Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADCETRIS 50 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 50 mg brentuksimabo vedotino.

Ištirpinus (žr. 6.6 skyrių), kiekviename ml yra 5 mg brentuksimabo vedotino.

ADCETRIS – tai antikūno ir vaisto konjungatas, susidedantis iš monokloninio antikūno, nukreipto prieš CD30 (rekombinantinis chimerinis imunoglobulinas G1 [IgG1], pagamintas rekombinantinės DNR technologijos būdu kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelių linijoje ), kuris yra kovalentiškai sujungtas su antimikrotubuliniu vaistu monometilauristatinu E (MMAE).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekviename flakone yra apytikriai 13,2 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui.

Baltos arba balsvos spalvos gumulėlis arba milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ADCETRIS skirtas suaugusiesiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia CD30+ Hodžkino limfoma (HL), gydyti:

1.po autologinės kamieninių ląstelių transplantacijos (AKLT) arba

2.po mažiausiai dviejų anksčiau taikytų gydymo metodų, kuomet AKLT arba chemoterapija daugeliu vaistinių preparatų nėra pasirinkimo galimybė.

ADCETRIS skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems CD30+ HL, esant padidėjusiai atkryčio ar progresavimo po AKLT rizikai, gydyti (žr.5.1 skyrių).

ADCETRIS skirtas suaugusiesiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia sistemine anaplastine didelių ląstelių limfoma (sADLL), gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Brentuksimabas vedotinas turi būti skiriamas prižiūrint gydytojui, turinčiam patirties skiriant priešvėžinius preparatus.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 1,8 mg/kg, skiriant 30 minučių trukmės infuziją į veną kas 3 savaites.

Rekomenduojama kartotinio gydymo pradinė dozė pacientams, kurie serga recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL arba sADLL ir kurie reagavo į ankstesnį gydymą ADCETRIS, yra 1,8 mg/kg, skiriant 30 minučių trukmės infuziją į veną kas 3 savaites. Kita alternatyva yra gydymo paskutine toleruota doze pradėjimas (žr. 5.1 skyrių).

Inkstų pažeidimas

Rekomenduojama pradinė dozė pacientams, kurių inkstai yra pažeisti, yra 1,2 mg/kg, skiriant

30 minučių trukmės infuziją į veną kas 3 savaites. Pacientai, kurių inkstai yra pažeisti turi būti atidžiai stebimi dėl nepageidaujamų reakcijų (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų pažeidimas

Rekomenduojama pradinė dozė pacientams, kurių kepenys yra pažeistos, yra 1,2 mg/kg, skiriant 30 minučių trukmės infuziją į veną kas 3 savaites. Pacientai, kurių kepenys yra pažeistos turi būti atidžiai stebimi dėl nepageidaujamų reakciją (žr. 5.2 skyrių).

Jeigu paciento kūno svoris viršija 100 kg, apskaičiuojant dozę reikia taikyti 100 kg (žr. 6.6 skyrių).

Kiekvieną kartą prieš skiriant šio preparato dozę turi būti atliekamas pilnas kraujo ląstelių tyrimas (žr. 4.4 skyrių).

Infuzijos metu ir po jos pacientai turi būti stebimi (žr. 4.4 skyrių).

Gydymą reikia tęsti, kol liga ima progresuoti arba pasireiškia nepriimtinas toksiškumas (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, sergantiems recidyvuojančia ar gydymui atsparia HL arba sADLL, kuriems liga stabilizuojasi arba pagerėja turi būti skiriami mažiausiai 8 ciklai, bet ne daugiau nei 16 ciklų (apytikriai 1 metai) (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, sergantiems HL esant padidėjusiai atkryčio ar progresavimo rizikai po AKLT, gydymas ADCETRIS turi būti pradėtas pasveikus po AKLT, remiantis klinikiniu įvertinimu. Šiems pacientams turi būti skiriama iki 16 ciklų (žr. 5.1 skyrių).

Dozės koregavimas

Neutropenija

Jeigu gydymo metu išsivysto neutropenija, dozė turi būti atidedama. Atitinkamas dozavimo rekomendacijas žiūrėkite toliau pateiktoje 1 lentelėje (taip pat žr. 4.4 skyrių).

1 lentelė: Dozavimo rekomendacijos esant neutropenijai

Neutropenijos sunkumo laipsnis

Dozavimo schemos

(požymiai ir simptomai [sutrumpintas CTCAEa apibūdinimas])

modifikacija

1 laipsnis (<ANR-1500/mm3

Tęsti tą pačią dozę ir

<ANR-1,5 x 109/L) arba

schemą

2 laipsnis (<1500-1000/mm3

 

<1,5-1,0 x 109/L)

 

3 laipsnis (<1000-500/mm3

Nutraukite vaisto skyrimą

<1,0-0,5 x 109/L) arba

iki toksiškumas sumažės iki

4 laipsnis (<500/mm3

≤2 laipsnio arba pradinės

<0,5 x 109/L)

reikšmės, po to atnaujinkite

 

gydymą, taikydami tą pačią

 

dozę ir schemąb.

 

Apsvarstykite augimo

 

faktorių skyrimo galimybę

 

(G-CSF arba GM-CSF)

 

vėlesnių ciklų metu

 

pacientams, kuriems

 

pasireiškia 3 ar 4 laipsnio

 

neutropenija.

a.Suskirstymas laipsniais paremtas nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių bendros terminologijos kriterijais (angl. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE) v. 3.0; žr. Neutrofilai / granulocitai; ANR = apatinė normos riba

b.Pacientai, kuriems pasireiškia 3 ar 4 laipsnio limfopenija, gali tęsti gydymą be nutraukimų.

Periferinė neuropatija

Jeigu gydymo metu ūmiai pasireiškia arba pasunkėja periferinė sensorinė arba motorinė neuropatija, atitinkamas dozavimo rekomendacijas žr. toliau pateiktoje 2 lentelėje (žr. 4.4 skyrių).

2 lentelė: Dozavimo rekomendacijos esant naujai arba pasunkėjusiai periferinei sensorinei arba motorinei neuropatijai

Periferinės sensorinės ar motorinės neuropatijos sunkumo laipsnis

Dozavimo ir schemos

(požymiai ir simptomai [sutrumpintas CTCAEa apibūdinimas])

modifikacija

1 laipsnis (parestezija ir (arba) refleksų praradimas su arba be

Tęsti tą pačią dozę ir

funkcijos praradimu)

schemą

2 laipsnis (įtakoja funkciją, bet ne kasdienio gyvenimo veiklą) arba

Nutraukti dozės skyrimą iki

3 laipsnis (įtakoja kasdienio gyvenimo veiklą)

toksiškumas sumažės iki ≤1

 

laipsnio arba pradinio

 

laipsnio, tuomet atnaujinti

 

gydymą sumažinus dozę iki

 

1,2 mg/kg kas 3 sav.

4 laipsnis (sensorinė neuropatija, sukelianti neįgalumą arba gyvybei

Nutraukti gydymą

gresianti arba paralyžių sukelianti motorinė neuropatija)

 

a.Suskirstymas laipsniais paremtas nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių bendros terminologijos kriterijais (angl. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE) v. 3.0; žr. neuropatija: motorinė; neuropatija: sensorinė; ir neuropatinis skausmas.

Senyviems pacientams

Saugumas ir veiksmingumas 65 metų ir vyresniems pacientams neištirtas. Duomenų nėra.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Duomenų nėra.

Ikiklinikiniuose tyrimuose stebėtas užkrūčio liaukos sumažėjimas (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimo metodas

Rekomenduojama ADCETRIS dozė skiriama infuzijos būdu per 30 minučių.

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukciją žr. 6.6 skyriuje.

Brentuksimabo vedotino negalima leisti smūginiu būdu (boliusu) į veną. Brentuksimabo vedotino turi būti skiriama per tam skirtą veninę sistemą, jo negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais (žr. 6.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Bleomicino ir brentuksimabo vedotino vartojimas tuo pačiu metu sukelia toksinį poveikį plaučiams.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija

Brentuksimabu vedotinu gydomiems pacientams gali pasireikšti John Cunningham viruso (JCV) reaktyvacija, sukelianti progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją (PDL) ir mirtį. Pranešta apie PDL pacientams, kuriems buvo taikytas šis gydymo būdas po daugybinių anksčiau taikytų chemoterapijos režimų. PDL yra reta demielinizuojanti centrinės nervų sistemos liga, kurią sukelia latentinio JCV reaktyvacija, liga dažnai baigiasi mirtimi.

Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl naujai atsiradusių arba pasunkėjusių neurologinių, kognityvinių ar elgesio požymių arba simptomų, dėl kurių galima įtarti PDL. Brentuksimabo vedotino dozavimą reikia sustabdyti kiekvienu atveju, kai įtariama PDL. Įtariamos PDL įvertinimą apima neurologo konsultacija, gadoliniu sustiprintas magnetinio branduolinio rezonanso smegenų tyrimas ir smegenų kanalo skysčio analizė, polimerazių grandinės reakcijos būdu nustatant JCV DNR arba smegenų biopsija, įrodant JCV. Neigiamas JCV PGR tyrimas nepaneigia PDL. Jeigu kita alternatyvi diagnozė negali būti nustatyta, gali reikėti papildomo stebėjimo ir įvertinimo. Patvirtinus PDL diagnozę, brentuksimabo vedotino skyrimą reikia visiškai nutraukti.

Gydytojas turi būti itin budrus dėl galimų įtariamos PDL simptomų, kurių pacientas gali nepastebėti (pvz., kognityvinių, neurologinių ar psichiatrinių simptomų).

Pankreatitas

Pacientams, gydytiems brentuksimabu vedotinu, stebėti ūminio pankreatito atvejai. Buvo pranešta apie atvejus, pasibaigusius mirtimi.

Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl naujai atsiradusio ar pasunkėjusio pilvo skausmo, kuris leidžia įtarti ūminį pankreatitą. Paciento būklės įvertinimas gali apimti medicininę apžiūrą, serumo amilazės ir serumo lipazės laboratorinių duomenų vertinimą, pilvo vaizdinį tyrimą tokį, kaip ultragarsas ir kitos atitinkamos diagnostinės priemonės. Brentuksimabo vedotino skyrimą reikia sustabdyti, jei įtariamas ūminis pankreatitas. Brentuksimabo vedotino vartojimas turi būti nutrauktas, jei patvirtinama ūminio pankreatito diagnozė.

Toksinis poveikis plaučiams

Buvo pranešta apie toksinio poveikio plaučiams, įskaitant pneumonitą, intersticinę plaučių ligą ir ūminį kvėpavimo sutrikimo sindromą (acute respiratory distresss syndrome, ARDS), atvejus pacientams, vartojantiems brentuksimabo vedotino (kai kurie atvejai buvo mirtini). Toksinio poveikio

plaučiams rizika negali būti atmesta, nors priežastinis ryšys su brentuksimabo vedotino vartojimu nebuvo nustatytas. Esant naujiems ar pasunkėjusiems plaučių simptomams (pvz., kosuliui, dusuliui), turi būti nedelsiant atliktas diagnostinis įvertinimas ir pacientams paskirtas atitinkamas gydymas. Ištyrimo metu bei laikotarpiu iki simptomų palengvėjimo būtina apsvarstyti gydymo brentuksimabu vedotinu sustabdymo reikalingumą.

Sunkios infekcijos ir oportunistinės infekcijos

Buvo pranešta apie sunkias infekcijas, tokias kaip plaučių uždegimas, stafilokokinė bakteriemija, sepsis/sepsinis šokas (įskaitant atvejus, pasibaigusius mirtimi) ir herpes zoster bei oportunistines infekcijas, tokias kaip Pneumocystis jiroveci pneumonija ir burnos kandidozė pacientams, gydomiems brentuksimabu vedotinu. Gydymo metu pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl galimų sunkių ir oportunistinių infekcijų pasireiškimo.

Su infuzija susijusios reakcijos

Pranešta apie nedelsiant pasireiškiančias ir uždelstas su infuzija susijusias reakcijas (ISR), įskaitant ir anafilaksines reakcijas.

Infuzijos metu ir po jos pacientai turi būti atidžiai stebimi. Jei pasireiškia anafilaksinė reakcija, brentuksimabo vedotino skyrimas turi būti nutrauktas nedelsiant visiems laikams bei turi būti paskirtas atitinkamas medicininis gydymas.

Jei pasireiškia ISR, infuzija turi būti nutraukta ir paskirtas atitinkamas medicininis gydymas. Simptomams išnykus, infuzija gali būti pratęsta mažesniu greičiu. Pacientams, kuriems anksčiau yra pasireiškusios ISR, prieš kitas infuzijas turi būti skirta premedikacija. Premedikacijai gali būti skiriamas paracetamolis, antihistamininis preparatas ir kortikosteroidas.

ISR dažniau pasireiškia ir būna sunkesnės tiems pacientams, kuriems yra susidarę antikūnų prieš brentuksimabą vedotiną (žr. 4.8 skyrių).

Tumoro lizės sindromas

Taikant gydymą brentuksimabu vedotinu pranešta apie tumoro lizės sindromą (TLS). Pacientams, kuriems navikas greitai proliferuoja ir yra labai išvešėjęs, yra didesnė tumoro lizės sindromo rizika. Šie pacientai turi būti atidžiai stebimi ir gydomi remiantis geriausia medicinos praktika. TLS valdymas gali apimti masyvią skysčių terapiją, inkstų funkcijos stebėseną, elektrolitų pusiausvyros sutrikimo korekciją, antihiperureminę terapiją ir palaikomąjį gydymą.

Periferinė neuropatija

Gydymas brentuksimabu vedotinu gali sukelti periferinę neuropatiją (ir sensorinę, ir motorinę). Brentuksimabo vedotino sukelta periferinė neuropatija paprastai yra suminės vaistinio preparato ekspozicijos efektas ir paprastai yra grįžtamas.

Pagrindžiamųjų 2 fazės tyrimų (SG035-0003 ir SG035-0004) populiacijoje prieš gydymą jau buvusios periferinės neuropatijos dažnis buvo 24%. Gydymo metu neuropatija pasireiškė 56% tiriamųjų. Paskutinio vertinimo metu daugumai (83%) pacientų periferinės neuropatijos simptomai buvo palengvėję arba išnykę. Iš pacientų, kurie pranešė apie atsiradusią periferinę neuropatiją, gydymą brentuksimabu vedotinu nutraukė 17%, dozę sumažino 13%, dozės vartojimą pavėlino 21% ligonių.

Pacientų, kurie sirgo recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL arba sADLL ir kurie buvo kartotinai gydomi brentuksimabu vedotinu, populiacijoje prieš gydymą jau buvusios periferinės neuropatijos dažnis buvo 48%. Gydymo metu neuropatija pasireiškė 69% tiriamųjų. Paskutinio vertinimo metu daugumai pacientų (80%), kurie buvo gydomi kartotinai ir kuriems gydymo metu pasireiškė periferinė neuropatija, jos simptomai buvo palengvėję arba išnykę. Dėl periferinės neuropatijos gydymą nutraukė 21% kartotinai gydytų pacientų, 34% buvo keičiama dozė.

3 fazės populiacijoje paskutinio vertinimo metu didžiajai daugumai pacientų brentuksimabo vedotino grupėje (85 %) periferinės neuropatijos simptomai palengvėjo arba išnyko. Iš pacientų, kurie pranešė apie periferinę neuropatiją, gydymą brentuksimabu vedotinu nutraukė 23 %, dozę sumažino 29 %, o dozės vartojimą pavėlino 22 % pacientų.

Pacientai turi būti stebimi dėl neuropatijos simptomų, tokių kaip hipoestezija, hiperestezija, paraestezija, diskomfortas, deginimo pojūtis, neuropatinis skausmas ar silpnumas pasireiškimo. Pacientams, kuriems pasireiškia nauji arba pasunkėję esami periferinės neuropatijos simptomai, gali reikėti atidėti ir sumažinti brentuksimabo vedotino dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių).

Hematologinis toksiškumas

Skiriant brentuksimabo vedotino gali pasireikšti 3 ar 4laipsnio anemija, trombocitopenija ir ilgesnės trukmės (≥1 sav.) 3 ar 4 laipsnio neutropenija. Prieš kiekvienos dozės skyrimą turi būti atliekamas pilnas kraujo ląstelių tyrimas. Jeigu stebima 3 ar 4 laipsnio neutropenija, žr. 4.2 skyrių.

Febrili neutropenija

Buvo pranešta apie febrilią neutropeniją (neaiškios kilmės karščiavimas nesant kliniškai ar mikrobiologiškai dokumentuotos infekcijos, kuomet absoliutus neutrofilų skaičius yra <1,0 x 109/L, kūno temperatūra ≥38,5°C; žr. CTCAE v3), susijusią su gydymu brentuksimabu vedotinu. Prieš kiekvienos šio gydymo dozės skyrimą turi būti atliekamas pilnas kraujo ląstelių tyrimas. Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl karščiavimo ir, pasireiškus febriliai neutropenijai, gydomi laikantis geriausios medicinos praktikos.

Stivenso-Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrozė

Pranešta apie su brentuksimabu vedotinu susijusį Stivenso-Džonsono sindromą (SDS) ir toksinę epidermio nekrozę. Pranešta apie mirtinus atvejus. Jeigu pasireiškia SDS arba TEN, gydymas brentuksimabu vedotinu turi būti nutrauktas ir taikomas atitinkamas medicininis gydymas.

Virškinimo trakto komplikacijos

Pranešta apie virškinimo trakto (VT) komplikacijų, įskaitant žarnyno obstrukciją, žarnyno nepraeinamumą, enterokolitą, neutropeninį kolitą, erozijas, opas, prakiurimą ir kraujavimą, atvejus brentuksimabu vedotinu gydytiems pacientams (kai kurie atvejai buvo mirtini). Jei atsiranda naujų VT simptomų ar pasunkėja esami, būtina pacientą nedelsiant ištirti ir tinkamai gydyti.

Hepatotoksinis poveikis

Buvo pranešta apie vartojant brentuksimabą vedotiną atsiradusį hepatotoksinį poveikį, pasireiškiantį alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimu. Buvo sunkaus hepatotoksinio poveikio, įskaitant mirtiną, atvejų. Riziką gali didinti jau esančios kepenų ligos, kitos ligos ir kartu vartojami vaistiniai preparatai.Pacientams, gydomiems brentuksimabu vedotinu, kepenų funkciją būtina tirti prieš gydymo pradžią bei reguliariai jo metu. Jei pasireiškia hepatotoksinis poveikis, gali reikėti atidėti brentuksimabo vedotino dozės vartojimą, sumažinti dozę arba nutraukti gydymą.

Hiperglikemija

Klinikinių tyrimų metu pranešta apie hiperglikemiją pacientams, sergantiems arba nesergantiems cukriniu diabetu, kurių kūno masės indeksas (KMI) yra padidėjęs. Tačiau visiems pacientams, kuriems pasireiškia hiperglikemija, turi būti atidžiai sekama gliukozės koncentracija kraujo serume. Atitinkamai turi būti skiriamas priešdiabetinis gydymas.

Inkstų ir kepenų pažeidimas

Patirtis su pacientais, kuriems yra inkstų ir kepenų pažeidimas, yra ribota. Turimi duomenys rodo, kad MMAE klirensas gali būti paveiktas esant sunkiam inkstų pažeidimui, kepenų pažeidimui ir esant žemai albumino koncentracijai kraujo serume (žr. 5.2 skyrių).

Natris pagalbinių medžiagų sudėtyje

Vaistinio preparato vienoje dozėje yra daugiausiai 2,1 mmol (arba 47 mg) natrio. Į tai turi būti atsižvelgta pacientams, kuriems yra kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika su vaistiniais preparatais, metabolizuojamais CYP3A4 keliu (CYP3A4 inhibitoriai/induktoriai)

Brentuksimabo vedotino skiriant kartu su ketokonazolu, stipriu CYP3A4 ir P-gp inhibitoriumi, apytikriai 73% padidėja antimikrotubulių medžiagos MMAE ekspozicija ir nepaveikiama brentuksimabo vedotino plazmos ekspozicija. Todėl skiriant brentuksimabo vedotino kartu su stipriais CYP3A4 ir P-gp inhibitoriais gali padidėti neutropenijos pasireiškimo dažnis. Jeigu pasireiškia neutropenija, žr. 1 lentelę: „Dozavimo rekomendacijos esant neutropenijai“ (žr. 4.2 skyrių).

Brentuksimabo vedotino skiriant kartu su rifampicinu, stipriu CYP3A4 induktoriumi, brentuksimabo vedotino ekspozicija kraujo plazmoje nepaveikiama. Nors farmakokinetikos duomenų yra nedaug, nustatyta, kad kartu vartojamas rifampicinas sumažina MMAE metabolitų koncentraciją plazmoje ir tai būtina įvertinti.

Kartu skiriant midazolamo, CYP3A4 substrato, brentuksimabas vedotinas neveikia midazolamo metabolizmo; dėl to nėra tikėtina, kad brentuksimabas vedotinas paveiks vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP3A4 fermentų, ekspoziciją.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Gydymo brentuksimabu vedotinu metu ir 6 mėnesius po gydymo vaisingo amžiaus moterys turi taikyti du veiksmingos kontracepcijos metodus.

Nėštumas

Duomenų apie brentuksimabo vedotino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Brentuksimabo vedotino nėštumo metu vartoti negalima, nebent gydymo nauda motinai didesnė nei galima rizika vaisiui. Jeigu nėščia moteris turi būti gydoma, ją reikia aiškiai informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Žiūrėkite žemiau pateiktą vaisingumo skyrių, kuriame yra patarimai moterims, kurių partneriai vyrai gydomi brentuksimabo vedotinu.

Žindymas

Nežinoma, ar brentuksimabas vedotinas ar jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams/kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo šio gydymo.

Vaisingumas

Ikiklinikiniuose tyrimuose gydymas brentuksimabu vedotinu turėjo toksinį poveikį sėklidėms ir gali pažeisti vyrų vaisingumą. MMAE pasižymi aneugeninėmis savybėmis (žr. 5.3 skyrių). Dėl to vyrams, kuriems numatytas gydymas šiuo preparatu, patariama turėti užšaldytus spermos mėginius, kurie turi būti išsaugomi prieš pradedant gydymą. Šiuo preparatu gydomiems vyrams patariama nepradėti vaiko gydymo metu ir iki 6 mėnesių po paskutinės dozės pavartojimo.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Brentuksimabas vedotinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

ADCETRIS saugumo duomenys gauti remiantis klinikinių tyrimų, pacientų aprūpinimo vardiniais vaistiniais preparatais programos (Named Patient Program, NPP) metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką iki šiol gautos patirties duomenimis. Toliau ir 3 lentelėje aprašytų nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo nustatytas remiantis duomenimis, gautais iš klinikinių tyrimų.

Dviejuose 2 fazės tyrimuose 160 pacientų, kurie sirgo recidyvuojančia arba gydymui atsparia HL arba sADLL, ADCETRIS buvo skiriamas kaip monoterapija. Gydymo ciklų mediana pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui atsparia HL, buvo 9, o pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui atsparia sADLL, – 7. Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamame 3 fazės tyrime su HL turinčiais pacientais, esant padidėjusiai atkryčio ar progresavimo rizikai po AKLT, ADCETRIS taip pat buvo skiriamas kaip monoterapija 167 pacientams iš 329. Abiejose gydymo grupėse gydymo ciklų mediana buvo 15.

Pranešta apie labai dažnas sunkias infekcijas ir oportunistines infekcijas pacientams, gydomiems šiuo vaistiniu preparatu (žr. 4.4 skyrių). 2 ir 3 fazių tyrimų populiacijoje oportunistinės infekcijos, apie kurias buvo dažniausiai pranešama, buvo herpes zoster ir herpes simplex.

Sunkios nepageidaujamos reakcijos stebėtos pagrindinių 2 fazės tyrimų ir 3 fazės tyrimo populiacijoje buvo: pneumonija, ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas, galvos skausmas, neutropenija, trombocitopenija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vėmimas, pykinimas, karščiavimas, periferinė motorinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, hiperglikemija, demielinizuojanti polineuropatija, tumoro lizės sindromas ir Stivenso-Džonsono sindromas.

Dažniausiai stebėtos (≥20 %) nepageidaujamos reakcijos pagrindinių 2 fazės tyrimų ir 3 fazės tyrimo populiacijoje buvo: periferinė sensorinė neuropatija, nuovargis, pykinimas, viduriavimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, neutropenija ir kosulys. Be to, 2 fazės tyrimų populiacijoje ≥20 % buvo stebėtos šios nepageidaujamos reakcijos: vėmimas ir karščiavimas, o 3 fazės tyrimo populiacijoje buvo stebėta periferinė motorinė neuropatija.

2 fazės tyrimų populiacijoje dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas 23 % brentuksimabo vedotino vartojusių pacientų, o 3 fazės tyrimo populiacijoje – atitinkamai 32 %. Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių gydymas buvo nutrauktas dviem ar daugiau pacientų 2 arba 3 fazės tyrimo populiacijoje, buvo periferinė sensorinė neuropatija, periferinė motorinė neuropatija, demielinizuojanti polineuropatija, pasikartojanti Hodžkino liga, vėmimas ir ūminis kvėpavimo sutrikimo sindromas. 2 arba 3 fazės tyrimo populiacijoje du arba daugiau pacientų taip pat nutraukė gydymą dėl parestezijos.

Saugumo duomenys, gauti 1 fazės didinimo ir klinikinės farmakologijos tyrimų (n=15 pacientų) metu tiriant pacientus, kurie sirgo recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL, kuriems nebuvo atlikta autologinė kamieninių ląstelių transplantacija ir kurie kas tris savaites vartojo rekomenduojamą 1,8 mg/kg kūno svorio dozę, bei NPP (n= 26 ligoniai) metu (žr. 5.1 skyrių), atitiko saugumo duomenis, gautus pagrindinių klinikinių tyrimų metu.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

ADCETRIS nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir siūlomus terminus (žr. 3 lentelę). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnį: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

3 lentelė: ADCETRIS nepageidaujamos reakcijos

Organų sistemų klasė

 

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

 

Labai dažni:

 

Infekcijaa, viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Dažni:

 

Sepsis/sepsinis šokas, herpes zoster, pneumonija, herpes

 

 

simplex

Nedažni:

 

Burnos kandidozė, Pneumocystis jiroveci pneumonija,

 

 

stafilokokinė bakteriemija

Dažnis nežinomas:

 

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:

 

Neutropenija

Dažni:

 

Anemija, trombocitopenija

Dažnis nežinomas:

 

Febrili neutropenija

Imuninės sistemos sutrikimai

 

Dažnis nežinomas:

 

Anafilaksinė reakcija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni:

 

Hiperglikemija

Nedažni:

 

Tumoro lizės sindromas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Labai dažni:

 

Periferinė sensorinė neuropatija, periferinė motorinė

 

 

neuropatija

Dažni:

 

Galvos svaigimas, demielinizuojanti polineuropatija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni:

 

Kosulys, dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni:

 

Viduriavimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas,

 

 

pilvo skausmas

Nedažni:

 

Ūmus pankreatitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni:

 

Alaninaminotransferazės/aspartataminotransferazės aktyvumo

 

 

(ALT/AST) padidėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:

 

Alopecija, niežulys

Dažni:

 

Bėrimas

Reti:

 

Stivenso-Džonsono sindromas/toksinė epidermio nekrozė

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai dažni:

 

Raumenų skausmas sąnarių skausmas

Dažni:

 

Nugaros skausmas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni:

 

Nuovargis, šaltkrėtis, karščiavimas, su infuzija susijusios

 

 

reakcijosb

Tyrimai

 

Labai dažni:

Kūno svorio sumažėjimas

a.Tinkamiausi terminai, apie kuriuos buvo pranešta skirsnyje „Infekcijos ir infestacijos“ apima sepsį/sepsinį šoką, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, herpes zoster ir pneumoniją.

b.Tinkamiausi terminai, susiję su ISR, buvo galvos skausmas, išbėrimas, nugaros skausmas, vėmimas, šaltkrėtis, pykinimas, dusulys, niežulys bei kosulys.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Neutropenija, dėl kurios buvo atidėtas dozės skyrimas, pasireiškė 14 % pacientų iš 2 fazės tyrimų ir 22 % pacientų iš 3 fazės tyrimo populiacijos.

Taikant šį gydymą gali pasireikšti sunki ir ilgalaikė (≥1 savaitės) neutropenija, tai gali padidinti sunkios infekcijos išsivystymo riziką pacientams. 2 fazės tyrimų populiacijoje 3 ar 4 laipsnio neutropenijos trukmės mediana buvo ribota (1 sav.); 2% pacientų 4 laipsnio neutropenija truko

≥7 paras. Mažiau nei pusei pacientų pagrindinių 2 fazės tyrimų populiacijoje, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio neutropenija, tuo laikotarpiu buvo infekcijų, didžioji dalis tuo laikotarpiu atsiradusių infekcijų buvo 1 arba 2 laipsnio.

3fazės tyrimo populiacijoje apie 3 laipsnio neutropeniją pranešė 22 % pacientų brentuksimabo vedotino gydymo grupėje, o apie 4 laipsnio neutropeniją pranešė 7 % pacientų brentuksimabo vedotino gydymo grupėje. Pacientams neprireikė sumažinti dozės ar nutraukti gydymo dėl neutropenijos.

3fazės tyrimo populiacijoje 9 % pacientų brentuksimabo vedotino gydymo grupėje pranešė apie sunkias infekcijas. Brentuksimabo vedotino gydymo grupėje nebuvo pranešta apie bakteremijos,

sepsio ar sepsinio šoko reiškinius.

Dėl periferinės sensorinės neuropatijos 13 % pacientų 2 fazės tyrimų populiacijoje ir atitinkamai 16 % pacientų 3 fazės tyrimo populiacijoje teko atidėti dozės skyrimą. Be to, dėl periferinės motorinės neuropatijos ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijos 6 % pacientų teko atidėti dozės skyrimą 3 fazės tyrimo populiacijoje.

Dėl periferinės sensorinės neuropatijos 9 % pacientų 2 fazės tyrimų populiacijoje ir 22 % pacientų 3 fazės tyrimo populiacijoje teko sumažinti dozę. Be to, 6 % pacientų 3 fazės tyrimo populiacijoje teko sumažinti dozę dėl periferinės motorinės neuropatijos. Devyniasdešimt procentų (90 %) pacientų 2 fazės tyrimų populiacijoje ir šešiasdešimt aštuoni procentai (68 %) pacientų 3 fazės tyrimo populiacijoje gydymo metu toliau vartojo rekomenduojamą 1,8 mg/kg dozę.

Tarp tų pacientų, kuriems 2 fazės tyrimo metu pasireiškė periferinė neuropatija, stebėjimo trukmės nuo gydymo pabaigos iki paskutinio įvertinimo mediana buvo apytikriai 48,9 savaitės. Paskutinio įvertinimo metu 83% iš 89 pacientų, kuriems pasireiškė periferinė neuropatija, ji išnyko arba pagerėjo jų periferinės neuropatijos simptomai. Trukmė nuo pasireiškimo iki simptomų išnykimo arba pagerėjimo mediana visais atvejais buvo 16 savaičių (nuo 0,3 savaitės iki 106,6savaitės).

Tarp 3 fazės tyrimo populiacijos pacientų, kuriems pasireiškė periferinė neuropatija, stebėjimo trukmės nuo gydymo pabaigos iki paskutinio įvertinimo mediana buvo apytikriai 98 savaitės. Paskutinio įvertinimo metu 85 % pacientų, kuriems pasireiškė periferinė neuropatija brentuksimabo vedotino gydymo grupėje, periferinės neuropatijos simptomai buvo išnykę arba palengvėję. Trukmės nuo periferinės neuropatijos reiškinių pasireiškimo iki jų išnykimo arba palengvėjimo mediana brentuksimabo vedotino gydymo grupėje buvo 23,4 savaitės (intervalas nuo 0,1 iki 138,3 savaitės).

11 % pacientų iš 2 fazės tyrimų populiacijos ir 15 % pacientų iš 3 fazės tyrimo populiacijos pasireiškė ISR. Tiek 2 fazės, tiek 3 fazės populiacijoje nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo dažniausiai siejamos su ISR, buvo nesunkios ir vidutinio sunkumo (1 arba 2 laipsnio), jos apėmė galvos skausmą, išbėrimą, nugaros skausmą, vėmimą, šaltkrėtį, pykinimą, dusulį, niežulį ir kosulį.

Buvo pranešta apie anafilaksines reakcijas (žr. 4.4 skyrių). Anafilaksinės reakcijos simptomai gali apimti, bet neapsiriboja dilgėline, angioedema, hipotenzija ir bronchospazmu.

Buvo pranešta apie febrilią neutropeniją (žr. 4.2 skyrių). Pacientas, įtrauktas į 1 fazės dozės padidinimo tyrimą, patyrė 5 laipsnio febrilią neutropeniją po vienkartinės 3,6 mg/kg brentuksimabo vedotino dozės.

Imunogeniškumas

Pacientai, kuriems yra recidyvuojančia arba gydymui atspari HL arba sADLL, dviejuose pagrindiniuose 2 fazės tyrimuose buvo tirti dėl antikūnų prieš brentuksimabą vedotiną susidarymo kas tris savaites, naudojant jautrų elektrochemiliuminescensinį imuninės analizės metodą. 3 fazės tyrime

taip pat buvo tirti pacientai, kuriems yra HL esant padidėjusiai atkryčio ar progresavimo rizikai po AKLT. Apytikriai 7 % pacientų 2 fazės tyrimuose ir 6 % pacientų brentuksimabo vedotino gydymo grupėje 3 fazės tyrime išsivystė persistuojančiai teigiami vaistinio preparato antikūnai (angl. anti-drug antibodies, ADA). Dviem pacientams 2 fazės tyrimuose ir dviem pacientams 3 fazės tyrime pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, suderinamos su ISR, ir dėl to gydymas buvo nutrauktas.

Antikūnų prieš brentuksimabą vedotiną buvimas nebuvo tiesiogiai susijęs su kliniškai reikšmingu brentuksimabo vedotino kiekio sumažėjimu ir nesumažino brentuksimabo vedotino veiksmingumo. Nors antikūnų prieš brentuksimabą vedotiną buvimas nebūtinai sąlygoja ISR, stebėtas didesnis ISR dažnis pacientams, kuriems yra persistuojančiai teigiami ADA, lyginant su pacientais, kuriems ADA yra teigiami tik laikinai ir tiems, kuriems ADA nebuvo teigiami.

Kartotinis gydymas

Kartotinis gydymas ADCETRIS buvo skirtas 21 pacientui, kuris sirgo recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL, ir 8 pacientams, kurie sirgo recidyvuojančia sADLL. Gydymo ciklų mediana buvo 7 (ribos: nuo 2 iki 37 ciklų) (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų, pasireiškusių ADCETRIS kartotinai gydytiems pacientams, pobūdis ir dažnis atitiko duomenis, gautus pagrindinių 2 fazės tyrimų metu, išskyrus periferinę motorinę neuropatiją, kuri pasireiškė dažniau (28%, palyginti su 9% pagrindinių 2 fazės tyrimų metu) ir daugiausia buvo 1 arba 2 laipsnio. Be to, palyginti su apibendrintais pagrindžiąmųjų 2 fazės tyrimų duomenimis, pacientams dažniau pasireiškė artralgija,

3 laipsnio anemija ir nugaros skausmas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Nėra žinomo priešnuodžio perdozavus brentuksimabo vedotino. Perdozavimo atveju pacientas turi būti atidžiai stebimas dėl nepageidaujamų reakcijų, ypač neutropenijos, ir turi būti skiriamas palaikomasis gydymas (žr. 4.4 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Priešnavikiniai vaistai; kiti priešnavikiniai vaistai; monokloniniai antikūnai, ATC kodas: L01XC12

Veikimo mechanizmas

Brentuksimabas vedotinas – tai antikūno ir vaisto junginys (AVJ), kuris perneša priešnavikinį vaistą, nulemiantį apoptotinę CD30 ekspresuojančių navikų ląstelių žūtį. Ikiklinikiniai duomenys rodo, kad biologinis brentuksimabo vedotino aktyvumas sąlygotas daugiapakopio proceso. AVJ prijungimas prie CD30, esančio ant ląstelių paviršiaus, sukelia ADC-CD30 komplekso internalizaciją, kuris vėliau pernešamas į lizosomų kompleksą. Ląstelės viduje vienintelis nustatytas veiklus komponentas, MMAE, išlaisvinamas proteolizinio skilimo būdu. MMAE prisijungimas prie tubulino sutrikdo mikrotubulių tinklo veiklą ląstelės viduje, sustabdo ląstelės ciklą ir nulemia apoptotinę CD30 ekspresuojančių naviko ląstelių žūtį.

Klasikinei HL ir sADLL būdinga CD30 kaip antigeno ekspresija ant vėžinių ląstelių paviršiaus. Ši ekspresija nepriklauso nuo ligos būklės, terapijos pakopos ar transplantanto būklės. Tai CD30 daro

terapinės intervencijos taikiniu. Į CD30 nukreipto veikimo mechanizmo dėka brentuksimabas vedotinas gali būti atsparus cheminiam rezistentiškumui, kadangi pacientams, kurie nereaguoja į chemoterapiją daugeliu vaistinių preparatų, būdinga nuolatinė CD30 eksprecija, ir tai nepriklauso nuo ankstesnio transplantanto būklės. Biologinis pacientų, kuriems yra recidyvuojanti arba gydymui nepasiduodanti klasikinė HL ar sADLL ir kuriems AKLT anksčiau taikyta arba netaikyta, gydymo šiuo vaistiniu preparatu pagrindimas remiasi į CD30 nukreiptu veikimo mechanizmu, nuolatine CD30 ekspresija klasikinės HL ir sADLL metu, gydomojo poveikio spektru bei klinikiniais duomenimis, gautais gydant dvi vėžines CD30 teigiamas ligas po ankstesnio daugiapakopio gydymo.

Kitų susijusių funkcijų antikūnų dalyvavimas mechanizme nebuvo atmestas.

Farmakodinaminis poveikis

Širdies elektrofiziologija

Keturiasdešimt šeši (46) pacientai, kuriems yra CD30 ekspresuojantys hematologiniai navikai buvo, buvo įvertinami iš 52 pacientų, kuriems buvo skirta 1,8 mg/kg brentuksimabo vedotino kas 3savaites kaip 1 fazės, vienos tiriamojo gydymo grupės, atviro, daugiacentrio širdies saugumo tyrimo dalis. Pirminis tikslas buvo įvertinti brentuksimabo vedotino poveikį širdies skilvelių repoliarizacijai ir iš anksto numatyta pagrindinė vertinamoji baigtis buvo QTc pokytis nuo atskaitos taškoprieš gydymą daugybiniuose laiko taškuose 1 ciklo metu.

Viršutinis vidutinio poveikį QTc 90% pasikliautinis intervalas (PI) buvo <10 ms kiekviename 1 ciklo ir 3 ciklo po atskaitos laiko taške. Šie duomenys rodo, kad kliniškai reikšmingas QT pailgėjimas dėl brentuksimabo vedotino, skiriant jo 1,8 mg/kg doze kas 3 savaites pacientams, kuriems yra CD30 ekspresuojantys navikai, neįvyksta.

Klinikinis veiksmingumas

Hodžkino limfoma

SG035-0003 tyrimas

Brentuksimabo vedotino kaip vienintelio vartojamo vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas patvirtinamajame, atvirame, vienos tiriamojo gydymo grupės daugiacentriniame tyrime su 102 tiriamaisiais pacientais, kuriems yra recidyvuojanti arba gydymui atspari HL. Pacientų prieš gydymą ir ligos charakteristikų santrauką žr. toliau pateiktoje 4 lentelėje.

4 lentelė: Pacientų prieš gydymą ir ligos charakteristikų santrauka II fazės recidyvuojančios arba gydymui atsparios HL tyrimo metu

Pacientų charakteristikos

 

N = 102

Amžiaus mediana, metais (intervalas)

 

31 metai (15-77)

Lytis

 

48V (47%)/54M (53%)

ECOG būklė

 

 

 

(41%)

(59%)

Taikyta AKLT

(100%)

Taikytos chemoterapijos schemos

3,5 (1-13)

Laikas nuo AKLT iki pirmojo atkryčio po transplantacijos

 

6,7 mėn. (0-131)

Histologiškai patvirtinta CD-30 ekspresuojanti liga

(100%)

Ligos charakteristikos

 

 

 

 

 

 

 

Pirminis atsparumas pirmo pasirinkimo gydymuia

(71%)

Atsparumas naujausiai taikytam gydymui

(42%)

Prieš pradedant gydymą B simptomai

(33%)

3 stadija pradinėje diagnozėje

(26%)

4 stadija pradinėje diagnozėje

(20%)

a.Pirminė atspari HL apibrėžiama kaip pilnos remisijos nepasiekimas arba progresavimas 3 mėnesių laikotarpyje po pirmo pasirinkimo gydymo taikymo.

Aštuoniolikai (18) pacientų (18%) buvo skirta 16 brentuksimabo vedotino ciklų; skirtų ciklų mediana buvo 9 (nuo 1 iki 16).

Atsakas į gydymą brentuksimabo vedotinu buvo įvertintas nepriklausomos priežiūros organizacijos (angl. Independent Review Facility) (IRF), taikant peržiūrėtus piktybinės limfomos atsako kriterijus (angl. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Gydymo atsakas buvo

įvertinamas atliekant spiralinę krūtines, kaklo, pilvo ir dubens KT; PET skenavimą ir analizuojant klinikinius duomenis. Atsako įvertinimas buvo atliktas 2, 4, 7, 10, 13 ir 16 ciklo metu, 4 ir 7 ciklo metu atliekant PET.

Objektyvaus atsako dažnis (OAD) kiekvieno IRF įvertinimo metu buvo 75% (76 iš 102 pacientų ketintų gydyti, (angl. intent-to-treat [ITT] grupėje), naviko sumažėjimas buvo pasiektas 94% pacientų.Visiška remisija (VR) pasiekta 33% (34 iš 102pacientų ITT grupėje). Vidutinis bendras išgyvenamumas (BI) yra 40,5 mėnesių (stebėjimo laiko (laiko iki mirties ar paskutinio kontakto)nuo pirmos dozės skyrimo, mediana buvo 35,1 mėnesių (diapazonas – nuo 1,8 iki 72,9+ mėnesių). Apskaičiuotasis bendrasis išgyvenamumo rodiklis po 5 metų buvo 41% (95% PI (31%, 51%)). Tyrėjo įvertinimai paprastai buvo suderinami su nepriklausomu tyrimų duomenų peržiūrėjimu. Iš gydytų pacientų, 8 atsaką į gydymą gavusiems pacientams buvo skirta alogeninė KLT. Daugiau veiksmingumo rezultatų žr. 5 lentelėje.

5 lentelė: Veiksmingumo rezultatai pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui atsparia Hodžkino limfoma, gydytiems 1,8 mg/kg brentuksimabu vedotinu kas 3 savaites

Geriausias klinikinis atsakas

 

IRF N (%)

 

95% PI

(N = 102)

 

 

 

 

 

Objektyvaus atsako dažnis (VR +

 

76 (75)

 

64,9,

82,6

DR)

 

 

 

 

 

Visiška remisija (VR)

34 (33)

24,3,

43,4

Dalinė remisija (DR)

42 (41)

 

NA

Ligos kontrolės dažnis (VR + DR+

98 (96)

90,3,

98,9

SD)

 

 

 

 

 

Atsako trukmė

 

Vidurkis IRF

 

95% PI

Objektyvus atsako dažnis (VR +

 

6,7 mėnesių

 

3,6, 14,8

DR)a

 

 

 

10,8, NEb

Visiška remisija (VR)

 

27,9 mėnesių

 

Bendras išgyvenamumas

 

 

 

95% CI

 

 

 

 

 

Mediana

 

40,5 mėnesių

28,7, 61.9

Apskaičiuotasis 5 metų BI rodiklis

 

41%

 

31%,

51%

a.Atsako trukmės intervalas buvo nuo 1,2+ mėnesio iki 43+ mėnesių, stebėjimo trukmės nuo pirmos dozės pacientams, kuriems gautas objektyvus atsakas (OA), mediana per IRF buvo 9,0 mėnesių.

b.Neįvertinama

Žvalgomoji kiekvieno atskiro paciento duomenų analizė parodė, kad maždaug 64% HL sirgusių pacientų, kurie buvo gydyti brentuksimabu vedotinu klinikinio tyrimo SG035-0003 metu, pasireiškė klinikinis pagerėjimas matuojant ilgesniu išgyvenamumu be ligos progresijos (IBP), lyginant su jų paskutiniuoju ankstesniu gydymu.

Iš 35 pacientų (33%), kuriems buvo B simptomų prieš pradedant gydymą, 27 pacientams (77%) pasireiškė visų B simptomų išnykimas (po 0,7 mėnesių (mediana) nuo brentuksimabo vedotino gydymo pradžios).

Duomenys buvo surinkti 1 fazės didinimo ir klinikinės farmakologijos tyrimų (n=15) bei NPP (n= 26) metu tiriant pacientus, kurie sirgo recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL, kuriems nebuvo atlikta AKLT ir kurie kas 3savaites vartojo 1,8 mg/kg kūno svorio brentuksimabo vedotino dozę.

Pradinės pacientų savybės rodė, kad prieš pirmąjį brentuksimabo vedotino pavartojimą taikytos kelios ankstesnės chemoterapijos schemos (jų skaičiaus mediana buvo 3, ribos – nuo 1 iki 7) reikiamo poveikio nesukėlė. Penkiasdešimt devyniems procentams (59%) pacientų pradinės diagnozės nustatymo metu liga buvo progresavusi (III ar IV stadijos).

Šio 1 fazės tyrimo rezultatai bei NPP metu gauta patirtis rodo, kad pacientams, kurie serga recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL ir kuriems nebuvo atlikta AKLT, gali būti pasiektas kliniškai reikšmingas atsakas (tai įrodo tyrėjo įvertintas 54% objektyvaus atsako dažnis ir 22% visiškos remisijos dažnis po 5(mediana) gydymo brentuksimabu vedotinu ciklų).

SGN35-005 tyrimas

Brentuksimabo vedotino veiksmingumas ir saugumas buvo vertinami atsitiktiniųimčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 2 gydymo grupių daugiacentriame tyrime, kuriame dalyvavo 329 pacientai su HL, esant ligos atkryčio ar progresavimo rizikai po AKLT. Į tyrimą buvo neįtraukti pacientai, sergantys žinoma smegenų / smegenų dangalų liga, įskaitant ankstesnį sirgimą PDL. Pacientų charakteristikas žr. 6 lentelėje. Iš 329 pacientų 165 buvo atsitiktinai atrinkti į gydymo grupę, o 164 atsitiktinai atrinkti į placebo grupę. Tyrimo metu pacientai gavo pirmą dozę pasveikę po AKLT (po AKLT praėjus 30–45 dienoms). Pacientams kas 3 savaites iki 16 ciklų buvo leidžiama į veną po 1,8 mg/kg ADCETRIS ar atitinkamo placebo per 30 minučių laikotarpį.

Tinkami dalyvauti tyrime pacientai privalėjo turėti bent vieną iš šių rizikos faktorių:

HL, kuri buvo atspari pirmo pasirinkimo gydymui

Recidyvuojanti ar progresuojanti HL, pasireiškusi nuo pirmo pasirinkimo gydymo pabaigos praėjus <12 mėnesių

Nemazginis išplitimas atkryčio iki AKLT metu, įskaitant nemazginį mazginių struktūrų išplitimą į šalia esančius gyvybiškai svarbius organus

6 lentelė: pradinių pacientų ir ligos charakteristikų santrauka 3 fazės HL po AKLT tyrimo metu

Paciento charakteristikos

 

Brentuksimabas

 

Placebas

 

 

vedotinas

 

N = 164

 

 

N = 165

 

 

 

Amžiaus mediana, metais (intervalas)

 

33 metai (18-71)

 

32 metai (18-76)

Lytis

 

76 V (46 %)/89 M

 

97 V (59 %)/67 M

ECOG būsena

(54 %)

(41 %)

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Ligos charakteristikos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankstesnės chemoterapijos schemų

 

2 (2–8)

 

2 (2–7)

skaičiaus mediana (intervalas)

 

 

 

 

 

 

Laiko mediana nuo HL diagnozės iki

 

18,7 mėn. (6,1–204,0)

 

18,8 mėn. (7,4–180,8)

pirmosios dozės (intervalas)

 

 

 

 

 

 

Ligos stadija pradinės HL diagnozės metu

 

 

 

 

 

 

I stadija

(1 %)

(3 %)

II stadija

(44 %)

(37 %)

III stadija

(29 %)

(27 %)

IV stadija

(26 %)

(31 %)

Nežinoma

 

 

(1 %)

PET skenavimo būklė prieš AKLT

 

 

 

 

 

 

FDG KAUPIMASIS

(39 %)

(31 %)

FDG NEIGIAMAS

(34 %)

(35 %)

NEATLIKTA

(27 %)

(34 %)

Nemazginis išplitimas atkryčio prieš AKLT

(33 %)

(32 %)

metu

 

 

 

 

 

 

B simptomaia

(28 %)

(24 %)

Geriausias atsakas į gelbstimąjį gydymą

 

 

 

 

 

 

prieš AKLTb

 

 

 

 

 

 

Visiškas atsakas

(37 %)

(38 %)

Dalinis atsakas

(35 %)

(34 %)

Stabilus atsakas

(28 %)

(28 %)

HL būsena pirmosios pasirinktos

 

 

 

 

 

 

standartinės chemoterapijos pabaigojeb

 

 

 

 

 

 

Gydymui atspari

(60 %)

(59 %)

Atsparumas gydymui pasireiškė <12 mėn.

(32 %)

(33 %)

Atkrytis pasireiškė >=12 mėn.

13 (8 %)

13 (8 %)

a.Gydymui atsparios ligos, jai progresuojant ar įvykus atkryčiui po pirmojo pasirinkto gydymo.

b.Stratifikacijos faktoriai atsitiktinės atrankos metu.

Veiksmingumo rezultatai parodyti 7 lentelėje. IBP pagrindinė vertinamoji baigtis buvo pasiekta: nustatytas 18,8 mėnesių IBP medianos skirtumas gydymo grupės naudai.

7 lentelė: HL pacientų su padidėjusia ligos atkryčio ar progresavimo rizika po AKLT, gydytų 1,8 mg/kg brentuksimabu vedotinu kas 3 savaites, veiksmingumo rezultatai

 

 

Brentuksimabas

Placebas

Stratifikuotas rizikos

 

 

vedotinas

 

 

 

 

 

N = 165

N = 164

santykis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana pagal IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Išgyvenamumas

42,9 mėn.

24,1 mėn.

(95 % PI [0,40, 0,81])

be ligos

a

(95 % PI [30,4, 42,9])

(95 % PI [11,5, -])

Stratifikuotas

progresavimo

 

 

 

logaritminis ranginis

 

 

 

 

 

 

 

 

tyrimas P=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Mediana pagal tyrėją

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepasiekta

15,8 mėnesio

0,5

 

 

(95 % PI [26,4, -])

(95 % PI [8,5, -])

(95 % PI [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

Mirčių skaičius (%)

 

Bendras

 

 

 

 

 

 

 

1,15

išgyvenamumas

28 (17)

25 (15)

 

 

 

(95 % PI [0,67, 1,97]

 

 

 

 

a.Pirminės analizės metu abiejų gydymo grupių stebėjimo laikotarpio mediana buvo 30 mėnesių [intervalas, nuo 0 iki 50].

b.IBP pagal tyrėją stratifikuotas logaritminis ranginis tyrimas nebuvo atliktas.

Buvo atliktos iš anksto numatytos IBP pagal IRF pogrupių analizės pagal pacientų geriausią atsaką į gelbstimąjį gydymą iki AKLT, HL būseną po pirmojo pasirinkto gydymo, amžių, lytį, pradinį svorį, pradinę ECOG būseną, gydymų iki AKLT skaičių, geografinį regioną, PET būseną iki AKLT, B simptomo būseną esant nesėkmingam pirmam pasirinktam gydymui ir nemazginio susirgimo būseną iki AKLT. Šios analizės parodė pastovią brentuksimabo vedotino gavusių pacientų būklės pagerėjimo tendenciją palyginti su pacientais, gavusiais placebo, išskyrus ≥65 metų amžiaus pacientus (n=8).

Gyvenimo kokybės skirtumų tarp gydymo ir placebo grupių pacientų nepastebėta. Medicininių išteklių naudojimo (angl. Medical resource utilization, MRU) analizė parodė, kad esant padidėjusiai HL atkryčio rizikai brentuksimabo vedotino grupės pacientai buvo rečiau hospitalizuojami ir lankėsi ambulatoriškai, taip pat pacientai ir jų slaugytojai rečiau nedirbo ar praleido kitas numatytas veiklas palyginti su placebo grupės pacientais.

Atnaujinta analizė, atlikta po 3 metų stebėjimo, parodė nepertraukiamą IBP pagerėjimą pagal IRF (RS = 0,58 [95 % PI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc rizikos faktorių analizės

Post-hoc analizės buvo atliekamos siekiant įvertinti padidėjusios rizikos (rizikos faktorių skaičiaus) poveikį klinikiniam būklės pagerėjimui (8 lentelė). Reprezentatyvūs šių analizių rizikos faktoriai buvo:

• HL, kuri pasireiškė <12 mėn. arba pirmam pasirinktam gydymui atspari HL

Geriausia DR arba SD atsakas į naujausią gelbstimąjį gydymą, kaip nustatyta atlikus KT ir (arba) PET skenavimą

Nemazginis susirgimas esant atkryčiui iki AKLT

B simptomai esant atkryčiui iki AKLT

Du ar daugiau ankstesnių gelbstimųjų gydymų.

Šių post-hoc analizių duomenys rodo padidėjusį pacientų klinikinį būklės pagerėjimą pacientams, turintiems du ar daugiau rizikos faktorių, tačiau nerodo jokio skirtumo pagal bet kurį atskirą rizikos faktorių. Pacientams su vienu ligos atkryčio ar progresavimo rizikos faktoriumi nebuvo stebėta jokio IBP ar BI pagerėjimo.

8 lentelė: IBP pagal IRF ir BI pagal rizikos faktorių skaičių 3 fazės HL po AKLT tyrime

Išgyvenamumas be ligos progresavimo pagal IRF

 

Rizikos faktorių skaičius

Rizikos faktorių skaičius

Rizikos faktorių skaičius

 

= 1

 

 

≥ 2

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuksim

 

Placebas

Brentuksim

 

Placebas

Brentuksim

 

Placebas

 

abas

 

N = 28

abas

 

N = 136

abas

 

N = 84

 

vedotinas

 

vedotinas

 

vedotinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų,

9 (43)

 

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

 

49 (58)

kuriems

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresavo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liga arba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kurie mirė,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaičiusa (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratifikuotas

1,65

 

0,49

 

0,43

 

 

rizikos

(95 % PI [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

 

santykis

(95 % PI [0,34, 0,71])

(95 % PI [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendrasis išgyvenamumas

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos faktorių

Rizikos faktorių skaičius

Rizikos faktorių skaičius

 

skaičius = 1

≥ 2

 

≥ 3

 

 

Brentuksim

 

Placebas

Brentuksima

 

Placebas

Brentuksim

 

Placebas

 

abas

 

N = 28

bas

 

N = 136

abas

 

N = 84

 

vedotinas

 

vedotinas

 

vedotinas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirčių

5 (24)

 

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

 

16 (19)

skaičiusc (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratifikuotas

7,94

 

0,94

 

0,92

 

rizikos

(95 % PI [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

 

 

santykis

(95 % PI [0,53, 1,67])

(95 % PI [0,45, 1,88])

a.Mirtis arba nesant ankstesnio progresavimo, arba nepraleidus daugiau negu vieno įvertinimo apsilankymo.

b.Nurodo nestratifikuotos analizės rezultatus.

c.Įvykiai yra mirtis dėl bet kokios priežasties.

Atnaujintos analizės metu (po 3 metų stebėjimo) nustatyta, kad pacientams, turintiems 2 ir daugiau rizikos faktorių, IBP pagal IRF buvo 0,49 (95 % PI [0,34, 0,71]), o IBP rizikos santykis pagal tyrėją buvo 0,41 (95 % PI [0,29, 0,58]) (žr. 1 ir 2 pav.).

1 pav.: Kaplano ir Mejerio (angl. Kaplan-Meier) IBP pagal IRF kreivė pacientams su ≥ 2 rizikos faktoriais

2 pav.: Kaplano ir Mejerio (angl. Kaplan-Meier) IBP pagal tyrėją kreivė pacientams su ≥ 2 rizikos faktoriais

SGN35-006 tyrimas (kartotinio gydymo tyrimas)

Pacientų, kurie anksčiau reagavo į gydymą brentuksimabu vedotinu (pasireiškė VR ar DR), kartotinio gydymo veiksmingumas buvo vertintas 2 fazės, atviro, daugiacentrio tyrimo metu. Dvidešimt pacientų, sergančių recidyvuojančia arba gydymui nepasiduodančia HL, vartojo pradinę 1,8 mg/kg, vienas pacientas – 1,2 mg/kg ADCETRIS dozę, skiriant 30 minučių trukmės infuziją į veną kas

3 savaites. Gydymo ciklų mediana buvo 7 (ribos: nuo 2 iki 37 ciklų). Iš 20 įvertinamų HL sirgusių pacientų kartotinio gydymo brentuksimabo vedotinu metu 6 (30%) pacientams pasireiškė VR, 6 (30%)

– DR, OAD buvo 60%. Atsako trukmės mediana buvo 9,2 ir 9,4 mėnesio atitinkamai pacientams, kuriems pasireiškė OA (VR+DR) ir VR.

Sisteminė anaplastinė didelių ląstelių limfoma

SG035-0004 tyrimas

Brentuksimabo vedotino kaip vienintelio vartojamo vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atvirame, vienos tiriamojo gydymo grupės daugiacentriniame tyrime su 58 tiriamaisiais pacientais, kuriems yra recidyvuojanti arba gydymui atspari sADLL. Atskaitos pacientų ir ligos charakteristikų santrauką žr. toliau pateiktoje 9 lentelėje.

9 lentelė: pacientų prieš gydymą ir ligos charakteristikų 2 fazės recidyvuojančios arba gydymui atsparios sADLL tyrimo santrauka

Pacientų charakteristikos

 

N = 58

Amžiaus mediana, metais (intervalas)

 

52 metai (14-76)

Lytis

 

33V (57%)/25M (43%)

ECOG būklėa

 

 

 

(33%)

(66%)

Taikyta AKLT

(26%)

Taikytos chemoterapijos schemos (intervalas)

(1-6)

Histologiškai patvirtinta CD-30 ekspresuojanti liga

(98%)

Anaplastinės limfomos kinazės (ALK) neigiama liga

(72%)

Ligos charakteristikos

 

 

 

 

 

 

 

Pirminis atsparumas pirmo pasirinkimo gydymuib

(62%)

Atsparumas naujausiai taikytam gydymui

(50%)

Atkrytis po naujausiai taikyto gydymo

(50%)

Prieš pradedant gydymą B simptomai

(29%)

3 stadija pradinėje diagnozėje

8 (14%)

4 stadija pradinėje diagnozėje

(36%)

a.Vienas pacientas prieš pradedant gydymą buvo įvertintas kaip 2 būklės pagal ECOG, kas protokole numatoma kaip įtraukimo kriterijų neatitikimas.

b.Pirminė atspari sADLL apibrėžiama kaip pilnos remisijos nepasiekimas arba progresavimas 3 mėnesių laikotarpyje po pirmo pasirinkimo gydymo taikymo.

Laiko nuo pradinės sADLL diagnozės iki pirmos brentuksimabo vedotino dozės mediana buvo 16,8 mėnesiai.

Dešimčiai (10) pacientų (17%) buvo skirta 16 brentuksimabo vedotino ciklų; skirtų ciklų mediana buvo 7 (nuo 1 iki 16).

Atsakas į gydymą brentuksimabo vedotinu buvo įvertintas nepriklausomos priežiūros organizacijos (angl. Independent Review Facility) (IRF), taikant peržiūrėtus piktybinės limfomos atsako kriterijus (angl. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Gydymo atsakas buvo

įvertinamas atliekant spiralinę krūtines, kaklo, pilvo ir dubens KT; PET skenavimą ir analizuojant klinikinius duomenis. Atsako įvertinimas buvo atliktas 2, 4, 7, 10, 13 ir 16 ciklo metu, 4 ir 7 ciklo metu atliekant PET.

OAD per IRF įvertinimą buvo 86% (50 iš 58 pacientų ITT grupėje). VR buvo pasiekta 59% (34 iš 58 pacientų ITT grupėje), naviko sumažėjimas buvo pasiektas 97% pacientų. Įvertintas 36 mėnesių bendras išgyvenamumas buvo 63% (stebėjimo laiko (laiko iki mirties ar paskutinio kontakto) nuo pirmosios dozės mediana buvo 33,4 mėnesio). Tyrėjo įvertinimai paprastai buvo suderinami su nepriklausomu tyrimų peržiūrėjimu. Iš gydytų pacientų, 9 pacientai, kuriems gautas atsakas buvo skirta alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija (KLT) ir 7 pacientams, kuriems gautas atsakas - autologinė KLT. Daugiau veiksmingumo rezultatų žiūrėkite 10 lentelėje.

10 lentelė: Veiksmingumo rezultatai pacientams, sergantiems recidyvuojančia arba gydymui atsparia sADLL, gydytiems 1,8 mg/kg brentuksimabo vedotinu kas 3 savaites

Geriausias klinikinis atsakas (N = 58)

 

IRF N (%)

 

95% -PI

Objektyvaus atsako dažnis (VR + DR)

 

50 (86)

 

74,6, 93,9

Visiška remisija (VR)

34 (59)

44,9, 71,4

Dalinė remisija (DR)

16 (28)

 

NA

Ligos kontrolės dažnis (VR + DR+ SD)

52 (90)

78,8, 96,1

Atsako trukmė

 

Vidurkis IRF

 

95% PI

Objektyvus atsakas (VR + DR)a

 

13,2

 

5,7, NEb

Visiška remisija (VR)

 

nepasiekta

 

13,0, NE

Bendras išgyvenamumas

 

Vidurkis

 

95% PI

Mediana

 

Nepasiektac

 

21,3, NE

a.Atsako trukmės intervalas buvo nuo 0,1+ mėnesio iki 21,7+ mėnesių, stebėjimo nuo pirmos dozės pacientams, kurtiems gautas objektyvus atsakas (OA), mediana per IRF buvo 11.8 mėnesių.

b.Neįvertinama

c.Įvertintas 36 mėnesių bendras išgyvenamumas buvo 63% (stebėjimo laiko (laiko iki mirties ar paskutinio kontakto) nuo pirmosios dozės mediana buvo 33,4 mėnesio).

Žvalgomoji kiekvieno atskiro paciento duomenų analizė parodė, kad maždaug 69% sADLL sirgusių pacientų, kurie buvo gydyti brentuksimabo vedotinu klinikinio tyrimo SG035-0004 metu, pasireiškė klinikinis pagerėjimas matuojant ilgesniu išgyvenamumu be ligos progresijos (IBP), lyginant su paskutiniuoju ankstesniu gydymu.

Iš 17 pacientų (29%), kuriems buvo B simptomų atskaitos metu, 14 pacientų (82%) pasireiškė visų B simptomų išnykimas (po 0,7 mėnesių (mediana) nuo brentuksimabo vedotino gydymo pradžios).

SGN35-006 tyrimas (kartotinio gydymo tyrimas)

Pacientų, kurie anksčiau reagavo į gydymą brentuksimabu vedotinu (pasireiškė VR ar DR), kartotinio gydymo veiksmingumas buvo vertintas 2 fazės, atviro, daugiacentrio tyrimo metu. Septyni pacientai, sergantys recidyvuojančia sADLL, vartojo pradinę 1,8 mg/kg, vienas pacientas – 1,2 mg/kg ADCETRIS dozę, skiriant 30 minučių trukmės infuziją į veną kas 3 savaites. Gydymo ciklų mediana buvo 8,5 (ribos: nuo 2 iki 30 ciklų). Iš 8 sADLL sirgusių pacientų 3 buvo kartotinai gydomi du kartus, todėl iš viso buvo 11 kartotinio gydymo atvejų. Kartotinio gydymo brentuksimabu vedotinu metu 6 (55%) pacientams pasireiškė VR, 4 (36%) – DR, OAD buvo 91%. Atsako trukmės mediana buvo 8,8 ir 12,3 mėnesio atitinkamai pacientams, kuriems pasireiškė OA (VR+DR) ir VR.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti ADCETRIS tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis gydant Hodžkino limfomą ir anaplastinę didelių ląstelių limfomą (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Šio vaistinio preparato registracija yra sąlyginė. Tai reiškia, kad laukiama tolesnių duomenų apie šį vaistinį preparatą.

Europos vaistų agentūra bent kartą per metus peržiūrės naują informaciją apie šį vaistinį preparatą ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Brentuksimabo vedotino farmakokinetika buvo įvertinta 1 fazės tyrimuose ir 314 pacientų populiacijos farmakokinetikos duomenų analizėje. Visuose klinikiniuose tyrimuose brentuksimabas vedotinas buvo skirtas kaip infuzija į veną.

Maksimalios brentuksimabo vedotino AVJ koncentracijos paprastai buvo stebimos infuzijos pabaigoje arba tuomet, kai mėginys buvo imamas arčiausiai infuzijos pabaigos. Multieksponentinis AVJ koncentracijų kraujo serume nuokrypis buvo stebėtas esant apytikriai 4-6 parų galutiniam pusinės eliminacijos laikui. Ekspozicija buvo apytikriai proporcionali dozei. Buvo stebėta minimali

akumuliacija arba jokios akumuliacijos, skiriant kartotinas dozes kas 3savaites, kas suderinama su galutiniu pusinės eliminacijos laiko apskaičiavimu. Tipinė AVJ Cmax ir AUC po vienkartinės

1,8 mg/kg 1 fazės tyrime buvo apytikriai 31,98 μg/ml ir 79,41 μg/ml x parą atitinkamai.

MMAE yra pagrindinis brentuksimabo vedotino metabolitas. Vidutinė MMAE Cmax, AUC ir Tmax po vienkartinės AVJ 1,8 mg/kg dozės 1 fazės tyrime buvo apytikriai 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x parą ir 2,09 parų atitinkamai. MMAE ekspozicijos sumažėja po kartotinų brentuksimabo vedotino dozių apytikriai nuo 50% iki 80% lyginant su pirmos dozės ekspozicija, kas stebėta skiriant kartotinas dozes. MMAE toliau metabolizuojamas į daugiausia į tokio pat stiprumo metabolitą; vis dėlto jo ekspozicija būna mažesnė nei MMAE. Vadinasi, nėra tikėtina, kad tai lemtų bent kiek reikšmingą įtaką sisteminiam MMAE poveikiui.

Pirmojo ciklo metu didesnė MMAE ekspozicija buvo susijusi su absoliutaus neutrofilų skaičiaus sumažėjimu.

Pasiskirstymas

In vitro MMAE susijungimas su kraujo plazmos baltymais varijuoja nuo 68 iki 82%. MMAE neišstumia ir nebūna išstumiamas dideliu laipsniu su baltymais susijungiančių vaistų.In vitro MMAE buvo P-gp substratas ir esant klinikinėms koncentracijoms nebuvo P-gp inhibitoriumi.

Žmonėms vidutinis pastovios AVJ koncentracijos pasiskirstymo tūris buvo apytikriai 6-10 l. Remiantis populiacijos FK įvertinimu, būdingas tariamasis MMAE pasiskirstymo tūris (VM ir VMP) atitinkamai buvo 7,37 l ir 36,4 l.

Biotransformacija

Tikėtina, kad AVJ bus katabolizuojamas kaip baltymas, amino rūgščių komponentą panaudojant iš naujo arba pašalinant.

In vitro duomenis, gauti iš tyrimų su gyvūnais ir žmonėmis rodo, kad tik maža MMAE frakcija išskiriama iš brentuksimabo vedotino yra metabolizuojama. MMAE metabolito kiekis žmogaus kraujo plazmoje nebuvo matuojamas. Mažiausiai vienas MMAE metabolitas buvo veiklus in vitro.

MMAE yra CYP3A4 ir galimai CYP2D6 substratas. In vitro duomenys rodo, kad MMAE metabolizmas visų pirma vyksta oksidacijos būdu per CYP3A4/5. In vitro tyrimai, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas rodo, kad MMAE slopina tik CYP3A4/5, kai koncentracijos yraženkliai didesnės nei pasiekiamos klinikinio taikymo metu. MMAE neslopina kitų izoformų.

MMAE neindukuoja jokių didžiųjų CYP450 enzimų pirminėse žmogaus hepatocitų kultūrose.

Eliminacija

AVJ išskiriamas katabolizmo būdu, esant tipiniam nustatytam CL ir pusinės elimacijos laikui 1,457 l/parą ir 4-6 paroms atitinkamai.

MMAE išskyrimas yra apribotas jo atsipalaidavimo iš AVJ, tipiškas CL irpusinės MMAE eliminacijos laikas buvo 19,99 l/parą ir 3-4 paros atitinkamai.

Ekskrecijos tyrimas buvo atliktas pacientams, kuriems buvo skirta 1,8 mg/kg brentuksimabo vedotino dozė. Apytikriai 24% viso kaip AVJ dalis brentuksimabo vedotino infuzijos metu skirto MMAE buvo gauta per 1 savaitės laikotarpį šlapime ir išmatose. Apytikriai 72% gauto MMAE buvo išmatose.

Mažesnė MMAE dalis (28%) buvo išskirta su šlapimu.

Farmakokinetika specialiose populiacijose

Populiacijos FK analizė parodė, kad atskaitos serumo albumino koncentracija buvo reikšminga MMAE klirenso kokintamoji. Analizė parodė, kad MMAE klirensas buvo 2 kartus mažesnis pacientams, kurių albumino koncentracija kraujo serume yra žema (<3,0 g/dl), lyginant su pacientais, kurių albumino koncentracija kraujo serume buvo normos ribose.

Kepenų pažeidimas

Buvo tirtas brentuksimabo vedotino FK ir MMAE paskyrus 1,2mg/kg ADCETRIS pacientams, kuriems yra lengvas (Child-Pugh A; n=1), vidutinio sunkumo (Child-Pugh B; n=5) ir sunkus (Child-Pugh C; n=1) kepenų pažeidimas. MMAE ekspozicija pacientams, kuriems yra kepenų pažeidimas, buvo apie 2,3 kartus (90% CI 1,27-4,12 karto) didesnė nei pacientams, kurių kepenų funkcija normali.

Inkstų pažeidimas

Buvo tirtas brentuksimabo vedotino FK irMMAE paskyrus 1,2 mg/kg ADCETRIS pacientams, kuriems yra lengvas (n=4), vidutinio sunkumo (n=3) ir sunkus (n=3) inkstų pažeidimas. MMAE ekspozicija pacientams, kuriems yra sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), buvo apie 1,9 karto (90% CI 0,85-4,21 karto) didesnė nei pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų pažeidimas, skirtumo nebuvo.

Senyviems pacientams

Brentuksimabo vedotino klinikiniuose tyrimuose dalyvavo nepakankamai 65 metų amžiaus ir vyresnių pacientų, kad būtų įvertinta, ar jų atsakas skiriasi nuo jaunesnių pacientų.

Vaikų populiacija

Brentuksimabo vedotino klinikiniuose tyrimuose dalyvavo nepakankamai pacientų iki 18metų, kad būtų įvertinta, ar jų FK profilis skiriasi nuo suaugusiųjų pacientų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

In vivo kaulų čiulpų mikronukleinų tyrimas su žiurkėmis parodė, kad MMAE turi aneugeninių savybių. Šie rezultatai buvo suderinami su MMAE farmakologiniu poveikiu mitozės aparatui (mikrotubulių darbo nutrūkimas) ląstelėse.

Brentuksimabo vedotino poveikis vyrams ir moteris nebuvo tirtas. Tačiau kartotinių dozių toksiškumo tyrimai su žiurkėmis rodo brentuksimabo vedotino potencialą pažeisti vyrų reprodukcinę funkciją ir vaisingumą. Sėklidžių atrofija ir degeneracija buvo dalinai grįžtamos po 16 savaičių laikotarpio be gydymo.

Brentuksimabo vedotinas sukėlė embriofetalinį mirtingumą vaikingoms žiurkių patelėms.

Ikiklinikiniuose tyrimuose stebėtas limfoidinio audinio sumažėjimas ir sumažėjęs užkrūčio liaukos svoris, tai suderinama su farmakologiniu mikrotubulių veiklos sutrikimu, kurį sąlygoja MMAE iš brentuksimabo vedotino.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Citrinų rūgštis, monohidratas Natrio citratas dihidratas α,α-trehalozės dihidratas Polisorbatas 80

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje, negalima.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu po ištirpinimo ar praskiedimo vaistinis preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Vis dėlto nustatyta, kad cheminiu ir fiziniu požiūriu vaistinis preparatas 2°C-8°C temperatūroje išlieka stabilus 24 valandas.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2°C-8°C).

Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti gamintojo dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklo flakonas, kuriame yra 50 mg miltelių, užkimštas butilo gumos kamšteliu, ir užsandarintas nuimamuoju aliumininio/ plastiko dangteliu,.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Bendrieji reikalavimai

Turi būti laikomasi priešvėžinių preparatų naudojimosi ir atliekų šalinimo tvarkos.

Naudojant šį vaistinį preparatą turi būti laikomasi atitinkamų aseptikos taisyklių.

Tirpinimo instrukcija

Kiekvieno flakono turinys turi būti ištirpintas 10,5 ml injekcinio vandens iki galutinės 5 mg/ml koncentracijos. Kiekviename flakone yra 10 % daugiau vaistinio preparato, todėl viename flakone yra 55 mg ADCETRIS, o bendras skiedžiamas kiekis turi būti 11 ml.

1.Nukreipkite srovę į flakono sienelę, tačiau ne tiesiogiai į gumulėlį ar miltelius.

2.Švelniai pasukiokite flakoną, kad palengvintumėte tirpimą. NEGALIMA PURTYTI.

3.Paruoštas tirpalas flakone yra skaidrus arba šiek tiek opalescuojantis, bespalvis tirpalas, kurio galutinis pH yra 6,6.

4.Paruoštą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra dalelių ir ar nepakito spalva. Jei tokių pokyčių randama, vaistinį preparatą reikia išmesti.

Infuzinio tirpalo paruošimas

Reikiamas paruošto ADCETRIS kiekis turi būti ištrauktas iš flakono (-ų) ir suleistas į infuzijos maišelį, kuriame yra (0,9%) 9 mg/ml natrio chlorido injekcinis tirpalas, kad galutinė ADCETRIS koncentracija būtų 0,4-1,2 mg/ml. Rekomenduojamas praskiedėjo tūris yra 150 ml. Paruoštas ADCETRIS gali būti praskiestas ir 5% dekstrozės injekcinio tirpalo arba Ringerio laktato injekcinio tirpalo.

Švelniai apverskite maišelį, kad sumaišytumėte tirpalą, kuriame yra ADCETRIS. NEGALIMA PURTYTI.

Bet kokį tirpalo kiekį, likusį flakone po skiedimui reikalingo tirpalo tūrio ištraukimo, reikia sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų.

Į paruoštą ADCETRIS infuzinį tirpalą ar intraveninę infuzinę sistemą negalima dėti kitų vaistinių preparatų. Po skyrimo, infuzinė sistema turi būti praplauta natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalu injekcijoms, 5% dekstroze injekcijoms arba Ringerio laktatu injekcijoms.

Po praskiedimo ADCETRIS tirpalą nedelsdami infuzuokite rekomenduojamu infuzijos greičiu.

Bendra tirpalo laikymo trukmė nuo ištirpinimo iki infuzijos negali viršyti 24 valandų.

Dozės kiekio nustatymas:

Kaip apskaičiuoti bendrą ADCETRIS dozę (ml), kuri turi būti papildomai atskiesta (žr. 4.2 skyrių):

Pastaba: jeigu paciento kūno masė viršija 100 kg, apskaičiuojant dozę reikia taikyti 100 kg. Didžiausia

rekomenduojama dozė yra 180 mg.

Kaip apskaičiuoti bendrą reikiamų ADCETRIS flakonų skaičių:

11 lentelė: Apskaičiavimo pavyzdys pacientams, kuriems skiriama rekomenduojama 1,8 mg/kg ADCETRIS dozė kūno masei esant nuo 60 kg iki 120 kg

Paciento

Bendra dozė =

Bendras tūris, kuris turi

Reikiamų flakonų

svoris

paciento kūno masė

būti atskiestasb = bendra

skaičius =

(kg)

padauginta iš

dozė, padalinta iš

Bendras tūris, kuris turi

 

rekomenduojamos

koncentracijos flakone po

būti atskiestas, padalintas

 

dozės [1,8 mg/kga]

ištirpinimo[5 mg/ml]

iš bendro tūrio flakone

 

 

 

[10 ml/flakone]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 flakonų

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 flakonų

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flakonų

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 flakonų

a.Apskaičiuodami sumažintą dozę naudokite 1,2 mg/kg.

b.Turi būti atskiestas 150 ml praskiedžiamojo tirpalo ir skirtas kaip 30 minučių trukmės infuzija į veną kas 3 savaites.

c.Jeigu paciento kūno masė viršija 100 kg, apskaičiuojant dozę, turi būti taikoma 100 kg.

d.Maksimali rekomenduojama dozė yra 180 mg.

Atliekų tvarkymas

ADCETRIS skirtas vartoti vieną kartą.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/794/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. spalio 25 d.

Paskutinio perregistravimo data 2016 m. spalio 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai