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Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome del farmacoXultophy
Codice ATCA10
Principio Attivoinsulin degludec / liraglutide
ProduttoreNovo Nordisk A/S

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Xultophy 100 unità/mL + 3,6 mg/mL soluzione iniettabile.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 mL di soluzione contiene 100 unità di insulina degludec* e 3,6 mg di liraglutide*.

*Prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.

Una penna preriempita contiene 3 mL equivalenti a 300 unità di insulina degludec e 10,8 mg di liraglutide.

Una dose unitaria contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione isotonica, limpida e incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Xultophy è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con medicinali ipoglicemizzanti orali quando questi in monoterapia o in associazione con agonisti del recettore del GLP-1 o con insulina basale non permettano un controllo glicemico adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Xultophy si somministra una volta al giorno per via sottocutanea. Xultophy può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

La dose di Xultophy deve essere determinata sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose sulla base della glicemia a digiuno.

Un aggiustamento della dose può rendersi necessario se i pazienti aumentano l’attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

I pazienti che dimenticano una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e devono riprendere

quindi lo schema di monosomministrazione giornaliera abituale. Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un’iniezione e l’altra. Questo vale anche per i casi in cui la somministrazione alla stessa ora del giorno non sia possibile.

Xultophy si somministra dosi unitarie. Una dose unitaia contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. La penna preriempita può erogare da 1 a 50 dosi unitarie in un’unica iniezione, con incrementi di una dose unitaria. La dose massima giornaliera di Xultophy è 50 dosi unitarie (50 unità di insulina degludec e 1,8 mg di liraglutide). Il contatore della dose della penna mostra il numero delle dosi unitarie.

In aggiunta a medicinali ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale raccomandata di Xultophy è 10 dosi unitarie (10 unità di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide).

Xultophy può essere aggiunto al trattamento antidiabetico orale in corso. Quando Xultophy viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, si deve considerare una riduzione della dose di sulfanilurea (vedere paragrafo 4.4).

Trasferimento dagli agonisti del recettore del GLP-1

La terapia con gli agonisti del recettore del GLP-1 deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel trasferimento dagli agonisti del recettore del GLP-1, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Se il trasferimento avviene dagli agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata (ad esempio una dose somministrata una volta a settimana), l’azione prolungata deve essere considerata. Il trattamento con Xultophy deve iniziare quando la dose successiva del recettore del GLP-1 ad azione prolungata deve essere somministrata. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti.

Trasferimento dall’insulina basale

La terapia con insulina basale deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel trasferimento dalla terapia con insulina basale, la dose iniziale raccomandata di Xultophy è 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non superare la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni)

Xultophy può essere utilizzato in pazienti anziani. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. L’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.

Compromissione della funzionalità renale

Quando Xultophy viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. L’uso di Xultophy non può essere raccomandato in pazienti con compromissione della funzionalità renale severa, compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Xultophy può essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. A causa della componente di liraglutide, Xultophy non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xultophy nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Xultophy è esclusivamente per uso sottocutaneo. Xultophy non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Xultophy si somministra per via sottocutanea tramite iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nell’addome. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all’interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia. Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità a uno o a entrambi i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Xultophy non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria. La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato può indurre ipoglicemia. In associazione con sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia potrebbe essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche della dose di Xultophy. I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio in seguito ad intensificazione terapeutica) devono essere informati che possono andare incontro a una modifica dei comuni sintomi iniziali dell’ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali dell’ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8) possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga durata. L’effetto prolungato di Xultophy può ritardare il recupero dall’ipoglicemia.

Iperglicemia

Un’inadeguata posologia e/o l’interruzione del trattamento antidiabetico possono portare a iperglicemia e potenzialmente a coma iperosmolare. In caso di interruzione di Xultophy, assicurarsi che siano seguite le istruzione per l’inizio di un trattamento anti-diabetico alternativo. Anche l’insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno di terapia antidiabetica. I primi sintomi dell’iperglicemia, in genere, compaiono gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico.

In situazioni di iperglicemia grave si deve prendere in considerazione la somministrazione di insulina ad azione rapida. Le iperglicemie non trattate possono condurre a coma iperosmolare/chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale.

Associazione di pioglitazone e medicinali insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l’uso di pioglitazone in associazione con medicinali insulinici, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e Xultophy in associazione. Se è utilizzata la terapia di associazione, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento dei sintomi.

Disturbi oculari

L’intensificazione della terapia con insulina, un componente di Xultophy, con un improvviso

miglioramento del controllo glicemico può essere associata a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica.

Formazione di anticorpi

La somministrazione di Xultophy può causare la formazione di anticorpi anti-insulina degludec e/o anti-liraglutide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di Xultophy per correggere una tendenza all’iperglicemia o all’ipoglicemia. Successivamente al trattamento con Xultophy pochissimi pazienti hanno sviluppato anticorpi specifici anti-insulina degludec, anticorpi con reazione crociata all’insulina umana o anticorpi anti-liraglutide. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell’efficacia di Xultophy.

Pancreatite acuta

L’uso di agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che è un componente di Xultophy, è stato associato al rischio di sviluppo di pancreatite acuta. Sono stati segnalati pochi casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta pancreatite, Xultophy deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con Xultophy non deve essere ripreso. Prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Eventi avversi tiroidei

Negli studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che è un componente di Xultophy, sono stati riportati eventi avversi tiroidei, compresi aumento della calcitonina plasmatica, gozzo e neoplasia tiroidea, in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti, pertanto, in questi pazienti Xultophy deve essere usato con cautela.

Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica

Non vi è esperienza con Xultophy nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica. Pertanto Xultophy non è raccomandato in questi pazienti.

Disidratazione

Segni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati nel corso di studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che è un componente di Xultophy. I pazienti trattati con Xultophy devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi.

Prevenzione di errori terapeutici

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l’etichetta della penna prima di ogni iniezione al fine di evitare associazioni accidentali di Xultophy e altri medicinali antidiabetici iniettabili.

Popolazioni non studiate

Il trasferimento a Xultophy da dosi di insulina basale <20 e >50 unità non è stato studiato.

Il trasferimento da agonisti del recettore GLP-1 non è stato studiato.

Xultophy non è stato studiato in associazione con inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4), glinidi o insulina prandiale.

L’esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe I-II secondo la NYHA (New York Heart Association) è limitata e quindi Xultophy deve essere utilizzato con cautela

in questi pazienti. Non vi è esperienza clinica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV secondo la NYHA e quindi Xultophy non è raccomandato in questi pazienti.

Eccipienti

Xultophy contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto il medicinale è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche

Non sono stati effettuati studi di interazione con Xultophy.

Varie sostanze alterano il metabolismo del glucosio e potrebbero rendere necessario un aggiustamento della dose di Xultophy.

Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di Xultophy:

Medicinali antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonammidi.

Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di Xultophy:

Contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormoni della crescita e danazolo.

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.

Octreotide e lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno di Xultophy. L’alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici di Xultophy.

Interazioni farmacocinetiche

I dati in vitro suggeriscono un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche correlate all’interazione con il CYP e al legame delle proteine sia per liraglutide sia per l’insulina degludec.

Il lieve ritardo nello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può alterare l’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi d’interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento.

Warfarin e altri derivati cumarinici

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All’inizio della terapia con Xultophy in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).

Paracetamolo

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1.000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesto un aggiustamento della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesto l’aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una

dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il tmax mediano non è cambiato. Non è richiesto l’aggiustamento della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Digossina

La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la Cmax è diminuita del 31%. Il tempo mediano alla concentrazione massima della digossina (tmax) è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesto l’aggiustamento della dose della digossina.

Lisinopril

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la Cmax è diminuita del 27%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesto l’aggiustamento della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il Tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di Xultophy, insulina degludec o liraglutide in donne in gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Xultophy deve essere interrotto.

Studi sulla riproduzione animale con insulina degludec non hanno rivelato alcuna differenza tra l’insulina degludec e l’insulina umana relativamente all’embriotossicità e alla teratogenicità. Gli studi su animali con liraglutide hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, vedere paragrafo 5.3. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi all’uso di Xultophy durante l’allattamento. Non è noto se l’insulina degludec o liraglutide vengano escrete nel latte materno. Poiché non vi è esperienza, Xultophy non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

Nei ratti, l’insulina degludec è stata secreta nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma. Gli studi condotti su animali hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile era basso. Gli studi non clinici con liraglutide hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Xultophy sulla fertilità.

Studi con l’insulina degludec sulla riproduzione animale non hanno rivelato effetti avversi per la fertilità. Ad eccezione di una leggera diminuzione del numero di attecchimenti, gli studi su animali con liraglutide non hanno indicato effetti negativi sulla fertilità.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia.

Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze si deve considerare se sia opportuno guidare.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il programma di sviluppo clinico di Xultophy ha incluso circa 1.900 pazienti trattati con Xultophy.

L’ipoglicemia e le reazioni avverse gastrointestinali sono state le reazioni avverse osservate più di frequente durante il trattamento con Xultophy (vedere paragrafo ‘Descrizione di reazioni avverse selezionate’ sotto riportato).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate a Xultophy, elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune

(≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse segnalate nel corso di studi controllati di fase 3

Classificazione per sistemi e

Frequenza

Reazione avversa da farmaci

organi secondo MedDRA

 

 

Disturbi del sistema

Non comune

Orticaria

immunitario

Non comune

Ipersensibilità

 

Non nota

Reazione anafilattica

Disturbi del metabolismo e della

Molto comune

Ipoglicemia

nutrizione

Comune

Appetito ridotto

 

Non comune

Disidratazione

Patologie gastrointestinali

Comune

Nausea, diarrea, vomito, stipsi, dispepsia,

 

 

gastrite, dolore addominale, malattia da

 

 

reflusso gastroesofageo, distensione

 

 

dell’addome

 

Non comune

Eruttazione, flatulenza

 

Non nota

Pancreatite (compresa pancreatite

 

 

necrotizzante)

Patologie epatobiliari

Non comune

Colelitiasi

Non comune

Colicistite

 

Patologie della cute e del tessuto

Non comune

Eruzione cutanea

sottocutaneo

 

 

Non comune

Prurito

 

 

Non comune

Lipodistrofia acquisita

Patologie sistemiche e

Comune

Reazione al sito di iniezione

condizioni relative alla sede di

 

 

Non nota

Edema periferico

somministrazione

 

 

Esami diagnostici

Comune

Lipasi aumentata

 

Comune

Amilasi aumentata

 

Non comune

Frequenza cardiaca aumentata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipoglicemia

L’ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di Xultophy è più alta di quella necessaria. L’ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e può portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell’ipoglicemia si manifestano di solito all’improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Per la frequenza dell’ipoglicemia, vedere paragrafo 5.1.

Reazioni allergiche

Con Xultophy sono state segnalate reazioni allergiche (manifestatesi con segni e sintomi quali orticaria (0,3% dei pazienti trattati con Xultophy), eruzione cutanea (0,7%), prurito (0,5%) e/o gonfiori del viso (0,2%). Pochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi addizionali come ipotensione, palpitazioni, dispnea e edema sono stati riportati durante la commercializzazione di liraglutide. Le reazioni anafilattiche potrebbero essere potenzialmente letali.

Reazioni avverse gastrointestinali

Le reazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza all’inizio della terapia con Xultophy e in genere si attenuano nell’arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. È stata segnalata nausea nell’7,8% dei pazienti, di natura transitoria nella maggior parte dei casi. La percentuale di pazienti per settimana che hanno segnalato nausea in qualsiasi momento durante il trattamento era inferiore al 4%. Diarrea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nell’7,5% e nel 3,9% dei pazienti. La frequenza della nausea e della diarrea era ‘Comune’ per Xultophy e ‘Molto comune’ per liraglutide. Inoltre, in non oltre il 3,6% dei pazienti trattati con Xultophy sono stati segnalati stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione dell’addome e appetito ridotto.

Reazioni al sito di iniezione

Sono state segnalate reazioni al sito di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, tumefazione, alterazione del colore della pelle, prurito, calore e formazione di masse nel sito di iniezione) nel 2,6% dei pazienti trattati con Xultophy. Queste reazioni di solito erano lievi e transitorie e normalmente scomparivano proseguendo il trattamento.

Lipodistrofia

Può manifestarsi lipodistrofia (incluso lipoipertrofia, lipoatrofia) nel sito di iniezione. Una continua rotazione del sito di iniezione all’interno della particolare area di iniezione può aiutare a ridurre il rischio di sviluppo di queste reazioni.

Frequenza cardiaca aumentata

Nel corso di studi clinici con Xultophy è stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto rispetto al basaline. Gli effetti clinici a lungo termine dell’aumento della frequenza cardiaca non sono stati definiti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio di Xultophy.

Può svilupparsi ipoglicemia se la dose di Xultophy somministrata a un paziente è più alta di quella necessaria.

Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti zucchero

Gli episodi ipoglicemici severi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona che ha ricevuto un addestramento appropriato oppure con glucosio per via endovenosa somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10- 15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si raccomanda la somministrazione di carboidrati per bocca per prevenire una ricaduta.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati per il diabete. Insuline e analoghi per iniezione, ad azione prolungata. Codice ATC: A10AE56.

Meccanismo d’azione

Xultophy è un prodotto di associazione costituito da insulina degludec e liraglutide e possiede meccanismi di azione complementari per migliorare il controllo glicemico.

L’insulina degludec è un’insulina basale che forma multi-esameri solubili quando viene iniettata per via sottocutanea, determinando un deposito da cui viene assorbita continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile dell’insulina degludec con una bassa variabilità da giorno a giorno dell’azione dell’insulina.

L’insulina degludec si lega specificamente al recettore dell’insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell’insulina umana.

L’effetto ipoglicemizzante dell’insulina degludec è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell’insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

Liraglutide è un analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), con un’omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 (GLP-1R) attivandolo. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: l’auto-associazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l’albumina; e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi-IV (DPP-IV) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.

L’azione di liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1 e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale. Liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone in modo glucosio- dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Contrariamente, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto introito calorico.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ma l’esatto meccanismo d’azione non è completamente chiaro. Negli studi su animali, la somministrazione periferica di liraglutide ne ha permesso l’assorbimento in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell’appetito, dove liraglutide, attraverso un’attivazione specifica del GLP-1R, ha aumentato i principali segnali chiave della sazietà e diminuito quelli della fame, inducendo, quindi, una riduzione

del peso corporeo.

Effetti farmacodinamici

Xultophy ha un profilo farmacodinamico stabile con una durata d’azione che riflette l’associazione dei singoli profili di azione dell’insulina degludec e di liraglutide e permette la somministrazione di Xultophy una volta al giorno a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti. Xultophy migliora il controllo glicemico mediante la riduzione prolungata dei livelli di glicemia a digiuno e della glicemia postprandiale dopo tutti i pasti.

La riduzione della glicemia postprandiale è stata confermata in un sottostudio di valutazione degli effetti nelle 4 ore successive al consumo di un pasto standard, condotto in pazienti non controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone. Xultophy ha ridotto l’escursione della glicemia postprandiale (media nel corso di 4 ore) in modo significativamente maggiore rispetto all’insulina degludec. I risultati erano simili per Xultophy e liraglutide.

Efficacia e sicurezza clinica

In aggiunta a medicinali ipoglicemizzanti orali

In aggiunta a metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone

In pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 l’efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto a quelle dell’insulina degludec e liraglutide, tutti somministrati una volta al giorno, sono state valutate nel corso di uno studio randomizzato, controllato, in aperto, treat-to-target della durata di 26 settimane con un’ulteriore estensione di 26 settimane. La dose iniziale di Xultophy e insulina degludec era rispettivamente di 10 dosi unitarie (10 unità di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide) e 10 unità e la dose è stata aggiustata due volte alla settimana, secondo la Tabella 2 riportata di seguito.

I pazienti nel braccio di trattamento con liraglutide hanno seguito uno schema fisso di aumento della dose, con una dose iniziale di 0,6 mg e un aumento della dose di 0,6 mg alla settimana fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 1,8 mg. La dose massima di Xultophy era 50 dosi unitarie, mentre non vi era nessuna dose massima nel braccio di trattamento con insulina degludec.

Tabella 2. Titolazione di Xultophy e insulina basale

Glicemia prima di colazione*

Aggiustamento della dose

 

 

Xultophy (dosi

 

mmol/l

mg/dl

unitarie)

Insulina basale (unità)

< 4,0

< 72

-2

-2

4,0-5,0

72-90

> 5,0

> 90

+2

+2

*Glicemia auto-misurata

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 1 e nella Tabella 3.

Il 60,4% dei pazienti trattati con Xultophy ha raggiunto il valore desiderato di HbA1c <7% senza episodi ipoglicemici confermati dopo 26 settimane di trattamento. La percentuale era significativamente maggiore rispetto a quella osservata con l’insulina degludec (40,9%, odds ratio 2,28, p<0,0001) e simile a quella riscontrata con liraglutide (57,7%, odds ratio 1,13, p=0,3184).

I tassi di ipoglicemia confermata erano inferiori con Xultophy rispetto all’insulina degludec, indipendentemente dal controllo glicemico; vedere Figura 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

Tasso di ipoglicemia (eventi per APE)

Tasso oss. con IDegLira

IDegLira

IDeg

Tasso oss. con IDeg

HbA1c (%) alla fine del trattamento

Le curve rappresentano i tassi medi di ipoglicemia derivati da un modello binomiale negativo con traiettorie di trattamento esclusive e i simboli rappresentano i tassi di ipoglicemia osservati rispetto all’HbA1c media per quantili.

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutide, tasso oss.=tasso osservato, APE= Esposzione anno-paziente

Figura 1. HbA1c (%) media per settimana di trattamento (a sinistra) e tasso di ipoglicemia (a destra) confermata per paziente-anno di esposizione rispetto a HbA1c (%) media n pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone

Il tasso per paziente-anno di esposizione (percentuale di pazienti) dell’ipoglicemia grave definita come episodio che necessita dell’assistenza di un’altra persona era 0,01 (2 pazienti su 825) per Xultophy, 0,01 (2 pazienti su 412) per l’insulina degludec e 0,00 (0 pazienti su 412) per liraglutide. Il tasso di eventi ipoglicemici notturni era simile con Xultophy e insulina degludec.

Complessivamente, i pazienti trattati con Xultophy hanno manifestato meno effetti indesiderati gastrointestinali rispetto ai pazienti trattati con liraglutide. Questo potrebbe essere dovuto all’aumento più lento della dose del componente liraglutide durante l’inizio del trattamento quando si usa Xultophy rispetto a quando si usa liraglutide in monoterapia.

Dati a lungo termine (52 settimane) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone

L’efficacia e la sicurezza di Xultophy sono state mantenute fino a 52 settimane di trattamento. La riduzione dell’HbA1c dal basale a 52 settimane era dell’1,84% con Xultophy, con una differenza stimata tra i trattamenti di -0,65% rispetto a liraglutide (p<0,0001) e -0,46% rispetto all’insulina degludec (p<0,0001). Il peso corporeo è stato ridotto di 0,4 kg con una differenza stimata tra i trattamenti con Xultophy e insulina degludec di -2,80 kg (p<0,0001), mentre il tasso di ipoglicemia confermata è rimasto di 1,8 eventi paziente-anno di esposizione mantenendo una riduzione significativa del rischio globale di ipoglicemia confermata rispetto all’insulina degludec.

In aggiunta a sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina

L’efficacia e la sicurezza di Xultophy in aggiunta a sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina sono state valutate nel corso di uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, treat-to-target, della durata di 26 settimane in 435 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, 289 dei quali trattati con Xultophy. La dose iniziale di Xultophy era 10 dosi unitarie (10 unità di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide) e la dose è stata titolata due volte alla settimana. La titolazione è stata eseguita come descritto in Tabella 2 ma con un obiettivo di 4-6 mmol/L.

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 2 e Tabella 3.

IDegLira

Placebo

HbA1c (%)

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

IDegLira=Xultophy

Figura 2. HbA1c (%) media per settimana di trattamento in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina

Il tasso per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) all’ipoglicemia grave era 0,02 (2 pazienti su 288) per Xultophy e 0,00 (0 pazienti su 146) per il placebo.

Tabella 3. Risultati degli studi della durata di 26 settimane, condotti con Xultophy in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone (a sinistra) oppure inadeguatamente controllati con sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina (a destra)

 

Trattamento precedente con metformina±pioglitazone

Trattamento precedente con

 

sulfanilurea± metformina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xultophy

Insulina degludec

Liraglutide

Xultophy

Placebo

N

HbA1c (%)

8,3→6,4

8,3→6,9

8,3→7,0

7,9→6,4

7,9→7,4

Basale→Fine dello

studio

 

 

 

 

 

Variazione media

-1,91

-1,44

-1,28

-1,45

-0,46

Differenza stimata

 

-0,47AB[-0,58; -0,36]

-0,64AB[-0,75; -0,53]

 

-1,02AB[-1,18; -0,87]

Pazienti (%) che hanno

 

 

 

 

 

raggiunto HbA1c < 7%

80,6

65,1

60,4

79,2

28,8

Tutti i pazienti

Odds ratio stimato

 

2,38B [1,78; 3,18]

3,26B [2,45; 4,33]

 

11,95B [7,22; 19,77]

Pazienti (%) che hanno

 

 

 

 

 

raggiunto HbA1c

 

 

 

 

 

≤ 6,5%

69,7

47,5

41,1

64,0

12,3

Tutti i pazienti

Odds ratio stimato

 

2,82B [2,17; 3,67]

3,98B [3,05; 5,18]

 

16,36B [9,05; 29,56]

Tasso di ipoglicemia

 

 

 

 

 

confermata * per anno-

 

 

 

 

 

paziente di esposizione

 

 

 

 

 

(percentuale di

1,80 (31,9%)

2,57 (38,6%)

0,22 (6,8%)

 

1,35 (17,1%)

pazienti)

3,52 (41,7%)

 

0,68AC [0,53; 0,87]

7,61B [5,17; 11,21]

3,74B [2,28; 6,13]

Rapporto stimato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peso corporeo (kg)

 

 

 

 

 

Basale→Fine dello

87,2→86,7

87,4→89,0

87,4→84,4

87,2→87,7

89,3→88,3

studio

Variazione media

-0,5

1,6

-3,0

0,5

-1,0

Differenza stimata

 

-2,22AB [-2,64; -1,80]

2,44B [2,02; 2,86]

 

1,48B [0,90; 2,06]

FPG (mmol/L)

 

 

 

 

 

Basale→Fine dello

 

 

 

 

 

studio

9,2→5,6

9,4→5,8

9,0→7,3

9,1→6,5

9,1→8,8

Variazione media

-3,62

-3,61

-1,75

-2,60

-0,31

Differenza stimata

 

-0,17 [-0,41; 0,07]

-1,76B [2,0; -1,53]

 

-2,30B [-2,72; -1,89]

Dose alla fine dello

 

 

 

 

 

studio

 

-

-

Insulina degludec (unità)

Liraglutide (mg)

1,4

-

1,8

1,0

-

Differenza stimata, dose

 

-14,90AB [-17,14;

 

 

-

di insulina degludec

 

-12,66]

 

 

 

I valori al basale, alla fine dello studio e alle variazioni sono stati ottenuti col metodo Last observation carried forward. L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in ‘[]’

*L’ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che necessita dell’assistenza di un’altra persona) e/o ipoglicemia minore (glucosio plasmatico < 3,1 mmol/l indipendentemente dai sintomi)

AEndpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto

Bp < 0,0001

Cp < 0,05

Trasferimento dalla terapia con gli agonisti del recettore del GLP-1

L’efficacia e la sicurezza di Xultophy (somministrato una volta al giorno) rispetto agli agonisti del

recettore del GLP-1 invariati (somministrati secondo etichettatura), sono state valutate in uno studio , treat-to-target, randomizzato, in aperto della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti del recettore del GLP-1 e metformina in monoterapia (74,2%) o in associazione con pioglitazone (2,5%), sulfanilurea (21,2%) o entrambi (2,1%).

La dose iniziale di Xultophy è stata di 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) ed è stata titolata due volte alla settimana secondo la Tabella 2. I pazienti nel braccio di trattamento con l’agonista del recettore del GLP-1 hanno continuato il trattamento con l’agonista del recettore del GLP-1 precedente allo studio.

I risultati principali dello studio sono elencati in Tabella 4 e Figura 3.

Tabella 4. Risultati dello studio di 26 settimane con Xultophy in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con gli agonisti del recettore del GLP-1

 

Trattamento precedente con gli agonisti del recettore del

 

 

GLP-1

 

 

 

Xultophy

Agonista del recettore del GLP-1

 

N

 

HbA1c (%)

7,8→6.4

7,7→7,4

Basale→Fine dello studio

Variazione media

-1,3

-0,3

 

 

-0,94AB[-1,11; -0,78]

Differenza stimata

 

 

 

Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c

 

 

 

< 7%

75,3

35,6

 

Tutti i pazienti

 

Odds ratio stimato

 

6,84B [4,28; 10,94]

Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c

 

 

 

≤ 6,5%

63,0

22,6

 

Tutti i pazienti

 

Odds ratio stimato

 

7,53B [4,58; 12,38]

Tasso di ipoglicemia confermata* per anno-

 

 

 

paziente di esposizione (percentuale di

 

 

 

pazienti)

2,82 (32,0%)

0,12 (2,8%)

 

Rapporto stimato

 

25,36B [10,63; 60,51]

 

Peso corporeo (kg)

95,6→97,5

95,5→94,7

Basale→Fine dello studio

Variazione media

2,0

-0,8

 

 

2,89B [2,17; 3,62]

Differenza stimata

 

 

 

 

FPG (mmol/L)

9,0→6,0

9,4→8,8

Basale→Fine dello studio

Variazione media

-2,98

-0,60

 

 

-2,64B [-3,03; -2,25]

Differenza stimata

 

 

 

Dose alla fine dello studio

La dose dell’agonista del recettore

Insulina degludec (unità)

1,6

del GLP-1 è rimasta invariata dal

Liraglutide (mg)

 

basale

Differenza stimata, dose di insulina degludec

 

 

 

 

 

 

 

L’intervallo di

I valori al basale, alla fine dello studio e alle variazioni

sono stati ottenuti col

metodo Last observation carried forward.

confidenza al 95% è indicato in ‘[]’

*L’ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che necessita dell’assistenza di un’altra persona) e/o ipoglicemia minore (glucosio plasmatico < 3,1 mmol/l indipendentemente dai sintomi)

AEndpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto B p < 0,0001

IDegLira

GLP-1 RA invariato (%)HbA1c

Tempo della randomizzazione (Settimane)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA= agonisti del recettore del GLP-1

Figura 3. HbA1c media (%) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con agonisti del recettore del GLP-1

Il tasso per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) all’ipoglicemia grave è stato 0,01 (1 paziente su 291) per Xultophy e 0,00 (0 pazienti su 199) per gli agonisti del recettore del GLP-1.

Trasferimento da trattamenti con insulina basale

L’efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto all’insulina glargine, entrambe somministrate una volta al giorno, sono state valutate nel corso di uno studio di 26 settimane, randomizzato, in aperto, treat-to- target in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine (20- 50 unità) e metformina. La dose iniziale di Xultophy era di 16 dosi unitarie e la dose iniziale di insulina glargine era equivalente alla dose giornaliera precedente lo studio. La dose in entrambi i bracci di trattamento è stata titolata due volte alla settimana secondo la Tabella 2. La dose massima consentita era 50 dosi unitarie per Xultophy, mentre non era prevista una dose massima per l’insulina glargine.

I risultati principali dello studio sono riportati in Tabella 5 e Figura 4.

Il 54,3% dei pazienti trattati con Xultophy ha raggiunto il valore desiderato di HbA1c < 7% senza episodi ipoglicemici confermati, rispetto al 29,4% dei pazienti trattati con insulina glargine (odds ratio 3,24, p<0,001).

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Tempo della randomizzazione (settimane)

IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine

Figura 4. HbA1c media (%) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina glargine

Il tasso per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) di ipoglicemia grave è stato 0,00 (0 pazienti su 278) per Xultophy e 0,01 (1 paziente su 279) per insulina glargine. Il tasso di eventi ipoglicemici notturni è stato significativamente più basso con Xultophy rispetto a insulina glargine (rapporto stimato del trattamento 0,17, p<0,001).

L’efficacia e la sicurezza di Xultophy rispetto all’insulina degludec, entrambi somministrati una volta al giorno, sono state valutate nel corso di uno studio di 26 settimane, randomizzato, in doppio cieco, treat-to-target in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina basale (20-40 unità) e metformina in monoterapia o in associazione con sulfanilurea/glinidi. L’insulina basale e la sulfanilurea/glinidi sono stati interrotti alla randomizzazione. La dose iniziale di Xultophy e insulina degludec era rispettivamente di 16 dosi unitarie (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) e 16 unità e la dose è stata titolata due volte alla settimana, secondo la Tabella 2. La dose massima consentita era 50dosi unitarie per Xultophy e 50 unità per l’insulina degludec.

I risultati principali dello studio sono riportati in Tabella 5 e Figura 5.

Il 48,7% dei pazienti ha raggiunto il valore desiderato di HbA1c < 7% senza episodi ipoglicemici confermati, che era una percentuale significativamente più elevata rispetto a quella osservata con l’insulina degludec (15,6%, odds ratio 5,57, p<0,0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec

Figura 5. HbA1c media (%) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina basale

Il tasso per anno-paziente di esposizione (percentuale di pazienti) di ipoglicemia grave è stato 0,01 (1 paziente su 199) per Xultophy e 0,00 (0 pazienti su 199) per l’insulina degludec. Il tasso di eventi ipoglicemici notturni è stato simile nel trattamento con Xultophy e nel trattamento con insulina degludec.

Tabella 5. Risultati di due studi della durata di 26 settimane con Xultophy in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati sia con l’insulina glargine (sinistra) che con insulina basale (destra)

 

Trattamento precedente con insulina

 

glargine

 

 

Xultophy

Insulina glargine,

 

 

nessuna limitazione della

 

 

dose

 

 

 

N

HbA1c (%)

8,4→6,6

8,2→7,1

Basale→Fine dello studio

 

 

Variazione media

-1,81

-1,13

Differenza stimata

 

-0,59AB[-0,74; -0,45]

 

 

Pazienti (%) che hanno

 

 

raggiunto HbA1c < 7%

71,6

47,0

Tutti i pazienti

Odds ratio stimato

 

3,45B [2,36;5,05]

Pazienti (%) che hanno

 

 

raggiunto HbA1c ≤ 6,5%

 

 

Tutti i pazienti

55,4

30,8

Odds ratio stimato

 

3,29B [2,27; 4,75]

Tasso di ipoglicemia

 

 

confermata* per anno-

 

 

paziente di esposizione

 

 

(percentuale di pazienti)

2,23 (28,4%)

5,05 (49,1%)

Rapporto stimato

 

0,43AB [0,30;0,61]

 

 

Peso corporeo (kg)

 

 

Basale→Fine dello studio

88,3→86,9

87,3→89,1

Variazione media

-1,4

1,8

Differenza stimata

 

-3,20AB [-3,77; -2,64]

 

 

FPG (mmol/L)

 

 

Basale→Fine dello studio

8,9→6,1

8,9→6,1

Variazione media

-2,83

-2,77

Differenza stimata

 

-0,01 [-0,35;0,33]

 

 

 

 

 

Dose alla fine dello

 

 

studio

 

 

 

 

 

Trattamento precedente con insulina basale

(NPH, insulina detemir, insulina glargine)

Xultophy

Insulina degludec, dose

 

massima consentita

 

50 unità

 

 

8,7→6,9

8,8→8,0

-1,90

-0,89

 

-1,05AB[-1,25; -0,84]

60,3

23,1

 

5,44B [3,42; 8,66]

45,2

13,1

 

5,66B [3,37; 9,51]

1,53 (24,1%)

2,63 (24,6%)

 

0,66 [0,39; 1,13]

 

 

95,4→92,7

93,5→93,5

-2,7

0.0

 

-2,51B [-3,21; -1,82]

9,7→6,2

9,6→7,0

-3.46

-2,58

 

-0,73C [-1,19; -0,27]

 

 

Insulina degludec (unità)

 

 

 

 

Liraglutide (mg)

66D

Differenza stimata, dose

1,5

-

1,7

-

di insulina degludec

 

-25,47B [-28,90;-22,05]

 

-0,02 [-1,88; 1,84]

I valori al basale,alla fine dello studio ed alle variazioni sono stati ottenuti col metodo Last observation carried forward. L’intervallo di confidenza al 95% è indicato in ‘[]’

*L’ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che necessita dell’assistenza di un’altra persona) e/o ipoglicemia minore (glucosio plasmatico < 3,1 mmol/l indipendentemente dai sintomi)

AEndpoint con superiorità confermata di Xultophy rispetto al prodotto di confronto

Bp < 0,0001

Cp<0,05

DLa media della dose di insulina glargine precedente lo studio era 32 unità

Altri dati clinici

Secrezione insulinica/funzionalità delle cellule beta

Rispetto all’insulina degludec, Xultophy migliora la funzionalità delle cellule beta misurata mediante il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-β). Il miglioramento della secrezione di insulina rispetto all’insulina degludec in risposta a un test con pasto standard è stato dimostrato in 260 pazienti affetti da diabete tipo 2 dopo 52 settimane di trattamento. Non sono disponibili dati successivi alle 52 settimane di trattamento.

Pressione arteriosa

In pazienti non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia o in associazione con pioglitazone, Xultophy ha ridotto la pressione sistolica media di 1,8 mmHg rispetto alla riduzione di 0,7 mmHg con insulina degludec e di 2,7 mmHg con liraglutide. Nei pazienti non adeguatamente controllati con sulfanilurea in monoterapia o in associazione con metformina, la riduzione è stata di 3,5 mmHg con Xultophy e di 3,2 mmHg con placebo. Le differenze non sono state statisticamente significative., Nel corso di due studi con pazienti non adeguatamente controllati con insulina basale, la pressione arteriosa sistolica è stata ridotta di 5,4 mmHg con Xultophy e di 1,7 mmHg con insulina degludec, con una differenza stimata statisticamente significativa tra i trattamenti di -3,71 mmHg (p=0,0028), ed è stata ridotta di 3,7 mmHg con Xultophy rispetto a 0,2 mmHg con insulina glargine, con una differenza stimata statisticamente significativa tra i trattamenti di -3,57 mmHg (p<0,001).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xultophy in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

In generale, la farmacocinetica di insulina degludec e liraglutide non è stata alterata in modo clinicamente significativo quando sono stati somministrati con Xultophy rispetto a singole iniezioni di insulina degludec e liraglutide.

Di seguito sono riportate le proprietà farmacocinetiche di Xultophy, a meno che non sia indicato che i dati riferiti sono relativi alla somministrazione di insulina degludec o liraglutide in monoterapia.

Assorbimento

L’esposizione totale all’insulina degludec era equivalente dopo la somministrazione di Xultophy rispetto alla sola insulina degludec mentre la Cmax era più elevata del 12%. L’esposizione totale a liraglutide era equivalente dopo la somministrazione di Xultophy rispetto alla sola liraglutide, mentre la Cmax era più bassa del 23%. Le differenze sono considerate senza rilevanza clinica perché Xultophy viene iniziato e aggiustato secondo gli obiettivi glicemici del singolo paziente.

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a insulina degludec e liraglutide aumentava in modo proporzionale alla dose di Xultophy a tutti i livelli di dose.

Il profilo farmacocinetico di Xultophy è corrispondente alla monosomministrazione giornaliera e la concentrazione allo stato stazionario di insulina degludec e liraglutide viene raggiunto dopo 2-3 giorni di somministrazione giornaliera.

Distribuzione

L’insulina degludec e liraglutide si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (rispettivamente >99% e >98%).

Biotrasformazione

Insulina degludec

La degradazione dell’insulina degludec è simile a quella dell’insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Liraglutide

Durante le 24 ore successive alla somministrazione in soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [3H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% dell’esposizione a radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzatain modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.

Eliminazione

L’emivita dell’insulina degludec è di circa 25 ore e l’emivita di liraglutide è di circa 13 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

L’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di Xultophy sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti fino a 83 anni di età trattati con Xultophy.

Sesso

Il sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di Xultophy sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Origine etnica

L’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti per la farmacocinetica di Xultophy sulla base dei risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti caucasici, neri, indiani, asiatici e ispanici.

Compromissione della funzionalità renale Insulina degludec

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dell’insulina degludec tra soggetti sani e pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Liraglutide

L’esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L’esposizione a liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50-80 ml/min), moderata (CrCl 30-50 ml/min) e severa (CrCl < 30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio che richiede dialisi. Similmente, in uno studio clinico della durata di 26 settimane, i pazienti con diabete tipo 2 e compromissione della funzionalità renale moderata (CrCl 30-59 mL/min) hanno avuto un’esposizione a liraglutide ridotta del 26% se confrontata con un altro studio che includeva pazienti con diabete tipo 2 e funzionalità renale normale o compromissione della funzionlaità renale lieve.

Compromissione della funzionalità epatica Insulina degludec

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dell’insulina degludec tra soggetti sani e pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Liraglutide

La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica in uno studio condotto con una dose singola. L’esposizione a liraglutide era ridotta del 13-23% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. L’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (punteggio di Child Pugh > 9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi con Xultophy in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Il programma di sviluppo non clinico di insulina degludec/liraglutide comprendeva studi principali di tossicità in associazione di durata fino a 90 giorni in una singola specie rilevante (ratti Wistar) a supporto del programma di sviluppo clinico. La tolleranza locale è stata valutata nei conigli e nei maiali.

I dati preclinici di sicurezza non hanno evidenziato preoccupazioni per la sicurezza per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute.

Le reazioni locali dei tessuti nei due studi condotti rispettivamente nei conigli e nei maiali erano limitate a reazioni infiammatorie lievi.

Non sono stati condotti studi con l’associazione insulina degludec/liraglutide per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. I dati riportati di seguito sono basati su studi condotti con insulina degludec e liraglutide separatamente.

Insulina degludec

I dati preclinici non evidenziano preoccupazioni per la sicurezza per l’uomo sulla base di studi farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l’insulina degludec è immutato rispetto a quello dell’insulina umana.

Liraglutide

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per l’uomo è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.

Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alla dose più elevata. La somministrazione di liraglutide durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultava ridotta nei ratti durante l’esposizione a liraglutide e persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a

un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Glicerolo

Fenolo

Acetato di zinco

Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Sostanze aggiunte a Xultophy possono causare degradazione dei principi attivi.

Xultophy non deve essere miscelato ai liquidi infusionali.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3Periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura, il prodotto può essere conservato per 21 giorni a una temperatura massima di 30°C. Il prodotto deve essere eliminato 21 giorni dopo la prima apertura.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura: conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinale dalla luce.

Dopo la prima apertura: conservare ad una temperatura massima di 30°C o conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

3 mL di soluzione in una cartuccia (vetro tipo 1) con uno stantuffo (alobutile) e un tappo (alobutile/poli-isoprene) contenuti in una penna preriempita multidose in polipropilene, policarbonato e acrilonitrilbutadienstirene.

Confezione da 1, 3, 5 e confezione multipla contenente 10 (2 confezioni da 5) penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La penna preriempita è progettata per essere usata con aghi per iniezione NovoTwist o NovoFine lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32G.

La penna preriempita è per l’uso di una sola persona.

Xultophy non deve essere usato se la soluzione non appare limpida e incolore. Se Xultophy è stato congelato, non deve essere utilizzato.

Il paziente deve gettare l’ago dopo ogni iniezione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Per istruzioni dettagliate per l’uso, vedere il foglio illustrativo.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danimarca

8.NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18 Settembre 2014

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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