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Unituxin (dinutuximab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoUnituxin
Codice ATCL01XC
Principio Attivodinutuximab
ProduttoreUnited Therapeutics Europe Ltd
Eccipiente con effetti noti:

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Unituxin 3,5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 mL di concentrato contiene 3,5 mg di dinutuximab.

Ogni flaconcino contiene 17,5 mg di dinutuximab in 5 mL.

Dinutuximab è un anticorpo monoclonale chimerico umano/murino prodotto in una linea cellulare di

mieloma murino (Sp2/0) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Ogni flaconcino da 5 mL contiene 17,2 mg di sodio. Per l'elencoautorizzatocompleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido limpido, incolore.

non

più

 

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

 

 

 

4.1

Indicazioni terapeutiche

 

 

 

Medicinale

 

 

Unituxin è indicato per il trattamento del neuroblastoma ad alto rischio in pazienti con età compresa tra 12 mesi e 17 anni, che hanno pr cedentemente ricevuto la chemioterapia di induzione e che hanno avuto almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Viene somministrato in associazione fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi (GM- CSF), interleuchina-2 (IL-2) e isotretinoina.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Unituxin è ristretto al solo uso ospedaliero e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie oncologiche. Deve essere somministrato da personale sanitario preparato nel trattamento delle reazioni allergiche severe, compresa l'anafilassi, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili i servizi di rianimazione.

Posologia

Unituxin deve essere somministrato per infusione endovenosa in cinque cicli, ad una dose giornaliera di 17,5 mg/m2. È somministrato nei Giorni 4-7 durante i cicli 1, 3 e 5 (ciascun ciclo dura all'incirca 24 giorni) e nei Giorni 8-11 durante i cicli 2 e 4 (ciascun ciclo dura all'incirca 28 giorni).

Il regime di trattamento consiste in dinutuximab, GM-CSF, IL-2 e isotretinoina, somministrati in sei cicli consecutivi. Il regime posologico completo è descritto nella Tabella 1 e nella Tabella 2.

Tabella 1: Programma di dosaggio dei cicli 1, 3 e 5 per Unituxin, GM-CSF e isotretinoina

Giorno

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoina3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Fattore di stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF): 250 μg/m2/giorno, somministrato mediante iniezione sottocutanea (fortemente raccomandato) o infusione endovenosa della durata di 2 ore.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/giorno, somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 10–20 ore.

3.Isotretinoina: in caso di peso corporeo superiore a 12 kg: 80 mg/m2 somministrato per via orale due volte al giorno per una dose totale di 160 mg/m2/giorno; in caso di peso corporeo fino a 12 kg: 2,67 mg/kg somministrato per via orale due volte al giorno per una dose totale giornaliera di 5,33 mg/kg/giorno (arrotondare la dose ai 10 mg più vicini).

Tabella 2: Programma di dosaggio dei cicli 2 e 4 per Unituxin e IL-2; programma di dosaggio dei cicli 2, 4 e 6 per isotretinoina

Giorno

1 2 3 4

5 6 7 8

11 12-14 15-28

IL-21

X X X X

X X

X

X

Dinutuximab2

 

X

X

X

X

Isotretinoina3

 

 

 

 

X

1.

Interleuchina-2 (IL-2): 3 MIU/m2/giorno somministrato come infusione endovenosa continua della durata di 96

ore

3.

2autorizzato

nei Giorni 1-4 e 4,5 MIU/m2/giorno nei Giorni 8-11.

2.

Dinutuximab: 17,5 mg/m2/giorno, somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 10–20 ore.

 

Isotretinoina: in caso di peso corporeo superiore a 12 kg: 80 mg/m somministrato per via orale due volte al giorno per

una dose totale di 160 mg/m2/giorno; in caso di peso corporeopiùf no a 12 kg: 2,67 mg/kg somministrato per via orale due volte al giorno per una dose totale giornaliera di 5,33 mg/kg/giorno (arrotondare la dose ai 10 mg più vicini).

Prima di iniziare ciascun ciclo di trattamento, fare riferimento alla Tabella 3 per un elenco di criteri che

devono essere valutati.

non

Tabella 3: Criteri cliniciMedicinaleche devono essere valutati prima dell'inizio di ciascun ciclo di trattamento con Unituxin

Tossicità del sistema nervoso entrale (SNC)

• Ritardare l'inizio l ciclo fino a quando la tossicità del SNC è di grado 1 o si è risolta e/o il disturbo convulsivo è ben controllato

Disfunzione epatica

• Ritardare l'inizio del primo ciclo fino a quando l'alanina aminotransferasi (ALT) è meno di 5 volte il limite normale superiore (ULN). Ritardare l'inizio dei cicli 2-6 fino a quando la ALT è meno di 10 volte lo ULN.

Trombocitopenia

Ritardare l'inizio del ciclo fino a quando la conta delle piastrine è almeno 20.000/μL.

Se il paziente ha metastasi del SNC, ritardare l'inizio del ciclo e somministrare una trasfusione di piastrine per mantenere una conta piastrinica di almeno 50.000/μL.

Disfunzione respiratoria

Ritardare l'inizio del ciclo fino a quando la dispnea a riposo si è risolta e/o la saturazione dell'ossigeno periferico è almeno il 94 % in aria ambientale.

Disfunzione renale

Ritardare l'inizio del ciclo fino a quando la clearance della creatinina o il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) è almeno 70 mL/min/1,73 m2

Infezione sistemica o sepsi

Ritardare l'inizio del ciclo fino a quando l'infezione sistemica o la sepsi si sono risolte.

Leucopenia

Ritardare l'inizio del primo ciclo fino a quando la conta assoluta dei fagociti (APC) è almeno

1.000/μL.

Oltre ai criteri sopra citati, deve essere esercitato il giudizio clinico nella valutazione delle funzioni cardiovascolari del paziente.

Cambiamento della dose

La Tabella 4 fornisce una guida per modificare la dose di dinutuximab, GM-CSF e IL-2. Se il paziente soddisfa i criteri per l'interruzione di questi medicinali, il trattamento può continuare con isotretinoina come indicato clinicamente.

Tabella 4: Guida per modificare la dose per il trattamento delle reazioni avverse dovute al farmaco durante la somministrazione di dinutuximab in associazione a GM-CSF, IL-2 e isotretinoina.

Reazioni allergiche

 

 

 

 

 

 

 

endovenosa.

 

autorizzato

Grado 1 o 2

 

 

 

 

 

Insorgenza dei sintomi

Ridurre la velocità di infusione 0,875 mg/m2/h.

 

Somministrare misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la risoluzione

Ripristinare l'infusione alla velocità n ale. Se non tollerata, ridurre la

 

 

velocità a 0,875 mg/m2/h.

 

Grado 3 o 4

 

 

 

 

 

Insorgenza dei sintomi

Interrompere immediatamente dinutuximab e GM-CSF o IL-2 per via

 

Somministrare misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la risoluzione

Se i segni e sintomi si risolvono rapidamente con le misure precedenti,

 

 

 

non

 

 

 

può essere ripristi

atapiùl'infusione di dinutuximab alla velocità di

 

0,875 mg/m2/h.

 

 

 

Non ripristi are GM-CSF o IL-2 fino al giorno successivo.

Medicinale

 

 

 

 

Per i cicli con GM-CSF, somministrare GM-CSF al 50 % della dose

 

 

inizi ndo il giorno successivo e, se tollerato, GM-CSF può essere

 

 

somministrato alla dose intera dopo aver completato il dosaggio di

 

 

d utuximab per quel ciclo.

 

Per i cicli con IL-2, somministrare IL-2 al 50 % della dose iniziando il

 

 

giorno successivo e continuare per il resto del ciclo.

 

Se i sintomi ricorrono con l'aggiunta di GM-CSF o IL-2, interrompere

 

GM-CSF o IL-2 e dinutuximab.

 

Se sintomi si risolvono il giorno successivo, ripristinare dinutuximab

 

 

alla velocità tollerata senza GM-CSF o IL-2.

Ricorrenza

Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2 per quel giorno.

 

Se i sintomi si risolvono quel giorno, ripristinare il giorno successivo

 

 

con premedicazione in reparto di terapia intensiva (vedere paragrafo

 

 

4.4).

 

 

 

Cicli successivi

Mantenere la velocità di infusione di dinutuximab tollerata per tutti i

 

 

cicli successivi con GM-CSF o IL-2.

Anafilassi

 

 

 

 

 

Grado 3 o 4

 

 

 

 

 

 

Interrompere permanentemente dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

Sindrome di permeabilità

capillare

 

 

 

Grado 3 (grave)

 

 

 

 

 

Insorgenza dei sintomi

Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2 per via endovenosa.

 

Somministrare misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la risoluzione

Ripristinare l'infusione di dinutuximab alla velocità di 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

 

 

 

• Ripristinare GM-CSF o IL-2 il giorno successivo al 50 % della dose

 

fino all'ultima dose di dinutuximab per quel ciclo.

Cicli successivi

• Se il paziente ha tollerato il 50 % della dose di GM-CSF o IL-2, iniziare

 

a questa dose e alla velocità di dinutuximab di 0,875 mg/m2/h. Se

 

tollerato, aumentare GM-CSF o IL-2 alla dose intera il giorno

 

successivo.

 

• Se GM-CSF non è tollerato al 50 % della dose, somministrare

 

dinutuximab da solo per il resto dei cicli con GM-CSF.

 

• Se IL-2 non è tollerato al 50 % della dose, sostituire con GM-CSF per il

 

resto dei cicli con IL-2.

Grado 4 (pericoloso per la vita)

Insorgenza dei sintomi

• Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2 per quel ciclo.

 

• Somministrare misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Cicli successivi

• Se la sindrome di permeabilità capillare si è verificata durante il ciclo

 

con IL-2, sostituire GM-CSF per i rimanenti cicli con IL-2.

 

• Se la sindrome di permeabilità capillare si è verificata durante il ciclo

 

con GM-CSF, somministrare dinutuximab da solo per i successivi cicli

 

con GM-CSF.

 

Iponatriemia

 

autorizzato

 

 

Grado 4 (pericoloso per la vita) - < 120 mmol/L nonostante appropriata gestione dei liquidi

 

• Interrompere permanentemente dinutux mab e GM-CSF o IL-2.

Ipotensione

Pressione sanguigna sintomatica e/o sistolica inferiore a 70 mmHg una diminuzione maggiore del 15% rispetto al basale

Insorgenza dei sintomi

Interrompere dinutuximab e GM-CSF IL-2 per via endovenosa.

 

 

• Somministrare misure di supporto (vedere paragrafo 4.4).

Dopo la risoluzione

 

Ripristinare l'infusione di dinutuximab alla velocità di 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Se la pressione sanguignapiù(BP) rimane stabile per almeno 2 ore,

 

 

 

 

non

 

 

ripristinare GM-CSF o IL-2.

 

 

Se la BP rima e stabile per almeno 2 ore dopo aver ripristinato GM-

 

 

 

CSF o IL-2, aumentare l'infusione di dinutuximab a 1,75 mg/m2/h.

 

Medicinale

 

Ricorrenza

 

Interromp re dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

 

 

• Ripristinare dinutuximab a 0,875 mg/m2/h quando la BP è stabile.

Dopo la risoluzione

 

R pristinare GM-CSF o IL-2 il giorno successivo al 50 % della dose se

 

 

 

la BP rimane stabile.

 

 

• Iniziare GM-CSF o IL-2 al 50 % della dose quando somministrato con

 

 

 

dinutuximab. Quindi, se tollerato, aumentare alla dose intera per la

 

 

 

restante parte del ciclo.

 

 

• Se GM-CSF non è tollerato al 50 % della dose, somministrare

 

 

 

dinutuximab da solo per il resto del ciclo.

 

 

• Se IL-2 non è tollerato al 50 % della dose, somministrare dinutuximab

 

 

 

da solo per il resto del ciclo.

Cicli successivi

 

Iniziare GM-CSF o IL-2 al 50 % della dose, se tollerato aumentare alla

 

 

 

dose intera il giorno successivo.

 

 

• Se GM-CSF non è tollerato al 50 % della dose, somministrare

 

 

 

dinutuximab da solo per il resto dei cicli con GM-CSF.

 

 

• Se IL-2 non è tollerato al 50 % della dose, sostituire con GM-CSF per il

 

 

 

resto dei cicli con IL-2.

Disturbi neurologici dell'occhio

Pupilla dilatata con riflesso alla luce lento

Insorgenza dei sintomi

• Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

Dopo la risoluzione

Somministrare dinutuximab alla velocità di 0,875 mg/m2/h e ripristinare

 

 

GM-CSF o IL-2.

Ricorrenza

Interrompere dinutuximab, GM-CSF e IL-2 per i cicli rimanenti.

 

 

Sindrome emolitico uremica atipica
Popolazione pediatrica
Grado 2 neuropatia motoria periferica
Infezione sistemica o sepsi
Grado 3 o 4
Insorgenza dei sintomi
Dopo la risoluzione
Dolore
Grado 4
Neuropatia periferica

Cicli successivi

• Se le anomalie rimangono stabili o migliorano prima del ciclo

 

successivo, somministrare dinutuximab alla velocità di 0,875 mg/m2/h e

 

la dose intera di GM-CSF o IL-2.

 

• Se tollerato senza un peggioramento dei sintomi, somministrare

 

dinutuximab alla velocità di 1,75 mg/m2/h per i cicli successivi.

 

• Se i sintomi ricorrono, interrompere dinutuximab, GM-CSF e IL-2 per i

 

cicli rimanenti.

Malattia da siero

Grado 4 (pericoloso per la vita)

Interrompere permanentemente dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

• Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2 per il resto del ciclo.

• Procedere con i successivi cicli di dinutuximab, GM-CSF o IL-2.

• Interrompere dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

Grado 3 (cambiamenti sensoriali per più di 2 settimane, debolezza motor a oggettiva) o Grado 4.

• Interrompere permanentementeautorizzatodinutuximab e GM-CSF o IL-2.

• Interrompere dinutuximab e GM-CSF IL-2.

• Interrompere permanentemente dinutuximab e GM-CSF o IL-2.

Modo di somministrazione

più La sicurezza e l'efficacia di Unituxin nei bambininondi età inferiore a 12 mesi non sono state ancora stabilite.

Unituxin non deve essereMedicinalesomministrato come bolo endovenoso. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa ell’arco di 10 ore. L'infusione è iniziata ad una velocità di 0,875 mg/m2/h e

continuata a questa velocità per 30 m uti; la velocità viene poi aumentata a 1,75 mg/m2/h e continuata a questa velocità per il resto dell' nfusione, se tollerata. La durata dell'infusione può essere estesa fino a 20 ore per aiutare a minimizzare le reazioni durante l'infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) che non rispondono adeguatamente ad altre misure di supporto. L'infusione deve essere terminata dopo 20 ore, anche se la dose completa non può essere erogata questo intervallo di tempo.

Prima di ciascuna infusione deve sempre essere presa in considerazione la premedicazione (vedere paragrafo 4.4).

Per le indicazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità (Grado 4) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Reazioni allergiche

La premedicazione con antistaminico (ad es. idrossizina o difenidramina) deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa circa 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di dinutuximab. Si raccomanda che il medicinale antistaminico sia ripetuto ogni 4-6 ore, a seconda delle necessità, durante

l'infusione con Unituxin. I pazienti devono essere monitorati per i segni e sintomi di reazioni da infusione per 4 ore dopo il completamento dell’infusione di Unituxin.

Epinefrina (adrenalina) e idrocortisone per somministrazione endovenosa devono essere immediatamente disponibili vicino al paziente durante la somministrazione di dinutuximab per trattare le reazioni allergiche potenzialmente fatali. Si raccomanda che il trattamento per tali reazioni comprenda idrocortisone somministrato come bolo endovenoso ed epinefrina somministrata come bolo endovenoso ogni 3-5 minuti a seconda delle necessità, in base alla risposta clinica.

In base alla severità della reazione allergica, la velocità di infusione deve essere ridotta o deve essere interrotto il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sindrome di permeabilità capillare

La sindrome di permeabilità capillare è più probabile quando dinutuximab è somministrato insieme a IL-2. Si raccomanda di somministrare metolazone orale o furosemide per via endovenosa ogni 6–12 ore, a seconda della necessità. Quando necessario devono essere usati l'ossigenoterapia, il supporto respiratorio e la terapia sostitutiva con albumina in base alla risposta clinica.

Sintomi e segni caratteristici comprendono ipotensione, edemaautorizzatogeneralizzato, asci e, dispnea, edema polmonare e insufficienza renale acuta associata a ipoalbuminemia e emoconcentr zione.

Dolore

Il dolore severo (Grado 3 o 4) si verifica più frequentemente durante il p imo ciclo da 4 giorni di dinutuximab, spesso decrescendo con il tempo nei cicli successivi.

In caso di dolore severo, la velocità di infusione di Unituxin deve essere ridotta 0,875 mg/m2/h. Unituxin deve essere interrotto se il dolore non è controllato adeguatamentepiù nonostante la riduzione della velocità di infusione e l'instaurarsi delle massime misure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Deve essere somministrato paracetamolo per vianonrale 20 minuti prima di iniziare ciascuna infusione di

somministrato se vi è evidenza trombocitopenia, sanguinamento o disfunzione renale.

dinutuximab, e ripetuto ogni 4-6 ore secondo ecessità. Si raccomanda un dosaggio regolare ogni 4-6 ore quando IL-2 è somministrataMedicinalein associazione. Quando richiesto per il dolore persistente, deve essere somministrato ibuprofene per via orale ogni 6 ore tra le dosi di paracetamolo. Ibuprofene non deve essere

Si raccomanda di somministrare un oppiaceo, come morfina solfato, mediante infusione endovenosa prima di ciascuna infusione di dinutuximab e di continuarla come infusione endovenosa durante e fino a 2 ore dopo la fine del trattamento. Si raccomanda di somministrare, in base alla necessità, dosi aggiuntive di un oppiaceo come bolo endovenoso, per il trattamento del dolore, fino ad una volta ogni 2 ore durante l'infusione di dinutuximab. Se la morfina non è tollerata, può essere utilizzato fentanil o idromorfone.

Può essere somministrata lidocaina come infusione endovenosa (2 mg/kg in 50 mL di cloruro di sodio allo 0.9 %) della durata di 30 minuti prima dell'inizio di ciascuna infusione di dinutuximab e continuata mediante infusione endovenosa alla velocità di 1 mg/kg/h fino a 2 ore dopo la fine del trattamento. L'infusione di lidocaina deve essere interrotta se il paziente sviluppa capogiro, intorpidimento periorale o tinnito.

Può essere somministrata gabapentina al momento dell'inizio della premedicazione con morfina, ad una dose orale di 10 mg/kg/giorno. La dose può essere successivamente aumentata (fino ad un massimo di

60 mg/kg/giorno o 3600 mg/giorno) a seconda delle necessità per il trattamento del dolore.

Ipotensione

Deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione iniettabile (10 mL/kg) di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) nell’arco di un'ora subito prima dell'infusione di dinutuximab. Se si verifica ipotensione

questo può essere ripetuto, o può essere somministrata albumina per via endovenosa o una sacca di globuli rossi, come indicato clinicamente. Si raccomanda di somministrare anche la terapia vasopressoria se

necessario a ripristinare una adeguata pressione di perfusione.

Disturbi neurologici dell'occhio

Si possono verificare disturbi dell’occhio soprattutto con cicli ripetuti (vedere paragrafo 4.8). Queste alterazioni generalmente si risolvono con il tempo. I pazienti devono sottoporsi ad un esame oftalmico prima di iniziare la terapia ed essere monitorati per le alterazioni della vista.

Disfunzione epatica

Si raccomanda il monitoraggio regolare della funzione epatica durante l'immunoterapia con dinutuximab.

Infezioni sistemiche

I pazienti hanno generalmente un catetere venoso centrale in situ e, come conseguenza della ASCT precedente, hanno la probabilità di essere immunocompromessi durante la terapia, e pertanto sono a rischio di sviluppare una infezione sistemica. I pazienti non devono presentare alcuna evidenza di infezione sistemica e qualsiasi infezione identificata deve essere sotto controllo prima dell'inizio della terapia.

Anomalie negli esami di laboratorio

 

 

Sono state segnalate animalie elettrolitiche nei pazienti che hanno ricev

Unituxin (vedere paragrafo 4.8).

Assunzione di sodio

autorizzato

Gli elettroliti devono essere monitorati giornalmente durante la terapia con Uni uxin.

Sindrome emolitico uremica atipica

È stata segnalata sindrome emolitico uremica in assenza di infezione documentata e che porta a insufficienza renale, anomalie elettrolitiche, anemia e ipertensione. Devono essere int aprese misure di supporto compreso il controllo dello stato di idratazione, delle anomalie elettrolitiche, dell’ipertensione e dell’anemia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose. Questo significa che è essenzialmente "privo di sodio".

più

non Non sono stati effettuatiMedicinalestudi d'interazione. Non può essere escluso un rischio di interazioni con medicinali usati contemporaneamente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre f rme d'interazione

Corticosteroidi

Non è raccomandato l'uso med inali corticosteroidi sistemici a causa della possibile interferenza con l'immunoattivazione che è necessaria per l'azione terapeutica di dinutuximab.

Immunoglobulina per via endovenosa

Non è raccomandato l'uso dell'immunoglobulina per via endovenosa dopo l'ASCT. Se necessario, il suo utilizzo deve essere limitato ai primi 100 giorni dopo l'ASCT, poiché l'immunoglobulina può interferire con la citotossicità cellulare dinutuximab-dipendente. L'immunoglobulina non deve essere somministrata entro due settimane prima e una settimana dopo aver completato ciascun ciclo di Unituxin.

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Sono più probabili reazioni allergiche severe quando dinutuximab è somministrato in associazione a IL-2. Pertanto deve essere esercitata cautela quando entrambi i medicinali sono combinati (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di dinutuximab in donne in gravidanza non ci sono.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza ed in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Si raccomanda che le donne in età fertile usino metodi contraccettivi per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Unituxin.

Allattamento

L'IgG umana è nota per essere secreta nel latte materno. Ci sono informazioni insufficienti sull'escrezione di dinutuximab nel latte materno. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Unituxin. L’intervallo di tempo raccomandato tra l’interruzione del trattamento e l’allattamento è 6 mesi.

Fertilità

Gli effetti di dinutuximab sulla fertilità negli umani non sono noti. Negli animali, non sono stati condotti studi sulla fertilità; tuttavia, nei ratti maschi e femmina non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Unituxin compromette fortemente la capacità di guidare veicoli di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate in quattro studi clinici (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A e DIV-NB-201)

meccanicistica plausibile con il trattamento con dinutuximab. I termini originariamente segnalati sono stati codificati in base ai termini preferiti (usando il Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

di dinutuximab in pazienti (N=984) con neuroblastoma ad alto rischio sono riassunti nella Tabella 5. Le

autorizzato

reazioni avverse sono definite come quegli eventi avversi che si sono verificati con frequenza maggiore nel

gruppo trattato con dinutuximab, GM-CSF, IL-2 e isotretinoina rispetto al gruppo di controllo trattato

isotretinoina durante lo studio pivotale ANBL0032 ra domizzato,più

controllato e che hanno una relazione

non

 

associazione a GM-CSF, IL-2 e isotreti oina. Poiché questo medicinale è usato in combinazione con GM- CSF, IL-2 e isotretinoina, è diffi le accertare la relazione causale di ciascuna reazione avversa ad un medicinale in particolare.

La Tabella 5 riassume Medicinalele reazioni avverse farmaco segnalate quando dinutuximab era somministrato in

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (in più del 30% dei pazienti) e segnalate durante gli studi sul neuroblastoma sono state ipotensione (67%), dolore (66%), ipersensibilità (56%), piressia (53%), orticaria (49%), sindrome permeabilità capillare (45%), anemia (45%), ipokaliemia (41%), diminuzione della conta delle piastrine (40%), iponatriemia (37%), aumento della alanina aminotransferasi (35%), diminuzione della conta dei linfociti (34%) e diminuzione della conta dei neutrofili (31%). Sono anche state segnalate reazioni avverse aggiuntive caratteristiche di una risposta allergica - compresi reazione anafilattica (18%) e broncospasmo (4%).

Tabella degli effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate per i soggetti che hanno ricevuto dinutuximab in associazione a GM-CSF, IL-2 e isotretinoina sono riassunte nella Tabella 5. Queste reazioni avverse sono presentate secondo la classe organo-sistemica e la frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune

(≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Reazioni avverse che si sono verificate durante gli studi nei pazienti con neuroblastoma ad alto rischio che ricevevano dinutuximab in associazione a GM-CSF, IL-2 e isotretinoina.

Classificazione per

 

Molto comune

 

Comune

Non comune

sistemi e organi

 

 

 

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

 

 

Infezione legata al

 

 

 

 

 

dispositivo, aumento

 

 

 

 

 

della sensibilità alle

 

 

 

 

 

infezioni, batteriemia,

 

 

 

 

 

enterocolite

 

Patologie del sistema

 

Anemia

 

Neutropenia febbrile

Sindrome emolitico

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

uremica atipica

Disturbi del sistema

 

Reazione anafilattica,

Sindrome da rilascio di

Malattia da siero

immunitario

 

ipersensibilità

 

citochine

 

Patologie endocrine

 

 

 

 

 

Ipertiroidismo

Disturbi del metabolismo

Ipokaliemia,

 

Ipomagnesiemia, acidosi,

 

e della nutrizione

 

iponatriemia,

 

ipoglicemia

 

 

 

ipocalcemia,

 

 

 

 

 

 

ipofosfatemia,

 

 

 

 

 

 

ipoalbuminemia,

 

 

 

 

 

iperglicemia,

 

 

 

 

 

 

diminuzione

 

 

 

 

 

 

dell’appetito

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

 

 

Neuralgia, neuropatia

Sindrome da

nervoso

 

 

 

periferica, cefalea

encefalopatia posteriore

 

 

 

 

 

 

reversibile

Patologie dell'occhio

 

 

 

Visione off scata,

Pupille ineguali

 

 

 

 

fotofobi , midriasi

 

 

 

 

 

autorizzato

Patologie cardiache

 

Tachicardia (sinusale,

 

Fibrillazione atriale,

 

 

atriale, ventricolare)

 

 

aritmia ventricolare

Patologie vascolari

 

Sindrome di permeabilità

 

 

 

 

capillare, ipotensione,

più

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ipertensione

 

 

 

 

Patologie respiratorie,

Ipossia, tosse, disp ea

Broncospasmo, edema

Stridore respiratorio,

toraciche e mediastiniche

 

non

polmonare

edema laringeo

 

 

Patologie

 

Diarrea, vomito, nausea

Costipazione, emorragia

 

gastrointestinali

 

 

 

digestiva inferiore

 

Patologie della cute e del

Ort aria, prurito

Rash maculopapulare

 

tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

 

 

Patologie renali e

 

 

 

Ritenzione urinaria,

Insufficienza renale

urinarie

 

 

 

proteinuria, ematuria

 

Patologie sistemiche

 

Piressia, dolore1, edema

Edema periferico,

 

 

Medicinale

 

brividi, affaticamento,

 

condizioni relative alla

facciale

 

 

sede di somministrazione

 

 

irritabilità, reazione nella

 

 

 

 

 

sede dell'iniezione

 

Esami diagnostici

 

Diminuzione della conta

Aumento della gamma-

Emocoltura positiva

 

 

delle piastrine,

 

glutamiltransferasi,

 

 

 

diminuzione della conta

aumento della creatinina

 

 

 

dei linfociti, diminuzione

ematica, aumento di peso

 

 

 

della conta dei globuli

 

 

 

 

 

bianchi, diminuzione

 

 

 

 

 

della conta dei neutrofili,

 

 

 

 

 

aumento della aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferasi,

 

 

 

 

 

aumento della alanina

 

 

 

 

 

aminotransferasi

 

 

 

 

1 Include i termini preferiti dolore addominale, dolore dell’addome superiore, artralgia, dolore alla schiena, dolore alla vescica, dolore osseo, dolore toracico, dolore facciale, dolore gengivale, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia,

dolore al collo, neuralgia, dolore orofaringeo, dolore, dolore alle estremità e proctalgia.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Fare riferimento al paragrafo 4.2 per suggerimenti riguardanti la diminuzione della dose o l'interruzione di questo medicinale. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per le azioni da intraprendere in caso di reazioni avverse specifiche.

Reazioni allergiche

Reazioni gravi da infusione che hanno richiesto intervento urgente, compreso supporto della pressione sanguigna, terapia bronco-dilatatoria, corticosteroidi, riduzione della velocità di infusione, interruzione dell'infusione o interruzione permanente di Unituxin, comprendevano edema facciale e delle vie aeree superiori, dispnea, broncospasmo, stridore respiratorio, orticaria e ipotensione. Le reazioni da infusione si sono verificate generalmente durante o entro 24 ore dal completamento dell'infusione di Unituxin. Sono state segnalate reazioni anafilattiche/allergiche gravi nel 14% dei pazienti. A causa della sovrapposizione di segni e sintomi, in alcuni casi non è stato possibile distinguere tra reazioni di infusione e reazioni di ipersensibilità/allergiche.

Sindrome di permeabilità capillare

autorizzato

 

La sindrome da permeabilità capillare era una reazione avversa molto comune (45% dei pazienti) che si è verificata più frequentemente quando Unituxin era somministrato insieme IL-2; questa era severa (> Grado 3) nel 14% dei pazienti.

Dolore

Il dolore si è verificato generalmente durante l'infusione di Unit xin ed è stato segnalato più comunemente come dolore addominale, dolore generalizzato, dolore alle estremità, dolore alla schiena, neuralgia, dolore toracico muscoloscheletrico ed artralgia. Il 41% dei paz enti ha sofferto di dolore forte. Devono essere

somministrati analgesici, compresi oppiacei per via endovenosa, prima di ciascuna dose di Unituxin, e

non

proseguiti fino a due ore dopo il completamento dell’i piùfusione di Unituxin.

È stata segnalata neuropatia sensoriale periferica

el 3% dei pazienti e neuropatia motoria periferica nel 2%

dei pazienti; meno dell’1% dei pazienti ha avuto

europatia periferica grave.

Anomalie temporanee degliMedicinaleesami di laboratorio

Le anomalie elettrolitiche che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti che hanno ricevuto Unituxin comprendevano iponatriemia e ipokal emia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio. Negli studi clinici sono state somministrate dosi programmate di dinutuximab fino a 120 mg/m2 (60 mg/m2/giorno) con un profilo di reazioni avverse simile a quello descritto nel paragrafo 4.8. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere iniziato il trattamento sintomatico appropriato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC16

Efficacia e sicurezza clinica

Meccanismo d'azione

Dinutuximab è un anticorpo monoclonale chimerico composto dalle regioni variabili murine a catena pesante e leggera e dalla regione costante umana per la catena pesante IgG1 e la catena leggera kappa. Dinutuximab reagisce in modo specifico con il ganglioside GD2, che è altamente espresso sulla superficie delle cellule di neuroblastoma ed espresso in quantità minima sulla superficie dei neuroni normali umani, delle fibre periferiche del dolore e dei melanociti cutanei.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che dinutuximab si lega alle linee cellulari di neuroblastoma note per esprimere GD2 in vitro. Inoltre, è stato dimostrato che induce in vitro sia la citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpo (ADCC) che la citotossicità dipendente dal complemento. In particolare, in presenza di cellule effettrici umane, comprese le cellule mononucleari di sangue periferico (PBMC) e i granulociti da donatori umani normali, è stato dimostrato che dinutuximab media la lisi di varie linee cellulari di neuroblastoma in modo dose-dipendente. I granulociti si sono dimostrati più efficaci dei PBMC nel mediare la citotossicità

fornito il fondamento logico per la combinazione di queste citochine con dinutuximab negli studi clinici.

Studi non clinici dimostrano che la neurotossicità indotta da dinutuximab è verosimilmente dovuta all'induzione di allodinia meccanica, che può essere mediata dalla rea ività di dinutuximab con l'antigene GD2 localizzato sulla superficie delle fibre nervose periferiche e/o mielina.

delle cellule di neuroblastoma dipendente da dinutuximab, con una maggiore lisi cellulare osservata con l'aggiunta di GM-CSF. Inoltre, studi in vivo dimostrano che dinutuximabautorizzatoda solo in combinazione con IL-2 può inibire parzialmente la crescita tumorale nei topi. L'aumento di ADCC in presenza di GM-CSF e IL-2 ha

più Lo studio ANBL0032 era uno studio randomizzato,nonco trollato, che ha valutato gli effetti di dinutuximab

somministrato in associazione a GM-CSF, IL-2 e is tretinoina rispetto a isotretinoina da sola in soggetti con

neuroblastoma ad alto rischio. Il neuroblastoma era considerato ad alto rischio in base all'età del paziente (superiore a 12 mesi)Medicinalee allo stadio tumorale alla diagnosi e/o alla presenza di fattori di rischio biologici come amplificazione di MYCN.

I pazienti avevano un età compresa tra 11 mesi e 15 anni ed avevano precedentemente raggiunto almeno una risposta parziale alla chem oterapia di induzione, seguita da ASCT e radioterapia. In seguito alla ASCT, 226 soggetti sono stati assegnati in modo casuale 1:1 al braccio di terapia standard (sei cicli di isotretinoina) o al braccio di immunoterapia con dinutuximab (cinque cicli di dinutuximab in associazione a GM-CSF e IL- 2 alternati; contemporaneamente sei cicli di isotretinoina). Dinutuximab è stato somministrato ad una dose equivalente a 17,5 mg/m2/giorno nel corso di quattro giorni consecutivi (Giorni 4–7) dei Cicli 1–5. GM-CSF è stato somministrato alla dose di 250 μg/m2/giorno nei Cicli 1, 3 e 5, con un dosaggio giornaliero per

14 giorni. IL-2 è stata somministrata insieme a dinutuximab come infusione endovenosa continua per quattro giorni durante la Settimana 1 dei Cicli 2 e 4 ad una dose di 3,0 MIU/m2/giorno, e durante la Settimana 2 dei Cicli 2 e 4 alla dose di 4,5 MIU/m2/giorno. Durante le ultime due settimane di ciascuno dei sei cicli, ai soggetti nei bracci di controllo e di immunoterapia con dinutuximab è stata somministrata anche isotretinoina orale alla dose di 160 mg/m2/giorno (somministrata come 80 mg/m2 due volte al giorno).

La misura principale di efficacia era la sopravvivenza priva di eventi (EFS) valutata dallo sperimentatore, definita come tempo dalla randomizzazione al primo evento di recidiva, progressione della malattia, neoplasia maligna secondaria o morte. L'analisi primaria intent-to-treat (ITT) ha rilevato un miglioramento della EFS associato all'immunoterapia con dinutuximab più isotretinoina rispetto alla isotretinoina da sola. Le stime a 2 anni della EFS erano 66% tra i soggetti che ricevevano l'immunoterapia con dinutuximab più isotretinoina, rispetto al 48% nei soggetti che ricevevano isotretinoina da sola (log-rank test p = 0,033), sebbene questa differenza non abbia raggiunto la significatività statistica formale in base al piano prestabilito per le analisi intermedie. Inoltre, la sopravvivenza complessiva (OS) è stata valutata con un follow-up di 3

anni dopo l'analisi EFS come endpoint secondario, con un miglioramento significativo osservato tra i soggetti ITT assegnati in maniera casuale a ricevere l'immunoterapia con dinutuximab più isotretinoina rispetto a isotretinoina da sola. Le stime a 3 anni della OS erano 80% e 67%, rispettivamente, tra i soggetti che ricevevano l'immunoterapia con dinutuximab più isotretinoina e i soggetti che ricevevano isotretinoina da sola (log-rank test p = 0,0165). La sopravvivenza complessiva a lungo termine è stata valutata con un follow-up di 5 anni dopo l'analisi EFS ed ha continuato a dimostrare un vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti che hanno ricevuto l'immunoterapia con dinutuximab rispetto a quelli che hanno ricevuto isotretinoina da sola. Le stime a 5 anni di OS erano il 74% per la terapia con dinutuximab rispetto al 57% per isotretinoina da sola (log-rank test p = 0,030).

Le analisi di risposta della risposta in termini di EFS e OS nei sottogruppi hanno indicato che i pazienti con malattia residua minima, iperploidia del DNA e quelli che hanno ricevuto un midollo osseo purificato possono non aver tratto beneficio dalla immunoterapia con dinutuximab.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. I dati da 409 soggetti che hanno partecipato in vari studi sul neuroblastoma e che hanno fornito campioni per determinare gli anticorpi

dinutuximab, soprattutto ai livelli minimi, tendevano ad essere inferiori nei p zienti con HACA. Non è stata rilevata una correlazione apparente tra lo sviluppo di questi anticorpi e le rea ioni allergiche.

anti-chimerici umani (HACA), hanno dimostrato che 71 (17%) hanno sviluppato gli anticorpi di legame e 15 (4%) hanno sviluppato una risposta con anticorpi neutralizzanti.autorizzatoLe concentrazioni plasmatiche di

L'incidenza della formazione di anticorpi è altamente dipendente dalla sensibilità e dalla specificità del

saggio usato e, per questi motivi, il confronto dell'incidenza di an ic rpi verso dinutuximab con l'incidenza di anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica

L’agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di resentare i risultati degli studi con Unituxin in uno

 

non

 

o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il euroblastomapiù

(vedere paragrafo 4.2 per informazioni

sull’uso pediatrico).

 

 

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Medicinale

La farmacocinetica di dinutux mab è stata valutata in uno studio clinico di Unituxin in associazione a GM- CSF, IL-2 e isotretinoina. In questo studio, 27 bambini con neuroblastoma ad alto rischio (età: 3,9 ± 1,9 anni) hanno ricevuto fino a 5 cicli di Unituxin 17,5 mg/m2/giorno come infusione endovenosa della durata di 10-20 ore per 4 giorni consecutivi ogni 28 giorni. La concentrazione plasmatica massima media (± deviazione standard) osservata dopo la quarta ora infusione era 11,5 (± 2.3) mcg/mL. In una analisi di farmacocinetica di popolazione, la media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario era stimata a 5,2 L.

Biotrasformazione

Dinutuximab è una proteina la cui via metabolica prevista è la degradazione a piccoli peptidi e aminoacidi individuali mediante enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati eseguiti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

La media geometrica della clearance era stimata a 0,25 L/h ed aumentava con le dimensioni corporee. L'emivita terminale era stimata a 10 (+6) giorni.

Una analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati clinici disponibili suggerisce che l’eliminazione di dinutuximab non è alterata dall’età razza, genere, medicinali concomitanti (IL-2, GM-CSF)

Safety pharmacology

e la presenza di sindrome di permeabilità capillare, compromissione renale o epatica. Tuttavia, la presenza di HACA sembra aumentare la clearance di dinutuximab di circa il 60%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia generale

Dinutuximab (o l'anticorpo murino monoclonale 14.18) è stato somministrato a topi, conigli, ratti e cani in dosi singole o ripetute che superavano la dose usata clinicamente. Risultati degni di nota comprendevano reazioni avverse correlate al trattamento a carico del fegato nei ratti (caratterizzati da congestione centolobulare, divisione cellulare anomala, necrosi epatocellulare e fibrosi della vena pericentrale e interlobulare) che potrebbero essere collegate a disturbi circolatori e alterazioni indicative di aumento dell'ematopoiesi (alto rapporto di reticolociti e/o conte piastriniche, aumento della cellularità delle cellule ematopoietiche nel midollo osseo del femore e dello sterno e/o ematopoiesi extramidollare nel fegato e nella milza). Questi cambiamenti erano da molto leggeri a leggeri ed erano reversibili o tendevano ad essere reversibili in seguito all'interruzione della dose. Non sono stati osservati segni clinici di tossicità del SNC.

Dinutuximab è stato somministrato nei macachi cinomolghi, determinandoautorizzatoad effetti sul sistema

cardiovascolare che consistevano in moderati aumenti della pressione sanguigna (un animale su tre) e della frequenza cardiaca (due animali su tre). Non è stato osservato alcun effett diretto sui parametri dell'elettrocardiogramma o sul sistema respiratorio.

Altro

Non sono stati eseguiti studi preclinici per valutare il potenzpiùale di dinutuximab di provocare cancerogenicità

genotossicità e tossicità dello sviluppo e riproduzione. Ne ratti maschi e femmina la somministrazione di dinutuximab non ha portato ad alcun effetto avverso sugli organi riproduttivi ad esposizioni che erano almeno 60 volte maggiori di quelle osservate clinicamente.

 

Medicinale

I dati preclinici non rilevano rischi particolari nonper gli esseri umani sulla base di studi convenzionali condotti

fino ad oggi. Questi studi supportano l' ttua regime di dosaggio di dinutuximab di 17,5 mg/m2/giorno,

somministrato per quattro giorni co secutivi durante cinque cicli mensili.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Istidina

Polisorbato 20 (E 432)

Cloruro di sodio

Acqua per soluzioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

Flaconcino integro

18 mesi

Ogni scatola contiene un flaconcino.

Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (inferiore a 25°C).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/procedure di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere p gr fo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di Tipo I con un tappo di gommaautorizzatoin bromobutile e un sigillo flip-off in alluminio contenente 5 mL di concentrato per soluzione per inf sione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e lapiùmanipolazione

non (vedere paragrafo 4.2) Medicinaledeve essere iniettato in una sacca da 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %).

Il volume esatto di Unituxin concentrato per soluzione per infusione richiesto per la dose del paziente

Il volume richiesto di dinutuximab dev essere prelevato ed iniettato in una sacca da 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9 %). La soluzione deve essere mescolata delicatamente per inversione.

La diluizione deve essere eseguita condizioni asettiche. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Per il periodo di validità dopo la diluizione vedere il paragrafo 6.3. La soluzione per infusione diluita deve essere usata entro 24 ore dalla preparazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Regno Unito

Tel: +44 (0)1932 664884

Fax: +44 (0)1932 573800

E-mail:druginfo@unither.com

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1022/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

 

 

più

autorizzato

 

non

 

Medicinale

 

 

 

 

 

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