Actos (pioglitazone hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BG03

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Actos 15 mg tabletės

Actos 30 mg tabletės

Actos 45 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Actos 15 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 15 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 92,87 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Actos 30 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 30 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 76,34 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Actos 45 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 45 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 114,51 mg laktozės monohidrato (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletės.

Actos 15 mg tabletės

Tabletės yra baltos ar balkšvos, apvalios, išgaubtos, vienoje jų pusėje yra skaičius „15“, kitoje užrašas „ACTOS“.

Actos 30 mg tabletės

Tabletės yra baltos ar balkšvos, apvalios, plokščios, vienoje jų pusėje yra skaičius „30“, kitoje užrašas „ACTOS“.

Actos 45 mg tabletės

Tabletės yra baltos ar balkšvos, apvalios, plokščios, vienoje jų pusėje yra skaičius „45“, kitoje užrašas „ACTOS“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Kaip nurodyta žemiau, pioglitazonas yra antro ar trečio pasirinkimo vaistas gydant II tipo cukrinį diabetą:

monoterapija

suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymas dieta ir fiziniais pratimais yra nepakankamai veiksmingas ir jeigu dėl kontraindikacijų ar netoleravimo jų negalima gydyti metforminu

terapija dviem geriamaisiais preparatais, t. y. kartu su

metforminu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo vien didžiausia toleruojama metformino doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai

sulfonilkarbamidu, tik tų suaugusių pacientų, kurie netoleruoja metformino arba kuriems yra jo vartojimo kontraindikacijų, tuo atveju, jeigu monoterapijos didžiausia sulfonilkarbamido doze metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

terapija trimis geriamaisiais preparatais, t. y. kartu su

metforminu ir sulfonilkarbamidu, suaugusių pacientų (ypač turinčių antsvorio) tuo atveju, jeigu gydymo dviem geriamaisiais preparatais metu gliukozės kiekis kraujyje kontroliuojamas nepakankamai.

Be to, pioglitazono ir insulino deriniu galima gydyti II tipo cukriniu diabetu sergančius suaugusius pacientus, kuriems insulinas gliukozės kiekį kraujyje kontroliuoja nepakankamai ir kurie metformino netoleruoja arba jis jiems kontraindikuotinas (žr. 4.4 skyrių).

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydymas pioglitazonu pradedamas nuo 15 mg ar 30 mg kartą per parą. Ją laipsniškai galima didinti iki 45 mg ir gerti kartą per parą.

Pioglitazoną derinant su insulinu, pradėjus gydyti pioglitazonu, vartotos insulino dozės keisti nereikia. Jeigu pasireiškia hipoglikemija, insulino dozę reikia mažinti.

Specialios populiacijos

Senyviems pacientams

Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Gydytojas gydymą turi pradėti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinamas su insulinu (žr. 4.4 skyrių Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas > 4 ml/min.), dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Nėra informacijos apie vaistinio preparato poveikį dializuojamiems pacientams, todėl jų pioglitazonu gydyti negalima.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pioglitazono vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Actos saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Pioglitazono tabletės geriamos vieną kartą per parą valgio metu ar kitu laiku. Tabletes nurykite užgerdami stikline vandens.

4.3Kontraindikacijos

Pioglitazono draudžiama vartoti, jeigu:

-padidėjęs jautrumas veikliajai ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

-yra arba anksčiau buvo širdies nepakankamumas (NYHA I – IV klasės)

-sutrikusi kepenų funkcija

-yra diabetinė ketoacidozė

-yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys

-neištirta makroskopinė hematurija.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientus, kuriems yra bent vienas stazinio širdies nepakankamumo išsivystymo rizikos veiksnys (buvęs miokardo infarktas ar išreikšta koronarinė širdies liga, ar senyvas amžius), reikia pradėti gydyti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui. Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar edemų ir ar nedidėja kūno svoris. Buvo pranešta apie po vaisto patekimo į rinką įvykusius pacientų, gydomų pioglitazonu ir insulinu arba sirgusių širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumo atvejus. Gydant piogliazono ir insulino deriniu, reikia sekti, ar neatsiranda širdies nepakankamumo požymių ar edema ir ar nedidėja kūno svoris. Kadangi gydymas insulinu ir pioglitazonu yra susijęs su skysčių susilaikymu organizme, todėl, šių medikamentų vartojant kartu, gali padidėti edemos rizika. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti.

Buvo atliktas tyrimas, norint nustatyti gydymo pioglitazonu pasekmes kardiovaskulinei sistemai, kuriame dalyvavo II tipo cukriniu diabetu sergantys jaunesni negu 75 metų pacientai, kurie prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga. Tiriamiesiems jau taikomas gydymas antidiabetiniais bei širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais medikamentais buvo papildytas pioglitazonu ir taip jie toliau buvo gydomi ne ilgiau kaip 3,5 metų. Tyrimo rezultatai rodo, jog tokio gydymo metu dažniau pasireiškė širdies nepakankamumas, tačiau dėl jo mirštamumas nepadidėjo.

Senyviems pacientams

Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, dėl padidėjusios sunkios širdies nepakankamumo rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžį, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumą), gydant senyvo amžiaus pacientus, reikia atidžiai apsvarstyti naudos ir rizikos santykį tiek prieš, tiek gydymo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams šlapimo pūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės pacientams (7 atvejai 10212 pacientams; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31; P 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio preparato ekspozicijos trukmė buvo trumpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiologinių tyrimų rezultatai taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos padidėjimą pioglitazonu gydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu, tačiau ne visų tyrimų metu buvo nustatyta statistiškai reikšminga padidėjusi rizika.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos sekimas

Po to, kai vaistas pateko į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Todėl pioglitazoną vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatinėti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti pioglitazonu. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, pioglitazonu pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti pioglitazonu, rekomenduojama periodiškai nuolat stebėti kepenų fermentų kiekį, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant pioglitazono, nustatoma, jog ALAT koncentracija yra 3 kartus didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Ar laukiant tyrimo rezultatų gydymą tęsti, sprendžiama atsižvelgiant į paciento būklę. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad pioglitazono vartojantiems pacientams priklausomai nuo dozės dydžio didėja kūno svoris. Tai gali būti dėl riebalų sankaupos arba kartais gali būti susijęs su skysčių susilaikymu organizme. Kai kuriais atvejais kūno svorio didėjimas gali būti širdies nepakankamumo simptomas, todėl jį reikia atidžiai sekti. Sudedamoji diabeto gydymo dalis yra dieta. Pacientus būtina įspėti, kad jie laikytųsi kalorijas reguliuojančios dietos.

Kraujas

Pioglitazonu gydomiems pacientams šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4% santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1% santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo praskiedimą. Lyginamųjų pioglitazono klinikinių tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir vartojantiems metformino (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3–4% ir 3,6-4,1%), o mažesnių pokyčių vartojantiems sulfonilkarbamido ar insulino (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 1–2% ir 1-3,2%).

Hipoglikemija

Dėl jautrumo insulinui padidėjimo, pacientams, kurie terapijos dviem arba trimis geriamaisiais preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su sulfonilkarbamidu arba kurie terapijos dviem

preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su insulinu, gali grėsti nuo dozės dydžio priklausoma hipoglikemija, todėl gali reikėti mažinti sulfonilkarbamido arba insulino dozę.

Akies sutrikimai

Tiazolidindionais, įskaitant pioglitazoną, gydant po to, kai jie pateko į rinką, buvo diabeto sukeltos tinklainės dėmės edemos ir su tuo susijusio regos aštrumo sumažėjimu, pasireiškimo arba pasunkėjimo atvejų. Daugumai tokių pacientų pasireiškė ir periferinė edema. Ar tarp pioglitazono vartojimo ir tinklainės dėmės edemos tiesioginis ryšys yra, ar ne, neaišku, tačiau pacientui informavus apie regos aštrumo sumažėjimą, gydytojai turi pagalvoti apie tinklainės dėmės edemos galimybę ir pasiųsti pacientą oftalmologiniam ištyrimui.

Kitos

Bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, metu, analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims.

Iš pioglitazonu gydytų moterų kaulų lūžis įvyko 2,6 , iš vartojusių lyginamojo preparato 1,7 . Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 ir 1,5 ).

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis

100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

3,5 metų trukmės tyrimo PROactive, kuriuo buvo nustatinėjama kardiovaskulinė rizika, metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1 ; 1 lūžis 100 pacienčių per metus), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5 ; 0,5 lūžio 100 pacienčių per metus). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7 ir 2,1 ).

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims.

Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje. Žr. 4.8 skyrių.

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinės kiaušidės sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šioms pacientėms gali atsirasti pastojimo galimybė. Tokias moteris apie tokį pavojų reikia įspėti ir tuo atveju, jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba diabeto gydymo keitimas (žr. 4.5 skyrių).

Actos tablečių sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl jų negalima vartoti pacientams turintiems retus paveldimus sutrikimus - galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės nepakankamumą arba gliukozės-galaktozės malabsorbciją.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar farmakodinamikai nedaro. Jis taip pat neveikia kartu vartojamų sulfonilkarbamido darinių farmakokinetikos ar farmakodinamikos. Tyrimų rezultatai rodo,

jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 preparatas neindukuoja. Tyrimais in vitro nustatyta, kad medikamentas neslopina citochromo

P 450 potipių. Todėl nesitikima sąveikos su šių fermentų metabolizuojamais vaistiniais preparatais, pvz., geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, kalcio kanalų blokatoriais ar HMG-CoA reduktazės inhibitoriais.

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitorius), 3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Kadangi tokiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, todėl kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti mažinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino (P 450 2C8 induktorius), 54 sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra pakankamų žmonių tyrimų duomenų, kuriais remiantis būtų galima nustatyti nėštumo metu vartojamo preparato saugumą. Tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas lėtina gyvūnų vaisiaus augimą. Manoma, kad to priežastis gali būti ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau. Nežinoma, ar šis veikimo būdas svarbus žmonėms, todėl nėščių moterų pioglitazonu gydyti negalima.

Žindymas

Nustatyta, jog pioglitazono patenka į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar jo patenka į moters pieną, todėl žindyvėms pioglitazono vartoti negalima.

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi , apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Actos gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, kuriems buvo regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, kurios dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams pasireiškė dažniau (> 0,5%), negu vartojantiems placebo, ir buvo dažnesnės nei pavieniai atvejai, išvardytos žemiau, remiantis MedDRA priimtais terminais, pagal organų sistemas ir absoliutų dažnį. Dažniai apibūdinami šitaip: labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienos organų sistemos nepageidaujamos reakcijos išvardytos dažnio ir sunkumo mažėjimo tvarka.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

1Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

2Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir pasireiškiantis dėl laikino lęšiuko standumo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausiai gydymo pradžioje, kaip ir vartojant kitokį gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą.

3Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebo, metformino ar sulfonilkarbamido, tačiau gydymą papildžius insulinu, dažnis padidėjo. Pasekmių tyrimo metu pacientams, kuriems prieš pradedant gydyti sirgo sunkia arterijų liga, gydymą medikamentais, tarp kurių buvo insulinas,

papildžius pioglitazonu, sunkus širdies nepakankamumas pasireiškė 1,6 dažniau, negu papildžius placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirštamumas nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacientams, vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo stebėtas ≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). Pacientams, vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 metų amžiaus palyginti su 4,0 % jaunesniais nei 65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką, jo vartojantiems pacientams širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis pioglitazono vartojusiems kartu su insulinu arba pacientams, sirgusiems širdies nepakankamumu.

4 Atlikta bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8100 pioglitazonu ir 7400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai 2,6 ir 1,7 . Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 ir 1,5 ).

3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo 44/870 (5,1 ), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5 ). Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7 ir 2,1 ). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką pranešta apie kaulų lūžius ir vyrams, ir moterims (žr. 4.4 skyrių).

5Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu 6–9% pacientų, gydytų pioglitazonu, per vienerius metus pasireiškė edema. Jos dažnis lyginamųjų grupių tiriamiesiems (vartojusiems sulfonilkarbamido arba metformino) buvo 2–5%. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė, dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

6Kontrolinių klinikinių tyrimų (poveikis lygintas su kitokio veiklaus preparato sukeliamu poveikiu) metu vien pioglitazono vartojusių ligonių kūno svoris per metus padidėjo 2–3 kg. Panašiai kūno svoris padidėjo ir lyginamosios grupės pacientų, vartojusių sulfonilkarbamido. Kompleksinio gydymo rezultatai yra tokie: metforminu gydomų ligonių, pradėjusių vartoti pioglitazono, kūno svoris per

metus padidėjo vidutiniškai 1,5 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių 2,8 kg. Lyginamųjų grupių tyrimų rezultatai yra tokie: metforminu gydomų pacientų, pradėjusių vartoti sulfonilkarbamido, kūno svoris per metus padidėjo vidutiniškai 1,3 kg, sulfonilkarbamidu gydomų ligonių sumažėjo vidutiniškai 1 kg.

7 Klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojantiems pacientams daugiau kaip tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALAT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojantiems placebo, tačiau rečiau negu lyginamųjų grupių pacientams, vartojantiems metformino ar sulfonilkarbamido. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo. Pavieniai kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo ir kepenų ląstelių disfunkcijos atvejai pastebėti po vaisto patekimo į rinką. Nors labai retai gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius atvejus, tarp jų ir vaisto vartojimo priežastinis ryšys nenustatytas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Gydymas didžiausia doze, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas iš eilės, po to po 180 mg per parą 7 dienas iš eilės, nebuvo susijęs su jokiais simptomais.

Hipoglikemija galima pioglitazono vartojant kartu su sulfonilkarbamidų dariniais ar insulinu. Perdozavus reikia taikyti simptominį ir įprastinį palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė vaistai diabetui gydyti, gliukozės kiekį kraujyje mažinantys preparatai, išskyrus insuliną; ATC kodas: A10BG03.

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas insulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

2-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglitazonas pagerina gliukozės kiekio reguliavimą nevalgius ir po valgio. Glikemijos reguliavimo pagerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio. Klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lyginama monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, kad būtų galima įvertinti per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c ≥ 8,0%). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems gliklazido

lyginant su vartojusiais pioglitazono, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali (HbA1c < 8,0%) dvejus metus 69% pacientų, vartojusių pioglitazono, lyginant su 50% pacientų, vartojusių gliklazido. Dvejų metų trukmės klinikiniuose tyrimuose, lyginant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši abiejose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu pacientai, kuriems po 3 mėn. optimizuojamojo gydymo insulinu gliukozės kontrolė kraujyje buvo nepakankama, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena jų 12 mėn. buvo gydyta pioglitazonu, kita placebu. Pioglitazonu gydytiems, palyginti su vartojusiais vien insulino, pacientams HbA1c sumažėjo vidutiniškai 0,45 ir jiems reikėjo mažesnės insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis 2-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio 18 savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebu). Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų

riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazono buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu pioglitazono vartojančių pacientų, palyginti su vartojančiais placebo, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija ir šiek tiek, tačiau klinikai nereikšmingai, padidėjo MTL cholesterolio kiekis

Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebu, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo lyginant su placebu, tuo tarpu metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas ne tik sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemiją po valgio, veikdamas tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo pioglitazono poveikio glikemijai ir kitaip nei glibenklamido atveju yra statistiškai reikšmingas.

PROactive tyrimu buvo nustatinėtos gydymo pasekmės kardiovaskulinei sistemai. Tyrime dalyvavo 5238 II tipo cukriniu diabetu sergantys ligoniai, kuriems prieš pradedant gydyti buvo sunki stambiųjų kraujagyslių liga. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes. Vienos grupės tiriamiesiems jau taikomas gydymas nuo diabeto ir kardiovaskulinės sistemos ligos buvo papildytas pioglitazonu, kitos placebu ir taip buvo gydoma ne ilgiau kaip 3,5 metų. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 62 metai, vidutinė diabeto trukmė 9,5 metų. Maždaug trečdalis ligonių buvo gydomi insulino ir metformino arba (ir) sulfonilkarmabido dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardo infarktas, smegenų insultas, perkutaninė chirurginė širdies procedūra arba širdies vainikinių arterijų šuntavimas, ūminis koronarinis sindromas, koronarinė širdies liga, obstrukcinė periferinių arterijų liga. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą, maždaug 20 smegenų insultą. Apie pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo mažiausiai du įtraukimo į tyrimą kardiovaskulinės sistemos kriterijus. Beveik visi (95 ) tiriamieji vartojo kardiovaskulinę sistemą veikiančių vaistinių preparatų (beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, kalcio kanalų blokatorių, nitratų, diuretikų, acetilsalicilo rūgšties, statinų arba fibratų).

Nors, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją baigtį, t. y. mirštamumo dėl bet kokių priežasčių, nemirtino miokardo infarkto, smegenų insulto, ūminio koronarinio sindromo, didelės kojos dalies amputacijos, širdies vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos dažnį,

tyrimas nepavyko, tačiau jo rezultatai rodo, kad ilgalaikio pioglitazono vartojimo metu nerimo dėl kardiovaskulinės sistemos kilti neturėtų. Vis dėlto edemos, kūno svorio didėjimo ir širdies nepakankamumo dažnis padidėjo. Mirštamumo dėl širdies nepakankamumo dažnis šio tyrimo metu nepadidėjo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Actos visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose. Žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2-60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyrinė koncentracija nusistovi po 4–

7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparato, nei jo metabolitų organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80%.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg.

Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų ( 99 ) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromo P450 2C8 izofermentams ir mažiau kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus mažesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P 450 fermentų potipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P 450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P 450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Iš žmogaus, išgėrusio žymėto pioglitazono preparato, organizmo daugiausia radioaktyviojo žymens išsiskyrė su išmatomis (55%) ir mažiau (45%) su šlapimu. Tiriant gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5-6 val., bendras aktyviųjų metabolitų – 16-23 val.

Senyvi žmonės

65 metų ir vyresnių žmonių organizme farmakokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunesnių žmonių.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje pioglitazono ir jo metabolitų koncentracija būna mažesnė negu sveikų asmenų, bet nepakitusio preparato klirensas yra panašus. Taigi laisvojo (nesusijungusio) pioglitazono koncentracija nekinta.

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Tokių pacientų kraujo plazmoje bendra pioglitazono koncentracija nekinta, bet preparato pasiskirstymo tūris yra didesnis. Dėl to vidinis klirensas yra mažesnis, o neprisijungusio pioglitazono frakcija didesnė.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms, vartojusiems kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekcentrinė širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaisto koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė negu ekspozicija gydomo žmogaus organizme. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazono vartojusiems žiurkių patinams ir patelėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24 mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Šunims ar beždžionėms, pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Naudojant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) modelį, nustatyta, kad gydant kitais tiazolidindionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Pavojaus aplinkai įvertinimas (PAĮ)

Jokio pavojaus aplinkai klinikoje vartojant pioglitazono nesitikima.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Karmeliozės kalcio druska

Hiproliozė

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio ir aliuminio lizdinės plokštelės. Kartono dėžutėje yra 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ar 196 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/00/150/001

EU/1/00/150/002

EU/1/00/150/003

EU/1/00/150/004

EU/1/00/150/005

EU/1/00/150/006

EU/1/00/150/007

EU/1/00/150/008

EU/1/00/150/009

EU/1/00/150/010

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012

EU/1/00/150/013

EU/1/00/150/014

EU/1/00/150/015

EU/1/00/150/016

EU/1/00/150/017

EU/1/00/150/018

EU/1/00/150/019

EU/1/00/150/020

EU/1/00/150/021

EU/1/00/150/022

EU/1/00/150/023

EU/1/00/150/024

EU/1/00/150/025

EU/1/00/150/026

EU/1/00/150/027

EU/1/00/150/028

EU/1/00/150/029

EU/1/00/150/030

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2000 spalio mėn. 13 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2010 rugpjūčio 31 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.