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Yervoy (ipilimumab) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome del farmacoYervoy
Codice ATCL01XC11
Principio Attivoipilimumab
ProduttoreBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

YERVOY 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di concentrato contiene 5 mg di ipilimumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 50 mg di ipilimumab.

Un flaconcino da 40 ml contiene 200 mg di ipilimumab.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 (IgG1κ) interamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni ml di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio, pari a 2,30 mg di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle leggere ed ha un pH di 7,0 ed un'osmolarità di 260-300 mOsm/kg.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

YERVOY è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa in un periodo di 90 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l'intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 1A, 1B e paragrafo 4.4).

Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi

La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l'interruzione permanente della terapia con YERVOY e l'istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l'aggiunta di un'altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).

La riduzione della dose non è raccomandata.

Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle Tabelle 1A e 1B. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 1A

Quando interrompere permanentemente YERVOY

Interrompere permanentemente YERVOY nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse. La gestione di queste reazioni avverse può anche richiedere una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi se si sono dimostrate essere o si sospetta che siano immuno-correlate (per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse severe o che mettono in pericolo la vita

Gradoa NCI-CTCAE v3

Gastrointestinale:

 

 

Sintomi severi (dolore addominale, diarrea severa o

Diarrea o colite di Grado 3 o 4

cambiamento significativo della frequenza delle evacuazioni,

presenza di sangue nelle feci, emorragia gastrointestinale,

 

 

perforazione gastrointestinale)

 

 

 

 

 

Epatica:

AST o ALT > 8 x LSN o

Severo innalzamento di aspartato aminotransferasi (AST),

alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale oppure

Bilirubina totale > 5 x LSN

sintomi di epatotossicità

 

 

 

 

 

Cutanea:

 

 

Rash cutaneo che mette in pericolo la vita (incluse la sindrome

Rash di Grado 4 o prurito di

di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica) o prurito

 

Grado 3

severo e diffuso che interferisce con le attività della vita

 

 

 

quotidiana o che richiede un intervento medico

 

 

 

 

 

Neurologica:

Neuropatia motoria o sensitiva di

Nuova insorgenza o aggravamento di una neuropatia motoria o

sensitiva severe

 

Grado 3 o 4

 

 

 

 

 

Altri organi e sistemib :

Reazioni immuno-correlatec

(ad es., nefrite, polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva)

 

di Grado≥ 3

Disturbi oculari immuno-

 

 

correlati di Grado ≥ 2 che NON

 

 

rispondono alla terapia

 

 

immunosoppressiva topica

aI gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 3.0 (NCI-CTCAE v3).

bQualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione.

cI pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in

terapia.

LSN = Limite superiore della norma.

Tabella 1B

Quando sospendere una dose di YERVOY

Sospendere la dose di YERVOYa nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse immuno-correlate. Per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4.

Reazioni avverse da lievi a moderate

 

Azione

 

 

 

Gastrointestinale:

1.

Sospendere la dose fino a quando

Diarrea o colite moderate, che o non sono controllate con

 

la reazione avversa non si risolve

terapia medica o che persistono (5-7 giorni) o che sono

 

al Grado 1 o al Grado 0 (oppure

ricorrenti

 

ritorna al valore basale).

 

2.

Se si verifica risoluzione

Epatica:

Moderati aumenti dei livelli delle transaminasi (AST o ALT

 

riprendere la terapia.d

3.

Se non si verifica risoluzione,

da > 5 a ≤ 8 x LSN) o della bilirubina totale (da > 3 a ≤ 5 x

LSN)

 

continuare a sospendere le dosi

 

 

fino a risoluzione e quindi

Cutanea:

 

 

riprendere il trattamento.d

Rash cutaneo da moderato a severo (Grado 3)b o prurito

4. Interrompere YERVOY se non si

intenso/diffuso, indipendentemente dall'eziologia.

 

verifica la risoluzione al Grado 1

 

 

 

 

o al Grado 0 o il ritorno al basale.

Endocrina:

 

 

 

Reazioni avverse severe alle ghiandole endocrine, quale

 

 

ipofisite e tiroidite, non adeguatamente controllata con la

 

 

terapia ormonale sostitutiva o con terapia immunosoppressiva

 

 

ad alto dosaggio

 

 

 

 

 

Neurologica:

 

 

Neuropatia motoria non spiegata moderata (Grado 2)b,

 

 

debolezza muscolare o neuropatia sensitiva (di durata superiore

 

 

a 4 giorni)

 

 

Altri reazioni avverse moderatec

 

 

aNon si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY.

bI gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 3.0 (NCI-CTCAE v3).

cQualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione.

dFino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall'inizio del trattamento, quale delle due evenienze si verifica prima.

LSN = limite superiore della norma.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. YERVOY non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Anziani

Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose.

Compromissione renale

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è 90 minuti.

YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/ml.

YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un'attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immuno-correlate), probabilmente correlate al meccanismo d'azione del farmaco. Reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l'apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse immuno- correlate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l'ultima somministrazione di ipilimumab. A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l'aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti dell'LFT, il rash e l'endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e correlati a ipilimumab. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita.

Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse severe immuno-correlate. Le linee guida specifiche di ipilimumab per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte di seguito.

Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado 3-5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane).

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una una colite immuno-correlata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. La diarrea o la colite che si manifestano dopo l'inizio del trattamento con ipilimumab devono essere valutate immediatamente per escludere infezioni o altre eziologie alternative. Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla severità dei sintomi (classificazione dei livelli di severità secondo NCI-CTCAE v3). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere ipilimumab. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai Gradi 0-1 o ritorno al basale, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere

paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite severe (Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone

alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite.

L'esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Tuttavia, è possibile considerare l'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di infliximab).

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab è associato a grave epatotossicità immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane.

Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di ipilimumab, in quanto le alterazioni precoci dei parametri di laboratorio possono essere indicative dell'insorgenza di un'epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, inclusi le infezioni, la progressione del tumore, o i medicinali concomitanti, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con elevate AST o ALT comprese nell'intervallo > 5 –≤ 8 x LSN o bilirubina totale compresa nell'intervallo > 3 –≤ 5 x LSN per le quali si sospetti una correlazione con ipilimumab, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere

monitorati fino alla normalizzazione. Dopo il miglioramento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) (AST e ALT ≤ 5 x LSN e bilirubina totale ≤ 3 x LSN), il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con aumenti di AST o ALT > 8 x LSN o bilirubina > 5 x LSN per i quali si sospetti una correlazione con ipilimumab, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che i valori della funzionalità epatica (LFTs) mostrano un miglioramento costante o un ritorno al basale, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l'aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del micofenolato mofetile).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. Necrolisi epidermica tossica (inclusi casi ad esito fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate negli studi clinici e durante l'uso post- commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).

La DRESS si presenta come un rash con eosinofilia associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di un organo interno (epatico, renale, polmonare). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a 8 settimane) tra l'esposizione al medicinale e l'insorgenza della malattia.

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di YERVOY in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante una precedente terapia anti-tumorale immuno-stimolante.

Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all'insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane (range 0,9-16 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 5 settimane

(range 0,6-29 settimane).

Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab devono essere gestiti in base alla loro severità. I pazienti con una reazione avversa cutanea da lieve a moderata (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere ipilimumab unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di rash o prurito da lieve a moderato che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es., 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).

Nei pazienti con una reazione avversa cutanea severa (Grado 3), la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con ipilimumab può essere ripresa (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con rash molto severo (Grado 4) o prurito severo (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente.

Dopo aver ottenuto il controllo del rash o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse neurologiche immuno-correlate gravi. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia severa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensitiva.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensitiva) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a ipilimumab, la dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere ipilimumab (vedere

paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensitiva severa (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die).

I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immuno-correlati e gestiti di conseguenza. Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria severa (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatia immuno-correlata

Ipilimumab può causare un'infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica ed ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea ed affaticamento. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L'esperienza clinica sull'endocrinopatia associata a ipilimumab è limitata.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immuno- correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione severa, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell'inizio della terapia con

corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l'imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es., desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l'infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle anomalie dei parametri di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con ipilimumab ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell'amilasi, scompenso multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada dopo la commercializzazione del prodotto (vedere paragrafo 4.8).

Se queste reazioni sono severe (Grado 3 o 4), possono richiedere un'immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e l'interruzione di ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite o episclerite correlate a ipilimumab, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica.

Popolazioni speciali

I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive non sono stati inclusi negli studi clinici principali (vedere paragrafo 5.1).

Reazione all'infusione

Negli studi clinici sono stati riportati casi isolati di reazioni severe all'infusione. In caso di reazione severa all'infusione, l'infusione di ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un'appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all'infusione lieve o moderata possono essere trattati con ipilimumab e tenuti sotto stretto monitoraggio. Si può prendere in considerazione una premedicazione con antipiretici ed antistaminici.

Pazienti con malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l'ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre-esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d'organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. La somministrazione di ipilimumab deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune severa attiva, quando un'ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, deve essere usata con cautela dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio-beneficio.

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Ogni ml di questo medicinale contiene 0,1 mmol (pari a 2,30 mg) di sodio. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato.

Somministrazione concomitante a vemurafenib

In uno studio di fase I, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID) aumenti asintomatici di Grado 3 delle transaminasi (ALT/AST > 5 × LSN) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 × LSN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci.

E' stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l'interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni farmaco- farmaco clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC).

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L'uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell'inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e con l'efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. L'uso di corticosteroidi sistemici dopo l'inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l'efficacia di ipilimumab.

Anticoagulanti

E' noto che l'utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poichè l'emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulate concomitante devono essere strettamente controllati.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di ipilimumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza. Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. La secrezione dell'IgG1 umana nel latte materno è generalmente limitata e le IgGs hanno una bassa biodisponibilità orale. Non sono attese esposizioni sistemiche significative del neonato e non si prevedono effetti sui neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei lattanti si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con YERVOY tenendo in

considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con YERVOY per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di ipilimumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l'effetto di ipilimumab sulla fertilità maschile e femminile.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

YERVOY altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In considerazione delle potenziali reazioni avverse come affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari finché siano ragionevolmente sicuri che ipilimumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l'utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all'esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1-4).

Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un'attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l'inizio di un'appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010–20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, rash, prurito, affaticamento, nausea, vomito, calo dell'appetito e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riferite nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n=767) sono elencate nella Tabella 2.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ogni

raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N=75; trattati) nei pazienti naive alla chemioterapia ed in due studi osservazionali retrospettivi ( N=273 e N=157) nei pazienti naive al trattamento è stato simile a quello nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

Tabella 2: Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg (n= 767)a

Infezioni ed infestazioni

Non comune

sepsib, shock setticob, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie

Tumori benigni,

maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune

dolore nella sede del tumore

Non comune

sindrome paraneoplastica

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune

anemia, linfopenia

Non comune

anemia emoliticab, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

ipersensibilità

Molto raro

reazione anafilattica

Patologie endocrine

Comune

ipopituitarismo (inclusa ipofisite)c, ipotiroidismoc

Non comune

insufficienza surrenalicac, insufficienza corticosurrenalica secondariad,

 

ipertiroidismoc, ipogonadismo

Raro

tiroidite autoimmuned, tiroidited

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

calo dell'appetito

Comune

disidratazione, ipokaliemia

Non comune

iponatriemia, alcalosi, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ipocalcemiad

Disturbi psichiatrici

Comune

stato confusionale

Non comune

alterazioni dello stato mentale, depressione, calo della libido

Patologie del sistema nervoso

Comune

neuropatia sensitiva periferica, capogiri, cefalea, letargia

Non comune

sindrome di Guillain-Barréb,c, meningite (asettica), neuropatia centrale autoimmune

 

(encefalite)d, sincope, neuropatia cranica, edema cerebrale, neuropatia periferica,

 

atassia, tremore, mioclono, disartria

Raro

miastenia severad

Patologie dell'occhio

Comune

offuscamento della vista, dolore oculare

Non comune

uveitec, emorragia vitreale, iritec, edema oculared, blefarited, ridotta acuità visiva,

 

sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite

Non nota

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Haradae

Patologie cardiache

Non comune

aritmia, fibrillazione atriale

Patologie vascolari

Comune

ipotensione, arrossamento, vampate di calore

Non comune

vasculite, angiopatiab, ischemia periferica, ipotensione ortostatica

Raro

arterite temporaled

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

dispnea, tosse

Non comune

insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acutob, infiltrazione

 

polmonare, edema polmonare, polmonite, rinite allergica

Patologie gastrointestinali

Molto comune

diarreac, vomito, nausea

Comune

emorragia gastrointestinale, coliteb,c, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo,

 

dolore addominale, infiammazione mucosaled

Non comune

perforazione gastrointestinaleb,c, perforazione dell'intestino crassob,c, perforazione

 

intestinaleb,c, peritoniteb, gastroenterite, diverticolite, pancreatite, enterocolite, ulcera

 

gastrica, ulcera dell'intestino crasso, esofagite, ileod

Raro

proctited

Patologie epatobiliari

Comune

anomalie della funzionalità epatica

Non comune

insufficienza epaticab,c, epatite, epatomegalia, ittero

Patologie della

cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

rashc, pruritoc

Comune

dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, eczemad, alopecia, sudorazione notturna,

 

secchezza della cute

Non comune

necrolisi epidermica tossicab,c, vasculite leucocitoclastica, esfoliazione cutanea,

 

cambiamenti del colore dei capellid

Raro

eritema multiformed, psoriasid, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi

 

sistemici (DRESS)d

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune

artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari

Non comune

polimialgia reumatica, miosited, artrite, debolezza muscolared

Raro

poliomisited

Patologie renali

e urinarie

Non comune

insufficienza renaleb, glomerulonefritec, nefrite autoimmuned, acidosi renale tubulare,

 

ematuriad

Raro

proteinuriad

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

amenorrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune

affaticamento, reazione nel sito di iniezione, piressia

Comune

brividi, astenia, edema, dolore, malattia simil influenzaled

Non comune

scompenso multiorganob,c, sindrome da risposta infiammatoria sistemicad, reazione

 

correlata all'infusione

Esami diagnostici

 

Comune

aumento dell'alanina aminotransferasic, aumento dell'aspartato aminotransferasic

 

aumento della fosfatasi alcalina ematicad aumento della bilirubina ematica, calo

 

ponderale

Non comune

aumento della gamma-glutamiltransferasid, aumento della creatinina ematica,

 

aumento dell'ormone tireostimolante ematico, riduzione del cortisolo ematico,

 

riduzione della corticotropina ematica, aumento della lipasic, aumento dell'amilasi

 

ematicac, anticorpi antinucleari positivid, riduzione del testosterone ematico

Raro

riduzione dell'ormone tireostimolante ematicod, riduzione della tiroxinad, prolattina

 

ematica anomalad

aLe frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg nel melanoma.

bIncluso esito fatale.

cInformazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l'esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20.

dNella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma.

eEvento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 2 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza <1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine, sarcoidosi, riduzione della gonadotropina ematica, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi alle reazioni avverse selezionate e riportate di seguito sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n=131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n=380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell'8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab è associato ad un'epatotossicità grave immuno-correlata. Un'insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell'1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, il rash ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. Il rash ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all'insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado da

2 a 5) è stato di 3 settimane dall'inizio del trattamento (range 0,9–16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6-29 settimane).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di Guillain- Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia severa in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi clinici.

Endocrinopatia immuno-correlata

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l'ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L'insufficienza surrenalica, l'ipertiroidismo e l'ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell'ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo severi o molto severi (Grado 3 o 4). Il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nel <2% dei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell'amilasi, scompenso multiorgano e polmonite sono stati riportati nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con vaccino peptidico gp100.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

La dose massima tollerata di ipilimumab non è stata stabilita. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali

Codice ATC: L01XC11.

