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Wakix (pitolisant) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoWakix
Codice ATCN07XX11
Principio Attivopitolisant
ProduttoreBioprojet Pharma

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Wakix 4,5 mg compresse rivestite con film

Wakix 18 mg compresse rivestite con film

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene 5 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene 20 mg di pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 3,7 mm, recante su un lato la scritta “5”.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 7,5 mm, recante su un lato la scritta “20”.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche paragrafo 5.1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.

Posologia

Wakix deve essere usato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die:

-Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

-Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

-Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Mantenimento dell’efficacia

Poiché la disponibilità di dati sull’efficacia a lungo termine è limitata (vedere paragrafo 5.1), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Popolazioni particolari

Anziani

Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Perciò, il dosaggio deve essere adattato alla loro funzionalità renale ed epatica.

Compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

Compromissione della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B) della funzionalità epatica, due settimane dopo l’inizio del trattamento la dose giornaliera può essere aumentata senza superare la dose massima di 18 mg (vedere paragrafo 5.2).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pitolisant non sono state ancora definite nei bambini e nei giovani di età compresa tra 0 e 18 anni. Non ci sono datidisponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Disturbi psichiatrici

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia severa o depressione severa, con rischio di ideazione suicidaria.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale o epatica (Child-Pugh B) e il dosaggio deve essere adattato, come riportato nel paragrafo 4.2.

Patologie gastrointestinali

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere paragrafo 4.8) o se somministrato in concomitanza con irritanti gastrici, come corticosteroidi o FANS.

Disturbi della nutrizione

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

Patologie cardiache

In due studi dedicati alla valutazione del QT, dosi sovraterapeutiche di pitolisant (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, ovvero da 108 mg a 216 mg) hanno prodotto un prolungamento da lieve a moderato dell’intervallo QTc (10-13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la Cmax di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere paragrafo 4.5) o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Epilessia

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell’epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Interazioni farmacologiche

L’associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Effetto rebound

Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l’interruzione del trattamento deve essere monitorata.

4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Antidepressivi

Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1

dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento.

Antistaminici

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant.

Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione

L’associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Medicinali che influenzano il metabolismo di pitolisant

-Induttori enzimatici

La somministrazione di pitolisant in associazione con rifampicina in dosi multiple diminuisce in modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC rispettivamente di circa il 39% e il 50%. Pertanto, la somministrazione di pitolisant in associazione con potenti induttori di CYP3A4 (es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) deve essere effettuata con cautela. A causa del suo potente effetto induttore sul CYP3A4, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l’associazione e una settimana dopo il trattamento con l’induttore.

-Inibitori di CYP2D6

La somministrazione di pitolisant in associazione con paroxetina aumenta in modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC0-72h, rispettivamente di circa il 47% e il 105%. Dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant, la sua associazione con inibitori di CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) deve essere effettuata con cautela. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l’associazione.

Medicinali di cui pitolisant può influenzare il metabolismo

-Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro, pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati clinici sulla portata di questa interazione. Perciò, l’associazione di pitolisant con substrati di CYP3A4, che abbiano un margine terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina), deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Con altri substrati di CYP3A4, CYP2B6 (ad es. efavirenz, bupropione), CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (ad es. dabigatran, digossina) e UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) si deve usare cautela, con un monitoraggio clinico della loro efficacia.

L’associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

-Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia definita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato di OCT1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant e suoi metaboliti possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti, pitolisant e suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il possibile beneficio non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Uno studio su animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza un impatto significativo sulla capacità riproduttiva dei maschi, e riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più frequentemente con pitolisant sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l’aborto spontaneo (0,09%).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto più di 1094 pazienti nell’indicazione narcolessia e in altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

 

Comune

Non comune

Raro

Infezioni e infestazioni

 

Sudorazione

 

Disturbi del metabolismo e

 

Appetito ridotto

Anoressia

della nutrizione

 

Appetito aumentato

Iperfagia

 

 

Ritenzione di liquidi

Disturbo dell’appetito

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Insonnia

Agitazione

Comportamento

 

Ansia

Allucinazione

anormale

 

Irritabilità

Allucinazione visiva,

Stato confusionale

 

Depressione

uditiva

Umore depresso

 

Disturbo del sonno

Labilità affettiva

Eccitabilità

 

 

Sogni anormali

Pensieri ossessivi

 

 

Alterazione del sonno

Disforia

 

 

Insonnia intermedia

Allucinazione

 

 

Insonnia iniziale

ipnopompica

 

 

Insonnia terminale

Sintomo depressivo

 

 

Nervosismo

Allucinazione ipnagogica

 

 

Tensione

Compromissione dello

 

 

Apatia

stato mentale

 

 

Incubi

 

 

 

Irrequietezza

 

 

 

Attacco di panico

 

 

 

Libido diminuita

 

 

 

Libido aumentata

 

Patologie del sistema

Cefalea

Discinesia

Perdita di coscienza

nervoso

Capogiro

Disturbo dell’equilibrio

Cefalea muscolotensiva

 

Tremore

Cataplessia

Compromissione della

 

 

Alterazione

memoria

 

 

dell’attenzione

Scarsa qualità del sonno

 

 

Distonia

 

 

 

Fenomeno on e off

 

 

 

Ipersonnia

 

 

 

Emicrania

 

 

 

Iperattività psicomotoria

 

 

 

Sindrome delle gambe

 

 

 

senza riposo

 

 

 

Sonnolenza

 

 

 

Epilessia

 

 

 

Bradicinesia

 

 

 

Parestesia

 

Patologie dell’occhio

 

Acuità visiva ridotta

 

 

 

Blefarospasmo

 

 

 

 

 

Patologie dell'orecchio e

Vertigini

Tinnitus

 

del labirinto

 

 

 

Patologie cardiache

 

Extrasistoli

 

 

 

Bradicardia

 

 

 

 

Patologie vascolari

 

Ipertensione

 

 

 

Ipotensione

 

 

 

Vampata di calore

 

Patologie respiratorie,

 

Sbadiglio

 

toraciche e mediastiniche

 

 

 

 

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Nausea

Bocca secca

Distensione dell’addome

 

Vomito

Dolore addominale

Disfagia

 

Dispepsia

Diarrea

Flatulenza

 

 

Fastidio addominale

Odinofagia

 

 

Dolore all’addome

Enterocolite

 

 

superiore

 

 

 

Stipsi

 

 

 

Malattia da reflusso

 

 

 

gastroesofageo

 

 

 

Gastrite

 

 

 

Dolore gastrointestinale

 

 

 

Iperacidità

 

 

 

Parestesia orale

 

 

 

Fastidio allo stomaco

 

Patologie della cute e del

 

Eritema

Eruzione cutanea tossica

tessuto sottocutaneo

 

Prurito

Fotosensibilità

 

 

Eruzione cutanea

 

 

 

Iperidrosi

 

 

 

 

 

Patologie del sistema

 

Artralgia

Dolore al collo

muscoloscheletrico e del

 

Dolore dorsale

Dolore toracico

tessuto connettivo

 

Rigidità muscolare

muscoloscheletrico

 

 

Debolezza muscolare

 

 

 

Dolore

 

 

 

muscoloscheletrico

 

 

 

Mialgia

 

 

 

Dolore agli arti

 

Patologie renali e urinarie

 

Pollachiuria

 

 

 

 

 

Condizioni di gravidanza,

 

 

Aborto spontaneo

puerperio e perinatali

 

 

 

 

 

 

 

Patologie dell'apparato

 

Metrorragia

 

riproduttivo e della

 

 

 

mammella

 

 

 

Patologie sistemiche e

Affaticamento

Astenia

Dolore

condizioni relative alla

 

Dolore toracico

Sudorazione notturna

sede di somministrazione

 

Sentirsi strano

Senso di oppressione

 

 

Malessere

 

 

 

Edema

 

 

 

Edema periferico

 

 

 

 

 

Esami diagnostici

 

Peso aumentato

Creatinfosfochinasi

 

 

Peso diminuito

aumentata

 

 

Enzimi epatici aumentati

 

 

 

Intervallo QT

Condizione fisica

 

 

dell’elettrocardiogramma,

generale anormale

 

 

prolungato

Alterazione della

 

 

Frequenza cardiaca

ripolarizzazione

 

 

aumentata

all’elettrocardiogramma

 

 

 

Inversione dell’onda T

 

 

 

dell’elettrocardiogramma

Gamma- glutamiltransferasi aumentata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cefalea e insonnia

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all’8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l'interruzione.

Disturbi gastrici

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti sono stati per lo più da lievi a moderati. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento con inibitore della pompa protonica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX11.

Meccanismo d’azione

Pitolisant è un potente agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell’istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell’istamina aumenta l'attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina e il rilascio di dopamina nel cervello. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti narcolettici con o senza cataplessia, pitolisant migliora il livello e la durata dello stato di veglia e della vigilanza diurna, valutati con misure oggettive della capacità di sostenere lo stato di veglia (ad es. il Test di mantenimento della vigilanza (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) e l’attenzione (ad es. il Compito di attenzione sostenuta alla risposta (Sustained Attention to Response Task, SART)).

Efficacia e sicurezza clinica

La narcolessia (con o senza cataplessia) è una condizione cronica. L'efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli,

controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, era limitato a 18 mg una volta al giorno. Ad oggi, esiste una quantità limitata di dati raccolti in uno studio in aperto sull'efficacia a lungo termine di Wakix in questa indicazione.

Lo studio pivotal (Harmony I), uno studio per gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo e modafinil (400 mg/die) con adattamento della dose, ha incluso 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con modafinil). La dose iniziale è stata di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno, a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l'efficacia del pitolisant sull’eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato come criterio di efficacia primaria il punteggio della Scala di Epworth per la sonnolenza (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant erano significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: -3,33; IC 95% [da -5,83 a -0,83]; p < 0,05), ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con modafinil (differenza media: 0,12; IC 95% [da -2,5 a 2,7]). L'effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).

Figura 1: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale Score (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 8 nello studio Harmony I

Punteggio ESS

Basale (BL)

settimana 2

settimana 3

settimana 7

settimana 8

 

 

 

 

 

L'effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053, quasi ma non significativo).

La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di

episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Il secondo studio pivotal (Harmony Ibis) ha incluso 165 pazienti (67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil). Il disegno dello studio era simile a quello dello studio Harmony I, fatta eccezione per la dose massima di pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti, che era di 18 mg una volta al giorno, invece di 36 mg come in Harmony I. Poiché uno squilibrio importante ha portato al confronto dei risultati con o senza raggruppamento in cluster dei siti sperimentali, l'approccio più conservativo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS con pitolisant rispetto al placebo (pitolisant-placebo = -1,94 con p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).

Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto a modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).

Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l'efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). Il dosaggio iniziale è stato di 4,5 mg una volta al giorno ed è stato aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 9 mg, 18 mg o 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.

Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p < 0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica di WRC era 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) rispettivamente nei gruppi trattati con placebo e con pitolisant. Durante il periodo di trattamento con dose stabile (fino al termine del trattamento) la media geometrica di WRC è diminuita 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente nei gruppi con placebo e con pitolisant, in pazienti che avevano presentato almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC nel gruppo con placebo: la dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti rR (Pt/Pb), rR = 0,512; IC 95% [da 0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, basata su un modello per WRC fondato su BOCF, con il centro come effetto fisso, era 0,581, IC 95% [da 0,493 a 0,686]; p < 0,0001.

Figura 2: Variazioni degli episodi settimanali di cataplessia (media geometrica) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

Tasso di cataplessia settimanale

Basale

settimana 1

settimana 2

settimana 3

settimana 4

settimana 5

settimana 6

settimana 7

*p < 0,0001 verso placebo

L'effetto di pitolisant sulla EDS è stato inoltre valutato in questa popolazione utilizzando il punteggio ESS. Nel gruppo trattato con pitolisant, la ESS è molto diminuita, tra il basale e la fine del trattamento, rispetto al placebo, con una variazione media osservata di -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (media ± DS), rispettivamente per il placebo e il pitolisant (p < 0,0001) (Figura 3). Questo effetto sulla EDS è stato confermato dai risultati relativi al Maintenance of Wakefulness Test (MWT). La media geometrica dei

rapporti (MWTfinale/MWTbasale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore di MWT nel gruppo trattato con pitolisant era superiore dell’80%, rispetto al gruppo placebo.

Figura 3: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

Punteggio ESS

Basale (BL)

settimana 2

settimana 3

settimana 6

settimana 7

 

 

 

 

 

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Wakix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la narcolessia con o senza cataplessia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

L'esposizione a pitolisant in volontari sani è stata valutata in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti che hanno ricevuto dosi di pitolisant, in un'unica somministrazione, fino a 216 mg e per una durata fino a 28 giorni.

Assorbimento

Pitolisant è assorbito bene e rapidamente con un picco di concentrazione plasmatica raggiunto circa tre ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.

Biotrasformazione

La metabolizzazione di pitolisant negli esseri umani non è completamente definita. I dati disponibili dimostrano che i principali metaboliti non coniugati sono derivati idrossilati in diverse posizioni. L'acido 5-amminovalerico è il principale metabolita inattivo di fase I e si trova nelle urine e nel siero. Si forma sotto l'azione del CYP3A4 e CYP2D6. Sono stati identificati vari metaboliti coniugati, i principali dei quali (inattivi) sono: un coniugato con la glicina del metabolita acido di pitolisant O- dealchilato desaturato e un glucuronide di un metabolita chetonico di pitolisant monoidrossi desaturato.

Nei microsomi epatici, pitolisant non inibisce in modo significativo le attività dei citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 e delle isoforme di uridina-difosfato glucuronosiltransferasi UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7, fino alla concentrazione di 13,3 μM, un livello nettamente superiore ai livelli raggiunti con dosi terapeutiche. Pitolisant è un inibitore del CYP2D6 con potenza moderata (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. Interazioni clinicamente rilevanti sono attese con substrati del CYP3A4 e CYP2B6 e, per estrapolazione, con substrati dell’UGT, CYP2C e P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Studi in vitro indicano che pitolisant non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P umana e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pitolisant non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant non è un inibitore significativo di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K alla concentrazione testata. Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Pitolisant ha un’emivita plasmatica di 10-12 ore. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 5-6 giorni di somministrazione, con un conseguente aumento del livello sierico intorno al 100%. La variabilità inter-individuale è piuttosto elevata, poiché alcuni volontari hanno mostrato valori elevati in maniera anomala (senza problemi di tollerabilità).

L’eliminazione è ottenuta principalmente attraverso le urine (circa il 63%) tramite un metabolita inattivo non coniugato (BP2.951) e un metabolita coniugato a glicina. Il 25% della dose è escreto attraverso l'aria espirata mentre una piccola frazione (<3%) viene recuperata nelle feci, dove la quantità di pitolisant o di BP2.951 è trascurabile.

Linearità/Non linearità

Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 a 54 mg, la AUC0-∞ è aumentata di circa 2,3 volte.

Popolazioni particolari

Anziani

In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale delle malattie renali croniche, cioè clearance della creatinina tra 15 e 89 mL/min), Cmax e AUC tendono a essere aumentate di 2,5 volte senza alcun impatto sull’emivita (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B), l'AUC è aumentata di 2,4 volte, mentre l’emivita è raddoppiata (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.

Razza

L'effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il livello di dose privo di effetti avversi osservabili (NOAEL) è stato rispettivamente di 75, 30 e 12 mg/kg/die, p.o., garantendo margini di sicurezza rispettivamente di 9, 1 e 0,4, rispetto all'esposizione al farmaco alla dose terapeutica nell'uomo. Nei ratti, si sono verificati a Tmax episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).

Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.

L’effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità, senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).

Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Gli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.

Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC50 superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.

In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l’autosomministrazione.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone tipo A

Talco

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento

Alcool polivinilico

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

Wakix 4,5 mg compressa 30 mesi

Wakix 18 mg compressa 3 anni

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo a vite antimanomissione in polipropilene a prova di bambino e dotato di essiccante (gel di silice).

Flacone da 30 compresse rivestite con film.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Parigi

Francia

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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