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Thelin (sitaxentan sodium) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C02KX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoThelin
Codice ATCC02KX03
Principio Attivositaxentan sodium
ProduttorePfizer Ltd.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Thelin 100 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di sitaxentan sodico.

Eccipienti

Contiene anche 166,3 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film a forma di capsula di colore giallo-arancio, con impresso T-100 su un lato.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

 

4.1

Indicazioni terapeutiche

autorizzato

 

più

Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale III

(secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico. È stata dimostrata l’efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primaria e ipertensione polmonarenonassociata a patologie del tessuto connettivo.

4.2 Posologia e modo di somministrazio e

con o senza cibo e a quals asi ora del giorno.

La terapia deve essereMedicinaleiniziata e monitorata soltanto da un medico esperto nel trattamento della PAH. Thelin deve essere assunto per v a orale alla dose di 100 mg una volta al giorno. Può essere assunto

In caso di peggioram nto clinico nonostante il trattamento con Thelin per almeno 12 settimane, occorre considerare terapie alternative. Tuttavia, un certo numero di pazienti che non hanno beneficiato di una risposta entro la settimana 12 di trattamento con Thelin, ha risposto in modo positivo entro la settimana 24, quindi si può prendere in considerazione un trattamento di ulteriori 12 settimane.

Dosi più elevate non conferiscono ulteriori benefici sufficienti a compensare l’aumento di rischio di reazioni avverse, in modo particolare di danno epatico (vedere paragrafo 4.4).

Sospensione del trattamento

Esiste un’esperienza limitata sull’improvvisa interruzione del sitaxentan sodico. Non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto rebound acuto.

Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalità epatica

Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalità epatica pre-esistente. Thelin è controindicato in pazienti con aminotransferasi epatica elevata (> 3 x il Limite Superiore della Norma (ULN)) o con livelli elevati di bilirubina diretta > 2 x ULN prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalità renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti posologici.

Uso in bambini e adolescenti (< 18 anni).

L’uso di Thelin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, non sono necessari aggiustamenti posologici.

Uso in pazienti in trattamento con altri medicinali

L’efficacia e la sicurezza di Thelin somministrato con altri trattamenti perla PAH (ad es. epoprostenolo, sildenafil, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati. Occorre pertanto prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficiente funzionalità epatica da lieve a grave (Classe Childautorizzato-Pugh A-C)

Livelli elevati di aminotransferasi prima dell’inizio del trattamento (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN).

Livelli elevati di bilirubina diretta > 2 x ULN prima dell’inizio del trattamento. Co-somministrazione con ciclosporina A (vedere paragrafopiù 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni dinonimpiego

considerazione il passaggio a u a ter pia raccomandata per uno stadio grave della malattia (ad es. epoprostenolo) (vedere paragrafo 4.2).

L’efficacia di ThelinMedicinalein monoterapia non è stata stabilita in pazienti con PAH di classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA/OMS. Se le condizioni cliniche peggiorano, deve essere preso in

Funzionalità epatica

Anomalie della funzionalità epatica sono state associate alla PAH. Gli antagonisti dei recettori dell’endotelina, come classe, sono stati associati ad anomalie della funzionalità epatica.

Aumenti dell’AST e/o dell’ALT associati a Thelin si manifestano sia subito che durante il trattamento, generalmente progrediscono lentamente e sono tipicamente asintomatici. Durante gli studi clinici queste alterazioni sono state generalmente reversibili quando sono state seguite le linee guida sul monitoraggio e sulla sospensione del trattamento. Gli aumenti di aminotransferasi epatiche possono risolversi spontaneamente durante il trattamento con sitaxentan sodico.

Il meccanismo della tossicità epatica non è pienamente documentato e può variare tra i diversi antagonisti dei recettori dell’endotelina. E’ necessario prestare attenzione quando si inizia il trattamento con sitaxentan nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina a causa di alterazioni degli enzimi epatici (vedere pagrafo 4.8).

Poiché gli aumenti di AST e/o ALT associati al trattamento sono indice di un potenziale danno epatico grave i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni mese. Se i valori di AST e/o ALT sono > 3 x ULN prima dell'inizio della terapia, o se la bilirubina diretta è > 2 x ULN, l’uso di Thelin è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST dovuti al trattamento:

Se i valori di ALT/AST aumentano ai livelli seguenti, devono essere apportate delle modifiche alla frequenza del monitoraggio o al trattamento:

> 3 e 5 × ULN: Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalità epatica;se confermato, si dovrà decidere caso per caso se continuare o interrompere la soministrazione di Thelin. Continuare a monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la ripresa dello schema di trattamento iniziale. in accordo alle condizioni di seguito descritte.

> 5 e 8 × ULN: Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalità epatica; se confermato, interrompere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane fino a quando non si sono normalizzati. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Thelin secondo le condizioni descritte di seguito.

Ripresa del trattamento

autorizzato

> 8 x ULN: Il trattamento deve essere interrotto e non deve essere presa in considerazione la possibilità di riprendere la terapia con Thelin.

Se gli aumenti delle transferasi epatiche sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico (quali nausea, vomito, anoressia, febbre, dolore addominale, ittero oppure leta gia o affaticamento insoliti) o aumenti della bilirubina totale oltre > 2 x ULN, il trattamento deve essere interrotto e non va presa in considerazione la possibilità di riprendere la terapia con Thelin.

La ripresa del trattamento con Thelin deve essere conspiùderata solo se i benefici potenziali della terapia superano i rischi potenziali e quando i valori di aminotransferasi epatiche sono entro i livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. Si consiglianondi co sultare un epatologo. La ripresa della terapia deve seguire indicazioni descritte nel paragrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi devono essere quindi

controllati entro 3 giorni dopo la ripresa del trattamento e poi ancora dopo due settimane. I controlli successivi devono seguireMedicinalele raccomandazioni sopra riportate.

Insufficienza epatica pre-esiste te

Non sono stati eseguiti studi n pazienti con alterata funzionalità epatica pre-esistente. Thelin è controindicato in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 x ULN) prima dell’inizio del trattamento o con liv lli l vati di bilirubina diretta > 2 x ULN prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Sanguinamento

Con Thelin esiste un rischio aumentato di sanguinamento principalmente sotto forma di epistassi e di sanguinamento gengivale.

Antagonisti della vitamina K

Thelin determina l’aumento dei livelli plasmatici degli antagonisti della vitamina K, quali warfarina, acenocumarolo e fenprocumone (vedere paragrafo 4.5).

Farmaci che inibiscono i Polipeptidi Trasportatori di Anioni Organici (OATP)

Non è nota l’entità dell’interazione con i potenti inibitori degli OATP (ad esempio alcune statine, inibitori della proteinasi, tubercolostatici). Poiché tale interazione potrebbe aumentare i livelli plasmatici di sitaxentan sodico, i pazienti che necessitino di una terapia con questa combinazione devono essere attentamente monitorati per identificare eventi indesiderati correlati al sitaxentan sodico (vedere paragrafo 4.5).

Agenti contraccettivi orali

L’uso di Thelin aumenta l’esposizione agli estrogeni quando viene somministrato in concomitanza con agenti contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5). Quindi, specialmente in donne che fumano, esiste un rischio aumentato di tromboembolia. Dato il teorico rischio più elevato di tromboembolia, deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di antagonisti della vitamina K.

Gravidanza

A causa della possibile teratogenicità, la terapia con Thelin non deve essere iniziata in donne in età fertile a meno che queste non usino un tipo di contraccezione affidabile. Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)

Non sono ad oggi disponibili dati sull’uso di Thelin in pazienti con malattia polmonare associata a malattia polmonare veno-occlusiva. Tuttavia, sono stati riportati casi di edema potenzialmente fatale quando i vasodilatatori (principalmente prostacicline) sono stati impiegati in questi pazienti. Di conseguenza, quando Thelin viene somministrato in pazienti con ipertensione polmonare, in presenza di segni di edema polmonare deve essere presa in considerazione la possibilità di una malattia veno- occlusiva associata.

Concentrazione emoglobinica

autorizzato

 

Il trattamento con Thelin è associato a una diminuzione dei valori dell’emoglobina correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8). La maggior diminuzione della concentrazione emoglobinica è stata rilevata durante le prime settimane di trattamento e i livelli di emoglobina si sono stabilizzati dopo 4 settimane di terapia con Thelin. Si raccomanda di controllare le concentrazi ni di emoglobina prima del trattamento, dopo 1 e dopo 3 mesi; successivamente continuare a controllarle ogni 3 mesi. Se si verifica una diminuzione rilevante della concentrazione emoglobinica, occorre effettuare ulteriori

 

 

più

valutazioni per determinarne la causa e considerare l'eventuale necessità di un trattamento specifico.

Eccipienti

non

 

Le compresse di Thelin contengono lattosio mo oidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non

devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazione conMedicinalealtri medicin i e altre forme di interazione

Sitexentan sodico viene metabol zzato nel fegato dal citocromo P450 CYP2C9 e dagli isoenzimi CYP3A4/5. Sitaxentan sod o è un inibitore del CYP2C9 e, in maniera inferiore, del CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP 2C8. Le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9, potrebbero aum ntare con la somministrazione concomitante di sitaxentan sodico. La co- somministrazione di farmaci metabolizzati da CYP2C19 o CYP3A4/5 non dovrebbe comportare un’interazione farmacologica clinicamente significativa. Sitaxentan sodico non influenza il trasportatore p-glicoproteina, ma si presuppone che sia un substrato delle proteine di trasporto OATP.

Effetti di altri medicinali su Thelin

Inibitori dei Polipeptidi di Trasporto di Anioni Organici (OATP): La somministrazione concomitante di ciclosportina A, inibitore potente degli OATP, ha determinato un aumento di 6 volte della Cmin ed un aumento del 67% della AUC di sitaxentan; pertanto, l’uso di Thelin in pazienti in trattamento con ciclosporina A per via sistemica è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La clearance della ciclosporina A non è stata modificata.

L’entità dell’interazione con altri inibitori degli OATP (alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, ad es. atorvastatina, inibitori delle proteasi, ad es. ritonavir, farmaci tubercolostatici, ad es. rifampicina) non è nota, ma potrebbe comportare un aumento dei livelli plasmatici di sitaxentan il cui significato clinico è sconosciuto. I pazienti che necessitano di questa associazione di farmaci devono essere attentamente monitorati. Inoltre, gli studi di interazione con nelfinavir, un inbitore moderatamente

potente degli OATP, e pravastatina, un inibitore con bassa affinità per gli OATP, non hanno evidenziato alterazioni clinicamente significative dei livelli plasmatici di sitaxentan.

Fluconazolo (inibitore del CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/5): la somministrazione concomitante di Thelin e fluconazolo non ha avuto effetti sulla clearance di sitaxentan sodico.

Ketoconazolo (substrato ed inibitore del CYP 3A4/5: la somministrazione concomitante di Thelin non ha causato un’alterazione clinicamente significativa della clearance di sitaxentan sodico o di nelfinavir. La clearance di nelfinavir non è cambiata in modo significativo in un soggetto classificato come scarso metabolizzatore del CYP2C19.

Nelfinavir (substrato del CYP3A4/5, CYP2C19): la somministrazione concomitante di Thelin con nelfinavir non ha causato variazioni clinicamente significative nella clearance di sitaxentan sodico o di nelfinavir. La clearance di nelfinavir non è cambiata in maniera clinicamente significativa in un soggetto che era stato classificato come metabolizzatore debole del CYP2C19.

Effetti di Thelin su altri medicinali

Warfarin (antagonista della vitamina K, substrato del CYP2C9):autorizzatoil trattamen c ncomitante con sitaxentan sodico ha causato un aumento di 2,4 volte dell’esposizione al S-w rf rin. I soggetti che

ricevono warfarin e sitaxentan sodico raggiungono il livello desiderato di ter pia anticoagulante (valore target secondo l’International Normalised Ratio (INR)) con dosi nferiori di anticoagulante. Ci si aspetta di osservare un aumento simile dell’effetto anticoagulante con gli analoghi del warfarin, inclusi acenocumarolo, fenprocumone e fluindione. Quando si in raprende una terapia con un antagonista della vitamina K in un paziente in trattamento con si axentan sodico, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa disponibile. Nei pazienti già in terapia con un antagonista della vitamina K, si raccomanda di ridurre la dose dell’antagonista della vitamina K quando si inizia il trattamento

con il sitaxentan sodico. In tutti i casi occorre monitorarepiùcon regolarità l’INR. Aumenti della dose

dell’antagonista della vitamina K devono essere eseguiti con piccoli incrementi per raggiungere un valore target INR appropriato. Se l’INR nonnonvie e monitorato in modo appropriato e l’aumento dell’esposizione agli antagonisti della vitamina K non viene rilevato, possono verificarsi episodi di

sanguinamento gravi o potenzialmente fatali.

Contraccettivi oraliMedicinale(substrato del CYP3A4): la somministrazione concomitante di Thelin e Ortho- Novum 1/35 (1 mg noretindro e/ 0,035 mg etinilestradiolo) ha causato aumenti dell’esposizione

all’etinilestradiolo (substrato di CYP3A4/5) e al noretindrone (CYP3A4/5) rispettivamente del 59% e del 47%. Tuttavia, il sitaxentan sodico non ha avuto effetti sull’azione antiovulatoria del contraccettivo orale come valutato in base alle concentrazioni plasmatiche dell’ormone follicolo stimolante (FSH), dell’ormone luteinezzante (LH) e del progesterone (vedere paragrafo 4.4).

Sildenafil (substrato del CYP3A4): una singola dose di sildenafil 100 mg somministrato in concomitanza con Thelin ha aumentato la Cmax e l’AUCdel sildenafil rispettivamente del 18% e del 28%. Non è stata osservata una variazione della Cmax o dell’AUC per il metabolita attivo, n-desmetilsildenafil. Queste variazioni delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil non sono state considerate clinicamente significative. L’interazione con il sildenafil può essere seria se si verifica ipotensione oltre il livello di sicurezza. I risultati di alcuni studi suggeriscono che la dose di sildenafil non deve essere adattata durante la somministrazione concomitante con il sitaxentan sodico.

Nifedipina (substrato del CYP3A4/5): la clearance della nifedipina non è stata modificata in misura clinicamente significativa quando somministrata insieme a Thelin. Gli studi sono stati effettuati solo con basse dosi di nifedipina. Pertanto, non è possibile escludere un aumento dell’esposizione con dosi di nifedipina più elevate.

Omeprazolo (substrato di CYP2C19): la somministrazione concomitante di Thelin e omeprazolo ha aumentato l’AUC0-24 dell’omeprazolo del 30%; la Cmax è rimasta invariata. La variazione dell'AUC non è stata considerata clinicamente significativa.

Digossina (substrato della p-glicoproteina): la somministrazione concomitante di Thelin non ha alterato la farmacocinetica della digossina indicando che non si causano effetti sul trasportatore p- glicoproteina.

Nessuno studio clinico di interazione è stato eseguito con un substrato di CYP 2C8. Quindi un’interazione con tale tipologia di farmaci non può essere esclusa.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardo l’uso di sitaxentan sodico in donne in gravidanza. Il sitaxentan sodico ha causato teratogenicità nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla specie umana sono sconosciuti. Thelin non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, cioè nei casi in cui nessuna altra alternativa terapeutica sia disponibile.

Allattamento

Il sitaxentan sodico è stato rilevato nel plasma dei piccoli allattati da ratti femmina trattate con sitaxentan sodico, indicando che il sitaxentan sodico era presente nel latte. Non è noto se il sitaxentan sodico sia escreto nel latte umano. Le donne che usano Thelin non devono alla are.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso diautorizzatom cchinari

Donne in età fertile

Il trattamento non deve essere iniziato in donne in età fertile a meno che non usino un tipo di contraccezione totalmente affidabile, a causa della possibile teratogen c tà. Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza.

Non sono stati effettuati studi sulla effetti nella capac tà di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Un

effetto indesiderato noto è il capogiro che potrebbe influenzare la capacità di guidare veicolie di usare

macchinari.

non

più

 

4.8 Effetti indesiderati

 

Descrizione generaleMedicinale

La sicurezza di Thelin è stata valut ta nell’ambito degli studi clinici condotti su oltre 1200 pazienti affetti da PAH, così come sulla base dei dati post-marketing. Alla dose raccomandata, durante gli studi controllati con placebo sulla PAH, le reazioni avverse più comuni, considerate come almeno possibilmente correlate alla terapia con Thelin, sono state cefalea nel 15% dei pazienti ed edema periferico e congestione nasale, entrambi nel 9% dei pazienti.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono riportate come molto comuni ( 1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, 1/100), rare (>1/10.000, 1/1000) e molto rare ( 1/10.000).

Reazioni avverse

Classificazione per Sistemi e Organi / Reazione Avversa

Frequenza

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Riduzione dell’emoglobina (raramente associata ad anemia), riduzione

Non comune

dell’ematocrito

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Molto comune

Insonnia, capogiri

Comune

Patologie vascolari

Sanguinamento gengivale, vampate

Comune

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Congestione nasale, epistassi

Comune

Patologie gastrointestinali

Nausea, stipsi, dolore alla parte superiore dell’addome, vomito, dispepsia

Comune

e diarrea

 

 

 

 

 

 

 

Patologie epatobiliari

 

 

 

 

 

Aumento delle transaminasi epatiche, aumento della bilirubina (associata

Comune

ad aumento delle aminotransferasi epatiche)

 

 

 

 

 

 

 

Epatite sintomatica

 

 

Raro

 

 

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

 

Rash (diverse tipologie e manifestazioni)

 

 

Raro

 

 

autorizzato

 

 

 

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

 

più

 

 

Crampi muscolari

 

 

Comune

Patologie sistemiche e condizioni re ative allanonsede di somministrazione

 

 

Affaticamento, edema (più comunemente periferico)

 

Comune

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

 

 

 

 

INR auementato (con t rapia concomitante a base di antagonisti della

Comune

vitamina K). Tempo di protrombina aumentato (PT) (con terapia

 

Medicinale

 

 

 

concomitante a base di antagonisti della vitamina K).

 

 

Aumento delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4)

Aumenti della ALT e/o AST sono associati a sitaxentan sodico. In studi di fase 2 e 3 con somministrazione del farmaco per via orale in pazienti affetti da PAH, sono stati osservati aumenti della ALT e/o AST > 3 ULN nel 5 % dei pazienti trattati con placebo (N=155) rispetto al 7 % dei pazienti trattati con Thelin 100 mg (N=887). Aumenti dei valori di ALT > 5 ULN sono stati osservati nel 4% (36/887) dei pazienti trattati con sitaxentan sodico 100 mg una volta al giorno e nello 0,6 % dei pazienti del gruppo placebo (1/155).

La popolazione trattata con sitaxentan ha incluso anche i pazienti (N=53) che hanno interrotto un altro antagonista dei recettori dell’endotelina a causa di alterazioni della funzionalità epatica. Questo specifico gruppo di pazienti presentava un maggior rischio (19%; N=10/53) di sviluppare incrementi di ALT e/o AST > 3 x ULN e ciò indica che è necessario prestare adeguata attenzione quando il trattamento con sitexentan viene iniziato in questa popolazione di pazienti.

Diminuzione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)

La riduzione media totale della concentrazione di emoglobina per i pazienti trattati con Thelin era di 0,5 g/dl (variazione alla fine del trattamento). In studi controllati con placebo, una riduzione marcata dell’emoglobina (diminuzione maggiore del 15 % rispetto al valore basale, con valore inferiore al limite inferiore del normale) è stata osservata nel 7% dei pazienti trattati con Thelin (N = 149) e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (N = 155). Una diminuzione della concentrazione di emoglobina di almeno 1 g/dl è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con Thelin rispetto al 32% dei pazienti trattati con placebo.

Esperienza post-marketing

Gli eventi avversi osservati sino ad oggi nella fase post-marketing sono stati simili a quelli osservati nell’ambito degli studi clinici. A seguito della somministrazione di sitaxentan sodico, sono stati riportati casi di incrementi concomitanti delle transaminasi (ALT e/o AST) > 8 x ULN e della bilirubina totale > 2 x ULN. Ciò può causare insufficienza epatica, che può essere fatale, e mette in evidenza la necessità di un monitoraggio regolare delle transaminasi e della bilirubina.

4.9 Sovradosaggio

In uno studio in aperto sull’ipertensione, 10 pazienti hannoautorizzatoricevuto 480 mg due volte al giorno (una dose giornaliera circa 10 volte più elevata rispetto alla dose massima raccomandata per l’uomo) per un

Non esiste un’esperienza specifica rispetto alla gestione di un eventuale sovrad saggio di Thelin. In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.

Durante gli studi clinici Thelin è stato somministrato a volontari sani a una dose orale giornaliera di

1000 mg al giorno per 7 giorni. I più comuni effetti indesiderati che si sono manifestati a questa dose sono stati: cefalea, nausea e vomito.

periodo fino a 2 settimane. I più comuni eventi avversipiùr portati in questi pazienti sono stati: cefalee (alcune severe), edema periferico e anemia. Nessuno di questi eventi è stato considerato grave.

Nell’ambito di uno studio in aperto sulla PAH, è stato osservato un caso di insufficienza epatica fatale

mg.

 

non

dopo somministrazione cronica di sitaxe tan alla dose di 600 mg/die somministrata in due dosi da 300

Meccanismo d’azioneMedicinale

 

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacod namiche

 

Categoria farmacoterap utica: altri antipertensivi, codice ATC: C02KX03

L’endotelina-1 (ET-1) è un potente peptide vascolare paracrino e autocrino presente nei polmoni che può anche favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento, oltre a causare infiammazione. Le concentrazioni di ET-1 sono elevate nel plasma e nel tessuto polmonare dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH), da altri disturbi cardiovascolari e da malattie del tessuto connettivo inclusi sclerodermia, insufficienza cardiaca cronica e acuta, ischemia miocardia, ipertensione sistemica e aterosclerosi, ciò fa pensare ad un ruolo dell’ET-1 nella patogenesi di queste malattie. Nella PAH e nell’insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo dei recettori dell’endotelina, le elevate concentrazioni di ET-1 sono fortemente correlate alla gravità e alla prognosi di queste patologie. Inoltre, la PAH è anche caratterizzata da una riduzione dell’attività dell’ossido nitrico.

Le azioni dell’ET-1 sono mediate dai recettori dell’endotelina A (ETA), presenti nelle cellule della muscolatura liscia, e dai recettori dell’endotelina B (ETB) presenti nelle cellule endoteliali. Le azioni predominanti del legame di ET-1 ai recettori ETA sono la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare, mentre il legame ai recettori ETB risulta nella clearance di ET-1 e in effetti vasodilatatori/antiproliferativi dovuti in parte al rilascio di ossido nitrico e prostaciclina.

Thelin è un antagonista potente (Ki 0,43 nM) e altamente selettivo dell’ETA (circa 6500 volte più selettivo per l’ETA rispetto all’ETB).

Efficacia

Per dimostrare l’efficacia, sono stati condotti due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Lo studio STRIDE-1, che ha reclutato 178 pazienti, ha messo a confronto 2 dosi orali di Thelin (100 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) con il placebo durante 12 settimane di trattamento. Lo studio STRIDE-2, della durata di 18 settimane, condotto in 246 pazienti, ha incluso 4 gruppi di trattamento: placebo una volta al giorno, Thelin 50 mg una volta al giorno, Thelin 100 mg una volta al giorno e bosentan in aperto due volte al giorno (valutatore di efficacia in cieco, somministrato in accordo con il foglio illustrativo approvato).

Lo studio STRIDE-4 è stato condotto su 98 pazienti randomizzati al trattamento con sitaxentan sodico 50 mg, 100 mg e placebo una volta al giorno per 18 settimane. Gli endpoint di efficacia hanno incluso la capacità sub-massimale di fare esercizio, la classe funzionale OMS ed il Tempo al Peggioramento Clinico per tutti gli studi, e i parametri emodinamici per lo studio STRIDE-1.

es., iloprost).

autorizzato

I pazienti erano affetti da PAH da moderata a grave (classe funzionale II-IV sec ndo NYHA/OMS) causata da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH, conosciuta nche come ipertensione polmonare primaria), malattia del tessuto connettivo (CTD) o malattia cardi ca congenita (CHD).

In questi studi, il farmaco è stato aggiunto alla terapia alla quale il paz ente era già sottoposto che poteva includere una combinazione di digossina, anticoagulan i, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (ad es. calcioantagonisti, ACE-inibitori). Sono stati esclusi i pazien i con patologia epatica pre-esistente e i pazienti che utilizzavano terapie per l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) non convenzionali (ad

 

più

Capacità sub-massimale di fare esercizio fisico: questa è stata valutata misurando la distanza percorsa

non

 

a piedi in 6 minuti (6-minute walk test) a 12 settima e per lo studio STRIDE-1 e a 18 settimane per lo studio STRIDE-2. In entrambi gli studi clinici STRIDE-1 e STRIDE-2 il trattamento con Thelin ha

dato come risultato un aumento significativo della capacità di compiere esercizio fisico. In tutta la popolazione di pazientiMedicinalegli aumenti corr tti rispetto al placebo della distanza percorsa messi a confronto con il valore basale erano rispettivamente di 35 metri (p=0,006; ANCOVA) e 31 metri

(p<0,05; ANCOVA). Nello studio STRIDE-4, in tutta la popolazione di pazienti è stato osservato un miglioramento medio statisti ame te non significativo corretto per il placebo pari a 24,3 metri (p

= 0,2078). Nei pazienti con PAH associata a CTD negli studi STRIDE-1 e STRIDE-2 è stata osservata una differenza statisticam nte significativa rispetto al placebo (37,73 metri, p<0,05).

Parametri emodinamici: questi sono stati valutati nello studio STRIDE-1 sia per i pazienti di classe funzionale II sia per quelli di classe funzionale III. Messo a confronto con il trattamento con placebo, Thelin ha determinato un miglioramento statisticamente significativo, della resistenza vascolare polmonare (PVR) e dell’indice cardiaco (CI) dopo 12 settimane di trattamento (vedere di seguito).

Trattamenti a confronto per le variazioni rispetto al basale di PVR e CI alla settimana 12 di trattamento in relazione alla Classe Funzionale – Studio STRIDE-1: Sitaxentan 100 mg rispetto al Placebo

Classe

Differenza Mediana rispetto al Placebo (95% CI)

Valore-P

Funzionale

 

 

 

 

PVR (dyne*sec/cm5)

 

II

-124 (-222,7, -17,8)

 

0,032

III

-241,2 (-364,6, -136,4)

 

< 0,001

 

CI (l/min/m2)

 

 

II

0,5 (0,2, 0,8)

 

0,003

III

0.3 (0,1, 0,5)

 

0,015

La resistenza vascolare sistemica (-276 dyne*sec/cm5 (16%)) è migliorata dopo 12 settimane di trattamento. La riduzione della pressione polmonare arteriosa di 3 mmHg (6 %) non era statisticamente significativa.

Non è noto l’effetto di Thelin sull’esito della malattia.

Classe Funzionale: Una riduzione dei sintomi della PAH è stata osservata con il trattamento a base di sitaxentan sodico 100 mg. Miglioramenti della classe funzionale sono stati osservati in tutti gli studi (STRIDE-1, STRIDE-2 e STRIDE-4.

Sopravvivenza a lungo termine: Non ci sono studi randomizzati per dimostrare gli effetti benefici sulla sopravvivenza del trattamento con sitaxentan sodico. Tuttavia i pazienti che avevano completato lo studio STRIDE-2 sono stati considerati idonei per l’arruolamento negli studi in aperto (STRIDE-2X e STRIDE-3). Un totale di 145 pazienti è stato trattato con sitaxentan sodico 100 mg e la condizione di sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per un minimo di 3 anni. In questa popolazione totale, le stime di sopravvivenza Kaplan-Meier ad 1 anno, 2 anni e 3 anni sono state rispettivamente del 96 %, 85% e 78%. Queste stime di sopravvivenza erano simili nel sottogruppo di pazienti con PAH associata a CTD per il gruppo in trattamento con Thelin (rispettivamente 98%, 78% e 67%). Le stime

potrebbero essere state influenzate dall’introduzione di terapie nuove o aggiun ive per la PAH, situazione che si è verificata nel 24 % dei pazienti a distanza di un anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimentoautorizzato

Sitaxentan sodico viene rapidamente assorbito dopo la somminis razione orale. Nei pazienti affetti da PAH, le concentrazioni plasmatiche di picco sono generalmente raggiunte entro 1-4 ore. La biodisponibilità assoluta di Thelin è fra il 70 e il 100 %. Quando viene somministrato con un pasto ad

alto contenuto di grassi, il tasso di assorbimento (Cmaxpiù) del Thelin diminuiva del 43 % e il Tmax

ritardava (aumento di 2 volte) rispetto a condizioni di digiuno, ma l’entità dell’assorbimento era la stessa.non

Distribuzione

sodico non penetra negli eritrociti e on sembra attraversare la barriera emato-encefalica.

Sitaxentan sodico Medicinaleè legato per più del 99% alle proteine del plasma, soprattutto all’albumina. Il grado di legame è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo clinicamente rilevante. Il sitaxentan

Metabolismo ed eliminazione

In seguito alla somministrazione orale su volontari sani, il sitaxentan sodico è notevolmente metabolizzato. I prodotti m tabolici più comuni sono almeno 10 volte meno potenti come antagonisti della ETA rispetto al sitaxentan sodico in un test standard di attività in vitro. In vitro, il sitaxentan sodico viene metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP3A4/5.

Studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani o epatociti primari mostrano che il sitaxentan sodico inibisce il CYP2C9, e in misura minore, CYP 2C8, CYP2C19 e CYP3A4/5.

Circa il 50-60 % di una dose orale viene eliminata nelle urine e la restante percentuale nelle feci. Meno dell’1 % della dose viene eliminata come principio attivo non modificato. L’emivita di eliminazione terminale (t½) è 10 ore. Lo steady-state nei volontari è stato raggiunto entro circa 6 giorni.

Non è stato osservato alcun accumulo inaspettato nel plasma dopo dosi multiple alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno. Tuttavia, a dosi di 300 mg o superiori la farmacocinetica non lineare risulta in concentrazioni plasmatiche di sitaxentan sodico sproporzionatamente più elevate.

Popolazioni speciali

Sulla base dei risultati di analisi farmacocinetiche sulla popolazione e di dati raggruppati da diversi studi, è stato rilevato che il sesso, la razza e l’età non influenzano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica del sitaxentan sodico.

Alterata funzionalità epatica

Non è stata valutata l’influenza dell’alterata funzionalità epatica sulla farmacocinetica del sitaxentan. Fare riferimento al paragrafo 4.3.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità con dosi ripetute sono state osservate in topi, ratti e cani, alterazione epatiche correlate alla dose (peso, ipertrofia centrilobulare, necrosi occasionale), induzione di enzimi epatici metabolizzanti farmaci e una leggera diminuzione dei parametri degli eritroni. A dosi elevate sono stati anche osservati aumenti correlati alla dose del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) soprattutto nei ratti e coagulopatia (sanguinamenti) in ratti e cani, ma non nei topi. Il significato nell’uomo di queste osservazioni non è noto.

È stata osservata atrofia dei dotti testicolari nei ratti ma nonautorizzatonei topi o nei cani. Nello studio di 26

settimane era presente con incidenza molto bassa atrofia dei tubuli seminiferi da moderata a notevole mentre nello studio di 99 settimane era presente una incidenza leggermente umentata e dose correlata di atrofia focale da minima a lieve a dosi di 29-94 volte più elevate r spetto all'esposizione umana.

La tossicità riproduttiva è stata valutata soltanto nei ratti. Thelin n n ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine.

Thelin era teratogeno alla dose più bassa testata nei piùratti, equivalente a esposizioni di più di 30 volte l’esposizione umana. Si sono verificate malformazioni d pendenti dalla dose della testa, della bocca, della faccia e dei grandi vasi sanguigni. Non è stato stabilito un NOAEL.

La somministrazione di Thelin a ratti femminanondalla gravidanza avanzata all’allattamento ha mostrato

funzione uditiva, ritardo nella sep r zione del prepuzio e riduzione del numero degli impianti di embrioni.

una riduzione della sopravvivenza dei piccoli e causato aplasia dei dotti testicolari e ritardo nell’apertura vaginaleMedicinaleall’esposizione più bassa testata (17-45 volte l’esposizione umana). A dosaggi materni più elevati si sono verific ti fegato ingrossato di forma anormale, ritardo nello sviluppo della

I test in vitro e in vivo sulla tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di una potenziale genotossicità clinicam nte rilevante.

Thelin non è risultato cancerogeno quando somministrato a ratti per 97-99 settimane o quando somministrato a topi transgenici p53(+/-) per 6 mesi.

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Interno delle compresse

Cellulosa microcristallina (E460)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Sodio amido-glicolato

Magnesio stearato (E470b)

Sodio fosfato dibasico anidro (E339)

Ascorbil palmitato (E304)

Sodio edetato

Sodio fosfato monobasico (E339)

Rivestimento

Acido stearico (E570b)

Ipromellosa (E464)

Cellulosa microcristallina (E460)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo deidrato (E172)

Ossido di ferro rosso deidrato (E172)

Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

24 mesi

autorizzato

6.4

Speciali precauzioni per la conservazione

 

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

 

6.5

Natura e contenuto del contenitore

 

Blister in PVC/ACLAR/alluminio laminato in carta contenente 14 compresse.

Confezioni di cartone da 14, 28, 56 o 84 compresse.più

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni sianononcommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. TITOLARE

MedicinaleDELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Regno Unito

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/353/001

EU/1/06/353/002

EU/1/06/353/003

EU/1/06/353/004

EU/1/06/353/005

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10 agosto 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea delMedicinali: http://www.ema.europa.eu/. Inoltre, sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.

 

 

più

autorizzato

 

non

 

Medicinale

 

 

 

 

 

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