Meccanismo d'azione

L'antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA–4) è un regolatore chiave dell'attività delle cellule T. Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA–4 che blocca il segnale inibitorio delle cellule T indotto dalla via del CTLA–4, aumentando il numero di cellule T effettrici reattive che si mobilitano per sferrare un attacco immunitario diretto delle cellule T alle cellule tumorali. Il blocco del CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatrici, il che può contribuire ad una risposta immunitaria anti tumorale. Ipilimumab può selettivamente eliminare le cellule T regolatrici nella sede del tumore, portando ad un aumento del rapporto intratumorale cellule T effettrici/cellule T regolatrici che conduce alla morte della cellula tumorale.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti affetti da melanoma che hanno ricevuto ipilimumab, la conta linfocitaria assoluta (ALC) media nel sangue periferico è aumentata durante tutto il periodo del dosaggio di induzione. Negli studi di Fase 2, tale aumento è stato dose-dipendente. Nello Studio MDX010-20 (vedere paragrafo 5.1), ipilimumab 3 mg/kg, somministrato con o senza gp100, ha aumentato la conta linfocitaria assoluta (ALC) durante tutto il periodo del dosaggio di induzione, ma non sono state osservate variazioni significative della conta linfocitaria assoluta (ALC) nel gruppo di controllo costituito dai pazienti che hanno ricevuto il solo vaccino peptidico sperimentale gp100.

Nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma, un aumento medio della percentuale di cellule T attivate HLA-DR+ CD4+ e CD8+ è stato osservato dopo il trattamento con ipilimumab, coerentemente con il suo meccanismo d'azione. È stato inoltre osservato un aumento medio della percentuale delle cellule T della memoria centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ e CD8+ ed un aumento medio più modesto ma significativo della percentuale di cellule T della memoria effettrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ dopo il trattamento con ipilimumab.

Immunogenicità

Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all'infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse.

Studi clinici

Il vantaggio in termini di sopravvivenza globale di ipilimumab alla dose consigliata di 3 mg/kg, nei pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) precedentemente trattati, è stato dimostrato in uno studio di Fase 3 (MDX010-20). I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC, metastasi cerebrali attive, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C non sono stati inclusi negli studi clinici principali. Gli studi clinici escludevano i pazienti con ECOG performance status >1 e melanoma delle mucose. Sono stati esclusi anche i pazienti senza metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 2,5 x LSN, i pazienti con metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 5 x LSN e i pazienti con bilirubina totale al

basale ≥ 3 x LSN.

Per i pazienti con una storia di patologia autoimmune, vedere anche il paragrafo 4.4.

MDX010-20

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 ha arruolato pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o avanzato) trattati in precedenza con regimi contenenti una o più delle seguenti sostanze: IL-2, dacarbazina, temozolomide, fotemustina o carboplatino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1:1 a ricevere 3 mg/kg di ipilimumab + un vaccino peptidico sperimentale gp100 (gp100), 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia o gp100 da solo. Tutti i pazienti erano di tipo HLA-A2*0201; questo tipo di HLA supporta la presentazione della gp100 nel sistema immunitario. I pazienti erano stati arruolati indipendentemente dal loro status di mutazione BRAF al basale. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, in base alla tollerabilità (terapia di induzione). I pazienti che hanno presentato un evidente aumento della massa tumorale prima del completamento del periodo di induzione ed un performance status adeguato, hanno continuato la terapia di induzione, come tollerata. La risposta tumorale a ipilimumab è stata valutata, approssimativamente alla settimana 12, dopo il completamento della terapia di induzione.

Un trattamento aggiuntivo con ipilimumab (ri-trattamento) è stato offerto a quei pazienti in progressione di malattia (PD) dopo una risposta clinica iniziale (PR o CR) o dopo malattia stabile (SD) (secondo i criteri OMS modificati) > 3 mesi dalla prima valutazione del tumore. Come endpoint primario è stata considerata la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs il gruppo gp100. Come principali endpoint secondari sono state considerate la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs gruppo ipilimumab in monoterapia e la OS nel gruppo ipilimumab in monoterapia vs gruppo gp100.

Complessivamente sono stati randomizzati 676 pazienti: 137 al gruppo ipilimumab in

monoterapia, 403 al gruppo ipilimumab + gp100 e 136 al gruppo gp100 da solo. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto tutte le 4 dosi durante l'induzione. Trentadue pazienti hanno ricevuto un ri- trattamento: 8 nel gruppo ipilimumab in monoterapia, 23 nel gruppo ipilimumab + gp100 e 1 nel gruppo gp100. La durata del follow-up è stata di 55 mesi. Le caratteristiche al basale sono risultate ben equilibrate tra tutti i gruppi. L'età mediana era di 57 anni. La maggior parte dei pazienti (71-73%) era affetta da una malattia in stadio M1c ed il 37-40% dei pazienti presentava valori elevati di lattato deidrogenasi (LDH) al basale. Un totale di 77 pazienti presentava un'anamnesi positiva per metastasi cerebrali precedentemente trattate.

I regimi contenenti ipilimumab hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS rispetto al gruppo di controllo gp100. L'hazard ratio (HR) per il confronto della OS fra gruppo ipilimumab in monoterapia e gruppo gp100 è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Dall'analisi di sottogruppo, il beneficio osservato in termini di OS è stato coerente tra la maggior parte dei sottogruppi di pazienti (stadio-M [metastasi], precedente interleuchina-2, LDH al basale, età, sesso, tipo e numero di precedenti terapie). Tuttavia, per le donne con più di 50 anni di età, i dati che supportano un beneficio di ipilimumab in termini di OS sono stati limitati. L'efficacia di ipilimumab nelle donne con più di 50 anni di età è pertanto incerta. Poichè l'analisi dei sottogruppi ha incluso solo un piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I tassi mediani e stimati di OS a 1 anno e 2 anni sono indicati nella Tabella 3.

Tabella 3:

Sopravvivenza globale (OS) in MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100 a

 

 

n= 137

n= 136

Mediana Mesi (IC al 95%)

10 mesi

6 mesi

(8,0–13,8)

(5,5–8,7)

 

 

OS a 1 anno

% (IC al 95%)

46% (37,0–54,1)

25% (18,1–32,9)

OS a 2 anni

% (IC al 95%)

24% (16,0–31,5)

14% (8,0–20,0)

a Il vaccino peptidico gp100 è un controllo sperimentale.

Nel Gruppo ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia, la OS mediana è stata di 22 mesi e 8 mesi rispettivamente per i pazienti con SD e per i pazienti con PD. Al momento della presente analisi, non sono state raggiunte le mediane per i pazienti con CR o PR.

Nei pazienti per i quali è stato necessario un ri-trattamento, il BORR si è attestato al 38% (3 pazienti su 8) nel gruppo ipilimumab in monoterapia ed allo 0% nel gruppo gp100. Il tasso di controllo della malattia (DCR) (definito come CR+PR+SD) è stato del 75% (6 pazienti su 8) e dello 0% rispettivamente. A causa del numero limitato di pazienti in queste analisi, non possono essere tratte delle conclusioni definitive relativamente all'efficacia di ipilimumab nel ri-trattamento.

Lo sviluppo o il mantenimento dell'attività clinica dopo il trattamento con ipilimumab sono risultati simili con o senza l'uso di corticosteroidi sistemici.

Altri studi

La OS di ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia in pazienti naive alla chemioterapia derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N= 78; randomizzati) e nei pazienti naive al trattamento (N= 273 e N= 157) in due studi osservazionali retrospettivi è stata generalmente coerente. Nei due studi osservazionali, il 12,1% ed il 33,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali al momento della diagnosi di melanoma avanzato. In questi studi il tasso di sopravvivenza stimato ad 1 anno è stato del 59,2% (IC al 95%: 53,0-64,8) e del 46,7% (IC al 95%: 38,1 - 54,9). Il tasso di sopravvivenza stimato ad 1 anno, a 2 anni ed a 3 anni nei pazienti naive alla chemioterapia (N= 78), derivante da studi clinici di fase 2 e 3, è stato del 54,1% (IC al 95%: 42,5 - 65,6), del 31,6% (IC al 95%: 20,7 - 42,9) e del 23,7% (IC al 95%: 14,3 - 34,4) rispettivamente.

Il beneficio di sopravvivenza a lungo termine del trattamento con ipilimumab (alla dose di 3 mg/kg) è stato dimostrato attraverso l'analisi aggregata dei dati di OS derivanti dagli studi clinici in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati e naive al trattamento (N = 965). Le curve di Kaplan- Meier per l'OS hanno rivelato un plateau con inizio intorno all'anno 3 (tasso OS = 21% [95% IC: 17- 24]) che si è esteso in alcuni pazienti fino a 10 anni (vedere Figura 1).

Figura 1: Sopravvivenza Globale con ipilimumab 3 mg/kg nell'analisi aggregata

3,0

mg/kg

Sopravvivenza Globale (proporzione)

N. a Rischio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0 mg/kg 965

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ipilimumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del melanoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ipilimumab è stata studiata in 785 pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto dosi comprese tra 0,3 e 10 mg/kg in terapia di induzione, somministrate una volta ogni

3 settimane per un totale di 4 dosi. La Cmax, Cmin e l'AUC di ipilimumab sono risultate proporzionali alla dose all'interno del range di dosaggio esaminato. Ad un dosaggio ripetuto di ipilimumab somministrato ogni 3 settimane, la clearance non è variata con il tempo ed è stato osservato un accumulo sistemico minimo, come evidenziato da un indice di accumulo di 1,5 volte o inferiore. Lo steady-state di ipilimumab è stato raggiunto a partire dalla terza dose. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati ottenuti i seguenti parametri medi (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab: un'emivita terminale (SD) di 15,4 giorni (34,4%), una clearance sistemica di 16,8 ml/h (38,1%), ed un volume di distribuzione allo steady–state

di 7,47 l (10,1%). La Cmin media (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab raggiunta allo steady–state con un regime di induzione di 3 mg/kg è stata di 19,4 μg/ml (74,6%).

Si è osservato un incremento della clearance di ipilimumab con l'aumento del peso corporeo e con l'aumento della LDH al basale; tuttavia nessun aggiustamento della dose è stato necessario per una LDH elevata o per il peso corporeo dopo la somministrazione su base mg/kg. La clearance non è stata

modificata da età (range 23-88 anni), sesso, uso concomitante di budesonide o darcabazina, performance status, status HLA-A2*0201, compromissione epatica lieve, compromissione renale, immunogenicità, e precedente terapia antitumorale. L'effetto della razza non è stato esaminato poiché i dati dei gruppi etnici non caucasici non sono risultati sufficienti. Non sono stati condotti studi controllati per valutare la farmacocinetica di ipilimumab nella popolazione pediatrica o nei pazienti con insufficienza epatica o renale.

Sulla base di una analisi esposizione-risposta in 497 pazienti con melanoma avanzato, la OS è stata indipendente da una precedente terapia sistemica anti-cancro e aumentata con concentrazioni Cmin plasmatiche di ipilimumab più alte.

Compromissione renale

Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve o moderata pre-esistente non ha influenzato la clearance di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione renale severa pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata.

Compromissione epatica

Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione epatica lieve pre-esistente non ha influenzato la clearance di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione epatica moderata pre- esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata. Negli studi clinici non sono stati identificati pazienti con compromissione epatica severa pre-esistente.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia con dose ripetuta per via endovenosa nelle scimmie, ipilimumab è stato generalmente ben tollerato. Reazioni avverse immuno-mediate sono state osservate infrequentemente (~3%) ed hanno compreso colite (con esito fatale in un solo caso), dermatite e reazione all'infusione (dovuta possibilmente al rilascio di citochine acute a causa della velocità d'iniezione rapida). Una diminuizione nel peso della tiroide e dei testicoli è stata vista in uno studio senza che questa fosse accompagnata da ritrovamenti istopatologici; la rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.

Gli effetti di ipilimumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in uno studio condotto sulle scimmie cynomolgus. Le scimmie gravide hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane, dall'insorgenza dell'organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione (AUC) simili o più alti di quelli associati alla dose clinica di ipilimumab di 3 mg/kg. Nel corso dei primi due trimestri di gravidanza non sono state identificate reazioni avverse sulla riproduzione correlate al trattamento. A partire dal terzo trimestre, entrambi i gruppi ipilimumab hanno presentato, rispetto agli animali di controllo, una maggiore incidenza di aborti, nati morti, parti prematuri (con relativo peso alla nascita inferiore) e mortalità infantile; questi risultati sono stati dose-dipendente. Inoltre, in 2 neonati esposti in utero ad ipilimumab sono state identificate anomalie dello sviluppo esterno o viscerale del sistema urogenitale. Una neonata femmina ha avuto agenesia renale monolaterale del rene sinistro e dell'uretere, ed un neonato maschio ha presentato un'uretra imperforata con associati ostruzione delle vie urinarie ed edema sottocutaneo scrotale. Non è chiara la correlazione tra queste malformazioni ed il trattamento.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di ipilimumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Tris cloridrato (2-ammino-2-idrossimetil-propan-1,3-diolo, cloridrato)

Cloruro di sodio

Mannitolo (E421)

Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico)

Polisorbato 80

Idrossido di sodio (per aggiustamento pH)

Acido cloridrico (per aggiustamento pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3Periodo di validità

Flaconcino chiuso 3 anni

Dopo apertura

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere infuso o diluito ed infuso immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso del concentrato non diluito o diluito (tra 1 e 4 mg/ml) è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e da 2°C a 8°C. Se non è utilizzata

immediatamente, la soluzione per infusione (non diluita o diluita) può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2°C-8°C) oppure a temperatura ambiente (20°C-25°C).

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

10 ml di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

40 ml di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La preparazione deve essere eseguita da personale addestrato nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all'asepsi.

Calcolo della dose:

La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di YERVOY concentrato.

Ogni flaconcino da 10 ml di YERVOY concentrato fornisce 50 mg di ipilimumab; ogni flaconcino da 40 ml fornisce 200 mg di ipilimumab.

Dose totale di ipilimumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.

Volume di YERVOY concentrato per preparare la dose (ml) = dose totale in mg, diviso 5 (il dosaggio di YERVOY concentrato è 5 mg/ml).

Preparazione dell'infusione:

Avere cura di adottare una tecnica asettica durante la preparazione. L'infusione deve essere preparata sotto una cappa a flusso laminare o in una cabina di sicurezza, adottando le consuete precauzioni per una manipolazione sicura delle sostanze da somministrare per via endovenosa.

YERVOY può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:

senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione utilizzando un'apposita siringa sterile;

o

dopo la diluizione fino a 5 volte il volume originale del concentrato (fino a 4 parti di diluente per 1 parte di concentrato). La concentrazione finale deve essere compresa tra 1 e 4 mg/ml. Per diluire il concentrato di YERVOY è possibile utilizzare:

una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%); o

una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

FASE 1

Lasciare a temperatura ambiente per circa 5 minuti il numero necessario di flaconcini di YERVOY.

Ispezionare visivamente YERVOY concentrato per rilevare l'eventuale presenza di particelle o di alterazione del colore. YERVOY concentrato è un liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle leggere. Non utilizzare in presenza di una quantità insolita di particelle e di segni di alterazione del colore.

Prelevare il volume richiesto di YERVOY concentrato utilizzando un'apposita siringa sterile.

FASE 2

Trasferire il concentrato in un flacone di vetro sterile sotto vuoto o in una sacca endovenosa (PVC o non PVC).

Se necessario, diluire con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%). Mescolare delicatamente l'infusione mediante rotazione manuale.

Somministrazione:

L'infusione di YERVOY non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Somministrare l'infusione di YERVOY per via endovenosa in un periodo di 90 minuti.

L'infusione di YERVOY non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa. Utilizzare una linea di infusione separata.

Utilizzare un set per infusione ed un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

L'infusione di YERVOY è compatibile con:

set per infusione in PVC

filtri in linea di polietersulfone (0,2 μm-1,2 μm) e nylon (0,2 μm).

Alla fine dell'infusione, lavare la linea con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/698/001-002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 luglio 2011

Data del rinnovo più recente:

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

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