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Vfend (voriconazole) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoVfend
Codice ATCJ02AC03
Principio Attivovoriconazole
ProduttorePfizer Limited

Contenuti degli articoli

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VFEND 50 mg compresse rivestite con film

VFEND 200 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 50 o 200 mg di voriconazolo.

Eccipiente(i) con effetti noti:

VFEND 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 63,42 mg di lattosio monoidrato.

VFEND 200 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 253,675 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

VFEND 50 mg compresse rivestite con film

Compressa da bianca a biancastra e di forma rotonda, con impresso “PFIZER” da un lato e “VOR50” dall’altro.

VFEND 200 mg compresse rivestite con film

Compressa da bianca a biancastra a forma di capsula, con impresso “PFIZER” da un lato e “VOR200” dall’altro.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

VFEND è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

VFEND è disponibile anche in polvere per soluzione per infusione da 200 mg, in polvere e solvente per soluzione per infusione da 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

 

Endovena

Orale

 

 

Pazienti di peso pari a

Pazienti di peso

 

 

40 kg ed oltre*

inferiore ai 40 kg*

 

 

 

 

Dose da carico

6 mg/kg ogni 12 ore

400 mg ogni 12 ore

200 mg ogni 12 ore

(prime 24 ore)

 

 

 

Dose di mantenimento

4 mg/kg due volte/die

200 mg due volte/die

100 mg due volte/die

(dopo le prime 24 ore)

 

 

 

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose orale di

50 mg per volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

 

Endovena

Orale

Dose da carico

9 mg/kg ogni 12 ore

Non raccomandata

(prime 24 ore)

 

 

Dose di mantenimento

8 mg/kg due volte/die

9 mg/kg due volte/die

(dopo le prime 24 ore)

 

(la dose massima è di 350 mg due

 

 

volte/die)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di

1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere i paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti con severa cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di VFEND in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica severa solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Le compresse rivestite con film di VFEND devono essere assunte almeno un’ora prima, o un’ora dopo i pasti.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmia sintomatica pre-esistente.

Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con VFEND occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con VFEND, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, VFEND deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni avverse dermatologiche

Fototossicità

Inoltre VFEND è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con VFEND e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)

Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di VFEND e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con VFEND, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere VFEND qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).

Reazioni cutanee esfoliative

Reazioni cutanee esfoliative , come la sindrome di Stevens-Johnson, si sono sviluppate durante il trattamento con VFEND. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere

strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di VFEND deve essere interrotta.

Terapia a lungo termine

Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con VFEND.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND dopo consulto multidisciplinare.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in severe condizioni in trattamento con VFEND. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe

tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che

possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di VFEND contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC , AUCt and AUC0- rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Astemizolo, cisapride,

Sebbene tale interazione non sia

 

pimozide, chinidina e

stata studiata l’aumento delle

Controindicata (vedere

terfenadina

concentrazioni plasmatiche di questi

[substrati del CYP3A4]

medicinali può causare un

paragrafo 4.3)

 

prolungamento dell’intervallo QTc

 

 

e rari casi di torsioni di punta.

 

Carbamazepina e barbiturici a

Sebbene tale interazione non sia

 

lunga azione (per es.,

stata studiata, è probabile che la

Controindicata (vedere

fenobarbital, metilfenobarbital)

carbamazepina e i barbiturici a

[induttori potenti del CYP450]

lunga azione riducano

paragrafo 4.3)

 

significativamente le concentrazioni

 

 

plasmatiche di voriconazolo.

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Efavirenz (un inibitore non-

 

 

nucleosidico della trascrittasi

 

 

inversa)

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

inibitore e substrato del

 

 

CYP3A4]

 

 

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz Cmax 38%

L’uso di dosi standard di

voriconazolo con efavirenz

somministrato in concomitanza

Efavirenz AUC 44%

alle dosi pari o superiori a

con voriconazolo 200 mg

Voriconazolo Cmax 61%

400 mg QD è controindicato

BID*

Voriconazolo AUC 77%

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

Voriconazolo può essere

 

Rispetto a efavirenz 600 mg QD,

somministrato in

 

concomitanza con efavirenz se

 

Efavirenz Cmax

la dose di mantenimento di

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

voriconazolo è aumentata a

somministrato in concomitanza

Rispetto a voriconazolo 200 mg

400 mg BID e la dose di

con voriconazolo 400 mg

efavirenz è diminuita a 300 mg

BID*

BID,

QD. Quando il trattamento con

 

Voriconazolo Cmax 23%

voriconazolo viene interrotto,

 

Voriconazolo AUC 7%

la dose iniziale di efavirenz

 

 

deve essere ripristinata (vedere

 

 

paragrafo 4.2 e 4.4).

 

 

 

Alcaloidi della segale cornuta

Sebbene questa interazione non sia

 

(per es., ergotamina e

stata studiata, il voriconazolo può

Controindicata (vedere

diidroergotamina)

determinare un incremento delle

[substrati del CYP3A4]

concentrazioni plasmatiche degli

paragrafo 4.3)

 

alcaloidi della segale cornuta e può

 

 

causare ergotismo.

 

Rifabutina

 

L’uso concomitante di

[induttore potente del CYP450]

 

voriconazolo e rifabutina deve

 

Voriconazolo Cmax 69%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superano i rischi. La

Voriconazolo AUC 78%

dose di mantenimento di

 

 

 

voriconazolo può essere

 

 

aumentata a 5 mg/kg per via

 

Rispetto a voriconazole 200 mg

endovenosa BID, o da 200 mg

300 mg QD (somministrata

a 350 mg per via orale BID (da

BID,

in concomitanza con

100 mg a 200 mg per via orale

Voriconazolo Cmax 4%

voriconazolo 350 mg BID)*

BID in pazienti di peso

Voriconazolo AUC 32%

 

inferiore a 40 kg) (vedere

 

 

paragrafo 4.2). Quando la

 

Rifabutina Cmax 195%

rifabutina viene somministrata

 

insieme al voriconazolo si

300 mg QD (somministrata

Rifabutina AUC 331%

raccomanda un attento

monitoraggio della conta

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

BID,

completa delle cellule

voriconazolo 400 mg BID)*

Voriconazolo Cmax 104%

ematiche e delle reazioni

 

 

Voriconazolo AUC 87%

avverse causate dalla

 

 

rifabutina (per es., uveite).

Medicinale

Interazione

 

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

 

concomitante

Rifampicina (600 mg QD)

Voriconazolo Cmax 93%

Controindicata (vedere

[induttore potente del CYP450]

Voriconazolo AUC 96%

paragrafo 4.3)

Ritonavir (inibitore della

 

 

 

proteasi)

 

 

 

[induttore potente del CYP450;

 

 

 

inibitore e substrato del

 

 

 

CYP3A4]

 

 

 

 

 

 

La somministrazione

 

Ritonavir Cmax e AUC ↔

concomitante di voriconazolo

Dose alta (400 mg BID)

ed elevate dosi di ritonavir

Voriconazolo Cmax 66%

(400 mg e oltre BID) è

 

Voriconazolo AUC 82%

 

controindicata (vedere

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

 

La somministrazione

 

 

 

concomitante di voriconazolo

 

Ritonavir Cmax 25%

 

e basse dosi di ritonavir

 

 

(100 mg BID) deve essere

 

Ritonavir AUC 13%

Dose bassa (100 mg BID)*

evitata a meno che la

 

Voriconazolo Cmax 24%

valutazione del rapporto

 

Voriconazolo AUC 39%

 

rischio/beneficio per il

 

 

 

paziente giustifichi l’uso di

 

 

 

voriconazolo.

 

 

 

 

Erba di S. Giovanni

 

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

 

induttore della P-gp]

 

 

 

300 mg TID (somministrato

In uno studio clinico indipendente

Controindicata (vedere

in concomitanza con una

pubblicato,

 

dose singola di voriconazolo

59%

paragrafo 4.3)

Voriconazolo AUC

400 mg)

0-

 

 

 

 

 

Everolimus

Sebbene questa interazione non sia

La somministrazione

[substrato del CYP3A4,

stata studiata, il voriconazolo può

concomitante di voriconazolo

substrato della P-gp]

determinare un incremento

con everolimus non è

 

significativo delle concentrazioni

raccomandata poiché il

 

plasmatiche di everolimus.

voriconazolo può aumentare

 

 

 

significativamente le

 

 

 

concentrazioni di everolimus.

 

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Fluconazolo (200 mg QD)

Voriconazolo Cmax 57%

Non è stata determinata la

[inibitore del CYP2C9,

Voriconazolo AUC 79%

riduzione della dose e/o la

CYP2C19 e CYP3A4]

Fluconazolo Cmax ND

 

frequenza di somministrazione

 

Fluconazolo AUC ND

del voriconazolo e del

 

 

 

fluconazolo che possa

 

 

 

eliminare questo effetto. Si

 

 

 

raccomanda il monitoraggio

 

 

 

delle reazioni avverse

 

 

 

associate al voriconazolo se

 

 

 

somministrato di seguito a

 

 

 

fluconazolo.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Fenitoina

 

 

[substrato del CYP2C9 e

 

 

induttore potente del CYP450]

 

 

 

 

L’uso concomitante di

 

 

voriconazolo e fenitoina deve

 

Voriconazolo Cmax 49%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superino i rischi. Si

Voriconazolo AUC 69%

 

raccomanda un attento

 

 

monitoraggio dei livelli

 

 

plasmatici di fenitoina.

 

 

La fenitoina può essere

 

Fenitoina Cmax 67%

somministrata insieme al

 

voriconazolo se la dose di

300 mg QD (somministrato

Fenitoina AUC 81%

mantenimento di voriconazolo

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

viene aumentata a 5 mg/kg EV

BID,

BID o da 200 mg a 400 mg

voriconazolo 400 mg BID)*

Voriconazolo Cmax 34%

BID per via orale (da 100 mg a

 

 

Voriconazolo AUC 39%

200 mg BID per via orale in

 

 

pazienti di peso inferiore ai

 

 

40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

 

 

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin (30 mg in dose

 

 

singola, somministrato in

L’incremento massimo del tempo di

 

concomitanza con 300 mg

 

protrombina è stato circa il doppio.

Si raccomanda un attento

BID di voriconazolo)

 

monitoraggio del tempo di

[substrato del CYP2C9]

 

Sebbene questa interazione non sia

protrombina o di eseguire gli

 

Altri anticoagulanti

ulteriori test idonei della

stata studiata, il voriconazolo può

cumarinici orali

coagulazione, e la dose degli

determinare un incremento delle

(per es., fenprocumone,

anticoagulanti deve essere

concentrazioni plasmatiche degli

acenocumarolo)

adattata di conseguenza.

anticoagulanti cumarinici, il che può

[substrati del CYP2C9,

causare un aumento del tempo di

 

CYP3A4]

 

protrombina.

 

 

 

Benzodiazepine (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Una riduzione della dose di

midazolam, triazolam,

stata clinicamente studiata è

benzodiazepine deve essere

alprazolam)

probabile che voriconazolo possa

considerata.

[substrati del CYP3A4]

aumentare le concentrazioni

 

 

plasmatiche delle benzodiazepine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e

 

 

causare un effetto sedativo

 

 

prolungato.

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Immunosoppressori

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

In uno studio indipendente

La somministrazione

Sirolimus (2 mg in dose

pubblicato,

concomitante di voriconazolo

singola)

Sirolimus Cmax 6,6 volte

e sirolimus è controindicata

 

Sirolimus AUC0- 11 volte

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con ciclosporina, si

 

 

raccomanda di dimezzare la

 

 

dose di ciclosporina e di

Ciclosporina (in pazienti

Ciclosporina Cmax 13%

monitorare attentamente i

stabili sottoposti a trapianto

livelli della stessa. L’aumento

di rene in corso di terapia

Ciclosporina AUC 70%

dei livelli di ciclosporina è

cronica con ciclosporina)

 

stato associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di ciclosporina devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con tacrolimus, si raccomanda

 

 

di ridurre ad un terzo la dose

 

 

originale di tacrolimus e di

 

Tacrolimus Cmax 117%

monitorare attentamente i

Tacrolimus (0,1 mg/kg in

livelli dello stesso. L’aumento

dose singola)

Tacrolimus AUCt 221%

dei livelli di tacrolimus è stato

 

 

associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di tacrolimus devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

Oppiacei a lunga azione

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

 

La riduzione della dose di

 

 

ossicodone e di altri oppiacei a

 

In uno studio indipendente

lunga durata di azione,

 

metabolizzati dal CYP3A4

Ossicodone (10 mg in dose

pubblicato,

(per es., idrocodone) deve

singola)

Ossicodone Cmax 1,7 volte

essere presa in considerazione.

 

Ossicodone AUC0- 3,6 volte

Un frequente monitoraggio

 

 

delle reazioni avverse

 

 

associate all’uso degli oppiacei

 

 

può essere necessario.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Metadone (32-100 mg QD)

R-metadone (attivo) Cmax 31%

Si raccomanda un

[substrato del CYP3A4]

R-metadone (attivo) AUC 47%

monitoraggio frequente delle

 

S-metadone Cmax 65%

reazioni avverse e della

 

S-metadone AUC 103%

tossicità correlati al metadone,

 

 

incluso il prolungamento del

 

 

QTc. Può essere necessaria

 

 

una riduzione della dose di

 

 

metadone.

Farmaci Antinfiammatori Non

 

 

Steroidei (FANS)

 

 

[substrati del CYP2C9]

 

 

Ibuprofene (400 mg in dose

S-Ibuprofene Cmax 20%

Si raccomanda un

monitoraggio frequente delle

singola)

S-Ibuprofene AUC0- 100%

reazioni avverse e della

Diclofenac (50 mg in dose

Diclofenac Cmax 114%

tossicità correlate ai FANS.

Può essere necessario un

singola)

Diclofenac AUC0- 78%

aggiustamento della dose dei

 

 

FANS.

Omeprazolo (40 mg QD)*

Omeprazolo Cmax 116%

Non è raccomandato un

[inibitore del CYP2C19;

Omeprazolo AUC 280%

aggiustamento della dose di

substrato del CYP2C19 e del

Voriconazolo Cmax 15%

voriconazolo.

CYP3A4]

Voriconazolo AUC 41%

 

 

Altri inibitori della pompa

Quando il trattamento con

 

voriconazolo viene avviato in

 

protonica, che sono substrati del

 

pazienti che sono già in

 

CYP2C19, possono essere inibiti

 

trattamento con omeprazolo

 

dal voriconazolo, con conseguente

 

alla dose di 40 mg o superiore,

 

aumento delle concentrazioni

 

si raccomanda di dimezzare la

 

plasmatiche di questi medicinali.

 

dose di omeprazolo.

 

 

Contraccettivi orali*

Etinilestradiolo Cmax 36%

Si raccomanda il monitoraggio

[substrato del CYP3A4;

Etinilestradiolo AUC 61%

delle reazioni avverse correlate

inibitori del CYP2C19]

Noretisterone Cmax 15%

all’uso dei contraccettivi orali

Noretisterone/etinilestradiolo

Noretisterone AUC 53%

in aggiunta a quelli correlati al

(1 mg/0,035 mg QD)

 

voriconazolo.

Voriconazolo Cmax 14%

 

Voriconazolo AUC 46%

 

Oppiacei ad azione breve

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

Alfentanile (20 μg/kg in dose

In uno studio indipendente

La riduzione della dose di

alfentanile, fentanile e di altri

singola, in concomitanza con

pubblicato,

oppiacei ad azione breve con

naloxone)

Alfentanile AUC0- 6 volte

struttura simile a quella di

 

 

alfentanile e metabolizzati dal

 

 

CYP3A4 (per es., sufentanile)

 

 

deve essere presa in

Fentanile (5 g/kg in dose

In uno studio indipendente

considerazione. Si raccomanda

pubblicato,

un frequente ed accurato

singola)

Fentanile AUC0- 1,34 volte

monitoraggio della

 

 

depressione respiratoria e delle

 

 

altre reazioni avverse associate

 

 

agli oppiacei.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Statine (per es., lovastatina)

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

[substrati del CYP3A4]

stata clinicamente studiata è

riduzione della dose delle

 

probabile che voriconazolo aumenti

statine.

 

i livelli plasmatici delle statine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e porti a

 

 

rabdomiolisi.

 

Sulfaniluree (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si raccomanda un attento

tolbutamide, glipizide,

stata studiata, voriconazolo può

monitoraggio della glicemia.

gliburide)

aumentare i livelli plasmatici delle

Si deve considerare una

[substrati del CYP2C9]

sulfaniluree e causare ipoglicemia.

riduzione della dose delle

 

 

sulfaniluree.

Alcaloidi della Vinca (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

vincristina and vinblastina)

stata studiata, voriconazolo può

riduzione della dose degli

[substrati del CYP3A4]

aumentare i livelli plasmatici degli

alcaloidi della vinca.

 

alcaloidi della vinca e può causare

 

 

neurotossicità.

 

Altri inibitori delle proteasi

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

dell’HIV (per es., saquinavir,

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

amprenavir e nelfinavir)*

mostrano che voriconazolo può

eventuali episodi di tossicità

[substrati e inibitori del

inibire il metabolismo degli inibitori

da farmaco e/o mancanza di

CYP3A4]

delle proteasi dell’HIV, inoltre il

efficacia, e un aggiustamento

 

metabolismo di voriconazolo può

della dose.

 

essere inibito dagli inibitori delle

 

 

proteasi dell’HIV.

 

Inibitori non nucleosidici della

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

trascrittasi inversa (NNRTI)

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

(per es., delavirdina,

dimostrano che il metabolismo di

eventuali episodi di tossicità

nevirapina)*

voriconazolo può essere inibito

da farmaco e/o mancanza di

[substrati, inibitori del CYP3A4

dagli NNRTI e che voriconazolo

efficacia, e un aggiustamento

o induttori del CYP450]

può inibire il metabolismo degli

della dose.

 

NNRTI. I risultati degli effetti di

 

 

efavirenz sul voriconazolo

 

 

suggeriscono che il metabolismo di

 

 

voriconazolo può essere indotto da

 

 

un NNRTI.

 

Cimetidina (400 mg BID)

Voriconazolo Cmax 18%

Nessun aggiustamento della

[inibitore non specifico del

Voriconazolo AUC 23%

dose.

CYP450 con azione di

 

 

incremento del pH gastrico]

 

 

Digossina (0,25 mg QD)

Digossina Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della P-gp]

Digossina AUC ↔

dose.

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nessun aggiustamento della

[inibitore e substrato del

Indinavir AUC ↔

dose.

CYP3A4]

Voriconazolo Cmax

 

 

Voriconazolo AUC ↔

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Antibiotici macrolidi

 

 

Eritromicina (1 g BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

 

[inibitore del CYP3A4]

 

Azitromicina (500 mg QD)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

 

L’effetto di voriconazolo sia

dose.

 

 

 

sull’azitromicina che

 

 

sull’eritromicina non è noto.

 

Acido micofenolico (1 g in dose

 

 

singola)

Acido micofenolico Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della UDP-

Acido micofenolico AUCt

dose.

glucoronil transferasi]

 

 

Prednisolone (60 mg in dose

Prednisolone Cmax 11%

Nessun aggiustamento della

singola)

Prednisolone AUC0- 34%

dose.

[substrato del CYP3A4]

Ranitidina (150 mg BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

[aumenta il pH gastrico]

dose.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di VFEND in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VFEND altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti con infezione da HIV, candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270),suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 e <1/10), Non comune ( 1/1.000 e <1/100), Raro ( 1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Infezioni ed

 

sinusite

colite

 

 

infestazioni

 

 

pseudomembranosa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

 

 

carcinoma a

benigni,

 

 

 

 

cellule

maligni e non

 

 

 

 

squamose*

specificati

 

 

 

 

 

(cisti e polipi

 

 

 

 

 

compresi)

 

 

 

 

 

Patologie del

 

agranulocitosi1,

insufficienza

coagulazione

 

sistema

 

pancitopenia,

midollare,

intravasale

 

emolinfopoieti

 

trombocitopenia2,

linfoadenopatia,

disseminata

 

co

 

leucopenia, anemia

eosinofilia

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

ipersensibilità

reazione

 

sistema

 

 

 

anafilattoide

 

immunitario

 

 

 

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Patologie

 

 

insufficienza

ipertiroidismo

 

endocrine

 

 

surrenalica,

 

 

 

 

 

ipotiroidismo

 

 

Disturbi del

edema

ipoglicemia,

 

 

 

metabolismo e

periferico

ipokaliemia,

 

 

 

della

 

iponatriemia

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Disturbi

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

allucinazioni, ansia,

 

 

 

 

 

insonnia,

 

 

 

 

 

agitazione, stato

 

 

 

 

 

confusionale

 

 

 

Patologie del

cefalea

convulsioni,

Edema cerebrale,

encefalopatia

 

sistema

 

sincope, tremore,

encefalopatia4,

epatica,

 

nervoso

 

ipertonia3,

disturbo

sindrome di

 

 

 

parestesia,

extrapiramidale5,

Guillain-

 

 

 

sonnolenza,

neuropatia

Barre,

 

 

 

capogiri

periferica, atassia,

nistagmo

 

 

 

 

ipoestesia,

 

 

 

 

 

disgeusia

 

 

Patologie

compromission

emorragia retinica

disturbo del nervo

atrofia ottica,

 

dell'occhio

e della vista6

 

ottico7,

opacità della

 

 

 

 

papilledema8, crisi

cornea

 

 

 

 

oculogira, diplopia,

 

 

 

 

 

sclerite, blefarite

 

 

Patologie

 

 

ipoacusia, vertigini,

 

 

dell'orecchio e

 

 

tinnito

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

 

aritmia

fibrillazione

torsioni di

 

cardiache

 

sopraventricolare,

ventricolare,

punta, blocco

 

 

 

tachicardia,

extrasistoli

atrioventricola

 

 

 

brachicardia

ventricolari,

re completo,

 

 

 

 

tachicardia

blocco di

 

 

 

 

ventricolare, QT

branca, ritmo

 

 

 

 

dell'elettrocardiogra

nodale

 

 

 

 

mma prolungato,

 

 

 

 

 

tachicardia

 

 

 

 

 

sopraventricolare

 

 

Patologie

 

ipotensione, flebite

tromboflebite,

 

 

vascolari

 

 

linfangite

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

distress

sindrome da

 

 

 

respiratorie,

respiratorio9

distress respiratorio

 

 

 

toraciche e

 

acuto, edema

 

 

 

mediastiniche

 

polmonare

 

 

 

Patologie

diarrea, vomito,

cheilite, dispepsia,

peritonite,

 

 

gastrointestina

dolore

costipazione,

pancreatite, edema

 

 

li

addominale,

gengivite

della lingua,

 

 

 

nausea

 

duodenite,

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

 

 

 

gastroenterite,

 

 

 

 

 

glossite

 

 

Patologie

test di

ittero, ittero

insufficienza

 

 

epatobiliari

funzionalità

colestatico,

epatica,

 

 

 

epatica

epatite10

epatomegalia,

 

 

 

anormale

 

colecistite,

 

 

 

 

 

colelitiasi

 

 

Patologie

rash

dermatite

sindrome di

necrolisi

lupus

della cute e

 

esfoliativa,

Stevens-Johnson,

epidermica

eritematoso

del tessuto

 

alopecia, rash

fototossicità,

tossica,

cutaneo*,

sottocutaneo

 

maculopapulare,

porpora, orticaria,

angioedema,

efelidi*,

 

 

prurito, eritema

dermatite allergica,

cheratosi

lentiggini*

 

 

 

rash papulare, rash

attinica*,

 

 

 

 

maculare, eczema

pseudoporfiria

 

 

 

 

 

, eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasi,

 

 

 

 

 

eruzione da

 

 

 

 

 

farmaci

 

Patologie del

 

dolore alla schiena

artrite

 

periostite*

sistema

 

 

 

 

 

muscoloschele

 

 

 

 

 

trico e del

 

 

 

 

 

tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie

 

insufficienza renale

necrosi tubulare

 

 

renali e

 

acuta, ematuria

renale, proteinuria,

 

 

urinarie

 

 

nefrite

 

 

Patologie

piressia

dolore toracico,

Reazione in sede di

 

 

sistemiche e

 

edema della

infusione, malattia

 

 

condizioni

 

faccia11, astenia,

simil-influenzale

 

 

relative alla

 

brividi

 

 

 

sede di

 

 

 

 

 

somministrazi

 

 

 

 

 

one

 

 

 

 

 

Esami

 

creatinina ematica

urea ematica

 

 

diagnostici

 

aumentata

aumentata,

 

 

 

 

 

ipercolesterolemia

 

 

 

 

 

 

 

 

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.

1Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2Include porpora trombicitopenica immune.

3Include rigidità nucale e tetania.

4Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5Include acatisia e parkinsonismo.

6Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

7È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

8Vedere paragrafo 4.4.

9Include dispnea e dispnea da sforzo.

10Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens- Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VFEND.

Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività antifungina di voriconazolo. E' risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e

Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida

Breakpoint delle MIC (mg/L)

 

≤S (Sensibile)

>R (Resistente)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Evidenza insufficiente

Candida krusei3

Evidenza insufficiente

Altre Candida spp.4

Evidenza insufficiente

1Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.

2Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da

C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis.I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C. glabrata al voriconazolo.

3Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.

4EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista

Voriconazolo

Amfotericina B

 

(N=248)

→ fluconazolo

 

 

(N=122)

 

 

 

Fine trattamento

178 (72%)

88 (72%)

2 settimane dopo fine

125 (50%)

62 (51%)

trattamento

 

 

6 settimane dopo fine

104 (42%)

55 (45%)

trattamento

 

 

12 settimane dopo fine

104 (42%)

51 (42%)

trattamento

 

 

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento

antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

E’ stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo

Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le

Valore-

 

N=224

N=241

proporzioni e

p

 

 

 

intervallo di confidenza

 

 

 

 

(IC) del 95%

 

 

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Successo al Giorno 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Completati almeno 100 giorni di

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

profilassi con il farmaco in studio

 

 

 

 

Sopravvivenza al Giorno 180

184 (82,1%)

197 (81.7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,3%)

5 (2.1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0,5390

prima del Giorno 180

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0,4589

prima del Giorno 100

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%, 0,.2%)

0,0813

durante la somministrazione del

 

 

 

 

farmaco in studio

*Endpoint primario dello studio

**Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=98)

(N=109)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=125)

(N=143)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non- comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31

pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell'esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all'esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all'esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc

E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1; 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUC ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. É stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUC si riducono rispettivamente del 34% e del 24%.

L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUC ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUC tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età 65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in soggetti sani anziani (età 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani

giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUC tra donne sane anziane (età 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e

8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di

300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC ) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o severo (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUC è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con severa cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Amido pregelatinizzato

Sodio croscarmelloso

Povidone

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Lattosio monoidrato

Glicerol triacetato

6.2Incompatibilità

Non pertinente

6.3Periodo di validità

3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Contenitori in HDPE contenenti 2, 30 o 100 compresse rivestite con film.

Blister PVC/Alluminio in confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 o 100 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

VFEND 50 mg compresse rivestite con film

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg compresse rivestite con film

EU/1/02/212/013-024

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 marzo 2002

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.

Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Dopo la ricostituzione è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene 217,6 mg di sodio.

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

Ogni sacca in polipropilene da 50 ml contiene cloruro di sodio 0,9% in acqua per preparazioni iniettabili.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni sacca contiene 177,02 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

Polvere per soluzione per infusione: polvere bianca liofilizzata.

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

Polvere per soluzione per infusione: polvere bianca liofilizzata.

Solvente per soluzione per infusione: soluzione limpida per diluizione.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

VFEND è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

Si raccomanda di somministrare VFEND ad una velocità massima di infusione di 3 mg/kg/hr nell’arco di 1-3 ore.

VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ml.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

 

Endovena

Orale

 

 

Pazienti di peso pari a

Pazienti di peso

 

 

40 kg ed oltre*

inferiore ai 40 kg*

 

 

 

 

Dose da carico

6 mg/kg ogni 12 ore

400 mg ogni 12 ore

200 mg ogni 12 ore

(prime 24 ore)

 

 

 

Dose di mantenimento

4 mg/kg due volte/die

200 mg due volte/die

100 mg due volte/die

(dopo le prime 24 ore)

 

 

 

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio /rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (adulti)

Se il paziente non tollera il trattamento per via endovenosa alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose dovrà essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose per via orale di 50 mg alla volta fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

 

Endovena

Orale

Dose da carico

9 mg/kg ogni 12 ore

Non raccomandata

(prime 24 ore)

 

 

Dose di mantenimento

8 mg/kg due volte/die

9 mg/kg due volte/die

(dopo le prime 24 ore)

 

(la dose massima è di 350 mg due

 

 

volte/die)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta.

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa a 5 mg/kg due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

In pazienti con disfunzione renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD). In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo per via endovenosa. Il livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

L’eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 55 ml/min.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti con severa cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di VFEND in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica severa solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

VFEND deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Durata del trattamento

La durata della terapia con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmia sintomatica pre-esistente.

Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di

500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione endovenosa

Le reazioni collegate all’infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. In base alla severità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con VFEND occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con VFEND, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, VFEND deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni avverse dermatologiche

Fototossicità

Inoltre VFEND è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con VFEND e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)

Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di VFEND e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con VFEND, è necessario eseguire una

valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere VFEND qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).

Reazioni cutanee esfoliative

Reazioni cutanee esfoliative , come la sindrome di Stevens-Johnson, si sono sviluppate durante il trattamento con VFEND. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di VFEND deve essere interrotta.

Terapia a lungo termine

Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con VFEND.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND dopo consulto multidisciplinare.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in severe condizioni in trattamento con VFEND. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti

sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono

somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Contenuto di sodio

Ogni flaconcino di VFEND contiene 217,6 mg di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti la cui dieta prevede un controllo attento dell’assunzione di sodio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC , AUCt and AUC0- rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Astemizolo, cisapride,

Sebbene tale interazione non sia

 

pimozide, chinidina e

stata studiata l’aumento delle

Controindicata (vedere

terfenadina

concentrazioni plasmatiche di questi

[substrati del CYP3A4]

medicinali può causare un

paragrafo 4.3)

 

prolungamento dell’intervallo QTc

 

 

e rari casi di torsioni di punta.

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Carbamazepina e barbiturici a

Sebbene tale interazione non sia

 

lunga azione (per es.,

stata studiata, è probabile che la

Controindicata (vedere

fenobarbital, metilfenobarbital)

carbamazepina e i barbiturici a

[induttori potenti del CYP450]

lunga azione riducano

paragrafo 4.3)

 

significativamente le concentrazioni

 

 

plasmatiche di voriconazolo.

 

Efavirenz (un inibitore non-

 

 

nucleosidico della trascrittasi

 

 

inversa)

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

inibitore e substrato del

 

 

CYP3A4]

 

 

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz Cmax 38%

L’uso di dosi standard di

voriconazolo con efavirenz

somministrato in concomitanza

Efavirenz AUC 44%

alle dosi pari o superiori a

con voriconazolo 200 mg

Voriconazolo Cmax 61%

400 mg QD è controindicato

BID*

Voriconazolo AUC 77%

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

 

 

 

Voriconazolo può essere

 

Rispetto a efavirenz 600 mg QD,

somministrato in

 

concomitanza con efavirenz se

 

Efavirenz Cmax

la dose di mantenimento di

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

voriconazolo è aumentata a

somministrato in concomitanza

Rispetto a voriconazolo 200 mg

400 mg BID e la dose di

con voriconazolo 400 mg

efavirenz è diminuita a 300 mg

BID*

BID,

QD. Quando il trattamento con

 

Voriconazolo Cmax 23%

voriconazolo viene interrotto,

 

Voriconazolo AUC 7%

la dose iniziale di efavirenz

 

 

deve essere ripristinata (vedere

 

 

paragrafo 4.2 e 4.4).

 

 

 

Alcaloidi della segale cornuta

Sebbene questa interazione non sia

 

(per es., ergotamina e

stata studiata, il voriconazolo può

Controindicata (vedere

diidroergotamina)

determinare un incremento delle

[substrati del CYP3A4]

concentrazioni plasmatiche degli

paragrafo 4.3)

 

alcaloidi della segale cornuta e può

 

 

causare ergotismo.

 

Rifabutina

 

L’uso concomitante di

[induttore potente del CYP450]

 

voriconazolo e rifabutina deve

 

Voriconazolo Cmax 69%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superano i rischi. La

Voriconazolo AUC 78%

dose di mantenimento di

 

 

 

voriconazolo può essere

 

 

aumentata a 5 mg/kg per via

 

Rispetto a voriconazole 200 mg

endovenosa BID, o da 200 mg

300 mg QD (somministrata

a 350 mg per via orale BID (da

BID,

in concomitanza con

100 mg a 200 mg per via orale

Voriconazolo Cmax 4%

voriconazolo 350 mg BID)*

BID in pazienti di peso

Voriconazolo AUC 32%

 

inferiore a 40 kg) (vedere

 

 

paragrafo 4.2). Quando la

Medicinale

Interazione

 

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

 

concomitante

 

Rifabutina Cmax 195%

rifabutina viene somministrata

 

insieme al voriconazolo si

300 mg QD (somministrata

Rifabutina AUC 331%

raccomanda un attento

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

monitoraggio della conta

BID,

 

completa delle cellule

voriconazolo 400 mg BID)*

 

Voriconazolo Cmax 104%

ematiche e delle reazioni

 

 

Voriconazolo AUC 87%

avverse causate dalla

 

 

 

rifabutina (per es., uveite).

Rifampicina (600 mg QD)

Voriconazolo Cmax 93%

Controindicata (vedere

[induttore potente del CYP450]

Voriconazolo AUC 96%

paragrafo 4.3)

Ritonavir (inibitore della

 

 

 

proteasi)

 

 

 

[induttore potente del CYP450;

 

 

 

inibitore e substrato del

 

 

 

CYP3A4]

 

 

 

 

 

 

La somministrazione

 

Ritonavir Cmax e AUC ↔

concomitante di voriconazolo

Dose alta (400 mg BID)

ed elevate dosi di ritonavir

Voriconazolo Cmax 66%

(400 mg e oltre BID) è

 

Voriconazolo AUC 82%

 

controindicata (vedere

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

 

La somministrazione

 

 

 

concomitante di voriconazolo

 

Ritonavir Cmax 25%

 

e basse dosi di ritonavir

 

 

(100 mg BID) deve essere

 

Ritonavir AUC 13%

Dose bassa (100 mg BID)*

evitata a meno che la

 

Voriconazolo Cmax 24%

valutazione del rapporto

 

Voriconazolo AUC 39%

 

rischio/beneficio per il

 

 

 

paziente giustifichi l’uso di

 

 

 

voriconazolo.

 

 

 

 

Erba di S. Giovanni

 

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

 

induttore della P-gp]

 

 

 

300 mg TID (somministrato

In uno studio clinico indipendente

Controindicata (vedere

in concomitanza con una

pubblicato,

 

dose singola di voriconazolo

59%

paragrafo 4.3)

Voriconazolo AUC

400 mg)

0-

 

 

 

 

 

Everolimus

Sebbene questa interazione non sia

La somministrazione

[substrato del CYP3A4,

stata studiata, il voriconazolo può

concomitante di voriconazolo

substrato della P-gp]

determinare un incremento

con everolimus non è

 

significativo delle concentrazioni

raccomandata poiché il

 

plasmatiche di everolimus.

voriconazolo può aumentare

 

 

 

significativamente le

 

 

 

concentrazioni di everolimus.

 

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Fluconazolo (200 mg QD)

Voriconazolo Cmax 57%

Non è stata determinata la

[inibitore del CYP2C9,

Voriconazolo AUC 79%

riduzione della dose e/o la

CYP2C19 e CYP3A4]

Fluconazolo Cmax ND

 

frequenza di somministrazione

 

Fluconazolo AUC ND

del voriconazolo e del

 

 

 

fluconazolo che possa

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

 

 

eliminare questo effetto. Si

 

 

raccomanda il monitoraggio

 

 

delle reazioni avverse

 

 

associate al voriconazolo se

 

 

somministrato di seguito a

 

 

fluconazolo.

Fenitoina

 

 

[substrato del CYP2C9 e

 

 

induttore potente del CYP450]

 

 

 

 

L’uso concomitante di

 

 

voriconazolo e fenitoina deve

 

Voriconazolo Cmax 49%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superino i rischi. Si

Voriconazolo AUC 69%

 

raccomanda un attento

 

 

monitoraggio dei livelli

 

 

plasmatici di fenitoina.

 

 

La fenitoina può essere

 

Fenitoina Cmax 67%

somministrata insieme al

 

voriconazolo se la dose di

300 mg QD (somministrato

Fenitoina AUC 81%

mantenimento di voriconazolo

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

viene aumentata a 5 mg/kg EV

BID,

BID o da 200 mg a 400 mg

voriconazolo 400 mg BID)*

Voriconazolo Cmax 34%

BID per via orale (da 100 mg a

 

 

Voriconazolo AUC 39%

200 mg BID per via orale in

 

 

pazienti di peso inferiore ai

 

 

40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

 

 

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin (30 mg in dose

 

 

singola, somministrato in

L’incremento massimo del tempo di

 

concomitanza con 300 mg

 

protrombina è stato circa il doppio.

Si raccomanda un attento

BID di voriconazolo)

 

monitoraggio del tempo di

[substrato del CYP2C9]

 

Sebbene questa interazione non sia

protrombina o di eseguire gli

 

Altri anticoagulanti

ulteriori test idonei della

stata studiata, il voriconazolo può

cumarinici orali

coagulazione, e la dose degli

determinare un incremento delle

(per es., fenprocumone,

anticoagulanti deve essere

concentrazioni plasmatiche degli

acenocumarolo)

adattata di conseguenza.

anticoagulanti cumarinici, il che può

[substrati del CYP2C9,

causare un aumento del tempo di

 

CYP3A4]

 

protrombina.

 

 

 

Benzodiazepine (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Una riduzione della dose di

midazolam, triazolam,

stata clinicamente studiata è

benzodiazepine deve essere

alprazolam)

probabile che voriconazolo possa

considerata.

[substrati del CYP3A4]

aumentare le concentrazioni

 

 

plasmatiche delle benzodiazepine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e

 

 

causare un effetto sedativo

 

 

prolungato.

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Immunosoppressori

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

In uno studio indipendente

La somministrazione

Sirolimus (2 mg in dose

pubblicato,

concomitante di voriconazolo

singola)

Sirolimus Cmax 6,6 volte

e sirolimus è controindicata

 

Sirolimus AUC0- 11 volte

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con ciclosporina, si

 

 

raccomanda di dimezzare la

 

 

dose di ciclosporina e di

Ciclosporina (in pazienti

Ciclosporina Cmax 13%

monitorare attentamente i

stabili sottoposti a trapianto

livelli della stessa. L’aumento

di rene in corso di terapia

Ciclosporina AUC 70%

dei livelli di ciclosporina è

cronica con ciclosporina)

 

stato associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di ciclosporina devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con tacrolimus, si raccomanda

 

 

di ridurre ad un terzo la dose

 

 

originale di tacrolimus e di

 

Tacrolimus Cmax 117%

monitorare attentamente i

Tacrolimus (0,1 mg/kg in

livelli dello stesso. L’aumento

dose singola)

Tacrolimus AUCt 221%

dei livelli di tacrolimus è stato

 

 

associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di tacrolimus devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

Oppiacei a lunga azione

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

 

La riduzione della dose di

 

 

ossicodone e di altri oppiacei a

 

In uno studio indipendente

lunga durata di azione,

 

metabolizzati dal CYP3A4

Ossicodone (10 mg in dose

pubblicato,

(per es., idrocodone) deve

singola)

Ossicodone Cmax 1,7 volte

essere presa in considerazione.

 

Ossicodone AUC0- 3,6 volte

Un frequente monitoraggio

 

 

delle reazioni avverse

 

 

associate all’uso degli oppiacei

 

 

può essere necessario.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Metadone (32-100 mg QD)

R-metadone (attivo) Cmax 31%

Si raccomanda un

[substrato del CYP3A4]

R-metadone (attivo) AUC 47%

monitoraggio frequente delle

 

S-metadone Cmax 65%

reazioni avverse e della

 

S-metadone AUC 103%

tossicità correlati al metadone,

 

 

incluso il prolungamento del

 

 

QTc. Può essere necessaria

 

 

una riduzione della dose di

 

 

metadone.

Farmaci Antinfiammatori Non

 

 

Steroidei (FANS)

 

 

[substrati del CYP2C9]

 

 

Ibuprofene (400 mg in dose

S-Ibuprofene Cmax 20%

Si raccomanda un

monitoraggio frequente delle

singola)

S-Ibuprofene AUC0- 100%

reazioni avverse e della

Diclofenac (50 mg in dose

Diclofenac Cmax 114%

tossicità correlate ai FANS.

Può essere necessario un

singola)

Diclofenac AUC0- 78%

aggiustamento della dose dei

 

 

FANS.

Omeprazolo (40 mg QD)*

Omeprazolo Cmax 116%

Non è raccomandato un

[inibitore del CYP2C19;

Omeprazolo AUC 280%

aggiustamento della dose di

substrato del CYP2C19 e del

Voriconazolo Cmax 15%

voriconazolo.

CYP3A4]

Voriconazolo AUC 41%

 

 

Altri inibitori della pompa

Quando il trattamento con

 

voriconazolo viene avviato in

 

protonica, che sono substrati del

 

pazienti che sono già in

 

CYP2C19, possono essere inibiti

 

trattamento con omeprazolo

 

dal voriconazolo, con conseguente

 

alla dose di 40 mg o superiore,

 

aumento delle concentrazioni

 

si raccomanda di dimezzare la

 

plasmatiche di questi medicinali.

 

dose di omeprazolo.

 

 

Contraccettivi orali*

Etinilestradiolo Cmax 36%

Si raccomanda il monitoraggio

[substrato del CYP3A4;

Etinilestradiolo AUC 61%

delle reazioni avverse correlate

inibitori del CYP2C19]

Noretisterone Cmax 15%

all’uso dei contraccettivi orali

Noretisterone/etinilestradiolo

Noretisterone AUC 53%

in aggiunta a quelli correlati al

(1 mg/0,035 mg QD)

 

voriconazolo.

Voriconazolo Cmax 14%

 

Voriconazolo AUC 46%

 

Oppiacei ad azione breve

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

Alfentanile (20 μg/kg in dose

In uno studio indipendente

La riduzione della dose di

alfentanile, fentanile e di altri

singola, in concomitanza con

pubblicato,

oppiacei ad azione breve con

naloxone)

Alfentanile AUC0- 6 volte

struttura simile a quella di

 

 

alfentanile e metabolizzati dal

 

 

CYP3A4 (per es., sufentanile)

 

 

deve essere presa in

Fentanile (5 g/kg in dose

In uno studio indipendente

considerazione. Si raccomanda

pubblicato,

un frequente ed accurato

singola)

Fentanile AUC0- 1,34 volte

monitoraggio della

 

 

depressione respiratoria e delle

 

 

altre reazioni avverse associate

 

 

agli oppiacei.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Statine (per es., lovastatina)

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

[substrati del CYP3A4]

stata clinicamente studiata è

riduzione della dose delle

 

probabile che voriconazolo aumenti

statine.

 

i livelli plasmatici delle statine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e porti a

 

 

rabdomiolisi.

 

Sulfaniluree (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si raccomanda un attento

tolbutamide, glipizide,

stata studiata, voriconazolo può

monitoraggio della glicemia.

gliburide)

aumentare i livelli plasmatici delle

Si deve considerare una

[substrati del CYP2C9]

sulfaniluree e causare ipoglicemia.

riduzione della dose delle

 

 

sulfaniluree.

Alcaloidi della Vinca (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

vincristina and vinblastina)

stata studiata, voriconazolo può

riduzione della dose degli

[substrati del CYP3A4]

aumentare i livelli plasmatici degli

alcaloidi della vinca.

 

alcaloidi della vinca e può causare

 

 

neurotossicità.

 

Altri inibitori delle proteasi

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

dell’HIV (per es., saquinavir,

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

amprenavir e nelfinavir)*

mostrano che voriconazolo può

eventuali episodi di tossicità

[substrati e inibitori del

inibire il metabolismo degli inibitori

da farmaco e/o mancanza di

CYP3A4]

delle proteasi dell’HIV, inoltre il

efficacia, e un aggiustamento

 

metabolismo di voriconazolo può

della dose.

 

essere inibito dagli inibitori delle

 

 

proteasi dell’HIV.

 

Inibitori non nucleosidici della

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

trascrittasi inversa (NNRTI)

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

(per es., delavirdina,

dimostrano che il metabolismo di

eventuali episodi di tossicità

nevirapina)*

voriconazolo può essere inibito

da farmaco e/o mancanza di

[substrati, inibitori del CYP3A4

dagli NNRTI e che voriconazolo

efficacia, e un aggiustamento

o induttori del CYP450]

può inibire il metabolismo degli

della dose.

 

NNRTI. I risultati degli effetti di

 

 

efavirenz sul voriconazolo

 

 

suggeriscono che il metabolismo di

 

 

voriconazolo può essere indotto da

 

 

un NNRTI.

 

Cimetidina (400 mg BID)

Voriconazolo Cmax 18%

Nessun aggiustamento della

[inibitore non specifico del

Voriconazolo AUC 23%

dose.

CYP450 con azione di

 

 

incremento del pH gastrico]

 

 

Digossina (0,25 mg QD)

Digossina Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della P-gp]

Digossina AUC ↔

dose.

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nessun aggiustamento della

[inibitore e substrato del

Indinavir AUC ↔

dose.

CYP3A4]

Voriconazolo Cmax

 

 

Voriconazolo AUC ↔

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Antibiotici macrolidi

 

 

Eritromicina (1 g BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

 

[inibitore del CYP3A4]

 

Azitromicina (500 mg QD)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

 

L’effetto di voriconazolo sia

dose.

 

 

 

sull’azitromicina che

 

 

sull’eritromicina non è noto.

 

Acido micofenolico (1 g in dose

 

 

singola)

Acido micofenolico Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della UDP-

Acido micofenolico AUCt

dose.

glucoronil transferasi]

 

 

Prednisolone (60 mg in dose

Prednisolone Cmax 11%

Nessun aggiustamento della

singola)

Prednisolone AUC0- 34%

dose.

[substrato del CYP3A4]

Ranitidina (150 mg BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

[aumenta il pH gastrico]

dose.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di VFEND in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VFEND altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie

ematologiche, pazienti con infezione da HIV,candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270),suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 e <1/10), Non comune ( 1/1.000 e <1/100), Raro ( 1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Infezioni ed

 

sinusite

colite

 

 

infestazioni

 

 

pseudomembranosa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

 

 

carcinoma a

benigni,

 

 

 

 

cellule

maligni e non

 

 

 

 

squamose*

specificati

 

 

 

 

 

(cisti e polipi

 

 

 

 

 

compresi)

 

 

 

 

 

Patologie del

 

agranulocitosi1,

insufficienza

coagulazione

 

sistema

 

pancitopenia,

midollare,

intravasale

 

emolinfopoieti

 

trombocitopenia2,

linfoadenopatia,

disseminata

 

co

 

leucopenia, anemia

eosinofilia

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

ipersensibilità

reazione

 

sistema

 

 

 

anafilattoide

 

immunitario

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

insufficienza

ipertiroidismo

 

endocrine

 

 

surrenalica,

 

 

 

 

 

ipotiroidismo

 

 

Disturbi del

edema

ipoglicemia,

 

 

 

metabolismo e

periferico

ipokaliemia,

 

 

 

della

 

iponatriemia

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Disturbi

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

allucinazioni, ansia,

 

 

 

 

 

insonnia,

 

 

 

 

 

agitazione, stato

 

 

 

 

 

confusionale

 

 

 

Patologie del

cefalea

convulsioni,

Edema cerebrale,

encefalopatia

 

sistema

 

sincope, tremore,

encefalopatia4,

epatica,

 

nervoso

 

ipertonia3,

disturbo

sindrome di

 

 

 

parestesia,

extrapiramidale5,

Guillain-

 

 

 

sonnolenza,

neuropatia

Barre,

 

 

 

capogiri

periferica, atassia,

nistagmo

 

 

 

 

ipoestesia,

 

 

 

 

 

disgeusia

 

 

Patologie

compromission

emorragia retinica

disturbo del nervo

atrofia ottica,

 

dell'occhio

e della vista6

 

ottico7,

opacità della

 

 

 

 

papilledema8, crisi

cornea

 

 

 

 

oculogira, diplopia,

 

 

 

 

 

sclerite, blefarite

 

 

Patologie

 

 

ipoacusia, vertigini,

 

 

dell'orecchio e

 

 

tinnito

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

 

aritmia

fibrillazione

torsioni di

 

cardiache

 

sopraventricolare,

ventricolare,

punta, blocco

 

 

 

tachicardia,

extrasistoli

atrioventricola

 

 

 

brachicardia

ventricolari,

re completo,

 

 

 

 

tachicardia

blocco di

 

 

 

 

ventricolare, QT

branca, ritmo

 

 

 

 

dell'elettrocardiogra

nodale

 

 

 

 

mma prolungato,

 

 

 

 

 

tachicardia

 

 

 

 

 

sopraventricolare

 

 

Patologie

 

ipotensione, flebite

tromboflebite,

 

 

vascolari

 

 

linfangite

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

distress

sindrome da

 

 

 

respiratorie,

respiratorio9

distress respiratorio

 

 

 

toraciche e

 

acuto, edema

 

 

 

mediastiniche

 

polmonare

 

 

 

Patologie

diarrea, vomito,

cheilite, dispepsia,

peritonite,

 

 

gastrointestina

dolore

costipazione,

pancreatite, edema

 

 

li

addominale,

gengivite

della lingua,

 

 

 

nausea

 

duodenite,

 

 

 

 

 

gastroenterite,

 

 

 

 

 

glossite

 

 

Patologie

test di

ittero, ittero

insufficienza

 

 

epatobiliari

funzionalità

colestatico,

epatica,

 

 

 

epatica

epatite10

epatomegalia,

 

 

 

anormale

 

colecistite,

 

 

 

 

 

colelitiasi

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Patologie

rash

dermatite

sindrome di

necrolisi

lupus

della cute e

 

esfoliativa,

Stevens-Johnson,

epidermica

eritematoso

del tessuto

 

alopecia, rash

fototossicità,

tossica,

cutaneo*,

sottocutaneo

 

maculopapulare,

porpora, orticaria,

angioedema,

efelidi*,

 

 

prurito, eritema

dermatite allergica,

cheratosi

lentiggini*

 

 

 

rash papulare, rash

attinica*,

 

 

 

 

maculare, eczema

pseudoporfiria

 

 

 

 

 

, eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasi,

 

 

 

 

 

eruzione da

 

 

 

 

 

farmaci

 

Patologie del

 

dolore alla schiena

artrite

 

periostite*

sistema

 

 

 

 

 

muscoloschele

 

 

 

 

 

trico e del

 

 

 

 

 

tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie

 

insufficienza renale

necrosi tubulare

 

 

renali e

 

acuta, ematuria

renale, proteinuria,

 

 

urinarie

 

 

nefrite

 

 

Patologie

piressia

dolore toracico,

Reazione in sede di

 

 

sistemiche e

 

edema della

infusione, malattia

 

 

condizioni

 

faccia11, astenia,

simil-influenzale

 

 

relative alla

 

brividi

 

 

 

sede di

 

 

 

 

 

somministrazi

 

 

 

 

 

one

 

 

 

 

 

Esami

 

creatinina ematica

urea ematica

 

 

diagnostici

 

aumentata

aumentata,

 

 

 

 

 

ipercolesterolemia

 

 

 

 

 

 

 

 

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.

1Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2Include porpora trombicitopenica immune.

3Include rigidità nucale e tetania.

4Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5Include acatisia e parkinsonismo.

6Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

7È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

8Vedere paragrafo 4.4.

9Include dispnea e dispnea da sforzo.

10Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del

campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens- Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VFEND.

Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Reazioni correlate all’infusione endovenosa

Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. L’eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di

55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’eccipiente SBECD dall’organismo.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività

antifungina di voriconazolo. E' risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e

Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere

fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida

Breakpoint delle MIC (mg/L)

 

≤S (Sensibile)

>R (Resistente)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Evidenza insufficiente

Candida krusei3

Evidenza insufficiente

Altre Candida spp.4

Evidenza insufficiente

1Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.

2Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da

C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis.I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C. glabrata al voriconazolo.

3Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.

4EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista

Voriconazolo

Amfotericina B

 

(N=248)

→ fluconazolo

 

 

(N=122)

 

 

 

Fine trattamento

178 (72%)

88 (72%)

2 settimane dopo fine

125 (50%)

62 (51%)

trattamento

 

 

6 settimane dopo fine

104 (42%)

55 (45%)

trattamento

 

 

12 settimane dopo fine

104 (42%)

51 (42%)

trattamento

 

 

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo

Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile.

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le

Valore-

 

N=224

N=241

proporzioni e

_p

 

 

 

intervallo di confidenza

 

 

 

 

(IC) del 95%

 

 

 

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Successo al Giorno 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Completati almeno 100 giorni di

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profilassi con il farmaco in studio

 

 

 

 

 

Sopravvivenza al Giorno 180

184 (82,1%)

197 (81.7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,3%)

5 (2.1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

prima del Giorno 180

 

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

prima del Giorno 100

 

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

durante la somministrazione del

 

 

 

 

 

farmaco in studio

 

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Differenza tra le proporzioni, intervallo di confidenza (IC) del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=98)

(N=109)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=125)

(N=143)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non- comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell'esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all'esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10).

Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all'esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc

E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1; 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUC ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUC si riducono rispettivamente del 34% e del 24%.

L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUC ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUC tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età 65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in soggetti sani anziani (età 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani

giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUC tra donne sane anziane (età 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e

8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di

300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC ) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In pazienti con disfunzione renale moderata-severa (livelli della creatinina sierica > 2,5 mg/dl), si verifica un accumulo dell’eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUC è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con severa cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

I dati preclinici sull’eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD, hanno indicato che i principali effetti sono stati la vacuolizzazione dell’epitelio del tratto urinario e l’attivazione dei macrofagi nel fegato e polmoni negli studi di tossicità con dosi ripetute. Poiché il risultato al test GMPT (test di massimizzazione della cavia) è stato positivo, i medici dovranno essere consapevoli del potenziale di ipersensibilizzazione della formulazione endovenosa. Gli studi convenzionali di genotossicità e riproduzione condotti con l’eccipiente SBECD non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l’eccipiente SBECD. E’ stato dimostrato che un’impurezza presente nell’eccipiente SBECD rappresenta un agente mutageno alchilante con evidenze di cancerogenesi nei roditori. Questa impurezza dovrà essere considerata quale sostanza dotata di potenziale cancerogeno nell’uomo. Alla luce di questi dati la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Polvere per soluzione per infusione:

Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD).

Solvente per soluzione per infusione

Cloruro di sodio 0,9 % in acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

VFEND non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme ad infusioni endovenose di altri medicinali. Controllare la sacca per assicurarsi che l'infusione sia stata completata. Quando l’infusione di VFEND è stata completata, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti per via endovenosa.

Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti:

Disturbi elettrolitici come ipopotassiemia, ipomagnesiemia ed ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare la terapia con voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.). VFEND non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.

Nutrizione parenterale totale:

Non è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta insieme a VFEND, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa. Se l’infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di VFEND.

VFEND non deve essere diluito con la Soluzione di Bicarbonato di Sodio 4,2%. La compatibilità di VFEND con altre concentrazioni non è nota.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa e VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa:

3 anni.

Dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione e normalmente il prodotto non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero), a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimica e fisica del prodotto dopo prima apertura è stata dimostrata per un periodo di 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

Solvente per soluzione per infusione:

VFEND solvente per soluzione per infusione è una sacca di infusione sterile, monouso, in polipropilene. Pertanto, da un punto di vista microbiologico, non appena si rimuove il solvente dalla sacca per ricostituire VFEND polvere per soluzione per infusione e quindi lo si reintroduce nella sacca, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione abbia avuto luogo in condizioni di sterilità controllate e validate.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

Flaconcino da 30 ml in vetro trasparente di Tipo I con stopper di gomma e tappo di alluminio dotato di sigillo in plastica.

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

VFEND polvere e solvente per soluzione per infusione è disponibile in una confezione contenente:

-n°1 flaconcino da 30 ml monouso in vetro trasparente di Tipo I con stopper di gomma e tappo di alluminio dotato di sigillo in plastica, contenente 200 mg di VFEND polvere per soluzione.

-n°1 sacca sterile in polipropilene, monouso, ricoperta di stagnola, contenente VFEND solvente per soluzione per infusione in un compartimento (50 ml).

-n°1 adattatore per flaconcino sterile, monouso.

-n°1 siringa sterile, monouso.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

La polvere viene ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure con 19 ml di una soluzione per infusione di Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0,9%), per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo. Non utilizzare il flaconcino di VFEND se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantità esatta di acqua per preparazioni iniettabili (19,0 ml) o della soluzione per infusione di Cloruro di Sodio (9 mg/ml [0,9%]). Questo medicinale è solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.

Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate nella tabella di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5-5 mg/ml.

La soluzione ricostituita può essere diluita con:

Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0,9%) per Infusione Endovenosa

Composto di Sodio Lattato per Infusione Endovenosa

Glucosio 5% e Ringer Lattato per Infusione Endovenosa

Glucosio 5% e Cloruro di Sodio 0,45% per Infusione Endovenosa

Glucosio 5% per Infusione Endovenosa

Glucosio 5% in 20mEq di Cloruro di Potassio per Infusione Endovenosa

Cloruro di Sodio 0,45% per Infusione Endovenosa

Glucosio 5% e Cloruro di Sodio 0,9% per Infusione Endovenosa

Non si conosce la compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli sopra descritti o menzionati nel paragrafo 6.2.

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa:

Per preparare l’infusione utilizzare esclusivamente gli elementi forniti nella confezione di VFEND polvere e solvente per soluzione per infusione.

Istruzioni per la ricostituzione e l’utilizzo:

Questo medicinale è solo monouso e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Per preparare il flaconcino di VFEND per la ricostituzione, rimuovere il sigillo in plastica dal flaconcino e strofinare la parte superiore del flaconcino con un tampone disinfettante. Posizionare l’adattatore sopra il flaconcino e premere fermamente verso il basso, fino a quando il flaconcino si blocca in posizione. L’ago interno all’adattatore penetrerà il sigillo del flaconcino.

Rimuovere la sacca di VFEND solvente per soluzione per infusione dalla copertura in stagnola (non usare forbici o altro strumento appuntito). Aprire di scatto il port blu della sacca per infusione.

Il VFEND polvere viene ricostituito utilizzando la siringa appositamente marcata fornita per estrarre 19 ml di VFEND solvente per soluzione per infusione (Cloruro di Sodio (0,9%)) dal port blu della sacca per infusione.

Il VFEND solvente per soluzione per infusione viene poi aggiunto al flaconcino svitando la siringa dalla sacca, collegandola all’adattatore e poi svuotando il contenuto della siringa dentro il flaconcino.

Questo fornirà un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo. La siringa e il flaconcino vengono delicatamente ruotati per assicurarsi che la polvere di VFEND si sia disciolta completamente e non ci siano particelle visibili (non agitare).

Per la diluizione, capovolgere delicatamente il flaconcino, l’adattatore e la siringa assemblati e prelevare il volume necessario di concentrato ricostituito presente nella siringa (riferirsi alla tabella sotto riportata). Devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle. Non somministrare al paziente in bolo.

Quando la siringa è ricollegata al port blu della sacca per infusione, tutto il contenuto viene trasferito dalla siringa alla sacca per infusione per ottenere una soluzione finale contenente 0,5- 5 mg/ml di voriconazolo.

La siringa può essere rimossa ed il contenuto della sacca di infusione deve essere mescolato delicatamente, capovolgendo la sacca per diverse volte. La sacca deve essere attentamente esaminata visivamente per assicurarsi che non ci siano particelle. La siringa, il flaconcino e l’adattatore possono essere eliminati.

Se il volume richiesto di VFEND concentrato, come descritto nella tabella riportata sotto, prevede l’uso di più flaconcini per fornire la dose giusta in rapporto al peso corporeo, si devono usare più confezioni per l’infusione. Devono essere seguite le stesse istruzioni di ricostituzione, diluizione e somministrazione per ciascuna confezione. Ogni confezione è monouso.

Se sono richiesti più flaconcini, ogni singolo flaconcino deve essere somministrato usando una sacca separata di cloruro di sodio sterile.

Per la somministrazione, il port ad avvitamento alla base della sacca di infusione deve essere aperto e la linea di infusione collegata e deve essere effettuato il primo riempimento del lume. Il contenuto della sacca di infusione è ora pronto per essere somministrato al paziente.

La sacca per infusione deve essere controllata per assicurarsi che tutto il contenuto della sacca sia stato infuso, soprattutto se la stessa linea di infusione sarà utilizzata per somministrare sequenzialmente altri medicinali. Non devono essere inseriti altri additivi nella sacca per infusione.

Volumi necessari di Concentrato di VFEND da 10 mg/ml

Peso

Volume del Concentrato di VFEND (10 mg/ml) necessario per:

Dose da

Dose da

Dose da

Dose da

Dose da

Corporeo

3 mg/kg

4 mg/kg

6 mg/kg

8 mg/kg

9 mg/kg

(kg)

(numero di

(numero di

(numero di

(numero di

(numero di

 

flaconcini)

flaconcini)

flaconcini)

flaconcini)

flaconcini)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Ulteriori informazioni per medici e professionisti sanitari sono consultabili nel paragrafo conclusivo del foglio illustrativo.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

EU/1/02/212/027

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 marzo 2002

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

VFEND 40 mg/ml polvere per sospensione orale

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo dopo ricostituzione con acqua. Ogni flacone contiene 3 g di voriconazolo.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni ml di sospensione contiene 0,54 g di saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per sospensione orale.

Polvere da bianca a biancastra.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

VFEND è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non-neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg, in polvere per soluzione per infusione da 200 mg e in polvere e solvente per soluzione per infusione da 200 mg.

Trattamento

Adulti

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state.

Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

 

Endovena

Sospensione Orale

 

 

Pazienti di peso pari a

Pazienti di peso

 

 

40 kg ed oltre*

inferiore ai 40 kg*

 

 

 

 

Dose da carico

6 mg/kg ogni 12 ore

400 mg (10 ml) ogni 12

200 mg (5 ml) ogni

(prime 24 ore)

 

ore

12 ore

Dose di mantenimento

4 mg/kg due volte/die

200 mg (5 ml) due

100 mg (2.5 ml) due

(dopo le prime 24 ore)

 

volte/die

volte/die

* Valido anche per pazienti di età pari o superiore ai 15 anni

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Aggiustamento della dose (adulti)

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, si dovrà ridurre la dose orale di

50 mg alla volta fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue.

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

 

Endovena

Orale

Dose da carico

9 mg/kg ogni 12 ore

Non raccomandata

(prime 24 ore)

 

 

Dose di mantenimento

8 mg/kg due volte/die

9 mg/kg due volte/die

(dopo le prime 24 ore)

 

(la dose massima è di 350 mg due

 

 

volte/die)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di voriconazolo. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei pazienti pediatrici, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti.

Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]).

Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di

1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Profilassi negli adulti e nei bambini

La profilassi deve iniziare il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI, Infezione Fungina Invasiva), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una GvHD (malattia del trapianto contro l'ospite) (vedere paragrafo 5.1).

Dose

Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente.

Durata della profilassi

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici.

Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Le seguenti istruzioni sono valide sia per la terapia che per la profilassi.

Aggiustamento della dose

Per un uso a scopo profilattico, si raccomanda di non aggiustare la dose in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante

La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere i paragrafi 4.4 e 4.5.

La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di

voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg, ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia 300 mg, una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz va ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di voriconazolo in pazienti con severa cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

Esistono dati limitati sulla sicurezza di VFEND in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma).

L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica severa solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

VFEND polvere per sospensione orale deve essere assunta almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.

Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmia sintomatica pre-esistente.

Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di

500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nei pazienti in trattamento con VFEND occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con VFEND, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica.

Se i valori delle analisi di funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, VFEND deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l'uso prolungato.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Gravi reazioni avverse dermatologiche

Fototossicità

Inoltre VFEND è stato associato a fototossicità comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con VFEND e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS)

Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riferito in precedenza reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare, la sospensione di VFEND e l'uso di agenti antifungini alternativi dovrebbero essere presi in considerazione e il paziente deve essere inviato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con VFEND, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere VFEND qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto la sezione Terapia a lungo termine).

Reazioni cutanee esfoliative

Reazioni cutanee esfoliative , come la sindrome di Stevens-Johnson, si sono sviluppate durante il trattamento con VFEND. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea (rush) deve essere strettamente monitorato e, se le lesioni progrediscono, la somministrazione di VFEND deve essere interrotta.

Terapia a lungo termine

Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato in relazione con la terapia a lungo termine con VFEND.

La periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, deve essere presa in considerazione la sospensione di VFEND dopo consulto multidisciplinare.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in severe condizioni in trattamento con VFEND. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es., chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Gravi reazioni avverse dermatologiche (incluso il CCS)

Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione per. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia.

Profilassi

Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee severe tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore potente del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile è risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

VFEND polvere per sospensione orale contiene saccarosio e non deve essere somministrata ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, una carenza da saccarosio-isomaltasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QTc. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC , AUCt and AUC0- rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Astemizolo, cisapride,

Sebbene tale interazione non sia

 

pimozide, chinidina e

stata studiata l’aumento delle

Controindicata (vedere

terfenadina

concentrazioni plasmatiche di questi

[substrati del CYP3A4]

medicinali può causare un

paragrafo 4.3)

 

prolungamento dell’intervallo QTc

 

 

e rari casi di torsioni di punta.

 

Carbamazepina e barbiturici a

Sebbene tale interazione non sia

 

lunga azione (per es.,

stata studiata, è probabile che la

Controindicata (vedere

fenobarbital, metilfenobarbital)

carbamazepina e i barbiturici a

[induttori potenti del CYP450]

lunga azione riducano

paragrafo 4.3)

 

significativamente le concentrazioni

 

 

plasmatiche di voriconazolo.

 

Efavirenz (un inibitore non-

 

 

nucleosidico della trascrittasi

 

 

inversa)

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

inibitore e substrato del

 

 

CYP3A4]

 

 

Efavirenz 400 mg QD,

Efavirenz Cmax 38%

L’uso di dosi standard di

voriconazolo con efavirenz

somministrato in concomitanza

Efavirenz AUC 44%

alle dosi pari o superiori a

con voriconazolo 200 mg

Voriconazolo Cmax 61%

400 mg QD è controindicato

BID*

Voriconazolo AUC 77%

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

 

 

Voriconazolo può essere

 

Rispetto a efavirenz 600 mg QD,

somministrato in

 

concomitanza con efavirenz se

 

Efavirenz Cmax

la dose di mantenimento di

Efavirenz 300 mg QD,

Efavirenz AUC 17%

voriconazolo è aumentata a

somministrato in concomitanza

Rispetto a voriconazolo 200 mg

400 mg BID e la dose di

con voriconazolo 400 mg

efavirenz è diminuita a 300 mg

BID*

BID,

QD. Quando il trattamento con

 

Voriconazolo Cmax 23%

voriconazolo viene interrotto,

 

Voriconazolo AUC 7%

la dose iniziale di efavirenz

 

 

deve essere ripristinata (vedere

 

 

paragrafo 4.2 e 4.4).

 

 

 

Alcaloidi della segale cornuta

Sebbene questa interazione non sia

 

(per es., ergotamina e

stata studiata, il voriconazolo può

Controindicata (vedere

diidroergotamina)

determinare un incremento delle

[substrati del CYP3A4]

concentrazioni plasmatiche degli

paragrafo 4.3)

 

alcaloidi della segale cornuta e può

 

 

causare ergotismo.

 

Rifabutina

 

L’uso concomitante di

[induttore potente del CYP450]

 

voriconazolo e rifabutina deve

 

Voriconazolo Cmax 69%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superano i rischi. La

Voriconazolo AUC 78%

dose di mantenimento di

 

 

 

voriconazolo può essere

 

 

aumentata a 5 mg/kg per via

 

Rispetto a voriconazole 200 mg

endovenosa BID, o da 200 mg

300 mg QD (somministrata

a 350 mg per via orale BID (da

BID,

in concomitanza con

100 mg a 200 mg per via orale

Voriconazolo Cmax 4%

voriconazolo 350 mg BID)*

BID in pazienti di peso

Voriconazolo AUC 32%

 

inferiore a 40 kg) (vedere

 

 

paragrafo 4.2). Quando la

 

Rifabutina Cmax 195%

rifabutina viene somministrata

 

insieme al voriconazolo si

300 mg QD (somministrata

Rifabutina AUC 331%

raccomanda un attento

monitoraggio della conta

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

BID,

completa delle cellule

voriconazolo 400 mg BID)*

Voriconazolo Cmax 104%

ematiche e delle reazioni

 

 

Voriconazolo AUC 87%

avverse causate dalla

 

 

rifabutina (per es., uveite).

Rifampicina (600 mg QD)

Voriconazolo Cmax 93%

Controindicata (vedere

[induttore potente del CYP450]

Voriconazolo AUC 96%

paragrafo 4.3)

Ritonavir (inibitore della

 

 

proteasi)

 

 

[induttore potente del CYP450;

 

 

inibitore e substrato del

 

 

CYP3A4]

 

 

Medicinale

Interazione

 

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

 

concomitante

 

 

 

La somministrazione

 

Ritonavir Cmax e AUC ↔

concomitante di voriconazolo

Dose alta (400 mg BID)

ed elevate dosi di ritonavir

Voriconazolo Cmax 66%

(400 mg e oltre BID) è

 

Voriconazolo AUC 82%

 

controindicata (vedere

 

 

 

paragrafo 4.3).

 

 

 

La somministrazione

 

 

 

concomitante di voriconazolo

 

Ritonavir Cmax 25%

 

e basse dosi di ritonavir

 

 

(100 mg BID) deve essere

 

Ritonavir AUC 13%

Dose bassa (100 mg BID)*

evitata a meno che la

 

Voriconazolo Cmax 24%

valutazione del rapporto

 

Voriconazolo AUC 39%

 

rischio/beneficio per il

 

 

 

paziente giustifichi l’uso di

 

 

 

voriconazolo.

 

 

 

 

Erba di S. Giovanni

 

 

 

[induttore del CYP450;

 

 

 

induttore della P-gp]

 

 

 

300 mg TID (somministrato

In uno studio clinico indipendente

Controindicata (vedere

in concomitanza con una

pubblicato,

 

dose singola di voriconazolo

59%

paragrafo 4.3)

Voriconazolo AUC

400 mg)

0-

 

 

 

 

 

Everolimus

Sebbene questa interazione non sia

La somministrazione

[substrato del CYP3A4,

stata studiata, il voriconazolo può

concomitante di voriconazolo

substrato della P-gp]

determinare un incremento

con everolimus non è

 

significativo delle concentrazioni

raccomandata poiché il

 

plasmatiche di everolimus.

voriconazolo può aumentare

 

 

 

significativamente le

 

 

 

concentrazioni di everolimus.

 

 

 

(vedere paragrafo 4.4).

Fluconazolo (200 mg QD)

Voriconazolo Cmax 57%

Non è stata determinata la

[inibitore del CYP2C9,

Voriconazolo AUC 79%

riduzione della dose e/o la

CYP2C19 e CYP3A4]

Fluconazolo Cmax ND

 

frequenza di somministrazione

 

Fluconazolo AUC ND

del voriconazolo e del

 

 

 

fluconazolo che possa

 

 

 

eliminare questo effetto. Si

 

 

 

raccomanda il monitoraggio

 

 

 

delle reazioni avverse

 

 

 

associate al voriconazolo se

 

 

 

somministrato di seguito a

 

 

 

fluconazolo.

Fenitoina

 

 

 

[substrato del CYP2C9 e

 

 

 

induttore potente del CYP450]

 

 

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

 

 

L’uso concomitante di

 

 

voriconazolo e fenitoina deve

 

Voriconazolo Cmax 49%

essere evitato a meno che i

300 mg QD

benefici superino i rischi. Si

Voriconazolo AUC 69%

 

raccomanda un attento

 

 

monitoraggio dei livelli

 

 

plasmatici di fenitoina.

 

 

La fenitoina può essere

 

Fenitoina Cmax 67%

somministrata insieme al

 

voriconazolo se la dose di

300 mg QD (somministrato

Fenitoina AUC 81%

mantenimento di voriconazolo

in concomitanza con

Rispetto a voriconazolo 200 mg

viene aumentata a 5 mg/kg EV

BID,

BID o da 200 mg a 400 mg

voriconazolo 400 mg BID)*

Voriconazolo Cmax 34%

BID per via orale (da 100 mg a

 

 

Voriconazolo AUC 39%

200 mg BID per via orale in

 

 

pazienti di peso inferiore ai

 

 

40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

 

 

 

Anticoagulanti

 

 

Warfarin (30 mg in dose

 

 

singola, somministrato in

L’incremento massimo del tempo di

 

concomitanza con 300 mg

 

protrombina è stato circa il doppio.

Si raccomanda un attento

BID di voriconazolo)

 

monitoraggio del tempo di

[substrato del CYP2C9]

 

Sebbene questa interazione non sia

protrombina o di eseguire gli

 

Altri anticoagulanti

ulteriori test idonei della

stata studiata, il voriconazolo può

cumarinici orali

coagulazione, e la dose degli

determinare un incremento delle

(per es., fenprocumone,

anticoagulanti deve essere

concentrazioni plasmatiche degli

acenocumarolo)

adattata di conseguenza.

anticoagulanti cumarinici, il che può

[substrati del CYP2C9,

causare un aumento del tempo di

 

CYP3A4]

 

protrombina.

 

 

 

Benzodiazepine (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Una riduzione della dose di

midazolam, triazolam,

stata clinicamente studiata è

benzodiazepine deve essere

alprazolam)

probabile che voriconazolo possa

considerata.

[substrati del CYP3A4]

aumentare le concentrazioni

 

 

plasmatiche delle benzodiazepine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e

 

 

causare un effetto sedativo

 

 

prolungato.

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Immunosoppressori

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

In uno studio indipendente

La somministrazione

Sirolimus (2 mg in dose

pubblicato,

concomitante di voriconazolo

singola)

Sirolimus Cmax 6,6 volte

e sirolimus è controindicata

 

Sirolimus AUC0- 11 volte

(vedere paragrafo 4.3).

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con ciclosporina, si

 

 

raccomanda di dimezzare la

 

 

dose di ciclosporina e di

Ciclosporina (in pazienti

Ciclosporina Cmax 13%

monitorare attentamente i

stabili sottoposti a trapianto

livelli della stessa. L’aumento

di rene in corso di terapia

Ciclosporina AUC 70%

dei livelli di ciclosporina è

cronica con ciclosporina)

 

stato associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di ciclosporina devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

 

 

Quando il trattamento con

 

 

voriconazolo viene avviato in

 

 

pazienti che sono già in terapia

 

 

con tacrolimus, si raccomanda

 

 

di ridurre ad un terzo la dose

 

 

originale di tacrolimus e di

 

Tacrolimus Cmax 117%

monitorare attentamente i

Tacrolimus (0,1 mg/kg in

livelli dello stesso. L’aumento

dose singola)

Tacrolimus AUCt 221%

dei livelli di tacrolimus è stato

 

 

associato a nefrotossicità.

 

 

Quando la somministrazione

 

 

di voriconazolo viene sospesa,

 

 

i livelli di tacrolimus devono

 

 

essere attentamente monitorati

 

 

e la dose aumentata in base

 

 

alle necessità del caso.

Oppiacei a lunga azione

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

 

 

La riduzione della dose di

 

 

ossicodone e di altri oppiacei a

 

In uno studio indipendente

lunga durata di azione,

 

metabolizzati dal CYP3A4

Ossicodone (10 mg in dose

pubblicato,

(per es., idrocodone) deve

singola)

Ossicodone Cmax 1,7 volte

essere presa in considerazione.

 

Ossicodone AUC0- 3,6 volte

Un frequente monitoraggio

 

 

delle reazioni avverse

 

 

associate all’uso degli oppiacei

 

 

può essere necessario.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Metadone (32-100 mg QD)

R-metadone (attivo) Cmax 31%

Si raccomanda un

[substrato del CYP3A4]

R-metadone (attivo) AUC 47%

monitoraggio frequente delle

 

S-metadone Cmax 65%

reazioni avverse e della

 

S-metadone AUC 103%

tossicità correlati al metadone,

 

 

incluso il prolungamento del

 

 

QTc. Può essere necessaria

 

 

una riduzione della dose di

 

 

metadone.

Farmaci Antinfiammatori Non

 

 

Steroidei (FANS)

 

 

[substrati del CYP2C9]

 

 

Ibuprofene (400 mg in dose

S-Ibuprofene Cmax 20%

Si raccomanda un

monitoraggio frequente delle

singola)

S-Ibuprofene AUC0- 100%

reazioni avverse e della

Diclofenac (50 mg in dose

Diclofenac Cmax 114%

tossicità correlate ai FANS.

Può essere necessario un

singola)

Diclofenac AUC0- 78%

aggiustamento della dose dei

 

 

FANS.

Omeprazolo (40 mg QD)*

Omeprazolo Cmax 116%

Non è raccomandato un

[inibitore del CYP2C19;

Omeprazolo AUC 280%

aggiustamento della dose di

substrato del CYP2C19 e del

Voriconazolo Cmax 15%

voriconazolo.

CYP3A4]

Voriconazolo AUC 41%

 

 

Altri inibitori della pompa

Quando il trattamento con

 

voriconazolo viene avviato in

 

protonica, che sono substrati del

 

pazienti che sono già in

 

CYP2C19, possono essere inibiti

 

trattamento con omeprazolo

 

dal voriconazolo, con conseguente

 

alla dose di 40 mg o superiore,

 

aumento delle concentrazioni

 

si raccomanda di dimezzare la

 

plasmatiche di questi medicinali.

 

dose di omeprazolo.

 

 

Contraccettivi orali*

Etinilestradiolo Cmax 36%

Si raccomanda il monitoraggio

[substrato del CYP3A4;

Etinilestradiolo AUC 61%

delle reazioni avverse correlate

inibitori del CYP2C19]

Noretisterone Cmax 15%

all’uso dei contraccettivi orali

Noretisterone/etinilestradiolo

Noretisterone AUC 53%

in aggiunta a quelli correlati al

(1 mg/0,035 mg QD)

 

voriconazolo.

Voriconazolo Cmax 14%

 

Voriconazolo AUC 46%

 

Oppiacei ad azione breve

 

 

[substrati del CYP3A4]

 

 

Alfentanile (20 μg/kg in dose

In uno studio indipendente

La riduzione della dose di

alfentanile, fentanile e di altri

singola, in concomitanza con

pubblicato,

oppiacei ad azione breve con

naloxone)

Alfentanile AUC0- 6 volte

struttura simile a quella di

 

 

alfentanile e metabolizzati dal

 

 

CYP3A4 (per es., sufentanile)

 

 

deve essere presa in

Fentanile (5 g/kg in dose

In uno studio indipendente

considerazione. Si raccomanda

pubblicato,

un frequente ed accurato

singola)

Fentanile AUC0- 1,34 volte

monitoraggio della

 

 

depressione respiratoria e delle

 

 

altre reazioni avverse associate

 

 

agli oppiacei.

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Statine (per es., lovastatina)

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

[substrati del CYP3A4]

stata clinicamente studiata è

riduzione della dose delle

 

probabile che voriconazolo aumenti

statine.

 

i livelli plasmatici delle statine

 

 

metabolizzate dal CYP3A4 e porti a

 

 

rabdomiolisi.

 

Sulfaniluree (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si raccomanda un attento

tolbutamide, glipizide,

stata studiata, voriconazolo può

monitoraggio della glicemia.

gliburide)

aumentare i livelli plasmatici delle

Si deve considerare una

[substrati del CYP2C9]

sulfaniluree e causare ipoglicemia.

riduzione della dose delle

 

 

sulfaniluree.

Alcaloidi della Vinca (per es.,

Sebbene tale interazione non sia

Si deve considerare una

vincristina and vinblastina)

stata studiata, voriconazolo può

riduzione della dose degli

[substrati del CYP3A4]

aumentare i livelli plasmatici degli

alcaloidi della vinca.

 

alcaloidi della vinca e può causare

 

 

neurotossicità.

 

Altri inibitori delle proteasi

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

dell’HIV (per es., saquinavir,

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

amprenavir e nelfinavir)*

mostrano che voriconazolo può

eventuali episodi di tossicità

[substrati e inibitori del

inibire il metabolismo degli inibitori

da farmaco e/o mancanza di

CYP3A4]

delle proteasi dell’HIV, inoltre il

efficacia, e un aggiustamento

 

metabolismo di voriconazolo può

della dose.

 

essere inibito dagli inibitori delle

 

 

proteasi dell’HIV.

 

Inibitori non nucleosidici della

Interazioni non studiate

Possono essere necessari un

trascrittasi inversa (NNRTI)

clinicamente. Gli studi in vitro

attento monitoraggio di

(per es., delavirdina,

dimostrano che il metabolismo di

eventuali episodi di tossicità

nevirapina)*

voriconazolo può essere inibito

da farmaco e/o mancanza di

[substrati, inibitori del CYP3A4

dagli NNRTI e che voriconazolo

efficacia, e un aggiustamento

o induttori del CYP450]

può inibire il metabolismo degli

della dose.

 

NNRTI. I risultati degli effetti di

 

 

efavirenz sul voriconazolo

 

 

suggeriscono che il metabolismo di

 

 

voriconazolo può essere indotto da

 

 

un NNRTI.

 

Cimetidina (400 mg BID)

Voriconazolo Cmax 18%

Nessun aggiustamento della

[inibitore non specifico del

Voriconazolo AUC 23%

dose.

CYP450 con azione di

 

 

incremento del pH gastrico]

 

 

Digossina (0,25 mg QD)

Digossina Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della P-gp]

Digossina AUC ↔

dose.

Indinavir (800 mg TID)

Indinavir Cmax

Nessun aggiustamento della

[inibitore e substrato del

Indinavir AUC ↔

dose.

CYP3A4]

Voriconazolo Cmax

 

 

Voriconazolo AUC ↔

 

Medicinale

Interazione

Raccomandazioni sulla

[Meccanismo di interazione]

Variazione della media

somministrazione

 

geometrica (%)

concomitante

Antibiotici macrolidi

 

 

Eritromicina (1 g BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

 

[inibitore del CYP3A4]

 

Azitromicina (500 mg QD)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

 

L’effetto di voriconazolo sia

dose.

 

 

 

sull’azitromicina che

 

 

sull’eritromicina non è noto.

 

Acido micofenolico (1 g in dose

 

 

singola)

Acido micofenolico Cmax

Nessun aggiustamento della

[substrato della UDP-

Acido micofenolico AUCt

dose.

glucoronil transferasi]

 

 

Prednisolone (60 mg in dose

Prednisolone Cmax 11%

Nessun aggiustamento della

singola)

Prednisolone AUC0- 34%

dose.

[substrato del CYP3A4]

Ranitidina (150 mg BID)

Voriconazolo Cmax and AUC ↔

Nessun aggiustamento della

[aumenta il pH gastrico]

dose.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di VFEND in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VFEND altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie

ematologiche, pazienti con infezione da HIV,candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di severità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.

Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 e <1/10), Non comune ( 1/1.000 e <1/100), Raro ( 1/10.000 e <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Infezioni ed

 

sinusite

colite

 

 

infestazioni

 

 

pseudomembranosa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tumori

 

 

 

 

carcinoma a

benigni,

 

 

 

 

cellule

maligni e non

 

 

 

 

squamose*

specificati

 

 

 

 

 

(cisti e polipi

 

 

 

 

 

compresi)

 

 

 

 

 

Patologie del

 

agranulocitosi1,

insufficienza

coagulazione

 

sistema

 

pancitopenia,

midollare,

intravasale

 

emolinfopoieti

 

trombocitopenia2,

linfoadenopatia,

disseminata

 

co

 

leucopenia, anemia

eosinofilia

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi del

 

 

ipersensibilità

reazione

 

sistema

 

 

 

anafilattoide

 

immunitario

 

 

 

 

 

Patologie

 

 

insufficienza

ipertiroidismo

 

endocrine

 

 

surrenalica,

 

 

 

 

 

ipotiroidismo

 

 

Disturbi del

edema

ipoglicemia,

 

 

 

metabolismo e

periferico

ipokaliemia,

 

 

 

della

 

iponatriemia

 

 

 

nutrizione

 

 

 

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Disturbi

 

depressione,

 

 

 

psichiatrici

 

allucinazioni, ansia,

 

 

 

 

 

insonnia,

 

 

 

 

 

agitazione, stato

 

 

 

 

 

confusionale

 

 

 

Patologie del

cefalea

convulsioni,

Edema cerebrale,

encefalopatia

 

sistema

 

sincope, tremore,

encefalopatia4,

epatica,

 

nervoso

 

ipertonia3,

disturbo

sindrome di

 

 

 

parestesia,

extrapiramidale5,

Guillain-

 

 

 

sonnolenza,

neuropatia

Barre,

 

 

 

capogiri

periferica, atassia,

nistagmo

 

 

 

 

ipoestesia,

 

 

 

 

 

disgeusia

 

 

Patologie

compromission

emorragia retinica

disturbo del nervo

atrofia ottica,

 

dell'occhio

e della vista6

 

ottico7,

opacità della

 

 

 

 

papilledema8, crisi

cornea

 

 

 

 

oculogira, diplopia,

 

 

 

 

 

sclerite, blefarite

 

 

Patologie

 

 

ipoacusia, vertigini,

 

 

dell'orecchio e

 

 

tinnito

 

 

del labirinto

 

 

 

 

 

Patologie

 

aritmia

fibrillazione

torsioni di

 

cardiache

 

sopraventricolare,

ventricolare,

punta, blocco

 

 

 

tachicardia,

extrasistoli

atrioventricola

 

 

 

brachicardia

ventricolari,

re completo,

 

 

 

 

tachicardia

blocco di

 

 

 

 

ventricolare, QT

branca, ritmo

 

 

 

 

dell'elettrocardiogra

nodale

 

 

 

 

mma prolungato,

 

 

 

 

 

tachicardia

 

 

 

 

 

sopraventricolare

 

 

Patologie

 

ipotensione, flebite

tromboflebite,

 

 

vascolari

 

 

linfangite

 

 

 

 

 

 

 

 

Patologie

distress

sindrome da

 

 

 

respiratorie,

respiratorio9

distress respiratorio

 

 

 

toraciche e

 

acuto, edema

 

 

 

mediastiniche

 

polmonare

 

 

 

Patologie

diarrea, vomito,

cheilite, dispepsia,

peritonite,

 

 

gastrointestina

dolore

costipazione,

pancreatite, edema

 

 

li

addominale,

gengivite

della lingua,

 

 

 

nausea

 

duodenite,

 

 

 

 

 

gastroenterite,

 

 

 

 

 

glossite

 

 

Patologie

test di

ittero, ittero

insufficienza

 

 

epatobiliari

funzionalità

colestatico,

epatica,

 

 

 

epatica

epatite10

epatomegalia,

 

 

 

anormale

 

colecistite,

 

 

 

 

 

colelitiasi

 

 

Classificazion

Molto comune

Comune

Non comune

Raro

Non nota (la

e per sistemi

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1.000,

(≥ 1/10.000,

frequenza

e organi

 

 

< 1/100)

< 1/1.000)

non può

 

 

 

 

 

essere

 

 

 

 

 

definita sulla

 

 

 

 

 

base dei dati

 

 

 

 

 

disponibili)

Patologie

rash

dermatite

sindrome di

necrolisi

lupus

della cute e

 

esfoliativa,

Stevens-Johnson,

epidermica

eritematoso

del tessuto

 

alopecia, rash

fototossicità,

tossica,

cutaneo*,

sottocutaneo

 

maculopapulare,

porpora, orticaria,

angioedema,

efelidi*,

 

 

prurito, eritema

dermatite allergica,

cheratosi

lentiggini*

 

 

 

rash papulare, rash

attinica*,

 

 

 

 

maculare, eczema

pseudoporfiria

 

 

 

 

 

, eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasi,

 

 

 

 

 

eruzione da

 

 

 

 

 

farmaci

 

Patologie del

 

dolore alla schiena

artrite

 

periostite*

sistema

 

 

 

 

 

muscoloschele

 

 

 

 

 

trico e del

 

 

 

 

 

tessuto

 

 

 

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie

 

insufficienza renale

necrosi tubulare

 

 

renali e

 

acuta, ematuria

renale, proteinuria,

 

 

urinarie

 

 

nefrite

 

 

Patologie

piressia

dolore toracico,

Reazione in sede di

 

 

sistemiche e

 

edema della

infusione, malattia

 

 

condizioni

 

faccia11, astenia,

simil-influenzale

 

 

relative alla

 

brividi

 

 

 

sede di

 

 

 

 

 

somministrazi

 

 

 

 

 

one

 

 

 

 

 

Esami

 

creatinina ematica

urea ematica

 

 

diagnostici

 

aumentata

aumentata,

 

 

 

 

 

ipercolesterolemia

 

 

 

 

 

 

 

 

*Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post-marketing.

1Include neutropenia febbrile e neutropenia.

2Include porpora trombicitopenica immune.

3Include rigidità nucale e tetania.

4Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.

5Include acatisia e parkinsonismo.

6Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8.

7È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4.

8Vedere paragrafo 4.4.

9Include dispnea e dispnea da sforzo.

10Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità.

11Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Alterazione del gusto

L’analisi combinata dei dati di tre studi di bioequivalenza condotti con la polvere per sospensione orale ha evidenziato che l’alterazione del gusto correlata al trattamento si è verificata in 12 soggetti (14%).

Compromissione della vista

Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens- Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VFEND.

Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con VFEND per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 xULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi

In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi

per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.

Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.

Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02AC03.

Meccanismo d’azione

Voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d'azione principale è l'inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L'accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell'attività antifungina di voriconazolo. E' risultato evidente che voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica

In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.

Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista. Aggiustamenti delle dosi non sono stati valutati negli studi sulla profilassi.

Efficacia clinica e sicurezza

Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.

Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta o parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e

Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.

L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μg/ml.

È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Breakpoints

I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.

Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.

Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoints stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Breakpoints EUCAST

Specie di Candida

Breakpoint delle MIC (mg/L)

 

≤S (Sensibile)

>R (Resistente)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Evidenza insufficiente

Candida krusei3

Evidenza insufficiente

Altre Candida spp.4

Evidenza insufficiente

1Ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento.

2Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da

C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis.I dati in vitro hanno mostrato un lieve aumento della resistenza di C. glabrata al voriconazolo.

3Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire breakpoints clinici per C. krusei.

4EUCAST non ha determinato breakpoints non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo.

Esperienza clinica

Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.

Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta

Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).

Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.

Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).

Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.

Candidemia in pazienti non neutropenici

L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.

In un’analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.

La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.

Visita prevista

Voriconazolo

Amfotericina B

 

(N=248)

→ fluconazolo

 

 

(N=122)

 

 

 

Fine trattamento

178 (72%)

88 (72%)

2 settimane dopo fine

125 (50%)

62 (51%)

trattamento

 

 

6 settimane dopo fine

104 (42%)

55 (45%)

trattamento

 

 

12 settimane dopo fine

104 (42%)

51 (42%)

trattamento

 

 

Infezioni gravi da Candida refrattarie

Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.

Infezioni da Scedosporium e Fusarium

E’ stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:

Scedosporium spp.: Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo

Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo.

La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.

Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile

Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To- Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mielide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT.

I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le

Valore_

 

N=224

N=241

proporzioni e

p

 

 

 

intervallo di confidenza

 

 

 

 

(IC) del 95%

 

 

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Successo al Giorno 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Completati almeno 100 giorni di

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

profilassi con il farmaco in studio

 

 

 

 

Sopravvivenza al Giorno 180

184 (82,1%)

197 (81.7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,3%)

5 (2.1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0,5390

prima del Giorno 180

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0,4589

prima del Giorno 100

 

 

 

 

IFI certa o probabile sviluppata

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%, 0,.2%)

0,0813

durante la somministrazione del

 

 

 

 

farmaco in studio

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione

Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella:

LMA

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=98)

(N=109)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Regimi di condizionamento mieloablativo

Endpoint dello studio

Voriconazolo

Itraconazolo

Differenza tra le proporzioni

 

(N=125)

(N=143)

e intervallo di confidenza (IC)

 

 

 

del 95%

Insorgenza IFI – Giorno 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Successo al Giorno 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

 

 

 

 

*Endpoint primario dello studio

**Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%

***Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione

Profilassi secondaria di IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non- comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata media della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT.

Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno.

Durata del trattamento

Negli studi clinici, 705 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.

Popolazione pediatrica

Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell'esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all'esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10).

Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all'esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni.

Studi clinici sull’intervallo QTc

E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1; 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc 60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.

La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUC ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.

Assorbimento

Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. E’ stata stabilita la bioequivalenza tra le compresse da 200 mg e la sospensione orale 40 mg/ml quando somministrata alla dose di 200 mg. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo sospensione orale insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUC si riducono rispettivamente del 58% e del 37%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4,6 l/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.

Biotrasformazione

Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUC ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.

Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.

Eliminazione

Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.

Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.

L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Sesso di appartenenza

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUC tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età 65 anni).

Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.

Anziani

In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC in soggetti sani anziani (età 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani

giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUC tra donne sane anziane (età 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).

Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e

8 mg/kg due volte/die per via endovenosa, e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte/die per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte/die al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte/die e per via orale di

300 mg in compresse due volte/die. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC ) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti è risultata paragonabile a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o severo (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

In uno studio in dose multipla per via orale, la AUC è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili

i dati di farmacocinetica per i pazienti con severa cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.

Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Silice colloidale anidra

Titanio diossido (E171)

Gomma xantana

Sodio citrato

Acido citrico anidro

Sodio benzoato (E211)

Aroma naturale di arancio

6.2Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mischiato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

2 anni.

Il periodo di validità della sospensione ricostituita è 14 giorni.

Sospensione ricostituita: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C; non refrigerare o congelare.

6.4Particolari precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 C – 8 C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3. Tenere il contenitore ben chiuso.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Un flacone da 100 ml di polietilene ad alta densità (HDPE) (con chiusura a prova di bambino in polipropilene) contiene 45 g di polvere per sospensione orale.

Sono inoltre disponibili un dosatore graduato (graduato per indicare 23 ml), una siringa per uso orale da 5 ml ed un adattatore a pressione per il flacone.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per la ricostituzione:

1.Scuotere il flacone per rendere completamente disponibile la polvere.

2.Aggiungere 2 misurini di acqua, fornendo un volume totale di 46 ml.

3.Agitare con energia il flacone chiuso per circa 1 minuto.

4.Rimuovere il tappo a prova di bambino. Premere l’adattatore del flacone nel collo del flacone stesso.

5.Rimettere il tappo.

6.Trascrivere sull’etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione ricostituita (il periodo di validità della sospensione ricostituita è di 14 giorni).

Dopo ricostituzione, il volume della sospensione è pari a 75 ml, corrispondente ad un volume utilizzabile di 70 ml.

Istruzioni per l’uso:

Agitare il flacone chiuso contenente la sospensione ricostituita per circa 10 secondi ogni volta prima dell’uso.

Dopo ricostituzione, la sospensione orale di VFEND deve essere somministrata solo avvalendosi della siringa per uso orale contenuta in ogni confezione. Per informazioni più dettagliate sulle modalità d’impiego si rimanda al foglio illustrativo.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/02/212/026

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 marzo 2002

Data del rinnovo più recente: 21 febbraio 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

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