Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Preparato charakteristikų santrauka - N05AX12

Updated on site: 11-Jul-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ABILIFY 5 mg tabletės

ABILIFY 10 mg tabletės

ABILIFY 15 mg tabletės

ABILIFY 30 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

ABILIFY 5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas 67 mg laktozės tabletėje

ABILIFY 10 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas 62,18 mg laktozės tabletėje

ABILIFY 15 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas 57 mg laktozės tabletėje

ABILIFY 30 mg tabletės

qKiekvienoje tabletėje yra 30 mg aripiprazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas 186,54 mg laktozės tabletėje

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė

ABILIFY 5 mg tabletės

Stačiakampio formos ir mėlynos spalvos, vienoje pusėje paženklinta įraižomis "A-007" ir "5".

ABILIFY 10 mg tabletės

Stačiakampio formos ir rožinės spalvos, vienoje pusėje paženklinta įraižomis "A-008" ir "10".

ABILIFY 15 mg tabletės

Apvalios formos ir geltonos spalvos, vienoje pusėje paženklinta įraižomis "A-009" ir "15".

ABILIFY 30 mg tabletės

Apvalios formos ir rožinės spalvos, vienoje pusėje paženklinta įraižomis "A-011" ir "30".

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ABILIFY skirtas šizofrenijai gydyti suaugusiems bei 15 metų ir vyresniems paaugliams.

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų gydymui

ir naujo manijos epizodo profilaktikai suaugusiesiems, kuriems daugiausia buvo pasireiškę manijos epizodų, ir kai buvo veiksmingas gydymas aripiprazolu (žr. 5.1 skyrių).

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų ne ilgesnės kaip 12 savaičių trukmės gydymui 13 metų ir vyresniems paaugliams (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 10 arba 15 mg 1 kartą per parą, palaikomoji - 15 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas – 10- 30 mg per parą. Geresnio šio vaistinio preparato veiksmingumo viršijus 15 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga skirti didesnę dozę. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 15 mg. Ji geriama kartą per parą nepriklausomai nuo valgymo laiko tiek monoterapijos, tiek gydymo kartu su kitais vaistiniais preparatais metu (žr. 5.1 skyrių). Kai kuriems pacientams gali būti naudinga didesnė dozė. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodo atkryčio profilaktika. Manijos epizodo atkryčio profilaktikai aripiprazolu (vienu ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams reikia skirti vartoti tokią pačią dozę, kokia jie buvo gydomi. Paros dozės koregavimą (įskaitant jos mažinimą) reikia svarstyti, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenija. Rekomenduojama ABILIFY dozė yra 10 mg 1 kartą per parą nederinant prie valgymo. Gydymą būtina pradėti 2 dienas skiriant 2 mg (vartojant ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), po to 2 dienas didinti iki 5 mg, o toliau – rekomenduojamoji 10 mg paros dozė.

Esant reikalui, ši dozė toliau didinama po 5 mg, neviršijant 30 mg paros dozės (žr. 5.1 skyrių). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas yra 10-30 mg per parą. Geresnio veiksmingumo viršijus

10 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga vartoti didesnę dozę.

Jaunesniems kaip 15 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, ABILIFY vartoti nerekomenduojama, kadangi nepakanka saugumo ir veiksmingumo duomenų (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

13 metų ir vyresnių paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama ABILIFY dozė – 10 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). Pirmąsias 2 gydymo dienas skiriama po

2 mg (vartojama ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), paskui 2 dienas – po 5 mg ir vėliau pasiekiama rekomenduojama 10 mg paros dozė. Gydymo trukmė turi būti kiek įmanoma trumpesnė būtina simptomams sureguliuoti ir negali viršyti 12 savaičių. Geresnio veiksmingumo viršijus 10 mg paros dozę nenustatyta, o vartojant 30 mg per parą gerokai dažniau pasireiškia reikšmingų nepageidaujamų poveikių – su ekstrapiramidine sistema susijusių reiškinių, mieguistumas, nuovargis ir svorio didėjimas (žr. 4.8 skyrių). Dėl to didesnes kaip 10 mg paros dozes reikia vartoti tik išimtiniais atvejais, kruopščiai stebint paciento klinikinę būklę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Jaunesniems pacientams su aripiprazolu susijusių nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo rizika yra didesnė. Dėl to pacientams iki 13 metų amžiaus ABILIFY vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su autizmo sutrikimu susijęs irzlumas: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar nenustatytas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Tikai, susiję su Tourette sutrikimu: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 18 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia. Dozavimui rekomenduoti sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams turimų duomenų nepakanka. Jiems dozė parenkama ypač atidžiai, o didžiausia paros dozė

(30 mg) skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

ABILIFY veiksmingumas 65 metų ir vyresnių pacientų šizofrenijai bei I tipo bipoliniam sutrikimui gydyti neištirtas. Šių pacientų jautrumas vaistiniams preparatams yra didesnis, todėl, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, jiems gali būti tikslinga skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Moterims dozės koreguoti nereikia (tinka tokia pati kaip vyrams) (žr. 5.2 skyrių).

Rūkymas

Atsižvelgiant į aripiprazolo metabolizmo būdus, rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Dozės koregavimas dėl sąveikos

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai slopina CYP3A4 arba CYP2D6, aripiprazolo dozę reikia sumažinti. CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia padidinti

(žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia padidinti. CYP3A4 induktorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos

(žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

ABILIFY yra skirtas vartoti per burną.

ABILIFY burnoje disperguojamas tabletes arba geriamąjį tirpalą galima vartoti vietoje ABILIFY tablečių pacientams, kuriems sunku nuryti (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kol pagerės nuo psichozės gydomo paciento klinikinė būklė, gali praeiti nuo kelių dienų iki kelių savaičių, kurių metu pacientą reikia atidžiai stebėti.

Polinkis į savižudybę

Psichikos ligomis ir nuotaikos sutrikimais sergantiems pacientams yra būdingas suicidinis elgesys. Kai kuriais atvejais gauta pranešimų apie anksti pasireiškusį tokį elgesį pradėjus ar pakeitus gydymą nuo

psichozės, įskaitant gydymą aripiprazolu (žr. 4.8°skyrių). Gydant nuo psichozės, reikia atidžiai stebėti didelės rizikos pacientus.

Epidemiologiniai tyrimai leidžia manyti, kad suicidinio elgesio rizika suaugusiems pacientams, sergantiems šizofrenija ar bipoliniu sutrikimu bei vartojantiems aripiprazolą, nėra didesnė nei tiems, kurie vartoja kitus antipsichotinius vaistinius preparatus. Pediatrinių duomenų, kurie leistų įvertinti tokio pobūdžio riziką jaunesniems (iki 18 metų) pacientams, nepakanka, tačiau yra duomenų, kad savižudybės rizika išlieka ir praėjus pirmosioms keturioms netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojimo savaitėms.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (anksčiau buvęs miokardo infarktas, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba sutrikęs širdies laidumas), galvos smegenų kraujotakos sutrikimu, taip pat esant būklėms, kurių metu pacientui gali vystytis hipotenzija (pvz., dehidratacija, hipovolemija, gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos) arba hipertenzija (įskaitant ir piktybinę). Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistinius preparatus nuo psichozės vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš skiriant aripiprazolo ir gydant šiuo preparatu reikia identifikuoti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis priemonių jai išvengti.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu pailgėjusio QT intervalo dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Aripiprazolo, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, kurių giminėms yra buvę pailgėjusio QT intervalo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ar trumpesnės trukmės klinikinių tyrimų metu gauta nedažnų pranešimų apie vartojant aripiprazolą pasireiškusią diskineziją. Jei, vartojant aripiprazolą, pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas šio vaistinio preparato dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas (žr. 4.8 skyrių). Baigus jį vartoti, šie simptomai gali laikinai pasunkėti ar net (jei nebuvo) atsirasti.

Kiti ekstrapiramidiniai simptomai

Aripiprazolo poveikio vaikams klinikinių tyrimų metu pastebėta akatizijos ir parkinsonizmo atvejų. Jeigu aripiprazolą vartojančiam pacientui pasireiškia kitokių ekstrapiramidinių požymių ir simptomų, svarstytinas dozės sumažinimo ir atidaus klinikinio stebėjimo poreikis.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra potencialiai mirtinas simptomų kompleksas, pasireiškiantis vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie retus PNS atvejus. PNS sukeliami klinikiniai reiškiniai yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, pakitusi psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar nepastovus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas, širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra padidėjusi kreatino fosfokinazės koncentracija, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Taip pat pranešta padidėjusios kreatino fosfokinazės koncentracijos ir rabdomiolizės atvejų, nebūtinai susijusių su PNS. Atsiradus PNS požymių ir simptomų arba prasidėjus neaiškios kilmės karščiavimui be kitų PNS klinikinių reiškinių, būtina nutraukti visų veikliųjų medžiagų nuo psichozės (įskaitant aripiprazolą) vartojimą.

Traukuliai

Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie nedažnus traukulių atvejus, todėl jei anamnezėje užfiksuotas traukuliais pasireiškiantis sutrikimas arba pacientas serga su traukuliais susijusia liga, jam šio vaistinio preparato skiriama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Padidėjęs mirštamumas

Trijų placebu kontroliuojamų aripiprazolo tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi su Alzheimerio liga susijusia psichoze sirgę pacientai (n = 938, vidutinis amžius - 82,4 metų, diapazonas - 56-99 metai), metu mirties rizika vartojant šį vaistinį preparatą buvo didesnė negu vartojant placebą: mirė 3,5 % aripiprazolo ir 1,7 % placebo grupės pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios, tačiau dažniausiai tai buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai (pvz., širdies nepakankamumas, staigi mirtis) arba infekcija

(pvz., pneumonija) (žr. 4.8 skyrių).

Galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos

Tų pačių tyrimų metu pasireiškė galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų, pvz., insultas, trumpalaikis išemijos priepuolis (buvo net mirties atvejų). Pacientų vidutinis amžius buvo 84 metai, jo

diapazonas - 78-88 metai. Šių tyrimų metu galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 1,3 % aripiprazolą vartojusių ir 0,6 % placebą vartojusių pacientų. Šis skirtumas statistiškai nereikšmingas. Vis dėlto vienas iš šių tyrimų (fiksuotos dozės tyrimas) parodė reikšmingą nuo dozės priklausomo atsako ryšį tarp aripiprazolo bei galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolas netinka su demencija susijusiai psichozei gydyti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gauta pranešimų apie netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant ir aripiprazolą) vartojantiems pacientams pasireiškusią hiperglikemiją, kartais labai ryškią ir susijusią su ketoacidoze, hiperosmozine koma ar mirtimi. Nutukimas ir šeiminė diabeto anamnezė yra rizikos faktoriai, kurie gali skatinti vystytis sunkias komplikacijas. Pacientams, vartojusiems aripiprazolą klinikinių tyrimų metu, su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant diabetą) ar laboratoriniais tyrimais nustatyta nenormali gliukozės koncentracija nepasitaikė žymiai dažniau, kaip vartojant placebą. Su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų pavojus, vartojant aripiprazolą ir kitus netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės, tiksliai nežinomas, todėl tiesiogiai jo lyginti negalima. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs jautrumas

Vartojant aripiprazolą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų, kurioms būdingi alergijos simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs kūno svoris

Šizofrenija ar bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių pacientų kūno svoris dažnai yra padidėjęs. Tai susiję su gretutinėmis ligomis, vartojamais vaistiniais preparatais nuo psichozės, kurie didina kūno svorį, netinkamu gyvenimo būdu. Padidėjęs kūno svoris gali sukelti sunkių komplikacijų. Vaistinį preparatą patiekus į rinką, gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimą aripiprazolą vartojantiems pacientams. Tai dažniausiai atsitikdavo svarbių rizikos faktorių turintiems pacientams (pvz., sergantiems cukriniu diabetu, skydliaukės sutrikimais ar hipofizės adenoma). Klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad aripiprazolas kliniškai reikšmingai didintų suaugusiųjų kūno svorį (žr. 5.1 skyrių). Bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių paauglių klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp aripiprazolo vartojimo ilgiau kaip 4 savaites ir svorio didėjimo. Reikia nuolat sverti bipolinio sutrikimo manijos faze sergančius paauglius ir žiūrėti, ar neauga jų svoris. Jeigu svorio didėjimas yra reikšmingas klinikai, svarstytina dozės sumažinimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Stemplės motorikos sutrikimas ir aspiracija buvo susiję su vaistinių preparatų psichozei gydyti, įskaitant aripiprazolą, vartojimu. Aripiprazolo ir kitų veikliųjų medžiagų nuo psichozės reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pavojus, kad gali išsivystyti aspiracinė pneumonija.

Patologinis lošimas

Aaripiprazolui patiekus į rinką, gauta pranešimų apie šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų patologinį dalyvavimą azartiniuose lošimuose, nepriklausomai nuo to, ar iki tol jiems buvo lošimo atvejų. Pacientams, kuriems patologinio lošimo atvejų yra buvę anksčiau, šio sutrikimo rizika gali būti didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Laktozė

ABILIFY tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Pacientams, taip pat sergantiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu

Nors dažnai vienu metu sergama I tipo bipoliniu sutrikimu bei dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo

sutrikimu, aripiprazolo vartojimo kartu su stimuliatoriais saugumo duomenų yra labai nedaug. Dėl to šių vaistinių preparatų kartu reikia skirti ypatingai atsargiai.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl antagonizmo α1 adrenoreceptoriams aripiprazolas gali stiprinti kai kurių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį.

Svarbiausias yra aripiprazolo poveikis CNS, todėl kartu su alkoholiniais gėrimais ir kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., sedaciją), aripiprazolas vartotinas atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai kartu su QT intervalą ilginančiais ir elektrolitų disbalansą sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka aripiprazolo poveikiui

H2 antagonistas famotidinas, slopinantis skrandžio rūgšties išskyrimą, lėtina aripiprazolo rezorbciją, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu. Aripiprazolas metabolizuojamas daugeliu būdų, dalyvaujant fermentams CYP2D6 ir CYP3A4, tačiau nedalyvaujant CYP1A, todėl rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia.

Chinidinas ir kiti CYP2D6 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu chinidinas, kuris stipriai slopina CYP2D6, sukėlė aripiprazolo AUC (ploto po koncentracijos kreive) padidėjimą 107 %, o Cmax (didžiausios koncentracijos) neveikė. Aktyvaus metabolito dehidroaripiprazolo AUC sumažėjo 32 %, Cmax – 47 %. Kartu su chinidinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP2D6 (pvz., fluoksetinas, paroksetinas), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Ketokonazolas ir kiti CYP3A4 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu ketokonazolas, kuris stipriai slopina CYP3A4, sukėlė aripiprazolo AUC padidėjimą 63 %, Cmax – 37 %. Dehidroaripiprazolo AUC padidėjo 77 %, Cmax – 43 %. Asmenims, kurių organizme CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra lėtas, kartu su aripiprazolu vartojami preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4, gali sukelti ryškesnį šio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje padidėjimą negu tiems, kurių organizme toks metabolizmas ekstensyvus.

Svarstant ketokonazolo ar kitų stipriai CYP3A4 slopinančių preparatų vartojimo kartu su aripiprazolu tikslingumą, laukiamą palankų poveikį reikia palyginti su pacientui kylančiu pavojumi. Kartu su ketokonazolu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4 (pvz., itrakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Baigus vartoti CYP2D6 arba CYP3A4 inhibitorių, aripiprazolo dozę reikia padidinti iki buvusios prieš pradedant juos vartoti.

Kartu su aripiprazolu skiriant silpnų CYP3A4 inhibitorių (pvz., diltiazemo ar escitalopramo) arba silpnų CYP2D6 inhibitorių, gali nedaug padidėti aripiprazolo koncentracija plazmoje.

Karbamazepinas ir kiti CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant karbamazepiną, kuris stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo Cmax geometrinis vidurkis būna mažesnis 68 %, o AUC – 73 % negu tada, kai atskirai vartojama 30 mg aripiprazolo per parą. Kartu vartojant karbamazepiną, panašiai (atitinkamai 69 % ir 71 %) sumažėja ir dehidroaripiprazolo Cmax bei AUC geometriniai vidurkiai.

Kartu su karbamazepinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia padidinti dvigubai. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai indukuojantys CYP3A4 (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, efavirenzas, nevirapinas, jonažolė), todėl panašiai padidinti

reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę. Baigus vartoti preparatą, stipriai indukuojantį CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos.

Valproatas ir litis

Kartu vartojant valproatą arba litį, aripiprazolo koncentracija kliniškai reikšmingai nepakinta.

Serotonino sindromas

Gauta pranešimų apie serotonino sindromą, pasireiškusį aripiprazolo vartojusiems pacientams. Galimų šio sindromo požymių ir simptomų pasireiškimo tikimybė yra didesnė kartu vartojant kitų serotoninerginių vaistinių preparatų (pvz., SSRI, SNRI) arba aripiprazolo koncentraciją didinančių vaistinių preparatų (žr. 4.8 skyrių).

Galima aripiprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Klinikinių tyrimų metu 10-30 mg aripiprazolo per parą neturėjo reikšmingos įtakos CYP2D6

(dekstrometorfano ir 3-metoksimorfinano santykiui), CYP2C9 (varfarino), CYP2C19 (omeprazolo) ir CYP3A4 (dekstrometorfano) substratų metabolizmui. Be to, in vitro nenustatyta galimos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo savybės slopinti nuo CYP1A2 priklausomą metabolizmą. Remiantis šiais duomenimis, aripiprazolas neturėtų kliniškai reikšmingai sąveikauti su kitais vaistiniais preparatais, keisdamas išvardytų fermentų aktyvumą.

Kartu su valproatais, ličio preparatais ar lamotriginu vartojant aripiprazolą, valproatų, ličio ar lamotrigino koncentracija klinikai reikšmingai nepakinta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta pranešimų apie apsigimimus, tačiau nenustatyta ar juos sukėlė aripiprazolas. Tyrimais su gyvūnais galimas toksinis poveikis vystymuisi nepaneigtas (žr. 5.3 skyrių). Pacientei reikia patarti, kad jeigu pastotų arba nuspręstų pastoti, kol vartoja aripiprazolą, apie tai praneštų gydytojui. Šio vaistinio preparato vartojimo moters nėštumo metu saugumo duomenų nepakanka, o poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimais galimas pavojus nepaneigtas, todėl nėščioms moterims jo neskiriama, išskyrus atvejį, kai laukiamas gydomasis poveikis neabejotinai viršija galimą pavojų vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant aripiprazolą), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Aripiprazolo išsiskiria į motinos pieną. Aripiprazolą vartojančioms pacientėms patariama nežindyti.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus nuo psichozės) vartojančius pacientus reikia perspėti, kad nevaldytų pavojingų mechanizmų ir nevairuotų motorinių transporto priemonių, kol tvirtai įsitikins, kad gebėjimas dirbti šiuos darbus nesutrikęs. Kai kuriems I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems vaikams dažniau pasireiškia mieguistumas ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo akatizija ir pykinimas (kiekviena iš jų pasireiškė daugiau kaip 3 % aripiprazolą gėrusių pacientų).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Visos NR išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką, dažnio nustatyti negalima, nes apie jas gauti spontaniniai pranešimai. Todėl šių nepageidaujamų reiškinių dažnis vertinamas kaip „dažnis nežinomas“.

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

Leukopenija

sistemos sutrikimai

 

 

Neutropenija

 

 

 

Trombocitopenija

Imuninės sistemos

 

 

Alerginė reakcija (pvz.,

sutrikimai

 

 

anafilaksinė reakcija, angioedema,

 

 

 

įskaitant liežuvio patinimą, liežuvio

 

 

 

edemą, veido edemą, niežėjimą ar

 

 

 

dilgėlinę)

Endokrininiai

 

Hiperprolaktinemija

Diabetinė hiperosmosinė koma

sutrikimai

 

 

Diabetinė ketoacidozė

 

 

 

Hiperglikemija

Metabolizmo ir

Cukrinis diabetas

Hiperglikemija

Hiponatremija

mitybos sutrikimai

 

 

Anoreksija

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

 

Kūno svorio padidėjimas

Psichikos

Nemiga

Depresija

Bandymas žudytis, mintys apie

sutrikimai

Nerimas

Hiperseksualumas

savižudybę, savižudybė (žr. 4.4

 

Nenustygimas

 

skyrių).

 

vietoje

 

Patologinis potraukis azartiniams

 

 

 

lošimams

 

 

 

Agresyvumas

 

 

 

Susijaudinimas (ažitacija)

 

 

 

Nervingumas

Nervų sistemos

Akatizija

Vėlyvoji diskinezija

Piktybinis neurolepsinis sindromas

sutrikimai

Ekstrapiramidi-

Distonija

(PNS)

 

nis sutrikimas

 

Grand mal tipo traukuliai

 

Tremoras

 

Serotonino sindromas

 

Galvos skausmas

 

Kalbos sutrikimas

 

Sedacija

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Galvos svaigimas

 

 

Akių sutrikimai

Sutrikusi rega

Diplopija

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

Staigi mirtis dėl neaiškių priežasčių

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT intervalo pailgėjimas

 

 

 

Skilvelių aritmijos

 

 

 

Širdies sustojimas

 

 

 

Bradikardija

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Venų tromboembolija (įskaitant

sutrikimai

 

hipotenzija

plaučių emboliją ir giliųjų venų

 

 

 

trombozę)

 

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Sinkopė

 

 

 

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Žagsėjimas

Aspiracinė pneumonija

sistemos, krūtinės

 

 

Gerklų spazmas

ląstos ir

 

 

Burninės ryklės dalies spazmas

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Vidurių

 

Pankreatitas

sutrikimai

užkietėjimas

 

Disfagija

 

Dispepsija

 

Viduriavimas

 

Pykinimas

 

Nemalonūs pojūčiai pilve

 

Padidėjęs

 

Nemalonūs pojūčiai skrandyje

 

seilėtekis

 

 

 

Vėmimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Kepenų nepakankamumas

pūslės ir latakų

 

 

Hepatitas

sutrikimai

 

 

Gelta

 

 

 

Alaninaminotransferazės (ALT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Aspartataminotransferazės (AST)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Gama gliutamiltransferazės (GGT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Šarminės fosfatazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Odos ir poodinio

 

 

Bėrimas

audinio sutrikimai

 

 

Padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija

 

 

 

Alopecija

 

 

 

Hiperhidrozė

Skeleto, raumenų ir

 

 

Rabdomiolizė

jungiamojo audinio

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

Stingulys

Inkstų ir šlapimo

 

 

Šlapimo nelaikymas

takų sutrikimai

 

 

Šlapimo susilaikymas

Būklės nėštumo,

 

 

Naujagimių vaistų nutraukimo

pogimdyminiu ir

 

 

sindromas (žr. 4.6 skyrių)

perinataliniu

 

 

 

laikotarpiu

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Priapizmas

krūties sutrikimai

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis

 

Temperatūros reguliacijos

sutrikimai ir

 

 

sutrikimas (pvz., hipotermija,

vartojimo vietos

 

 

pireksija)

pažeidimai

 

 

Krūtinės skausmas

 

 

 

Periferinė edema

Tyrimai

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Glikozilinto hemoglobino kiekio

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

svyravimas

 

 

 

Kreatinfosfokinazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenija: Ilgalaikio (52 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu aripiprazolo vartojusiems pacientams

EPS (įskaitant parkinsonizmą, akatiziją, distoniją ir diskineziją) pasireiškė rečiau negu vartojusiems haloperidolio (atitinkamai 25,8 % ir 57,3 %). Ilgalaikio (26 savaičių) placebu kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 19 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 13,1 % vartojusių placebo. Kito ilgalaikio (26 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 14,8 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 15,1 % vartojusių olanzapino.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai: 12 savaičių trukmės kontroliuojamo tyrimo metu EPS atsirado 23,5 % aripiprazolo ir 53,3 % haloperidolio vartojusių pacientų. Kito 12 savaičių trukmės tyrimo metu EPS pasireiškė 26,6 % aripiprazolo ir 17,6 % ličio vartojusių pacientų. Placebu kontroliuojamo tyrimo ilgalaikės 26 savaičių palaikomojo gydymo fazės metu EPS pasireiškė 18,2 % aripiprazolo ir 15,7 % placebo vartojusių pacientų.

Akatizija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu akatizija pasireiškė 12,1 % aripiprazolo ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių bipoliniu sutrikimu. Sergant šizofrenija, akatizija pasireiškė 6,2 % aripiprazolo vartojusių ir 3 % placebo vartojusių pacientų.

Distonija

Vaistų grupės poveikis - Pirmosiomis gydymo savaitėmis jautriems asmenims gali pasireikšti distonijos simptomų, ilgalaikių nenormalių raumenų grupių susitraukimų. Distonijos simptomai yra kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki ryklės gniaužimo, pasunkėjusio rijimo, pasunkėjusio kvėpavimo ir (arba) liežuvio protruzijos (išsikišimo). Šie simptomai galimi vartojant mažas dozes, tačiau dažniau pasireiškia ir būna sunkesni didesnėmis dozėmis vartojant didelės potencijos pirmos kartos antipsichozinių vaistinių preparatų. Didesnis ūminės distonijos pavojus nustatytas vyrams ir jaunesnio amžiaus grupių asmenims.

Prolaktinas

Klinikiniuose tyrimuose pagal patvirtintas indikacijas ir po pateikimo į rinką, vartojant aripiprazolą buvo stebėtas tiek prolaktino padidėjimas, tiek sumažėjimas serume, palyginus su pradiniu lygiu

(5.1 skyrius).

Laboratorinių tyrimų parametrai

Lyginant pacientų, kuriems nustatyta galimai kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių ir lipidų tyrimų rodiklių pokyčių (žr. 5.1 skyrių), procentą aripiprazolo ir placebo grupėse, sveikatos požiūriu reikšmingo skirtumo nenustatyta. KFK (kreatino fosfokinazės) koncentracijos padidėjimas nustatytas 3,5 % aripiprazolą ir 2 % placebą vartojusių pacientų. Dažniausiai šis padidėjimas būdavo trumpalaikis ir nesukeliantis simptomų.

Vaikų populiacija

Šizofrenija sergantiems 15 metų ir vyresniems paaugliams

Atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13- 17 metų paaugliais, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiems, išskyrus tai, kad labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas ar sedacija ir ekstrapiramidinių

sutrikimų bei dažnai (nuo ≥ 1/100, iki < 1/10) – burnos džiūvimas, apetito padidėjimas ir ortostatinė hipotenzija (aripiprazolo vartojusiems paaugliams šių reiškinių pasireiškė dažniau negu jį vartojusiems suaugusiems ir dažniau negu vartojusiems placebo). 26 savaičių trukmės atvirojo tęstinio tyrimo metu nustatytas panašus saugumo pobūdis kaip trumpalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo metu.

Ilgalaikio dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu nustatytas saugumo savybių pobūdis taip pat buvo panašus, išskyrus toliau nurodytas reakcijas, apie kurias dažniau gauta pranešimų, palyginus su pacientais vaikais, vartojusiais placebą: kūno masės sumažėjimas, insulino kiekio kraujyje padidėjimas, aritmija ir leukopenija, apie kuriuos pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10).

Bendroje šizofrenija sergančių 13-17 metų amžiaus paauglių, vartojusių šio vaistinio preparato bent

2 metus, populiacijoje maža prolaktino koncentracija serume (< 3 ng/ml) rasta 29,5 % mergaičių ir

(< 2 ng/ml) 48,3 % berniukų. Šizofrenija sergančių paauglių (13-17 metų), gydytų nuo 5 iki 30 mg aripiprazolo doze iki 72 mėnesių, populiacijoje, sumažėjusios prolaktino koncentracijos serume dažnis moterims (< 3 ng/ml) ir vyrams (< 2 ng/ml) buvo atitinkamai 25,6 % ir 45,0 %.

Dviejų ilgalaikių tyrimų su šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiais paaugliais (13–17 metų), gydytais aripiprazolu, metu sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 37,0 % mergaičių

(< 3 ng/ml) ir 59,4 % berniukų (< 2 ng/ml).

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų patiriantiems 13 metų ir vyresniems paaugliams

I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems paaugliams nepageidaujamų poveikių dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias reakcijas: labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas

(23,0 %), ekstrapiramidinių sutrikimų (18,4 %), akatizija (16,0 %) ir nuovargis (11,8 %), dažnai (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) – viršutinės pilvo dalies skausmas, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, svorio didėjimas, apetito padidėjimas, raumenų trūkčiojimas ir diskinezija.

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali būti susiję su doze: ekstrapiramidiniai sutrikimai (pasireiškė 9,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 28,8 % vartojusių 30 mg, ir 1,7 % vartojusių placebą) ir akatizija (pasireiškė 12,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 20,3 % vartojusių 30 mg ir 1,7 % vartojusių placebą).

I tipo bipoliniu sutrikimu sergančių paauglių, 12 savaičių ir 30 savaičių vartojusių aripiprazolą, kūno svoris padidėjo vidutiniškai atitinkamai 2,4 kg ir 5,8 kg, o tiek pat laiko vartojusių placebą – atitinkamai 0,2 kg ir 2,3 kg.

Bipoliniu sutrikimu sirgusiems vaikams mieguistumas ir nuovargis pasireiškė dažniau negu sirgusiems šizofrenija.

Tiriant bipoliniu sutrikimu sergančius 10-17 metų vaikus, vartojusius aripiprazolą iki 30 savaičių, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 28 % mergaičių (< 3 ng/ml) ir 53,3 % berniukų

(< 2 ng/ml).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą patiekus į rinką, buvo atsitiktinio ar tyčinio ūminio vien aripiprazolo perdozavimo atvejų suaugusiems pacientams. Apskaičiuota, kad pacientai pavartojo iki 1260 mg šio vaistinio preparato; mirties atvejų neužfiksuota. Perdozavusiems pacientams pasireiškę mediciniškai reikšmingi požymiai ir simptomai buvo letargija, padidėjęs kraujospūdis, somnolencija, tachikardija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Taip pat gauta pranešimų apie atsitiktinį vien aripiprazolo (iki 195 mg) perdozavimą vaikams; mirties atvejų neužfiksuota. Pastebėti galimai sunkūs požymiai ir simptomai buvo mieguistumas, trumpalaikis sąmonės netekimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus taikomas palaikomasis gydymas, užtikrinamas kvėpavimo takų praeinamumas, oksigenacija ir plaučių ventiliacija, koreguojami simptomai. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientas galėjo apsinuodyti keliais vaistiniais preparatais ir dėl to nedelsiant pradėti širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą (įskaitant nepertraukiamą EKG registravimą galimoms aritmijoms nustatyti).Nustačius ar įtarus aripiprazolo perdozavimą, gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir stebėti pacientą, kol šis atsigaus.

Išgėrus 50 g aktyvintosios anglies 1 val. po aripiprazolo, pastarojo didžiausia koncentracija (Cmax) sumažėjo apie 41 % ir AUC – apie 51 %, todėl galima manyti, kad ji gali būti veiksminga šio preparato perdozavimui gydyti.

Hemodializė

Informacijos apie hemodializės veiksmingumą aripiprazolo perdozavimui gydyti nėra, tačiau ji neturėtų būti naudinga, kadangi didelė aripiprazolo dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N05 AX12.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad aripiprazolo veiksmingumą šizofrenijai bei I tipo bipoliniam am sutrikimui gydyti lemia dalinio agonizmo dopamino D2 ir serotonino 5-HT1A receptoriams bei antagonizmo serotonino 5-HT2A receptoriams derinys. Antagonistinės savybės nustatytos tyrimais su dopaminerginio hiperaktyvumo gyvūnų modeliais, agonistinės – su dopaminerginio hipoaktyvumo gyvūnų modeliais. In vitro aripiprazolas dideliu afinitetu jungėsi prie dopamino D2 ir D3, serotonino 5-HT1A ir 5-HT2A receptorių bei vidutiniu afinitetu – prie dopamino D4, serotonino 5-HT2C ir 5-HT7, alfa-1 adrenerginių ir histamino H1 receptorių. Be to, aripiprazolas vidutiniu afinitetu jungėsi prie serotonino reabsorbcijos vietos ir neturėjo pastebimo afiniteto muskarino receptoriams. Kai kuriuos kitus klinikinius aripiprazolo poveikius galima paaiškinti jo sąveika su kitų potipių (ne dopamino ir ne serotonino) receptoriais.

Sveikiems asmenims 2 savaites 1 kartą per parą vartojus 0,5-30 mg aripiprazolo, pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatytas nuo dozės priklausomas D2/D3 receptorių ligando 11C-rakloprido jungimosi prie uodeguotojo branduolio ir kiauto sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šizofrenija

Atlikti 3 trumpalaikiai (4-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojami tyrimai su 1228 šizofrenija sirgusiais suaugusiais pacientais, turėjusiais teigiamų ar neigiamų simptomų. Aripiprazolas palengvino psichozinius simptomus statistiškai reikšmingai labiau negu placebas.

Aripiprazolas yra veiksmingas suaugusių pacientų klinikiniam pagerėjimui palaikyti (tolesniam gydymui) po palankų poveikį sukėlusio pradinio gydymo. Atliktas haloperidoliu kontroliuojamas tyrimas. Procentas pacientų, kuriems pasireiškęs klinikinis atsakas į vaistinį preparatą išliko po

52 gydymo savaičių, abejose grupėse buvo panašus (aripiprazolo – 77 %, haloperidolio – 73 %).

Bendras iki tyrimo pabaigos jame dalyvavusių pacientų procentas aripiprazolo grupėje (43 %) buvo reikšmingai didesnis negu haloperidolio (30 %). Antraeiliai gydymo veiksmingumo rodikliai pagal PANSS vertinimo skalę ir Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę rodo, kad aripiprazolo poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu haloperidolio.

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto su lėtine šizofrenija sergančiais stabilizuotos būklės suaugusiais pacientais duomenimis, aripiprazolas reikšmingai sumažina šios ligos atkryčio pavojų (jis pasireiškė 34 % aripiprazolo grupės ir 57 % placebo grupės pacientų).

Svorio didėjimas

Klinikiniai tyrimai neparodė kliniškai reikšmingo svorio prieaugio vartojant aripiprazolą. Atliktas 26 savaičių trukmės olanzapinu kontroliuojamas dvigubai aklas daugianacionalinis tyrimas, kuriame

dalyvavo 314 šizofrenija sirgusių suaugusių pacientų, ir kurio metu pagrindinis stebėtas rodiklis buvo svorio prieaugis. Gydymo metu bent 7 % svorio (palyginus su buvusiu iki gydymo) priaugusių pacientų aripiprazolo grupėje buvo reikšmingai mažiau. Reikšmingu laikytas bent 5,6 kg prieaugis

palyginus su svoriu iki gydymo (pastarojo vidurkis buvo 80,5 kg). Aripiprazolo grupės pacientams jis nustatytas reikšmingai rečiau (n = 18, t.y. 13 % pacientų, kurių duomenys tiko apskaičiavimams) negu olanzapino (n = 45, t.y. 33 %).

Lipidų rodmenys

Su suaugusiais atliktų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendroji lipidų rodmenų analizė klinikai reikšmingo aripiprazolo sukeltų bendrojo cholesterolio, trigliceridų, DTL ar MTL koncentracijos pokyčių neparodė.

- Bendrasis cholesterolis: atvejų, kai buvusi normali (< 5,18 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 6,22 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 2,5 %, placebo 2,8 %. Bendrojo cholesterolio koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo

0,15 mmol/l (95 % PI: −0,182, −0,115), placebo −0,11 mmol/l (95 % PI: −0,148, −0,066).

- Trigliceridai nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 1,69 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 7,4 %, placebo 7 %. Trigliceridų koncentracija nevalgius, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,11 mmol/l (95 % PI:

−0,182, −0,046), placebo −0,07 mmol/l (95 % PI: −0,148, 0,007).

- DTL: atvejų, kai buvusi normali (≥ 1,04 mmol/l) koncentracija sumažėjo iki mažos (< 1,04 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 11,4 %, placebo 12,5 %. DTL koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,03 mmol/l (95 % PI: −0,046, −0,017), placebo

−0,04 mmol/l (95 % PI: −0,056, −0,022).

- MTL nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 2,59 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 4,14 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 0,6 %, placebo 0,7 %. MTL koncentracija nevalgius,

palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,09 mmol/l (95 % PI:

−0,139, −0,047), placebo −0,06 mmol/l (95 % PI: −0,116, −0,012).

Prolaktinas

Prolaktino koncentracija buvo vertinta visuose visų aripiprazolo dozių tyrimuose (n = 28 242). Hiperprolaktinemija arba padidėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams (0,3 %) buvo panaši, kaip ir vartojant placebą (0,2 %). Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 42 paros ir vidutinė trukmė buvo 34 paros.

Hpoprolaktinemija arba sumažėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams buvo 0,4 %, palyginti su 0,02 % placebą vartojusiais pacientais. Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 30 paros ir vidutinė trukmė buvo 194 paros.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 3 savaičių trukmės keičiamos dozės placebu kontroliuojami monoterapijos tyrimai parodė, kad aripiprazolas manijos simptomus per 3 savaites lengvino veiksmingiau negu placebas. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais, pacientai be psichozės simptomų ir pacientai su greita fazių kaita arba be jos.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas vienas

3 savaičių trukmės, nekintamos dozės, placebu kontroliuojamas monoterapijos tyrimas neparodė, kad aripiprazolas butų veiksmingesnis už placebą.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojami monoterapijos tyrimai. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų. Gauti duomenys rodo, kad po

3 savaičių gydymo aripiprazolo veiksmingumas buvo didesnis už placebo, po 12 savaičių – veiksmingumas poveikiui palaikyti buvo panašus į ličio ar haloperidolio sukeliamą. Taip pat nustatyta, kad 12 savaičių gydymas aripiprazolu manijos simptomų remisiją sukėlė panašiam pacientų skaičiui kaip gydymas haloperidoliu ar ličiu.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas tyrimas. Į šį tyrimą buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų, kuriems ličio ar valproato 2 savaičių trukmės monoterapija, esant

terapinei vaistinio preparato koncentracijai plazmoje, buvo iš dalies neveiksminga. Papildomai pradėjus gydyti aripiprazolu, manijos simptomai buvo lengvinami veiksmingiau, negu monoterapijos ličiu ar valproatu metu.

26 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo ir jo 74 savaičių tęsinio metu manija sergančius pacientus, kuriems stabilizavimo fazės metu prieš atsitiktinių imčių būdu suskirstymą aripiprazolas sukėlė remisiją, aripiprazolas veiksmingiau už placebą saugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio, visų pirma nuo manijos fazės atkryčio, tačiau nuo depresijos atkryčio veiksmingiau už placebą nesaugojo.

52 savaičių placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišraus epizodo ištikti pacientai, kuriems 12 savaičių iš eilės kartu su ličiu arba valproatu papildomai vartojus nuo 10 mg iki 30 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabili remisija (Young manijos vertinimo skalės [Young Mania Rating Scale, Y-MRS] ir Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS] bendras įvertinimas ≤ 12 balų). Šiems pacientams papildomai vartotas aripiprazolas veiksmingiau už papildomai vartotą placebą apsaugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio (rizika sumažėjo 46 %, rizikos santykis – 0,54) ir nuo manijos atkryčio (rizika sumažėjo 65 %, rizikos santykis – 0,35), tačiau aripiprazolo pranašumo prieš placebą depresijos atkryčiui išvengti nenustatyta. Be to, papildomai vartoto aripiprazolo poveikis buvo palankesnis negu placebo pagal antrinį gydymo rezultatų įvertį – CGI-BP ligos (manijos) sunkumo rodiklį (Severity of Illness score). Šio tyrimo metu tyrėjai įtraukdavo pacientus į atvirą ličio arba valproato monoterapijos fazę daliniam atsako nebuvimui nustatyti (įtraukiamų pacientų būklė prieš tai buvo stabili bent 12 savaičių iš eilės kartu vartojant aripiprazolą ir tą patį nuotaikos stabilizatorių). Tuomet pacientai buvo atsitiktinai parenkami dvigubai aklu būdu toliau vartoti tą patį nuotaikos stabilizatorių kartu su aripiprazolu arba placebu). Atsitiktinės atrankos fazėje buvo vertinami 4 nuotaikos stabilizatorių pogrupiai: aripiprazolo ir ličio, aripiprazolo ir valproato, placebo ir ličio, placebo ir valproato. Šiuose papildomo gydymo pogrupiuose bet kurio nuotaikos sutrikimo epizodo atkryčio dažnis pagal Kaplan-Meier buvo: aripiprazolo ir ličio derinio grupėje – 16 %, aripiprazolo ir valproato – 18 % (plg. placebo ir ličio – 45 %, placebo ir valproato – 19 %).

Vaikų populiacija

Paauglių šizofrenija

Atliekant 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13-17 metų paaugliais, turinčiais pozityvių arba negatyvių simptomų, aripiprazolo vartojimas buvo susijęs su statistiškai patikimai didesniu psichozės simptomų palengvėjimu lyginant su placebu.

15-17 metų pacientų, kurie sudarė 74 % visos į tyrimą įtrauktos populiacijos, duomenų papildoma analizė parodė išliekantį poveikį 26 savaičių trukmės atviro tęstinio tyrimo metu.

60–89 savaičių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime su šizofrenija sergančiais paaugliais (n = 146; amžius 13–17 metų) aripiprazolo (19,39 %) ir placebo (37,50 %) grupėse nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant psichozės simptomų atkryčio dažnį. Visos populiacijos rizikos santykio (RS) taškinis įvertis siekė 0,461 (95 % pasikliautinasis intervalas; 0,242–0,879). Išanalizavus pogrupių duomenis, nuo 13 iki 14 metų amžiaus asmenų pogrupyje nustatytas 0,495 RS taškinis įvertis; o nuo 15 iki 17 metų amžiaus asmenų pogrupyje – 0,454. Visgi jaunesnių (13–14 metų) grupėje RS taškinio įverčio apskaičiavimas buvo netikslus ir atspindėjo mažesnį tos grupės pacientų skaičių (n = 29 aripiprazolo grupėje, n = 12 placebo grupėje), o dėl šio įverčio pasikliautinojo intervalo (kurio diapazonas nuo 0,151 iki 1,628) nebuvo galima padaryti išvadų dėl gydomojo preparato poveikio. Kitaip buvo vyresnių tiriamųjų pogrupyje (n = 69 aripiprazolo grupėje; n = 36 placebo grupėje), kur 95 % pasikliautinasis RS intervalas siekė nuo 0,242 iki 0,879, todėl vyresnių pacientų grupėje gydomąjį preparato poveikį buvo galima patvirtinti.

Vaikų ir paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Aripiprazolo poveikis buvo tirtas 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 296 vaikai ir paaugliai nuo 10 iki 17 metų, kurie atitiko I tipo bipolinio sutrikimo su manijos arba mišriais epizodais su psichozės bruožais arba be jų DSM-IV kriterijus, ir kurių Y-MRS rodiklis įtraukimo dieną buvo ≥ 20. Iš jų 139 pacientai, įtraukti į pirminę veiksmingumo analizę, taip pat sirgo dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu.

Aripiprazolo poveikis bendrojo Y-MRS rodiklio pokyčiui nuo pradinės reikšmės, jį vertinant po 4 ir 12 savaičių, buvo palankesnis negu placebo. Vėliau atlikta analizė parodė, kad pagerėjimas, palyginus su placebo grupe, buvo ryškesnis pacientams, taip pat sirgusiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu negu juo nesirgusiems (pastariesiems pagerėjimo skirtumo nuo placebo grupės nenustatyta). Nenustatyta, kad vaistas apsaugotų nuo ligos atkryčių.

1 lentelė. Gretutinių psichikos ligų įtaka Y-MRS rodiklio vidutiniam pagerėjimui, palyginus su buvusiu iki tyrimo pradžios

Yra gretutinių

Yra dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimas

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebas

7,0

8,2

Placebas

6,3

7,0

(n = 52) a

(n = 47) b

 

 

 

 

Gretutinių

Dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų nėra

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimo nėra

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebas

9,4

9,7

Placebas

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 po 4 savaičių

bn = 46 po 4 savaičių

Vartojant 30 mg dozę dažniausiai pasireiškė šių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių: ekstrapiramidinių sutrikimų (28,3 %), mieguistumas (27,3 %), galvos skausmas (23,2 %) ir pykinimas (14,1 %). Per 30 gydymo savaičių pacientai priaugo vidutiniškai 2,9 kg svorio, o vartoję placebą –

0,98 kg.

Su autizmo sutrikimu susijęs vaikų irzlumas (žr. 4.2 skyrių)

Dviejų 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų (vieno metu dozė buvo kintama 2-15 mg per parą ribose, o kito tyrimo metu ji buvo fiksuota, t.y. 5 mg, 10 mg arba 15 mg per parą) ir vieno

52 savaičių trukmės atviro tyrimo metu tirtas aripiprazolo poveikis 6-17 metų pacientams. Pradinė dozė šių tyrimų metu buvo 2 mg per parą, po savaitės ji buvo padidinta iki 5 mg per parą, paskui kas savaitę didinta po 5 mg per parą iki tikslinės dozės. Daugiau kaip 75 % pacientų buvo jaunesni kaip 13 metų. Pagal Neįprasto elgesio požymių irzlumo poskalę (angl. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale) buvo nustatyta, kad aripiprazolas yra statistiškai patikimai veiksmingesnis už placebą. Vis dėlto šių duomenų klinikinė reikšmė nebuvo nustatyta. Tiriant šio vaistinio preparato saugumą nustatytas svorio didėjimas ir pakitusi prolaktino koncentracija. Ilgalaikio saugumo tyrimo trukmė neviršijo 52 savaičių. Apibendrintais tyrimų duomenimis, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume rasta 27 iš 46 (58,7 %) aripiprazolą vartojusių mergaičių (< 3 ng/ml) ir 258 iš

298 (86,6 %) berniukų (< 2 ng/ml). Placebu kontroliuojamų tyrimų metu vidutinis svorio didėjimas vartojant placebą buvo 0,4 kg, o vartojant aripiprazolą – 1,6 kg.

Be to, atliktas placebu kontroliuojamas ilgalaikio palaikomojo gydymo aripiprazolu tyrimas. Pacientai, kuriems 13-26 savaičių stabilizacijos fazės metu vartojus 2-15 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabilus atsakas, paskui dar 16 savaičių vartojo šį vaistinį preparatą palaikomajam gydymui arba jį pakeitė placebu. Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas ligos atkryčio dažnis po 16 savaičių vartojant aripiprazolą buvo 35 %, o vartojant placebą – 52 %. Atkryčio rizikos per 16 savaičių vartojant aripiprazolą ir placebą santykis buvo 0,57, (skirtumas statistiškai nereikšmingas). Iki 26 savaičių trukmės stabilizacijos fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 3,2 kg svorio. Antrosios 16 savaičių tyrimo fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai dar 2,2 kg,

o vartoję placebą – 0,6 kg svorio. Ekstrapiramidinių simptomų dažniausiai (17 % pacientų) užfiksuota stabilizacijos fazėje, drebulys pasireiškė 6,5 % pacientų.

Vaikų tikai, susiję su Tourette sutrikimu (žr. 4.2 skyrių)

Aripiprazolo veiksmingumas, gydant Tureto (Tourette) sutrikimu sergančius vaikus, buvo tirtas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 8 savaičių trukmės tyrimo metu (aripiprazolo grupė n = 99, placebo grupė n = 44), taikant pastovios dozės pagal kūno svorį gydymo grupių modelį, kai dozė buvo nuo 5 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 7-17 metų amžiaus, o jų vidutinė bendrojo tiko balo reikšmė (angl. Total Tic Score, TTS) pagal Yale bendrąją tikų sunkumo skalę (angl. Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) tyrimo pradžioje buvo 30. Nuo tyrimo pradžios iki 8-osios savaitės vartojant aripiprazolo, mažų dozių grupėje (5 mg arba 10 mg) būklės pagerėjimą rodė TTS-YGTSS įvertinimo pokytis 13,35, o didelių dozių grupėje (10 mg arba 20 mg) – 16,94, palyginti su 7,09 pagerėjimu placebo grupėje.

Aripiprazolo veiksmingumas vaikams, sergantiems Tureto (Tourette) sindromu, taip pat buvo vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 10 savaičių trukmės tyrimo Pietų Korėjoje metu (aripiprazolo grupė n = 32, placebo grupė n = 29), kai buvo skiriama kintama dozė nuo 2 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 6-18metų amžiaus, o jų vidutinė TTS-YGTSS reikšmė tyrimo pradžioje buvo 29 balai. Aripiprazolo vartojusiųjų grupėje TTS- YGTSS pokytis nuo tyrimo pradžios iki 10-osios savaitės pagerėjo 14,97, palyginti su 9,62 pagerėjimu placebo grupėje.

Šiuose abiejuose trumpalaikiuose tyrimuose veiksmingumo duomenų klinikinė svarba nebuvo nustatyta, vertinant gydomojo poveikio reikšmę ir ją lyginant su dideliu placebo poveikiu ir neaiškiu poveikiu psichosocialinėms funkcijoms. Aripiprazolo veiksmingumo ir saugumo ilgalaikių duomenų, esant šiam banguojančios eigos sutrikimui, nėra.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ABILIFY tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis šizofrenija ir bipoliniam sutrikimui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aripiprazolas gerai rezorbuojamas, jo išgėrus didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 3-5 val. Šio vaistinio preparato priešsisteminis metabolizmas yra minimalus. Jo absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 87 %. Labai riebus maistas aripiprazolo farmakokinetikos neveikia.

Pasiskirstymas

Aripiprazolas plačiai pasiskirsto organizme, tariamasis jo pasiskirstymo tūris – 4,9 l/kg (rodo ekstensyvų pasiskirstymą už kraujagyslių ribų). Kai koncentracija terapinė, daugiau kaip 99 % aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo būna prisijungusių prie serumo baltymų, ypač albumino.

Biotransformacija

Aripiprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia – trimis biotransformacijos būdais: dehidrogenacijos, hidroksilinimo ir N-dealkilinimo. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, aripiprazolo dehidrogenaciją ir hidroksilinimą katalizuoja fermentai CYP3A4 ir CYP2D6, N- dealkilinimą – CYP3A4. Pagrindinis šio vaistinio preparato darinys sisteminėje kraujotakoje yra nepakitęs aripiprazolas. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, dehidroaripiprazolas (aktyvus metabolitas) sudaro apie 40 % aripiprazolo AUC plazmoje.

Eliminacija

Organizme, kuriame CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra stiprus, vidutinis pusinis aripiprazolo eliminacijos laikas yra apie 75 val., o kuriame silpnas – apie 146 val.

Aripiprazolo suminis klirensas yra 0,7 ml/min./kg (didžiausią dalį sudaro kepeninis).

Išgėrus vieną 14C žymėto aripiprazolo dozę, apie 27 % pavartoto radioaktyvumo randama šlapime, apie 60 % – išmatose. Mažiau kaip 1 % aripiprazolo išskiriama su šlapimu nepakitusio, apie 18 % randama išmatose nepakitusio.

Farmakokinetika ypatingų grupių pacientų organizme

Vaikų populiacija

Pagal kūno svorio skirtumus koreguoti aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai 10-17 metų pacientų organizme buvo panašūs kaip suaugusiųjų.

Senyvi pacientai

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų senyvų ir jaunesnių suaugusių asmenų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų amžiaus įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Lytis

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų vyrų ir moterų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų lyties įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Rūkymas

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas kliniškai reikšmingos rūkymo įtakos aripiprazolo farmakokinetikai neparodė.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas nepateikė su rase susijusių aripiprazolo farmakokinetikos skirtumų įrodymų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų bei jaunų sveikų asmenų organizme yra panašūs.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės farmakokinetikos tyrimas, atliktas su įvairaus laipsnio (Child-Pugh A, B ir C klasių) kepenų ciroze sergančiais pacientais, reikšmingos kepenų nepakankamumo įtakos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikai neparodė. Vis dėlto šiame tyrime dalyvavo tik 3 pacientai, sirgę C klasės kepenų ciroze, todėl išvadoms apie jų organizmo gebėjimą metabolizuoti aripiprazolą duomenų nepakanka.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksikologiškai reikšmingas poveikis pasireiškė tik tada, kai dozė ar ekspozicija gyvūnams buvo daug didesnė už didžiausią dozę ar ekspoziciją žmogui, todėl klinikai toks poveikis yra mažai reikšmingas arba nereikšmingas. Tai buvo nuo dozės priklausomas toksinis poveikis žiurkių antinksčių žievei [pigmento lipofuscino kaupimasis ir (arba) parenchiminių ląstelių išnykimas] 104 savaites joms davus 20-60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 3-10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms), taip pat žiurkių patelių antinksčių žievės karcinomos dažnio bei bendro jų antinksčių žievės adenomos ir karcinomos dažnio padidėjimas duodant 60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms). Didžiausia naviko vystymosi nesukelianti ekspozicija moteriškos lyties žiurkėms buvo 7 kartus didesnė už ekspoziciją rekomenduojamą vaistinio preparato dozę vartojančiam žmogui.

Be to, kartotinai duodant 25-125 mg/kg aripiprazolo per parą beždžionėms per os (tuomet joms

vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 1-3 kartus didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms; šios dozės 16-81 kartą viršija didžiausią rekomenduojamą žmogui, apskaičiuotą mg/m2), pasireiškė cholelitiazė dėl aripiprazolo hidroksilinių metabolitų, konjuguotų su sulfatu, precipitacijos tulžyje. Vis dėlto, 39 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, su sulfatu konjuguoto hidroksiaripiprazolo koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią siūlomą paros dozę (30 mg), tulžyje neviršijo 6 % rastos beždžionių tulžyje ir buvo gerokai mažesnė už tirpumo in vitro ribą (sudarė 6 %).

Tiriant kartotinių dozių poveikį žiurkių ir šunų jaunikliams nustatytas panašus aripiprazolo toksinio poveikio pobūdis kaip suaugusiems gyvūnams. Neurotoksinį poveikį ar nepageidaujamą poveikį vystymuisi rodančių duomenų negauta.

Remiantis visų įprastų genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis laikoma, kad genotoksinio poveikio geriamas aripiprazolas nesukelia. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, vaisingumo geriamas aripiprazolas netrikdo. Toksinis poveikis vystymuisi (nuo dozės priklausomas kaulėjimo sulėtėjimas vaisiui ir galimas teratogeninis poveikis) pastebėtas žiurkėms duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis mažesnę už terapinę ekspoziciją (skaičiuojant pagal AUC), ir triušiams duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis 3 ir 11 kartų didesnę ekspoziciją už susidarančią vartojant didžiausią klinikinę dozę (skaičiuojant pagal vidutinį pusiausvyrinį AUC). Toksinį poveikį nėščioms patelėms sukėlė dozės, panašios į toksiškai veikusias vystymąsi.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

ABILIFY 5 mg tabletės

Indigokarminas (E132)

ABILIFY 10 mg tabletės

Raudonasis geležies oksidas (E172)

ABILIFY 15 mg tabletės

Geltonasis geležies oksidas (E172)

ABILIFY 30 mg tabletės

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliumininės perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės, supakuotos į dėžutes po 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1 arba 98 x 1 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

ABILIFY 5 mg tabletės

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 tablečių)

ABILIFY 10 mg tabletės

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 tablečių)

ABILIFY 15 mg tabletės

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 tablečių)

ABILIFY 30 mg tabletės

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tablečių)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tablečių)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. birželio mėn. 04 d.

Paskutinio perregistravimo data 2009 m. birželio mėn. 04 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ABILIFY 10 mg burnoje disperguojamos tabletės

ABILIFY 15 mg burnoje disperguojamos tabletės

ABILIFY 30 mg burnoje disperguojamos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

ABILIFY 10 mg burnoje disperguojamos tabletės

Kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje yra 10 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Burnoje disperguojamoje tabletėje yra 2 mg aspartamo (E951) ir 0,075 mg laktozės

ABILIFY 15 mg burnoje disperguojamos tabletės

Kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje yra 15 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Burnoje disperguojamoje tabletėje yra 3 mg aspartamo (E951) ir 0,1125 mg laktozės

ABILIFY 30 mg burnoje disperguojamos tabletės

Kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje yra 30 mg aripiprazolo. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Burnoje disperguojamoje tabletėje yra 6 mg aspartamo (E951) ir 0,225 mg laktozės

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Burnoje disperguojama tabletė

ABILIFY 10 mg burnoje disperguojamos tabletės

Apvalios formos ir rožinės spalvos, vienoje pusėje paženklinta ""A" virš "640"", kitoje – "10".

ABILIFY 15 mg burnoje disperguojamos tabletės

Apvalios formos ir geltonos spalvos, vienoje pusėje paženklinta ""A" virš "641"", kitoje – "15".

ABILIFY 30 mg burnoje disperguojamos tabletės

Apvalios formos ir rožinės spalvos, vienoje pusėje paženklinta ""A" virš "643"", kitoje – "30".

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ABILIFY skirtas šizofrenijai gydyti suaugusiems bei 15 metų ir vyresniems paaugliams.

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų gydymui ir naujo manijos epizodo profilaktikai suaugusiesiems, kuriems daugiausia buvo pasireiškę manijos epizodų, ir kai buvo veiksmingas gydymas aripiprazolu (žr. 5.1 skyrių).

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų ne ilgesnės kaip 12 savaičių trukmės gydymui 13 metų ir vyresniems paaugliams (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 10 arba 15 mg 1 kartą per parą, palaikomoji - 15 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas – 10- 30 mg per parą. Geresnio šio vaistinio preparato veiksmingumo viršijus 15 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga skirti didesnę dozę. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 15 mg. Ji geriama kartą per parą nepriklausomai nuo valgymo laiko tiek monoterapijos, tiek gydymo kartu su kitais vaistiniais preparatais metu (žr. 5.1 skyrių). Kai kuriems pacientams gali būti naudinga didesnė dozė. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodo atkryčio profilaktika. Manijos epizodo atkryčio profilaktikai aripiprazolu (vienu ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams reikia skirti vartoti tokią pačią dozę, kokia jie buvo gydomi. Paros dozės koregavimą (įskaitant jos mažinimą) reikia svarstyti, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenija. Rekomenduojama ABILIFY dozė yra 10 mg 1 kartą per parą nederinant prie valgymo. Gydymą būtina pradėti 2 dienas skiriant 2 mg (vartojant ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), po to 2 dienas didinti iki 5 mg, o toliau – rekomenduojamoji 10 mg paros dozė.

Esant reikalui, ši dozė toliau didinama po 5 mg, neviršijant 30 mg paros dozės (žr. 5.1 skyrių). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas yra 10-30 mg per parą. Geresnio veiksmingumo viršijus

10 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga vartoti didesnę dozę.

Jaunesniems kaip 15 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, ABILIFY vartoti nerekomenduojama, kadangi nepakanka saugumo ir veiksmingumo duomenų (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

13 metų ir vyresnių paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama ABILIFY dozė – 10 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). Pirmąsias 2 gydymo dienas skiriama po

2 mg (vartojama ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), paskui 2 dienas – po 5 mg ir vėliau pasiekiama rekomenduojama 10 mg paros dozė. Gydymo trukmė turi būti kiek įmanoma trumpesnė būtina simptomams sureguliuoti ir negali viršyti 12 savaičių. Geresnio veiksmingumo viršijus 10 mg paros dozę nenustatyta, o vartojant 30 mg per parą gerokai dažniau pasireiškia reikšmingų nepageidaujamų poveikių – su ekstrapiramidine sistema susijusių reiškinių, mieguistumas, nuovargis ir svorio didėjimas (žr. 4.8 skyrių). Dėl to didesnes kaip 10 mg paros dozes reikia vartoti tik išimtiniais atvejais, kruopščiai stebint paciento klinikinę būklę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Jaunesniems pacientams su aripiprazolu susijusių nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo rizika yra didesnė. Dėl to pacientams iki 13 metų amžiaus ABILIFY vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su autizmo sutrikimu susijęs irzlumas: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar nenustatytas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Tikai, susiję su Tourette sutrikimu: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 18 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia. Dozavimui rekomenduoti sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams turimų duomenų nepakanka. Jiems dozė parenkama ypač atidžiai, o didžiausia paros dozė

(30 mg) skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

ABILIFY veiksmingumas 65 metų ir vyresnių pacientų šizofrenijai bei I tipo bipoliniam sutrikimui gydyti neištirtas. Šių pacientų jautrumas vaistiniams preparatams yra didesnis, todėl, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, jiems gali būti tikslinga skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Moterims dozės koreguoti nereikia (tinka tokia pati kaip vyrams) (žr. 5.2 skyrių).

Rūkymas

Atsižvelgiant į aripiprazolo metabolizmo būdus, rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Dozės koregavimas dėl sąveikos

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai slopina CYP3A4 arba CYP2D6, aripiprazolo dozę reikia sumažinti. CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia padidinti

(žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia padidinti. CYP3A4 induktorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos

(žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

ABILIFY yra skirtas vartoti per burną.

Burnoje disperguojama tabletė padedama ant liežuvio ir greitai suyra seilėse. Šį vaistinį preparatą galima užgerti skysčiu arba ne. Išimti iš burnos nepažeistą burnoje disperguojamą tabletę yra sudėtinga. Burnoje disperguojama tabletė yra trapi, todėl išimtą iš lizdinės plokštelės ją reikia suvartoti iš karto. Taip pat šią tabletę galima disperguoti vandenyje ir išgerti gautą suspensiją.

ABILIFY burnoje disperguojamas tabletes arba geriamąjį tirpalą galima vartoti vietoje ABILIFY tablečių pacientams, kuriems sunku nuryti (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kol pagerės nuo psichozės gydomo paciento klinikinė būklė, gali praeiti nuo kelių dienų iki kelių savaičių, kurių metu pacientą reikia atidžiai stebėti.

Polinkis į savižudybę

Psichikos ligomis ir nuotaikos sutrikimais sergantiems pacientams yra būdingas suicidinis elgesys. Kai kuriais atvejais gauta pranešimų apie anksti pasireiškusį tokį elgesį pradėjus ar pakeitus gydymą nuo

psichozės, įskaitant gydymą aripiprazolu (žr. 4.8°skyrių). Gydant nuo psichozės, reikia atidžiai stebėti didelės rizikos pacientus.

Epidemiologiniai tyrimai leidžia manyti, kad suicidinio elgesio rizika suaugusiems pacientams, sergantiems šizofrenija ar bipoliniu sutrikimu bei vartojantiems aripiprazolą, nėra didesnė nei tiems, kurie vartoja kitus antipsichotinius vaistinius preparatus. Pediatrinių duomenų, kurie leistų įvertinti tokio pobūdžio riziką jaunesniems (iki 18 metų) pacientams, nepakanka, tačiau yra duomenų, kad savižudybės rizika išlieka ir praėjus pirmosioms keturioms netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojimo savaitėms.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (anksčiau buvęs miokardo infarktas, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba sutrikęs širdies laidumas),

galvos smegenų kraujotakos sutrikimu, taip pat esant būklėms, kurių metu pacientui gali vystytis hipotenzija (pvz., dehidratacija, hipovolemija, gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos) arba hipertenzija (įskaitant ir piktybinę). Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistinius preparatus nuo psichozės vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš skiriant aripiprazolą ir gydant šiuo preparatu reikia identifikuoti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis priemonių jai išvengti.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu pailgėjusio QT intervalo dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Aripiprazolo, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, kurių giminėms yra buvę pailgėjusio QT intervalo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ar trumpesnės trukmės klinikinių tyrimų metu gauta nedažnų pranešimų apie vartojant aripiprazolą pasireiškusią diskineziją. Jei, vartojant aripiprazolą, pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas šio vaistinio preparato dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas (žr. 4.8 skyrių). Baigus jį vartoti, šie simptomai gali laikinai pasunkėti ar net (jei nebuvo) atsirasti.

Kiti ekstrapiramidiniai simptomai

Aripiprazolo poveikio vaikams klinikinių tyrimų metu pastebėta akatizijos ir parkinsonizmo atvejų. Jeigu aripiprazolą vartojančiam pacientui pasireiškia kitokių ekstrapiramidinių požymių ir simptomų, svarstytinas dozės sumažinimo ir atidaus klinikinio stebėjimo poreikis.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra potencialiai mirtinas simptomų kompleksas, pasireiškiantis vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie retus PNS atvejus. PNS sukeliami klinikiniai reiškiniai yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, pakitusi psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar nepastovus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas, širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra padidėjusi kreatino fosfokinazės koncentracija, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Taip pat pranešta padidėjusios kreatino fosfokinazės koncentracijos ir rabdomiolizės atvejų, nebūtinai susijusių su PNS. Atsiradus PNS požymių ir simptomų arba prasidėjus neaiškios kilmės karščiavimui be kitų PNS klinikinių reiškinių, būtina nutraukti visų veikliųjų medžiagų nuo psichozės (įskaitant aripiprazolą) vartojimą.

Traukuliai

Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie nedažnus traukulių atvejus, todėl jei anamnezėje užfiksuotas traukuliais pasireiškiantis sutrikimas arba pacientas serga su traukuliais susijusia liga, jam

šio vaistinio preparato skiriama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Padidėjęs mirštamumas

Trijų placebu kontroliuojamų aripiprazolo tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi su Alzheimerio liga susijusia psichoze sirgę pacientai (n = 938, vidutinis amžius - 82,4 metų, diapazonas - 56-99 metai), metu mirties rizika vartojant šį vaistinį preparatą buvo didesnė negu vartojant placebą: mirė 3,5 % aripiprazolo ir 1,7 % placebo grupės pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios, tačiau dažniausiai tai buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai (pvz., širdies nepakankamumas, staigi mirtis) arba infekcija (pvz., pneumonija) (žr. 4.8 skyrių).

Galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos

Tų pačių tyrimų metu pasireiškė galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų, pvz., insultas, trumpalaikis išemijos priepuolis (buvo net mirties atvejų). Pacientų vidutinis amžius buvo 84 metai, jo diapazonas - 78-88 metai. Šių tyrimų metu galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 1,3 % aripiprazolą vartojusių ir 0,6 % placebą vartojusių pacientų. Šis skirtumas statistiškai nereikšmingas. Vis dėlto vienas iš šių tyrimų (fiksuotos dozės tyrimas) parodė reikšmingą nuo dozės priklausomo atsako ryšį tarp aripiprazolo bei galvos smegenų kraujagyslių sistemos

nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolas netinka su demencija susijusiai psichozei gydyti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gauta pranešimų apie netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant ir aripiprazola) vartojantiems pacientams pasireiškusią hiperglikemiją, kartais labai ryškią ir susijusią su ketoacidoze, hiperosmozine koma ar mirtimi. Nutukimas ir šeiminė diabeto anamnezė yra rizikos faktoriai, kurie gali skatinti vystytis sunkias komplikacijas. Pacientams, vartojusiems aripiprazolą klinikinių tyrimų metu, su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant diabetą) ar laboratoriniais tyrimais nustatyta nenormali gliukozės koncentracija nepasitaikė žymiai dažniau, kaip vartojant placebą. Su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų pavojus, vartojant aripiprazola ir kitus netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės, tiksliai nežinomas, todėl tiesiogiai jo lyginti negalima. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant aripiprazola, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs jautrumas

Vartojant aripiprazolą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų, kurioms būdingi alergijos simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs kūno svoris

Šizofrenija ar bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių pacientų kūno svoris dažnai yra padidėjęs. Tai susiję su gretutinėmis ligomis, vartojamais vaistiniais preparatais nuo psichozės, kurie didina kūno svorį, netinkamu gyvenimo būdu. Padidėjęs kūno svoris gali sukelti sunkių komplikacijų. Vaistinį preparatą patiekus į rinką, gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimą aripiprazola vartojantiems pacientams. Tai dažniausiai atsitikdavo svarbių rizikos faktorių turintiems pacientams (pvz., sergantiems cukriniu diabetu, skydliaukės sutrikimais ar hipofizės adenoma). Klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad aripiprazolas kliniškai reikšmingai didintų suaugusiųjų kūno svorį (žr. 5.1 skyrių). Bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių paauglių klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp aripiprazolo vartojimo ilgiau kaip 4 savaites ir svorio didėjimo. Reikia nuolat sverti bipolinio sutrikimo manijos faze sergančius paauglius ir žiūrėti, ar neauga jų svoris. Jeigu svorio didėjimas yra reikšmingas klinikai, svarstytina dozės sumažinimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Stemplės motorikos sutrikimas ir aspiracija buvo susiję su vaistinių preparatų psichozei gydyti, įskaitant aripiprazola, vartojimu. Aripiprazolo ir kitų veikliųjų medžiagų nuo psichozės reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pavojus, kad gali išsivystyti aspiracinė pneumonija.

Patologinis lošimas

Aripiprazolui patiekus į rinką, gauta pranešimų apie šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų patologinį dalyvavimą azartiniuose lošimuose, nepriklausomai nuo to, ar iki tol jiems buvo lošimo atvejų. Pacientams, kuriems patologinio lošimo atvejų yra buvę anksčiau, šio sutrikimo rizika gali būti didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, sergantiems fenilketonurija

ABILIFY burnoje disperguojamų tablečių sudėtyje yra aspartamo. Iš jo susidaro fenilalaninas, kuris gali būti kenksmingas sergantiems fenilketonurija.

Laktozė

ABILIFY tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Pacientams, taip pat sergantiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu

Nors dažnai vienu metu sergama I tipo bipoliniu sutrikimu bei dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo

sutrikimu, Aripiprazolo vartojimo kartu su stimuliatoriais saugumo duomenų yra labai nedaug. Dėl to šių vaistinių preparatų kartu reikia skirti ypatingai atsargiai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl antagonizmo α1 adrenoreceptoriams aripiprazolas gali stiprinti kai kurių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį.

Svarbiausias yra aripiprazolo poveikis CNS, todėl kartu su alkoholiniais gėrimais ir kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., sedaciją), aripiprazolas vartotinas atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai kartu su QT intervalą ilginančiais ir elektrolitų disbalansą sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka aripiprazolo poveikiui

H2 antagonistas famotidinas, slopinantis skrandžio rūgšties išskyrimą, lėtina aripiprazolo rezorbciją, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu. Aripiprazolas metabolizuojamas daugeliu būdų, dalyvaujant fermentams CYP2D6 ir CYP3A4, tačiau nedalyvaujant CYP1A, todėl rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia.

Chinidinas ir kiti CYP2D6 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu chinidinas, kuris stipriai slopina CYP2D6, sukėlė aripiprazolo AUC (ploto po koncentracijos kreive) padidėjimą 107 %, o Cmax (didžiausios koncentracijos) neveikė. Aktyvaus metabolito dehidroaripiprazolo AUC sumažėjo 32 %, Cmax – 47 %. Kartu su chinidinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP2D6 (pvz., fluoksetinas, paroksetinas), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Ketokonazolas ir kiti CYP3A4 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu ketokonazolas, kuris stipriai slopina CYP3A4, sukėlė aripiprazolo AUC padidėjimą 63 %, Cmax – 37 %. Dehidroaripiprazolo AUC padidėjo 77 %, Cmax – 43 %. Asmenims, kurių organizme CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra lėtas, kartu su aripiprazolu vartojami preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4, gali sukelti ryškesnį šio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje padidėjimą negu tiems, kurių organizme toks metabolizmas ekstensyvus.

Svarstant ketokonazolo ar kitų stipriai CYP3A4 slopinančių preparatų vartojimo kartu su aripiprazolu tikslingumą, laukiamą palankų poveikį reikia palyginti su pacientui kylančiu pavojumi. Kartu su ketokonazolu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4 (pvz., itrakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Baigus vartoti CYP2D6 arba CYP3A4 inhibitorių, aripiprazolo dozę reikia padidinti iki buvusios prieš pradedant juos vartoti.

Kartu su aripiprazolu skiriant silpnų CYP3A4 inhibitorių (pvz., diltiazemo ar escitalopramo) arba silpnų CYP2D6 inhibitorių, gali nedaug padidėti aripiprazolo koncentracija plazmoje.

Karbamazepinas ir kiti CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant karbamazepiną, kuris stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo Cmax geometrinis vidurkis būna mažesnis 68 %, o AUC – 73 % negu tada, kai atskirai vartojama 30 mg aripiprazolo per parą. Kartu vartojant karbamazepiną, panašiai (atitinkamai 69 % ir 71 %) sumažėja ir dehidroaripiprazolo Cmax bei AUC geometriniai vidurkiai.

Kartu su karbamazepinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia padidinti dvigubai. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai indukuojantys CYP3A4 (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, efavirenzas, nevirapinas, jonažolė), todėl panašiai padidinti

reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę. Baigus vartoti preparatą, stipriai indukuojantį

CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos.

Valproatas ir litis

Kartu vartojant valproatą arba litį, aripiprazolo koncentracija kliniškai reikšmingai nepakinta.

Serotonino sindromas

Gauta pranešimų apie serotonino sindromą, pasireiškusį aripiprazolo vartojusiems pacientams. Galimų šio sindromo požymių ir simptomų pasireiškimo tikimybė yra didesnė kartu vartojant kitų serotoninerginių vaistinių preparatų (pvz., SSRI, SNRI) arba aripiprazolo koncentraciją didinančių vaistinių preparatų (žr. 4.8 skyrių).

Galima aripiprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Klinikinių tyrimų metu 10-30 mg aripiprazolo per parą neturėjo reikšmingos įtakos CYP2D6

(dekstrometorfano ir 3-metoksimorfinano santykiui), CYP2C9 (varfarino), CYP2C19 (omeprazolo) ir CYP3A4 (dekstrometorfano) substratų metabolizmui. Be to, in vitro nenustatyta galimos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo savybės slopinti nuo CYP1A2 priklausomą metabolizmą. Remiantis šiais duomenimis, aripiprazolas neturėtų kliniškai reikšmingai sąveikauti su kitais vaistiniais preparatais, keisdamas išvardytų fermentų aktyvumą.

Kartu su valproatais, ličio preparatais ar lamotriginu vartojant aripiprazolą, valproatų, ličio ar lamotrigino koncentracija klinikai reikšmingai nepakinta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta pranešimų apie apsigimimus, tačiau nenustatyta ar juos sukėlė aripiprazolas. Tyrimais su gyvūnais galimas toksinis poveikis vystymuisi nepaneigtas (žr. 5.3 skyrių). Pacientei reikia patarti, kad jeigu pastotų arba nuspręstų pastoti, kol vartoja aripiprazolą, apie tai praneštų gydytojui. Šio vaistinio preparato vartojimo moters nėštumo metu saugumo duomenų nepakanka, o poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimais galimas pavojus nepaneigtas, todėl nėščioms moterims jo neskiriama, išskyrus atvejį, kai laukiamas gydomasis poveikis neabejotinai viršija galimą pavojų vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant aripiprazolą), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Aripiprazolo išsiskiria į motinos pieną. Aripiprazolą vartojančioms pacientėms patariama nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus nuo psichozės) vartojančius pacientus reikia perspėti, kad nevaldytų pavojingų mechanizmų ir nevairuotų motorinių transporto priemonių, kol tvirtai įsitikins, kad gebėjimas dirbti šiuos darbus nesutrikęs. Kai kuriems I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems vaikams dažniau pasireiškia mieguistumas ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo akatizija ir pykinimas (kiekviena iš jų pasireiškė daugiau kaip 3 % aripiprazolą gėrusių pacientų).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Visos NR išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką, dažnio nustatyti negalima, nes apie jas gauti spontaniniai pranešimai. Todėl šių nepageidaujamų reiškinių dažnis vertinamas kaip „dažnis nežinomas“.

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

Leukopenija

sistemos sutrikimai

 

 

Neutropenija

 

 

 

Trombocitopenija

Imuninės sistemos

 

 

Alerginė reakcija (pvz.,

sutrikimai

 

 

anafilaksinė reakcija, angioedema,

 

 

 

įskaitant liežuvio patinimą, liežuvio

 

 

 

edemą, veido edemą, niežėjimą ar

 

 

 

dilgėlinę)

Endokrininiai

 

Hiperprolaktinemija

Diabetinė hiperosmosinė koma

sutrikimai

 

 

Diabetinė ketoacidozė

 

 

 

Hiperglikemija

Metabolizmo ir

Cukrinis diabetas

Hiperglikemija

Hiponatremija

mitybos sutrikimai

 

 

Anoreksija

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

 

Kūno svorio padidėjimas

Psichikos

Nemiga

Depresija

Bandymas žudytis, mintys apie

sutrikimai

Nerimas

Hiperseksualumas

savižudybę, savižudybė (žr. 4.4

 

Nenustygimas

 

skyrių).

 

vietoje

 

Patologinis potraukis azartiniams

 

 

 

lošimams

 

 

 

Agresyvumas

 

 

 

Susijaudinimas (ažitacija)

 

 

 

Nervingumas

Nervų sistemos

Akatizija

Vėlyvoji diskinezija

Piktybinis neurolepsinis sindromas

sutrikimai

Ekstrapiramidi-

Distonija

(PNS)

 

nis sutrikimas

 

Grand mal tipo traukuliai

 

Tremoras

 

Serotonino sindromas

 

Galvos skausmas

 

Kalbos sutrikimas

 

Sedacija

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Galvos svaigimas

 

 

Akių sutrikimai

Sutrikusi rega

Diplopija

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

Staigi mirtis dėl neaiškių priežasčių

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT intervalo pailgėjimas

 

 

 

Skilvelių aritmijos

 

 

 

Širdies sustojimas

 

 

 

Bradikardija

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Venų tromboembolija (įskaitant

sutrikimai

 

hipotenzija

plaučių emboliją ir giliųjų venų

 

 

 

trombozę)

 

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Sinkopė

 

 

 

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

Žagsėjimas

Aspiracinė pneumonija

sistemos, krūtinės

 

 

Gerklų spazmas

ląstos ir

 

 

Burninės ryklės dalies spazmas

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Vidurių

 

Pankreatitas

sutrikimai

užkietėjimas

 

Disfagija

 

Dispepsija

 

Viduriavimas

 

Pykinimas

 

Nemalonūs pojūčiai pilve

 

Padidėjęs

 

Nemalonūs pojūčiai skrandyje

 

seilėtekis

 

 

 

Vėmimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Kepenų nepakankamumas

pūslės ir latakų

 

 

Hepatitas

sutrikimai

 

 

Gelta

 

 

 

Alaninaminotransferazės (ALT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Aspartataminotransferazės (AST)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Gama gliutamiltransferazės (GGT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Šarminės fosfatazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Odos ir poodinio

 

 

Bėrimas

audinio sutrikimai

 

 

Padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija

 

 

 

Alopecija

 

 

 

Hiperhidrozė

Skeleto, raumenų ir

 

 

Rabdomiolizė

jungiamojo audinio

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

Stingulys

Inkstų ir šlapimo

 

 

Šlapimo nelaikymas

takų sutrikimai

 

 

Šlapimo susilaikymas

Būklės nėštumo,

 

 

Naujagimių vaistų nutraukimo

pogimdymi-niu ir

 

 

sindromas (žr. 4.6 skyrių)

perinataliniu

 

 

 

laikotarpiu

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Priapizmas

krūties sutrikimai

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis

 

Temperatūros reguliacijos

sutrikimai ir

 

 

sutrikimas (pvz., hipotermija,

vartojimo vietos

 

 

pireksija)

pažeidimai

 

 

Krūtinės skausmas

 

 

 

Periferinė edema

Tyrimai

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Glikozilinto hemoglobino kiekio

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

svyravimas

 

 

 

Kreatinfosfokinazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenija: Ilgalaikio (52 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu aripiprazolo vartojusiems pacientams

EPS (įskaitant parkinsonizmą, akatiziją, distoniją ir diskineziją) pasireiškė rečiau negu vartojusiems haloperidolio (atitinkamai 25,8 % ir 57,3 %). Ilgalaikio (26 savaičių) placebu kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 19 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 13,1 % vartojusių placebo. Kito ilgalaikio (26 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 14,8 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 15,1 % vartojusių olanzapino.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai: 12 savaičių trukmės kontroliuojamo tyrimo metu EPS atsirado 23,5 % aripiprazolo ir 53,3 % haloperidolio vartojusių pacientų. Kito 12 savaičių trukmės tyrimo metu EPS pasireiškė 26,6 % aripiprazolo ir 17,6 % ličio vartojusių pacientų. Placebu kontroliuojamo tyrimo ilgalaikės 26 savaičių palaikomojo gydymo fazės metu EPS pasireiškė 18,2 % aripiprazolo ir 15,7 % placebo vartojusių pacientų.

Akatizija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu akatizija pasireiškė 12,1 % aripiprazolo ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių bipoliniu sutrikimu. Sergant šizofrenija, akatizija pasireiškė 6,2 % aripiprazolo vartojusių ir 3 % placebo vartojusių pacientų.

Distonija

Vaistų grupės poveikis - Pirmosiomis gydymo savaitėmis jautriems asmenims gali pasireikšti distonijos simptomų, ilgalaikių nenormalių raumenų grupių susitraukimų. Distonijos simptomai yra kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki ryklės gniaužimo, pasunkėjusio rijimo, pasunkėjusio kvėpavimo ir (arba) liežuvio protruzijos (išsikišimo). Šie simptomai galimi vartojant mažas dozes, tačiau dažniau pasireiškia ir būna sunkesni didesnėmis dozėmis vartojant didelės potencijos pirmos kartos antipsichozinių vaistinių preparatų. Didesnis ūminės distonijos pavojus nustatytas vyrams ir jaunesnio amžiaus grupių asmenims.

Prolaktinas

Klinikiniuose tyrimuose pagal patvirtintas indikacijas ir po pateikimo į rinką, vartojant aripiprazolą buvo stebėtas tiek prolaktino padidėjimas, tiek sumažėjimas serume, palyginus su pradiniu lygiu

(5.1 skyrius).

Laboratorinių tyrimų parametrai

Lyginant pacientų, kuriems nustatyta galimai kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių ir lipidų tyrimų rodiklių pokyčių (žr. 5.1 skyrių), procentą aripiprazolo ir placebo grupėse, sveikatos požiūriu reikšmingo skirtumo nenustatyta. KFK (kreatino fosfokinazės) koncentracijos padidėjimas nustatytas 3,5 % aripiprazolą ir 2 % placebą vartojusių pacientų. Dažniausiai šis padidėjimas būdavo trumpalaikis ir nesukeliantis simptomų.

Vaikų populiacija

Šizofrenija sergantiems 15 metų ir vyresniems paaugliams

Atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13- 17 metų paaugliais, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiems, išskyrus tai, kad labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas ar sedacija ir ekstrapiramidinių

sutrikimų bei dažnai (nuo ≥ 1/100, iki < 1/10) – burnos džiūvimas, apetito padidėjimas ir ortostatinė hipotenzija (aripiprazolo vartojusiems paaugliams šių reiškinių pasireiškė dažniau negu jį vartojusiems suaugusiems ir dažniau negu vartojusiems placebo). 26 savaičių trukmės atvirojo tęstinio tyrimo metu nustatytas panašus saugumo pobūdis kaip trumpalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo metu.

Ilgalaikio dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu nustatytas saugumo savybių pobūdis taip pat buvo panašus, išskyrus toliau nurodytas reakcijas, apie kurias dažniau gauta pranešimų, palyginus su pacientais vaikais, vartojusiais placebą: kūno masės sumažėjimas, insulino kiekio kraujyje padidėjimas, aritmija ir leukopenija, apie kuriuos pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10).

Bendroje šizofrenija sergančių 13-17 metų amžiaus paauglių, vartojusių šio vaistinio preparato bent

2 metus, populiacijoje maža prolaktino koncentracija serume (< 3 ng/ml) rasta 29,5 % mergaičių ir

(< 2 ng/ml) 48,3 % berniukų. Šizofrenija sergančių paauglių (13-17 metų), gydytų nuo 5 iki 30 mg aripiprazolo doze iki 72 mėnesių, populiacijoje, sumažėjusios prolaktino koncentracijos serume dažnis moterims (< 3 ng/ml) ir vyrams (< 2 ng/ml) buvo atitinkamai 25,6 % ir 45,0 %.

Dviejų ilgalaikių tyrimų su šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiais paaugliais (13–17 metų), gydytais aripiprazolu, metu sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 37,0 % mergaičių

(< 3 ng/ml) ir 59,4 % berniukų (< 2 ng/ml).

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų patiriantiems 13 metų ir vyresniems paaugliams

I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems paaugliams nepageidaujamų poveikių dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias reakcijas: labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas

(23,0 %), ekstrapiramidinių sutrikimų (18,4 %), akatizija (16,0 %) ir nuovargis (11,8 %), dažnai (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) – viršutinės pilvo dalies skausmas, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, svorio didėjimas, apetito padidėjimas, raumenų trūkčiojimas ir diskinezija.

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali būti susiję su doze: ekstrapiramidiniai sutrikimai (pasireiškė 9,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 28,8 % vartojusių 30 mg, ir 1,7 % vartojusių placebą) ir akatizija (pasireiškė 12,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 20,3 % vartojusių 30 mg ir 1,7 % vartojusių placebą).

I tipo bipoliniu sutrikimu sergančių paauglių, 12 savaičių ir 30 savaičių vartojusių aripiprazolą, kūno svoris padidėjo vidutiniškai atitinkamai 2,4 kg ir 5,8 kg, o tiek pat laiko vartojusių placebą – atitinkamai 0,2 kg ir 2,3 kg.

Bipoliniu sutrikimu sirgusiems vaikams mieguistumas ir nuovargis pasireiškė dažniau negu sirgusiems šizofrenija.

Tiriant bipoliniu sutrikimu sergančius 10-17 metų vaikus, vartojusius aripiprazolą iki 30 savaičių, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 28 % mergaičių (< 3 ng/ml) ir 53,3 % berniukų

(< 2 ng/ml).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą patiekus į rinką, buvo atsitiktinio ar tyčinio ūminio vien aripiprazolo perdozavimo atvejų suaugusiems pacientams. Apskaičiuota, kad pacientai pavartojo iki 1260 mg šio vaistinio preparato; mirties atvejų neužfiksuota. Perdozavusiems pacientams pasireiškę mediciniškai reikšmingi požymiai ir simptomai buvo letargija, padidėjęs kraujospūdis, somnolencija, tachikardija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Taip pat gauta pranešimų apie atsitiktinį vien aripiprazolo (iki 195 mg) perdozavimą vaikams; mirties atvejų neužfiksuota. Pastebėti galimai sunkūs požymiai ir simptomai buvo mieguistumas, trumpalaikis sąmonės netekimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus taikomas palaikomasis gydymas, užtikrinamas kvėpavimo takų praeinamumas, oksigenacija ir plaučių ventiliacija, koreguojami simptomai. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientas galėjo apsinuodyti keliais vaistiniais preparatais ir dėl to nedelsiant pradėti širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą (įskaitant nepertraukiamą EKG registravimą galimoms aritmijoms nustatyti).Nustačius ar įtarus aripiprazolo perdozavimą, gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir stebėti pacientą, kol šis atsigaus.

Išgėrus 50 g aktyvintosios anglies 1 val. po aripiprazolo, pastarojo didžiausia koncentracija (Cmax) sumažėjo apie 41 % ir AUC – apie 51 %, todėl galima manyti, kad ji gali būti veiksminga šio preparato perdozavimui gydyti.

Hemodializė

Informacijos apie hemodializės veiksmingumą aripiprazolo perdozavimui gydyti nėra, tačiau ji neturėtų būti naudinga, kadangi didelė aripiprazolo dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N05 AX12.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad aripiprazolo veiksmingumą šizofrenijai bei I tipo bipoliniam am sutrikimui gydyti lemia dalinio agonizmo dopamino D2 ir serotonino 5-HT1A receptoriams bei antagonizmo serotonino 5-HT2A receptoriams derinys. Antagonistinės savybės nustatytos tyrimais su dopaminerginio hiperaktyvumo gyvūnų modeliais, agonistinės – su dopaminerginio hipoaktyvumo gyvūnų modeliais. In vitro aripiprazolas dideliu afinitetu jungėsi prie dopamino D2 ir D3, serotonino 5-HT1A ir 5-HT2A receptorių bei vidutiniu afinitetu – prie dopamino D4, serotonino 5-HT2C ir 5-HT7, alfa-1 adrenerginių ir histamino H1 receptorių. Be to, aripiprazolas vidutiniu afinitetu jungėsi prie serotonino reabsorbcijos vietos ir neturėjo pastebimo afiniteto muskarino receptoriams. Kai kuriuos kitus klinikinius aripiprazolo poveikius galima paaiškinti jo sąveika su kitų potipių (ne dopamino ir ne serotonino) receptoriais.

Sveikiems asmenims 2 savaites 1 kartą per parą vartojus 0,5-30 mg aripiprazolo, pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatytas nuo dozės priklausomas D2/D3 receptorių ligando 11C-rakloprido jungimosi prie uodeguotojo branduolio ir kiauto sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šizofrenija

Atlikti 3 trumpalaikiai (4-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojami tyrimai su 1228 šizofrenija sirgusiais suaugusiais pacientais, turėjusiais teigiamų ar neigiamų simptomų. Aripiprazolas palengvino psichozinius simptomus statistiškai reikšmingai labiau negu placebas.

Aripiprazolas yra veiksmingas suaugusių pacientų klinikiniam pagerėjimui palaikyti (tolesniam gydymui) po palankų poveikį sukėlusio pradinio gydymo. Atliktas haloperidoliu kontroliuojamas tyrimas. Procentas pacientų, kuriems pasireiškęs klinikinis atsakas į vaistinį preparatą išliko po 52 gydymo savaičių, abejose grupėse buvo panašus (aripiprazolo – 77 %, haloperidolio – 73 %).

Bendras iki tyrimo pabaigos jame dalyvavusių pacientų procentas aripiprazolo grupėje (43 %) buvo reikšmingai didesnis negu haloperidolio (30 %). Antraeiliai gydymo veiksmingumo rodikliai pagal

PANSS vertinimo skalę ir Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę rodo, kad aripiprazolo poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu haloperidolio.

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto su lėtine šizofrenija sergančiais stabilizuotos būklės suaugusiais pacientais duomenimis, aripiprazolas reikšmingai sumažina šios ligos atkryčio pavojų (jis pasireiškė 34 % aripiprazolo grupės ir 57 % placebo grupės pacientų).

Svorio didėjimas

Klinikiniai tyrimai neparodė kliniškai reikšmingo svorio prieaugio vartojant aripiprazolą. Atliktas 26 savaičių trukmės olanzapinu kontroliuojamas dvigubai aklas daugianacionalinis tyrimas, kuriame

dalyvavo 314 šizofrenija sirgusių suaugusių pacientų, ir kurio metu pagrindinis stebėtas rodiklis buvo svorio prieaugis. Gydymo metu bent 7 % svorio (palyginus su buvusiu iki gydymo) priaugusių pacientų aripiprazolo grupėje buvo reikšmingai mažiau. Reikšmingu laikytas bent 5,6 kg prieaugis

palyginus su svoriu iki gydymo (pastarojo vidurkis buvo 80,5 kg). Aripiprazolo grupės pacientams jis nustatytas reikšmingai rečiau (n = 18, t.y. 13 % pacientų, kurių duomenys tiko apskaičiavimams) negu olanzapino (n = 45, t.y. 33 %).

Lipidų rodmenys

Su suaugusiais atliktų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendroji lipidų rodmenų analizė klinikai reikšmingo aripiprazolo sukeltų bendrojo cholesterolio, trigliceridų, DTL ar MTL koncentracijos pokyčių neparodė.

- Bendrasis cholesterolis: atvejų, kai buvusi normali (< 5,18 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 6,22 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 2,5 %, placebo 2,8 %. Bendrojo cholesterolio koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo

0,15 mmol/l (95 % PI: −0,182, −0,115), placebo −0,11 mmol/l (95 % PI: −0,148, −0,066).

- Trigliceridai nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 1,69 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 7,4 %, placebo 7 %. Trigliceridų koncentracija nevalgius, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,11 mmol/l (95 % PI:

−0,182, −0,046), placebo −0,07 mmol/l (95 % PI: −0,148, 0,007).

- DTL: atvejų, kai buvusi normali (≥ 1,04 mmol/l) koncentracija sumažėjo iki mažos (< 1,04 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 11,4 %, placebo 12,5 %. DTL koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,03 mmol/l (95 % PI: −0,046, −0,017), placebo −0,04 mmol/l (95 % PI: −0,056, −0,022).

- MTL nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 2,59 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 4,14 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 0,6 %, placebo 0,7 %. MTL koncentracija nevalgius,

palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,09 mmol/l (95 % PI: −0,139, −0,047), placebo −0,06 mmol/l (95 % PI: −0,116, −0,012).

Prolaktinas

Prolaktino koncentracija buvo vertinta visuose visų aripiprazolo dozių tyrimuose (n = 28 242). Hiperprolaktinemija arba padidėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams (0,3 %) buvo panaši, kaip ir vartojant placebą (0,2 %). Aripiprazola vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 42 paros ir vidutinė trukmė buvo 34 paros.

Hpoprolaktinemija arba sumažėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams buvo 0,4 %, palyginti su 0,02 % placebą vartojusiais pacientais. Aripiprazola vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 30 paros ir vidutinė trukmė buvo 194 paros.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 3 savaičių trukmės keičiamos dozės placebu kontroliuojami monoterapijos tyrimai parodė, kad aripiprazolas manijos simptomus per 3 savaites lengvino veiksmingiau negu placebas. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais, pacientai be psichozės simptomų ir pacientai su greita fazių kaita arba be jos.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas vienas

3 savaičių trukmės, nekintamos dozės, placebu kontroliuojamas monoterapijos tyrimas neparodė, kad aripiprazolas butų veiksmingesnis už placebą.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojami monoterapijos tyrimai. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų. Gauti duomenys rodo, kad po

3 savaičių gydymo aripiprazolo veiksmingumas buvo didesnis už placebo, po 12 savaičių – veiksmingumas poveikiui palaikyti buvo panašus į ličio ar haloperidolio sukeliamą. Taip pat nustatyta, kad 12 savaičių gydymas aripiprazolu manijos simptomų remisiją sukėlė panašiam pacientų skaičiui kaip gydymas haloperidoliu ar ličiu.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas tyrimas. Į šį tyrimą buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų, kuriems ličio ar valproato 2 savaičių trukmės monoterapija, esant

terapinei vaistinio preparato koncentracijai plazmoje, buvo iš dalies neveiksminga. Papildomai pradėjus gydyti aripiprazolu, manijos simptomai buvo lengvinami veiksmingiau, negu monoterapijos ličiu ar valproatu metu.

26 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo ir jo 74 savaičių tęsinio metu manija sergančius pacientus, kuriems stabilizavimo fazės metu prieš atsitiktinių imčių būdu suskirstymą aripiprazolas sukėlė remisiją, aripiprazolas veiksmingiau už placebą saugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio, visų pirma nuo manijos fazės atkryčio, tačiau nuo depresijos atkryčio veiksmingiau už placebą nesaugojo.

52 savaičių placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišraus epizodo ištikti pacientai, kuriems 12 savaičių iš eilės kartu su ličiu arba valproatu papildomai vartojus nuo 10 mg iki 30 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabili remisija (Young manijos vertinimo skalės [Young Mania Rating Scale, Y-MRS] ir Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS] bendras įvertinimas ≤ 12 balų). Šiems pacientams papildomai vartotas aripiprazolas veiksmingiau už papildomai vartotą placebą apsaugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio (rizika sumažėjo 46 %, rizikos santykis – 0,54) ir nuo manijos atkryčio (rizika sumažėjo 65 %, rizikos santykis – 0,35), tačiau aripiprazolo pranašumo prieš placebą depresijos atkryčiui išvengti nenustatyta. Be to, papildomai vartoto aripiprazolo poveikis buvo palankesnis negu placebo pagal antrinį gydymo rezultatų įvertį – CGI-BP ligos (manijos) sunkumo rodiklį (Severity of Illness score). Šio tyrimo metu tyrėjai įtraukdavo pacientus į atvirą ličio arba valproato monoterapijos fazę daliniam atsako nebuvimui nustatyti (įtraukiamų pacientų būklė prieš tai buvo stabili bent 12 savaičių iš eilės kartu vartojant aripiprazolą ir tą patį nuotaikos stabilizatorių). Tuomet pacientai buvo atsitiktinai parenkami dvigubai aklu būdu toliau vartoti tą patį nuotaikos stabilizatorių kartu su aripiprazolu arba placebu). Atsitiktinės atrankos fazėje buvo vertinami 4 nuotaikos stabilizatorių pogrupiai: aripiprazolo ir ličio, aripiprazolo ir valproato, placebo ir ličio, placebo ir valproato. Šiuose papildomo gydymo pogrupiuose bet kurio nuotaikos sutrikimo epizodo atkryčio dažnis pagal Kaplan-Meier buvo: aripiprazolo ir ličio derinio grupėje – 16 %, aripiprazolo ir valproato – 18 % (plg. placebo ir ličio – 45 %, placebo ir valproato – 19 %).

Vaikų populiacija

Paauglių šizofrenija

Atliekant 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13-17 metų paaugliais, turinčiais pozityvių arba negatyvių simptomų, aripiprazolo vartojimas buvo susijęs su statistiškai patikimai didesniu psichozės simptomų palengvėjimu lyginant su placebu.

15-17 metų pacientų, kurie sudarė 74 % visos į tyrimą įtrauktos populiacijos, duomenų papildoma analizė parodė išliekantį poveikį 26 savaičių trukmės atviro tęstinio tyrimo metu.

60–89 savaičių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime su šizofrenija sergančiais paaugliais (n = 146; amžius 13–17 metų) aripiprazolo (19,39 %) ir placebo (37,50 %) grupėse nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant psichozės simptomų atkryčio dažnį. Visos populiacijos rizikos santykio (RS) taškinis įvertis siekė 0,461 (95 % pasikliautinasis intervalas; 0,242–0,879). Išanalizavus pogrupių duomenis, nuo 13 iki 14 metų amžiaus asmenų pogrupyje nustatytas 0,495 RS taškinis įvertis; o nuo 15 iki 17 metų amžiaus asmenų pogrupyje – 0,454. Visgi jaunesnių (13–14 metų) grupėje RS taškinio įverčio apskaičiavimas buvo netikslus ir atspindėjo mažesnį tos grupės pacientų skaičių (n = 29 aripiprazolo grupėje, n = 12 placebo grupėje), o dėl šio įverčio pasikliautinojo intervalo (kurio diapazonas nuo 0,151 iki 1,628) nebuvo galima padaryti išvadų dėl gydomojo preparato poveikio. Kitaip buvo vyresnių tiriamųjų pogrupyje (n = 69 aripiprazolo grupėje; n = 36 placebo grupėje), kur 95 % pasikliautinasis RS intervalas siekė nuo 0,242 iki 0,879, todėl vyresnių pacientų grupėje gydomąjį preparato poveikį buvo galima patvirtinti.

Vaikų ir paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Aripiprazolo poveikis buvo tirtas 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 296 vaikai ir paaugliai nuo 10 iki 17 metų, kurie atitiko I tipo bipolinio sutrikimo su manijos arba mišriais epizodais su psichozės bruožais arba be jų DSM-IV kriterijus, ir kurių Y-MRS rodiklis įtraukimo dieną buvo ≥ 20. Iš jų 139 pacientai, įtraukti į pirminę veiksmingumo analizę, taip pat sirgo dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu.

Aripiprazolo poveikis bendrojo Y-MRS rodiklio pokyčiui nuo pradinės reikšmės, jį vertinant po 4 ir 12 savaičių, buvo palankesnis negu placebo. Vėliau atlikta analizė parodė, kad pagerėjimas, palyginus su placebo grupe, buvo ryškesnis pacientams, taip pat sirgusiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu negu juo nesirgusiems (pastariesiems pagerėjimo skirtumo nuo placebo grupės nenustatyta). Nenustatyta, kad vaistas apsaugotų nuo ligos atkryčių.

1 lentelė. Gretutinių psichikos ligų įtaka Y-MRS rodiklio vidutiniam pagerėjimui, palyginus su buvusiu iki tyrimo pradžios

Yra gretutinių

Yra dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimas

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebas

7,0

8,2

Placebas

6,3

7,0

(n = 52) a

(n = 47) b

 

 

 

 

Gretutinių

Dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų nėra

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimo nėra

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebas

9,4

9,7

Placebas

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 po 4 savaičių

bn = 46 po 4 savaičių

Vartojant 30 mg dozę dažniausiai pasireiškė šių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių: ekstrapiramidinių sutrikimų (28,3 %), mieguistumas (27,3 %), galvos skausmas (23,2 %) ir pykinimas (14,1 %). Per 30 gydymo savaičių pacientai priaugo vidutiniškai 2,9 kg svorio, o vartoję placebą –

0,98 kg.

Su autizmo sutrikimu susijęs vaikų irzlumas (žr. 4.2 skyrių)

Dviejų 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų (vieno metu dozė buvo kintama 2-15 mg per parą ribose, o kito tyrimo metu ji buvo fiksuota, t.y. 5 mg, 10 mg arba 15 mg per parą) ir vieno

52 savaičių trukmės atviro tyrimo metu tirtas aripiprazolo poveikis 6-17 metų pacientams. Pradinė dozė šių tyrimų metu buvo 2 mg per parą, po savaitės ji buvo padidinta iki 5 mg per parą, paskui kas savaitę didinta po 5 mg per parą iki tikslinės dozės. Daugiau kaip 75 % pacientų buvo jaunesni kaip 13 metų. Pagal Neįprasto elgesio požymių irzlumo poskalę (angl. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale) buvo nustatyta, kad aripiprazolas yra statistiškai patikimai veiksmingesnis už placebą. Vis dėlto šių duomenų klinikinė reikšmė nebuvo nustatyta. Tiriant šio vaistinio preparato saugumą nustatytas svorio didėjimas ir pakitusi prolaktino koncentracija. Ilgalaikio saugumo tyrimo trukmė neviršijo 52 savaičių. Apibendrintais tyrimų duomenimis, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume rasta 27 iš 46 (58,7 %) aripiprazolą vartojusių mergaičių (< 3 ng/ml) ir 258 iš

298 (86,6 %) berniukų (< 2 ng/ml). Placebu kontroliuojamų tyrimų metu vidutinis svorio didėjimas vartojant placebą buvo 0,4 kg, o vartojant aripiprazolą – 1,6 kg.

Be to, atliktas placebu kontroliuojamas ilgalaikio palaikomojo gydymo aripiprazolu tyrimas. Pacientai, kuriems 13-26 savaičių stabilizacijos fazės metu vartojus 2-15 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabilus atsakas, paskui dar 16 savaičių vartojo šį vaistinį preparatą palaikomajam gydymui arba jį pakeitė placebu. Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas ligos atkryčio dažnis po 16 savaičių vartojant aripiprazolą buvo 35 %, o vartojant placebą – 52 %. Atkryčio rizikos per 16 savaičių vartojant aripiprazolą ir placebą santykis buvo 0,57, (skirtumas statistiškai nereikšmingas). Iki 26 savaičių trukmės stabilizacijos fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 3,2 kg svorio. Antrosios 16 savaičių tyrimo fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai dar 2,2 kg,

o vartoję placebą – 0,6 kg svorio. Ekstrapiramidinių simptomų dažniausiai (17 % pacientų) užfiksuota stabilizacijos fazėje, drebulys pasireiškė 6,5 % pacientų.

Vaikų tikai, susiję su Tourette sutrikimu (žr. 4.2 skyrių)

Aripiprazolo veiksmingumas, gydant Tureto (Tourette) sutrikimu sergančius vaikus, buvo tirtas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 8 savaičių trukmės tyrimo metu (aripiprazolo grupė n = 99, placebo grupė n = 44), taikant pastovios dozės pagal kūno svorį gydymo grupių modelį, kai dozė buvo nuo 5 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 7-17 metų amžiaus, o jų vidutinė bendrojo tiko balo reikšmė (angl. Total Tic Score, TTS) pagal Yale bendrąją tikų sunkumo skalę (angl. Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) tyrimo pradžioje buvo 30. Nuo tyrimo pradžios iki 8-osios savaitės vartojant aripiprazolo, mažų dozių grupėje (5 mg arba 10 mg) būklės pagerėjimą rodė TTS-YGTSS įvertinimo pokytis 13,35, o didelių dozių grupėje (10 mg arba 20 mg) – 16,94, palyginti su 7,09 pagerėjimu placebo grupėje.

Aripiprazolo veiksmingumas vaikams, sergantiems Tureto (Tourette) sindromu, taip pat buvo vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 10 savaičių trukmės tyrimo Pietų Korėjoje metu (aripiprazolo grupė n = 32, placebo grupė n = 29), kai buvo skiriama kintama dozė nuo 2 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 6-18metų amžiaus, o jų vidutinė TTS-YGTSS reikšmė tyrimo pradžioje buvo 29 balai. Aripiprazolo vartojusiųjų grupėje TTS- YGTSS pokytis nuo tyrimo pradžios iki 10-osios savaitės pagerėjo 14,97, palyginti su 9,62 pagerėjimu placebo grupėje.

Šiuose abiejuose trumpalaikiuose tyrimuose veiksmingumo duomenų klinikinė svarba nebuvo nustatyta, vertinant gydomojo poveikio reikšmę ir ją lyginant su dideliu placebo poveikiu ir neaiškiu poveikiu psichosocialinėms funkcijoms. Aripiprazolo veiksmingumo ir saugumo ilgalaikių duomenų, esant šiam banguojančios eigos sutrikimui, nėra.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ABILIFY tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis šizofrenija ir bipoliniam sutrikimui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aripiprazolas gerai rezorbuojamas, jo išgėrus didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 3-5 val. Šio vaistinio preparato priešsisteminis metabolizmas yra minimalus. Jo absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 87 %. Labai riebus maistas aripiprazolo farmakokinetikos neveikia.

Pasiskirstymas

Aripiprazolas plačiai pasiskirsto organizme, tariamasis jo pasiskirstymo tūris – 4,9 l/kg (rodo ekstensyvų pasiskirstymą už kraujagyslių ribų). Kai koncentracija terapinė, daugiau kaip 99 % aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo būna prisijungusių prie serumo baltymų, ypač albumino.

Biotransformacija

Aripiprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia – trimis biotransformacijos būdais: dehidrogenacijos, hidroksilinimo ir N-dealkilinimo. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, aripiprazolo dehidrogenaciją ir hidroksilinimą katalizuoja fermentai CYP3A4 ir CYP2D6, N- dealkilinimą – CYP3A4. Pagrindinis šio vaistinio preparato darinys sisteminėje kraujotakoje yra nepakitęs aripiprazolas. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, dehidroaripiprazolas (aktyvus metabolitas) sudaro apie 40 % aripiprazolo AUC plazmoje.

Eliminacija

Organizme, kuriame CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra stiprus, vidutinis pusinis aripiprazolo eliminacijos laikas yra apie 75 val., o kuriame silpnas – apie 146 val.

Aripiprazolo suminis klirensas yra 0,7 ml/min./kg (didžiausią dalį sudaro kepeninis).

Išgėrus vieną 14C žymėto aripiprazolo dozę, apie 27 % pavartoto radioaktyvumo randama šlapime, apie 60 % – išmatose. Mažiau kaip 1 % aripiprazolo išskiriama su šlapimu nepakitusio, apie 18 % randama išmatose nepakitusio.

Farmakokinetika ypatingų grupių pacientų organizme

Vaikų populiacija

Pagal kūno svorio skirtumus koreguoti aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai 10-17 metų pacientų organizme buvo panašūs kaip suaugusiųjų.

Senyvi pacientai

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų senyvų ir jaunesnių suaugusių asmenų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų amžiaus įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Lytis

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų vyrų ir moterų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų lyties įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Rūkymas

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas kliniškai reikšmingos rūkymo įtakos aripiprazolo farmakokinetikai neparodė.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas nepateikė su rase susijusių aripiprazolo farmakokinetikos skirtumų įrodymų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų bei jaunų sveikų asmenų organizme yra panašūs.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės farmakokinetikos tyrimas, atliktas su įvairaus laipsnio (Child-Pugh A, B ir C klasių) kepenų ciroze sergančiais pacientais, reikšmingos kepenų nepakankamumo įtakos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikai neparodė. Vis dėlto šiame tyrime dalyvavo tik 3 pacientai, sirgę C klasės kepenų ciroze, todėl išvadoms apie jų organizmo gebėjimą metabolizuoti aripiprazolą duomenų nepakanka.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksikologiškai reikšmingas poveikis pasireiškė tik tada, kai dozė ar ekspozicija gyvūnams buvo daug didesnė už didžiausią dozę ar ekspoziciją žmogui, todėl klinikai toks poveikis yra mažai reikšmingas arba nereikšmingas. Tai buvo nuo dozės priklausomas toksinis poveikis žiurkių antinksčių žievei

[pigmento lipofuscino kaupimasis ir (arba) parenchiminių ląstelių išnykimas] 104 savaites joms davus 20-60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 3-10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms), taip pat žiurkių patelių antinksčių žievės karcinomos dažnio bei bendro jų antinksčių žievės adenomos ir karcinomos dažnio padidėjimas duodant 60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms). Didžiausia naviko vystymosi nesukelianti ekspozicija moteriškos lyties žiurkėms buvo 7 kartus didesnė už ekspoziciją rekomenduojamą vaistinio preparato dozę vartojančiam žmogui.

Be to, kartotinai duodant 25-125 mg/kg aripiprazolo per parą beždžionėms per os (tuomet joms

vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 1-3 kartus didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms; šios dozės 16-81 kartą viršija didžiausią rekomenduojamą žmogui, apskaičiuotą mg/m2), pasireiškė cholelitiazė dėl aripiprazolo hidroksilinių metabolitų, konjuguotų su sulfatu, precipitacijos tulžyje. Vis dėlto, 39 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, su sulfatu konjuguoto hidroksiaripiprazolo koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią siūlomą paros dozę (30 mg), tulžyje neviršijo 6 % rastos beždžionių tulžyje ir buvo gerokai mažesnė už tirpumo in vitro ribą (sudarė 6 %).

Tiriant kartotinių dozių poveikį žiurkių ir šunų jaunikliams nustatytas panašus aripiprazolo toksinio poveikio pobūdis kaip suaugusiems gyvūnams. Neurotoksinį poveikį ar nepageidaujamą poveikį vystymuisi rodančių duomenų negauta.

Remiantis visų įprastų genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis laikoma, kad genotoksinio poveikio geriamas aripiprazolas nesukelia. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, vaisingumo geriamas aripiprazolas netrikdo. Toksinis poveikis vystymuisi (nuo dozės priklausomas kaulėjimo sulėtėjimas vaisiui ir galimas teratogeninis poveikis) pastebėtas žiurkėms duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis mažesnę už terapinę ekspoziciją (skaičiuojant pagal AUC), ir triušiams duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis 3 ir 11 kartų didesnę ekspoziciją už susidarančią vartojant didžiausią klinikinę dozę (skaičiuojant pagal vidutinį pusiausvyrinį AUC). Toksinį poveikį nėščioms patelėms sukėlė dozės, panašios į toksiškai veikusias vystymąsi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Kalcio silikatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Krospovidonas

Silicio dioksidas

Ksilitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Aspartamas (E951)

Acesulfamo kalio druska

Vanilės aromatas (vanilinas ir etilvanilinas)

Vyno rūgštis

Magnio stearatas

Tabletės dangalas

ABILIFY 10 mg burnoje disperguojamos tabletės

Raudonasis geležies oksidas (E172)

ABILIFY 15 mg burnoje disperguojamos tabletės

Geltonasis geležies oksidas (E172)

ABILIFY 30 mg burnoje disperguojamos tabletės

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliumininės perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės, supakuotos į dėžutes po 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

ABILIFY 10 mg burnoje disperguojamos tabletės

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

ABILIFY 15 mg burnoje disperguojamos tabletės

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

ABILIFY 30 mg burnoje disperguojamos tabletės

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 burnoje disperguojamų tablečių)

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. birželio mėn. 04 d.

Paskutinio perregistravimo data 2009 m. birželio mėn. 04 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ABILIFY 1 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename mililitre geriamojo tirpalo yra 1 mg aripiprazolo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

1 ml tirpalo yra 200 mg fruktozės, 400 mg sacharozės, 1,8 mg metilo parahidroksibenzoato (E218), 0,2 mg propilo parahidroksibenzoato (E216)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas

Skaidrus, bespalvis arba šviesiai geltonas tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ABILIFY skirtas šizofrenijai gydyti suaugusiems bei 15 metų ir vyresniems paaugliams.

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų gydymui ir naujo manijos epizodo profilaktikai suaugusiesiems, kuriems daugiausia buvo pasireiškę manijos epizodų, ir kai buvo veiksmingas gydymas aripiprazolu (žr. 5.1 skyrių).

ABILIFY skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų ne ilgesnės kaip 12 savaičių trukmės gydymui 13 metų ir vyresniems paaugliams (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems

Šizofrenija. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 10 arba 15 mg 1 kartą per parą (t. y. 10 arba 15 ml geriamojo tirpalo per parą), palaikomoji - 15 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas – 10-30 mg per parą (t. y. 10 – 30 ml geriamojo tirpalo). Geresnio šio vaistinio preparato veiksmingumo viršijus 15 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga skirti didesnę dozę. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama pradinė ABILIFY dozė yra 15 mg (t.y. 15 ml tirpalo). Ji geriama kartą per parą nepriklausomai nuo valgymo laiko tiek monoterapijos, tiek gydymo kartu su kitais vaistiniais preparatais metu (žr. 5.1 skyrių). Kai kuriems pacientams gali būti naudinga didesnė dozė. Didžiausia paros dozė – 30 mg.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodo atkryčio profilaktika. Manijos epizodo atkryčio profilaktikai aripiprazolu (vienu ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams reikia skirti vartoti tokią pačią dozę, kokia jie buvo gydomi. Paros dozės koregavimą (įskaitant jos mažinimą) reikia svarstyti, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenija. Rekomenduojama ABILIFY dozė yra 10 mg 1 kartą per parą nederinant prie valgymo. Gydymą būtina pradėti 2 dienas skiriant 2 mg (vartojant ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), po to 2 dienas didinti iki 5 mg, o toliau – rekomenduojamoji 10 mg paros dozė.

Esant reikalui, ši dozė toliau didinama po 5 mg, neviršijant 30 mg paros dozės (žr. 5.1 skyrių). ABILIFY veiksmingų dozių diapazonas yra 10-30 mg per parą. Geresnio veiksmingumo viršijus

10 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga vartoti didesnę dozę.

Jaunesniems kaip 15 metų pacientams, sergantiems šizofrenija, ABILIFY vartoti nerekomenduojama, kadangi nepakanka saugumo ir veiksmingumo duomenų (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

13 metų ir vyresnių paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama ABILIFY dozė – 10 mg 1 kartą per parą (nepriklausomai nuo valgio). Pirmąsias 2 gydymo dienas skiriama po

2 mg (vartojama ABILIFY 1 mg/ml geriamojo tirpalo), paskui 2 dienas – po 5 mg ir vėliau pasiekiama rekomenduojama 10 mg paros dozė. Gydymo trukmė turi būti kiek įmanoma trumpesnė būtina simptomams sureguliuoti ir negali viršyti 12 savaičių. Geresnio veiksmingumo viršijus 10 mg paros dozę nenustatyta, o vartojant 30 mg per parą gerokai dažniau pasireiškia reikšmingų nepageidaujamų poveikių – su ekstrapiramidine sistema susijusių reiškinių, mieguistumas, nuovargis ir svorio didėjimas (žr. 4.8 skyrių). Dėl to didesnes kaip 10 mg paros dozes reikia vartoti tik išimtiniais atvejais, kruopščiai stebint paciento klinikinę būklę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Jaunesniems pacientams su aripiprazolu susijusių nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo rizika yra didesnė. Dėl to pacientams iki

13 metų amžiaus ABILIFY vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su autizmo sutrikimu susijęs irzlumas: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar nenustatytas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Tikai, susiję su Tourette sutrikimu: ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 18 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia. Dozavimui rekomenduoti sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams turimų duomenų nepakanka. Jiems dozė parenkama ypač atidžiai, o didžiausia paros dozė

(30 mg) skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

ABILIFY veiksmingumas 65 metų ir vyresnių pacientų šizofrenijai bei I tipo bipoliniam sutrikimui gydyti neištirtas. Šių pacientų jautrumas vaistiniams preparatams yra didesnis, todėl, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, jiems gali būti tikslinga skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Moterims dozės koreguoti nereikia (tinka tokia pati kaip vyrams) (žr. 5.2 skyrių).

Rūkymas

Atsižvelgiant į aripiprazolo metabolizmo būdus, rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Dozės koregavimas dėl sąveikos

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai slopina CYP3A4 arba CYP2D6, aripiprazolo dozę reikia sumažinti. CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia padidinti

(žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia padidinti.

CYP3A4 induktorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos

(žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

ABILIFY yra skirtas vartoti per burną.

ABILIFY burnoje disperguojamas tabletes arba geriamąjį tirpalą galima vartoti vietoje ABILIFY tablečių pacientams, kuriems sunku nuryti (žr. 5.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kol pagerės nuo psichozės gydomo paciento klinikinė būklė, gali praeiti nuo kelių dienų iki kelių savaičių, kurių metu pacientą reikia atidžiai stebėti.

Polinkis į savižudybę

Psichikos ligomis ir nuotaikos sutrikimais sergantiems pacientams yra būdingas suicidinis elgesys. Kai kuriais atvejais gauta pranešimų apie anksti pasireiškusį tokį elgesį pradėjus ar pakeitus gydymą nuo

psichozės, įskaitant gydymą aripiprazolu (žr. 4.8°skyrių). Gydant nuo psichozės, reikia atidžiai stebėti didelės rizikos pacientus.

Epidemiologiniai tyrimai leidžia manyti, kad suicidinio elgesio rizika suaugusiems pacientams, sergantiems šizofrenija ar bipoliniu sutrikimu bei vartojantiems aripiprazolą, nėra didesnė nei tiems, kurie vartoja kitus antipsichotinius vaistinius preparatus. Pediatrinių duomenų, kurie leistų įvertinti tokio pobūdžio riziką jaunesniems (iki 18 metų) pacientams, nepakanka, tačiau yra duomenų, kad savižudybės rizika išlieka ir praėjus pirmosioms keturioms netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojimo savaitėms.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (anksčiau buvęs miokardo infarktas, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba sutrikęs širdies laidumas), galvos smegenų kraujotakos sutrikimu, taip pat esant būklėms, kurių metu pacientui gali vystytis hipotenzija (pvz., dehidratacija, hipovolemija, gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos) arba hipertenzija (įskaitant ir piktybinę). Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistinius preparatus nuo psichozės vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš skiriant aripiprazolo ir gydant šiuo preparatu reikia identifikuoti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis priemonių jai išvengti.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu pailgėjusio QT intervalo dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Aripiprazolo, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, kurių giminėms yra buvę pailgėjusio QT intervalo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ar trumpesnės trukmės klinikinių tyrimų metu gauta nedažnų pranešimų apie vartojant aripiprazolą pasireiškusią diskineziją. Jei, vartojant aripiprazolą, pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas šio vaistinio preparato dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas (žr. 4.8 skyrių). Baigus jį vartoti, šie simptomai gali laikinai pasunkėti ar net (jei nebuvo) atsirasti.

Kiti ekstrapiramidiniai simptomai

Aripiprazolo poveikio vaikams klinikinių tyrimų metu pastebėta akatizijos ir parkinsonizmo atvejų. Jeigu aripiprazolą vartojančiam pacientui pasireiškia kitokių ekstrapiramidinių požymių ir simptomų, svarstytinas dozės sumažinimo ir atidaus klinikinio stebėjimo poreikis.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra potencialiai mirtinas simptomų kompleksas, pasireiškiantis vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie retus PNS atvejus. PNS sukeliami klinikiniai reiškiniai yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, pakitusi psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar nepastovus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas, širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra padidėjusi kreatino fosfokinazės koncentracija, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Taip pat pranešta padidėjusios kreatino fosfokinazės koncentracijos ir rabdomiolizės atvejų, nebūtinai susijusių su PNS. Atsiradus PNS požymių ir simptomų arba prasidėjus neaiškios kilmės karščiavimui be kitų PNS klinikinių reiškinių, būtina nutraukti visų veikliųkų medžiagų nuo psichozės (įskaitant aripiprazolą) vartojimą.

Traukuliai

Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie nedažnus traukulių atvejus, todėl jei anamnezėje užfiksuotas traukuliais pasireiškiantis sutrikimas arba pacientas serga su traukuliais susijusia liga, jam šio vaistinio preparato skiriama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Padidėjęs mirštamumas

Trijų placebu kontroliuojamų aripiprazolo tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi su Alzheimerio liga susijusia psichoze sirgę pacientai (n = 938, vidutinis amžius - 82,4 metų, diapazonas - 56-99 metai), metu mirties rizika vartojant šį vaistinį preparatą buvo didesnė negu vartojant placebą: mirė 3,5 % aripiprazolo ir 1,7 % placebo grupės pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios, tačiau dažniausiai tai buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai (pvz., širdies nepakankamumas, staigi mirtis) arba infekcija (pvz., pneumonija) (žr. 4.8 skyrių).

Galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos

Tų pačių tyrimų metu pasireiškė galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų, pvz., insultas, trumpalaikis išemijos priepuolis (buvo net mirties atvejų). Pacientų vidutinis amžius buvo 84 metai, jo diapazonas - 78-88 metai. Šių tyrimų metu galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 1,3 % aripiprazolą vartojusių ir 0,6 % placebą vartojusių pacientų. Šis skirtumas statistiškai nereikšmingas. Vis dėlto vienas iš šių tyrimų (fiksuotos dozės tyrimas) parodė reikšmingą nuo dozės priklausomo atsako ryšį tarp aripiprazolo bei galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolas netinka su demencija susijusiai psichozei gydyti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gauta pranešimų apie netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant ir aripiprazolą) vartojantiems pacientams pasireiškusią hiperglikemiją, kartais labai ryškią ir susijusią su ketoacidoze, hiperosmozine koma ar mirtimi. Nutukimas ir šeiminė diabeto anamnezė yra rizikos faktoriai, kurie gali skatinti vystytis sunkias komplikacijas. Pacientams, vartojusiems aripiprazolą klinikinių tyrimų metu, su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant diabetą) ar laboratoriniais tyrimais nustatyta nenormali gliukozės koncentracija nepasitaikė žymiai dažniau, kaip vartojant placebą. Su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų pavojus, vartojant aripiprazolą ir kitus netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės, tiksliai nežinomas, todėl tiesiogiai jo lyginti negalima. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs jautrumas

Vartojant aripiprazolą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų, kurioms būdingi alergijos simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs kūno svoris

Šizofrenija ar bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių pacientų kūno svoris dažnai yra padidėjęs. Tai susiję su gretutinėmis ligomis, vartojamais vaistiniais preparatais nuo psichozės, kurie didina kūno svorį, netinkamu gyvenimo būdu. Padidėjęs kūno svoris gali sukelti sunkių komplikacijų. Vaistinį preparatą patiekus į rinką, gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimą aripiprazolą vartojantiems pacientams. Tai dažniausiai atsitikdavo svarbių rizikos faktorių turintiems pacientams (pvz., sergantiems cukriniu diabetu, skydliaukės sutrikimais ar hipofizės adenoma). Klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad aripiprazolas kliniškai reikšmingai didintų suaugusiųjų kūno svorį (žr. 5.1 skyrių). Bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių paauglių klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp aripiprazolo vartojimo ilgiau kaip 4 savaites ir svorio didėjimo. Reikia nuolat sverti bipolinio sutrikimo manijos faze sergančius paauglius ir žiūrėti, ar neauga jų svoris. Jeigu svorio didėjimas yra reikšmingas klinikai, svarstytina dozės sumažinimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Stemplės motorikos sutrikimas ir aspiracija buvo susiję su vaistinių preparatų psichozei gydyti, įskaitant aripiprazolą, vartojimu. Aripiprazolo ir kitų veikliųjų medžiagų nuo psichozės reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pavojus, kad gali išsivystyti aspiracinė pneumonija.

Patologinis lošimas

Aripiprazolui patiekus į rinką, gauta pranešimų apie šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų patologinį dalyvavimą azartiniuose lošimuose, nepriklausomai nuo to, ar iki tol jiems buvo lošimo atvejų. Pacientams, kuriems patologinio lošimo atvejų yra buvę anksčiau, šio sutrikimo rizika gali būti didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Netoleravimas

Geriamajame tirpale yra sacharozės, todėl žmonėms, kuriems yra retas įgimtas fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės trūkumas, jo vartoti negalima.

Geriamajame tirpale yra metilo parahidroksibenzoato ir propilo parahidroksibenzoato, galinčių sukelti alerginę reakciją (kartais uždelstą).

Pacientams, taip pat sergantiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu

Nors dažnai vienu metu sergama I tipo bipoliniu sutrikimu bei dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu, aripiprazolo vartojimo kartu su stimuliatoriais saugumo duomenų yra labai nedaug. Dėl to šių vaistinių preparatų kartu reikia skirti ypatingai atsargiai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl antagonizmo α1 adrenoreceptoriams aripiprazolas gali stiprinti kai kurių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį.

Svarbiausias yra aripiprazolo poveikis CNS, todėl kartu su alkoholiniais gėrimais ir kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., sedaciją), aripiprazolas vartotinas atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai kartu su QT intervalą ilginančiais ir elektrolitų disbalansą sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka aripiprazolo poveikiui

H2 antagonistas famotidinas, slopinantis skrandžio rūgšties išskyrimą, lėtina aripiprazolo rezorbciją, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu. Aripiprazolas metabolizuojamas daugeliu būdų, dalyvaujant fermentams CYP2D6 ir CYP3A4, tačiau nedalyvaujant CYP1A, todėl rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia.

Chinidinas ir kiti CYP2D6 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu chinidinas, kuris stipriai slopina CYP2D6, sukėlė aripiprazolo AUC (ploto po koncentracijos kreive) padidėjimą 107 %, o Cmax (didžiausios

koncentracijos) neveikė. Aktyvaus metabolito dehidroaripiprazolo AUC sumažėjo 32 %, Cmax – 47 %. Kartu su chinidinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP2D6 (pvz., fluoksetinas, paroksetinas), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Ketokonazolas ir kiti CYP3A4 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu ketokonazolas, kuris stipriai slopina CYP3A4, sukėlė aripiprazolo AUC padidėjimą 63 %, Cmax – 37 %. Dehidroaripiprazolo AUC padidėjo 77 %, Cmax – 43 %. Asmenims, kurių organizme CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra lėtas, kartu su aripiprazolu vartojami preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4, gali sukelti ryškesnį šio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje padidėjimą negu tiems, kurių organizme toks metabolizmas ekstensyvus.

Svarstant ketokonazolo ar kitų stipriai CYP3A4 slopinančių preparatų vartojimo kartu su aripiprazolu tikslingumą, laukiamą palankų poveikį reikia palyginti su pacientui kylančiu pavojumi. Kartu su ketokonazolu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4 (pvz., itrakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo ABILIFY dozę.

Baigus vartoti CYP2D6 arba CYP3A4 inhibitorių, aripiprazolo dozę reikia padidinti iki buvusios prieš pradedant juos vartoti.

Kartu su aripiprazolu skiriant silpnų CYP3A4 inhibitorių (pvz., diltiazemo ar escitalopramo) arba silpnų CYP2D6 inhibitorių, gali nedaug padidėti aripiprazolo koncentracija plazmoje.

Karbamazepinas ir kiti CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant karbamazepiną, kuris stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo Cmax geometrinis vidurkis būna mažesnis 68 %, o AUC – 73 % negu tada, kai atskirai vartojama 30 mg aripiprazolo per parą. Kartu vartojant karbamazepiną, panašiai (atitinkamai 69 % ir 71 %) sumažėja ir dehidroaripiprazolo Cmax bei AUC geometriniai vidurkiai.

Kartu su karbamazepinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia padidinti dvigubai. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai indukuojantys CYP3A4 (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, efavirenzas, nevirapinas, jonažolė), todėl panašiai padidinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę. Baigus vartoti preparatą, stipriai indukuojantį CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos.

Valproatas ir litis

Kartu vartojant valproatą arba litį, aripiprazolo koncentracija kliniškai reikšmingai nepakinta.

Serotonino sindromas

Gauta pranešimų apie serotonino sindromą, pasireiškusį aripiprazolo vartojusiems pacientams. Galimų šio sindromo požymių ir simptomų pasireiškimo tikimybė yra didesnė kartu vartojant kitų serotoninerginių vaistinių preparatų (pvz., SSRI, SNRI) arba aripiprazolo koncentraciją didinančių vaistinių preparatų (žr. 4.8 skyrių).

Galima aripiprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Klinikinių tyrimų metu 10-30 mg aripiprazolo per parą neturėjo reikšmingos įtakos CYP2D6

(dekstrometorfano ir 3-metoksimorfinano santykiui), CYP2C9 (varfarino), CYP2C19 (omeprazolo) ir

CYP3A4 (dekstrometorfano) substratų metabolizmui. Be to, in vitro nenustatyta galimos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo savybės slopinti nuo CYP1A2 priklausomą metabolizmą. Remiantis šiais duomenimis, aripiprazolas neturėtų kliniškai reikšmingai sąveikauti su kitais vaistiniais preparatais, keisdamas išvardytų fermentų aktyvumą.

Kartu su valproatais, ličio preparatais ar lamotriginu vartojant aripiprazolą, valproatų, ličio ar lamotrigino koncentracija klinikai reikšmingai nepakinta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta pranešimų apie apsigimimus, tačiau nenustatyta ar juos sukėlė aripiprazolas. Tyrimais su gyvūnais galimas toksinis poveikis vystymuisi nepaneigtas (žr. 5.3 skyrių). Pacientei reikia patarti, kad jeigu pastotų arba nuspręstų pastoti, kol vartoja aripiprazolą, apie tai praneštų gydytojui. Šio vaistinio preparato vartojimo moters nėštumo metu saugumo duomenų nepakanka, o poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimais galimas pavojus nepaneigtas, todėl nėščioms moterims jo neskiriama, išskyrus atvejį, kai laukiamas gydomasis poveikis neabejotinai viršija galimą pavojų vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant aripiprazolą), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Aripiprazolo išsiskiria į motinos pieną. Aripiprazolą vartojančioms pacientėms patariama nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus nuo psichozės) vartojančius pacientus reikia perspėti, kad nevaldytų pavojingų mechanizmų ir nevairuotų motorinių transporto priemonių, kol tvirtai įsitikins, kad gebėjimas dirbti šiuos darbus nesutrikęs. Kai kuriems I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems vaikams dažniau pasireiškia mieguistumas ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo akatizija ir pykinimas (kiekviena iš jų pasireiškė daugiau kaip 3 % aripiprazolą gėrusių pacientų).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Visos NR išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką, dažnio nustatyti negalima, nes apie jas gauti spontaniniai pranešimai. Todėl šių nepageidaujamų reiškinių dažnis vertinamas kaip „dažnis nežinomas“.

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

Leukopenija

sistemos sutrikimai

 

 

Neutropenija

 

 

 

Trombocitopenija

Imuninės sistemos

 

 

Alerginė reakcija (pvz.,

sutrikimai

 

 

anafilaksinė reakcija, angioedema,

 

 

 

įskaitant liežuvio patinimą, liežuvio

 

 

 

edemą, veido edemą, niežėjimą ar

 

 

 

dilgėlinę)

Endokrininiai

 

Hiperprolaktinemija

Diabetinė hiperosmosinė koma

sutrikimai

 

 

Diabetinė ketoacidozė

 

 

 

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

 

 

 

Hiperglikemija

Metabolizmo ir

Cukrinis diabetas

Hiperglikemija

Hiponatremija

mitybos sutrikimai

 

 

Anoreksija

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

 

Kūno svorio padidėjimas

Psichikos

Nemiga

Depresija

Bandymas žudytis, mintys apie

sutrikimai

Nerimas

Hiperseksualumas

savižudybę, savižudybė (žr. 4.4

 

Nenustygimas

 

skyrių).

 

vietoje

 

Patologinis potraukis azartiniams

 

 

 

lošimams

 

 

 

Agresyvumas

 

 

 

Susijaudinimas (ažitacija)

 

 

 

Nervingumas

Nervų sistemos

Akatizija

Vėlyvoji diskinezija

Piktybinis neurolepsinis sindromas

sutrikimai

Ekstrapiramidi-

Distonija

(PNS)

 

nis sutrikimas

 

Grand mal tipo traukuliai

 

Tremoras

 

Serotonino sindromas

 

Galvos skausmas

 

Kalbos sutrikimas

 

Sedacija

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Galvos svaigimas

 

 

Akių sutrikimai

Sutrikusi rega

Diplopija

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

Staigi mirtis dėl neaiškių priežasčių

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT intervalo pailgėjimas

 

 

 

Skilvelių aritmijos

 

 

 

Širdies sustojimas

 

 

 

Bradikardija

Kraujagyslių

 

Ortostatinė

Venų tromboembolija (įskaitant

sutrikimai

 

hipotenzija

plaučių emboliją ir giliųjų venų

 

 

 

trombozę)

 

 

 

Hipertenzija

 

 

 

Sinkopė

Kvėpavimo

 

Žagsėjimas

Aspiracinė pneumonija

sistemos, krūtinės

 

 

Gerklų spazmas

ląstos ir

 

 

Burninės ryklės dalies spazmas

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Vidurių

 

Pankreatitas

sutrikimai

užkietėjimas

 

Disfagija

 

Dispepsija

 

Viduriavimas

 

Pykinimas

 

Nemalonūs pojūčiai pilve

 

Padidėjęs

 

Nemalonūs pojūčiai skrandyje

 

seilėtekis

 

 

 

Vėmimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Kepenų nepakankamumas

pūslės ir latakų

 

 

Hepatitas

sutrikimai

 

 

Gelta

 

 

 

Alaninaminotransferazės (ALT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Aspartataminotransferazės (AST)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Gama gliutamiltransferazės (GGT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Šarminės fosfatazės aktyvumo

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

 

 

 

padidėjimas

Odos ir poodinio

 

 

Bėrimas

audinio sutrikimai

 

 

Padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija

 

 

 

Alopecija

 

 

 

Hiperhidrozė

Skeleto, raumenų ir

 

 

Rabdomiolizė

jungiamojo audinio

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

Stingulys

Inkstų ir šlapimo

 

 

Šlapimo nelaikymas

takų sutrikimai

 

 

Šlapimo susilaikymas

Būklės nėštumo,

 

 

Naujagimių vaistų nutraukimo

pogimdymi-niu ir

 

 

sindromas (žr. 4.6 skyrių)

perinataliniu

 

 

 

laikotarpiu

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Priapizmas

krūties sutrikimai

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis

 

Temperatūros reguliacijos

sutrikimai ir

 

 

sutrikimas (pvz., hipotermija,

vartojimo vietos

 

 

pireksija)

pažeidimai

 

 

Krūtinės skausmas

 

 

 

Periferinė edema

Tyrimai

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Glikozilinto hemoglobino kiekio

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

svyravimas

 

 

 

Kreatinfosfokinazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenija: Ilgalaikio (52 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu aripiprazolo vartojusiems pacientams

EPS (įskaitant parkinsonizmą, akatiziją, distoniją ir diskineziją) pasireiškė rečiau negu vartojusiems haloperidolio (atitinkamai 25,8 % ir 57,3 %). Ilgalaikio (26 savaičių) placebu kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 19 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 13,1 % vartojusių placebo. Kito ilgalaikio (26 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 14,8 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 15,1 % vartojusių olanzapino.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai: 12 savaičių trukmės kontroliuojamo tyrimo metu EPS atsirado 23,5 % aripiprazolo ir 53,3 % haloperidolio vartojusių pacientų. Kito 12 savaičių trukmės tyrimo metu EPS pasireiškė 26,6 % aripiprazolo ir 17,6 % ličio vartojusių pacientų. Placebu kontroliuojamo tyrimo ilgalaikės 26 savaičių palaikomojo gydymo fazės metu EPS pasireiškė 18,2 % aripiprazolo ir 15,7 % placebo vartojusių pacientų.

Akatizija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu akatizija pasireiškė 12,1 % aripiprazolo ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių bipoliniu sutrikimu. Sergant šizofrenija, akatizija pasireiškė 6,2 % aripiprazolo vartojusių ir 3 % placebo vartojusių pacientų.

Distonija

Vaistų grupės poveikis - Pirmosiomis gydymo savaitėmis jautriems asmenims gali pasireikšti distonijos simptomų, ilgalaikių nenormalių raumenų grupių susitraukimų. Distonijos simptomai yra

kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki ryklės gniaužimo, pasunkėjusio rijimo, pasunkėjusio kvėpavimo ir (arba) liežuvio protruzijos (išsikišimo). Šie simptomai galimi vartojant mažas dozes, tačiau dažniau pasireiškia ir būna sunkesni didesnėmis dozėmis vartojant didelės potencijos pirmos kartos antipsichozinių vaistinių preparatų. Didesnis ūminės distonijos pavojus nustatytas vyrams ir jaunesnio amžiaus grupių asmenims.

Prolaktinas

Klinikiniuose tyrimuose pagal patvirtintas indikacijas ir po pateikimo į rinką, vartojant aripiprazolą buvo stebėtas tiek prolaktino padidėjimas, tiek sumažėjimas serume, palyginus su pradiniu lygiu (5.1 skyrius).

Laboratorinių tyrimų parametrai

Lyginant pacientų, kuriems nustatyta galimai kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių ir lipidų tyrimų rodiklių pokyčių (žr. 5.1 skyrių), procentą aripiprazolo ir placebo grupėse, sveikatos požiūriu reikšmingo skirtumo nenustatyta. KFK (kreatino fosfokinazės) koncentracijos padidėjimas nustatytas 3,5 % aripiprazolą ir 2 % placebą vartojusių pacientų. Dažniausiai šis padidėjimas būdavo trumpalaikis ir nesukeliantis simptomų.

Vaikų populiacija

Šizofrenija sergantiems 15 metų ir vyresniems paaugliams

Atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13- 17 metų paaugliais, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiems, išskyrus tai, kad labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas ar sedacija ir ekstrapiramidinių

sutrikimų bei dažnai (nuo ≥ 1/100, iki < 1/10) – burnos džiūvimas, apetito padidėjimas ir ortostatinė hipotenzija (aripiprazolo vartojusiems paaugliams šių reiškinių pasireiškė dažniau negu jį vartojusiems suaugusiems ir dažniau negu vartojusiems placebo). 26 savaičių trukmės atvirojo tęstinio tyrimo metu nustatytas panašus saugumo pobūdis kaip trumpalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo metu.

Ilgalaikio dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu nustatytas saugumo savybių pobūdis taip pat buvo panašus, išskyrus toliau nurodytas reakcijas, apie kurias dažniau gauta pranešimų, palyginus su pacientais vaikais, vartojusiais placebą: kūno masės sumažėjimas, insulino kiekio kraujyje padidėjimas, aritmija ir leukopenija, apie kuriuos pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10).

Bendroje šizofrenija sergančių 13-17 metų amžiaus paauglių, vartojusių šio vaistinio preparato bent

2 metus, populiacijoje maža prolaktino koncentracija serume (< 3 ng/ml) rasta 29,5 % mergaičių ir

(< 2 ng/ml) 48,3 % berniukų. Šizofrenija sergančių paauglių (13-17 metų), gydytų nuo 5 iki 30 mg aripiprazolo doze iki 72 mėnesių, populiacijoje, sumažėjusios prolaktino koncentracijos serume dažnis moterims (< 3 ng/ml) ir vyrams (< 2 ng/ml) buvo atitinkamai 25,6 % ir 45,0 %.

Dviejų ilgalaikių tyrimų su šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiais paaugliais (13–17 metų), gydytais aripiprazolu, metu sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 37,0 % mergaičių

(< 3 ng/ml) ir 59,4 % berniukų (< 2 ng/ml).

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų patiriantiems 13 metų ir vyresniems paaugliams

I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems paaugliams nepageidaujamų poveikių dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias reakcijas: labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas

(23,0 %), ekstrapiramidinių sutrikimų (18,4 %), akatizija (16,0 %) ir nuovargis (11,8 %), dažnai (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) – viršutinės pilvo dalies skausmas, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, svorio didėjimas, apetito padidėjimas, raumenų trūkčiojimas ir diskinezija.

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali būti susiję su doze: ekstrapiramidiniai sutrikimai (pasireiškė 9,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 28,8 % vartojusių 30 mg, ir 1,7 % vartojusių placebą) ir akatizija (pasireiškė 12,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 20,3 % vartojusių 30 mg ir 1,7 % vartojusių placebą).

I tipo bipoliniu sutrikimu sergančių paauglių, 12 savaičių ir 30 savaičių vartojusių aripiprazolą, kūno svoris padidėjo vidutiniškai atitinkamai 2,4 kg ir 5,8 kg, o tiek pat laiko vartojusių placebą –

atitinkamai 0,2 kg ir 2,3 kg.

Bipoliniu sutrikimu sirgusiems vaikams mieguistumas ir nuovargis pasireiškė dažniau negu sirgusiems šizofrenija.

Tiriant bipoliniu sutrikimu sergančius 10-17 metų vaikus, vartojusius aripiprazolą iki 30 savaičių, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 28 % mergaičių (< 3 ng/ml) ir 53,3 % berniukų

(< 2 ng/ml).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą patiekus į rinką, buvo atsitiktinio ar tyčinio ūminio vien aripiprazolo perdozavimo atvejų suaugusiems pacientams. Apskaičiuota, kad pacientai pavartojo iki 1260 mg šio vaistinio preparato; mirties atvejų neužfiksuota. Perdozavusiems pacientams pasireiškę mediciniškai reikšmingi požymiai ir simptomai buvo letargija, padidėjęs kraujospūdis, somnolencija, tachikardija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Taip pat gauta pranešimų apie atsitiktinį vien aripiprazolo (iki 195 mg) perdozavimą vaikams; mirties atvejų neužfiksuota. Pastebėti galimai sunkūs požymiai ir simptomai buvo mieguistumas, trumpalaikis sąmonės netekimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus taikomas palaikomasis gydymas, užtikrinamas kvėpavimo takų praeinamumas, oksigenacija ir plaučių ventiliacija, koreguojami simptomai. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientas galėjo apsinuodyti keliais vaistiniais preparatais ir dėl to nedelsiant pradėti širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą (įskaitant nepertraukiamą EKG registravimą galimoms aritmijoms nustatyti).Nustačius ar įtarus aripiprazolo perdozavimą, gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir stebėti pacientą, kol šis atsigaus.

Išgėrus 50 g aktyvintosios anglies 1 val. po aripiprazolo, pastarojo didžiausia koncentracija (Cmax) sumažėjo apie 41 % ir AUC – apie 51 %, todėl galima manyti, kad ji gali būti veiksminga šio preparato perdozavimui gydyti.

Hemodializė

Informacijos apie hemodializės veiksmingumą aripiprazolo perdozavimui gydyti nėra, tačiau ji neturėtų būti naudinga, kadangi didelė aripiprazolo dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N05 AX12.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad aripiprazolo veiksmingumą šizofrenijai bei I tipo bipoliniam am sutrikimui gydyti lemia dalinio agonizmo dopamino D2 ir serotonino 5-HT1A receptoriams bei antagonizmo serotonino 5-HT2A receptoriams derinys. Antagonistinės savybės nustatytos tyrimais su dopaminerginio hiperaktyvumo gyvūnų modeliais, agonistinės – su dopaminerginio hipoaktyvumo gyvūnų modeliais. In vitro aripiprazolas dideliu afinitetu jungėsi prie dopamino D2 ir D3, serotonino 5-HT1A ir 5-HT2A receptorių bei vidutiniu afinitetu – prie dopamino D4, serotonino 5-HT2C ir 5-HT7, alfa-1 adrenerginių ir

histamino H1 receptorių. Be to, aripiprazolas vidutiniu afinitetu jungėsi prie serotonino reabsorbcijos vietos ir neturėjo pastebimo afiniteto muskarino receptoriams. Kai kuriuos kitus klinikinius aripiprazolo poveikius galima paaiškinti jo sąveika su kitų potipių (ne dopamino ir ne serotonino) receptoriais.

Sveikiems asmenims 2 savaites 1 kartą per parą vartojus 0,5-30 mg aripiprazolo, pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatytas nuo dozės priklausomas D2/D3 receptorių ligando 11C-rakloprido jungimosi prie uodeguotojo branduolio ir kiauto sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šizofrenija

Atlikti 3 trumpalaikiai (4-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojami tyrimai su 1228 šizofrenija sirgusiais suaugusiais pacientais, turėjusiais teigiamų ar neigiamų simptomų. Aripiprazolas palengvino psichozinius simptomus statistiškai reikšmingai labiau negu placebas.

Aripiprazolas yra veiksmingas suaugusių pacientų klinikiniam pagerėjimui palaikyti (tolesniam gydymui) po palankų poveikį sukėlusio pradinio gydymo. Atliktas haloperidoliu kontroliuojamas tyrimas. Procentas pacientų, kuriems pasireiškęs klinikinis atsakas į vaistinį preparatą išliko po 52 gydymo savaičių, abejose grupėse buvo panašus (aripiprazolo – 77 %, haloperidolio – 73 %).

Bendras iki tyrimo pabaigos jame dalyvavusių pacientų procentas aripiprazolo grupėje (43 %) buvo reikšmingai didesnis negu haloperidolio (30 %). Antraeiliai gydymo veiksmingumo rodikliai pagal

PANSS vertinimo skalę ir Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę rodo, kad aripiprazolo poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu haloperidolio.

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto su lėtine šizofrenija sergančiais stabilizuotos būklės suaugusiais pacientais duomenimis, aripiprazolas reikšmingai sumažina šios ligos atkryčio pavojų (jis pasireiškė 34 % aripiprazolo grupės ir 57 % placebo grupės pacientų).

Svorio didėjimas

Klinikiniai tyrimai neparodė kliniškai reikšmingo svorio prieaugio vartojant aripiprazolą. Atliktas 26 savaičių trukmės olanzapinu kontroliuojamas dvigubai aklas daugianacionalinis tyrimas, kuriame

dalyvavo 314 šizofrenija sirgusių suaugusių pacientų, ir kurio metu pagrindinis stebėtas rodiklis buvo svorio prieaugis. Gydymo metu bent 7 % svorio (palyginus su buvusiu iki gydymo) priaugusių pacientų aripiprazolo grupėje buvo reikšmingai mažiau. Reikšmingu laikytas bent 5,6 kg prieaugis palyginus su svoriu iki gydymo (pastarojo vidurkis buvo 80,5 kg). Aripiprazolo grupės pacientams jis nustatytas reikšmingai rečiau (n = 18, t.y. 13 % pacientų, kurių duomenys tiko apskaičiavimams) negu olanzapino (n = 45, t.y. 33 %).

Lipidų rodmenys

Su suaugusiais atliktų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendroji lipidų rodmenų analizė klinikai reikšmingo aripiprazolo sukeltų bendrojo cholesterolio, trigliceridų, DTL ar MTL koncentracijos pokyčių neparodė.

- Bendrasis cholesterolis: atvejų, kai buvusi normali (< 5,18 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 6,22 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 2,5 %, placebo 2,8 %. Bendrojo cholesterolio koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo

0,15 mmol/l (95 % PI: −0,182, −0,115), placebo −0,11 mmol/l (95 % PI: −0,148, −0,066).

-Trigliceridai nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 1,69 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 7,4 %, placebo 7 %. Trigliceridų koncentracija nevalgius, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,11 mmol/l (95 % PI:

−0,182, −0,046), placebo −0,07 mmol/l (95 % PI: −0,148, 0,007).

-DTL: atvejų, kai buvusi normali (≥ 1,04 mmol/l) koncentracija sumažėjo iki mažos (< 1,04 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 11,4 %, placebo 12,5 %. DTL koncentracija, palyginus su buvusia iki

gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,03 mmol/l (95 % PI: −0,046, −0,017), placebo −0,04 mmol/l (95 % PI: −0,056, −0,022).

- MTL nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 2,59 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 4,14 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 0,6 %, placebo 0,7 %. MTL koncentracija nevalgius,

palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,09 mmol/l (95 % PI:

−0,139, −0,047), placebo −0,06 mmol/l (95 % PI: −0,116, −0,012).

Prolaktinas

Prolaktino koncentracija buvo vertinta visuose visų aripiprazolo dozių tyrimuose (n = 28 242). Hiperprolaktinemija arba padidėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams (0,3 %) buvo panaši, kaip ir vartojant placebą (0,2 %). Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 42 paros ir vidutinė trukmė buvo 34 paros.

Hpoprolaktinemija arba sumažėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams buvo 0,4 %, palyginti su 0,02 % placebą vartojusiais pacientais. Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 30 paros ir vidutinė trukmė buvo 194 paros.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 3 savaičių trukmės keičiamos dozės placebu kontroliuojami monoterapijos tyrimai parodė, kad aripiprazolas manijos simptomus per 3 savaites lengvino veiksmingiau negu placebas. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais, pacientai be psichozės simptomų ir pacientai su greita fazių kaita arba be jos.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas vienas

3 savaičių trukmės, nekintamos dozės, placebu kontroliuojamas monoterapijos tyrimas neparodė, kad aripiprazolas butų veiksmingesnis už placebą.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojami monoterapijos tyrimai. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų. Gauti duomenys rodo, kad po

3 savaičių gydymo aripiprazolo veiksmingumas buvo didesnis už placebo, po 12 savaičių – veiksmingumas poveikiui palaikyti buvo panašus į ličio ar haloperidolio sukeliamą. Taip pat nustatyta, kad 12 savaičių gydymas aripiprazolu manijos simptomų remisiją sukėlė panašiam pacientų skaičiui kaip gydymas haloperidoliu ar ličiu.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas tyrimas. Į šį tyrimą buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų, kuriems ličio ar valproato 2 savaičių trukmės monoterapija, esant terapinei vaistinio preparato koncentracijai plazmoje, buvo iš dalies neveiksminga. Papildomai pradėjus gydyti aripiprazolu, manijos simptomai buvo lengvinami veiksmingiau, negu monoterapijos ličiu ar valproatu metu.

26 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo ir jo 74 savaičių tęsinio metu manija sergančius pacientus, kuriems stabilizavimo fazės metu prieš atsitiktinių imčių būdu suskirstymą aripiprazolas sukėlė remisiją, aripiprazolas veiksmingiau už placebą saugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio, visų pirma nuo manijos fazės atkryčio, tačiau nuo depresijos atkryčio veiksmingiau už placebą nesaugojo.

52 savaičių placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišraus epizodo ištikti pacientai, kuriems 12 savaičių iš eilės kartu su ličiu arba valproatu papildomai vartojus nuo 10 mg iki 30 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabili remisija (Young manijos vertinimo skalės [Young Mania Rating Scale, Y-MRS] ir Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS] bendras įvertinimas ≤ 12 balų). Šiems pacientams papildomai vartotas aripiprazolas veiksmingiau už papildomai vartotą placebą apsaugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio (rizika sumažėjo 46 %, rizikos santykis – 0,54) ir nuo manijos atkryčio (rizika sumažėjo 65 %, rizikos santykis – 0,35), tačiau aripiprazolo pranašumo prieš placebą depresijos atkryčiui išvengti nenustatyta. Be to, papildomai vartoto aripiprazolo poveikis buvo palankesnis negu placebo pagal antrinį gydymo rezultatų įvertį – CGI-BP ligos (manijos) sunkumo rodiklį (Severity of Illness score). Šio tyrimo metu tyrėjai įtraukdavo pacientus į atvirą ličio arba valproato monoterapijos fazę daliniam atsako nebuvimui nustatyti (įtraukiamų pacientų būklė prieš tai buvo stabili bent 12 savaičių iš eilės kartu vartojant aripiprazolą ir tą patį nuotaikos stabilizatorių). Tuomet pacientai buvo atsitiktinai parenkami dvigubai aklu būdu toliau vartoti tą patį nuotaikos

stabilizatorių kartu su aripiprazolu arba placebu). Atsitiktinės atrankos fazėje buvo vertinami 4 nuotaikos stabilizatorių pogrupiai: aripiprazolo ir ličio, aripiprazolo ir valproato, placebo ir ličio, placebo ir valproato. Šiuose papildomo gydymo pogrupiuose bet kurio nuotaikos sutrikimo epizodo atkryčio dažnis pagal Kaplan-Meier buvo: aripiprazolo ir ličio derinio grupėje – 16 %, aripiprazolo ir valproato – 18 % (plg. placebo ir ličio – 45 %, placebo ir valproato – 19 %).

Vaikų populiacija

Paauglių šizofrenija

Atliekant 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13-17 metų paaugliais, turinčiais pozityvių arba negatyvių simptomų, aripiprazolo vartojimas buvo susijęs su statistiškai patikimai didesniu psichozės simptomų palengvėjimu lyginant su placebu.

15-17 metų pacientų, kurie sudarė 74 % visos į tyrimą įtrauktos populiacijos, duomenų papildoma analizė parodė išliekantį poveikį 26 savaičių trukmės atviro tęstinio tyrimo metu.

60–89 savaičių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime su šizofrenija sergančiais paaugliais (n = 146; amžius 13–17 metų) aripiprazolo (19,39 %) ir placebo (37,50 %) grupėse nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant psichozės simptomų atkryčio dažnį. Visos populiacijos rizikos santykio (RS) taškinis įvertis siekė 0,461 (95 % pasikliautinasis intervalas; 0,242–0,879). Išanalizavus pogrupių duomenis, nuo 13 iki 14 metų amžiaus asmenų pogrupyje nustatytas 0,495 RS taškinis įvertis; o nuo 15 iki 17 metų amžiaus asmenų pogrupyje – 0,454. Visgi jaunesnių (13–14 metų) grupėje RS taškinio įverčio apskaičiavimas buvo netikslus ir atspindėjo mažesnį tos grupės pacientų skaičių (n = 29 aripiprazolo grupėje, n = 12 placebo grupėje), o dėl šio įverčio pasikliautinojo intervalo (kurio diapazonas nuo 0,151 iki 1,628) nebuvo galima padaryti išvadų dėl gydomojo preparato poveikio. Kitaip buvo vyresnių tiriamųjų pogrupyje (n = 69 aripiprazolo grupėje; n = 36 placebo grupėje), kur 95 % pasikliautinasis RS intervalas siekė nuo 0,242 iki 0,879, todėl vyresnių pacientų grupėje gydomąjį preparato poveikį buvo galima patvirtinti.

Vaikų ir paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Aripiprazolo poveikis buvo tirtas 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 296 vaikai ir paaugliai nuo 10 iki 17 metų, kurie atitiko I tipo bipolinio sutrikimo su manijos arba mišriais epizodais su psichozės bruožais arba be jų DSM-IV kriterijus, ir kurių Y-MRS rodiklis įtraukimo dieną buvo ≥ 20. Iš jų 139 pacientai, įtraukti į pirminę veiksmingumo analizę, taip pat sirgo dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu.

Aripiprazolo poveikis bendrojo Y-MRS rodiklio pokyčiui nuo pradinės reikšmės, jį vertinant po 4 ir 12 savaičių, buvo palankesnis negu placebo. Vėliau atlikta analizė parodė, kad pagerėjimas, palyginus su placebo grupe, buvo ryškesnis pacientams, taip pat sirgusiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu negu juo nesirgusiems (pastariesiems pagerėjimo skirtumo nuo placebo grupės nenustatyta). Nenustatyta, kad vaistas apsaugotų nuo ligos atkryčių.

1 lentelė. Gretutinių psichikos ligų įtaka Y-MRS rodiklio vidutiniam pagerėjimui, palyginus su buvusiu iki tyrimo pradžios

Yra gretutinių

Yra dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimas

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebas

7,0

8,2

Placebas

6,3

7,0

(n = 52) a

(n = 47) b

 

 

 

 

Gretutinių

Dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų nėra

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimo nėra

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebas

9,4

9,7

Placebas

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 po 4 savaičių

bn = 46 po 4 savaičių

Vartojant 30 mg dozę dažniausiai pasireiškė šių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių: ekstrapiramidinių sutrikimų (28,3 %), mieguistumas (27,3 %), galvos skausmas (23,2 %) ir pykinimas (14,1 %). Per 30 gydymo savaičių pacientai priaugo vidutiniškai 2,9 kg svorio, o vartoję placebą –

0,98 kg.

Su autizmo sutrikimu susijęs vaikų irzlumas (žr. 4.2 skyrių)

Dviejų 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų (vieno metu dozė buvo kintama 2-15 mg per parą ribose, o kito tyrimo metu ji buvo fiksuota, t.y. 5 mg, 10 mg arba 15 mg per parą) ir vieno

52 savaičių trukmės atviro tyrimo metu tirtas aripiprazolo poveikis 6-17 metų pacientams. Pradinė dozė šių tyrimų metu buvo 2 mg per parą, po savaitės ji buvo padidinta iki 5 mg per parą, paskui kas savaitę didinta po 5 mg per parą iki tikslinės dozės. Daugiau kaip 75 % pacientų buvo jaunesni kaip 13 metų. Pagal Neįprasto elgesio požymių irzlumo poskalę (angl. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale) buvo nustatyta, kad aripiprazolas yra statistiškai patikimai veiksmingesnis už placebą. Vis dėlto šių duomenų klinikinė reikšmė nebuvo nustatyta. Tiriant šio vaistinio preparato saugumą nustatytas svorio didėjimas ir pakitusi prolaktino koncentracija. Ilgalaikio saugumo tyrimo trukmė neviršijo 52 savaičių. Apibendrintais tyrimų duomenimis, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume rasta 27 iš 46 (58,7 %) aripiprazolą vartojusių mergaičių (< 3 ng/ml) ir 258 iš

298 (86,6 %) berniukų (< 2 ng/ml). Placebu kontroliuojamų tyrimų metu vidutinis svorio didėjimas vartojant placebą buvo 0,4 kg, o vartojant aripiprazolą – 1,6 kg.

Be to, atliktas placebu kontroliuojamas ilgalaikio palaikomojo gydymo aripiprazolu tyrimas. Pacientai, kuriems 13-26 savaičių stabilizacijos fazės metu vartojus 2-15 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabilus atsakas, paskui dar 16 savaičių vartojo šį vaistinį preparatą palaikomajam gydymui arba jį pakeitė placebu. Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas ligos atkryčio dažnis po 16 savaičių vartojant aripiprazolą buvo 35 %, o vartojant placebą – 52 %. Atkryčio rizikos per 16 savaičių vartojant aripiprazolą ir placebą santykis buvo 0,57, (skirtumas statistiškai nereikšmingas). Iki 26 savaičių trukmės stabilizacijos fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai 3,2 kg svorio. Antrosios 16 savaičių tyrimo fazės metu aripiprazolą vartoję pacientai priaugo vidutiniškai dar 2,2 kg, o vartoję placebą – 0,6 kg svorio. Ekstrapiramidinių simptomų dažniausiai (17 % pacientų) užfiksuota stabilizacijos fazėje, drebulys pasireiškė 6,5 % pacientų.

Vaikų tikai, susiję su Tourette sutrikimu (žr. 4.2 skyrių)

Aripiprazolo veiksmingumas, gydant Tureto (Tourette) sutrikimu sergančius vaikus, buvo tirtas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 8 savaičių trukmės tyrimo metu (aripiprazolo grupė n = 99, placebo grupė n = 44), taikant pastovios dozės pagal kūno svorį gydymo grupių modelį, kai dozė buvo nuo 5 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 7-17 metų amžiaus, o jų vidutinė bendrojo tiko balo reikšmė (angl. Total Tic Score, TTS) pagal Yale bendrąją tikų sunkumo skalę (angl. Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) tyrimo pradžioje buvo 30. Nuo tyrimo pradžios iki 8-osios savaitės vartojant aripiprazolo, mažų dozių grupėje (5 mg arba 10 mg) būklės pagerėjimą rodė TTS-YGTSS įvertinimo pokytis 13,35, o didelių dozių grupėje (10 mg arba 20 mg) – 16,94, palyginti su 7,09 pagerėjimu placebo grupėje.

Aripiprazolo veiksmingumas vaikams, sergantiems Tureto (Tourette) sindromu, taip pat buvo vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo 10 savaičių trukmės tyrimo Pietų Korėjoje metu (aripiprazolo grupė n = 32, placebo grupė n = 29), kai buvo skiriama kintama dozė nuo 2 mg per parą iki 20 mg per parą, o pradinė dozė – 2 mg. Pacientai buvo 6-18metų amžiaus, o jų vidutinė TTS-YGTSS reikšmė tyrimo pradžioje buvo 29 balai. Aripiprazolo vartojusiųjų grupėje TTS- YGTSS pokytis nuo tyrimo pradžios iki 10-osios savaitės pagerėjo 14,97, palyginti su 9,62 pagerėjimu placebo grupėje.

Šiuose abiejuose trumpalaikiuose tyrimuose veiksmingumo duomenų klinikinė svarba nebuvo nustatyta, vertinant gydomojo poveikio reikšmę ir ją lyginant su dideliu placebo poveikiu ir neaiškiu poveikiu psichosocialinėms funkcijoms. Aripiprazolo veiksmingumo ir saugumo ilgalaikių duomenų, esant šiam banguojančios eigos sutrikimui, nėra.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ABILIFY tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis šizofrenija ir bipoliniam sutrikimui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aripiprazolas gerai rezorbuojamas, jo išgėrus didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 3-5 val. Šio vaistinio preparato priešsisteminis metabolizmas yra minimalus. Jo absoliutus biologinis prieinamumas, išgėrus tabletę, yra 87 %. Labai riebus maistas aripiprazolo farmakokinetikos neveikia.

Pasiskirstymas

Aripiprazolas plačiai pasiskirsto organizme, tariamasis jo pasiskirstymo tūris – 4,9 l/kg (rodo ekstensyvų pasiskirstymą už kraujagyslių ribų). Kai koncentracija terapinė, daugiau kaip 99 % aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo būna prisijungusių prie serumo baltymų, ypač albumino.

Biotransformacija

Aripiprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia – trimis biotransformacijos būdais: dehidrogenacijos, hidroksilinimo ir N-dealkilinimo. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, aripiprazolo dehidrogenaciją ir hidroksilinimą katalizuoja fermentai CYP3A4 ir CYP2D6, N- dealkilinimą – CYP3A4. Pagrindinis šio vaistinio preparato darinys sisteminėje kraujotakoje yra nepakitęs aripiprazolas. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, dehidroaripiprazolas (aktyvus metabolitas) sudaro apie 40 % aripiprazolo AUC plazmoje.

Eliminacija

Organizme, kuriame CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra stiprus, vidutinis pusinis aripiprazolo eliminacijos laikas yra apie 75 val., o kuriame silpnas – apie 146 val.

Aripiprazolo suminis klirensas yra 0,7 ml/min./kg (didžiausią dalį sudaro kepeninis).

Išgėrus vieną 14C žymėto aripiprazolo dozę, apie 27 % pavartoto radioaktyvumo randama šlapime, apie 60 % – išmatose. Mažiau kaip 1 % aripiprazolo išskiriama su šlapimu nepakitusio, apie 18 % randama išmatose nepakitusio.

Geriamasis tirpalas

Iš išgerto geriamojo tirpalo aripiprazolas rezorbuojasi gerai. Išgėrus tirpalo, didžiausia aripiprazolo koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) buvo šiek tiek didesnė negu išgėrus ekvivalentišką tablečių dozę, tačiau sisteminė ekspozicija (AUC) nesiskyrė. Palyginamuoju biologinio ekvivalentiškumo tyrimu, kurio metu buvo lyginta 30 mg aripiprazolo dozės, pavartotos geriamojo tirpalo ir tablečių pavidalu, farmakokinetika sveikų savanorių organizme, nustatyta, jog vidutinė geometrinė tirpalo ir tablečių

Cmax santykio reikšmė yra 122% (n = 30). Vienos aripiprazolo dozės farmakokinetika yra tiesinė ir proporcinga dozės dydžiui.

Farmakokinetika ypatingų grupių pacientų organizme

Vaikų populiacija

Pagal kūno svorio skirtumus koreguoti aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai 10-17 metų pacientų organizme buvo panašūs kaip suaugusiųjų.

Senyvi pacientai

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų senyvų ir jaunesnių suaugusių asmenų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų amžiaus įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė

neparodė.

Lytis

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų vyrų ir moterų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų lyties įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Rūkymas

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas kliniškai reikšmingos rūkymo įtakos aripiprazolo farmakokinetikai neparodė.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas nepateikė su rase susijusių aripiprazolo farmakokinetikos skirtumų įrodymų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų bei jaunų sveikų asmenų organizme yra panašūs.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės farmakokinetikos tyrimas, atliktas su įvairaus laipsnio (Child-Pugh A, B ir C klasių) kepenų ciroze sergančiais pacientais, reikšmingos kepenų nepakankamumo įtakos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikai neparodė. Vis dėlto šiame tyrime dalyvavo tik 3 pacientai, sirgę C klasės kepenų ciroze, todėl išvadoms apie jų organizmo gebėjimą metabolizuoti aripiprazolą duomenų nepakanka.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksikologiškai reikšmingas poveikis pasireiškė tik tada, kai dozė ar ekspozicija gyvūnams buvo daug didesnė už didžiausią dozę ar ekspoziciją žmogui, todėl klinikai toks poveikis yra mažai reikšmingas arba nereikšmingas. Tai buvo nuo dozės priklausomas toksinis poveikis žiurkių antinksčių žievei [pigmento lipofuscino kaupimasis ir (arba) parenchiminių ląstelių išnykimas] 104 savaites joms davus 20-60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 3-10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms), taip pat žiurkių patelių antinksčių žievės karcinomos dažnio bei bendro jų antinksčių žievės adenomos ir karcinomos dažnio padidėjimas duodant 60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms). Didžiausia naviko vystymosi nesukelianti ekspozicija moteriškos lyties žiurkėms buvo 7 kartus didesnė už ekspoziciją rekomenduojamą vaistinio preparato dozę vartojančiam žmogui.

Be to, kartotinai duodant 25-125 mg/kg aripiprazolo per parą beždžionėms per os (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 1-3 kartus didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms; šios dozės 16-81 kartą viršija didžiausią rekomenduojamą žmogui, apskaičiuotą mg/m2), pasireiškė cholelitiazė dėl aripiprazolo hidroksilinių metabolitų, konjuguotų su sulfatu, precipitacijos tulžyje. Vis dėlto, 39 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, su sulfatu konjuguoto hidroksiaripiprazolo koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią siūlomą paros dozę (30 mg), tulžyje neviršijo 6 % rastos beždžionių tulžyje ir buvo gerokai mažesnė už tirpumo in vitro ribą (sudarė 6 %).

Tiriant kartotinių dozių poveikį žiurkių ir šunų jaunikliams nustatytas panašus aripiprazolo toksinio poveikio pobūdis kaip suaugusiems gyvūnams. Neurotoksinį poveikį ar nepageidaujamą poveikį vystymuisi rodančių duomenų negauta.

Remiantis visų įprastų genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis laikoma, kad genotoksinio poveikio

geriamas aripiprazolas nesukelia. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, vaisingumo geriamas aripiprazolas netrikdo. Toksinis poveikis vystymuisi (nuo dozės priklausomas kaulėjimo sulėtėjimas vaisiui ir galimas teratogeninis poveikis) pastebėtas žiurkėms duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis mažesnę už terapinę ekspoziciją (skaičiuojant pagal AUC), ir triušiams duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis 3 ir 11 kartų didesnę ekspoziciją už susidarančią vartojant didžiausią klinikinę dozę (skaičiuojant pagal vidutinį pusiausvyrinį AUC). Toksinį poveikį nėščioms patelėms sukėlė dozės, panašios į toksiškai veikusias vystymąsi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio edetatas

Fruktozė

Glicerinas

Pieno rūgštis

Metilo parahidroksibenzoatas (E218) Propilenglikolis

Propilo parahidroksibenzoatas (E216) Natrio hidroksidas

Sacharozė

Išgrynintas vanduo

Natūralių apelsinų kremas su kitomis natūraliomis aromatinėmis medžiagomis

6.2 Nesuderinamumas

Geriamojo tirpalo skiesti kitais skysčiais ar maišyti su maistu prieš vartojimą negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Pirmą kartą atidarius: 6 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PET buteliukai su polipropileniniu vaikų sunkiai atidaromu uždoriu. Viename buteliuke yra 50 ml, 150 ml arba 480 ml tirpalo.

Kartono dėžutėje yra vienas buteliukas, graduota polipropileninė matavimo taurelė ir graduotas polipropileninis mažo tankio polietileninis lašintuvas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50 ml buteliukas)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150 ml buteliukas)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480 ml buteliukas)

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. birželio mėn. 04 d.

Paskutinio perregistravimo data 2009 m. birželio mėn. 04 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ABILIFY 7,5 mg/ml injekcinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml injekcinio tirpalo yra 7,5 mg aripiprazolo. Kiekviename flakone yra 9,75 mg aripiprazolo.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas

Skaidrus, bespalvis vandeninis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ABILIFY injekcinis tirpalas vartojamas norint greitai sureguliuoti šizofrenija sergančių arba I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodo ištiktų suaugusių pacientų psichomotorinį sujaudinimą ir sutrikusį elgesį, kai geriamieji vaistiniai preparatai netinka.

Kai tik atsiranda klinikinė galimybė, iš karto reikia nutraukti gydymą ABILIFY injekciniu tirpalu ir skirti geriamojo aripiprazolo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems

Rekomenduojama pradinė ABILIFY injekcinio tirpalo dozė yra 9,75 mg (1,3 ml). Ji vienu kartu sušvirkščiama į raumenis. ABILIFY injekcinio tirpalo veiksmingų dozių diapazonas yra 5,25-15 mg (dozė sušvirkščiama vienu kartu). Mažesnioji 5,25 mg (0,7 ml) dozė gali būti vartojama atsižvelgiant į paciento individualią klinikinę būklę ir kartu palaikomajam ar pradiniam gydymui jau vartojamus vaistinius preparatus (žr. 4.5 skyrių). Atsižvelgiant į paciento individualią klinikinę būklę, praėjus

2 val. po pirmosios injekcijos vaistinio preparato galima sušvirkšti dar kartą. Per bet kurias 24 val. šio vaistinio preparato galima švirkšti ne daugiau kaip 3 kartus.

Didžiausia visų aripiprazolo farmacinių formų paros dozė – 30 mg.

Jei gydymą reikia tęsti geriamuoju aripiprazolu, žr. ABILIFY tablečių, ABILIFY burnoje disperguojamų tablečių arba ABILIFY geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santrauką.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

ABILIFY saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 17 metų neištirti. Duomenų nėra.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio kepenų nepakankamumu, šio vaistinio preparato

dozės koreguoti nereikia. Dozavimui rekomenduoti sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams turimų duomenų nepakanka. Jiems dozė parenkama ypač atidžiai, o didžiausia paros dozė

(30 mg) skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Senyviems pacientams

ABILIFY injekcinio tirpalo veiksmingumas 65 metų ir vyresniems pacientams neištirtas. Šių pacientų jautrumas vaistiniams preparatams yra didesnis, todėl, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, jiems gali būti tikslinga skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Moterims dozės koreguoti nereikia (tinka tokia pati kaip vyrams) (žr. 5.2 skyrių).

Rūkymas

Atsižvelgiant į aripiprazolo metabolizmo būdus, rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Dozės koregavimas dėl sąveikos

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai slopina CYP3A4 arba CYP2D6, aripiprazolo dozę reikia sumažinti. CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia padidinti

(žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant preparatus, kurie stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia padidinti. CYP3A4 induktorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos

(žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

ABILIFY injekcinis tirpalas yra skirtas vartoti į raumenis.

Siekiant padidinti rezorbciją ir sumažinti jos kintamumą, rekomenduojama švirkšti į deltinį ar giliai į didįjį sėdmens raumenį, išvengiant riebalinio audinio.

ABILIFY injekcinio tirpalo negalima vartoti į veną ar po oda.

ABILIFY injekcinis tirpalas yra paruoštas vartoti ir skirtas tik trumpalaikiam vartojimui (žr. 5.1 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

ABILIFY injekcinio tirpalo veiksmingumas yra ištirtas tik šizofrenija sergančių ir I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodo ištiktų pacientų psichomotoriniam sujaudinimui ir sutrikusiam elgesiui reguliuoti.

Injekcinius vaistinius preparatus nuo psichozės skiriant kartu su parenteriniais benzodiazepinais, gali sustiprėti sedacinis ir širdį bei kvėpavimo sistemą slopinamasis poveikis. Jei kartu su aripiprazolo injekciniu tirpalu tenka parenteraliai vartoti benzodiazepinų, pacientą reikia stebėti dėl galimos per stiprios sedacijos ir ortostatinės hipotenzijos (žr. 4.5 skyrių).

Reikia stebėti ABILIFY injekcinį tirpalą vartojančius pacientus dėl galimos ortostatinės hipotenzijos, reguliariai tikrinti kraujospūdį, pulsą, kvėpavimo dažnį ir sąmonės lygį.

ABILIFY injekcinio tirpalo saugumas ir veiksmingumas alkoholiu ar vaistiniais preparatais (įskaitant

skirtus gydytojo ir nelegalius) apsinuodijusiems pacientams netirtas.

Kol pagerės nuo psichozės gydomo paciento klinikinė būklė, gali praeiti nuo kelių dienų iki kelių savaičių, kurių metu pacientą reikia atidžiai stebėti.

Polinkis į savižudybę

Psichikos ligomis ir nuotaikos sutrikimais sergantiems pacientams yra būdingas suicidinis elgesys. Kai kuriais atvejais gauta pranešimų apie anksti pasireiškusį tokį elgesį pradėjus ar pakeitus gydymą nuo psichozės, įskaitant gydymą aripiprazolu (žr. 4.8 skyrių). Gydant nuo psichozės, reikia atidžiai stebėti didelės rizikos pacientus.

Epidemiologiniai tyrimai leidžia manyti, kad suicidinio elgesio rizika suaugusiems pacientams, sergantiems šizofrenija ar bipoliniu sutrikimu bei vartojantiems aripiprazolą, nėra didesnė nei tiems, kurie vartoja kitus antipsichotinius vaistinius preparatus. Pediatrinių duomenų, kurie leistų įvertinti tokio pobūdžio riziką jaunesniems (iki 18 metų) pacientams, nepakanka, tačiau yra duomenų, kad savižudybės rizika išlieka ir praėjus pirmosioms keturioms netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojimo savaitėms.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (anksčiau buvęs miokardo infarktas, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba sutrikęs širdies laidumas), galvos smegenų kraujotakos sutrikimu, taip pat esant būklėms, kurių metu pacientui gali vystytis hipotenzija (pvz., dehidratacija, hipovolemija, gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos) arba hipertenzija (įskaitant ir piktybinę). Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus, pasireiškusius vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistinius preparatus nuo psichozės vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš skiriant aripiprazolo ir gydant šiuo preparatu reikia identifikuoti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis priemonių jai išvengti.

QT intervalo pailgėjimas

Klinikinių tyrimų metu gydant geriamuoju aripiprazolu pailgėjusio QT intervalo dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Aripiprazolo, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, kurių giminėms yra buvę pailgėjusio QT intervalo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ar trumpesnės trukmės klinikinių tyrimų metu gauta nedažnų pranešimų apie vartojant aripiprazolą pasireiškusią diskineziją. Jei, vartojant aripiprazolą, pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas šio vaistinio preparato dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas (žr. 4.8 skyrių). Baigus jį vartoti, šie simptomai gali laikinai pasunkėti ar net (jei nebuvo) atsirasti.

Kiti ekstrapiramidiniai simptomai

Aripiprazolo poveikio vaikams klinikinių tyrimų metu pastebėta akatizijos ir parkinsonizmo atvejų. Jeigu aripiprazolą vartojančiam pacientui pasireiškia kitokių ekstrapiramidinių požymių ir simptomų, svarstytinas dozės sumažinimo ir atidaus klinikinio stebėjimo poreikis.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra potencialiai mirtinas simptomų kompleksas, pasireiškiantis vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie retus PNS atvejus. PNS sukeliami klinikiniai reiškiniai yra hiperpireksija, raumenų rigidiškumas, pakitusi psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumas (nereguliarus pulsas ar nepastovus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas, širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra padidėjusi kreatino fosfokinazės koncentracija, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Taip pat pranešta padidėjusios kreatino fosfokinazės koncentracijos ir rabdomiolizės atvejų, nebūtinai susijusių su PNS. Atsiradus PNS požymių ir simptomų arba prasidėjus neaiškios kilmės karščiavimui be kitų PNS klinikinių reiškinių, būtina nutraukti visų veikliųjų medžiagų nuo psichozės (įskaitant aripiprazolą) vartojimą.

Traukuliai

Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie nedažnus traukulių atvejus, todėl jei anamnezėje užfiksuotas traukuliais pasireiškiantis sutrikimas arba pacientas serga su traukuliais susijusia liga, jam šio vaistinio preparato skiriama atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Senyviems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze

Padidėjęs mirštamumas

Trijų placebu kontroliuojamų aripiprazolo tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi su Alzheimerio liga susijusia psichoze sirgę pacientai (n = 938, vidutinis amžius - 82,4 metų, diapazonas - 56-99 metai), metu mirties rizika vartojant šį vaistinį preparatą buvo didesnė negu vartojant placebą: mirė 3,5 % aripiprazolo ir 1,7 % placebo grupės pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios, tačiau dažniausiai tai buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai (pvz., širdies nepakankamumas, staigi mirtis) arba infekcija (pvz., pneumonija) (žr. 4.8 skyrių).

Galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos

Tų pačių tyrimų metu pasireiškė galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų, pvz., insultas, trumpalaikis išemijos priepuolis (buvo net mirties atvejų). Pacientų vidutinis amžius buvo 84 metai, jo diapazonas - 78-88 metai. Šių tyrimų metu galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 1,3 % aripiprazolą vartojusių ir 0,6 % placebą vartojusių pacientų. Šis skirtumas statistiškai nereikšmingas. Vis dėlto vienas iš šių tyrimų (fiksuotos dozės tyrimas) parodė reikšmingą nuo dozės priklausomo atsako ryšį tarp aripiprazolo bei galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolas netinka su demencija susijusiai psichozei gydyti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gauta pranešimų apie netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant ir aripiprazolą) vartojantiems pacientams pasireiškusią hiperglikemiją, kartais labai ryškią ir susijusią su ketoacidoze, hiperosmozine koma ar mirtimi. Nutukimas ir šeiminė diabeto anamnezė yra rizikos faktoriai, kurie gali skatinti vystytis sunkias komplikacijas. Pacientams, vartojusiems aripiprazolą klinikinių tyrimų metu, su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant diabetą) ar laboratoriniais tyrimais nustatyta nenormali gliukozės koncentracija nepasitaikė žymiai dažniau, kaip vartojant placebą. Su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų pavojus, vartojant aripiprazolą ir kitus netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės, tiksliai nežinomas, todėl tiesiogiai jo lyginti negalima. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo (žr. 4.8 kyrių).

Padidėjęs jautrumas

Vartojant aripiprazolą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų, kurioms būdingi alergijos simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs kūno svoris

Šizofrenija ar bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių pacientų kūno svoris dažnai yra padidėjęs. Tai susiję su gretutinėmis ligomis, vartojamais vaistiniais preparatais nuo psichozės, kurie didina kūno svorį, netinkamu gyvenimo būdu. Padidėjęs kūno svoris gali sukelti sunkių komplikacijų. Vaistinį preparatą patiekus į rinką, gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimą aripiprazolą vartojantiems pacientams. Tai dažniausiai atsitikdavo svarbių rizikos faktorių turintiems pacientams (pvz., sergantiems cukriniu diabetu, skydliaukės sutrikimais ar hipofizės adenoma). Klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad aripiprazolas kliniškai reikšmingai didintų suaugusiųjų kūno svorį (žr. 5.1 skyrių). Bipolinio sutrikimo manijos faze sergančių paauglių klinikiniai tyrimai parodė ryšį tarp aripiprazolo vartojimo ilgiau kaip 4 savaites ir svorio didėjimo. Reikia nuolat sverti bipolinio sutrikimo manijos faze sergančius paauglius ir žiūrėti, ar neauga jų svoris. Jeigu svorio didėjimas yra reikšmingas klinikai, svarstytina dozės sumažinimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Stemplės motorikos sutrikimas ir aspiracija buvo susiję su vaistinių preparatų psichozei gydyti, įskaitant aripiprazolą, vartojimu. Aripiprazolo ir kitų veikliųjų medžiagų nuo psichozės reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pavojus, kad gali išsivystyti aspiracinė pneumonija.

Patologinis lošimas

Aripiprazolui patiekus į rinką, gauta pranešimų apie šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų patologinį dalyvavimą azartiniuose lošimuose, nepriklausomai nuo to, ar iki tol jiems buvo lošimo atvejų. Pacientams, kuriems patologinio lošimo atvejų yra buvę anksčiau, šio sutrikimo rizika gali būti didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, taip pat sergantiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu

Nors dažnai vienu metu sergama I tipo bipoliniu sutrikimu bei dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu, aripiprazolo vartojimo kartu su stimuliatoriais saugumo duomenų yra labai nedaug. Dėl to šių vaistinių preparatų kartu reikia skirti ypatingai atsargiai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Su ABILIFY injekciniu tirpalu specialių sąveikos tyrimų neatlikta. Toliau pateikta informacija gauta geriamojo aripiprazolo tyrimų metu.

Dėl antagonizmo α1 adrenoreceptoriams aripiprazolas gali stiprinti kai kurių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį.

Svarbiausias yra aripiprazolo poveikis CNS, todėl kartu su alkoholiniais gėrimais ir kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., sedaciją), aripiprazolas vartotinas atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai kartu su QT intervalą ilginančiais ir elektrolitų disbalansą sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka aripiprazolo poveikiui

Kartu pavartotas lorazepamo injekcinis tirpalas įtakos ABILIFY injekcinio tirpalo farmakokinetikai neturėjo. Vis dėlto su sveikais žmonėmis atlikto tyrimo metu sušvirkštus 15 mg aripiprazolo į raumenis ir tuo pačiu laiku 2 mg lorazepamo į raumenis, sedacija buvo ryškesnė negu sušvirkštus vien aripiprazolo.

H2 antagonistas famotidinas, slopinantis skrandžio rūgšties išskyrimą, lėtina aripiprazolo rezorbciją, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu.

Aripiprazolas metabolizuojamas daugeliu būdų, dalyvaujant fermentams CYP2D6 ir CYP3A4, tačiau nedalyvaujant CYP1A, todėl rūkoriams šio vaistinio preparato dozės koreguoti nereikia.

Chinidinas ir kiti CYP2D6 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto geriamojo aripiprazolo klinikinio tyrimo metu chinidinas, kuris stipriai slopina CYP2D6, sukėlė aripiprazolo AUC (ploto po koncentracijos kreive) padidėjimą 107 %, o Cmax (didžiausios koncentracijos) neveikė. Aktyvaus metabolito dehidroaripiprazolo AUC sumažėjo 32 %, Cmax – 47 %. Kartu su chinidinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau.

Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP2D6 (pvz., fluoksetinas, paroksetinas), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Ketokonazolas ir kiti CYP3A4 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto geriamojo aripiprazolo klinikinio tyrimo metu ketokonazolas, kuris stipriai slopina CYP3A4, sukėlė aripiprazolo AUC padidėjimą 63 %, Cmax – 37 %. Dehidroaripiprazolo AUC padidėjo 77 %, Cmax – 43 %. Asmenims, kurių organizme CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra lėtas, kartu su aripiprazolu vartojami preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4, gali sukelti ryškesnį šio vaistinio preparato koncentracijos plazmoje padidėjimą negu tiems,

kurių organizme toks metabolizmas ekstensyvus.

Svarstant ketokonazolo ar kitų stipriai CYP3A4 slopinančių preparatų vartojimo kartu su aripiprazolu tikslingumą, laukiamą palankų poveikį reikia palyginti su pacientui kylančiu pavojumi. Kartu su ketokonazolu vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti maždaug pusiau. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai slopinantys CYP3A4 (pvz., itrakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai), todėl panašiai sumažinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę.

Baigus vartoti CYP2D6 arba CYP3A4 inhibitorių, aripiprazolo dozę reikia padidinti iki buvusios prieš pradedant juos vartoti.

Kartu su ABILIFY skiriant silpnų CYP3A4 inhibitorių (pvz., diltiazemo ar escitalopramo) arba silpnų

CYP2D6 inhibitorių, gali nedaug padidėti aripiprazolo koncentracija plazmoje.

Karbamazepinas ir kiti CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant karbamazepiną, kuris stipriai indukuoja CYP3A4, aripiprazolo Cmax geometrinis vidurkis būna mažesnis 68 %, o AUC – 73 % negu tada, kai atskirai vartojama 30 mg aripiprazolo per parą. Kartu vartojant karbamazepiną, panašiai (atitinkamai 69 % ir 71 %) sumažėja ir dehidroaripiprazolo Cmax bei AUC geometriniai vidurkiai.

Kartu su karbamazepinu vartojamo aripiprazolo dozę reikia padidinti dvigubai. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti vaistiniai preparatai, stipriai indukuojantys CYP3A4 (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, efavirenzas, nevirapinas, jonažolė), todėl panašiai padidinti reikia ir kartu su jais vartojamo aripiprazolo dozę. Baigus vartoti preparatą, stipriai indukuojantį CYP3A4, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos.

Valproatas ir litis

Kartu vartojant valproatą arba litį, aripiprazolo koncentracija kliniškai reikšmingai nepakinta.

Serotonino sindromas

Gauta pranešimų apie serotonino sindromą, pasireiškusį aripiprazolo vartojusiems pacientams. Galimų šio sindromo požymių ir simptomų pasireiškimo tikimybė yra didesnė kartu vartojant kitų serotoninerginių vaistinių preparatų (pvz., SSRI, SNRI) arba aripiprazolo koncentraciją didinančių vaistinių preparatų (žr. 4.8 skyrių).

Galima aripiprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Kartu pavartotas ABILIFY injekcinis tirpalas įtakos lorazepamo injekcinio tirpalo farmakokinetikai neturėjo. Vis dėlto su sveikais žmonėmis atlikto tyrimo metu sušvirkštus 15 mg aripiprazolo į raumenis ir tuo pačiu laiku 2 mg lorazepamo į raumenis, ortostatinė hipotenzija buvo ryškesnė negu sušvirkštus vien lorazepamo.

Klinikinių tyrimų metu 10-30 mg geriamos aripiprazolo dozės per parą neturėjo reikšmingos įtakos

CYP2D6 (dekstrometorfano ir 3-metoksimorfinano santykiui), CYP2C9 (varfarino), CYP2C19

(omeprazolo) ir CYP3A4 (dekstrometorfano) substratų metabolizmui. Be to, in vitro nenustatyta galimos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo savybės slopinti nuo CYP1A2 priklausomą metabolizmą. Remiantis šiais duomenimis, aripiprazolas neturėtų kliniškai reikšmingai sąveikauti su kitais vaistiniais preparatais, keisdamas išvardytų fermentų aktyvumą.

Kartu su valproatais, ličio preparatais ar lamotriginu vartojant aripiprazolą, valproatų, ličio ar lamotrigino koncentracija klinikai reikšmingai nepakinta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta pranešimų apie apsigimimus, tačiau nenustatyta ar juos sukėlė aripiprazolas. Tyrimais su gyvūnais galimas toksinis poveikis vystymuisi nepaneigtas (žr. 5.3 skyrių). Pacientei reikia patarti, kad jeigu pastotų arba nuspręstų pastoti, kol vartoja aripiprazolą, apie tai praneštų gydytojui. Šio vaistinio preparato

vartojimo moters nėštumo metu saugumo duomenų nepakanka, o poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimais galimas pavojus nepaneigtas, todėl nėščioms moterims jo neskiriama, išskyrus atvejį, kai laukiamas gydomasis poveikis neabejotinai viršija galimą pavojų vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant aripiprazolą), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Aripiprazolo išsiskiria į motinos pieną. Aripiprazolą vartojančioms pacientėms patariama nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Šį vaistinį preparatą (kaip ir kitus nuo psichozės) vartojančius pacientus reikia perspėti, kad nevaldytų pavojingų mechanizmų ir nevairuotų motorinių transporto priemonių, kol tvirtai įsitikins, kad gebėjimas dirbti šiuos darbus nesutrikęs. Kai kuriems I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems vaikams dažniau pasireiškia mieguistumas ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, galvos svaigimas ir mieguistumas (kiekviena iš jų pasireiškė daugiau kaip 3 % aripiprazolo injekciniu tirpalu gydytų pacientų).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Šios nepageidaujamos reakcijos aripiprazolo injekcinio tirpalo klinikinių tyrimų metu pasireiškė dažniau (≥ 1/100) nei vartojant placebą arba buvo įvertintos kaip galbūt kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos (žr. 5.1 skyrių).

Visos NR išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateiktos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų, apie kurias pranešta po vaistinio preparato patekimo į rinką, dažnio nustatyti negalima, nes apie jas gauti spontaniniai pranešimai. Todėl šių nepageidaujamų reiškinių dažnis vertinamas kaip „dažnis nežinomas“.

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

 

Leukopenija

sistemos sutrikimai

 

 

Neutropenija

 

 

 

Trombocitopenija

Imuninės sistemos

 

 

Alerginė reakcija (pvz.,

sutrikimai

 

 

anafilaksinė reakcija, angioedema,

 

 

 

įskaitant liežuvio patinimą, liežuvio

 

 

 

edemą, veido edemą, niežėjimą ar

 

 

 

dilgėlinę)

Endokrininiai

 

Hiperprolaktinemija

Diabetinė hiperosmosinė koma

sutrikimai

 

 

Diabetinė ketoacidozė

 

 

 

Hiperglikemija

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Cukrinis diabetas

Hiperglikemija

Hiponatremija

mitybos sutrikimai

 

 

Anoreksija

 

 

 

Kūno svorio sumažėjimas

 

 

 

Kūno svorio padidėjimas

Psichikos

Nemiga

Depresija

Bandymas žudytis, mintys apie

sutrikimai

Nerimas

Hiperseksualumas

savižudybę, savižudybė (žr. 4.4

 

Nenustygimas

 

skyrių).

 

vietoje

 

Patologinis potraukis azartiniams

 

 

 

lošimams

 

 

 

Agresyvumas

 

 

 

Susijaudinimas (ažitacija)

 

 

 

Nervingumas

Nervų sistemos

Akatizija

Vėlyvoji diskinezija

Piktybinis neurolepsinis sindromas

sutrikimai

Ekstrapiramidi-

Distonija

(PNS)

 

nis sutrikimas

 

Grand mal tipo traukuliai

 

Tremoras

 

Serotonino sindromas

 

Galvos skausmas

 

Kalbos sutrikimas

 

Sedacija

 

 

 

Somnolencija

 

 

 

Galvos svaigimas

 

 

Akių sutrikimai

Sutrikusi rega

Diplopija

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

Staigi mirtis dėl neaiškių priežasčių

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

QT intervalo pailgėjimas

 

 

 

Skilvelių aritmijos

 

 

 

Širdies sustojimas

 

 

 

Bradikardija

Kraujagyslių

 

Diastolinio

Venų tromboembolija (įskaitant

sutrikimai

 

kraujospūdžio

plaučių emboliją ir giliųjų venų

 

 

padidėjimas

trombozę)

 

 

Ortostatinė

Hipertenzija

 

 

hipotenzija

Sinkopė

Kvėpavimo

 

Žagsėjimas

Aspiracinė pneumonija

sistemos, krūtinės

 

 

Gerklų spazmas

ląstos ir

 

 

Burninės ryklės dalies spazmas

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

Vidurių

Sausumas burnoje

Pankreatitas

sutrikimai

užkietėjimas

 

Disfagija

 

Dispepsija

 

Viduriavimas

 

Pykinimas

 

Nemalonūs pojūčiai pilve

 

Padidėjęs

 

Nemalonūs pojūčiai skrandyje

 

seilėtekis

 

 

 

Vėmimas

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

Kepenų nepakankamumas

pūslės ir latakų

 

 

Hepatitas

sutrikimai

 

 

Gelta

 

 

 

Alaninaminotransferazės (ALT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Aspartataminotransferazės (AST)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Gama gliutamiltransferazės (GGT)

 

 

 

aktyvumo padidėjimas

 

 

 

Šarminės fosfatazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

Dažni

Nedažni

Dažnis nežinomas

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

 

Bėrimas

audinio sutrikimai

 

 

Padidėjusio jautrumo šviesai

 

 

 

reakcija

 

 

 

Alopecija

 

 

 

Hiperhidrozė

Skeleto, raumenų ir

 

 

Rabdomiolizė

jungiamojo audinio

 

 

Mialgija

sutrikimai

 

 

Stingulys

Inkstų ir šlapimo

 

 

Šlapimo nelaikymas

takų sutrikimai

 

 

Šlapimo susilaikymas

Būklės nėštumo,

 

 

Naujagimių vaistų nutraukimo

pogimdymi-niu ir

 

 

sindromas (žr. 4.6 skyrių)

perinataliniu

 

 

 

laikotarpiu

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Priapizmas

krūties sutrikimai

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis

 

Temperatūros reguliacijos

sutrikimai ir

 

 

sutrikimas (pvz., hipotermija,

vartojimo vietos

 

 

pireksija)

pažeidimai

 

 

Krūtinės skausmas

 

 

 

Periferinė edema

Tyrimai

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Glikozilinto hemoglobino kiekio

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

Gliukozės koncentracijos kraujyje

 

 

 

svyravimas

 

 

 

Kreatinfosfokinazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenija: Ilgalaikio (52 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu aripiprazolo vartojusiems pacientams

EPS (įskaitant parkinsonizmą, akatiziją, distoniją ir diskineziją) pasireiškė rečiau negu vartojusiems haloperidolio (atitinkamai 25,8 % ir 57,3 %). Ilgalaikio (26 savaičių) placebu kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 19 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 13,1 % vartojusių placebo. Kito ilgalaikio (26 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 14,8 % pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 15,1 % vartojusių olanzapino.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodai:12 savaičių trukmės kontroliuojamo tyrimo metu EPS atsirado 23,5 % aripiprazolo ir 53,3 % haloperidolio vartojusių pacientų. Kito 12 savaičių trukmės tyrimo metu EPS pasireiškė 26,6 % aripiprazolo ir 17,6 % ličio vartojusių pacientų. Placebu kontroliuojamo tyrimo ilgalaikės 26 savaičių palaikomojo gydymo fazės metu EPS pasireiškė 18,2 % aripiprazolo ir 15,7 % placebo vartojusių pacientų.

Akatizija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu akatizija pasireiškė 12,1 % aripiprazolo ir 3,2 % placebo vartojusių pacientų, sirgusių bipoliniu sutrikimu. Sergant šizofrenija, akatizija pasireiškė 6,2 % aripiprazolo vartojusių ir 3 % placebo vartojusių pacientų.

Distonija

Vaistų grupės poveikis - Pirmosiomis gydymo savaitėmis jautriems asmenims gali pasireikšti distonijos simptomų, ilgalaikių nenormalių raumenų grupių susitraukimų. Distonijos simptomai yra kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki ryklės gniaužimo, pasunkėjusio rijimo,

pasunkėjusio kvėpavimo ir (arba) liežuvio protruzijos (išsikišimo). Šie simptomai galimi vartojant mažas dozes, tačiau dažniau pasireiškia ir būna sunkesni didesnėmis dozėmis vartojant didelės potencijos pirmos kartos antipsichozinių vaistinių preparatų. Didesnis ūminės distonijos pavojus nustatytas vyrams ir jaunesnio amžiaus grupių asmenims.

Prolaktinas

Klinikiniuose tyrimuose pagal patvirtintas indikacijas ir po pateikimo į rinką, vartojant aripiprazolą buvo stebėtas tiek prolaktino padidėjimas, tiek sumažėjimas serume, palyginus su pradiniu lygiu (5.1 skyrius).

Laboratorinių tyrimų parametrai

Lyginant pacientų, kuriems nustatyta galimai kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių ir lipidų tyrimų rodiklių pokyčių (žr. 5.1 skyrių), procentą aripiprazolo ir placebo grupėse, sveikatos požiūriu reikšmingo skirtumo nenustatyta. KFK (kreatino fosfokinazės) koncentracijos padidėjimas nustatytas 3,5 % aripiprazolą ir 2 % placebą vartojusių pacientų. Dažniausiai šis padidėjimas būdavo trumpalaikis ir nesukeliantis simptomų.

Vaikų populiacija

Šizofrenija sergantiems 15 metų ir vyresniems paaugliams

Atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13- 17 metų paaugliais, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiems, išskyrus tai, kad labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas ar sedacija ir ekstrapiramidinių

sutrikimų bei dažnai (nuo ≥ 1/100, iki < 1/10) – burnos džiūvimas, apetito padidėjimas ir ortostatinė hipotenzija (aripiprazolo vartojusiems paaugliams šių reiškinių pasireiškė dažniau negu jį vartojusiems suaugusiems ir dažniau negu vartojusiems placebo). 26 savaičių trukmės atvirojo tęstinio tyrimo metu nustatytas panašus saugumo pobūdis kaip trumpalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo metu.

Ilgalaikio dvigubai koduoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu nustatytas saugumo savybių pobūdis taip pat buvo panašus, išskyrus toliau nurodytas reakcijas, apie kurias dažniau gauta pranešimų, palyginus su pacientais vaikais, vartojusiais placebą: kūno masės sumažėjimas, insulino kiekio kraujyje padidėjimas, aritmija ir leukopenija, apie kuriuos pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10).

Bendroje šizofrenija sergančių 13-17 metų amžiaus paauglių, vartojusių šio vaistinio preparato bent

2 metus, populiacijoje maža prolaktino koncentracija serume (< 3 ng/ml) rasta 29,5 % mergaičių ir

(< 2 ng/ml) 48,3 % berniukų. Šizofrenija sergančių paauglių (13-17 metų), gydytų nuo 5 iki 30 mg aripiprazolo doze iki 72 mėnesių, populiacijoje, sumažėjusios prolaktino koncentracijos serume dažnis moterims (< 3 ng/ml) ir vyrams (< 2 ng/ml) buvo atitinkamai 25,6 % ir 45,0 %.

Dviejų ilgalaikių tyrimų su šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančiais paaugliais (13–17 metų), gydytais aripiprazolu, metu sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 37,0 % mergaičių

(< 3 ng/ml) ir 59,4 % berniukų (< 2 ng/ml).

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų patiriantiems 13 metų ir vyresniems paaugliams

I tipo bipoliniu sutrikimu sergantiems paaugliams nepageidaujamų poveikių dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias reakcijas: labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė mieguistumas

(23,0 %), ekstrapiramidinių sutrikimų (18,4 %), akatizija (16,0 %) ir nuovargis (11,8 %), dažnai (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) – viršutinės pilvo dalies skausmas, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, svorio didėjimas, apetito padidėjimas, raumenų trūkčiojimas ir diskinezija.

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai, kurie gali būti susiję su doze: ekstrapiramidiniai sutrikimai (pasireiškė 9,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 28,8 % vartojusių 30 mg, ir 1,7 % vartojusių placebą) ir akatizija (pasireiškė 12,1 % pacientų, vartojusių 10 mg, 20,3 % vartojusių 30 mg ir 1,7 % vartojusių placebą).

I tipo bipoliniu sutrikimu sergančių paauglių, 12 savaičių ir 30 savaičių vartojusių aripiprazolą, kūno svoris padidėjo vidutiniškai atitinkamai 2,4 kg ir 5,8 kg, o tiek pat laiko vartojusių placebą – atitinkamai 0,2 kg ir 2,3 kg.

Bipoliniu sutrikimu sirgusiems vaikams mieguistumas ir nuovargis pasireiškė dažniau negu sirgusiems šizofrenija.

Tiriant bipoliniu sutrikimu sergančius 10-17 metų vaikus, vartojusius aripiprazolą iki 30 savaičių, sumažėjusi prolaktino koncentracija serume nustatyta 28 % mergaičių (< 3 ng/ml) ir 53,3 % berniukų

(< 2 ng/ml).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą patiekus į rinką, buvo atsitiktinio ar tyčinio ūminio vien aripiprazolo perdozavimo atvejų suaugusiems pacientams. Apskaičiuota, kad pacientai pavartojo iki 1260 mg šio vaistinio preparato; mirties atvejų neužfiksuota. Perdozavusiems pacientams pasireiškę mediciniškai reikšmingi požymiai ir simptomai buvo letargija, padidėjęs kraujospūdis, somnolencija, tachikardija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Taip pat gauta pranešimų apie atsitiktinį vien aripiprazolo (iki 195 mg) perdozavimą vaikams; mirties atvejų neužfiksuota. Pastebėti galimai sunkūs požymiai ir simptomai buvo mieguistumas, trumpalaikis sąmonės netekimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus taikomas palaikomasis gydymas, užtikrinamas kvėpavimo takų praeinamumas, oksigenacija ir plaučių ventiliacija, koreguojami simptomai. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientas galėjo apsinuodyti keliais vaistiniais preparatais ir dėl to nedelsiant pradėti širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą (įskaitant nepertraukiamą EKG registravimą galimoms aritmijoms nustatyti).Nustačius ar įtarus aripiprazolo perdozavimą, gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir stebėti pacientą, kol šis atsigaus.

Išgėrus 50 g aktyvintosios anglies 1 val. po aripiprazolo, pastarojo didžiausia koncentracija (Cmax) sumažėjo apie 41 % ir AUC – apie 51 %, todėl galima manyti, kad ji gali būti veiksminga šio preparato perdozavimui gydyti.

Hemodializė

Informacijos apie hemodializės veiksmingumą aripiprazolo perdozavimui gydyti nėra, tačiau ji neturėtų būti naudinga, kadangi didelė aripiprazolo dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N05 AX12.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad aripiprazolo veiksmingumą šizofrenijai bei I tipo bipoliniam am sutrikimui gydyti lemia dalinio agonizmo dopamino D2 ir serotonino 5-HT1A receptoriams bei antagonizmo serotonino 5-HT2A receptoriams derinys. Antagonistinės savybės nustatytos tyrimais su dopaminerginio hiperaktyvumo gyvūnų modeliais, agonistinės – su dopaminerginio hipoaktyvumo gyvūnų modeliais. In vitro aripiprazolas dideliu afinitetu jungėsi prie dopamino D2 ir D3, serotonino 5-HT1A ir 5-HT2A receptorių bei vidutiniu afinitetu – prie dopamino D4, serotonino 5-HT2C ir 5-HT7, alfa-1 adrenerginių ir histamino H1 receptorių. Be to, aripiprazolas vidutiniu afinitetu jungėsi prie serotonino reabsorbcijos

vietos ir neturėjo pastebimo afiniteto muskarino receptoriams. Kai kuriuos kitus klinikinius aripiprazolo poveikius galima paaiškinti jo sąveika su kitų potipių (ne dopamino ir ne serotonino) receptoriais.

Sveikiems asmenims 2 savaites 1 kartą per parą vartojus 0,5-30 mg aripiprazolo, pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatytas nuo dozės priklausomas D2/D3 receptorių ligando 11C-rakloprido jungimosi prie uodeguotojo branduolio ir kiauto sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šizofrenija ir I tipo bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų psichomotorinio sujaudinimo koregavimas ABILIFY injekciniu tirpalu

Atlikti 2 trumpalaikiai (24 val.) placebu kontroliuojami tyrimai su 554 šizofrenija sergančiais suaugusiais pacientais, kuriems buvo pasireiškęs psichomotorinis sujaudinimas ir sutrikęs elgesys. Vartojant ABILIFY injekcinį tirpalą, psichomotorinis sujaudinimas ir elgesio sutrikimai palengvėjo statistiškai reikšmingai labiau negu vartojant placebą ir panašiai kaip vartojant haloperidolį. Viename trumpalaikiame (24 val. trukmės) placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 291 bipoliniu sutrikimu sirgęs pacientas (šie pacientai buvo ištikti ažitacijos, jų elgesys buvo sutrikęs). ABILIFY injekcinį tirpalą vartojusių pacientų ažitacija ir elgesio sutrikimai palengvėjo statistiškai reikšmingai labiau negu vartojusių placebą ir panašiai kaip lorazepamo kontrolinėje grupėje. Pagrindinis gydymo veiksmingumo rodiklis buvo po 2 val. nustatytas sujaudinimo komponento PANSS rodiklio vidutinis pagerėjimas (palyginus su buvusiu iki gydymo), kuris buvo lygus: sušvirkštus placebo – 5,8, sušvirkštus lorazepamo – 9,6, sušvirkštus AILIFY injekcinį tirpalą– 8,7. Išanalizavus subpopuliacijas

(mišrų epizodą patyrę pacientai ir sunkios ažitacijos ištikti pacientai), jose pastebėtas panašus kaip bendroje populiacijoje veiksmingumo pobūdis, tačiau jo statistinio reikšmingumo nebuvo galima nustatyti dėl per mažos tyrimo imties.

Šizofrenijos gydymas geriamuoju aripiprazolu

Atlikti 3 trumpalaikiai (4-6 savaičių trukmės) placebu kontroliuojami tyrimai su 1228 šizofrenija sirgusiais suaugusiais pacientais, turėjusiais teigiamų ar neigiamų simptomų. Geriamasis Aripiprazolas palengvino psichozinius simptomus statistiškai reikšmingai labiau negu placebas.

Aripiprazolas yra veiksmingas suaugusių pacientų klinikiniam pagerėjimui palaikyti (tolesniam gydymui) po palankų poveikį sukėlusio pradinio gydymo. Atliktas haloperidoliu kontroliuojamas tyrimas. Procentas pacientų, kuriems pasireiškęs klinikinis atsakas į vaistinį preparatą išliko po 52 gydymo savaičių, abejose grupėse buvo panašus (geriamojo aripiprazolo – 77 %, haloperidolio – 73 %). Bendras iki tyrimo pabaigos jame dalyvavusių pacientų procentas geriamojo aripiprazolo grupėje (43 %) buvo reikšmingai didesnis negu geriamojo haloperidolio (30 %). Antraeiliai gydymo veiksmingumo rodikliai pagal PANSS vertinimo skalę ir Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalę rodo, kad aripiprazolo poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu haloperidolio.

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto su lėtine šizofrenija sergančiais stabilizuotos būklės suaugusiais pacientais duomenimis, geriamasis aripiprazolas reikšmingai sumažina šios ligos atkryčio pavojų (jis pasireiškė 34 % geriamojo aripiprazolo grupės ir 57 % placebo grupės pacientų).

Svorio didėjimas

Klinikiniai tyrimai neparodė kliniškai reikšmingo svorio prieaugio vartojant geriamąjį aripiprazolą. Atliktas 26 savaičių trukmės olanzapinu kontroliuojamas dvigubai aklas daugianacionalinis tyrimas, kuriame dalyvavo 314 šizofrenija sirgusių suaugusių pacientų, ir kurio metu pagrindinis stebėtas rodiklis buvo svorio prieaugis. Gydymo metu bent 7 % svorio (palyginus su buvusiu iki gydymo) priaugusių pacientų aripiprazolo grupėje buvo reikšmingai mažiau. Reikšmingu laikytas bent 5,6 kg prieaugis palyginus su svoriu iki gydymo (pastarojo vidurkis buvo 80,5 kg). Geriamojo Aripiprazolo grupės pacientams jis nustatytas reikšmingai rečiau (n = 18, t.y. 13 % pacientų, kurių duomenys tiko apskaičiavimams) negu geriamojo olanzapino (n = 45, t.y. 33 %).

Lipidų rodmenys

Su suaugusiais atliktų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendroji lipidų rodmenų analizė

klinikai reikšmingo aripiprazolo sukeltų bendrojo cholesterolio, trigliceridų, DTL ar MTL koncentracijos pokyčių neparodė.

- Bendrasis cholesterolis: atvejų, kai buvusi normali (< 5,18 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 6,22 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 2,5 %, placebo 2,8 %. Bendrojo cholesterolio koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo

0,15 mmol/l (95 % PI: −0,182, −0,115), placebo −0,11 mmol/l (95 % PI: −0,148, −0,066).

- Trigliceridai nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 1,69 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 2,26 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 7,4 %, placebo 7 %. Trigliceridų koncentracija nevalgius, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,11 mmol/l (95 % PI:

−0,182, −0,046), placebo −0,07 mmol/l (95 % PI: −0,148, 0,007).

- DTL: atvejų, kai buvusi normali (≥ 1,04 mmol/l) koncentracija sumažėjo iki mažos (< 1,04 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 11,4 %, placebo 12,5 %. DTL koncentracija, palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,03 mmol/l (95 % PI: −0,046, −0,017), placebo −0,04 mmol/l (95 % PI: −0,056, −0,022).

- MTL nevalgius: atvejų, kai buvusi normali (< 2,59 mmol/l) koncentracija padidėjo iki didelės (≥ 4,14 mmol/l), aripiprazolo grupėje buvo 0,6 %, placebo 0,7 %. MTL koncentracija nevalgius,

palyginus su buvusia iki gydymo, aripiprazolo grupėje vidutiniškai sumažėjo 0,09 mmol/l (95 % PI: −0,139, −0,047), placebo −0,06 mmol/l (95 % PI: −0,116, −0,012).

Prolaktinas

Prolaktino koncentracija buvo vertinta visuose visų aripiprazolo dozių tyrimuose (n = 28 242). Hiperprolaktinemija arba padidėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams (0,3 %) buvo panaši, kaip ir vartojant placebą (0,2 %). Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 42 paros ir vidutinė trukmė buvo 34 paros.

Hpoprolaktinemija arba sumažėjusi prolaktino koncentracija serume aripiprazolu gydytiems pacientams buvo 0,4 %, palyginti su 0,02 % placebą vartojusiais pacientais. Aripiprazolą vartojantiems pacientams vidutinis laikas iki pradžios buvo 30 paros ir vidutinė trukmė buvo 194 paros.

I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų gydymas geriamuoju aripiprazolu

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 3 savaičių trukmės keičiamos dozės placebu kontroliuojami monoterapijos tyrimai parodė, kad aripiprazolas manijos simptomus per 3 savaites lengvino veiksmingiau negu placebas. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais, pacientai be psichozės simptomų ir pacientai su greita fazių kaita arba be jos.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas vienas

3 savaičių trukmės, nekintamos dozės, placebu kontroliuojamas monoterapijos tyrimas neparodė, kad aripiprazolas butų veiksmingesnis už placebą.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atlikti du 12 savaičių trukmės placebu ir aktyviai kontroliuojami monoterapijos tyrimai. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų. Gauti duomenys rodo, kad po 3 savaičių gydymo aripiprazolo veiksmingumas buvo didesnis už placebo, po 12 savaičių – veiksmingumas poveikiui palaikyti buvo panašus į ličio ar haloperidolio sukeliamą. Taip pat nustatyta, kad 12 savaičių gydymas aripiprazolu manijos simptomų remisiją sukėlė panašiam pacientų skaičiui kaip gydymas haloperidoliu ar ličiu.

Su pacientais, sergančiais I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišriu epizodu, atliktas 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas tyrimas. Į šį tyrimą buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais ir pacientai be psichozės simptomų, kuriems ličio ar valproato 2 savaičių trukmės monoterapija, esant terapinei vaistinio preparato koncentracijai plazmoje, buvo iš dalies neveiksminga. Papildomai pradėjus gydyti aripiprazolu, manijos simptomai buvo lengvinami veiksmingiau, negu monoterapijos ličiu ar valproatu metu.

26 savaičių placebu kontroliuojamo tyrimo ir jo 74 savaičių tęsinio metu manija sergančius pacientus, kuriems stabilizavimo fazės metu prieš atsitiktinių imčių būdu suskirstymą aripiprazolas sukėlė

remisiją, aripiprazolas veiksmingiau už placebą saugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio, visų pirma nuo manijos fazės atkryčio, tačiau nuo depresijos atkryčio veiksmingiau už placebą nesaugojo.

52 savaičių placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo I tipo bipolinio sutrikimo manijos arba mišraus epizodo ištikti pacientai, kuriems 12 savaičių iš eilės kartu su ličiu arba valproatu papildomai vartojus nuo 10 mg iki 30 mg aripiprazolo per parą pasireiškė stabili remisija (Young manijos vertinimo skalės [Young Mania Rating Scale, Y-MRS] ir Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS] bendras įvertinimas ≤ 12 balų).

Šiems pacientams papildomai vartotas aripiprazolas veiksmingiau už papildomai vartotą placebą apsaugojo nuo bipolinio sutrikimo atkryčio (rizika sumažėjo 46 %, rizikos santykis – 0,54) ir nuo manijos atkryčio (rizika sumažėjo 65 %, rizikos santykis – 0,35), tačiau aripiprazolo pranašumo prieš placebą depresijos atkryčiui išvengti nenustatyta. Be to, papildomai vartoto aripiprazolo poveikis buvo palankesnis negu placebo pagal antrinį gydymo rezultatų įvertį – CGI-BP ligos (manijos) sunkumo rodiklį (Severity of Illness score). Šio tyrimo metu tyrėjai įtraukdavo pacientus į atvirą ličio arba valproato monoterapijos fazę daliniam atsako nebuvimui nustatyti (įtraukiamų pacientų būklė prieš tai buvo stabili bent 12 savaičių iš eilės kartu vartojant aripiprazolą ir tą patį nuotaikos stabilizatorių). Tuomet pacientai buvo atsitiktinai parenkami dvigubai aklu būdu toliau vartoti tą patį nuotaikos stabilizatorių kartu su aripiprazolu arba placebu). Atsitiktinės atrankos fazėje buvo vertinami 4 nuotaikos stabilizatorių pogrupiai: aripiprazolo ir ličio, aripiprazolo ir valproato, placebo ir ličio, placebo ir valproato. Šiuose papildomo gydymo pogrupiuose bet kurio nuotaikos sutrikimo epizodo atkryčio dažnis pagal Kaplan-Meier buvo: aripiprazolo ir ličio derinio grupėje – 16 %, aripiprazolo ir valproato – 18 % (plg. placebo ir ličio – 45 %, placebo ir valproato – 19 %).

Vaikų populiacija

Paauglių šizofrenijos gydymas geriamuoju aripiprazolu

Atliekant 6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13-17 metų paaugliais, turinčiais pozityvių arba negatyvių simptomų, aripiprazolo vartojimas buvo susijęs su statistiškai patikimai didesniu psichozės simptomų palengvėjimu lyginant su placebu.

15-17 metų pacientų, kurie sudarė 74 % visos į tyrimą įtrauktos populiacijos, duomenų papildoma analizė parodė išliekantį poveikį 26 savaičių trukmės atviro tęstinio tyrimo metu.

60–89 savaičių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai koduotame placebu kontroliuojamame tyrime su šizofrenija sergančiais paaugliais (n = 146; amžius 13–17 metų) aripiprazolo (19,39 %) ir placebo (37,50 %) grupėse nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas lyginant psichozės simptomų atkryčio dažnį. Visos populiacijos rizikos santykio (RS) taškinis įvertis siekė 0,461 (95 % pasikliautinasis intervalas; 0,242–0,879). Išanalizavus pogrupių duomenis, nuo 13 iki 14 metų amžiaus asmenų pogrupyje nustatytas 0,495 RS taškinis įvertis; o nuo 15 iki 17 metų amžiaus asmenų pogrupyje – 0,454. Visgi jaunesnių (13–14 metų) grupėje RS taškinio įverčio apskaičiavimas buvo netikslus ir atspindėjo mažesnį tos grupės pacientų skaičių (n = 29 aripiprazolo grupėje, n = 12 placebo grupėje), o dėl šio įverčio pasikliautinojo intervalo (kurio diapazonas nuo 0,151 iki 1,628) nebuvo galima padaryti išvadų dėl gydomojo preparato poveikio. Kitaip buvo vyresnių tiriamųjų pogrupyje (n = 69 aripiprazolo grupėje; n = 36 placebo grupėje), kur 95 % pasikliautinasis RS intervalas siekė nuo 0,242 iki 0,879, todėl vyresnių pacientų grupėje gydomąjį preparato poveikį buvo galima patvirtinti.

Vaikų ir paauglių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų gydymas geriamuoju aripiprazolu

Aripiprazolo poveikis buvo tirtas 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 296 vaikai ir paaugliai nuo 10 iki 17 metų, kurie atitiko I tipo bipolinio sutrikimo su manijos arba mišriais epizodais su psichozės bruožais arba be jų DSM-IV kriterijus, ir kurių Y-MRS rodiklis įtraukimo dieną buvo ≥ 20. Iš jų 139 pacientai, įtraukti į pirminę veiksmingumo analizę, taip pat sirgo dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu.

Aripiprazolo poveikis bendrojo Y-MRS rodiklio pokyčiui nuo pradinės reikšmės, jį vertinant po 4 ir 12 savaičių, buvo palankesnis negu placebo. Vėliau atlikta analizė parodė, kad pagerėjimas, palyginus su placebo grupe, buvo ryškesnis pacientams, taip pat sirgusiems dėmesio trūkumo ir hiperaktyvumo sutrikimu negu juo nesirgusiems (pastariesiems pagerėjimo skirtumo nuo placebo grupės nenustatyta). Nenustatyta, kad vaistas apsaugotų nuo ligos atkryčių.

1 lentelė. Gretutinių psichikos ligų įtaka Y-MRS rodiklio vidutiniam pagerėjimui, palyginus su buvusiu iki tyrimo pradžios

Yra gretutinių

Yra dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimas

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

14,9

15,1

ABILIFY 10 mg

15,2

15,6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16,7

16,9

ABILIFY 30 mg

15,9

16,7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Placebas

7,0

8,2

Placebas

6,3

7,0

(n = 52) a

(n = 47) b

 

 

 

 

Gretutinių

Dėmesio trūkumo ir

psichikos ligų nėra

savaitės

savaičių

hiperaktyvumo sutrikimo nėra

savaitės

savaičių

ABILIFY 10 mg

12,8

15,9

ABILIFY 10 mg

12,7

15,7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15,3

14,7

ABILIFY 30 mg

14,6

13,4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Placebas

9,4

9,7

Placebas

9,9

10,0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

an = 51 po 4 savaičių

bn = 46 po 4 savaičių

Vartojant 30 mg dozę dažniausiai pasireiškė šių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių: ekstrapiramidinių sutrikimų (28,3 %), mieguistumas (27,3 %), galvos skausmas (23,2 %) ir pykinimas (14,1 %). Per 30 gydymo savaičių pacientai priaugo vidutiniškai 2,9 kg svorio, o vartoję placebą –

0,98 kg.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ABILIFY tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis šizofrenija ir bipoliniam sutrikimui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Viena sveikiems žmonėms į raumenis sušvirkšta ABILIFY injekcinio tirpalo dozė gerai rezorbuojama. Absoliutusis biologinis prieinamumas – 100 %. Aripiprazolo AUC per pirmąsias 2 val. po injekcijos į raumenis buvo 90 % didesnis negu išgėrus tokią pačią tablečių dozę. Abiejų šių farmacinių formų sukelta sisteminė ekspozicija buvo iš esmės panaši. Dviejų su sveikais žmonėmis atliktų tyrimų metu didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo laiko mediana buvo 1 ir 3 val. po vaistinio preparato pavartojimo.

Pasiskirstymas

Aripiprazolas plačiai pasiskirsto organizme, tariamasis jo pasiskirstymo tūris – 4,9 l/kg (rodo ekstensyvų pasiskirstymą už kraujagyslių ribų). Kai koncentracija terapinė, daugiau kaip 99 % aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo būna prisijungusių prie serumo baltymų, ypač albumino.

Biotransformacija

Aripiprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia – trimis biotransformacijos būdais: dehidrogenacijos, hidroksilinimo ir N-dealkilinimo. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, aripiprazolo dehidrogenaciją ir hidroksilinimą katalizuoja fermentai CYP3A4 ir CYP2D6, N- dealkilinimą – CYP3A4. Pagrindinis šio vaistinio preparato darinys sisteminėje kraujotakoje yra nepakitęs aripiprazolas. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, dehidroaripiprazolas (aktyvus metabolitas) sudaro apie 40 % aripiprazolo AUC plazmoje.

Eliminacija

Organizme, kuriame CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra stiprus, vidutinis pusinis aripiprazolo

eliminacijos laikas yra apie 75 val., o kuriame silpnas – apie 146 val.

Aripiprazolo suminis klirensas yra 0,7 ml/min./kg (didžiausią dalį sudaro kepeninis).

Išgėrus vieną 14C žymėto aripiprazolo dozę, apie 27 % pavartoto radioaktyvumo randama šlapime, apie 60 % – išmatose. Mažiau kaip 1 % aripiprazolo išskiriama su šlapimu nepakitusio, apie 18 % randama išmatose nepakitusio.

Farmakokinetika ypatingų grupių pacientų organizme

Vaikų populiacija

Pagal kūno svorio skirtumus koreguoti geriamo aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai 10-17 metų pacientų organizme buvo panašūs kaip suaugusiųjų.

Senyvi pacientai

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų senyvų ir jaunesnių suaugusių asmenų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų amžiaus įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Lytis

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų vyrų ir moterų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų lyties įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Rūkymas

Geriamojo aripiprazolo populiacijos farmakokinetikos vertinimas neatskleidė kliniškai reikšmingo rūkymo poveikio aripiprazolo farmakokinetikai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos vertinimas nepateikė su rase susijusių aripiprazolo farmakokinetikos skirtumų įrodymų.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų bei jaunų sveikų asmenų organizme yra panašūs.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos dozės farmakokinetikos tyrimas, atliktas su įvairaus laipsnio (Child-Pugh A, B ir C klasių) kepenų ciroze sergančiais pacientais, reikšmingos kepenų nepakankamumo įtakos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikai neparodė. Vis dėlto šiame tyrime dalyvavo tik 3 pacientai, sirgę C klasės kepenų ciroze, todėl išvadoms apie jų organizmo gebėjimą metabolizuoti aripiprazolą duomenų nepakanka.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Aripiprazolo injekcinis tirpalas toleruotas gerai, jo kartojamos dozės tiesioginio toksinio poveikio žiurkių ir beždžionių organams nesukėlė, kai sisteminė ekspozicija (AUC) buvo atitinkamai 15 ir 5 kartus didesnė negu didžiausią rekomenduojamą dozę (30 mg) į raumenis pavartojusiam žmogui. Tiriant šio vaistinio preparato, vartojamo į veną, toksinį poveikį dauginimuisi, naujų saugumo duomenų negauta, kai žiurkių patelių ekspozicija buvo iki 15 kartų, o triušių patelių eksplozija iki

29 kartų didesnė negu 30 mg pavartojusiam žmogui.

Geriamojo aripiprazolo iprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai bei vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksikologiškai reikšmingas poveikis pasireiškė tik tada, kai dozė ar ekspozicija gyvūnams buvo daug didesnė už didžiausią dozę ar ekspoziciją žmogui, todėl klinikai toks poveikis yra mažai reikšmingas

arba nereikšmingas. Tai buvo nuo dozės priklausomas toksinis poveikis žiurkių antinksčių žievei [pigmento lipofuscino kaupimasis ir (arba) parenchiminių ląstelių išnykimas] 104 savaites joms davus 20-60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 3-10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms), taip pat žiurkių patelių antinksčių žievės karcinomos dažnio bei bendro jų antinksčių žievės adenomos ir karcinomos dažnio padidėjimas duodant 60 mg/kg vaistinio preparato per parą (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 10 kartų didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms). Didžiausia naviko vystymosi nesukelianti ekspozicija moteriškos lyties žiurkėms buvo 7 kartus didesnė už ekspoziciją rekomenduojamą vaistinio preparato dozę vartojančiam žmogui.

Be to, kartotinai duodant 25-125 mg/kg aripiprazolo per parą beždžionėms per os (tuomet joms vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 1-3 kartus didesnis negu didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms; šios dozės 16-81 kartą viršija didžiausią rekomenduojamą žmogui, apskaičiuotą mg/m2), pasireiškė cholelitiazė dėl aripiprazolo hidroksilinių metabolitų, konjuguotų su sulfatu, precipitacijos tulžyje. Vis dėlto, 39 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, su sulfatu konjuguoto hidroksiaripiprazolo koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią siūlomą paros dozę (30 mg), tulžyje neviršijo 6 % rastos beždžionių tulžyje ir buvo gerokai mažesnė už tirpumo in vitro ribą (sudarė 6 %).

Tiriant kartotinių dozių poveikį žiurkių ir šunų jaunikliams nustatytas panašus aripiprazolo toksinio poveikio pobūdis kaip suaugusiems gyvūnams. Neurotoksinį poveikį ar nepageidaujamą poveikį vystymuisi rodančių duomenų negauta.

Remiantis visų įprastų genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis laikoma, kad genotoksinio poveikio geriamas aripiprazolas nesukelia. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, vaisingumo geriamas aripiprazolas netrikdo. Toksinis poveikis vystymuisi (nuo dozės priklausomas kaulėjimo sulėtėjimas vaisiui ir galimas teratogeninis poveikis) pastebėtas žiurkėms duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis mažesnę už terapinę ekspoziciją (skaičiuojant pagal AUC), ir triušiams duodant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis 3 ir 11 kartų didesnę ekspoziciją už susidarančią vartojant didžiausią klinikinę dozę (skaičiuojant pagal vidutinį pusiausvyrinį AUC). Toksinį poveikį nėščioms patelėms sukėlė dozės, panašios į toksiškai veikusias vystymąsi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sulfobutileterio β-ciklodekstrinas (SBECD)

Vyno rūgštis

Natrio hidroksidas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių

Po atidarymo preparatą reikia vartoti nedelsiant.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekvienoje kartoninėje dėžutėje yra vienas vienkartinis I tipo stiklo flakonas su butilinės gumos kamščiu ir nuplėšiama aliuminine plomba.

Kiekvienoje kartoninėje dėžutėje yra vienas vienkartinis I tipo stiklo flakonas su butilo gumos kamščiu ir nuplėšiamu aliumininiu dangteliu.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/276/036

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. birželio mėn. 04 d.

Paskutinio perregistravimo data 2009 m. birželio mėn. 04 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai