Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aclasta (zoledronic acid) – Preparato charakteristikų santrauka - M05BA08

Updated on site: 11-Jul-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aclasta 5 mg infuzinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 100 ml tirpalo buteliuke yra 5 mg zoledrono rūgšties (Acidum zoledronicum) (monohidrato pavidalu).

Kiekviename tirpalo mililitre yra 0,05 mg zoledrono rūgšties (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas

Skaidrus ir bespalvis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Osteoporozės gydymas

moterims po menopauzės

suaugusiems vyrams

kai padidėjusi kaulų lūžių rizika, įskaitant pacientus, kuriems neseniai įvyko nedidelės traumos sukeltas šlaunikaulio kaklelio lūžis.

Su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusios osteoporozės gydymas

moterims po menopauzės

suaugusiems vyrams

kai padidėjusi kaulų lūžių rizika.

Suaugusiųjų kaulų Paget‘o ligai gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Paciento hidratacija prieš Aclasta vartojimą turi būti pakankama. Tai ypač svarbu senyviems pacientams (> 65 metų) ir diuretikais gydomiems asmenims.

Gydantis Aclasta rekomenduojama vartoti pakankamą kalcio ir vitamino D dozę.

Osteoporozė

Moterų po menopauzės, vyrų osteoporozei ir su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusiai osteoporozei gydyti rekomenduojama dozė yra viena 5 mg Aclasta infuzija į veną vieną kartą per metus.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis Aclasta gydymo nauda ir galima rizika konkrečiam pacientui, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Pacientus, kuriems neseniai įvyko nedidelės traumos sukeltas šlaunikaulio kaklelio lūžis, Aclasta rekomenduojama pradėti gydyti praėjus ne mažiau kaip dviem savaitėms po šlaunikaulio kaklelio lūžio atstatymo (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems neseniai įvyko nedidelės traumos sukeltas šlaunikaulio kaklelio lūžis, prieš pirmąją Aclasta infuziją rekomenduojama skirti gerti arba injekuoti į raumenis įsotinamąją 50 000 - 125 000 TV vitamino D dozę.

Pedžeto (Paget) liga

Pedžeto (Paget) ligai gydyti Aclasta skirti gali tik gydytojas, turintis kaulų Pedžeto (Paget) ligos gydymo patirties. Rekomenduojama dozė yra viena 5 mg Aclasta infuzija į veną. Būtina užtikrinti, kad Pedžeto (Paget) liga sergantys pacientai papildomai gautų pakankamai kalcio (mažiausiai 500 mg elementinio kalcio du kartus per parą), bent pirmąsias 10 dienų po Aclasta vartojimo (žr. 4.4 skyrių).

Kartotiniam Pedžeto (Paget) ligos gydymui: po pradinio Pedžeto (Paget) ligos gydymo Aclasta kurso pacientams, kuriems gautas atsakas, stebimas ilgas remisijos laikotarpis. Pacientams, kuriems buvo atkryčių, kartotiniam gydymui skiriama papildoma 5 mg Aclasta infuzija į veną praėjus vieneriems metams ar ilgesniam laikotarpiui po pradinio gydymo. Yra nedaug duomenų apie kartotinį kaulų Pedžeto (Paget) ligos gydymą (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija

Aclasta negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 35 ml/min (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Pacientams, kurių kreatinino klirensas ≥ 35 ml/min, dozės koreguoti nereikia.

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų funkcija

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi asmenys (≥ 65 metų)

Dozės koreguoti nereikia, nes senyvų pacientų vaisto biologinis prieinamumas, pasiskirstymas ir eliminacija yra panaši kaip ir jaunesnių asmenų.

Vaikų populiacija

Aclasta saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas Leisti į veną.

Aclasta skiriama per infuzinę sistemą lėtai vienodu greičiu. Infuzijos laikas turi būti ne trumpesnis kaip 15 min. Informacija apie Aclasta infuziją pateikta 6.6 skyriuje.

Pacientai, gydomi Aclasta turėtų gauti pakuotės lapelį ir paciento priminimo kortelę.

4.3Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kokiems bisfosfonatams arba bet kuriai

6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Pacientams, kuriems yra hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

-Sunkus inkstų nepakankamumas, kai kreatinino klirensas yra < 35 ml/min. (žr. 4.4 skyrių).

-Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcija

Aclasta negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas yra < 35 ml/min), nes šiems pacientams gali padidėti inkstų nepakankamumo rizika.

Po Aclasta pavartojimo pastebėta inkstų funkcijos sutrikimo atvejų (žr. 4.8 skyrių), ypač ligoniams, kuriems jau buvo inkstų disfunkcija arba kitokių rizikos veiksnių, įskaitant senyvą amžių, kartu vartojamus nefrotoksinius vaistinius preparatus ar diuretikus (žr. 4.5 skyrių), arba po Aclasta pavartojimo atsiradusią dehidraciją. Inkstų funkcijos sutrikimo atvejų pastebėta pacientams po vienkartinės dozės pavartojimo. Ligoniams, kuriems jau buvo sutrikusi inkstų funkcija arba bet kokių aukščiau išvardytų rizikos veiksnių, inkstų nepakankamumas, kuriam gydyti reikėjo skirti dializių procedūras arba kuris pasibaigė mirtimi, pasireiškė retai.

Siekiant sumažinti nepageidaujamų poveikio inkstams pasireiškimo riziką, reikia laikytis toliau išvardytų atsargumo priemonių:

Prieš skiriant kiekvieną Aclasta dozę, reikia apskaičiuoti kreatinino klirensą naudojant Cockcroft-Gault formulę pagal tuo metu esantį kūno svorį.

Laikinas kreatinino padaugėjimas kraujo serume gali būti didesnis tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcijos.

Rizikos veiksnių turintiems pacientams reikėtų sekti kreatinino koncentraciją kraujo serume.

Aclasta reikia skirti atsargiai, kai kartu vartojama kitokių vaistinių preparatų galinčių paveikti inkstų funkciją (žr. 4.5 skyrių).

Pacientų, ypatingai senyvo amžiaus ir vartojančiųjų diuretikų, hidratacija prieš Aclasta vartojimą turi būti pakankama.

Vienkartinė Aclasta dozė neturi viršyti 5 mg, o infuzijos trukmė turi būti bent 15 minučių (žr. 4.2 skyrių).

Hipokalcemija

Prieš skiriant Aclasta, hipokalcemiją reikia koreguoti tinkama kalcio ir vitamino D doze (žr.

4.3 skyrių). Taip pat reikia efektyviai šalinti kitus mineralinių medžiagų apykaitos sutrikimus (pvz., sumažėjusią prieskydinių liaukų funkciją, sutrikusią kalcio absorbciją žarnyne). Gydytojams reikėtų apsvarstyti tokių pacientų klinikinį stebėjimą.

Kaulų Pedžeto (Paget) ligai yra būdinga sustiprėjusi kaulų apykaita. Dėl greitos zoledrono rūgšties poveikio kaulų apykaitai pradžios gali pasireikšti laikina hipokalcemija, retkarčiais simptominė, kuri ryškiausia būna per pirmąsias 10 dienų po Aclasta infuzijos (žr. 4.8 skyrių).

Gydantis Aclasta, rekomenduojama vartoti pakankamą kalcio ir vitamino D dozę. Be to, būtina užtikrinti, kad Pedžeto (Paget) liga sergantys pacientai papildomai gautų pakankamai kalcio (mažiausiai 500 mg elementinio kalcio du kartus per parą), mažiausiai 10 dienų po Aclasta vartojimo (žr. 4.2 skyrių).

Pacientus būtina supažindinti su hipokalcemijos požymiais ir tinkamai kliniškai stebėti rizikos laikotarpiu. Pedžeto (Paget) liga sergantiems pacientams prieš Aclasta infuziją rekomenduojama nustatyti kalcio koncentraciją serume.

Retai bisfosfonatų, tame tarpe zoledrono rūgštį, vartojantiems pacientams pasireiškė stiprus ir retkarčiais negalią sukeliantis kaulų, sąnarių ir (arba) raumenų skausmas (žr. 4.8 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė (ŽON)

Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius ŽON atvejus pacientams, vartojusiems Aclasta (zoledrono rūgštis) osteoporozės gydymui (žr. 4.8 skyrių).

Tolesnis gydymas ar naujo gydymo kurso pradžia turėtų būti atidėta pacientams, kuriems yra neužgijusių minkštųjų burnos audinių. Pacientams, kuriems būdingi lydintys rizikos veiksniai, prieš skiriant Aclasta, rekomenduojama atlikti dantų būklės ištyrimą ir profilaktinį gydymą bei remtis individualiu naudos ir rizikos santykio vertinimu.

Siekiant įvertinti paciento riziką susirgti ŽON, turi būti atsižvelgiama į šiuos kriterijus:

-Vaistinio preparato stiprumą, kuris slopina kaulų rezorbciją (didesnė rizika didesnio stiprumo junginių), vartojimo būdą (didesnė rizika vartojant parenteraliai) ir kaulų rezorbcijos terapijos kumuliacinę dozę.

-Vėžį, lydinčias patologines būkles (pvz. anemiją, krešumą, infekciją), rūkymą.

-Kartu vartojamus kortikosteroidus, chemoterapiją, angiogenezės inhibitorius, galvos ir kaklo radioterapiją.

-Prastą burnos higieną, periodonto ligas, blogai parinktus protezus, dantų ligos istoriją, invazines dantų procedūras, pvz. dantų traukimą.

Visi pacientai turi būti skatinami palaikyti gerą burnos higieną, atlikti reguliarų dantų patikrinimą, ir iš karto pranešti apie bet kokius burnos ertmės simptomus, tokius kaip dantų slankumą, skausmą ar patinimą, opų negijimą arba išskyras, gydymo zoledrono rūgštimi metu. Gydymo metu, invazinės dantų gydymo procedūros turėtų būti atliekamos atsargiai ir vengiant tiesioginio kontakto su zoledrono rūgštimi.

Gydymo planas pacientams, kuriems atsiranda ŽON turėtų būti sudaromas glaudžiai bendradarbiaujant tarp gydytojo ir odontologo ar burnos chirurgo, kurie turi patirties su ŽON. Jeigu įmanoma, turi būti apsvarstytas laikinas gydymo zoledrono rūgštimi nutraukimas, kol atsistato būklė ir sumažėja rizikos veiksniai.

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė

Vartojant bisfosfonatus, tarp pacientų nustatyta išorinio ausies kanalo osteonekrozės atvejų, kurie daugiausia siejami su ilgalaikiu gydymu. Tarp galimų išorinio ausies kanalo osteonekrozės rizikos veiksnių – steroidų vartojimas ir chemoterapija ir (arba) lokalūs rizikos veiksniai, pvz., infekcija arba trauma. Išorinio ausies kanalo osteonekrozės galimybę reikėtų turėti omenyje gydant tuos bisfosfonatų vartojančius pacientus, kuriems pasireiškia su ausimi susijusių simptomų, įskaitant simptomus, kuriuos sukelia lėtinės ausų infekcijos.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Bendrieji įspėjimai

Per pirmąsias tris dienas po Aclasta dozės pavartojimo pasireiškiančių simptomų dažnį galima sumažinti iš karto po Aclasta pavartojimo paskyrus paracetamolio ar ibuprofeno.

Onkologinėmis ligomis sergantiems pacientams skiriama kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra zoledrono rūgšties. Pacientai, kuriems skiriama Aclasta, negali būti gydomi tokiais vaistiniais preparatais arba kartu su kitais bisfosfonatais, kadangi šių preparatų poveikis jų skiriant kartu nežinomas.

100 ml Aclasta buteliuke yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Zoledrono rūgštis sistemiškai nemetabolizuojama ir in vitro neveikia žmogaus citochromo P450 fermentų (žr. 5.2 skyrių). Nelabai daug zoledrono rūgšties (maždaug 43-55%) jungiasi su plazmos baltymais, todėl mažai tikėtina sąveika su vaistiniais preparatais, kurie gerai jungiasi su plazmos baltymais.

Zoledrono rūgštis išsiskiria pro inkstus. Atsargumo priemonių reikia laikytis, kai zoledrono rūgštis vartojama kartu su vaistais, galinčiais turėti reikšmingą įtaką inkstų funkcijai (pvz., aminoglikozidais ar diuretikais, galinčiais sukelti dehidraciją) (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi, gali padidėti sisteminė kartu vartojamų pirmiausia pro inkstus šalinamų vaistinių preparatų ekspozicija.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Aclasta nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims.

Nėštumas

Aclasta negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Reikiamų duomenų apie zoledrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį zoledrono rūgšties poveikį reprodukcijai, įskaitant sklaidos defektus (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Žindymas

Aclasta negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių). Nežinoma, ar zoledrono rūgštis išsiskiria į motinos pieną.

Vaisingumas

Buvo tirtas galimas nepageidaujamas zoledrono rūgšties poveikis žiurkių ir jų F1 kartos palikuonims. Nustatytas ryškiai sustiprėjęs farmakologinis preparato poveikis, siejamas su skeleto kalcio mobilizacijos slopinimu ir dėl to pasireiškiančia hipokalcemija vislumo laikotarpiu (t.y., bisfosfonatų grupei būdingas poveikis) bei distocija; dėl šių priežasčių tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko. Taigi šie rezultatai neleido tiksliai nustatyti Aclasta poveikio žmonių vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nepageidaujamos reakcijos, pvz., galvos svaigimas, gali pakenkti gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Iš viso nepageidaujamų reakcijų po Aclasta infuzijos pasireiškė 44,7%, 16,7% ir 10,2% pacientų atitinkamai po pirmosios, antrosios ir trečiosios infuzijų. Po pirmosios infuzijos pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo: karščiavimas (17,1%), mialgija (7,8%), į gripą panašūs simptomai (6,7%), artralgija (4,8%) ir galvos skausmas (5,1%). Šių reakcijų pasireiškimo dažnis ženkliai mažėjo skiriant kitas kasmetines Aclasta dozes. Dauguma šių reakcijų pasireiškia per pirmąsias tris dienas po Aclasta infuzijos. Dauguma šių reakcijų buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo ir išnyko per tris dienas nuo jų pradžios. Mažesnės apimties klinikinio tyrimo, kurio metu buvo taikoma nepageidaujamų reakcijų profilaktika, šių reakcijų po Aclasta infuzijos pasireiškė mažesnei daliai pacientų (19,5%, 10,4% ir 10,7% atitinkamai po pirmosios, antrosios ir trečiosios infuzijų).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir pasireiškimo dažnį. Pasireiškimo dažnis nurodytas naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni

Gripas, nazofaringitas

Kraujo ir limfinės sistemos

Nedažni

Anemija

sutrikimai

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis

Padidėjusio jautrumo reakcijos,

 

nežinomas** įskaitant retus bronchų spazmo,

 

 

dilgėlinės ir angioedemos bei labai retus

 

 

anafilaksinės reakcijos ar šoko atvejus

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Hipokalcemija*

 

Nedažni

Sumažėjęs apetitas

Psichikos sutrikimai

Nedažni

Nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas ir svaigimas

 

Nedažni

Letargija, parestezija, patologinis

 

 

mieguistumas, tremoras, sinkopė,

 

 

sutrikęs skonio pojūtis

Akių sutrikimai

Dažni

Akių hiperemija

 

Nedažni

Konjunktyvitas, akies skausmas

 

Reti

Uveitas, episkleritas, iritas

 

Dažnis

Odenos ir visų akies audinių uždegimas

 

nežinomas**

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Svaigulys

Širdies sutrikimai

Dažni

Prieširdžių virpėjimas

 

Nedažni

Širdies plakimas

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Hipertenzija, veido ir kaklo raudonis

 

Dažnis

Hipotenzija (rizikos veiksnių turintiems

 

nežinomas**

pacientams)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos

Nedažni

Kosulys, dusulys

ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas, vėmimas, viduriavimas

 

Nedažni

Dispepsija, viršutinės pilvo dalies

 

 

skausmas, pilvo skausmas,

 

 

gastroezofaginio refliukso liga, vidurių

 

 

užkietėjimas, sausumas burnoje,

 

 

ezofagitas, dantų skausmas, gastritas#

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni

Bėrimas, per didelis prakaitavimas,

 

 

niežulys, eritema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažni

Mialgija, artralgija, kaulų skausmas

audinio sutrikimai

 

nugaros skausmas, galūnių skausmas

 

Nedažni

Kaklo skausmas, skeleto raumenų

 

 

sąstingis, patinę sąnariai, raumenų

 

 

spazmai, peties skausmas, krūtinės

 

 

ląstos skeleto raumenų skausmas,

 

 

skeleto ir raumenų skausmas, sustingę

 

 

sąnariai, artritas, raumenų silpnumas

 

Reti

Atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ir

 

 

diafizės lūžiai† (nepageidaujama

 

 

reakcija į bisfosfonatų klasės

 

 

preparatus)

 

Labai reti

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė

 

 

(bisfosfonatų grupės vaistams būdinga

 

 

nepageidaujama reakcija)

 

Dažnis

Žandikaulio osteonekrozė (žr.

 

nežinomas**

4.4 skyrių ir 4.8 skyriaus poskyrį

 

 

„Grupei būdingi poveikiai“)

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje,

 

 

poliakiurija, proteinurija

 

Dažnis

Inkstų veiklos sutrikimas. Gauta retų

 

nežinomas**

pranešimų apie inkstų nepakankamumo,

 

 

kuriam gydyti reikėjo skirti dializių

 

 

procedūras arba kuris pasibaigė mirtimi,

 

 

atvejus, ypač ligoniams, kuriems jau

 

 

buvo inkstų disfunkcija arba kitokių

 

 

rizikos veiksnių, įskaitant senyvą

 

 

amžių, kartu vartojamus nefrotoksinius

 

 

vaistinius preparatus ar diuretikus, arba

 

 

po pavartojimo atsiradusią dehidraciją

 

 

(žr. 4.4 skyrių ir 4.8 skyriaus poskyri

 

 

„Grupei būdingi poveikiai“)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Labai dažni

Karščiavimas

vietos pažeidimai

 

 

 

Dažni

Į gripą panašūs simptomai, šaltkrėtis,

 

 

nuovargis, astenija, skausmas,

 

 

negalavimas, infuzijos vietos reakcijos

 

Nedažni

Periferinė edema, troškulys, ūminės

 

 

fazės reakcijos, nekardialinės kilmės

 

 

krūtinės ląstos skausmas

 

Dažnis

Antrinė dehidracija, kuri pasireiškia dėl

 

nežinomas**

po vaisto pavartojimo atsiradusių

 

 

simptomų, pvz., karščiavimo, vėmimo

 

 

ir viduriavimo

Tyrimai

Dažni

Padidėjusi C reaktyvaus baltymo

 

 

koncentracija

 

Nedažni

Sumažėjusi kalcio koncentracija

 

 

kraujyje

#Pastebėta pacientams, kartu vartojantiems gliukokortikoidų.

*Dažni tik Pedžeto (Paget) liga sergantiems pacientams.

**Paremti pranešimais, gautais vaistiniam preparatui patekus į rinką. Įvertinus turimus duomenis, dažnio nustatyti negalima.

Nustatyti vaistinį preparatą vartojant po rinkodaros teisės suteikimo.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Prieširdžių virpėjimas

HORIZON- Pivotal Fracture Trial [PFT] (žr. 5.1 skyrių) tyrimo metu bendras prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnis Aclasta ir placebą vartojusių pacientų tarpe buvo atitinkamai 2,5% (96 iš

3 862 pacientų) ir 1,9% (75 iš 3 852 pacientų). Sunkių prieširdžių virpėjimo atvejų pasireiškimo dažnis Aclasta vartojusių pacientų tarpe buvo didesnis (1,3%) (51 iš 3 862 pacientų), lyginant su vartojusiaisiais placebą (0,6%) (22 iš 3 852 pacientų). Padidėjusio prieširdžių virpėjimo pasireiškimo dažnio mechanizmas nežinomas. Osteoporozės tyrimų (PFT, HORIZON- Recurrent Fracture Trial [RFT]) metu bendras prieširdžių virpėjimo dažnis pacientams, vartojusiems Aclasta (2,6%) ar placebą (2,1%), buvo panašus. Bendras sunkių prieširdžių virpėjimo nepageidaujamų reiškinių dažnis Aclasta ar placebo vartojusiems pacientams buvo atitinkamai 1,3% ir 0,8%.

Grupei būdingi poveikiai:

Inkstų funkcijos sutrikimas

Zoledrono rūgšties vartojimas buvo susijęs su inkstų funkcijos sutrikimu, kuris pasireiškė susilpnėjusia inkstų veikla (t.y. padidėjusiu serumo kreatinino kiekiu) ir retai ūminiu inkstų nepakankamumu. Po zoledrono rūgšties vartojimo stebėtas inkstų funkcijos sutrikimas, ypač pacientams, kuriems jau buvo inkstų disfunkcija ar papildomų rizikos veiksnių (pvz., senyvas amžius, onkologinėmis ligomis sergantys pacientai, gaunantys chemoterapiją, kartu vartojantys nefrotoksinių vaistinių preparatų ar diuretikų, kai yra didelio laipsnio dehidracija). Daugelis šių pacientų vartojo 4 mg dozę kas

3-4 savaites, tačiau sutrikusi inkstų funkcija stebėta ir pacientams po vienkartinės dozės.

Osteoporoze sergančių pacientų klinikinio tyrimo duomenimis, kreatinino klirenso pokytis (matuojant kasmet prieš skiriant vaisto) ir inkstų nepakankamumo bei sutrikusios jų veiklos pasireiškimo dažnis tris metus Aclasta ir placebą vartojusių pacientų tarpe buvo panašūs. Stebėtas praeinantis padidėjęs serumo kreatinino kiekis pirmąsias 10 dienų 1,8% Aclasta vartojusių pacientų, palyginus su 0,8% placebo vartojusių pacientų.

Hipokalcemija

Osteoporoze sergančių pacientų klinikinio tyrimo duomenimis, po Aclasta vartojimo maždaug 0,2% pacientų ženkliai sumažėjo serumo kalcio kiekis (mažiau nei 1,87 mmol/l). Simptominių hipokalcemijos atvejų nebuvo stebėta.

Pedžeto (Paget) liga sergančių pacientų klinikinių tyrimų duomenimis, simptominė hipokalcemija stebėta maždaug 1% pacientų, visais atvejais jie pasveiko.

Remiantis laboratoriniais tyrimais, praeinantis asimptominis sumažėjęs kalcio kiekis žemiau normos ribų (mažiau nei 2,10 mmol/l) pasireiškė 2,3% Aclasta gydytų didelės apimties klinikiniame tyrime dalyvavusių pacientų, palyginus su 21% Aclasta gydytų ir Pedžeto (Paget) ligos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų. Hipokalcemijos dažnis buvo žymiai mažesnis skiriant kartotines vaisto infuzijas.

Visi osteoporoze sergančių moterų po menopauzės, kliniškai reikšmingų lūžių profilaktikos po įvykusio šlaunikaulio kaklelio lūžio ir Pedžeto (Paget) ligos klinikiniuose tyrimuose dalyvavę pacientai vartojo pakankamai vitamino D ir kalcio (taip pat žr. 4.2 skyrių). Kliniškai reikšmingų lūžių profilaktikos po neseniai įvykusio šlaunikaulio kaklelio lūžio klinikinio tyrimo metu pacientėms vitamino D koncentracija nusistovėjusia tvarka nebuvo tiriama, tačiau daugelis pacienčių vartojo įsotinamąją vitamino D dozę prieš Aclasta infuziją (žr. 4.2 skyrių).

Vietinės reakcijos

Didelės apimties klinikinio tyrimo duomenimis, vartojant zoledrono rūgšties pasireiškė vietinių infuzijos vietos reakcijų (0,7%), pvz., paraudimas, patinimas ir (arba) skausmas.

Žandikaulio osteonekrozė

Buvo aprašyta osteonekrozės (žandikaulio) atvejų, daugiausia vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems vaistiniais preparatais, kurie slopina kaulų rezorbciją, tame tarpe zoledrono rūgštimi (žr. 4.4 skyrių). Didelės apimties klinikinio tyrimo su 7 736 pacientais metu žandikaulio osteonekrozė pasireiškė vienam Aclasta gydytam pacientui ir vienam placebą vartojusiam pacientui. Vaistui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius ŽON atvejus pacientams, vartojusiems Aclasta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinės ūminio preparato perdozavimo patirties trūksta. Pacientus, kurie gavo didesnę negu rekomenduojama vaisto dozę, reikia atidžiai stebėti. Perdozavimo sukeltą kliniškai reikšmingą hipokalcemiją galima koreguoti geriamuoju kalciu ir (ar) intravenine kalcio gliukonato infuzija.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai kaulų ligoms gydyti, bisfosfonatai, ATC kodas – M05BA08.

Veikimo mechanizmas

Zoledrono rūgštis priklauso azoto turinčių bisfosfonatų klasei ir pirmiausiai veikia kaulus. Ji yra osteoklastų medijuojamos kaulų rezorbcijos inhibitorius.

Farmakodinaminis poveikis

Selektyvus bisfosfonatų poveikis kaulams paremtas dideliu jų afinitetu mineralizuotam kaului.

Svarbiausias molekulinis zoledrono rūgšties taikinys osteoklaste yra fermentas farnesil-pirofosfato sintazė. Ilga zoledrono rūgšties veikimo trukmė paaiškinama dideliu jos prisijungimo prie aktyviosios farnesil-pirofosfato sintazės srities afinitetu bei stipriu prisijungimo prie kaulų mineralinių medžiagų afinitetu.

Gydant Aclasta greitai sumažėja kaulų apykaitos greitis, kuris yra padidėjęs po menopauzės; stipriausias poveikis kaulų rezorbcijos žymenims stebimas 7 dieną, o formavimosi žymenims –

12 savaitę. Po to kaulų apykaitos žymenys stabilizuojasi prieš menopauzę buvusiose ribose. Kasmet skiriant kartotinę dozę, kaulų apykaitos žymenys labiau nesumažėjo.

Klinikinis veiksmingumas gydant osteoporozę po menopauzės (PFT)

Aclasta veiksmingumas ir saugumas, vartojant 5 mg dozę kartą per metus 3 metus iš eilės, buvo įrodytas moterų po menopauzės klinikinio tyrimo metu. Šiame tyrime dalyvavo 7 736 65-89 metų moterys, kurių šlaunikaulio kaklelio kaulų mineralų tankio (KMT) T balas įvertintas ≤ –1,5 ir kurioms nustatyti bent du lengvi ar vienas vidutinio sunkumo slankstelio lūžiai, arba kurių šlaunikaulio kaklelio KMT T balas įvertintas ≤ –2,5 ir kurioms buvo slankstelio lūžių ar jų nebuvo. 85% pacienčių anksčiau bisfosfonatų nevartojo. Moterims, kurioms buvo įvertintas slankstelių lūžių dažnis, nebuvo skiriama papildomų vaistų osteoporozei gydyti, tuo tarpu šių vaistų buvo galima skirti toms moterims, kurioms buvo įvertintas tik šlaunikaulio ir visų kliniškai reikšmingų lūžių dažnis. Papildomi vaistai osteoporozei gydyti buvo: kalcitoninas, raloksifenas, tamoksifenas, pakaitinė hormonų terapija, tibolonas (kitų bisfosfonatų skirti nebuvo galima). Visos moterys kasdien vartojo po 1 000 - 1 500 mg elementinio kalcio ir 400 - 1 200 TV vitamino D papildų per parą.

Poveikis morfometriniams stuburo slankstelių lūžiams

Aclasta reikšmingai sumažino vieno ar kelių naujų slankstelių lūžių dažnį per trejus metus (anksčiausiai poveikis stebėtas vertinant po vienerių metų, žr. 2 lentelę).

2 lentelė Poveikio slankstelių lūžiams po 12, 24 ir 36 mėnesių santrauka

Baigtis

Aclasta

Placebo

Absoliutus lūžių dažnio

Santykinis lūžių dažnio

 

(%)

(%)

sumažėjimas % (CI)

sumažėjimas % (CI)

Mažiausiai vienas naujas

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43; 72)**

slankstelio lūžis

 

 

 

 

(0-1 metai)

 

 

 

 

Mažiausiai vienas naujas

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62; 78)**

slankstelio lūžis

 

 

 

 

(0-2 metai)

 

 

 

 

Mažiausiai vienas naujas

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62; 76)**

slankstelio lūžis

 

 

 

 

(0-3 metai)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

75 metų ir vyresniems Aclasta vartojusiems pacientams slankstelių lūžių rizika sumažėjo 60%, palyginti su placebo grupe (p < 0,0001).

Poveikis šlaunikaulio lūžiams

Aclasta trijų metų laikotarpiu darė pastovų poveikį, lėmusį šlaunikaulio lūžių rizikos sumažėjimą 41 (95% PI: 17 - 58%). Šlaunikaulio lūžių dažnis Aclasta gydomoms pacientėms buvo 1,44%, vartojančioms placebo 2,49%. Šis lūžių rizikos sumažėjimas anksčiau bisfosfonatų nevartojusioms pacientėms buvo 51%, pacientams, kuriems buvo leista kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo osteoporozės 42 .

Poveikis visiems kliniškai reikšmingiems lūžiams

Visi kliniškai reikšmingi lūžiai buvo patvirtinti remiantis radiografiniais ir (arba) klinikiniais įrodymais. Rezultatų suvestinė pateikiama 3 lentelėje.

3 lentelė

Kliniškai reikšmingų lūžių dažnio per 3 metus kintamojo palyginimas tarp gydymo

 

grupių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baigtis

 

Aclasta

Placebo

Absoliutus lūžių

Santykinis lūžių

 

 

(N=3 875)

(N=3 861)

dažnio

dažnio rizikos

 

 

lūžių dažnis

lūžių dažnis

sumažėjimas %

sumažėjimas %

 

 

(%)

(%)

(PI)

(PI)

Bet kuris kliniškai reikšmingas

8,4

12,8

4,4 (3; 5,8)

33 (23, 42)**

lūžis (1)

 

 

 

 

 

Kliniškai reikšmingas slankstelio

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

lūžis (2)

 

 

 

 

 

Ne slankstelio lūžis (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4)

25 (13, 36)*

*p vertė <0,001, **p vertė <0,0001

 

 

 

 

(1) išskyrus rankų ir kojų pirštų bei veido kaulų lūžius

(2) įskaitant kliniškai reikšmingus krūtininių ir juosmeninių slankstelių lūžius

Poveikis kaulų mineralų tankiui (KMT)

Aclasta reikšmingai padidino juosmeninių slankstelių, šlaunikaulio ir distalinės stipinkaulio dalies

KMT palyginus su placebo grupe (vertinant po 6, 12, 24 ir 36 mėnesių). Gydant Aclasta per 3 metus

6,7% padidėjo juosmeninių slankstelių KMT, 6,0% viso šlaunikaulio, 5,1% šlaunikaulio kaklelio ir 3,2% distalinės stipinkaulio dalies KMT palyginus su placebu.

Kaulų histologija

152 osteoporoze sergančioms moterims po menopauzės, gydytoms Aclasta (N=82) arba placebu (N=70), praėjus 1 metams po trečiosios kasmetinės dozės infuzijos buvo paimtos klubakaulio skiauterės kaulo biopsijos. Histomorfometriniai tyrimai parodė 63% sumažėjusią kaulų apykaitą. Aclasta gydytoms pacientėms nebuvo nustatyta osteomaliacijos, kaulų čiulpų fibrozės ar tinklinio kaulo formavimosi požymių. Beveik visose iš 82 Aclasta gydytų pacienčių kaulų biopsijų buvo randama tetraciklino. Mikrokompiuterinės tomografijos (μKT) tyrimas parodė padidėjusį trabekulinio kaulo tūrį bei labiau išsaugotą trabekulinę kaulo struktūrą Aclasta gydytoms pacientėms palyginus su placebo grupe.

Kaulų apykaitos žymenys

Tyrimo metu periodiškai nuo 517 iki 1 246 pacienčių buvo tiriami kaulams specifinės šarminės fosfatazės (KSŠF), serumo I tipo kolageno N-terminalinio propeptido (P1NP) ir serumo beta-C- telopeptidų (b-CTx) rodikliai. Gydant 5 mg Aclasta doze kasmet, reikšmingai sumažėjo kaulams specifinės šarminės fosfatazės (KSŠF) kiekis: po 12 mėnesių jos kiekis lyginant su pradiniu sumažėjo 30% ir išliko 28% mažesnis nei pradinis po 36 mėnesių. (P1NP) kiekis po 12 mėnesių lyginant su pradiniu reikšmingai sumažėjo 61% ir išliko 52% mažesnis nei pradinis po 36 mėnesių. (b-CTx) kiekis po 12 mėnesių lyginant su pradiniu reikšmingai sumažėjo 61% ir išliko 55% mažesnis nei pradinis po 36 mėnesių. Viso tyrimo metu tiriant kiekvienų metų pabaigoje, kaulų apykaitos žymenys buvo rodiklių iki menopauzės ribose. Kartotinės dozės kaulų apykaitos žymenų stipriau nemažino.

Poveikis ūgiui

Trijų metų trukmės osteoporozės klinikinio tyrimo metu kiekvienais metais buvo matuojamas pacienčių ūgis stovint, naudojant stadiometrą. Aclasta vartojusių pacienčių tarpe ūgis sumažėjo maždaug 2,5 mm mažiau nei placebo grupėje (95% CI: 1,6 mm; 3,5 mm) [p<0,0001].

Negalios dienos

Aclasta reikšmingai sumažino vidutinį riboto aktyvumo ir praleistų lovoje dėl nugaros skausmo dienų skaičių atitinkamai 17,9 dienos ir 11,3 dienos, palyginus su placebo grupe. Aclasta reikšmingai sumažino vidutinį riboto aktyvumo ir praleistų lovoje dėl lūžių dienų skaičių atitinkamai 2,9 dienos ir 0,5 dienos, palyginus su placebo grupe (visiems atvejams p<0,01).

Klinikinis veiksmingumas, gydant osteoporozę pacientams, kuriems po neseniai įvykusio šlaunikaulio kaklelio lūžio yra padidėjusi lūžių rizika (RFT)

Klinikinio tyrimo metu kliniškai nustatomų lūžių, įskaitant slankstelių, ne slankstelių ir šlaunikaulio lūžius, pasireiškimo dažnis buvo tiriamas 2 127 50–95 metų (vidutinis amžius 74,5 metų) vyrams ir moterims, kuriems neseniai (per paskutines 90 dienų) įvyko nedidelės traumos sukeltas šlaunikaulio lūžis ir kurie vidutiniškai 2 metus buvo gydomi tiriamuoju preparatu (Aclasta), stebint jų būklę.

Maždaug 42% pacientų šlaunikaulio kaklelio KMT T balas buvo mažesnis kaip -2,5, ir maždaug 45% pacientų šlaunikaulio kaklelio KMT T balas buvo didesnis kaip -2,5. Aclasta buvo infuzuojama kartą per metus tol, kol mažiausiai 211 tyrime dalyvavusių pacientų įvyko patvirtintas kliniškai nustatomas lūžis. Vitamino D koncentracija įprasta tvarka nebuvo tiriama, tačiau daugeliui pacientų, likus 2 savaitėms iki Aclasta infuzijos, buvo skirta gerti ar į raumenis injekuota įsotinamoji (50 000–

125 000 TV) vitamino D dozė. Visi tiriamieji vartojo po 1 000–1 500 mg elementinio kalcio ir 800– 1 200 TV vitamino D papildų per parą. Devyniasdešimt penkiems procentams pacientų, kuriuos,

praėjus dviem ar daugiau savaičių po šlaunikaulio kaklelio lūžio sugijimo, buvo pradėta gydyti Aclasta infuzija, vidutinė gydymo infuzijomis pradžia po šlaunikaulio kaklelio lūžio sugijimo buvo 6 savaitės. Pirmaeilė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo kliniškai nustatomų lūžių dažnis klinikinio tyrimo metu.

Poveikis visiems kliniškai nustatomiems lūžiams

Kliniškai nustatomų lūžių dažnis pateiktas 4-ojoje lentelėje.

4 lentelė

Kliniškai nustatomų lūžių dažnio gydomų pacientų grupėse palyginimas

 

 

 

 

 

 

 

 

Baigtis

 

Aclasta

Placebo

Absoliutus lūžių

 

Santykinis lūžių

 

 

(N=1 065)

(N=1 062)

dažnio

 

dažnio rizikos

 

 

lūžių dažnis

lūžių dažnis

sumažėjimas %

 

sumažėjimas %

 

 

(%)

(%)

(PI)

 

(PI)

Bet koks kliniškai nustatomas

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

 

35 (16, 50)**

lūžis (1)

 

 

 

 

 

 

Kliniškai nustatomas slankstelio

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

 

46 (8, 68)*

lūžis (2)

 

 

 

 

 

 

Ne slankstelio lūžis (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

 

27 (2, 45)*

*p vertė < 0,05, **p vertė < 0,01

 

 

 

 

 

(1) išskyrus rankų ir kojų pirštų bei veido kaulų lūžius

(2) įskaitant kliniškai nustatomus krūtininių ir juosmeninių slankstelių lūžius

Tyrimas nebuvo skirtas reikšmingam šlaunikaulio lūžio skirtumui nustatyti, tačiau pastebėta naujo šlaunikaulio lūžio mažėjimo tendencija.

Aclasta gydytų pacientų mirtingumas dėl visų priežasčių buvo 10% (101 pacientas), placebo vartojusių 13% (141 pacientas). Šis skirtumas atitinka mirtingumo dėl visų priežasčių rizikos sumažėjimą 28% (p=0,01).

Uždelsto šlaunikaulio lūžio gijimo dažnis Aclasta ar placebu gydomiems pacientams buvo panašus

(atitinkamai 34 atvejai [3,2%] ir 29 atvejai [2,7%]).

Poveikis kaulų mineralų tankiui (KMT)

HORIZON-RFT klinikinio tyrimo metu gydymas Aclasta, palyginti su gydymu placebu, reikšmingai padidino visų matavimų metu nustatytą šlaunikaulio ir šlaunikaulio kaklelio KMT. 24 mėnesių gydymas Aclasta, palyginti su gydymu placebu, bendrą šlaunikaulio KMT padidino 5,4%, šlaunikaulio kaklelio KMT – 4,3%.

Klinikinis veiksmingumas vyrams

Į HORIZON-RFT klinikinį tyrimą buvo įtraukti atsitiktinių imčių būdu atrinkti 508 vyrai, iš kurių 185 pacientams po 24 mėnesių buvo įvertintas KMT. 24-ąjį gydymo mėnesį Aclasta gydomiems vyrams reikšmingas bendro šlaunikaulio KMT padidėjimas 3,6 buvo panašus į HORIZON-PFT klinikiniame tyrime dalyvavusių moterų po menopauzės padidėjimą. Klinikinis tyrimas nebuvo skirtas įrodyti kliniškai nustatomo kaulų lūžio dažnio sumažėjimą vyrams, tačiau kliniškai nustatomų lūžių dažnis

Aclasta gydomiems vyrams buvo 7,5%, vartojantiems placebo 8,7%.

Kito klinikinio tyrimo (CZOL446M2308), kuriame dalyvavo vyrai, duomenys rodo, kad atsižvelgiant į procentinį juosmeninės stuburo dalies KMT pokytį, palyginti su pradiniu, po 24 gydymo mėnesių, gydymas kartą per metus infuzuojama Aclasta nebuvo blogesnės kokybės už gydymą kartą per savaitę vartojamu alendronatu.

Klinikinis veiksmingumas gydant su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusią osteoporozę

Aclasta veiksmingumas ir saugumas gydant ir apsaugant nuo su ilgalaikiu sisteminiu gliukokortikoidų vartojimu susijusios osteoporozės buvo tirtas randomizuoto, daugiacentrio, dvigubai aklo, stratifikuoto, aktyviu palyginamuoju preparatu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 833 18-85 metų vyrai ir moterys (vyrų vidutinis amžius buvo 56,4 metų, o moterų – 53,5 metų), gydyti > 7,5 mg per parą geriamojo prednizono (ar ekvivalentiško preparato) doze, metu. Pacientai buvo suskirstyti pagal atsaką į gliukokortikoidų vartojimo trukmę iki randomizacijos (≤ 3 mėnesius palyginus > 3 mėnesiais). Klinikinis tyrimas truko vienerius metus. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi grupes, vienai grupei buvo skiriama vienkartinė 5 mg Aclasta infuzija, o kitai grupei

vienerius metus skiriama 5 mg geriamojo rizedronato dozė per parą. Visiems tiriamiesiems papildomai buvo skiriama 1 000 mg elementinio kalcio ir 400-1 000 TV vitamino D per parą. Preparato veiksmingumas buvo įrodytas, jei jo poveikis buvo ne prastesnis kaip rizedronato, vertinant juosmeninės stuburo dalies KMT procentinį pokytį po 12 mėnesių nuo pradinio lygio, atitinkamai gydymo ir prevencijos populiacijose. Viso vienerių metų trukmės tyrimo metu dauguma pacientų ir toliau vartojo gliukokortikoidų.

Poveikis kaulų mineralų tankiui (KMT)

Juosmeninių slankstelių ir šlaunikaulio kaklelio KMT po 12 mėnesių reikšmingai labiau padidėjo Aclasta vartojusiųjų grupėje, lyginant su rizedronato grupe (visų reikšmių p<0,03). Pacientų populiacijoje, kurie vartojo gliukokortikoidus ilgiau nei 3 mėnesius iki randomizacijos, Aclasta padidino juosmeninių slankstelių KMT 4,06%, lyginant su 2,71% rizedronato vartojusiųjų grupėje (vidutinis skirtumas: 1,36%; p<0,001). Pacientų populiacijoje, kurie vartojo gliukokortikoidus

3 mėnesius iki randomizacijos ar trumpiau, Aclasta padidino juosmeninių slankstelių KMT 2,60%, lyginant su 0,64% rizedronato vartojusiųjų grupėje (vidutinis skirtumas: 1,96%; p<0,001). Tyrimas nebuvo skirtas įrodyti kliniškai nustatomo kaulų lūžio dažnio sumažėjimą, lyginant su rizedronatu.

Aclasta gydytų pacientų grupėje nustatyti 8 lūžių atvejai lyginant su rizadronato vartojusiųjų grupėje –

7 atvejai (p=0,8055).

Klinikinis veiksmingumas gydant kaulų Pedžeto (Paget) ligą

Aclasta tirta vyresniems kaip 30 metų vyrams ir moterims, sergantiems pirmine nesunkia ar vidutinio sunkumo kaulų Pedžeto (Paget) liga (kai medianinė šarminės fosfatazės koncentracija serume buvo 2,6-3,0 kartus didesnė už viršutinę amžiui specifišką normos ribą tyrimo pradžioje), patvirtinta radiografiškai.

Dviejų 6 mėnesių lyginamųjų tyrimų metu buvo įrodytas vienos 5 mg zoledrono rūgšties infuzijos efektyvumas lyginant su 2 mėnesius vartojamu risedronatu po 30 mg per parą. Po 6 mėnesių 96% (169/176) Aclasta gydytų pacientų gautas atsakas ir 89% (156/176) sunormalėjo šarminės fosfatazės koncentracija kraujo serume, palyginti su atitinkamai 74% (127/171) ir 58% (99/171) risedronatu gydytų pacientų (visur p < 0,001).

Apibendrinus rezultatus pastebėta, kad per šešis mėnesius ir Aclasta, ir risedronatas panašiai sumažino skausmo stiprumo ir trikdančio jo poveikio rodiklius lyginant su pradiniu lygiu.

Pacientai, kuriems gydomasis poveikis buvo gautas pagrindinio 6 mėnesių tyrimo pabaigoje, galėjo dalyvauti tolesniame stebėjimo tyrime. 153 Aclasta gydyti ir 115 risedronatu gydyti pacientai dalyvavo pratęstame stebėjimo tyrime. Po vidutinio 3,8 metų trukmės stebėjimo laikotarpio po vaisto vartojimo nustatyta, kad pacientų, kurie baigė dalyvavimą tęstiniame stebėjimo tyrime dėl kartotinio gydymo poreikio (klinikiniu sprendimu), buvo daugiau vartojusiųjų risedronato grupėje (48 pacientai arba 41,7%), lyginant su vartojusiaisiais zoledrono rūgšties (11 pacientų arba 7,2%). Vidutinė tęstinio stebėjimo laikotarpio trukmė nuo pradinės dozės vartojimo iki jo pabaigos dėl kartotinio Pedžeto (Paget) ligos gydymo poreikio buvo ilgesnė zoledrono rūgšties vartojusiųjų grupėje (7,7 metų) nei vartojusiesiems risedronato (5,1 metų).

Šešiems pacientams, kuriems po 6 mėnesių nuo gydymo Aclasta buvo pasiektas gydomasis atsakas ir kuriems vėliau tęstinio stebėjimo laikotarpio metu pasireiškė ligos recidyvas, buvo skirtas kartotinis gydymas Aclasta po vidutinio 6,5 metų trukmės (nuo pradinio gydymo) laikotarpio. Penkiems iš šių 6 pacientų šarminės fosfatazės koncentracija serume po 6 mėnesių buvo normaliųjų reikšmių ribose (remiantis paskutiniojo atlikto stebėjimo vizito duomenimis, angl. Last Observation Carried Forward

– LOCF).

Po 6 mėnesių gydymo trukmės 5 mg zoledrono rūgšties doze septyniems Pedžeto (Paget) liga sergantiems pacientams tirta kaulo histologija. Kaulų biopsijos rezultatai parodė normalios kokybės kaulą be sutrikusio kaulų remodeliavimo ir mineralizacijos defektų požymių. Šie rezultatai atitiko sunormalėjusios kaulų apykaitos biocheminius žymenis.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Aclasta tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant kaulų Pedžeto (Paget) ligą, osteoporozę moterims po menopauzės, kurioms padidėjusi kaulų lūžių rizika, ir osteoporozę vyrams, kuriems padidėjusi kaulų lūžių rizika, bei apsaugant nuo kliniškai reikšmingų lūžių vyrams ir moterims, kuriems įvykęs šlaunikaulio kaklelio lūžis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Po vienkartinių ir kartotinių 5 minučių ir 15 minučių 2 mg, 4 mg, 8 mg ir 16 mg zoledrono rūgšties infuzijų 64 pacientams nustatyti farmakokinetikos rodikliai, kurie nepriklauso nuo dozės.

Pasiskirstymas

Pradėjus zoledrono rūgšties infuziją, veikliosios medžiagos koncentracija plazmoje greitai didėja, didžiausia koncentracija būna infuzijos pabaigoje, paskui greitai mažėja iki < 10% didžiausios koncentracijos po 4 valandų ir < 1% - po 24 valandų. Toliau stebimas ilgas labai mažos koncentracijos, ne didesnės kaip 0,1% didžiausios koncentracijos, periodas.

Eliminacija

Į veną pavartotos zoledrono rūgšties eliminacija yra trifazė: greitas dvifazis pasišalinimas iš sisteminės kraujotakos (pusinės eliminacijos periodai – t½α – 0,24 val., t½β – 1,8 val.), paskui ilga eliminacijos fazė, kurios galutinis pusinės eliminacijos periodas yra t½γ – 146 val. Po kartotinių dozių, vartotų kas 28 dienas, veiklioji medžiaga nesikaupė plazmoje. Ankstyvos dispozicijos fazės (α ir β, kurių t½ vertės pateiktos anksčiau) greičiausiai rodo greitą patekimą į kaulus ir ekskreciją pro inkstus.

Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama ir nepakitusi išsiskiria pro inkstus. Per pirmąsias 24 valandas 39±16% pavartotos dozės aptinkama šlapime, o kita dozės dalis būna susijungusi su kauliniu audiniu. Šis patekimas į kaulus yra bendra visų bifosfonatų savybė ir greičiausiai yra struktūrinio panašumo į pirofosfatą pasekmė. Kaip ir kitų bifosfonatų, zoledrono rūgšties išsilaikymo kauliniame audinyje laikas yra labai ilgas. Iš kaulinio audinio ji labai lėtai išsiskiria atgal į sisteminę kraujotaką ir pasišalina pro inkstus. Bendrasis organizmo klirensas yra 5,04±2,5 l/h neatsižvelgiant į dozę, lytį, amžių, rasę ar kūno svorį. Skirtingiems individams ir tam pačiam individui zoledrono rūgšties plazmos klirensas svyravo atitinkamai 36% ir 34%. Pailginus infuzijos trukmę nuo 5 min. iki 15 min., 30% sumažėja zoledrono rūgšties koncentracija infuzijos pabaigoje, tačiau tai neturi įtakos plotui po koncentracijos plazmoje kreive laiko atžvilgiu.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Zoledrono rūgšties sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta. Zoledrono rūgštis nemetabolizuojama žmogaus organizme ir ši medžiaga veikia labai silpnai arba visiškai neveikia kaip tiesioginis ir (ar) negrįžtamas nuo metabolizmo priklausomas P450 fermentų inhibitorius, todėl mažai tikėtina, kad ji sumažintų metabolinį klirensą medžiagų, metabolizuojamų citochromo P450 fermentų sistemos. Zoledrono rūgštis nelabai aktyviai jungiasi su plazmos baltymais (susijungia maždaug 43-55%), ir jungimasis nepriklauso nuo koncentracijos. Todėl mažai tikėtina sąveika dėl vaistinių preparatų, kurių didelė dalis susijungia su baltymais, išstumimo iš junginio su baltymais.

Specialios žmonių grupės (žr. 4.2 skyrių)

Inkstų nepakankamumas

64 tirtų pacientų zoledrono rūgšties inkstų klirensas koreliavo su kreatinino klirensu, inkstų klirensas atitiko 75±33% kreatinino klirenso, kurio vidurkis buvo 84±29 ml/min (ribos – 22–143 ml/min).

Pacientams, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, AUC(0-24 h) padidėjo nedaug, maždaug 30–40%, lyginant su pacientų, kurių inkstų funkcija normali, taip pat nestebėta vaisto kumuliacijos po kartotinių dozių, nesvarbu, kokia buvo inkstų funkcija. Tai rodo, kad zoledrono rūgšties dozės koreguoti nereikia, kai yra nesunkus (Clcr = 50–80 ml/min) ir vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas ne mažesnis kaip 35 ml/min) inkstų funkcijos nepakankamumas. Aclasta negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas yra < 35 ml/min), nes šiems pacientams gali padidėti inkstų nepakankamumo rizika.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksiškumas

Didžiausia neletali vienkartinė intraveninė dozė buvo 10 mg/kg kūno svorio pelėms ir 0,6 mg/kg žiurkėms. Vienkartinės dozės infuzijos šunims tyrimų metu 1,0 mg/kg dozės infuzija per 15 min. buvo gerai toleruojama ir neveikė inkstų.

Poūmis ir lėtinis toksiškumas

Intraveninės infuzijos tyrimų metu buvo nustatyta, kaip zoledrono rūgštis veikė žiurkių inkstus, kai buvo skiriama 0,6 mg/kg dozė 15 min. infuzija kas 3 dienas, iš viso 6 kartus (kumuliacinė dozė, atitinkanti AUC, maždaug 6 kartus didesnį negu gydomoji ekspozicija žmogui). Šunys gerai toleravo penkias 15 min. 0,25 mg/kg dozės infuzijas kas 2–3 savaites (kumuliacinė dozė 7 kartus didesnė negu gydomoji ekspozicija žmogui). Intraveninio boliuso tyrimų metu gerai toleruojamos dozės mažėjo ilgėjant tyrimo trukmei: žiurkės ir šunys gerai toleravo atitinkamai 0,2 mg/kg ir 0,02 mg/kg paros dozes 4 savaites, o 52 savaites – tik atitinkamai 0,01 mg/kg ir 0,005 mg/kg.

Kartotinai vartojant ilgiau, kai kumuliacinė ekspozicija buvo daug didesnė už didžiausią numatomą ekspoziciją žmogui, toksiškai paveikiami kiti organai, įskaitant virškinimo traktą ir kepenis bei infuzijos į veną vietą. Klinikinė šių radinių reikšmė nežinoma. Kartotinių dozių tyrimų metu dažniausiai buvo nustatomas padidėjęs augančių gyvūnų ilgųjų kaulų metafizių pirmiausia akytosios medžiagos kiekis vartojant beveik visas dozes. Tai rodo junginio farmakologinį antirezorbcinį aktyvumą.

Reprodukcinis toksiškumas

Teratologiniai tyrimai buvo atlikti su dviejų rūšių gyvūnais, vaistą skiriant po oda. Žiurkėms, gavusioms ≥ 0,2 mg/kg dozę, stebėtas teratogeninis poveikis, pasireiškęs išoriniais, vidaus organų ir skeleto sklaidos defektais. Žiurkėms distocija stebėta skiriant mažiausią tiriamąją dozę (0,01 mg/kg kūno svorio). Jokio teratogeninio ar embriotoksinio (fetotoksinio) poveikio nestebėta triušiams, tačiau patelėms, gavusioms 0,1 mg/kg dozę, toksinis poveikis išryškėjo dėl sumažėjusios kalcio koncentracijos serume.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Zoledrono rūgštis neveikė mutageniškai atliktų mutageniškumo testų metu, o kancerogeniškumo tyrimai neatskleidė jokio kancerogeninio poveikio.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Natrio citratas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Saugoti šį vaistinį preparatą nuo kontakto su bet kokiais kalcio turinčiais tirpalais. Aclasta draudžiama maišyti ar švirkšti į veną su bet kuriais kitais vaistiniais preparatais.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryto buteliuko: 3 metai

Atidaryto buteliuko: 24 valandas 2 °C - 8 °C temperatūroje

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis vartojamas ne iš karto, už saugojimo laiką ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, tačiau vaisto nereikėtų laikyti ilgiau kaip 24 val. 2 °C - 8 °C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 ml tirpalo yra permatomo plastiko (cikloolefino polimero) buteliuke, užkimštame fluoropolimeru padengtu brombutilo gumos kamščiu ir aliuminio/polipropileno dangteliu su nuimama dalimi.

Aclasta išleidžiamas pakuotėmis po vieną buteliuką, vienetinėmis arba grupinėmis pakuotėmis, sudarytomis iš penkių pakuočių, kurių kiekvienoje yra vienas buteliukas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vienkartiniam vartojimui.

Vartoti galima tik skaidrų, be nuosėdų ir nepakeitusį spalvos tirpalą.

Prieš vartojimą šaldytuve laikytam tirpalui reikia leisti sušilti iki kambario temperatūros. Ruošiant preparatą ir infuzijos metu būtina laikytis aseptikos reikalavimų.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2005 m. balandžio mėn. 15 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2015 m. balandžio mėn. 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai