Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Preparato charakteristikų santrauka - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADASUVE 4,5 mg dozuoti įkvepiamieji milteliai

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename vienadoziame inhaliatoriuje yra 5 mg loksapino, o įkvėpus vaisto dozę, į organizmą patenka 4,5 mg loksapino.

3.FARMACINĖ FORMA

Dozuoti įkvepiamieji milteliai (įkvepiamieji milteliai).

Baltas prietaisas su kandikliu viename gale ir kyšančia ištraukiama juostele kitame gale.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ADASUVE skirtas šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams pasireiškiančios lengvos arba vidutinio sunkumo ažitacijos greitai kontrolei. Suvaldžius ūminės fazės ažitacijos simptomus, pacientams reikėtų nedelsiant pradėti skirti nuolatinį gydymą.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

ADASUVE galima vartoti tik ligoninėje, prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui.

Reikėtų turėti trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatorių, kuriuo būtų galima nuslopinti galimą sunkų šalutinį poveikį kvėpavimo sistemai (bronchų spazmus).

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė ADASUVE dozė – 9,1 mg. Esant būtinybei, praėjus 2 valandoms, galima skirti antrą vaisto dozę. Pacientui galima skirti ne daugiau kaip dvi šio vaisto dozes.

Jeigu pacientas anksčiau netoleravo 9,1 mg dozės arba, gydytojo nuomone, mažesnė dozė yra tinkamesnė, pacientui galima skirti mažesnę 4,5 mg dozę.

Po kiekvienos vaisto dozės vartojimo valandą reikėtų stebėti, ar pacientui nepasireiškia bronchų spazmų požymių ir simptomų.

Senyvi pacientai

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas vyresniems kaip 65 metų pacientams neištirti. Duomenų nėra.

Inkstų ir (arba) kepenų veiklos sutrikimas

ADASUVE tyrimų su pacientais, kurių inkstų arba kepenų veikla sutrikusi, neatlikta. Duomenų nėra.

Vaikų populiacija

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas vaikams (iki 18 metų) neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas

Įkvėpti. Preparatas supakuotas į sandarų maišelį. Svarbu! Preparatas turėtų likti maišelyje, kol jo nesiruošiama vartoti.

Prireikus, preparatas išimamas iš maišelio. Ištraukus juostelę, užsidega žalia lemputė, kuri rodo, kad preparatas paruoštas vartoti (Pastaba. Preparatą būtina suvartoti per 15 minučių nuo juostelės ištraukimo). Pacientas vaistinį preparatą turi įkvėpti per kandiklį, vienu tolygiu ir giliu įkvėpimu. Įkvėpus vaistą, kandiklis išimamas iš burnos ir trumpam sulaikomas kvėpavimas. Užgesusi žalia lemputė rodo, kad vaistinis preparatas pateko į organizmą. Naudojant prietaisą, jo išorė gali įšilti. Tai normalu.

Išsami ADASUVE vartojimo instrukcija pateikiama sveikatos priežiūros specialistams skirtame pakuotės lapelio skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba amoksapinui.

Pacientai, kuriems pasireiškia ūmaus kvėpavimo sutrikimo požymiai arba simptomai (pvz., švokštimas) arba kurie serga aktyvia kvėpavimo takų liga (kaip antai pacientai, sergantys astma arba lėtine obstrukcine plaučių liga [LOPL]) (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant, kad į organizmą patektų visa loksapino dozė, svarbu, kad būtų tinkamai naudojamas ADASUVE inhaliatorius.

Sveikatos priežiūros specialistai turėtų užtikrinti, kad pacientas tinkamai naudotų inhaliatorių.

Pacientui tuo pat metu vartojant kitus vaistinius preparatus, visų pirma kitus antipsichozinius vaistus, ADASUVE veiksmingumus gali būti mažesnis.

Bronchų spazmai

Atliekant placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su astma arba LOPL sergančiais pacientais, labai dažnai pasireiškė bronchų spazmai. Paprastai šie nepageidaujami reiškiniai pasireikšdavo per pirmas

25 minutes po vaisto dozės suvartojimo. Todėl ADASUVE dozę suvartojusius pacientus reikėtų atitinkamai stebėti. ADASUVE poveikis kitų formų plaučių ligomis sergantiems pacientams neištirtas. Jeigu po gydymo ADASUVE pacientui pasireikštų bronchų spazmai, juos galima slopinti trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatoriumi, pvz., salbutamolu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). ADASUVE negalima pakartotinai vartoti pacientams, kuriems pasireiškė bet kokių kvėpavimo sutrikimo požymių arba simptomų (žr.

4.3 skyrių).

Hipoventiliacija

Atsižvelgiant į tai, kad loksapinas visų pirma veikia centrinę nervų sistemą (CNS), ADASUVE reikėtų atsargiai gydyti tuos pacientus, kuriems gali būti sutrikęs kvėpavimas, pvz., pacientus, kurių sumažėjęs budrumas arba kuriems yra CNS slopinimas dėl alkoholio ar kitų centrinę nervų sistemą veikiančių vaistinių preparatų, pvz., anksiolitikų, daugumos antipsichozinių vaistų, hipnotikų, opiatų ir kt., poveikio (žr.

4.5 skyrių).

Senyvi pacientai, kuriems diagnozuota su demencija susijusi psichozė

ADASUVE poveikio gydant senyvus pacientus, įskaitant tuos, kuriems diagnozuota su demencija susijusi psichozė, tyrimų neatlikta. Atlikus klinikinius tyrimus ir su atipiniais, ir su įprastiniais vaistiniais preparatais nuo psichozės, nustatyta, kad su demencija susijusia psichoze sergantiems senyviems pacientams yra didesnė mirties rizika (nei vartojant placebą). ADASUVE nėra skirtas su demencija susijusia psichoze sergantiems pacientams gydyti.

Ekstrapiramidiniai simptomai

Ekstrapiramidiniai simptomai (įskaitant ūminę distoniją) yra žinomas antipsichozinių vaistų grupės sukeliamas poveikis. ADASUVE reikėtų atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė ekstrapiramidinių simptomų.

Vėlyvoji diskinezija

Jeigu loksapinu gydomam pacientui pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, reikėtų apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą. Šie simptomai gali laikinai pasunkėti arba netgi pasireikšti nutraukus gydymą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas (NPS)

Neuroleptinis piktybinis sindromas pasireiškia šiais klinikiniais simptomais: hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, psichikos būklės pokyčiais ir autonominės nervų sistemos sutrikimo požymiais (nereguliarus pulsas arba kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas ir sutrikęs širdies ritmas). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės kiekis, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir išsivystyti ūminis inkstų nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia NPS būdingų požymių ir simptomų arba dėl neaiškių priežasčių pakyla temperatūra, nesant papildomų NPS požymių, gydymą ADASUVE būtina nutraukti.

Hipotenzija

Atliekant trumpalaikius (24 valandų) placebu kontroliuojamus tyrimus su ADASUVE vartojusiais pacientais, kuriems pasireiškė ažitacijos simptomai, nustatyta lengvos formos hipotenzijos atvejų. Jeigu pacientui būtinas gydymas vazopresoriais, geriausia skirti noradrenaliną arba fenilefriną. Adrenalino vartoti negalima, nes stimuliuojant beta adrenoceptorius, hipotenzija gali pasunkėti, kadangi loksapinas iš dalies blokuoja alfa adrenoceptorius (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimas

Duomenų apie ADASUVE vartojimą pacientams, sergantiems gretutinėmis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, nėra. ADASUVE nerekomenduojama vartoti sergant širdies ir kraujagyslių sistemos liga (jeigu anksčiau įvyko miokardo infarktas arba diagnozuota išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba laidumo sutrikimai), galvos smegenų kraujotakos liga arba tais atvejais, kai dėl savo sveikatos būklės pacientas yra labiau linkęs į hipotenziją (dehidratacija, hipovolemija ir gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos).

QT intervalas

Nustatyta, kad vienkartinė ir kartotinės ADASUVE dozės neturėtų sukelti kliniškai reikšmingo QT intervalo pailgėjimo. Atsargumo priemonių reikėtų imtis, kai ADASUVE skiriamas pacientams, kuriems nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga arba kurių šeimos nariui diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas, taip pat tuo pat metu vartojant kitus vaistinius preparatus, kurie ilgina QT intervalą. Kokia galima QTc intervalo pailgėjimo dėl sąveikos su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QTc intervalą, rizika, nežinoma.

Priepuoliai (traukuliai)

Pacientams, kuriems praeityje nustatyta traukulius sukeliančių sutrikimų, loksapino reikėtų vartoti atsargiai, nes šis vaistas mažina traukulių pasireiškimo slenkstį. Pacientams, kurie per burną vartojo atitinkamas loksapino, kaip vaisto nuo psichozės, dozes, nustatyta priepuolių atvejų; priepuolių taip pat gali pasireikšti epilepsija sergantiems pacientams, nepaisant to, kad jie toliau vartoja įprastus vaistus nuo traukulių (žr.

4.5 skyrių).

Anticholienerginis poveikis

Dėl anticholinerginio poveikio pacientams, kuriems diagnozuota glaukoma arba kurie turi polinkį į šlapimo susilaikymą, ADASUVE reikėtų vartoti atsargiai, ypač jei tuo pat metu vartojami anticholinerginį poveikį turintys vaistiniai preparatai nuo Parkinsono ligos.

Apsvaigimas nuo svaiginamųjų medžiagų arba fizinė liga (delyras)

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas gydant pacientus, kuriems pasireiškia ažitacija dėl apsvaigimo nuo svaiginamųjų medžiagų arba fizinės ligos (delyro), neištirti. Gydant pacientus, kurie apsvaigę nuo svaiginamųjų medžiagų arba kuriems pasireiškia delyras, ADASUVE reikėtų vartoti atsargiai (žr.

4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tuo pat metu kaip ir loksapinas vartojami benzodiazepinai arba kiti hipnosedatyviniai ar kvėpavimą slopinantys vaistai gali sukelti pernelyg stiprų sedacinį poveikį arba pernelyg stipriai nuslopinti kvėpavimą ar sukelti kvėpavimo nepakankamumą. Nusprendus, kad gydymą loksapinu būtina papildyti benzodiazepinais, reikėtų stebėti, kad pacientams nepasireikštų pernelyg stiprus sedacinis poveikis arba ortostatinė hipotenzija.

Įkvepiamojo loksapino ir į raumenis švirkščiamo 1 mg lorazepamo derinio tyrime reikšmingo poveikio kvėpavimo dažniui, pulsoksimetrijos rodikliams, kraujospūdžiui ar širdies susitraukimų dažniui, palyginus su kiekvienu atskirai vartojamu vaistu, nepastebėta. Didesnės lorazepamo dozės tirtos nebuvo. Atskleista, kad vaistų derinio migdomasis poveikis yra stipresnis.

Galimas ADASUVE poveikis kitiems vaistams

Manoma, kad loksapinas neturėtų sukelti kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja citochromų P450 (CYP450) klasės izofermentai arba kurie yra gliukuronizuojami žmogaus uridino 5’-difosfogliukuronoziltransferazių (UGT).

Atsargumo priemonių rekomenduojama imtis, jei loksapinas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie mažina traukulių pasireiškimo slenkstį, pvz., fenotiazinais arba butirofenonais, klozapinu, tricikliais antidepresantais arba selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI), tramadoliu, meflokvinu (žr. 4.4 skyrių).

Atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, kad loksapinas nėra P-glikoproteino (P-gp) substratas, o pastarąjį slopina. Tačiau terapinėmis dozėmis vartojamas loksapinas neturėtų kliniškai reikšmingai slopinti kitų vaistinių preparatų transportavimo proceso, kuriame dalyvauja P-pg.

Atsižvelgiant į tai, kad loksapinas visų pirma veikia CNS, ADASUVE reikėtų atsargiai vartoti kartu su alkoholiu ar kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., anksiolitikais, dauguma antipsichozinių vaistų, hipnotikais, opiatais ir kt. Loksapino poveikis pacientams, apsvaigusiems nuo alkoholio ar vaistinių preparatų (receptinių arba nelegalių), neįvertintas. Kartu su kitais CNS slopinančiais vaistais vartojamas loksapinas gali sukelti stiprų slopinamąjį poveikį kvėpavimui (žr. 4.4 skyrių).

Galimas kitų vaistų poveikis ADASUVE

Loksapinas yra monooksigenazių, kuriose yra flavinų, ir kelių CYP450 izofermentų substratas (žr. 5.2 skyrių). Todėl pasireiškus poveikiui tik vienam izofermentui, metabolinės sąveikos rizika yra labai

nedidelė. Atsargumo priemonių reikėtų imtis pacientams, kurie kartu su loksapinu tuo pat metu vartoja kitus vaistinius preparatus, kurie arba slopina, arba stimuliuoja šiuos fermentus, ypač jeigu kartu vartojamas vaistinis preparatas slopina ar stimuliuoja kelis fermentus, kurie dalyvauja metabolizuojant loksapiną. Tokie vaistiniai preparatai gali neįprastai pakeisti ADASUVE veiksmingumą ir saugumą. Esant galimybei, reikėtų vengti tuo pat metu vartoti CYP1A2 inhibitorius (pvz., fluvoksaminą, ciprofloksaciną, enoksaciną, propranololį ir refekoksibą).

Adrenalinas

Loksapiną vartojant kartu su adrenalinu gali pasunkėti hipotenzijos simptomai (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Naujagimiams, į kurių organizmą trečią nėštumo trimestrą pakartotinai pateko antipsichozinių vaistų, kyla nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurie gali skirtis savo sunkumu ir trukme po gimimo, rizika. Užregistruota ažitacijos, hipertonijos, hipotonijos, tremoro, mieguistumo, sunkaus kvėpavimo arba valgymo sutrikimų atvejų. Todėl reikėtų apsvarstyti galimybę stebėti naujagimius. Nėštumo laikotarpiu ADASUVE turėtų būti vartojamas tik jeigu galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Kokia loksapino ir jo metabolitų dalis išsiskiria su motino pienu, nežinoma. Tačiau nustatyta, kad loksapinas ir jo metabolitai patenka į laktuojančių kalių pieną. Pacientėms reikėtų patarti pavartojus ADASUVE,

48 valandas nežindyti kūdikio, o tuo laikotarpiu susidariusį pieną išpilti.

Vaisingumas

Specifinių duomenų apie loksapino poveikį žmonių vaisingumui nėra. Žinoma, kad dėl ilgalaikio gydymo antipsichoziniais vaistais žmonės gali prarasti lytinį potraukį ir moterims gali prasidėti amenorėja. Atlikus tyrimus su žiurkių patelėmis, nustatyta, kad šis vaistas turi poveikį reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Loksapino poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Dėl galimo sedacinio poveikio (mieguistumo), nuovargio arba galvos svaigimo pacientai neturėtų valdyti pavojingų mechanizmų, įskaitant variklines transporto priemones, nebent jie pagrįstai įsitikinę, kad jiems nepasireiškė nepageidaujamas loksapino poveikis (žr. 4.8 skyrių). ADASUVE gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo charakteristikų santrauka

Klinikinių tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų vertinimas atliktas remiantis vienu IIA fazės ir dviem III fazės trumpalaikiais (24 valandų) placebu kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 524 suaugę pacientai, kuriems pasireiškė su šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu susijusi ažitacija (įskaitant 27 pacientus, sirgusius šizoafektiniu sutrikimu) ir kurie buvo gydomi ADASUVE 4,5 mg (265 pacientai) arba 9,1 mg (259 pacientai) doze.

Atliekant tyrimus su pacientais, kuriems pasireiškia ažitacijos simptomai, užregistruoti bronchų spazmų atvejai priskirti prie nedažnų, bet sunkių nepageidaujamų reakcijų, o tiriant aktyvia kvėpavimo liga sergančius pacientus, bronchų spazmai pasireiškė dažnai, todėl pacientams neretai reikėdavo skirti gydymą trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatoriumi. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta skiriant gydymą ADASUVE, buvo dizgeuzija, sedacinis poveikis (mieguistumas) ir galvos svaigimas (po gydymo placebu galvos svaigimas pasireiškė dažniau nei po gydymo loksapinu).

Lentelės forma pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

MedDRA organų sistemų klasifikacija Nervų sistemos sutrikimai

labai dažni : sedacija (mieguistumas) dažni: galvos svaigimas

nedažni: distonija, diskinezija, akies obuolio judėjimas, tremoras, akatizija (nerimastingumas)

Kraujagyslių sutrikimai nedažni: hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai dažni: gerklės sudirginimas

nedažni: bronchų spazmai (įskaitant dusulį)

Virškinimo trakto sutrikimai labai dažni : dizgeuzija

dažni: džiūstanti burna

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai dažni: nuovargis

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Bronchų spazmai

Atliekant trumpalaikius (24 valandų) placebu kontroliuojamus tyrimus su pacientais, kuriems pasireiškia su šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu susijusi ažitacija, bet kurie neserga aktyvia kvėpavimo takų liga, ADASUVE gydytų pacientų grupėje nustatyti bronchų spazmai pasireiškė nedažnai (be to, gauta pranešimų apie švokštimo, dusulio arba kosulio atvejus). Tačiau atliekant placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su tiriamaisiais, kurie serga lengvos formos arba vidutinio sunkumo nuolatine astma arba vidutinio sunkumo ar sunkios formos LOPL, bronchų spazmai pasireiškė labai dažnai. Daugelis šių reiškinių pasireiškė per pirmas 25 minutes nuo vaisto dozės suvartojimo, pagal sunkumą buvo lengvi arba vidutinio sunkumo; juos pavyko nuslopinti inhaliuojamuoju bronchodilatatoriumi.

Su ilgalaikiu loksapino vartojimu per burną susijusios nepageidaujamos reakcijos

Pacientams ilgą laiką vartojant loksapiną per burną, pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: sedacinis poveikis ir mieguistumas, ekstrapiramidiniai simptomai (pvz., tremoras, akatizija, raumenų rigidiškumas ir distonija); poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai (pvz., tachikardija, hipotenzija, hipertenzija, ortostatinė hipotenzija, galvos sukimasis ir sinkopė) bei anticholinerginis poveikis (pvz., džiūstančios akys, miglotas regėjimas ir šlapimo susilaikymas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Atliekant klinikinius tyrimus ADASUVE perdozavimo atvejų nenustatyta.

Atsitiktinai perdozavus ADASUVE, perdozavimo požymiai ir simptomai priklausys nuo suvartotų šio vaisto dozių ir nuo to, kaip toleruos konkretaus paciento organizmas. Atsižvelgiant į farmakologinį loksapino poveikį, tikėtina, kad gali pasireikšti įvairūs klinikiniai simptomai – nuo nestipraus CNS slopinimo bei širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų iki sunkios hipotenzijos, kvėpavimo pasunkėjimo ir sąmonės praradimo (žr. 4.4 skyrių). Reikėtų prisiminti, kad gali pasireikšti ekstrapiramidiniai simptomai ir (arba) traukulių priepuoliai. Perdozavus per burną vartojamo loksapino taip pat nustatyta inkstų nepakankamumo atvejų.

Perdozavus vaisto, iš esmės skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Sunkią hipotenziją turėtų pavykti išgydyti noradrenalinu arba fenilefrinu. Adrenalino vartoti negalima, nes tai gali dar labiau sumažinti paciento, kurio organizme iš dalies slopinami adrenerginiai receptoriai, kraujospūdį (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Sunkias ekstrapiramidines reakcijas reikėtų gydyti anticholinerginį poveikį turinčiais vaistais nuo Parkinsono ligos arba difenhidramino hidrochloridu, be to prireikus reikėtų pradėti gydymą antikonvulsantais. Taip pat galima naudoti papildomas priemones, kaip antai deguonį ir į veną lašinamus skysčius.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, antipsichoziniai vaistai; ATC kodas – N05AH01

Manoma, kad loksapino veiksmingumas pasireiškia dėl aukšto afiniteto dopamino D2 receptorių ir serotonino 5-HT2A receptorių antagonisto charakteristikų. Loksapinas jungiasi su noradrenerginiais, histaminerginiais ir cholinerginiais receptoriais, ir jo sąveika su šiomis sistemomis gali turėti įtakos jo farmakologinio poveikio spektrui.

Atlikus tyrimus su kelių rūšių gyvūnais nustatyta, kad požievinių slopinamųjų sričių jaudrumo lygio pokyčiai susiję su raminamuoju poveikiu ir agresyvaus elgesio slopinimu.

Klinikinis veiksmingumas

Į du III fazės tyrimus buvo įtraukti pacientai, kuriems pasireiškė ne lengvesnė kaip vidutinio sunkumo ūmi ažitacija (14 ir daugiau balų pagal teigiamų ir neigiamų sindromų skalės susijaudinimo vertinimo skalę (angl.

Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC) scale) (prastas impulsų valdymas, įtampa, priešiškumas, nenoras bendradarbiauti ir susijaudinimas). Į tyrimą 004-301 buvo galima įtraukti tik tuos pacientus, kuriems diagnozuota šizofrenija. Į tyrimą 004-302 buvo galima įtraukti tik tuos pacientus, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas (pacientui pasireiškia manijos arba mišrus epizodas). Visi pacientai sirgo sunkia ir seniai diagnozuota psichikos liga (pagal psichikos sutrikimų diagnozės ir statistikos žinyną, angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, DSM-IV); pacientai atrinkti atsižvelgiant į tai, prieš kiek metų diagnozuota liga, ir į ankstesnius jų hospitalizavimo atvejus. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai suskirstyti į placebą, ADASUVE 4,5 mg ir ADASUVE 9,1 mg vartojančias grupes.

Vidutinis atsitiktinės atrankos būdu atrinktų tyrime 004-301 dalyvavusių pacientų amžiaus – 43,1 metų, o tyrime 004-302 dalyvavusiųjų amžius – 40,8 metų: abiejuose tyrimuose dalyvavo labai nedaug (7,3 %) jaunų suaugusiųjų (18–25 metų). Šizofrenijos tyrime dalyvavo labai nedaug moterų (26,5 %); maždaug pusę

(49,7 %) tyrimo 004-302 dalyvių sudarė vyrai. Maždaug 35 % šizofrenija sergančių pacientų ir maždaug 13 % bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų vartodami tiriamąjį vaistinį preparatą tuo pat metu vartojo kitus antipsichozinius vaistus. Dauguma abiejuose III fazės tyrimuose dalyvavusių pacientų – maždaug 82 % šizofrenija sergančių pacientų ir 74 % bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų – buvo rūkaliai.

Po pirmos vaisto dozės inhaliacijos, nepavykus pakankamai nuslopinti ažitacijos simptomų, praėjus ne mažiau kaip 2 valandoms, pacientai gavo antrą vaisto dozę. Prireikus, ne anksčiau kaip po 4 valandų nuo 2-osios dozės inhaliacijos, pacientams buvo skirta trečia vaisto dozė. Esant medicininėms indikacijoms, pacientams į raumenis buvo švirkščiamas gelbstinčiosios terapijos vaistas lorazepamas. Vertinant abi ADASUVE dozes ir jas lyginant su placebu, pirminė vertinamoji baigtis buvo absoliutus balų pagal PEC skalę pokytis nuo gydymo pradžios iki 2-osios valandos po pirmos vaisto dozės inhaliacijos. Taip pat buvo analizuojamos šios vertinamosios baigtys: tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal PEC skalę ir pagal klinikinio visuotinio vertinimo skalę (angl. Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I), dalis praėjus 2 valandoms po pirmos dozės inhaliacijos, ir bendras pacientų, kuriems skirtos 1, 2 ir 3 tiriamojo vaisto dozės (kartu su gelbstinčiosios terapijos vaistu arba be jo), skaičius grupėje. Prie tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, buvo priskiriami tie pacientai, kurių vertinimo pagal PEC skalę balų skaičius nuo gydymo pradžios sumažėjo ≥40 %, arba pacientai, kurių vertinimas pagal CGI-I skalę buvo 1 (labai smarkiai pagerėjo) arba 2 (labai pagerėjo).

Tai, kad ažitacijos simptomai palengvėjo, buvo matyti praėjus 10 minučių po pirmos dozės inhaliacijos (pirmu vertinimo momentu) ir atliekant visus tolesnius vertinimus per 24 valandų vertinimo laikotarpį, abejose – ir 4,5 mg, ir 9,1 mg vaisto dozes vartojusių šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų grupėse.

Išanalizavus populiacijos pogrupius (pagal amžių, rasę ir lytį), nenustatyta jokių tokiu suskirstymu pagrįstų atsako į gydymą skirtumų.

Pagrindiniai rezultatai pateikiami lentelėje toliau.

Pagrindinių veiksmingumo tyrimų pagrindiniai rezultatai (lyginami

ADASUVE 4,5 mg,

ADASUVE 9,1 mg ir placebas).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimuose

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

dalyvavę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šizofrenija

 

Bipolinis sutrikimas

 

 

 

 

pacientai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo

PBA

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBA

4.5 mg

9.1 mg

 

 

 

 

grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skalę

 

Gydymo

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

pradžia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pagalPEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis

Pokytis po 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valandų nuo

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Balų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SN

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriemsTiriamieji, atsakaspasireiškėį PECpagalgydymą,

Praėjus 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minučių po

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Praėjus 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valandoms po

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriemsTiriamieji, atsakaspasireiškėį

pagalgydymą, I-CGI

Tiriamųjų,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasireiškė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsakas į

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

gydymą pagal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procentinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dalis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reikiamųdozių

 

Viena

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

Dvi

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41.0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trys

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

#

 

Gelbstintis

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

gydymas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamieji, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal PEC = > 40 % balų pagal PEC skalę pokytis nuo gydymo pradžios;

Tiriamieji, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal CGI-I = Vertinimas pagal CGI-I: 1 (labai smarkiai pagerėjo) arba 2 (labai pagerėjo) balais;

PBA= placebas; SN = standartinis nuokrypis.

Atliekant papildomą II fazės vienos dozės tyrimą, kuriame dalyvavo iš viso 129 pacientai, kuriems diagnozuota šizofrenija ir šizoafektinis sutrikimas, nustatyta, kad praėjus 2 valandoms pokytis pagal PEC skalę placebo grupėje buvo -5,0, ADASUVE 4,5 mg grupėje – -6,7, o ADASUVE 9,1 mg – -8,6 balo (p<0,001). Gelbstinčiosios terapijos vaistas buvo sušvirkštas atitinkamai 32,6 %, 11,1 % ir 14,6 % pacientų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti pagal šizofrenijos gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo gimimo iki 12 metų pogrupiu duomenis ir pagal bipolinio sutrikimo gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo gimimo iki 10 metų pogrupiu duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti pagal šizofrenijos gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo 12 iki 18 metų pogrupiu duomenis ir pagal bipolinio sutrikimo gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo 10 iki 18 metų pogrupiu duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Įkvėpus ADASUVE miltelių, loksapinas buvo greitai absorbuotas: laiko iki didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo (Tmax) mediana buvo 2 minutės. Loksapino ekspozicija sveikų tiriamųjų organizme pirmas 2 valandas po vaisto inhaliacijos (AUC0-2h, tai yra ankstyvos ekspozicijos rodiklis, kuris tiesiogiai susijęs su gydomojo poveikio pradžia) buvo 25,6 ng*h/ml 4,5 mg dozę vartojusių pacientų grupėje ir 66,7 ng*h/ml 9,1 mg dozę vartojusių pacientų grupėje.

Farmakokinetiniai loksapino rodikliai buvo vertinami tiriant pacientus, kuriems buvo skiriamas ilgalaikis, nekintamas gydymo antipsichoziniais vaistais režimas, kartotinai kas 4 valandas skiriant iš viso 3 ADASUVE dozes (4,5 mg arba 9,1 mg). Vidutinė didžiausia vaisto koncentracija kraujo plazmoje po pirmos ir po trečios ADASUVE inhaliacijų buvo panaši, o tai reiškia, kad per 4 valandų vaisto vartojimo intervalą organizme susikaupia minimalus vaisto kiekis.

Pasiskirstymas

Loksapinas iš kraujo plazmos greitai pasiskirsto audiniuose. Tyrimų su gyvūnais duomenys leidžia manyti, kad per burną vartojamas šis vaistas visų pirma pasiskirsto plaučiuose, galvos smegenyse, blužnyje, širdyje ir inkstuose. 96,6 % loksapino susijungia su žmogaus kraujo plazmoje esančiais baltymais.

Biotransformacija

Loksapinas sparčiai metabolizuojamas kepenyse, kur susiformuoja daug jo metabolitų. Pagrindinis loksapino metabolizmo mechanizmas yra toks: hidroksilinimas, kuriam įvykus susidaro 8-OH-loksapinas ir 7-OH- loksapinas, N-oksidacija, kuriai įvykus susidaro loksapino N-oksidas ir demetilinimas, kuriam įvykus susidaro amoksapinas. ADASUVE patekus į žmogaus organizmą, loksapino metabolitų nustatyta tokia tvarka (remiantis sistemine ekspozicija): 8-OH-loksapinas >> loksapino N oksidas > 7-OH-loksapinas > amoksapinas; 8-OH-loksapino koncentracija kraujo plazmoje buvo panaši į pirminio junginio. 8-OH- loksapinas nėra farmakologiškai aktyvus D2 receptoriaus atžvilgiu, tuo tarpu retesnio metabolito 7-OH- loksapino prisijungimo afinitetas D2 receptoriams yra aukštas.

Loksapinas yra kelių CYP450 izofermentų substratas; atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, kad 7-OH-loksapiną daugiausia formuoja izofermentai CYP 3A4 ir 2D6, 8-OH-loksapiną – CYP1A2, amoksapiną – CYP3A4, 2C19 ir 2C8, o loksapino N-oksidą – monooksigenazės, kuriose yra flavinų.

Loksapino ir jo metabolitų (amoksapino, 7-OH-loksapino, 8-OH-loksapino ir loksapino N-oksido) savybės slopinti vaistų metabolizmą, kuriame dalyvauja CYP450, ištirtos atliekant in vitro tyrimus su CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 fermentais. Jokio reikšmingo slopinamojo poveikio nenustatyta. In vitro sąlygomis atliktų tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad klinikai reikšmingų koncentracijų ribose loksapinas ir 8-OH-loksapinas nėra fermentų CYP 1A2, 2B6 ar 3A4 induktoriai. Be to, in vitro sąlygomis atliktų tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad loksapinas ir 8-OH-loksapinas nėra UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 and 2B15 inhibitoriai.

Eliminacija

Daugiausia loksapino pasišalina iš organizmo per pirmąsias 24 valandas. Metabolitai pasišalina iš organizmo su šlapimu konjugatų pavidalu ir kaip nekonjuguotos medžiagos su išmatomis. Galutinė pusinės eliminacijos trukmė (T½) svyravo nuo 6 iki 8 valandų.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vidutinės loksapino koncentracijos kraujo plazmoje įkvėpus ADASUVE priklausomybė nuo klinikinį poveikį sukeliančių vaisto dozių buvo tiesinė. AUC0-2h, AUCinf bei Cmax didėjo nuo dozės priklausančiu pobūdžiu.

Farmakokinetika specialiose pacientų populiacijose

Rūkaliai

Atlikus populiacijos farmakokinetinę analizę, kuria siekta palyginti vaisto ekspoziciją rūkalių ir nerūkančių pacientų organizmuose, nustatyta, kad rūkymas, kuris stimuliuoja CYP1A2, turi labai nedidelį poveikį ADASUVE ekspozicijai. Koreguoti vaisto dozės atsižvelgiant į tai, ar pacientas rūko, ar ne, nerekomenduojama.

ADASUVE ir jo aktyvaus metabolito 7-OH-loksapino ekspozicija(AUCinf) rūkančių moterų organizme yra mažesnė, nei nerūkančių moterų organizme (atitinkamai 84 % ir 109 % 7-OH-loksapino ir loksapino santykis); tai tikriausiai lėmė padidėjęs loksapino klirensas rūkalių organizme.

Demografiniai duomenys

Svarbių su amžiumi, lytimi, rase, svoriu arba kūno masės indeksu (KMI) susijusių loksapino ekspozicijos ar dispozicijos pavartojus ADASUVE skirtumų nenustatyta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui neparodė, tačiau nustatyta su ilgalaikiu loksapino farmakologiniu poveikiu susijusių reprodukcinių organų audinių pokyčių. Žmonėms nustatoma panašių pokyčių, pvz., ginekomastija, tačiau tik po ilgalaikio vaistų, kurie sukelia hiperprolaktinemiją, vartojimo.

Po gydymo per burną vartojamu loksapinu žiurkių patelės nesiporavo dėl nuolatinio seksualinio neaktyvumo laikotarpio. Iš poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi bei perinatalinio laikotarpio tyrimų duomenų matyti, kad nuo gestacijos laikotarpio vidurio žiurkių patelėms peroraliniu būdu skiriamas ADASUVE, kai jo dozės buvo mažesnės už didžiausią žmonėms rekomenduojamą dozę (apskaičiavus pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto), sukelia vystymosi atsilikimą (lemia mažesnį svorį, vėluojančią osifikaciją, hidronefrozę, hidroureterį ir (arba) sukelia inkstų geldelių išsiplėtimą, sumažėjus arba sunykus inkstų papilėmis), taip pat lemia daugiau negimusių ir tik gimusių žiurkių palikuonių žūčių (žr. 4.6 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nėra.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Kol nesiruošiama vartoti vaisto, laikyti gamintojo maišelyje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

ADASUVE tiekiamas sandariuose daugiasluoksnės aliuminio folijos maišeliuose. ADASUVE 4,5 mg tiekiamas dėžutėse po 1 arba 5 vienetus.

Baltas inhaliatorius (korpusas) išlietas iš medicininio polikarbonato.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Ispanija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/823/001 (5 vienadoziai inhaliatoriai)

EU/1/13/823/003 (1 vienadozis inhaliatorius)

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2013 m. vasario 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADASUVE 9,1 mg dozuoti įkvepiamieji milteliai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename vienadoziame inhaliatoriuje yra 10 mg loksapino, o įkvėpus vaisto dozę, į organizmą patenka 9,1 mg loksapino.

3. FARMACINĖ FORMA

Dozuoti įkvepiamieji milteliai (įkvepiamieji milteliai).

Baltas prietaisas su kandikliu viename gale ir kyšančia ištraukiama juostele kitame gale.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

ADASUVE skirtas šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu sergantiems pacientams pasireiškiančios lengvos arba vidutinio sunkumo ažitacijos greitai kontrolei. Suvaldžius ūminės fazės ažitacijos simptomus, pacientams reikėtų nedelsiant pradėti skirti nuolatinį gydymą.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

ADASUVE galima vartoti tik ligoninėje, prižiūrint sveikatos priežiūros specialistui.

Reikėtų turėti trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatorių, kuriuo būtų galima nuslopinti galimą sunkų šalutinį poveikį kvėpavimo sistemai (bronchų spazmus).

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė ADASUVE dozė – 9,1 mg. Esant būtinybei, praėjus 2 valandoms, galima skirti antrą vaisto dozę. Pacientui galima skirti ne daugiau kaip dvi šio vaisto dozes.

Jeigu pacientas anksčiau netoleravo 9,1 mg dozės arba, gydytojo nuomone, mažesnė dozė yra tinkamesnė, pacientui galima skirti mažesnę 4,5 mg dozę.

Po kiekvienos vaisto dozės vartojimo valandą reikėtų stebėti, ar pacientui nepasireiškia bronchų spazmų požymių ir simptomų.

Senyvi pacientai

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas vyresniems kaip 65 metų pacientams neištirti. Duomenų nėra.

Inkstų ir (arba) kepenų veiklos sutrikimas

ADASUVE tyrimų su pacientais, kurių inkstų arba kepenų veikla sutrikusi, neatlikta. Duomenų nėra.

Vaikų populiacija

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas vaikams (iki 18 metų) neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas

Įkvėpti. Preparatas supakuotas į sandarų maišelį. Svarbu! Preparatas turėtų likti maišelyje, kol jo nesiruošiama vartoti.

Prireikus, preparatas išimamas iš maišelio. Ištraukus juostelę, užsidega žalia lemputė, kuri rodo, kad preparatas paruoštas vartoti (Pastaba. Preparatą būtina suvartoti per 15 minučių nuo juostelės ištraukimo). Pacientas vaistinį preparatą turi įkvėpti per kandiklį, vienu tolygiu ir giliu įkvėpimu. Įkvėpus vaistą, kandiklis išimamas iš burnos ir trumpam sulaikomas kvėpavimas. Užgesusi žalia lemputė rodo, kad vaistinis preparatas pateko į organizmą. Naudojant prietaisą, jo išorė gali įšilti. Tai normalu.

Išsami ADASUVE vartojimo instrukcija pateikiama sveikatos priežiūros specialistams skirtame pakuotės lapelio skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba amoksapinui.

Pacientai, kuriems pasireiškia ūmaus kvėpavimo sutrikimo požymiai arba simptomai (pvz., švokštimas) arba kurie serga aktyvia kvėpavimo takų liga (kaip antai pacientai, sergantys astma arba lėtine obstrukcine plaučių liga [LOPL]) (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant, kad į organizmą patektų visa loksapino dozė, svarbu, kad būtų tinkamai naudojamas ADASUVE inhaliatorius.

Sveikatos priežiūros specialistai turėtų užtikrinti, kad pacientas tinkamai naudotų inhaliatorių.

Pacientui tuo pat metu vartojant kitus vaistinius preparatus, visų pirma kitus antipsichozinius vaistus, ADASUVE veiksmingumus gali būti mažesnis.

Bronchų spazmai

Atliekant placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su astma arba LOPL sergančiais pacientais, labai dažnai pasireiškė bronchų spazmai. Paprastai šie nepageidaujami reiškiniai pasireikšdavo per pirmas

25 minutes po vaisto dozės suvartojimo. Todėl ADASUVE dozę suvartojusius pacientus reikėtų atitinkamai stebėti. ADASUVE poveikis kitų formų plaučių ligomis sergantiems pacientams neištirtas. Jeigu po gydymo ADASUVE pacientui pasireikštų bronchų spazmai, juos galima slopinti trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatoriumi, pvz., salbutamolu (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). ADASUVE negalima pakartotinai vartoti pacientams, kuriems pasireiškė bet kokių kvėpavimo sutrikimo požymių arba simptomų (žr.

4.3 skyrių).

Hipoventiliacija

Atsižvelgiant į tai, kad loksapinas visų pirma veikia centrinę nervų sistemą (CNS), ADASUVE reikėtų atsargiai gydyti tuos pacientus, kuriems gali būti sutrikęs kvėpavimas, pvz., pacientus, kurių sumažėjęs budrumas arba kuriems yra CNS slopinimas dėl alkoholio ar kitų centrinę nervų sistemą veikiančių vaistinių preparatų, pvz., anksiolitikų, daugumos antipsichozinių vaistų, hipnotikų, opiatų ir kt., poveikio (žr.

4.5 skyrių).

Senyvi pacientai, kuriems diagnozuota su demencija susijusi psichozė

ADASUVE poveikio gydant senyvus pacientus, įskaitant tuos, kuriems diagnozuota su demencija susijusi psichozė, tyrimų neatlikta. Atlikus klinikinius tyrimus ir su atipiniais, ir su įprastiniais vaistiniais preparatais nuo psichozės, nustatyta, kad su demencija susijusia psichoze sergantiems senyviems pacientams yra didesnė mirties rizika (nei vartojant placebą). ADASUVE nėra skirtas su demencija susijusia psichoze sergantiems pacientams gydyti.

Ekstrapiramidiniai simptomai

Ekstrapiramidiniai simptomai (įskaitant ūminę distoniją) yra žinomas antipsichozinių vaistų grupės sukeliamas poveikis. ADASUVE reikėtų atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau pasireiškė ekstrapiramidinių simptomų.

Vėlyvoji diskinezija

Jeigu loksapinu gydomam pacientui pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, reikėtų apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą. Šie simptomai gali laikinai pasunkėti arba netgi pasireikšti nutraukus gydymą.

Neuroleptinis piktybinis sindromas (NPS)

Neuroleptinis piktybinis sindromas pasireiškia šiais klinikiniais simptomais: hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, psichikos būklės pokyčiais ir autonominės nervų sistemos sutrikimo požymiais (nereguliarus pulsas arba kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas ir sutrikęs širdies ritmas). Taip pat gali padidėti kreatino fosfokinazės kiekis, pasireikšti mioglobinurija (rabdomiolizė) ir išsivystyti ūminis inkstų nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia NPS būdingų požymių ir simptomų arba dėl neaiškių priežasčių pakyla temperatūra, nesant papildomų NPS požymių, gydymą ADASUVE būtina nutraukti.

Hipotenzija

Atliekant trumpalaikius (24 valandų) placebu kontroliuojamus tyrimus su ADASUVE vartojusiais pacientais, kuriems pasireiškė ažitacijos simptomai, nustatyta lengvos formos hipotenzijos atvejų. Jeigu pacientui būtinas gydymas vazopresoriais, geriausia skirti noradrenaliną arba fenilefriną. Adrenalino vartoti negalima, nes stimuliuojant beta adrenoceptorius, hipotenzija gali pasunkėti, kadangi loksapinas iš dalies blokuoja alfa adrenoceptorius (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimas

Duomenų apie ADASUVE vartojimą pacientams, sergantiems gretutinėmis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, nėra. ADASUVE nerekomenduojama vartoti sergant širdies ir kraujagyslių sistemos liga (jeigu anksčiau įvyko miokardo infarktas arba diagnozuota išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba laidumo sutrikimai), galvos smegenų kraujotakos liga arba tais atvejais, kai dėl savo sveikatos būklės pacientas yra labiau linkęs į hipotenziją (dehidratacija, hipovolemija ir gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos).

QT intervalas

Nustatyta, kad vienkartinė ir kartotinės ADASUVE dozės neturėtų sukelti kliniškai reikšmingo QT intervalo pailgėjimo. Atsargumo priemonių reikėtų imtis, kai ADASUVE skiriamas pacientams, kuriems nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos liga arba kurių šeimos nariui diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas, taip pat tuo pat metu vartojant kitus vaistinius preparatus, kurie ilgina QT intervalą. Kokia galima QTc intervalo pailgėjimo dėl sąveikos su vaistiniais preparatais, kurie ilgina QTc intervalą, rizika, nežinoma.

Priepuoliai (traukuliai)

Pacientams, kuriems praeityje nustatyta traukulius sukeliančių sutrikimų, loksapino reikėtų vartoti atsargiai, nes šis vaistas mažina traukulių pasireiškimo slenkstį. Pacientams, kurie per burną vartojo atitinkamas loksapino, kaip vaisto nuo psichozės, dozes, nustatyta priepuolių atvejų; priepuolių taip pat gali pasireikšti epilepsija sergantiems pacientams, nepaisant to, kad jie toliau vartoja įprastus vaistus nuo traukulių (žr.

4.5 skyrių).

Anticholienerginis poveikis

Dėl anticholinerginio poveikio pacientams, kuriems diagnozuota glaukoma arba kurie turi polinkį į šlapimo susilaikymą, ADASUVE reikėtų vartoti atsargiai, ypač jei tuo pat metu vartojami anticholinerginį poveikį turintys vaistiniai preparatai nuo Parkinsono ligos.

Apsvaigimas nuo svaiginamųjų medžiagų arba fizinė liga (delyras)

ADASUVE saugumas ir veiksmingumas gydant pacientus, kuriems pasireiškia ažitacija dėl apsvaigimo nuo svaiginamųjų medžiagų arba fizinės ligos (delyro), neištirti. Gydant pacientus, kurie apsvaigę nuo svaiginamųjų medžiagų arba kuriems pasireiškia delyras, ADASUVE reikėtų vartoti atsargiai (žr.

4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tuo pat metu kaip ir loksapinas vartojami benzodiazepinai arba kiti hipnosedatyviniai ar kvėpavimą slopinantys vaistai gali sukelti pernelyg stiprų sedacinį poveikį arba pernelyg stipriai nuslopinti kvėpavimą ar sukelti kvėpavimo nepakankamumą. Nusprendus, kad gydymą loksapinu būtina papildyti benzodiazepinais, reikėtų stebėti, kad pacientams nepasireikštų pernelyg stiprus sedacinis poveikis arba ortostatinė hipotenzija.

Įkvepiamojo loksapino ir į raumenis švirkščiamo 1 mg lorazepamo derinio tyrime reikšmingo poveikio kvėpavimo dažniui, pulso ksimetrijos rodikliam, kraujospūdžiui ar širdies susitraukimų dažniui, palyginus su kiekvienu atskirai vartojamu vaistu, nepastebėta. Didesnės lorazepamo dozės tirtos nebuvo. Atskleista, kad vaistų derinio migdomasis poveikis yra stipresnis.

Galimas ADASUVE poveikis kitiems vaistams

Manoma, kad loksapinas neturėtų sukelti kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja citochromų P450 (CYP450) klasės izofermentai arba kurie yra gliukuronizuojami žmogaus uridino 5’-difosfogliukuronozil transferazių (UGT). .

Atsargumo priemonių rekomenduojama imtis, jei loksapinas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie mažina traukulių pasireiškimo slenkstį, pvz., fenotiazinais arba butirofenonais, klozapinu, tricikliais antidepresantais arba selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI), tramadoliu, meflokvinu (žr. 4.4 skyrių).

Atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, kad loksapinas nėra P-glikoproteino (P-gp) substratas, o pastarąjį slopina. Tačiau terapinėmis dozėmis vartojamas loksapinas neturėtų kliniškai reikšmingai slopinti kitų vaistinių preparatų transportavimo proceso, kuriame dalyvauja P-pg.

Atsižvelgiant į tai, kad loksapinas visų pirma veikia CNS, ADASUVE reikėtų atsargiai vartoti kartu su alkoholiu ar kitais centrinę nervų sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., anksiolitikais, dauguma antipsichozinių vaistų, hipnotikais, opiatais ir kt. Loksapino poveikis pacientams, apsvaigusiems nuo alkoholio ar vaistinių preparatų (receptinių arba nelegalių), neįvertintas. Kartu su kitais CNS slopinančiais vaistais vartojamas loksapinas gali sukelti stiprų slopinamąjį poveikį kvėpavimui (žr. 4.4 skyrių).

Galimas kitų vaistų poveikis ADASUVE

Loksapinas yra monooksigenazių, kuriose yra flavinų, ir kelių CYP450 izofermentų substratas (žr. 5.2 skyrių). Todėl pasireiškus poveikiui tik vienam izofermentui, metabolinės sąveikos rizika yra labai

nedidelė. Atsargumo priemonių reikėtų imtis pacientams, kurie kartu su loksapinu tuo pat metu vartoja kitus vaistinius preparatus, kurie arba slopina, arba stimuliuoja šiuos fermentus, ypač jeigu kartu vartojamas vaistinis preparatas slopina ar stimuliuoja kelis fermentus, kurie dalyvauja metabolizuojant loksapiną. Tokie vaistiniai preparatai gali neįprastai pakeisti ADASUVE veiksmingumą ir saugumą. Esant galimybei, reikėtų vengti tuo pat metu vartoti CYP1A2 inhibitorius (pvz., fluvoksaminą, ciprofloksaciną, enoksaciną, propranololį ir refekoksibą).

Adrenalinas

Loksapiną vartojant kartu su adrenalinu gali pasunkėti hipotenzijos simptomai (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Naujagimiams, į kurių organizmą trečią nėštumo trimestrą pakartotinai pateko antipsichozinių vaistų, kyla nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurie gali skirtis savo sunkumu ir trukme po gimimo, rizika. Užregistruota ažitacijos, hipertonijos, hipotonijos, tremoro, mieguistumo, sunkaus kvėpavimo arba valgymo sutrikimų atvejų. Todėl reikėtų apsvarstyti galimybę stebėti naujagimius. Nėštumo laikotarpiu ADASUVE turėtų būti vartojamas tik jeigu galima nauda pateisina galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Kokia loksapino ir jo metabolitų dalis išsiskiria su motino pienu, nežinoma. Tačiau nustatyta, kad loksapinas ir jo metabolitai patenka į laktuojančių kalių pieną. Pacientėms reikėtų patarti pavartojus ADASUVE,

48 valandas nežindyti kūdikio, o tuo laikotarpiu susidariusį pieną išpilti.

Vaisingumas

Specifinių duomenų apie loksapino poveikį žmonių vaisingumui nėra. Žinoma, kad dėl ilgalaikio gydymo antipsichoziniais vaistais žmonės gali prarasti lytinį potraukį ir moterims gali prasidėti amenorėja. Atlikus tyrimus su žiurkių patelėmis, nustatyta, kad šis vaistas turi poveikį reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Loksapino poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Dėl galimo sedacinio poveikio (mieguistumo), nuovargio arba galvos svaigimo pacientai neturėtų valdyti pavojingų mechanizmų, įskaitant variklines transporto priemones, nebent jie pagrįstai įsitikinę, kad jiems nepasireiškė nepageidaujamas loksapino poveikis (žr. 4.8 skyrių). ADASUVE gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo charakteristikų santrauka

Klinikinių tyrimų metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų vertinimas atliktas remiantis vienu IIA fazės ir dviem III fazės trumpalaikiais (24 valandų) placebu kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 524 suaugę pacientai, kuriems pasireiškė su šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu susijusi ažitacija (įskaitant 27 pacientus, sirgusius šizoafektiniu sutrikimu) ir kurie buvo gydomi ADASUVE 4,5 mg (265 pacientai) arba 9,1 mg (259 pacientai) doze.

Atliekant tyrimus su pacientais, kuriems pasireiškia ažitacijos simptomai, užregistruoti bronchų spazmų atvejai priskirti prie nedažnų, bet sunkių nepageidaujamų reakcijų, o tiriant aktyvia kvėpavimo liga sergančius pacientus, bronchų spazmai pasireiškė dažnai, todėl pacientams neretai reikėdavo skirti gydymą trumpalaikio veikimo beta agonistų grupės bronchodilatatoriumi. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta skiriant gydymą ADASUVE, buvo dizgeuzija, sedacinis poveikis (mieguistumas) ir galvos svaigimas (po gydymo placebu galvos svaigimas pasireiškė dažniau nei po gydymo loksapinu).

Lentelės forma pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos suskirstytos naudojant tokius dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos

MedDRA organų sistemų klasifikacija Nervų sistemos sutrikimai

labai dažni : sedacija (mieguistumas) dažni: galvos svaigimas

nedažni: distonija, diskinezija, akies obuolio judėjimas, tremoras, akatizija (nerimastingumas)

Kraujagyslių sutrikimai nedažni: hipotenzija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai dažni: gerklės sudirginimas

nedažni: bronchų spazmai (įskaitant dusulį)

Virškinimo trakto sutrikimai labai dažni : dizgeuzija

dažni: džiūstanti burna

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai dažni: nuovargis

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Bronchų spazmai

Atliekant trumpalaikius (24 valandų) placebu kontroliuojamus tyrimus su pacientais, kuriems pasireiškia su šizofrenija arba bipoliniu sutrikimu susijusi ažitacija, bet kurie neserga aktyvia kvėpavimo takų liga, ADASUVE gydytų pacientų grupėje nustatyti bronchų spazmai pasireiškė nedažnai (be to, gauta pranešimų apie švokštimo, dusulio arba kosulio atvejus). Tačiau atliekant placebu kontroliuojamus klinikinius tyrimus su tiriamaisiais, kurie serga lengvos formos arba vidutinio sunkumo nuolatine astma arba vidutinio sunkumo ar sunkios formos LOPL, bronchų spazmai pasireiškė labai dažnai. Daugelis šių reiškinių pasireiškė per pirmas 25 minutes nuo vaisto dozės suvartojimo, pagal sunkumą buvo lengvi arba vidutinio sunkumo; juos pavyko nuslopinti inhaliuojamuoju bronchodilatatoriumi.

Su ilgalaikiu loksapino vartojimu per burną susijusios nepageidaujamos reakcijos

Pacientams ilgą laiką vartojant loksapiną per burną, pasireiškė šios nepageidaujamos reakcijos: sedacinis poveikis ir mieguistumas, ekstrapiramidiniai simptomai (pvz., tremoras, akatizija, raumenų rigidiškumas ir distonija); poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai (pvz., tachikardija, hipotenzija, hipertenzija, ortostatinė hipotenzija, galvos sukimasis ir sinkopė) bei anticholinerginis poveikis (pvz., džiūstančios akys, miglotas regėjimas ir šlapimo susilaikymas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Atliekant klinikinius tyrimus ADASUVE perdozavimo atvejų nenustatyta.

Atsitiktinai perdozavus ADASUVE, perdozavimo požymiai ir simptomai priklausys nuo suvartotų šio vaisto dozių ir nuo to, kaip toleruos konkretaus paciento organizmas. Atsižvelgiant į farmakologinį loksapino poveikį, tikėtina, kad gali pasireikšti įvairūs klinikiniai simptomai – nuo nestipraus CNS slopinimo bei širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų iki sunkios hipotenzijos, kvėpavimo pasunkėjimo ir sąmonės praradimo (žr. 4.4 skyrių). Reikėtų prisiminti, kad gali pasireikšti ekstrapiramidiniai simptomai ir (arba) traukulių priepuoliai. Perdozavus per burną vartojamo loksapino taip pat nustatyta inkstų nepakankamumo atvejų.

Perdozavus vaisto, iš esmės skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Sunkią hipotenziją turėtų pavykti išgydyti noradrenalinu arba fenilefrinu. Adrenalino vartoti negalima, nes tai gali dar labiau sumažinti paciento, kurio organizme iš dalies slopinami adrenerginiai receptoriai, kraujospūdį (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Sunkias ekstrapiramidines reakcijas reikėtų gydyti anticholinerginį poveikį turinčiais vaistais nuo Parkinsono ligos arba difenhidramino hidrochloridu, be to prireikus reikėtų pradėti gydymą antikonvulsantais. Taip pat galima naudoti papildomas priemones, kaip antai deguonį ir į veną lašinamus skysčius.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, antipsichoziniai vaistai; ATC kodas – N05AH01

Manoma, kad loksapino veiksmingumas pasireiškia dėl aukšto afiniteto dopamino D2 receptorių ir serotonino 5-HT2A receptorių antagonisto charakteristikų. Loksapinas jungiasi su noradrenerginiais, histaminerginiais ir cholinerginiais receptoriais, ir jo sąveika su šiomis sistemomis gali turėti įtakos jo farmakologinio poveikio spektrui.

Atlikus tyrimus su kelių rūšių gyvūnais nustatyta, kad požievinių slopinamųjų sričių jaudrumo lygio pokyčiai susiję su raminamuoju poveikiu ir agresyvaus elgesio slopinimu.

Klinikinis veiksmingumas

Į du III fazės tyrimus buvo įtraukti pacientai, kuriems pasireiškė ne lengvesnė kaip vidutinio sunkumo ūmi ažitacija (14 ir daugiau balų pagal teigiamų ir neigiamų sindromų skalės susijaudinimo vertinimo skalę (angl.

Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC) scale) (prastas impulsų valdymas, įtampa, priešiškumas, nenoras bendradarbiauti ir susijaudinimas). Į tyrimą 004-301 buvo galima įtraukti tik tuos pacientus, kuriems diagnozuota šizofrenija. Į tyrimą 004-302 buvo galima įtraukti tik tuos pacientus, kuriems diagnozuotas bipolinis sutrikimas (pacientui pasireiškia manijos arba mišrus epizodas). Visi pacientai sirgo sunkia ir seniai diagnozuota psichikos liga (pagal psichikos sutrikimų diagnozės ir statistikos žinyną, angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, DSM-IV); pacientai atrinkti atsižvelgiant į tai, prieš kiek metų diagnozuota liga, ir į ankstesnius jų hospitalizavimo atvejus. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai suskirstyti į placebą, ADASUVE 4,5 mg ir ADASUVE 9,1 mg vartojančias grupes.

Vidutinis atsitiktinės atrankos būdu atrinktų tyrime 004-301 dalyvavusių pacientų amžiaus – 43,1 metų, o tyrime 004-302 dalyvavusiųjų amžius – 40,8 metų: abiejuose tyrimuose dalyvavo labai nedaug (7,3 %) jaunų suaugusiųjų (18–25 metų). Šizofrenijos tyrime dalyvavo labai nedaug moterų (26,5 %); maždaug pusę

(49,7 %) tyrimo 004-302 dalyvių sudarė vyrai. Maždaug 35 % šizofrenija sergančių pacientų ir maždaug 13 % bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų vartodami tiriamąjį vaistinį preparatą tuo pat metu vartojo kitus antipsichozinius vaistus. Dauguma abiejuose III fazės tyrimuose dalyvavusių pacientų – maždaug 82 % šizofrenija sergančių pacientų ir 74 % bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų – buvo rūkaliai.

Po pirmos vaisto dozės inhaliacijos, nepavykus pakankamai nuslopinti ažitacijos simptomų, praėjus ne mažiau kaip 2 valandoms, pacientai gavo antrą vaisto dozę. Prireikus, ne anksčiau kaip po 4 valandų nuo 2-osios dozės inhaliacijos, pacientams buvo skirta trečia vaisto dozė. Esant medicininėms indikacijoms, pacientams į raumenis buvo švirkščiamas gelbstinčiosios terapijos vaistas lorazepamas. Vertinant abi ADASUVE dozes ir jas lyginant su placebu, pirminė vertinamoji baigtis buvo absoliutus balų pagal PEC skalę pokytis nuo gydymo pradžios iki 2-osios valandos po pirmos vaisto dozės inhaliacijos. Taip pat buvo analizuojamos šios vertinamosios baigtys: tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal PEC skalę ir pagal klinikinio visuotinio vertinimo skalę (angl. Clinical Global Impression – Improvement, CGI-I), dalis praėjus 2 valandoms po pirmos dozės inhaliacijos, ir bendras pacientų, kuriems skirtos 1, 2 ir 3 tiriamojo vaisto dozės (kartu su gelbstinčiosios terapijos vaistu arba be jo), skaičius grupėje. Prie tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, buvo priskiriami tie pacientai, kurių vertinimo pagal PEC skalę balų skaičius nuo gydymo pradžios sumažėjo ≥40 %, arba pacientai, kurių vertinimas pagal CGI-I skalę buvo 1 (labai smarkiai pagerėjo) arba 2 (labai pagerėjo).

Tai, kad ažitacijos simptomai palengvėjo, buvo matyti praėjus 10 minučių po pirmos dozės inhaliacijos (pirmu vertinimo momentu) ir atliekant visus tolesnius vertinimus per 24 valandų vertinimo laikotarpį, abejose – ir 4,5 mg, ir 9,1 mg vaisto dozes vartojusių šizofrenija ir bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų grupėse.

Išanalizavus populiacijos pogrupius (pagal amžių, rasę ir lytį), nenustatyta jokių tokiu suskirstymu pagrįstų atsako į gydymą skirtumų.

Pagrindiniai rezultatai pateikiami lentelėje toliau.

Pagrindinių veiksmingumo tyrimų pagrindiniai rezultatai (lyginami

ADASUVE 4,5 mg,

ADASUVE 9,1 mg ir placebas).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimuose

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

dalyvavę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šizofrenija

 

Bipolinis sutrikimas

 

 

 

 

pacientai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo

PBA

 

4,5 mg

 

9,1 mg

PBA

4.5 mg

9.1 mg

 

 

 

 

grupė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skalę

 

Gydymo

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

 

pradžia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pagalPEC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis

Pokytis po 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valandų nuo

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

-8,1*

-9,0*

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Balų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SN

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriemsTiriamieji, atsakaspasireiškėį PECpagalgydymą,

Praėjus 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minučių po

27,8 %

46,6 %

57,1 %

23,8 %

59,6 %

61,9 %

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Praėjus 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valandoms po

38,3 %

62,9 %

69,6 %

27,6 %

62,5 %

73,3 %

 

 

 

 

vaisto dozės

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suvartojimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriemsTiriamieji, atsakaspasireiškėį

pagalgydymą, I-CGI

Tiriamųjų,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuriems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasireiškė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atsakas į

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

66,3 %

74,3 %

 

 

 

 

gydymą pagal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procentinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dalis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reikiamųdozių

 

Viena

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

Dvi

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41.0 %

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trys

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

#

 

Gelbstintis

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

gydymas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiriamieji, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal PEC = > 40 % balų pagal PEC skalę pokytis nuo gydymo pradžios;

Tiriamieji, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, pagal CGI-I = Vertinimas pagal CGI-I: 1 (labai smarkiai pagerėjo) arba 2 (labai pagerėjo) balais;

PBA= placebas; SN = standartinis nuokrypis.

Atliekant papildomą II fazės vienos dozės tyrimą, kuriame dalyvavo iš viso 129 pacientai, kuriems diagnozuota šizofrenija ir šizoafektinis sutrikimas, nustatyta, kad praėjus 2 valandoms pokytis pagal PEC skalę placebo grupėje buvo -5,0, ADASUVE 4,5 mg grupėje – -6,7, o ADASUVE 9,1 mg – -8,6 balo (p<0,001). Gelbstinčiosios terapijos vaistas buvo sušvirkštas atitinkamai 32,6 %, 11,1 % ir 14,6 % pacientų.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti pagal šizofrenijos gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo gimimo iki 12 metų pogrupiu duomenis ir pagal bipolinio sutrikimo gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo gimimo iki 10 metų pogrupiu duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti pagal šizofrenijos gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo 12 iki 18 metų pogrupiu duomenis ir pagal bipolinio sutrikimo gydymo indikaciją vartojamo ADASUVE tyrimų su vaikų nuo 10 iki 18 metų pogrupiu duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Įkvėpus ADASUVE miltelių, loksapinas buvo greitai absorbuotas: laiko iki didžiausios koncentracijos kraujo plazmoje susidarymo (Tmax) mediana buvo 2 minutės. Loksapino ekspozicija sveikų tiriamųjų organizme pirmas 2 valandas po vaisto inhaliacijos (AUC0-2h, tai yra ankstyvos ekspozicijos rodiklis, kuris tiesiogiai susijęs su gydomojo poveikio pradžia) buvo 25,6 ng*h/ml 4,5 mg dozę vartojusių pacientų grupėje ir 66,7 ng*h/ml 9,1 mg dozę vartojusių pacientų grupėje.

Farmakokinetiniai loksapino rodikliai buvo vertinami tiriant pacientus, kuriems buvo skiriamas ilgalaikis, nekintamas gydymo antipsichoziniais vaistais režimas, kartotinai kas 4 valandas skiriant iš viso 3 ADASUVE dozes (4,5 mg arba 9,1 mg). Vidutinė didžiausia vaisto koncentracija kraujo plazmoje po pirmos ir po trečios ADASUVE inhaliacijų buvo panaši, o tai reiškia, kad per 4 valandų vaisto vartojimo intervalą organizme susikaupia minimalus vaisto kiekis.

Pasiskirstymas

Loksapinas iš kraujo plazmos greitai pasiskirsto audiniuose. Tyrimų su gyvūnais duomenys leidžia manyti, kad per burną vartojamas šis vaistas visų pirma pasiskirsto plaučiuose, galvos smegenyse, blužnyje, širdyje ir inkstuose. 96,6 % loksapino susijungia su žmogaus kraujo plazmoje esančiais baltymais.

Biotransformacija

Loksapinas sparčiai metabolizuojamas kepenyse, kur susiformuoja daug jo metabolitų. Pagrindinis loksapino metabolizmo mechanizmas yra toks: hidroksilinimas, kuriam įvykus susidaro 8-OH-loksapinas ir 7-OH- loksapinas, N-oksidacija, kuriai įvykus susidaro loksapino N-oksidas ir demetilinimas, kuriam įvykus susidaro amoksapinas. ADASUVE patekus į žmogaus organizmą, loksapino metabolitų nustatyta tokia tvarka (remiantis sistemine ekspozicija): 8-OH-loksapinas >> loksapino N oksidas > 7-OH-loksapinas > amoksapinas; 8-OH-loksapino koncentracija kraujo plazmoje buvo panaši į pirminio junginio. 8-OH- loksapinas nėra farmakologiškai aktyvus D2 receptoriaus atžvilgiu, tuo tarpu retesnio metabolito 7-OH- loksapino prisijungimo afinitetas D2 receptoriams yra aukštas.

Loksapinas yra kelių CYP450 izofermentų substratas; atlikus in vitro tyrimus, nustatyta, kad 7-OH-loksapiną daugiausia formuoja izofermentai CYP 3A4 ir 2D6, 8-OH-loksapiną – CYP1A2, amoksapiną – CYP3A4, 2C19 ir 2C8, o loksapino N-oksidą – monooksigenazės, kuriose yra flavinų.

Loksapino ir jo metabolitų (amoksapino, 7-OH-loksapino, 8-OH-loksapino ir loksapino N-oksido) savybės slopinti vaistų metabolizmą, kuriame dalyvauja CYP450, ištirtos atliekant in vitro tyrimus su CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 fermentais. Jokio reikšmingo slopinamojo poveikio nenustatyta. In vitro sąlygomis atliktų tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad klinikai reikšmingoų koncentracijų ribose loksapinas ir 8-OH-loksapinas nėra fermentų CYP 1A2, 2B6 ar 3A4 induktoriai. Be to, in vitro sąlygomis atliktų tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad loksapinas ir 8-OH-loksapinas nėra UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 and 2B15 inhibitoriai.

Eliminacija

Daugiausia loksapino pasišalina iš organizmo per pirmąsias 24 valandas. Metabolitai pasišalina iš organizmo su šlapimu konjugatų pavidalu ir kaip nekonjuguotos medžiagos su išmatomis. Galutinė pusinės eliminacijos trukmė (T½) svyravo nuo 6 iki 8 valandų.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vidutinės loksapino koncentracijos kraujo plazmoje įkvėpus ADASUVE priklausomybė nuo klinikinį poveikį sukeliančių vaisto dozių buvo tiesinė. AUC0-2h, AUCinf bei Cmax didėjo nuo dozės priklausančiu pobūdžiu.

Farmakokinetika specialiose pacientų populiacijose

Rūkaliai

Atlikus populiacijos farmakokinetinę analizę, kuria siekta palyginti vaisto ekspoziciją rūkalių ir nerūkančių pacientų organizmuose, nustatyta, kad rūkymas, kuris stimuliuoja CYP1A2, turi labai nedidelį poveikį ADASUVE ekspozicijai. Koreguoti vaisto dozės atsižvelgiant į tai, ar pacientas rūko, ar ne, nerekomenduojama.

ADASUVE ir jo aktyvaus metabolito 7-OH-loksapino ekspozicija(AUCinf) rūkančių moterų organizme yra mažesnė, nei nerūkančių moterų organizme (atitinkamai 84 % ir 109 % 7-OH-loksapino ir loksapino santykis); tai tikriausiai lėmė padidėjęs loksapino klirensas rūkalių organizme.

Demografiniai duomenys

Svarbių su amžiumi, lytimi, rase, svoriu arba kūno masės indeksu (KMI) susijusių loksapino ekspozicijos ar dispozicijos pavartojus ADASUVE skirtumų nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo ir genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui neparodė, tačiau nustatyta su ilgalaikiu loksapino farmakologiniu poveikiu susijusių reprodukcinių organų audinių pokyčių. Žmonėms nustatoma panašių pokyčių, pvz., ginekomastija, tačiau tik po ilgalaikio vaistų, kurie sukelia hiperprolaktinemiją, vartojimo.

Po gydymo per burną vartojamu loksapinu žiurkių patelės nesiporavo dėl nuolatinio seksualinio neaktyvumo laikotarpio. Iš poveikio embriono ir vaisiaus vystymuisi bei perinatalinio laikotarpio tyrimų duomenų matyti, kad nuo gestacijos laikotarpio vidurio žiurkių patelėms peroraliniu būdu skiriamas ADASUVE, kai jo dozės buvo mažesnės už didžiausią žmonėms rekomenduojamą dozę (apskaičiavus pagal mg/m2 kūno paviršiaus ploto), sukelia vystymosi atsilikimą (lemia mažesnį svorį, vėluojančią osifikaciją, hidronefrozę, hidroureterį ir (arba) sukelia inkstų geldelių išsiplėtimą, sumažėjus arba sunykus inkstų papilėmis), taip pat lemia daugiau negimusių ir tik gimusių žiurkių palikuonių žūčių (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Nėra.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Kol nesiruošiama vartoti vaisto, laikyti gamintojo maišelyje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Šio vaistinio preparato laikymui specialių temperatūros sąlygų nereikalaujama.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

ADASUVE tiekiamas sandariuose daugiasluoksnės aliuminio folijos maišeliuose. ADASUVE 9,1 mg tiekiamas dėžutėse po 1 arba 5 vienetus.

Baltas inhaliatorius (korpusas) išlietas iš medicininio polikarbonato.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Ispanija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/823/002 (5 vienadoziai inhaliatoriai)

EU/1/13/823/004 (1 vienadozis inhaliatorius)

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2013 m. vasario 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai