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Zaltrap (aflibercept) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Nome del farmacoZaltrap
Codice ATCL01XX44
Principio Attivoaflibercept
ProduttoreSanofi-Aventis Groupe

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZALTRAP 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 25 mg di aflibercept*.

Un flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 100 mg di aflibercept.

Un flaconcino da 8 ml di concentrato contiene 200 mg di aflibercept.

* Aflibercept è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K-1 in un sistema di espressione di mammifero.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato si presenta come soluzione limpida da incolore a giallo pallido.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

ZALTRAP in combinazione con chemioterapia a base di irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) è indicato nei pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico (MCRC) resistente o in progressione dopo un regime contenente oxaliplatino.

4.2Posologia e modo di somministrazione

ZALTRAP deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell'utilizzo di medicinali antineoplastici.

Posologia

La dose raccomandata di ZALTRAP, somministrata sotto forma di infusione endovenosa della durata di 1 ora, è di 4 mg per kg di peso corporeo, seguita da un trattamento con regime FOLFIRI. Questo è considerato un ciclo di trattamento.

Il regime FOLFIRI da utilizzare consiste in una infusione endovenosa di 180 mg/m2 di irinotecan, della durata di 90 minuti, e una contemporanea infusione endovenosa di 400 mg/m² di acido folinico (racemo DL), della durata di 2 ore, il giorno 1 mediante una linea a Y. A queste fanno seguito un bolo endovenoso di 400 mg/m² di 5-fluorouracile (5-FU) e una infusione endovenosa continua di

2400 mg/m² di 5-FU, della durata di 46 ore.

Il ciclo di trattamento va ripetuto ogni 2 settimane.

Il trattamento con ZALTRAP deve continuare fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Modifica della dose

ZALTRAP deve essere interrotto in caso di (vedere paragrafo 4.4):

Emorragia grave

Perforazione gastrointestinale (GI)

Formazione di fistole

Ipertensione non adeguatamente controllata con terapia antipertensiva o insorgenza di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva

Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione

Eventi tromboembolici arteriosi (TEA)

Eventi tromboembolici venosi di grado 4 (inclusa l'embolia polmonare)

Sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica (MAT)

Reazioni di ipersensibilità gravi (inclusi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Compromissione del processo di cicatrizzazione che richieda intervento medico

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (nota anche come sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)).

ZALTRAP deve essere temporaneamente sospeso per almeno 4 settimane prima della chirurgia elettiva (vedere paragrafo 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Ritardare il trattamento o modificare la dose in caso di:

Neutropenia o trombocitopenia

La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere

(vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

interrotta fino al raggiungimento di un valore della conta dei

 

neutrofili 1,5 x 109/L o della conta delle piastrine

 

75 x 109/L.

Neutropenia febbrile o sepsi

La dose di irinotecan deve essere ridotta del 15-20% nei cicli

neutropenica

successivi.

 

Se l’evento si ripresenta, deve essere ridotta anche la dose

 

del 5-FU sia in bolo che per infusione del 20% nei cicli

 

successivi.

 

Se l’evento si ripresenta dopo la riduzione delle dosi di

 

irinotecan e 5-FU, si potrebbe prendere in considerazione la

 

riduzione della dose di ZALTRAP a 2 mg/kg.

 

Potrebbe essere preso in considerazione l'utilizzo del fattore

 

stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF).

Reazioni di ipersensibilità da lievi a

L’infusione deve essere temporaneamente sospesa fino alla

moderate a ZALTRAP (inclusi

scomparsa della reazione. Eventualmente trattare con

vampate, eruzioni cutanee, orticaria e

corticosteroidi e/o antistaminici come clinicamente indicato.

prurito)

 

(vedere paragrafo 4.4)

Nei cicli successivi può essere presa in considerazione una

 

premedicazione con corticosteroidi e/o antistaminici.

Reazioni di ipersensibilità gravi

Il trattamento con ZALTRAP/FOLFIRI deve essere

(inclusi broncospasmo, dispnea,

interrotto e deve essere somministrata una terapia medica

angioedema e anafilassi)

adeguata.

(vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

 

ZALTRAP Ritardare e modificare la dose in caso di:

Ipertensione

ZALTRAP deve essere temporaneamente sospeso fino a

(vedere paragrafo 4.4)

normalizzazione dei valori pressori.

 

 

 

 

In caso di ipertensione ricorrente clinicamente significativa o

 

severa, nonostante un trattamento ottimale, Zaltrap deve

 

essere sospeso fino alla normalizzazione dei valori pressori e

 

la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg nei cicli successivi.

Proteinuria

ZALTRAP deve essere sospeso quando la proteinuria è

(vedere paragrafo 4.4)

≥2 grammi nelle 24 ore e deve essere ripreso quando la

 

proteinuria è <2 grammi nelle 24 ore.

 

Se l’evento si ripresenta, il trattamento deve essere sospeso

 

fino al raggiungimento di valori di proteinuria <2 grammi

 

nelle 24 ore e quindi la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg.

FOLFIRI Modificare la dose quando usato in combinazione con ZALTRAP in caso di:

Stomatite severa ed eritrodisestesia

Il bolo e la dose di infusione del 5-FU devono essere ridotti

palmo-plantare (sindrome mano-

del 20%.

piede)

 

Diarrea severa

La dose di irinotecan deve essere ridotta del 15-20%.

 

In caso di diarrea severa che si ripresenta ai cicli successivi,

 

deve essere ridotta anche la dose del 5-FU sia in bolo che per

 

infusione del 20%.

 

Se la diarrea severa persiste nonostante le riduzione di

 

entrambe le dosi, interrompere FOLFIRI.

 

Trattare con medicinali antidiarroici e reidratare secondo il

 

bisogno.

Per altre tossicità legate a irinotecan, 5-FU o all'acido folinico, consultare il rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Popolazioni speciali

Anziani

Nello studio registrativo sul MCRC, il 28,2% dei pazienti avevano un'età ≥65 anni e <75 anni, e il 5,4% dei pazienti avevano un'età ≥75. Nelle persone anziane non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZALTRAP.

Insufficienza epatica

Non sono stati fatti studi specifici con ZALTRAP in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici indicano che non è necessaria alcuna modifica della dose di aflibercept in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non vi sono dati riguardo la somministrazione di aflibercept in pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale

Non sono stati fatti studi specifici con ZALTRAP in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici indicano che non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Vi sono dati molto scarsi riguardo pazienti con insufficienza renale grave, pertanto è necessario trattare questi pazienti con cautela.

Popolazione pediatrica

Per l’indicazione carcinoma colorettale metastatico, non c’è un uso rilevante di ZALTRAP nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

ZALTRAP deve essere somministrato unicamente sotto forma di infusione endovenosa della durata di 1 ora. A causa dell'iperosmolarità (1000 mOsmol/kg) del concentrato ZALTRAP, il concentrato ZALTRAP non diluito non deve essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o bolo.

ZALTRAP non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Ogni flaconcino di concentrato per soluzione per infusione è unicamente monouso (dose singola).

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, e sui set di infusione per la somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Utilizzo oftalmico/intravitreale a causa delle proprietà iperosmotiche di ZALTRAP (vedere paragrafo 4.4).

Per le controindicazioni legate ai componenti del FOLFIRI (irinotecan, 5-FU e acido folinico), consultare i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

Emorragia

Nei pazienti trattati con aflibercept è stato riportato un incremento del rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici gravi e talvolta fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per individuare l’insorgenza di segni e sintomi di emorragia gastrointestinale e altre forme di emorragia grave. Aflibercept non deve essere somministrato a pazienti con emorragia grave (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata trombocitopenia. Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), comprese le piastrine, al basale, prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept e quando clinicamente necessario. La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere sospesa in attesa che la conta piastrinica sia ≥75 x 109/l (vedere paragrafo 4.2).

Perforazione gastrointestinale

In pazienti trattati con aflibercept sono stati documentati casi di perforazione gastrointestinale, inclusi degli eventi fatali (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di perforazione gastrointestinale e in caso di perforazione gastrointestinale il trattamento con aflibercept deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Formazione di fistole

In pazienti trattati con aflibercept si è verificata formazione di fistole in siti sia gastrointestinali sia non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stato osservato un incremento del rischio di ipertensione di grado 3-4 (inclusi ipertensione ed un caso di ipertensione essenziale) (vedere paragrafo 4.8).

L’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con aflibercept. Se l’ipertensione non può essere adeguatamente controllata, non deve essere iniziato il trattamento con aflibercept. Durante il trattamento con aflibercept si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane e prima di ogni somministrazione, o come clinicamente indicato. In caso di ipertensione durante il trattamento con aflibercept, la pressione arteriosa deve essere controllata con una adeguata terapia antipertensiva e deve essere monitorata regolarmente. Nel caso di ipertensione ricorrente clinicamente significativa o severa, nonostante un trattamento ottimale, aflibercept deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei valori pressori e la dose di

aflibercept deve essere ridotta a 2 mg/kg per i cicli successivi. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta definitivamente qualora l’ipertensione non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva appropriata o una riduzione della dose di aflibercept, o nel caso dovesse verificarsi una crisi ipertensiva o un’encefalopatia ipertensiva (vedere paragrafo 4.2).

L’ipertensione può esacerbare una cardiopatia sottostante. Deve essere prestata cautela quando si trattano con ZALTRAP pazienti con una anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come coronaropatia o insufficienza cardiaca congestizia. Non devono essere trattati con ZALTRAP pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV.

Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione

In pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione.

Devono essere tenute in considerazione le valutazioni al basale e periodiche della funzione ventricolare sinistra mentre il paziente riceve Zaltrap.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. Interrompere ZALTRAP nei pazienti in cui si verificano insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione.

Eventi trombotici ed embolici

Eventi tromboembolici arteriosi (TEA)

In pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati TEA (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombosi intracardiaca, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che manifestano un evento tromboembolico arterioso (vedere paragrafo 4.2).

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione di ZALTRAP deve essere interrotta nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici che mettono in pericolo la vita (grado 4) (tra cui embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con TVP di grado 3 devono essere trattati con anticoagulanti come da indicazione clinica e la terapia con aflibercept deve essere continuata. In caso di recidiva, nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, il trattamento con aflibercept deve essere interrotto. È necessario monitorare attentamente i pazienti che manifestano eventi tromboembolici di grado 3 o inferiore.

Proteinuria

Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati proteinuria grave, sindrome nefrosica e microangiopatia trombotica (MAT) (vedere paragrafo 4.8).

La proteinuria deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di aflibercept, per controllarne l’insorgenza o un eventuale peggioramento, mediante analisi delle urine con strisce reattive e/o tramite la determinazione nelle urine del rapporto proteine/creatinina (UPCR). I pazienti con un valore di proteinuria misurata mediante strisce reattive ≥ 2 + o con un UPCR > 1 o con un rapporto proteine/creatinina (PCR) > 100 mg/mmol devono effettuare la raccolta delle urine nelle 24 ore.

La somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in caso di proteinuria nelle 24 ore ≥ 2 grammi e ripresa quando il valore torna < 2 grammi nelle 24 ore. In caso di recidiva, la somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in attesa che il valore torni < 2 grammi nelle 24 ore e successivamente la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica o MAT (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia e complicanze neutropeniche

Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di complicazioni neutropeniche (neutropenia febbrile e infezione neutropenica) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), con conta differenziale, al basale e prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept. La somministrazione di

ZALTRAP/FOLFIRI deve essere ritardata in attesa che la conta dei neutrofili sia 1,5 x 109/l (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che presentano un maggior rischio di complicanze neutropeniche può essere considerato l’uso terapeutico di G-CSF alla prima comparsa di neutropenia di grado ≥ 3 e come profilassi secondaria.

Diarrea e disidratazione

Nei pazienti trattati con un ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di diarrea grave (vedere paragrafo 4.8).

Devono essere istituite una modifica della dose di FOLFIRI (vedere paragrafo 4.2), assunzione di medicinali antidiarroici e reidratazione al bisogno.

Reazioni di ipersensibilità

Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state riportate reazioni di ipersensibilità severe nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta in caso di reazione di ipersensibilità severa (compresi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) e devono essere adottate le appropriate misure mediche (vedere paragrafo 4.2).

In caso di reazione di ipersensibilità a ZALTRAP da lieve a moderata (tra cui vampate, eruzioni cutanee, orticaria e prurito), la somministrazione di aflibercept deve essere temporaneamente sospesa, in attesa che la reazione si risolva. È possibile iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antistaminici come clinicamente indicato. Per i cicli successivi può essere considerato il pretrattamento con corticosteroidi e/o antistaminici (vedere paragrafo 4.2). Deve essere prestata cautela quando si ritrattano pazienti con precedenti reazioni di ipersensibilità, in quanto in alcuni pazienti si è osservato il ripetersi di reazioni di ipersensibilità nonostante la premedicazione, incluso l’utilizzo di corticosteroidi.

Compromissione nel processo di cicatrizzazione delle ferite

In modelli animali è stato osservato che aflibercept pregiudica la cicatrizzazione delle ferite (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con aflibercept è potenzialmente associato ad un’alterazione del processo di guarigione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita dal sito di anastomosi) (vedere paragrafo 4.8).

Aflibercept deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento di chirurgia elettiva.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento con aflibercept prima che siano trascorse almeno 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore e prima che la ferita chirurgica sia completamente guarita. Per gli interventi minori come il posizionamento di un accesso venoso centrale, la biopsia, e l’estrazione di un dente, la somministrazione di aflibercept può essere iniziata/ ripresa quando la ferita chirurgica è completamente guarita. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta nei

pazienti con compromissione nel processo di cicatrizzazione della ferita che necessitino di un intervento medico (vedere paragrafo 4.2).

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ – osteonecrosis of the jaw).

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) sono stati riportati in pazienti con tumore trattati con Zaltrap, molti dei quali avevano ricevuto un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati per via endovenosa, per i quali l’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) costituisce un rischio identificato. Deve essere prestata cautela quando Zaltrap e bifosfonati sono somministrati per via endovenosa in concomitanza o in sequenza.

Anche le procedure odontoiatriche invasive costituiscono un fattore di rischio identificato. Va considerata la possibilità di effettuare una visita odontoiatrica e appropriate procedure odontoiatriche preventive prima di iniziare il trattamento con Zaltrap. Nei pazienti trattati con Zaltrap che hanno precedentemente ricevuto, o stanno ricevendo, bifosfonati per via endovenosa, devono essere evitate, se possibile, procedure odontoiatriche invasive (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nello studio registrativo di fase III nei pazienti con MCRC non è stata riferita PRES. In altri studi nei pazienti trattati con aflibercept in monoterapia e in combinazione con altre chemioterapie, è stata osservata PRES (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può presentarsi con stato mentale alterato, convulsioni, nausea, vomito, cefalea o disturbi della vista. La diagnosi di PRES è confermata tramite risonanza magnetica del cervello.

Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Gli anziani, con età ≥ 65 anni, presentano un maggior rischio di diarrea, capogiri, astenia, perdita di peso e disidratazione. Si raccomanda un monitoraggio attento al fine di individuare e trattare rapidamente i segni e i sintomi di diarrea e disidratazione e ridurre al minimo il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8).

Insufficienza renale

Sono disponibili dati molti limitati sul trattamento con aflibercept di pazienti con insufficienza renale severa. Non è necessario l’aggiustamento della dose di aflibercept (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Performance status e comorbilità

I pazienti con performance status ECOG ≥ 2 o con comorbilità significative possono essere a maggior rischio di esito clinico infausto e devono essere attentamente monitorati per rilevare un deterioramento clinico precoce.

Uso intravitreale off-label

ZALTRAP è una soluzione iperosmotica, non formulata per essere compatibile con l'ambiente intraoculare. ZALTRAP non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale (vedere paragrafo 4.3).

4.5Interazione con altri medicinali e altre forme d’interazione

L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione e i confronti tra gli studi non hanno rivelato alcuna interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra aflibercept e il regime a base di FOLFIRI.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza mentre assumono ZALTRAP e devono essere informate del potenziale pericolo per il feto. Le donne e gli uomini in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell’ultima dose.

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dato che l’angiogenesi è fondamentale per lo sviluppo del feto, l’inibizione dell’angiogenesi che si verifica in seguito alla somministrazione di ZALTRAP può causare effetti dannosi sulla gravidanza. ZALTRAP deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. Se la paziente inizia una gravidanza mentre assume ZALTRAP, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Allattamento

Non sono stati condotti studi per valutare l’impatto di ZALTRAP sulla produzione di latte, sulla presenza nel latte materno e sugli effetti nel bambino allattato.

Non è noto se aflibercept venga escreto nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con ZALTRAP tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sulla base di studi condotti su scimmie, è probabile che la fertilità sia maschile che femminile risultino compromesse durante il trattamento con aflibercept (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ZALTRAP non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Se i pazienti accusano sintomi che interessano la vista, la concentrazione o la loro capacità di reazione, occorre raccomandare loro di non guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di ZALTRAP in combinazione con FOLFIRI è stata valutata in uno studio di fase III in 1216 pazienti precedentemente trattati per carcinoma metastatico del colon retto, di cui 611 pazienti trattati con 4 mg/kg di ZALTRAP+FOLFIRI ogni due settimane (un ciclo) e 605 con placebo/FOLFIRI. Ai pazienti sono stati somministrati un numero mediano di 9 cicli di ZALTRAP/FOLFIRI.

Le reazioni avverse più comuni (tutti i gradi, incidenza ≥ 20%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), stomatite, affaticamento, trombocitopenia, aumento della alanina aminotransferasi (ALT), ipertensione, calo ponderale, anoressia, epistassi, dolore addominale, disfonia, aumento della creatinina sierica e cefalea (vedere Tabella 1).

Le reazioni di grado 3-4 più comuni (incidenza ≥5%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state neutropenia, diarrea, ipertensione, leucopenia, stomatite, affaticamento, proteinuria e astenia (vedere Tabella 1).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a interruzione definitiva in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI sono state disturbi vascolari (3,8%) tra cui ipertensione (2,3%), infezioni (3,4%), astenia/affaticamento (1,6%, 2,1%), diarrea (2,3%), disidratazione (1%), stomatite (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) ed embolia polmonare (1,1%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse e le anomalie dei valori di laboratorio riferite nei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono definite come qualsiasi reazione avversa o anomalia di laboratorio che nello studio registrativo nei pazienti con MCRC si sono verificate con una differenza di incidenza ≥ 2% (tutti i gradi) nel gruppo trattato con aflibercept+FOLFIRI rispetto al gruppo trattato con placebo +FOLFIRI. Sono state incluse anche le reazioni che non soddisfano questo criterio ma che sono tipiche della classe degli anti-VEGF e sono state osservate in qualsiasi studio con aflibercept. L’intensità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri NCI CTC versione 3.0 (grado ≥ 3 = G

3). Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da

1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio MCRC

Classificazione per

Reazione avversa

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Categoria di

Tutti i gradi

Gradi ≥ 3

frequenza

 

 

Infezioni ed infestazioni

 

 

Molto comune

Infezione (1)

Infezione (1)

Comune

Infezione neutropenica/sepsi (1)

Infezione neutropenica/sepsi (1)

 

Infezione del tratto urinario

 

 

Nasofaringite

 

Non comune

 

Infezione del tratto urinario

 

 

 

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

 

Molto comune

Leucopenia (2)

Leucopenia (2)

 

Neutropenia (1),(2)

Neutropenia (2)

 

Trombocitopenia (2)

 

 

 

 

Comune

Neutropenia febbrile

Neutropenia febbrile

 

 

Trombocitopenia (2)

Disturbi del sistema immunitario

 

Comune

Ipersensibilità (1)

 

 

 

 

Non comune

 

Ipersensibilità (1)

 

 

 

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

 

 

 

Molto comune

Diminuzione dell’appetito

 

 

Calo ponderale

 

 

 

 

Comune

Disidratazione (1)

Disidratazione (1)Diminuzione

 

 

dell’appetito

 

 

Calo ponderale

Patologie cardiache

 

 

Non comune

Insufficienza cardiaca

 

 

 

 

Classificazione per

Reazione avversa

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Categoria di

Tutti i gradi

Gradi ≥ 3

frequenza

 

 

Rara

Riduzione della frazione di eiezione

 

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune

Cefalea

 

 

 

 

Comune

 

Cefalea

 

 

 

Non comune

PRES (1),(4)

PRES (1),(4)

 

 

 

Patologie vascolari

 

 

 

 

 

Molto comune

Ipertensione (1)

Ipertensione

 

Emorragia (1)

 

 

 

 

Comune

Tromboembolia arteriosa (1)

Tromboembolia arteriosa (1)

 

Tromboembolia venosa (1)

Tromboembolia venosa (1)

 

 

Emorragia (1)

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

 

 

Molto comune

Dispnea

 

 

Epistassi

 

 

Disfonia

 

 

 

 

Comune

Dolore orofaringeo

 

 

Rinorrea

 

Non comune

 

Dispnea

 

 

Epistassi

 

 

Disfonia

 

 

Dolore orofaringeo

 

 

 

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune

Diarrea (1)

Diarrea (1)

 

Stomatite

Stomatite

 

Dolore addominale

 

 

Dolore epigastrico

 

 

 

 

Comune

Rettorragia

Dolore addominale

 

Fistola (1)

Dolore epigastrico

 

Stomatite aftosa

 

 

Emorroidi

 

 

Proctalgia

 

 

Mal di denti

 

Non comune

Perforazione gastrointestinale (1)

Perforazione gastrointestinale (1)

 

 

Rettorragia

 

 

Fistola (1)

 

 

Stomatite aftosa

 

 

Proctalgia

Patologie epatobiliari

 

 

Molto comune

Aumento delle AST (2)

 

 

Aumento delle ALT (2)

 

 

 

 

Classificazione per

Reazione avversa

sistemi e organi

 

 

 

 

 

Categoria di

Tutti i gradi

Gradi ≥ 3

frequenza

 

 

Comune

 

Aumento delle AST (2)

 

 

Aumento delle ALT (2)

 

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

 

Molto comune

Sindrome da eritrodisestesia palmo-

 

 

plantare

 

Comune

Iperpigmentazione cutanea

Sindrome da eritrodisestesia palmo-

 

 

plantare

Non comune

Compromissione della cicatrizzazione

Compromissione della

 

della ferita (1)

cicatrizzazione della ferita (1)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

 

 

Non comune

Osteonecrosi della

 

 

mandibola/mascella

 

Patologie renali e urinarie

 

Molto comune

Proteinuria (1),(3)

 

 

Aumento della creatinina sierica

 

 

 

 

Comune

 

Proteinuria (1),(3)

 

 

 

Non comune

Sindrome nefrosica (1)

Sindrome nefrosica (1)

 

Microangiopatia trombotica (1)

Microangiopatia trombotica (1)

 

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

 

 

 

Molto comune

Condizioni asteniche

Condizioni asteniche

 

 

 

Nota: sono state riferite reazioni avverse utilizzando il sistema MedDRA versione MEDDRA13.1 e le stesse sono state classificate sulla base dei criteri NCI CTC versione 3.0

(1) Vedere “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” in questo paragrafo

(2) In base ai valori di laboratorio (percentuali calcolate su pazienti con valutazioni di laboratorio)

(3) Compilazione dei dati clinici e di laboratorio

(4) Non riferita nello studio MCRC; tuttavia, è stata riferita PRES nei pazienti di altri studi trattati con aflibercept come monoterapia e in combinazione con chemioterapie diverse da FOLFIRI

Nello studio registrativo nel MCRC, anemia, nausea, vomito, stipsi, alopecia, aumento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia si sono verificati in ≥ 20% dei pazienti. Queste reazioni erano comparabili nei due gruppi e la differenza tra i gruppi non superava ≥ 2% l’incidenza per il regime ZALTRAP/FOLFIRI.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Emorragia

I pazienti trattati con ZALTRAP presentano un maggior rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici severi e talvolta fatali. Nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, sono stati riferiti episodi di sanguinamento/emorragia (di tutti i gradi) nel 37,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 19,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La forma più comune riportata di emorragia era l’epistassi lieve (grado 1-2) nel 27,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Emorragia di grado 3-4, tra cui emorragia gastrointestinale, ematuria ed emorragia post-procedurale è stata riferita nel 2,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. In altri studi, nei pazienti trattati con ZALTRAP si sono verificate emorragia intracranica severa ed emottisi/emorragia polmonare, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.4).

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, compresi degli eventi fatali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, sono stati riferiti episodi di perforazione gastrointestinale (di tutti i gradi) in 3 dei 611 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Perforazioni gastrointestinali di grado 3-4 si sono verificate in tutti e 3 i pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 2 dei pazienti (0,3%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di perforazione gastrointestinale (tutti i gradi) è stata dello 0,8% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,3% per i pazienti trattati con placebo. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Formazione di fistole

Nei pazienti trattati con ZALTRAP si è verificata formazione di fistole sia in siti gastrointestinali che non gastrointestinali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si è osservata la formazione di fistole (anali, enterovescicali, enterocutanee, colo-vaginali, di siti intestinali) in 3 dei 611 pazienti (1,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. La formazione di fistole gastrointestinali di grado 3 si è verificata in 2 pazienti trattati con ZALTRAP (0,3%) e in 1 paziente trattato con placebo (0,2%). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di fistole (tutti i gradi) è stata dell’1,1% nei pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Fistole di grado 3-4 si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Ipertensione

Nello studio registrativo condotto in pazienti con MCRC è stata osservata ipertensione (tutti i gradi) nel 41,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 10,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Si è riscontrato un maggior rischio di ipertensione di grado 3-4 (incluse ipertensione ed un caso di ipertensione essenziale) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 3 (che ha richiesto la correzione della terapia antipertensiva esistente o il trattamento con più di un medicinale) è stata riferita nell'1,5% dei pazienti trattati con il regime a base di placebo/FOLFIRI e nel 19,1% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata riferita in 1 paziente (0,2%) trattato con ZALTRAP/FOLFIRI. Tra i pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI che hanno sviluppato ipertensione di grado 3-4, nel 54% l’insorgenza è avvenuta durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Eventi trombotici ed embolici Eventi tromboembolici arteriosi

Nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) nel 2,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi di grado 3-4 si sono verificate in 11 pazienti (1,8%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (tutti i gradi) è stata del 2,3% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dell’1,7% per i pazienti trattati con placebo. Eventi tromboembolici arteriosi di grado 3-4 si sono verificati nell’1,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Eventi tromboembolici venosi

Gli eventi tromboembolici venosi (ETV) includono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificati eventi tromboembolici venosi nel 9,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 7,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi tromboembolici venosi di grado 3-4 si sono verificati nel 7,9% dei pazienti

trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Embolia polmonare si è verificata nel 4,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici venosi (tutti i gradi) è stata del 7,1% per i pazienti trattati con ZALTRAP e del 7,1% per i pazienti trattati con placebo.

Proteinuria

Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata proteinuria (confermata da dati clinici e di laboratorio) nel 62,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 40,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Proteinuria di grado 3-4 si è verificata nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Sindrome nefrosica si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Ad un paziente trattato con ZALTRAP/FOLFIRI che presentava proteinuria e ipertensione è stata diagnosticata microangiopatia trombotica (MAT). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di sindrome nefrosica è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,1% per i pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Neutropenia e complicazioni neutropeniche

Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata neutropenia (tutti i gradi) nel 67,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 36,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 29,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La complicanza neutropenica di grado 3-4 più comune è stata la comparsa di neutropenia febbrile nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Infezione/sepsi neutropenica di grado 3-4 si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Le infezioni si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, tutti i gradi; 12,3%, grado 3-4) rispetto ai pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (32,7%, tutti i gradi; 6,9%, grado 3-4); tra di esse: infezione delle vie urinarie, infezione del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, polmonite, infezione del sito del catetere e infezione dentali.

Diarrea e disidratazione

Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riferita diarrea (tutti i gradi) nel 69,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. È stata osservata disidratazione (tutti i gradi) nel 9,0% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Diarrea di grado 3-4 è stata osservata nel 19,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Disidratazione di grado 3-4 è stata riportata nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto all’1,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni di ipersensibilità

Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificate reazioni di ipersensibilità grave nello 0,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).

Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite

Il trattamento con ZALTRAP è associato a potenziali complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita sul sito di anastomosi). Nello studio registrativo in pazienti con MCRC sono state osservate complicanze in 3 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 5 pazienti (0,8%) trattati con placebo/FOLFIRI. Complicanze di grado 3 sono state riportate in 2 pazienti (0,3%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in nessuno dei pazienti trattati con

placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (tutti i gradi) è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e 0,4% per i pazienti trattati con placebo. Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (di grado 3-4) si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e in nessuno dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nello studio registrativo di fase III in pazienti con MCRC non è stata riportata PRES. In altri studi, è stata riportata PRES nei pazienti trattati con ZALTRAP sia in monoterapia (0,5%) che in combinazione con altre chemioterapie (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse aggiuntive e anomalie dei valori di laboratorio verificatisi con una differenza di incidenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI

Le seguenti reazioni avverse e anomalie dei valori di laboratorio sono state riferite con una differenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI (in ordine di frequenza decrescente): leucopenia (78,3% vs 72,4% tutti i gradi; 15,6% vs 12,2% gradi 3-4), aumento delle AST (57,5% vs 50,2% tutti i gradi; 3,1% vs 1,7% gradi 3-4), stomatite (50,1% vs 32,9% tutti i gradi; 12,8% vs 4,6% gradi 3-4), affaticamento (47,8% vs 39,0% tutti i gradi; 12,6% vs 7,8% grado 3-4), trombocitopenia (47,4% vs 33,8% tutti i gradi; 3,3% vs 1,7% gradi 3-4), aumento delle ALT (47,3% vs 37,1% tutti i gradi; 2,7% vs 2,2% gradi 3-4), anoressia (31,9% vs 23,8% tutti i gradi; 3,4% vs 1,8% grado 3-4), calo ponderale (31,9% vs 14,4% tutti i gradi; 2,6% vs 0,8% gradi 3-4), disfonia (25,4% vs 3,3% tutti i gradi; 0,5% vs 0 gradi 3-4), cefalea (22,3% vs 8,8% tutti i gradi; 1,6% vs 0,3% gradi 3-4), astenia (18,3% vs 13,2% tutti i gradi; 5,1% vs 3,0% gradi 3-4), eritrodisestesia palmo-plantare (11,0% vs 4,3% tutti i gradi; 2,8% vs 0,5% gradi 3-4) e iperpigmentazione cutanea (8,2% vs 2,8% tutti i gradi; 0 vs 0 gradi 3-4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata valutata.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Dei 611 pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, 172 (28,2%) avevano un’età ≥ 65 e < 75 anni, e 33 (5,4%) avevano un’età ≥ 75 anni. Gli anziani (≥ 65 anni) hanno maggiore probabilità di avere reazioni avverse. L’incidenza di diarrea, capogiro, astenia, calo ponderale e disidratazione è risultata maggiore del 5% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di diarrea e potenziale disidratazione (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Nei pazienti trattati con ZALTRAP, con insufficienza renale lieve al basale le reazioni avverse nei tre studi clinici di fase III, controllati con placebo (N=352) sono risultate comparabili con quelle riportate nei pazienti senza insufficienza renale (N=642). Con ZALTRAP è stato trattato un numero limitato di pazienti con insufficienza renale moderata/grave al basale (N=49). In questi pazienti, gli eventi non renali sono risultati generalmente comparabili a quelli riportati nei pazienti senza insufficienza renale, tranne la disidratazione (tutti i gradi) che si è verificata con incidenza superiore al 10%.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine con attività terapeutica, ZALTRAP presenta un potenziale rischio di immunogenicità.

Nel complesso, in tutti gli studi di oncologia clinica, sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ZALTRAP è stata osservata un’incidenza simile di risposte anticorpali anti-farmaco a basso titolo (rispetto al basale) nel test ADA (rispettivamente 3,3% e 3,8%). In nessun paziente sono state individuate risposte anticorpali ad alto titolo all’aflibercept. Diciassette (17) pazienti trattati con

ZALTRAP (1,6 %) e due (2) pazienti trattati con placebo (0,2%) sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state osservate risposte positive al test ADA a livelli superiori nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] rispetto al regime ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Inoltre nello studio registrativo in pazienti con MCRC è stato rilevato un numero maggiore di risultati positivi al test per gli anticorpi neutralizzanti nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] rispetto a quelli trattati con ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nei pazienti risultati positivi ai test di immunogenicità non è stato osservato alcun impatto sul profilo farmacocinetico di aflibercept.

In base ai risultati simili ottenuti con il test ADA nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con ZALTRAP, è probabile che l’incidenza effettiva dell’immunogenicità di ZALTRAP sia sovrastimata.

I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività anticorpale nel test può essere influenzata da numerosi fattori come la gestione del campione, il momento della raccolta dei campioni, concomitanti medicinali e patologie sottostanti. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi a ZALTRAP e l’incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza della somministrazione di aflibercept a dosi superiori a 7 mg/kg ogni 2 settimane o 9 mg/kg ogni 3 settimane. Le reazioni avverse più comunemente osservate a tali dosi sono risultate analoghe a quelle osservate alla dose terapeutica.

Non esistono antidoti specifici al sovradosaggio di ZALTRAP. I casi di sovradosaggio devono essere gestiti con misure di supporto appropriate, soprattutto per quanto riguarda il monitoraggio e il trattamento dell'ipertensione e della proteinuria. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica al fine di monitorare eventuali reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX44

Meccanismo d'azione

Il fattore di crescita A e B dell’endotelio vascolare (VEGF-A, VEGF-B) ed il fattore di crescita placentare (PlGF) fanno parte della famiglia dei fattori angiogenici VEGF che possono agire da potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di regolazione della permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. L'azione del VEGF-A si esplica tramite due recettori tirosin-chinasici (VEGFR-1 e VEGFR-2), presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. Il PlGF e il VEGF-B si legano soltanto al VEGFR-1, che è presente anche sulla superficie dei leucociti. L'eccessiva attivazione di questi recettori da parte del VEGF-A può comportare una neovascolarizzazione patologica ed una accentuata permeabilità vascolare. Anche il PlGF è coinvolto nella neovascolarizzazione patologica e nel reclutamento di cellule infiammatorie nei tumori.

Aflibercept, conosciuto in letteratura anche come VEGF TRAP, è una proteina di fusione ricombinante costituita dalle porzioni di legame con il VEGF dei domini extracellulari dei recettori umani del VEGF 1 e 2 fusi con la porzione Fc dell'IgG1 umana. Aflibercept viene prodotto mediante

tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K-1 in un sistema di espressione di mammifero.

Aflibercept è una glicoproteina dimerica con peso molecolare della porzione proteica pari a 97 kilodalton (kDa) contenente una glicosilazione, che costituisce un ulteriore 15% della massa molecolare totale, risultando quindi un peso molecolare complessivo di 115 kDa.

Aflibercept funge da recettore solubile di captazione che lega, con un'affinità maggiore di quella dei recettori nativi, il VEGF-A ed anche i ligandi correlati PlGF e VEGF-B. Agendo come ligando trappola, aflibercept impedisce il legame dei ligandi endogeni ai corrispondenti recettori nativi con conseguente blocco dei segnali mediati dai recettori stessi.

Aflibercept impedisce l'attivazione dei recettori del VEGF e la proliferazione delle cellule endoteliali, inibendo in tal modo la crescita di nuovi vasi in grado di fornire ossigeno e sostanze nutritive ai tumori.

Aflibercept si lega al VEGF-A umano (costante di dissociazione di equilibrio KD di 0,5 pM per il

VEGF-A165 e 0,36 pM per il VEGF-A121), al PlGF umano (KD di 39 pM per la PlGF-2) e al VEGF-B umano (KD di 1,92 pM) per formare un complesso inerte, stabile e privo di attività biologica rilevabile.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di aflibercept nei topi con tumori xenotrapiantati o allotrapiantati ha inibito la crescita di vari tipi di tumore.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia e la sicurezza di ZALTRAP sono state valutate in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico precedentemente sottoposti a trattamento a base di oxaliplatino in combinazione o meno con bevacizumab. Complessivamente sono stati randomizzati nello studio 1226 pazienti (randomizzazione 1:1) ai quali è stato somministrato ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg in infusione endovenosa di 1 ora al giorno 1) o placebo (N=614) in combinazione con 5-fluouracile ed irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m2 in infusione endovenosa di 90 minuti e acido folinico (racemo DL) 400 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore somministrati contemporaneamente al giorno 1 del ciclo utilizzando un deflussore a Y, seguiti da 5-FU 400 mg/m² in bolo endovenoso, seguiti da 5-FU 2400 mg/m² in infusione endovenosa continua di 46 ore. I cicli di trattamento in entrambi i gruppi sono stati ripetuti ogni due settimane. I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale. L'attribuzione del trattamento mediante randomizzazione è stata stratificata in base al performance status ECOG (0 vs 1 vs 2) e alla precedente terapia con bevacizumab (sì vs no).

Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento (età, razza, performance status ECOG e precedente trattamento con bevacizumab). L'età mediana dei 1226 pazienti randomizzati nello studio era di 61 anni, il 58,6% era di sesso maschile, il 97,8% presentava uno performance status (PS) ECOG basale di 0 o 1 mentre il 2,2% presentava performance status (PS) ECOG di 2. Tra i 1226 pazienti randomizzati, l'89,4% e il 90,2% dei soggetti trattati rispettivamente con regimi di placebo/FOLFIRI e ZALTRAP/FOLFIRI erano stati sottoposti a precedente chemioterapia a base di oxaliplatino. Circa il 10% dei pazienti inclusi (il 10,4% e il 9,8% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo/FOLFIRI e ZALTRAP/FOLFIRI) avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino ed avevano avuto una recidiva di malattia entro sei mesi dal completamento del trattamento adiuvante. A 373 pazienti (30,4%) la precedente chemioterapia a base di oxaliplatino era stata somministrata in combinazione con bevacizumab.

Nella figura 1 e nella tabella 2 sono riepilogati i risultati di efficacia complessiva relativi al regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI.

Figura 1 – Sopravvivenza globale (mesi) – Curve di Kaplan-Meier per gruppo di trattamento – Popolazione ITT

Tabella 2 - Endpoint primario di efficaciaa – Popolazione ITT

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Sopravvivenza globale (OS)

 

 

Numero di decessi, n (%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Sopravvivenza globale mediana (95% IC) (mesi)

12,06 (11,07- 13,08)

13,50 (12,52- 14,95)

Rapporto di rischio stratificato (HR)

0,817 (0,714 - 0,935)

(95% IC)

Valore p di log-rank test stratificato

0,0032

Sopravvivenza libera da progressione (PFS)b

 

 

Numero di eventi, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

PFS mediana (95% IC) (mesi)

4,67 (4,21 - 5,36)

6,90 (6,51 - 7,20)

Rapporto di rischio stratificato (HR)

 

 

(95% IC)

0,758 (0,661 - 0,869)

Valore p di log-rank test stratificato

0,00007

Percentuale di risposte obiettive (CR+PR) (95% IC)

 

 

(%)c

11,1 (8,5 - 13,8)

19,8 (16,4 - 23,2)

 

Valore p di test Cochran-Mantel-Haenszel

 

 

stratificato

0,0001

aStratificato in base al performance status ECOG (0 o 1 o 2) e alla precedente terapia con bevacizumab (sì o no).

bPFS (in base alla valutazione del comitato di revisione indipendente IRC = Indipendent Review Commitee): soglia di significatività fissata su 0,0001

cPercentuale di risposte obiettive valutata dall’IRC

Sono state effettuate analisi della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai fattori di stratificazione. Con il regime di ZALTRAP/FOLFIRI nei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab è stato osservato un effetto del trattamento inferiore, in valore assoluto, su OS rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto bevacizumab precedentemente, senza alcuna evidenza di eterogeneità nell'effetto del trattamento (test di interazione non significativo). Nella tabella 3 sono riepilogati i risultati in base alla precedente esposizione al trattamento con bevacizumab.

Tabella 3 - OS e PFS in base alla precedente esposizione al trattamento con bevacizumaba – Popolazione ITT

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Sopravvivenza globale

 

 

Pazienti precedentemente trattati con bevacizumab (n

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(%))

 

 

OS mediana (95% IC) (mesi)

11,7 (9,96 - 13,77)

12,5 (10,78 -15,47)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,862 (0,676 - 1,100)

Pazienti non precedentemente trattati con

427 (69,5%)

426 (69,6%)

bevacizumab (n (%))

 

 

OS mediana (95% IC) (mesi)

12,4 (11,17 - 13,54)

13,9 (12,72 - 15,64)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,788 (0,671 - 0,925)

Sopravvivenza libera da progressione

Pazienti precedentemente trattati con bevacizumab (n

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(%))

 

 

PFS mediana (95% IC) (mesi)

3,9 (3,02 - 4,30)

6,7 (5,75 - 8,21)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,661 (0,512 0,852)

Pazienti non precedentemente trattati con

 

 

bevacizumab (n (%))

427 (69,5%)

426 (69,6%)

PFS mediana (95% IC) (mesi)

5,4 (4,53 - 5,68)

6,9 (6,37 - 7,20)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,797 (0,679 - 0,936)

a Determinati secondo IVRS (Interactive Voice Response System)

È stata inoltre eseguita un'analisi di OS e PFS in base al performance status ECOG. Il rapporto di rischio (95% IC) della sopravvivenza globale è stato di 0,77 (0,64 - 0,93) per il performance status ECOG 0 e di 0,87 (0,71 - 1,06) per il performance status ECOG 1. Il rapporto di rischio (95% IC) della sopravvivenza libera da progressione è stato di 0,76 (0,63 - 0,91) per il performance status ECOG 0 e di 0,75 (0,61- 0,92) per il performance status ECOG 1.

Nella tabella 4 sono riepilogate le analisi post-hoc, per i sottogruppi di pazienti precedentemente trattati o meno con bevacizumab, che vedono l’esclusione dei pazienti andati in progressione durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Tabella 4 –Analisi Post-hoc con esclusione dei pazienti con terapia adiuvantea,b

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=550)

(N=552)

Pazienti precedentemente trattati con bevacizumab ad

179 (32,5%)

177 (32,1%)

esclusione dei pazienti trattati solo con terapia

 

 

adiuvante (n (%))

 

 

Sopravvivenza globale mediana (95% IC) (mesi)

11,7 (9,66 - 13,27)

13,8 (11,01 -15,87)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,812 (0,634 - 1,042)

PFS mediana (95% IC) (mesi)

3,9 (3,02 - 4,30)

6,7 (5,72 - 8,21)

Rapporto di rischio (HR) (95% IC)

0,645 (0,498 -0,835)

Pazienti non precedentemente trattati con

 

 

bevacizumab esclusi i pazienti trattati con solo terapia

 

 

adiuvante (n (%))

371 (67,5%)

375 (67,9%)

Sopravvivenza globale mediana (95% IC) (mesi)

12,4 (11,17 -13,54)

13,7 (12,71 -16,03)

Rapporto di rischio (95% IC)

0,766 (0,645 -0,908)

PFS mediana (95% IC) (mesi)

5,3 (4,50 -5,55)

6,9 (6,24 - 7,20)

Rapporto di rischio (95% IC)

0,777 (0,655 - 0,921)

aDeterminati secondo IVRS (Interactive Voice Response System)

bLa sopravvivenza globale nella popolazione ITT, ad esclusione dei pazienti andati in progressione durante o entro 6 mesi del completamento della terapia adiuvante, ha dimostrato un rapporto di rischio (HR) (95% IC) di 0,78 (0,68 - 0,90) [OS mediana (95% IC) con placebo/FOLFIRI 11,9 mesi (10,88 - 13,01) e con ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 mesi (12,68 - 15,44)]

Ulteriori analisi di sottogruppi sulla sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione definiti in base all’età (<65; ≥65), sesso, presenza di sole metastasi epatiche, episodi pregressi di ipertensione e numero di organi interessati, hanno evidenziato un effetto terapeutico a favore del regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime di placebo/FOLFIRI.

Nell'analisi di sottogruppo della sopravvivenza globale nei pazienti con età <65 anni e in quelli con età ≥65 anni trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stato osservato un beneficio coerente con quello osservato nella popolazione complessiva.

Nello studio VELOUR sono state effettuate analisi esploratorie dei marcatori biologici, incluse analisi dello stato mutazionale di RAS in 482 dei 1226 pazienti (n= 240 aflibercept; 242 placebo). In pazienti con tumori RAS wild type, il Rapporto di Rischio (HR) (IC 95%) per la sopravvivenza globale (OS)

era 0,7 (0,5-1,0), con una OS mediana rispettivamente di 16,0 e 11,7 mesi per i pazienti trattati con aflibercept e per quelli trattati con placebo.

I dati corrispondenti in pazienti con tumore RAS mutato hanno dimostrato un HR per la OS di 0,9 (0,7

– 1,2), con una OS mediana rispettivamente di 12,6 e 11,2 mesi per il gruppo trattato con aflibercept e quello trattato con placebo. Questi dati sono esploratori ed il test di interazione statistica era non significativo (mancanza di evidenza di eterogeneità nell’effetto del trattamento fra i sottogruppi RAS wild type e RAS mutato).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di condurre studi su ZALTRAP nell'adenocarcinoma del colon-retto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche descritte di seguito derivano in gran parte dall'analisi farmacocinetica di popolazione, con dati riguardanti 1507 pazienti affetti da vari tipi di neoplasie avanzate.

Assorbimento

Nei modelli tumorali preclinici, le dosi di aflibercept biologicamente attive correlavano con quelle necessarie per produrre concentrazioni circolanti di aflibercept in forma libera superiori a quelle di aflibercept in forma legata al VEGF. Le concentrazioni circolanti di aflibercept legato al VEGF aumentano con la dose di aflibercept, fino a quando la maggior parte di VEGF disponibile viene legato. Ulteriori aumenti della dose di aflibercept hanno determinato aumenti nelle concentrazioni circolanti di aflibercept in forma libera che correlano con la dose e soltanto piccoli ulteriori aumenti nella concentrazione di aflibercept in forma legata al VEGF.

ZALTRAP viene somministrato ai pazienti con una dose di 4 mg/kg per via endovenosa ogni due settimane, a questa dose il livello di aflibercept circolante in forma libera supera quello di aflibercept in forma legata al VEGF.

Al regime di dose raccomandato di 4 mg/kg ogni due settimane, le concentrazioni di aflibercept in forma libera erano vicine a quelle raggiunte allo steady state entro il secondo ciclo di trattamento, essenzialmente senza accumulo (rapporto di accumulo di 1,2 allo steady state rispetto alla prima somministrazione).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di aflibercept in forma libera allo steady state è di circa 8 litri.

Biotrasformazione

Non sono stati condotti studi sul metabolismo di aflibercept poiché si tratta di una proteina. Si presume che aflibercept venga degradato in peptidi più piccoli e singoli amminoacidi.

Eliminazione

Aflibercept in forma libera viene eliminato principalmente tramite il legame al VEGF endogeno, in modo da formare un complesso inattivo stabile. Al pari di altre grosse proteine, si presume che l'eliminazione di aflibercept in forma libera o legata avvenga più lentamente tramite meccanismi biologici diversi, quali il catabolismo proteolitico.

A dosi maggiori di 2 mg/kg, l'eliminazione di aflibercept in forma libera è di 1,0 L/giorno con una emivita terminale di 6 giorni.

Le proteine ad alto peso molecolare non vengono eliminate per via renale; per tale motivo, si presume che l’eliminazione renale di aflibercept sia minima.

Linearità/Non linearità

In base alla distribuzione del farmaco target-mediata, aflibercept in forma libera mostra tempi di eliminazione (non lineare) più rapidi a dosi inferiori a 2 mg/kg, probabilmente a causa della capacità di legame ad alta affinità di aflibercept al VEGF endogeno. L'eliminazione lineare osservata nell'intervallo di dose compreso tra 2 e 9 mg/kg è probabilmente dovuta a meccanismi biologici di eliminazione non saturabili, quali il catabolismo proteico.

Altre popolazioni speciali

Anziani

L’età non influenza la farmacocinetica di aflibercept in forma libera.

Razza

Non sono stati identificati effetti dovuti alla razza nella popolazione analizzata.

Sesso

Il sesso è la covariata più significativa che spiega la variabilità interindividuale dell'eliminazione e del volume di aflibercept in forma libera, con un’eliminazione più alta del 15,5% e un volume di distribuzione più alto del 20,6% nei maschi rispetto alle femmine. Tali differenze non influiscono sull'esposizione derivata dalla dose calcolata in base al peso; pertanto, non sono richieste modifiche della dose a seconda del sesso.

Peso

Il peso ha influito sull'eliminazione e il volume di distribuzione di aflibercept in forma libera determinando un aumento dell’esposizione ad aflibercept del 29% nei pazienti di peso ≥100 kg.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi formali con ZALTRAP nei pazienti con insufficienza epatica. In un'analisi farmacocinetica di popolazione con dati riguardanti 1507 pazienti affetti da vari tipi di neoplasie avanzate trattati con ZALTRAP con o senza chemioterapia, 63 pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale >1,0 x-1,5 x ULN e qualunque valore di AST) e 5 pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale >1,5 x-3 x ULN e qualunque valore di AST) sono stati trattati con ZALTRAP. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, non è stato rilevato alcun effetto sull'eliminazione di aflibercept. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina totale >3 x ULN e qualunque valore di AST).

Insufficienza renale

Non sono stai condotti studi formali con ZALTRAP nei pazienti con insufficienza renale. È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione con dati riguardanti 1507 pazienti affetti da vari tipi di neoplasie avanzate trattati con ZALTRAP con o senza chemioterapia. Tale popolazione comprendeva 549 pazienti con insufficienza renale lieve (CLCR tra 50-80 ml/min), 96 pazienti con insufficienza renale moderata (CLCR tra 30-50 ml/min) e 5 pazienti con insufficienza renale grave (CLCR <30 ml/min). L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative nell'eliminazione o nell'esposizione sistemica (AUC) di aflibercept in forma libera nei pazienti con insufficienza renale moderata e lieve alla dose di 4 mg/kg di ZALTRAP rispetto alla popolazione complessiva studiata. Non è possibile trarre conclusioni riguardo ai pazienti con insufficienza renale grave a causa della disponibilità di dati molto limitata. Nei pochi pazienti affetti da insufficienza renale grave, l'esposizione al medicinale è stata analoga a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia e farmacologia animale

La somministrazione endovenosa settimanale/bisettimanale di aflibercept nei macachi cinomolghi per un massimo di 6 mesi ha determinato modifiche a livello di ossa (effetti sulla fisi e sullo scheletro assile e appendicolare), cavità nasale, reni, ovaie e ghiandole surrenali. La maggior parte dei rilevamenti relativi ad aflibercept si sono evidenziati alla dose minima testata corrispondente ad una

esposizione plasmatica vicina a quella osservata nei pazienti trattati con la dose terapeutica. La maggior parte degli effetti indotti da aflibercept, ad eccezione di quelli riguardanti scheletro e cavità nasali, sono risultati reversibili dopo un periodo di sospensione di 5 mesi della somministrazione del medicinale. La maggior parte degli effetti è stata associata all'attività farmacologica di aflibercept.

La somministrazione di aflibercept ha determinato un ritardo della cicatrizzazione nei conigli. Nei modelli di lesione cutanea escissionale e incisionale a tutto spessore, la somministrazione di aflibercept ha ridotto la risposta fibrotica, la neovascolarizzazione, l'iperplasia/ri-epitelializzazione epidermica e l'elasticità. Aflibercept ha causato un aumento della pressione sanguigna nei roditori normotesi.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati condotti studi per la valutazione della cancerogenicità o mutagenicità di aflibercept.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi specifici di valutazione degli effetti generati da aflibercept sulla fertilità degli animali.

Tuttavia, i risultati di uno studio di tossicità a dosi ripetute dimostrerebbero il rischio potenziale che aflibercept possa compromettere le funzioni riproduttive e la fertilità. Nelle femmine di macachi cinomolghi in età riproduttiva è stata evidenziata una inibizione della funzionalità ovarica e della crescita follicolare. È stata inoltre rilevata la perdita del ciclo mestruale in questi animali. Nei maschi di macachi cinomolghi in età riproduttiva sono stati osservati una riduzione della motilità degli spermatozoi e un aumento dell’incidenza di anomalie morfologiche degli spermatozoi. Non sono stati identificati i limiti di esposizione oltre i quali tali effetti si possono verificare nei pazienti. Gli effetti in questione sono risultati pienamente reversibili entro un periodo di 8-18 settimane dall'ultima iniezione.

Tossicologia riproduttiva e dello sviluppo

È stata dimostrata l'embriotossicità e teratogenicità di aflibercept somministrato per via endovenosa a conigli gravidi effettuata ogni 3 giorni durante il periodo di organogenesi (dal 6° al 18° giorno di gestazione) con dosi approssimativamente da 1 a 15 volte superiori alla dose di 4 mg/kg ogni 2 settimane usata nell’uomo. Tra gli effetti osservati si annoverano diminuzione del peso corporeo materno, maggior numero di riassorbimenti fetali e maggiore incidenza di malformazioni fetali esterne, viscerali e scheletriche.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Sodio cloruro

Sodio citrato diidrato

Acido citrico monoidrato

Polisorbato 20

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio idrossido e/o acido cloridrico (per la correzione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3Periodo di validità

Flaconcino integro 3 anni

Dopo la diluizione nella sacca per infusione

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica della soluzione pronta per un periodo di 24 ore a 2-8 °C e 8 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta rientrano nella responsabilità di chi lo utilizza e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, tranne nel caso in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 - 8 C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

4 ml di concentrato in flaconcino di vetro borosilicato trasparente (tipo I) da 5 ml sigillato mediante tappo flangiato con cappuccio flip-off, sigillato da un dischetto di rivestimento. Confezione da 1 o 3 flaconcini.

8 ml di concentrato in flaconcino di vetro borosilicato trasparente (tipo I) da 10 ml sigillato mediante tappo flangiato con cappuccio flip-off, sigillato da un dischetto di rivestimento. Confezione da 1 flaconcino.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ZALTRAP è un concentrato sterile, privo di conservanti e non pirogeno; pertanto, la soluzione per infusione deve essere preparata da un operatore sanitario con l'adozione di procedure di manipolazione sicure e tecniche asettiche.

Deve essere prestata cautela durante la manipolazione di ZALTRAP, considerando l’uso di dispositivi di contenimento, dispositivi di protezione individuale (ad esempio, guanti) e procedure di preparazione.

Preparazione della soluzione per infusione

Esaminare visivamente il flaconcino di ZALTRAP prima dell'uso. La soluzione concentrata deve apparire limpida e priva di particelle.

In base alla dose richiesta per il paziente, prelevare il volume necessario di concentrato ZALTRAP dal flaconcino. La preparazione della soluzione di infusione potrebbe richiedere l'utilizzo di più flaconcini.

Diluire fino al volume di somministrazione richiesto con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione per infusione di glucosio al 5%. La concentrazione della

soluzione finale di ZALTRAP per infusione endovenosa deve essere mantenuta tra 0,6 mg/ml e 8 mg/ml di aflibercept.

Devono essere utilizzate sacche per infusione DEHP in PVC o sacche per infusione in poliolefine.

La soluzione diluita deve essere esaminata visivamente per verificare l'eventuale presenza di particelle e cambiamento di colore prima di procedere alla somministrazione. Se si osserva la presenza di particelle o cambiamento di colore, scartare la soluzione ricostituita.

ZALTRAP è in flaconcini monouso. Non perforare nuovamente il flaconcino dopo la perforazione iniziale. Le quantità di concentrato non utilizzate devono essere eliminate.

Somministrazione della soluzione per infusione

Le soluzioni diluite di ZALTRAP devono essere somministrate mediante set di infusione dotati di filtro di polietersulfone da 0,2 micron.

I set di infusione devono essere composti da uno dei materiali seguenti:

cloruro di polivinile (PVC) contenente di (2-etilesile) ftalato (DEHP)

PVC privo di DEHP contenente tri-(2-etilesil)trimellitato (TOTM)

polipropilene

PVC con rivestimento interno in polietilene

poliuretano

I filtri fabbricati in fluoruro polivinilico (PVDF) o in nylon non devono essere usati.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Parigi

Francia

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01 Febbraio 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu

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