Non si osserva alcuna

Non è necessario alcun

300 mg una volta al giorno

interazione clinicamente

aggiustamento del dosaggio.

 

significativa.

 

 

 

 

 

 

Inibitori della proteasi:

Secondo le attuali linee guida di trattamento non è raccomandata la duplice terapia con inibitori della proteasi.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir: Cmax↑ 30%

L’uso concomitante non è

400 mg/100 mg due volte al

Lopinavir: AUC ↑ 37%

raccomandato.

giorno

Lopinavir: C min ↑ 52%

 

 

Amprenavir: Cmax ↓58%

 

 

Amprenavir: AUC ↓ 63%

 

 

Amprenavir: Cmin ↓ 65%

 

 

Lopinavir: Cmax ↔*

 

 

Lopinavir: AUC ↔*

 

 

Lopinavir: Cmin ↔*

 

 

*confrontato con lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg due

 

 

volte al giorno

 

 

Amprenavir: Cmax ↓ 13%*

 

Lopinavir / ritonavir

Amprenavir: AUC ↓ 26%*

 

533 mg/133 mg due volte al

Amprenavir: Cmin ↓ 42%*

 

giorno

*confrontato con

 

 

fosamprenavir / ritonavir

 

(Telzir 1400 mg due volte al

700 mg/100 mg due volte al

 

giorno.

 

giorno)

(Induzione/inibizione mista

 

 

 

 

CYP3A4, induzione Pgp)

 

 

 

 

Indinavir

 

Non può essere fornita alcuna

Saquinavir

 

raccomandazione sulla dose.

Nelfinavir

 

 

Nessuno studio di interazione

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax ↓ 24%*

Non è necessario alcun

300 mg una volta al giorno

Atazanavir: AUC↓ 22%*

aggiustamento della dose.

Atazanavir: Cmin↔*

 

 

*confrontato con atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg una

 

 

volta la giorno

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Inibitori dell’integrasi

Raltegravir

Stato a digiuno

L’uso concomitante non è

 

 

 

raccomandato. Riduzioni

400 mg due volte al giorno

Amprenavir:

significative nell’esposizione e

 

 

Cmax ↓ 14% (-36%; +15%)

nella Cmin osservate sia per

 

 

AUC ↓ 16% (-36%; +8%)

amprenavir che per raltegravir

 

 

Cmin ↓ 19% (-42%; +13%)

(specialmente in presenza di cibo)

 

 

 

possono determinare il fallimento

 

 

Raltegravir:

virologico nei pazienti.

 

 

Cmax ↓ 51% (-75%; -3%)

 

 

 

AUC ↓ 55% (-76%; -16%)

 

 

 

Cmin ↓ 36 % (-57%; -3%)

 

 

 

In presenza di cibo

 

 

 

Amprenavir:

 

 

 

Cmax ↓ 25% (-41%; -4%)

 

 

 

AUC ↓ 25% (-42%; -3%)

 

 

 

Cmin ↓ 33% (-50%; -10%)

 

 

 

Raltegravir:

 

 

 

Cmax ↓ 56% (-70%; -34%)

 

 

 

AUC ↓ 54% (-66%; -37%)

 

 

 

Cmin ↓ 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Nessun aggiustamento del

 

 

 

dosaggio di fosamprenavir o

50 mg una volta al giorno

Cmax ↓ 24%

dolutegravir è raccomandato sulla

 

 

AUC ↓ 35%

base delle relazioni esposizione-

 

 

Cτ ↓ 49%

risposta degli studi clinici

 

 

 

osservate. Si richiede cautela e si

 

 

Amprenavir: Cmax

raccomanda un attento

 

 

Amprenavir: AUC ↔

monitoraggio quando tale

 

 

combinazione viene data ai

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

pazienti resistenti agli inibitori

 

 

 

 

 

 

dell’integrasi.

 

 

 

 

Antagonisti del recettore CCR5

 

 

 

 

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc: AUC12 ↑ 2,49

L’uso concomitante non è

 

 

Maraviroc: Cmax↑ 1,52

raccomandato. Riduzioni

300 mg due volte al giorno

 

Maraviroc: C12 ↑ 4,74

significative nella Cmin di

 

 

 

amprenavir osservate possono

 

 

Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65

determinare il fallimento

 

 

Amprenavir: Cmax ↓ 0,66

virologico nei pazienti.

 

 

Amprenavir: C12 ↓ 0,64

 

 

 

Ritonavir AUC12 ↓ 0,66

 

 

 

Ritonavir Cmax ↓ 0,61

 

 

 

Ritonavir C12↔ 0,86

 

 

 

 

 

Medicinali contro il virus dell’epatite C

Telaprevir

Amprenavir ↓

Non raccomandato.

(dati di farmacocinetica

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

provenienti dalle informazioni

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

prescrittive di telaprevir

 

 

 

Telaprevir ↓

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Meccanismo sconosciuto.

 

Boceprevir

Non studiato.

Non raccomandato.

 

I risultati di studi con altri

 

 

inibitori della proteasi dell'HIV

 

 

e boceprevir suggeriscono che

 

 

la co-somministrazione di

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

boceprevir è probabile che porti

 

 

a livelli subterapeutici di

 

 

fosamprenavir e boceprevir.

 

 

 

 

Simeprevir

Non studiato.

Non raccomandato.

Daclatasvir

I risultati di studi con altri

 

 

inibitori della proteasi dell'HIV

 

 

e simeprevir o daclatasvir

 

 

suggeriscono che la co-

 

 

somministrazione con

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

probabilmente porti ad un

 

 

aumento delle esposizioni

 

 

plasmatiche di simeprevir o

 

 

daclatasvir a causa

 

 

dell’inibizione dell’enzima

 

 

CYP3A4.

 

Paritaprevir

Non studiato.

Controindicato (vedere paragrafo

(co-formulato con ritonavir e

I risultati di studi con altri

4.3)

ombitasvir e co-

inibitori della proteasi dell'HIV

 

somministrato con dasabuvir)

e paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/- dasabuvir

 

 

suggeriscono che la co-

 

 

somministrazione di

 

 

fosamprenavir/ritonavir con

 

 

paritaprevir/ritonavir/

 

 

ombitasvir +/-dasabuvir

 

 

probabilmente porti ad un

 

 

aumento delle esposizioni

 

 

plasmatiche di paritaprevir a

 

 

causa dell’inibizione

 

 

dell’enzima CYP3A4 e della

 

 

dose maggiore di ritonavir.

 

 

 

 

ANTIARITMICI

Amiodarone

Amiodarone: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Bepridil

Bepridil: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

Chinidina

Chinidina: ↑ atteso

gravi e/o pericolose per la vita

Flecainide

 

come aritmie cardiache.

Propafenone

(inibizione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

Flecainide: ↑ atteso

 

 

Propafenone: ↑ atteso

 

 

(inibizione CYP2D6 da RTV)

 

 

 

 

DERIVATI DELL’ERGOT

 

 

 

 

 

Diidroergotamina

Diidroergotamina: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Ergotamina

Ergonovina: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

Ergonovina

Ergotamina: ↑ atteso

gravi e/o pericolose per la vita

Metilergonovina

Metilergonovina: ↑ atteso

come tossicità acuta da ergot

 

 

caratterizzata da vasospasmo

 

(inibizione CYP3A4 da

periferico ed ischemia delle

 

estremità e degli altri tessuti.

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

AGENTI DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

 

(inibizione CYP3A4 da

4.3). Reazioni potenzialmente

 

gravi e/o pericolose per la vita

 

FPV/RTV)

 

come aritmie cardiache.

 

 

 

 

 

ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA)

Astemizolo

Astemizolo: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Terfenadina

Terfenadina: ↑ atteso

4.3). Reazioni potenzialmente

 

 

gravi e/o pericolose per la vita

 

(inibizione CYP3A4 da

come aritmie cardiache.

 

FPV/RTV)

 

NEUROLETTICI

 

 

 

 

 

Pimozide

Pimozide: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

 

 

4.3). Reazioni potenzialmente

 

(inibizione CYP3A4 da

gravi e/o pericolose per la vita

 

FPV/RTV)

come aritmie cardiache.

 

 

 

ANTIPSICOTICI

 

 

Quetiapina

A causa dell’inibizione del

La somministrazione

 

CYP3A da parte di Telzir, ci si

concomitante di Telzir e

 

attende un aumento delle

quetiapina è controindicata

 

concentrazioni di quetiapina.

poiché potrebbe aumentare la

 

 

tossicità correlata a quetiapina.

 

 

L’aumento delle concentrazioni

 

 

plasmatiche di quetiapina può

 

 

portare al coma.

INFEZIONI

Antibatterici:

Claritromicina

Claritromicina: moderato ↑

Usare con cautela.

Studio condotto con amprenavir

atteso

 

(inibizione CYP3A4)

 

Nessuno studio di interazione

 

 

 

farmacologica con FPV/RTV

 

 

 

 

 

Eritromicina

Eritromicina: ↑ atteso

Usare con cautela.

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

 

farmacologica.

FPV/RTV)

 

 

 

 

Antimicobatterici:

 

 

 

 

 

Rifabutina

Rifabutina: Cmax ↓ 14%*

L’aumento della 25-O-

150 mg ogni altro giorno

Rifabutina: AUC (0-48) ↔*

desacetilrifabutina (metabolita

 

 

attivo) potrebbe potenzialmente

 

25-O-desacetilrifabutina: Cmax

portare ad un aumento degli eventi

 

6-volte*

avversi correlate alla rifabutina,

 

25-O-desacetilrifabutina:

soprattutto uveite.

 

AUC (0-48)11-volte*

Si raccomanda un 75% di

 

*confrontato con rifabutina

 

riduzione della dose standard di

 

300 mg una volta al giorno

 

rifabutina (cioè a 150 mg ogni

 

 

 

L’esposizione ad amprenavir

altro giorno). Un’ulteriore

 

riduzione della dose può rendersi

 

non è cambiata confrontata con

 

necessaria (vedere paragrafo 4.4).

 

i dati storici.

 

 

 

(Induzione/inibizione mista

 

 

CYP3A4)

 

 

 

 

Rifampicina

Amprenavir: AUC ↓82%

Controindicato (vedere paragrafo

600 mg una volta al giorno

Significativa ↓ APV attesa

4.3).

 

La diminuzione della AUC di

(Amprenavir senza ritonavir)

 

 

amprenavir può comportare un

 

 

Nessuno studio di interazione

(induzione CYP3A4 da

fallimento virologico e lo

sviluppo di resistenza. Durante i

farmacologica con FPV/RTV

rifampicina)

tentativi di superare la ridotta

 

 

 

 

esposizione aumentando la dose

 

 

degli altri inibitori della proteasi

 

 

somministrati con ritonavir, sono

 

 

state osservate con elevata

 

 

frequenza reazioni epatiche.

 

 

 

Antifungini:

Ketoconazolo

Ketoconazolo: Cmax ↑ 25%

Alte dosi di ketoconazolo o

200 mg una volta al giorno per

Ketoconazolo: AUC ↑ 2,69

itraconazolo (> 200 mg/die) non

quattro giorni

volte.

sono raccomandate.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

Itraconazolo

Itraconazolo: ↑ atteso

 

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

 

farmacologica.

FPV/RTV)

 

 

 

 

ANTIACIDI,

 

 

ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 DELL’ISTAMINA,

 

INIBITORI DI POMPA PROTONICA

 

 

 

 

Singola dose di 30 ml di una

Amprenavir: Cmax ↓ 35%

Nessun aggiustamento della dose è

sospensione di antiacido

Amprenavir: AUC ↓ 18%

necessario con antiacidi, antagonisti

(equivalente a 3,6 g di

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

dei recettori H2 dell’istamina ed

idrossido di alluminio e 1,8 g

 

inibitori di pompa protonica.

di idrossido di magnesio)

 

 

(Telzir 1400 mg singola dose)

 

 

Ranitidina

Amprenavir: Cmax ↓ 51%

 

300 mg singola dose

Amprenavir: AUC ↓ 30%

 

 

 

(Telzir 1400 mg singola dose)

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

 

Esomeprazolo

Amprenavir: Cmax

 

20 mg una volta al giorno

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

(Aumento del pH gastrico)

 

 

 

 

ANTICONVULSIVANTI

Fenitoina

Fenitoina: Cmax ↓ 20%

Si raccomanda che le concentrazioni

300 mg una volta al giorno

Fenitoina: AUC ↓ 22%

plasmatiche di fenitoina vengano

 

Fenitoina: Cmin ↓ 29%

controllate e la dose di fenitoina

 

 

venga aumentata come appropriato.

 

(modesta induzione CYP3A4

 

 

 

da FPV/RTV)

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

Amprenavir: AUC ↑ 20%

 

 

 

Amprenavir: Cmin ↑ 19%

 

 

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenavir: ↓ atteso

Usare con cautela (vedere paragrafo

Carbamazepina

(modesta induzione CYP3A4)

4.4).

Nessuno studio di interazione

 

 

 

 

 

farmacologica.

 

 

 

 

 

 

 

Lidocaina

Lidocaina: ↑ atteso

Non è raccomandato l’uso

(per via sistemica)

 

concomitante. Ciò può causare

 

(inibizione CYP3A4 da

reazioni avverse gravi (vedere

Nessuno studio di interazione

FPV/RTV)

paragrafo 4.4).

farmacologica.

 

 

 

 

 

 

 

Alofantrina

Alofantrina: ↑ atteso

Non è raccomandato l’uso

 

 

concomitante. Ciò può causare

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

reazioni avverse gravi (vedere

farmacologica.

FPV/RTV)

paragrafo 4.4).

INIBITORI PDE5

 

 

 

 

 

 

 

Sildenafil

Inibitori PDE5: ↑ atteso

 

L’uso concomitante non è

Vardenafil

 

 

raccomandato. Ciò può comportare

Tadalafil

(inibizione CYP3A4 da

 

un aumento delle reazioni avverse

 

FPV/RTV)

 

associate agli inibitori PDE5

Nessuno studio di interazione

 

 

inclusa ipotensione, alterazioni

farmacologica.

 

 

della visione e priapismo (fare

 

 

 

riferimento al Riassunto delle

 

 

 

Caratteristiche del Prodotto degli

 

 

 

inibitori PDE5). I pazienti devono

 

 

 

essere avvertiti circa questi

 

 

 

possibili effetti collaterali quando

 

 

 

usano gli inibitori PDE5 con

 

 

 

Telzir/ritonavir (vedere paragrafo

 

 

 

4.4). Da notare che la

 

 

 

somministrazione concomitante di

 

 

 

Telzir con una bassa dose di

 

 

 

ritonavir con sildenafil, usato per il

 

 

 

trattamento dell’ipertensione

 

 

 

polmonare arteriosa, è

 

 

 

controindicata (vedere paragrafo

 

 

 

4.3).

STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE

Fluticasone propionato

50 µg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni

(Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni)

Fluticasone propionato: ↑

Livelli di cortisolo endogeno: ↓ 86 %.

Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.

E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.

(inibizione CYP3A4 da FPV/RTV)

Non è raccomandata la somministrazione concomitante a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4).

ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA-1

Alfuzosina

Aumenti potenziali delle

La somministrazione

 

concentrazioni di alfuzosina

concomitante di Telzir/ritonavir

 

che possono portare a

con alfuzosina è controindicata

 

ipotensione. Il meccanismo di

(vedere paragrafo 4.3).

 

interazione è l’inibizione del

 

 

CYP3A4 da parte di

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

 

 

PRODOTTI ERBORISTICI

 

 

Erba di S. Giovanni

Amprenavir: ↓ attesa

(Hypericum perforatum)

 

 

(induzione CYP3A4 da Erba

 

di S. Giovanni)

 

 

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S. Giovanni.

INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI

Lovastatina

Lovastatina: ↑ atteso

Controindicato (vedere paragrafo

Simvastatina

Simvastatina: ↑ atteso

4.3).

Nessuno studio di interazione

L’aumento delle concentrazioni

 

 

degli inibitori della HMG-CoA

farmacologica.

(inibizione CYP3A4 da

reduttasi può causare miopatia,

 

FPV/RTV)

 

inclusa rabdomiolisi.

 

 

 

 

Si raccomanda l’impiego di

 

 

pravastatina o fluvastatina poichè il

 

 

loro metabolismo non dipende dal

 

 

CYP3A4 e non si attendono

 

 

interazioni con gli inibitori della

 

 

proteasi.

Atorvastatina

Atorvastatina: Cmax ↑ 184%

Devono essere somministrate dosi

10 mg una volta al giorno per 4

Atorvastatina: AUC↑ 153%

di atorvastatina non superiori a

giorni

Atorvastatina: Cmin ↑ 73%

20 mg/die, controllando

 

 

attentamente la tossicità di

 

Amprenavir: Cmax

atorvastatina.

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

(inibizione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

 

 

IMMUNOSOPPRESSORI

 

 

 

 

 

Ciclosporina

Ciclosporina: ↑ atteso

Si raccomanda un frequente

Rapamicina

Rapamicina: ↑ atteso

monitoraggio delle concentrazioni

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ atteso

terapeutiche degli

 

 

immunosoppressori, fino alla

Nessuno studio di interazione

(inibizione CYP3A4 da

stabilizzazione di questi (vedere

farmacologica.

FPV/RTV)

paragrafo 4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINE

Midazolam

Telzir/ritonavir non deve essere

Nessuno studio di interazione

volte per midazolam per via

somministrato in concomitanza a

parenterale)

midazolam assunto per via orale

farmacologica.

Sulla base dei dati con altri

(vedere paragrafo 4.3), mentre deve

 

 

essere usata cautela nella

 

inibitori della proteasi, ci si

 

somministrazione concomitante di

 

aspetta che le concentrazioni

 

Telzir/ritonavir e midazolam assunto

 

plasmatiche di midazolam

 

per via parenterale.

 

siano significativamente più

 

Se Telzir/ritonavir viene

 

elevate rispetto a quando

 

midazolam è somministrato

somministrato in concomitanza con

 

per via orale.

midazolam per via parenterale, ciò

 

 

deve essere effettuato in un’unità di

 

(inibizione CYP3A4 da

terapia intensiva (UTI) o in

 

FPV/RTV)

condizioni similari, che assicurino

 

 

un accurato monitoraggio e una

 

 

gestione clinica appropriata in caso

 

 

di depressione respiratoria e/o

 

 

sedazione prolungata. Devono

 

 

essere considerati aggiustamenti di

 

 

dosaggio per midazolam,

 

 

specialmente se è somministrata più

 

 

di una singola dose di midazolam.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

 

 

 

 

Desipramina

Antidepressivi triciclici: ↑

Si raccomanda un attento controllo

Nortriptilina

atteso

degli effetti terapeutici e delle

Nessuno studio di interazione

 

reazioni avverse degli

(lieve inibizione CYP2D6 da

antidepressivi triciclici (vedere

farmacologica.

RTV)

paragrafo 4.4).

 

 

 

OPPIOIDI

 

 

 

 

 

Metadone

(R-) metadone: Cmax ↓ 21%

Non ci si aspetta che la diminuzione

≤ 200 mg una volta al giorno

(R-) metadone: AUC ↓ 18%

dell’(R-) metadone (enantiomero

 

 

attivo) sia clinicamente

 

 

significativa.

 

(induzione CYP da

Come precauzione, i pazienti

 

FPV/RTV)

devono essere controllati per la

 

 

sindrome da astinenza.

 

 

 

ANTICOAGULANTI ORALI

 

 

 

 

 

Warfarin

Possibile ↓ o ↑dell’effetto

Si raccomanda un controllo

Altri anticoagulanti orali

antitrombotico.

ravvicinato dell’International

 

 

Normalised Ratio (vedere paragrafo

Nessuno studio di interazione

 

4.4).

farmacologica.

(Induzione e/o inibizione

 

 

CYP2C9 da RTV)

 

 

 

 

CONTRACCETTIVI ORALI

Etinilestradiolo

Etinilestradiolo: Cmax ↓28%

Per le donne in età fertile, si

0,035 mg/noretisterone 0,5 mg

Etinilestradiolo: AUC ↓37%

raccomandano metodi di

una volta al giorno

 

contraccezione alternativi non

 

Noretisterone: Cmax ↓38%

ormonali (vedere paragrafo 4.4).

 

Noretisterone AUC ↓34%

 

 

Noretisterone: Cmin ↓26%

 

 

(induzione CYP3A4 da

 

 

FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax ↔*

 

 

Amprenavir: AUC ↔*

 

 

Amprenavir: Cmin ↔*

 

 

*confrontato con i dati

 

 

storici.

 

 

Ritonavir: Cmax ↑63%*

 

 

Ritonavir: AUC ↑45%*

 

 

*confrontato con i dati

 

 

storici.

 

 

Aumenti clinicamente

 

 

significativi delle transaminasi

 

 

epatiche si sono verificati in

 

 

alcuni soggetti.

 

 

 

 

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA

 

 

 

Paroxetina

Paroxetina: Cmax ↓ 51%

Si raccomanda la titolazione della

20 mg una volta al giorno

Paroxetina: AUC ↓55%

dose di paroxetina sulla base di una

 

valutazione clinica della risposta

 

Amprenavir: Cmax ↔*

all’antidepressivo.

 

Amprenavir: AUC ↔*

I pazienti trattati con una dose

 

Amprenavir: Cmin ↔*

stabile di paroxetina che iniziano il

 

trattamento con Telzir e ritonavir

 

*confrontato con i dati

 

devono essere monitorati per la

 

storici.

 

risposta all’antidepressivo.

 

 

 

Meccanismo sconosciuto.

 

 

 

 

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza. In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.

Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte materno umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non è stato valutato clinicamente negli adulti e che il profilo degli effetti indesiderati riportato in questa paragrafo è basato sull’esperienza in adulti con Telzir compresse rivestite con film.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002, ESS100732) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003). Questo si basa su dati di sicurezza da un totale di 864 pazienti esposti a fosamprenavir/ritonavir in questi tre studi.

Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5%dei soggetti adulti trattati) con la combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento. Sono state anche riportate reazioni avverse più gravi come gravi eruzioni cutanee e innalzamenti delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo Descrizioni di reazioni avverse selezionate).

Riassunto tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10),

Non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000) o Non nota.

Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.

La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state riportate da tre ampi studi clinici negli adulti in cui gli eventi avversi sono stati di intensità quanto meno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.

Classificazione per sistemi e

Reazione avversa

Frequenza

organi

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea, vertigini, parestesia

Comune

 

orale

 

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Molto comune

 

Feci non composte, nausea,

Comune

 

vomito, dolore addominale

 

Patologie della cute e del

Sindrome di Stevens Johnson

Raro

tessuto sottocutaneo

Angioedema

Non comune

 

 

Rash (vedere testo sotto

Comune

 

riportato “rash/reazioni

 

 

cutanee”)

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

Affaticamento

Comune

condizioni relative alla sede di

 

 

somministrazione

 

 

Esami diagnostici

Aumento del colesterolo nel

Molto comune

 

sangue

 

 

Aumento dei trigliceridi nel

Comune

 

sangue

 

 

Innalzamento dell’alanina

Comune

 

aminotransferasi

 

 

Innalzamento dell’aspartato

Comune

 

aminotransferasi

 

 

Innalzamento della lipasi

Comune

 

 

 

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.

Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di intensità lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’1% dei pazienti adulti comprendevano: incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (comune).

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici/altre popolazioni

Bambini e adolescenti: il profilo delle reazioni avverse nei bambini e adolescenti è basato su dati integrati di sicurezza provenienti da due studi (APV29005 dati alla settimana 24 e APV20003 dati alla settimana 168 [dati finali]) nei quali 158 soggetti con infezione da HIV-1, di età compresa tra i 2 e i 18 anni venivano trattati con fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui regimi posologici applicati per ciascun gruppo di età). Il 79% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane.

Globalmente il profilo di sicurezza in questi 158 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Il vomito si è verificato con maggior frequenza nei pazienti pediatrici. Le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più comuni nello studio APV20003 (57%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno in confronto allo studio APV29005 (33%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.

Nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato dall’analisi dei dati a 48 settimane dagli studi APV29005 o APV20002, nei quali 54 soggetti da 4 settimane a < di 2 anni di età erano stati trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno con terapia di background con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e 5 soggetti erano stati trattati solo con singole dosi di fosamprenavir con o senza ritonavir.

Pazienti emofilici: sono stati riportati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07

Meccanismo d’azione

L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali) che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 - 30,0).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo

tra 0,012 e 0,08 M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 M nelle cellule con infezione cronica (1 M = 0,50 g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività contro l’HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vivo

a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando i pazienti adulti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati:

K20K/R, I54I/L e I93I/L rispettivamente.

Degli 81 pazienti pediatrici naïve ai PI trattati con fosamprenavir/ritonavir, 15 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir sono state osservate in virus isolati da 2 pazienti. I patterns di resistenza erano simili a quelli osservati negli adulti.

b) Pazienti già trattati con PI

Amprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B con 80 e 37 pazienti rispettivamente) nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 77 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con regimi a base di fosamprenavir / ritonavir e 43 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir sono state osservate in virus isolati da 1 paziente in APV29005 e da 6 pazienti in APV20003.I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.

Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica

Test di resistenza genotipica

Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un pattern di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’analizzare i risultati del test di resistenza.

Test di resistenza fenotipica

Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione con i dati genotipici, per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.

Esperienza clinica

L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi in aperto uno in pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio in pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV30003). Entrambi questi studi hanno confrontato fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)

In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 - KLEAN) nei pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg) somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato un’efficacia simile oltre le 48 settimane a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg) somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).

La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di riduzione della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E) la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434) nel gruppo fosamprenavir più ritonavir in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7;05%].

Gli outcome di efficacia per sottogruppi sono descritti nella tabella seguente.

Tabella 1 Outcome di efficacia alla settimana 48 nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 434)

BID (n=444)

 

 

 

Popolazione ITT-E

Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml

TLOVR analisi

 

 

 

 

 

Tutti i soggetti

72,5 %

71,4%

 

 

 

HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

al basale

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA 100.000 copie/ml

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

al basale

 

 

 

 

 

 

Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml

 

 

 

Tutti i soggetti

66%

65%

 

 

 

HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml

67% (n=197)

64% (n=209)

al basale

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA 100.000 copie/ml

65% (n=237)

66% (n=235)

al basale

 

 

 

 

 

 

Cambiamento della mediana dal basale in cellule CD4

 

(cell./ l)

 

 

 

 

Analisi osservata ITT-E

176 (n=323)

191 (n=336)

 

 

 

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane mantenendo il proprio regime di trattamento dell’originale randomizzazione. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio.

Gli outcome di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.

Tabella 2 Outcome di efficacia alla settimana 96 e 144 nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

BID (n= 105)

BID (n=91)

 

 

 

Popolazione ITT (Ext)

Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml

TLOVR analisi

 

 

 

 

 

Settimana 96

93%

87%

 

 

 

Settimana 144

83%

70%

 

 

 

 

Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml

 

 

 

Settimana 96

85%

75%

 

 

 

Settimana 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Cambiamento della mediana dal basale in cellule CD4

Analisi osservata

(cell./ l)

 

 

 

 

 

 

Settimana 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Settimana 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio randomizzato, in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al basale (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico oltre le 48 settimane (end point primario). I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.

Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1.000 copie/ml. Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ingresso nello studio.

La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio

lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di

130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza).

Le AAUCMB medie (log10 c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (end-point primario) e altri outcome di efficacia per sottogruppi sono descritte nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 3 Outcome di efficacia alla settimana 48 nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)

 

FPV/RTV BID

 

LPV/RTV BID

 

(N=107)

 

(N=103)

 

 

 

 

 

AAUCMB Analisi osservata

media (n)

 

media (n)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

-1,53 (105)

 

-1,76 (103)

 

 

 

 

 

1000 – 10.000 copie/ml

-1,53 (41)

 

-1,43 (43)

 

 

 

 

 

>10.000 – 100.000 copie/ml

-1,59 (45)

 

-1,81 (46)

 

 

 

 

 

>100.000 copie/ml

-1,38 (19)

 

-2,61 (14)

 

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB Diff media (97,5% CI)

 

 

 

 

Tutti i pazienti

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

 

 

1000 – 10.000 copie/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

 

 

 

>10.000 – 100.000 copie/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

 

 

 

 

>100.000 copie/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

 

 

 

 

AAUCMB Analisi osservata

media (n)

 

media (n)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

-1,53 (105)

 

 

-1,76 (103)

 

 

 

 

 

conta CD4- <50

-1,28 (7)

 

 

-2,45 (8)

 

 

 

 

 

50

-1,55 (98)

 

 

-1,70 (95)

 

 

 

 

 

<200

-1,68 (32)

 

 

-2,07 (38)

 

 

 

 

 

200

-1,46 (73)

 

 

-1,58 (65)

 

 

 

 

 

GSS a OBT1 0

-1,42 (8)

 

 

-1,91 (4)

-1,30 (35)

 

 

-1,59 (23)

 

 

 

 

 

2

-1,68 (62)

 

 

-1,80 (76)

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti, RD=F Analisi2

n (%)

n (%)

Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico

(46%)

(50%)

<50 copie/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico

(58%)

(61%)

<400 copie/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Soggetti con una modifica dal basale

(58%)

(69%)

>1 log10 nell’ HIV-1 RNA plasmatico

 

 

 

 

 

 

 

Modifica dal basale nelle cellule CD4

Mediana (n)

Mediana (n)

(cell./ l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i pazienti

(79)

(85)

Legenda: 1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. 2RD=F: Rebound o discontinuation uguale a failure analisi che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.

Tabella 4 AAUCMB alla settimana 48 dal genotypic sensitivity score in OBT e resistenza al basale a FPV/RTV

 

Settimana 48 AAUCMB

 

 

 

(n)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotypic

Tutti i soggetti

Sensibile a FPV/RTV

Resistente a FPV/RTV

Sensitivity Score

 

 

< 4 mutazioni dal punteggio

4 mutazioni dal punteggio

in OBT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83

(4)

-1,01

(4)

 

 

 

 

 

 

 

-1,30

(35)

-1,42

(29)

-0,69

(6)

 

 

 

 

 

 

 

2

-1,68

(62)

-1,76

(56)

-0,89

(6)

 

 

 

 

 

 

 

Tutti i soggetti

-1,53

(105)

-1,65

(89)

-0,85

(16)

 

 

 

 

 

 

 

Come mostrato nella tabella soprastante vi erano solo 16 pazienti che al basale avevano il virus resistente a FPV/RTV secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ulteriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.

Bambini e adolescenti sopra i sei anni

L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato

soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera su pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni, sia già trattati che naїve alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 48 settimane di trattamento.

Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 30 pazienti di età compresa tra 6 ed 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 40 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).

Tabella 5 Caratteristiche al basale e Outcome di efficacia alla settimana 48 nella popolazione ITT(E) di APV29005

 

Pazienti dai 6 agli 11 anni di età

Pazienti dai 12 ai 18 anni di età

 

N=30

N=40

Caratteristiche al basale

 

 

 

ART/PI status, n (%)

 

 

 

ART-naïve

2 (7)

(35)

ART-experienced, PI-naïve

8 (27)

(30)

PI-experienced

20 (67)

(35)

Durata mediana della precedente

 

 

 

esposizione ART, settimane

 

 

 

NRTI

PI

Concentrazione plasmatica mediana

4.6 (n=29)

4.7

 

HIV-1 RNA log10 copie/ml

 

 

 

>100.000 copie/ml, n (%)

9 (31)

(33)

Mediana CD4 cell./μl

Conta CD4 < 350 cell./μl, n (%)

10 (33)

(68)

Outcome di efficacia

 

 

 

Pazienti con HIV-1 RNA plasmatico

16 (53%)

(63%)

<400 copie/ml, Analisi Snapshot

 

 

 

Cambiamento mediano dal basale nelle

210 (n=21)

140 (n=35)

cellule CD4 (cell./μl), analisi osservata

 

 

 

Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.

Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.

Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUCplasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse. Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva

somministrata con il cibo. Pertanto nei pazienti adulti la sospensione orale di Telzir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2).

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.

La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di

amprenavir di circa 2 volte e la Cτ,ss da 4 a 6 volte in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08

(5,38 – 6,86) g/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica

minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54) g/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora* g/ml.

La formulazione di fosamprenavir sospensione orale somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) ha ridotto l’AUC

plasmatica di amprenavir (0-∞) del 28% e la Cmax del 46% e ha ritardato il Tmax di 0,72 ore. Nei pazienti adulti la sospensione orale di fosamprenavir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto. Nei

bambini e negli adolescenti la sospensione orale deve essere assunta con il cibo. Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione pertanto tengono conto dell’effetto indotto dal cibo (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di

distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è diminuito di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.

In studi in vitro amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’albumina ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.

Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’uomo. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eliminazione

Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.

La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Speciali categorie di pazienti

Bambini

In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori

di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e

valori similari di Cmax e Cmin quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.

Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle

dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0-τ) di

amprenavir nel plasma era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la Cτ inferiore del 29%. Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fatta per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore ai 2 anni) e l’associazione di Telzir/ritonavir non è raccomandata per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.

Insufficienza epatica

Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’uomo. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.

La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni in soggetti adulti con infezione da HIV-1 con insufficienza epatica lieve, moderata o grave trattati con fosamprenavir più ritonavir in confronto a soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh score: 5-6) il regime posologico di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con una frequenza di dosaggio ridotta di ritonavir 100 mg una volta al giorno ha comportato una Cmax (17%) plasmatica di amprenavir leggermente più alta, una AUC plasmatica di amprenavir (0-12) (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir/ritonavir di

700 mg/100 mg di due volte al giorno.

In soggetti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score: 7-9) una dose ridotta di fosamprenavir 450 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ci si attende che produca Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in soggetti con insufficienza epatica moderata.

In soggetti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh score: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno,

ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38% ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori

ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica

hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38% rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale

trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno.

Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati in confronto ad animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.

Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.

Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti vi sono stati aumenti negli adenomi epatocellulari e nei carcinomi epatocellulari nel topo a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno, e aumenti negli adenomi epatocellulari e negli adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Il significato di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori per l’uomo è incerto; tuttavia non vi è evidenza, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta di fosamprenavir nei ratti hanno prodotto effetti suggestivi di induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia cellulare interstiziale nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento negli adenocarcinomi endometriali uterini nelle femmine a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. L’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti ma entro il range di base nelle femmine di ratto. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia non vi è evidenza dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Ipromellosa

Sucralosio

Glicole propilenico

Metil paraidrossibenzoato (E218)

Propil paraidrossibenzoato (E216)

Polisorbato 80

Calcio cloruro biidrato

Aroma artificiale di uva

Aroma naturale di menta

Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

2 anni

Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di polietilene ad alta densità munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenente 225 millilitri di sospensione orale. La confezione contiene anche un adattatore per la siringa in polietilene e una siringa dosatrice per uso orale da 10 ml composta da un corpo cilindrico in polipropilene (con graduazioni in ml) e da uno stantuffo in polietilene.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Regno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/282/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004

Data di rinnovo: 15 Maggio 2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/

Commenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aiuto
  • Get it on Google Play
  • Chi siamo
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Prescrizione farmaci elencati