Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Preparato charakteristikų santrauka - G04BE08

Updated on site: 11-Jul-2017

Vaisto pavadinimasAdcirca (Tadalafil Lilly)
ATC kodasG04BE08
Sudėtistadalafil
GamintojasEli Lilly Nederland B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADCIRCA 20 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kievienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20 mg tadalafilio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 233 mg laktozės (laktozės monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Tabletės yra oranžinės, migdolų formos, degtos plėvele, viena jų pusė ženklinta užrašu “4467”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių žmonių II ir III funkcinės klasės pagal PSO klasifikaciją plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) gydymas, norint pagerinti fizinį pajėgumą (žr. 5.1 skyrių).

Vaistinis preparatas veiksmingas gydant idiopatinę PAH (IPAH) ir PAH, susijusią su kolageno

(kraujagyslių) liga.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą pradėti ir pacientą stebėti gali tik gydytojas, turintis PAH gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra 40 mg (2 x 20 mg) vieną kartą per parą valgant arba be maisto.

Senyvi pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimasPacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, rekomenduojama vartoti 20 mg pradinę dozę vieną kartą per parą. Atsižvelgiant į individualų veiksmingumą ir toleravimą, dozę galima padidinti iki 40 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenys apie pacientus, kurie serga lengva ar vidutinio sunkumo kepenų ciroze (A arba B klasės pagal Child-Pugh), po vienkartinių 10 mg dozių galima apgalvotai skirti vartoti pradinę 20 mg dozę vieną kartą per parą. Jeigu skiriama vartoti tadalafilio, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį. Tyrimų su pacientais, kurie serga sunkia kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, todėl tokiems pacientams tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

ADCIRCA saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų asmenims dar nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

ADCIRCA reikia vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ūminis miokardo infarktas per praėjusias 90 parų.

Sunki hipotenzija (< 90/50 mm Hg).

-Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad taip yra dėl bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Todėl tadalafilio negalima skirti pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų (žr. 4.5 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]), nepriklausomai nuo to, ar tai buvo susiję, ar nesusiję su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu.

(žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Širdies ir kraujagyslių sistema

PAH klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo toliau išvardytų grupių pacientai, sergantys kardiovaskuline liga:

-pacientai, kurie serga kliniškai reikšminga aortos ir dviburio vožtuvo liga;

-pacientai, kuriems pasireiškė perikardo suspaudimas;

-pacientai, kurie serga restrikcine arba stazine kardiomiopatija;

-pacientai, kuriems pasireiškė reikšmingas kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas;

-pacientai, kuriems pasireiškė gyvybei pavojingos aritmijos;

-pacientai, kuriems pasireiškė išeminės širdies ligos simptomų;

-pacientai, kuriems yra nereguliuojama hipertenzija.

Klinikinių saugumo duomenų apie tokius pacientus nėra, todėl jiems tadalafilį vartoti nerekomenduojama.

Plaučių kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai gali reikšmingai pasunkinti pacientų, kurie serga plaučių venų okliuzine liga (PVOL), širdies ir kraujagyslių sistemos būklę. Klinikinių tyrimų duomenų apie tadalafilio vartojimą pacientams, kurie serga venų okliuzine liga, nėra, todėl tokiems pacientams tadalafilį vartoti nerekomenduojama. Jeigu vartojant tadalafilį atsiranda plaučių edemos požymių, reikia pagalvoti, kad tai gali būti susiję su PVOL.

Tadalafilis sukelia sisteminį vazodilatacinį poveikį, dėl kurio gali pasireikšti trumpalaikis kraujospūdžio sumažėjimas. Gydytojas turi numatyti, kad dėl tokios vazodilatacijos gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis pacientams, kuriems yra tam tikrų gretutinių būklių, pavyzdžiui, sunki kraujo tekėjimo iš kairiojo skilvelio obstrukcija, skysčių netekimas, autonominė hipotenzija, arba pacientams, kuriems pasireiškia hipotenzija poilsio metu.

Kai kuriems pacientams, kurie vartoja alfa1 adrenoreceptorių blokatorių, kartu pavartojus tadalafilio, gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių). Todėl tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Rega

Nustatyta regos sutrikimų ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]) atvejų, kurie buvo susiję su tadalafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Pacientams reikia paaiškinti, kad staigiai sutrikus regėjimui jie turi nedelsdami kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių). Vaistinį preparatą nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems diagnozuota įgimta degeneracinė tinklainės liga, įskaitant pigmentinį retinitą, nes tokie pacientai nedalyvavo klinikiniuose tyrimuose.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Tadalafilio nerekomenduojama vartoti pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, nes padidėja tadalafilio ekspozicija (AUC), yra nedaug klinikinės patirties ir nėra galimybės pašalinti vaistinio preparato iš organizmo dializės metu.

Tyrimų su pacientais, kurie serga sunkia kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh) neatlikta, todėl tadalafilio vartoti nerekomenduojama.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

FDE5 inhibitoriais gydytiems vyrams pasireiškė priapizmas. Pacientus būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos. Jei priapizmas nepradedamas nedelsiant gydyti, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Tadalafilį reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peirono [Peyronie] liga) bei pacientams, kuriems yra būklė, galinti skatinti priapizmo pasireiškimą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė).

Vartojimas kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais ir inhibitoriais

Pacientams, kurie ilgą laiką vartoja CYP3A4 stipriai sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, rifampiciną, tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie kartu vartoja CYP3A4 stipriai sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, ketokonazolą ar ritonavirą, tadalafilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Tadalafilio vartojimo kartu su kitokiais FDE5 inhibitoriais arba kitais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo saugumas ir veiksmingumas netirti. Pacientus reikia perspėti, kad tadalafilio vartoti kartu su šiais vaistiniais preparatais negalima.

Prostaciklinas ir jo analogai

Kontroliuojamųjų klinkinių tadalafilio vartojimo kartu su prostaciklinu ar jo analogais veiksmingumo ir saugumo tyrimų neatlikta. Dėl to šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai.

Bozentanas

Tadalafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydomi bozentanu, įtikinamai neįrodytas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Laktozė

ADCIRCA tabletėse yra laktozės monohidrato. Pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 inhibitoriai

Azolų grupės priešgrybeliniai preparatai (pvz., ketokonazolas)

Ketokonazolas (200 mg per parą) padidino vienkartinės tadalafilio (10 mg) dozės ekspoziciją (AUC) 2 kartais, o Cmax 15 %, palyginti su AUC ir Cmax rodmenimis, vartojant vieną tadalafilį. Ketokonazolas (400 mg per parą) padidino vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) 4 kartais, o Cmax

22 %.

Proteazės inhibitoriai (pvz., ritonaviras)

Ritonaviras (200 mg du kartus per parą), kuris yra CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 inhibitorius, vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) padidino 2 kartais ir neveikė Cmax. Ritonaviras (500 mg arba 600 mg du kartus per parą) vienkartinės tadalafilio (20 mg) dozės ekspoziciją (AUC) padidino 32 %, o Cmax sumažino 30 %.

Citochromą P450 sužadinantys vaistiniai preparatai

Endotelino 1 receptorių antagonistai (pvz., bozentanas)

Vartojant kartu kartotines dozes, bozentanas (125 mg du kartus per parą), kuris yra CYP2C9 ir CYP3A4 substratas bei vidutiniškai sužadina CYP3A4, CYP2C9 ir galbūt CYP2C19, sumažino tadalafilio (40 mg vieną kartą per parą) sisteminę ekspoziciją 42 %, o Cmax 27 %. Tadalafilio veiksmingumas pacientams, kurie jau gydomi bozentanu, įtikinamai neįrodytas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Tadalafilis neveikia bozentano ar jo metabolitų ekspozicijos (AUC ir Cmax).

Tadalafilio vartojimo kartu su endotelino 1 receptorių antagonistais saugumo ir veiksmingumo tyrimų neatlikta.

Antimikrobiniai vaistiniai preparatai (pvz., rifampicinas)

CYP3A4 sužadinantis vaistinis preparatas rifampicinas (600 mg per parą) sumažino tadalafilio AUC 88 %, o Cmax 46 %, palyginti su AUC ir Cmax rodmenimis, vartojant vieną tadalafilį (10 mg).

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų duomenimis, tadalafilis (5 mg, 10 mg ir 20 mg) sustiprino hipotenzinį nitratų poveikį. Tokia sąveika truko ilgiau kaip 24 valandas ir nebepasireiškė, praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės suvartojimo. Dėl to tadalafilio negalima vartoti pacientams, kurie vartoja bet kokios formos organinių nitratų (žr. 4.3 skyrių).

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Tadalafilio vartojant (po 5 mg per parą arba atskiras 20 mg dozes) kartu su doksazosinu (po 4 mg arba 8 mg per parą), reikšmingai sustiprėja šio alfa adrenoblokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis. Toks poveikis trunka ne mažiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomų, įskaitant alpulį. Vadinasi, toks derinys nerekomenduojamas (žr. 4.4 skyrių).

Sąveikos tyrimų, atliktų su nedideliu skaičiumi sveikų savanorių, vartojusių alfuzozino ar tamsulozino, metu tokio poveikio nenustatyta.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirtas tadalafilio (10 mg ir 20 mg) gebėjimas sustiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų klasės, taikant arba monoterapiją, arba sudėtinį gydymą. Keletą antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojusiems pacientams, , kurių hipertenzija nebuvo gerai kontroliuojama, pasireiškė didesnis kraujospūdžio sumažėjimas, palyginti su tiriamaisiais, kurių kraujospūdis buvo kontroliuojamas gerai ir kuriems pasireiškė tik minimalus sumažėjimas, panašus į sveikų tiriamųjų. Pacientams, kurie kartu vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų, 20 mg tadalafilio dozė gali

sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris dažniausiai būna nedidelis ir greičiausiai nebus kliniškai reikšmingas (išimtis - doksazosinas, žr. aukščiau).

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguatą vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant tadalafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Alkoholis

Kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg) neveikė alkoholio koncentracijos. Be to, pavartojus kartu alkoholio, tadalafilio koncentracijos pokyčių nepastebėta. Tadalafilis (20 mg) nesustiprino alkoholio sukelto kraujospūdžio sumažėjimo (0,7 g/kg arba maždaug 180 ml 40% alkoholio [degtinės] 80 kg sveriančiam vyrui), bet kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė pozicinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija. Tadalafilis (10 mg) nesustiprino alkoholio poveikio pažinimo funkcijai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

10 mg tadalafilio dozę vartojant kartu su teofilinu (neselektyvus fosfodiesterazės inhibitorius), farmakokinetinė sąveika nepasireiškė. Farmakodinaminis poveikis pasireiškė tik nežymiu širdies plakimo padažnėjimu (3,5 karto per min.).

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

Tadalafilis (10 mg ir 20 mg) kliniškai reikšmingai neveikė S-varfarino ar R-varfarino (CYP2C9 substratas) ekspozicijos (AUC) ir neturėjo įtakos varfarino sukeltiems protrombino laiko pokyčiams.

Acetilsalicilo rūgštis

Tadalafilis (10 mg ir 20 mg) nepailgino acetilsalicilo rūgšties sukelto kraujavimo laiko pailgėjimo.

P-glikoproteino substratai (pvz., digoksinas)

Tadalafilis (40 mg vieną kartą per parą) kliniškai reikšmingai neveikė digoksino farmakokinetikos.

Geriamieji kontraceptikai

Susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, tadalafilis (40 mg vieną kartą per parą) padidino etinilestradiolio ekspoziciją (AUC) 26 %, o Cmax 70 %, palyginti su kartu su placebu vartojamais geriamaisiais kontraceptikais. Statistiškai reikšmingo tadalafilio poveikio levonorgestreliui nebuvo, tai rodo, kad poveikis etinilestradioliui pasireiškia dėl to, kad tadalafilis slopina sulfatų prijungimą žarnyne. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški.

Terbutalinas

Panašaus AUC ir Cmax padidėjimo, kaip ir vartojant etinilestradiolį, galima tikėtis per burną vartojant terbutaliną, greičiausiai dėl to, kad tadalafilis slopina sulfatų prijungimą žarnyne. Šio reiškinio klinikinė reikšmė neaiški.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys apie tadalafilio vartojimą nėštumo metu riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo nėštumo metu tadalafilio geriau nevartoti.

Žindymas

Turimi farmakodinamikos/toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafilio žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Pastebėtas poveikis šunims, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai parodė, kad žmonėms toks poveikis nėra tikėtinas, tačiau kai kuriems vyrams buvo pastebėtas spermatozoidų koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADCIRCA gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip į ADCIRCA reaguoja.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, pasireiškusios ≥ 10 % pacientų iš 40 mg tadalafilio doze gydytos grupės, buvo galvos skausmas, pykinimas, nugaros skausmas, dispepsija, trumpalaikis veido ir kaklo paraudimas, mialgija, nazofaringitas ir galūnių skausmas. Stebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo laikinos ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas vyresniems negu 75 metų pacientams yra riboti.

Pagrindžiamojo placebu kontroliuojamojo PAH gydymo ADCIRCA tyrimo duomenimis, ADCIRCA iš viso buvo gydyti 323 pacientai, kurie vartojo nuo 2,5 mg iki 40 mg dozes vieną kartą per parą, ir 82 pacientai vartojo placebą. Gydymas truko 16 savaičių. Bendras pasitraukimo iš tyrimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažas (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trys šimtai penkiasdešimt septyni (357) tiriamieji, kurie baigė pagrindžiamąjį tyrimą, toliau dalyvavo ilgalaikiame tęstiniame tyrime. Buvo tirtos 20 mg ir 40 mg dozės vieną kartą per parą.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios placebu kontroliuojamojo tyrimo metu pasireiškė pacientams, kurie sirgo PAH ir buvo gydyti ADCIRCA. Be to, į lentelę įtrauktos kai kurios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tadalafiliu klinikinių tyrimų metu ir (arba) po vaistinio preparato patekimo į rinką. Šie reiškiniai buvo priskirti arba prie dažnio „nežinomas“, kadangi PAH sergantiems pacientams dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis, arba prie dažnio, paremto pagrindžiamojo placebu kontroliuojamo ADCIRCA tyrimo klinikinio tyrimo duomenimis.

Dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki

< 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas 1

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Padidėjusio

 

 

Angioedema

 

jautrumo

 

 

 

 

reakcijos 5

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Galvos

Sinkopė,

Traukuliai 5

 

Insultas 2

skausmas 6

Migrena 5

Laikina

 

(įskaitant

 

 

amnezija 5

 

kraujavimo

 

 

 

 

reiškinius)

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

Reti

Dažnis

 

 

 

 

 

nežinomas 1

 

 

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Miglotas

 

 

 

Ne arteritito

 

matymas

 

 

 

sukelta priekinė

 

 

 

 

 

regos nervo

 

 

 

 

 

neuropatija

 

 

 

 

 

(NAION)

 

 

 

 

 

Tinklainės

 

 

 

 

 

kraujagyslių

 

 

 

 

 

okliuzija

 

 

 

 

 

Regėjimo lauko

 

 

 

 

 

defektas

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Spengimas

 

 

Staigus

 

 

 

 

 

prikurtimas

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Palpitacijos 2, 5

Staigi širdinė

 

 

Nestabilioji

 

 

mirtis 2, 5

 

 

krūtinės angina

 

 

Tachikardija 2, 5

 

 

Skilvelinė

 

 

 

 

 

aritmija

 

 

 

 

 

Miokardo

 

 

 

 

 

infarktas 2

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Trumpalaikis

Hipotenzija

Hipertenzija

 

 

 

veido ir kaklo

 

 

 

 

 

paraudimas

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nazofaringitas

Kraujavimas iš

 

 

 

 

(įskaitant nosies

nosies

 

 

 

 

užsikimšimą,

 

 

 

 

 

nosies ančių

 

 

 

 

 

paburkimą ir

 

 

 

 

 

rinitą)

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Pykinimas

Vėmimas

 

 

 

 

Dispepsija

Gastroezofaginis

 

 

 

 

(įskaitant pilvo

refliuksas

 

 

 

 

skausmą/

 

 

 

 

 

diskomfortą 3)

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Išbėrimas

Dilgėlinė 5

 

 

Stevens-

 

 

Hiperhidrozė

 

 

Johnson‘o

 

 

(prakaitavimas) 5

 

 

sindromas

 

 

 

 

 

Eksfoliacinis

 

 

 

 

 

dermatitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

Mialgija

 

 

 

 

 

Nugaros

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

 

Galūnių

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

 

(įskaitant galūnių

 

 

 

 

 

diskomfortą)

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Hematurija

 

 

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas 1

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

 

Kraujavimo iš

Priapizmas 5

 

Ilgalaikė erekcija

 

gimdos

Kraujavimas iš

 

 

 

sustiprėjimas4

varpos

 

 

 

 

Hematospermija

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Veido edema

Krūtinės skausmas 2

(1) Reiškiniai, apie kuriuos nepranešta registracijos tyrimų metu ir jų dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis. Nepageidaujamos reakcijos į lentelę buvo įtrauktos, remiantis vaistinio preparato stebėsenos rinkoje arba klinikinių tyrimų, kurių metu tadalafilis vartotas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, duomenimis.

(2)Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė reiškiniai, prieš pradedant tyrimą buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių.

(3)Apima tokius MedDRA terminus: pilvo diskomfortas, pilvo skausmas, apatinės pilvo dalies skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas ir skrandžio diskomfortas.

(4)Apima klinikinius ne MedDRA terminus: nenormalus/pernelyg gausus menstruacinis kraujavimas, pavyzdžiui, menoragija, metroragija, menometroragija ar kraujavimas iš makšties.

(5)Nepageidaujamos reakcijos į lentelę buvo įtrauktos, remiantis vaistinio preparato stebėsenos rinkoje arba klinikinių tyrimų, kurių metu tadalafilis vartotas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, duomenimis; be to, dažnio įvertinimas yra paremtas tik 1 ar 2 pacientais, kuriems nepageidaujama reakcija pasireiškė pagrindžiamojo placebu kontroliuojamo ADCIRCA tyrimo metu.

(6)Nepageidaujama reakcija, apie kurią buvo pranešta dažniausiai, buvo galvos skausmas. Galvos skausmas gali pasireikšti gydymo pradžioje ir su laiku silpnėti, net gydymą tęsiat.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveiki suaugę tiriamieji gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai, kuriems diagnozuotas erekcijos funkcijos sutrikimas, vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamos reakcijos buvo tokios pat, kaip vartojant mažesnes dozes.

Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai nuo erekcijos disfunkcijos, ATC kodas – G04BE08

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis stipriai selektyviai slopina fermentą 5 tipo fosfodiesterazę (FDE5), kuri veikia ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) suirimą. Plautinės arterinės hipertenzijos atveju būna sutrikęs azoto oksido išsiskyrimas iš endotelio, dėl to plaučių kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse būna sumažėjusi

cGMF koncentracija. FDE5 yra pagrindinė plaučių kraujagyslių fosfodiesterazė. Dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo, padidėja cGMF koncentracija, dėl to atsipalaiduoja plaučių kraujagyslių lygieji raumenys ir plaučių kraujagyslės išsiplečia.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia daug stipriau negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia > 10 000 kartų stipriau nei FDE1, FDE2 ar FDE4, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia > 10 000 kartų stipriau nei FDE3, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad jis labiau veikia ne FDE3, bet FDE5, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau nei FDE6,

t.y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia

>10 000 kartų stipriau nei FDE7-FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas pacientams, kurie serga plautine arterine hipertenzija (PAH)

Dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamasis tyrimas, kuriame dalyvavo 405 pacientai, kuriems diagnozuota plautinė arterinė hipertenzija. Pagal pagrindinio gydymo planą buvo galima vartoti bozentaną (pastovią palaikomąją dozę iki 125 mg du kartus per parą) ir taikyti ilgalaikį gydymą antikoaguliantais, digoksinu, diuretikais ir deguonimi. Daugiau nei pusė (53,3 %) pacientų kartu buvo gydyti bozentanu.

Pacientai atsitiktiniu būdu buvo priskirti vienai iš penkių gydymo grupių (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilio arba placebo). Pacientai buvo ne jaunesni kaip 12 metų ir jiems buvo diagnozuota

PAH, kuri buvo idiopatinė arba susijusi su kolagenoze, apetitą mažinančių vaistų vartojimu, žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija, prieširdžių pertvaros defektu ar ne anksčiau kaip po vienerių metų po chirurginės įgimto sisteminės plautinės kraujotakos šunto koregavimo operacijos (pavyzdžiui, skilvelių pertvaros defekto, atviro arterinio latako). Vidutinis visų pacientų amžius buvo 54 metai (nuo 14 iki 90 metų), daugumą iš jų sudarė europidai (80,5 %) ir moterys (78,3 %). Pagal etiologiją, plautinė arterinė hipertenzija (PAH) dažniausiai buvo idiopatinė PAH (61,0 %) arba susijusi su kolageno (kraujagyslių) liga (23,5 %). Daugumai pacientų pagal Pasaulinę sveikatos organizaciją (PSO) diagnozuota III (65,2 %) arba II (32,1 %) funkcinės klasės sutrikimas. Prieš pradedant tyrimą vidutinis 6 minučių ėjimo mėginio (6MĖM) atstumas buvo 343,6 metrai.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo 6 minučių ėjimo mėginio (6MĖM) atstumo pokytis 16-tą savaitę, palyginti su pradiniu. Tik vartojant 40 mg tadalafilio dozę, buvo pasiektas pagal protokolą numatyto reikšmingumo vidutinis 6MĖM pailgėjimas, koreguotas placebu, 26 metrais

(p = 0,0004; 95 % PI: 9,5, 44,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) lygis (vidutiniškai 33 metrai, 95% PI: 15,2, 50,3). Ėjimo atstumas pradėjo ilgėti nuo 8 gydymo savaitės. Reikšmingas 6MĖM pailgėjimas (p < 0,01) nustatytas 12-tą savaitę, kai pacientų buvo paprašyta išgerti tiriamąjį vaistinį preparatą vėliau, kad būtų galima parodyti veikliosios medžiagos koncentracijas. Pogrupiuose pagal amžių, lytį, PAH etiologiją ir pradinę funkcinę klasę pagal PSO bei 6MĖM tyrimo duomenys dažniausiai atitiko. Placebu koreguotas vidutinis 6 MĖM pailgėjimas buvo 17 metrų (p = 0,09; 95 % PI: : -7,1, 43,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) (vidutiniškai 23 metrai, 95 % PI; -2,4, 47,8) pacientams, kurie vartojo 40 mg tadalafilio papildomai kartu su bozentanu (n = 39) ir 39 metrai (p < 0,01, 95 % PI:13,0, 66,0; prieš tyrimą numatytu Hodges-Lehman metodu) (vidutiniškai 44 metrai, 95 % PI: 19,7, 69,0) pacientams, kurie vartojo 40 mg vieno tadalafilio (n = 37).

Funkcinė klasė pagal PSO 16-tą savaitę pagerėjo panašiai daliai 40 mg tadalafilio ir placebo grupės pacientų (23 %, palyginti su 21 %). Klinikinės būklės pasunkėjimo 16-tą savaitę dažnis pacientų, vartojusių 40 mg tadalafilio, buvo mažesnis (5 %; 4 iš 79 pacientų) nei placebo grupėje (16 %; 13 iš 82 pacientų). Pokytis pagal Borg dusulio skalę buvo mažas ir nereikšmingas ir placebo, ir 40 mg tadalafilio grupėje.

Be to, vartojant 40 mg tadalafilio dozę, palyginti su placebu, nustatytas fizinio funkcionavimo, fizinės būklės, fizinio skausmo, bendrosios sveikatos, gyvybingumo ir socialinio funkcionavimo domenų pagal SF-36 pagerėjimas. Nebuvo emocinio ir protinio domenų pagal SF-36 pagerėjimo. Vartojant 40 mg tadalafilio dozę, palyginti su placebu, nustatytas judrumo, apsitarnavimo, įprastinės veiklos, skausmo/diskomforto, nerimo/depresijos dedamųjų pagerėjimas pagal EuroQol (EQ-5D) Jungtinių

Amerikos Valstijų ir Jungtinės Karalystės indekso balą bei regimosios analogijos skalę (angl., The visual analogue scale [VAS]).

Buvo ištirta 93 pacientų kardiopulmoninė kraujotaka. Vartojant 40 mg tadalafilio dozę, padidėjo

širdies išstūmimo tūris (0,6 l/min.) ir sumažėjo plautinis arterinis spaudimas (-4,3 mm Hg) bei plaučių kraujagyslių pasipriešinimas (-209 din.s/cm5), palyginti su buvusiu prieš tyrimą (p < 0,05). Vis dėlto vėlesnė po tyrimo atlikta analizė rodo, kad kardiopulmoninės kraujotakos parametrų, palyginti su pradiniais, pokyčių gydymo 40 mg tadalafilio grupėje skirtumas, palyginti su placebu, nėra reikšmingas.

Ilgalaikis gydymas

357 placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavę pacientai toliau dalyvavo ilgalaikiame tęstiniame tyrime. Iš jų, 311 pacientų buvo gydyti tadalafiliu bent 6 mėnesius ir 293 – vienerius metus (vidutinė ekspozicija 365 paros, nuo 2 iki 415 parų). Pacientų, apie kuriuos turima duomenų, kurie išgyveno vienerius metus, dalis buvo 96,4 %. Be to, pacientų, kurie vartojo tadalafilį vienerius metus, 6 minučių ėjimo mėginio atstumas ir funkcinė klasė pagal PSO nepakito.

Sveikiems vyrams 20 mg tadalafilio, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir

0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Tiriant tadalafilio poveikį regai, nenustatyta sutrikusio spalvų (mėlynos/žalios) skyrimo naudojant Farnsworth-Munsell 100-hue testą. Šie duomenys atitinka mažą tadalafilio afinitetą FDE6 palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo sutrikimo dažnis buvo mažas (<0,1 %).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos 10 mg (tyrimas truko 6 mėn.) arba

20 mg (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) tadalafililio dozės poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti plautinės arterinės hipertenzijos gydymo ADCIRCA tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis greitai absorbuojamas, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 4 val. po dozės pavartojimo, absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl ADCIRCA galima vartoti valgant arba be maisto. Vartojimo laikas (vienkartinės 10 mg dozės vartojimas ryte, palyginti su vartojimu vakare) kliniškai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui neturėjo.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris susidarius pusiausvyrinei koncentracijai yra maždaug 77 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Esant gydomąjį poveikį sukeliančiai koncentracijai, apie 94% tadalafilio susijungia su kraujo plazmos baltymais. Inkstų funkcijos sutrikimas neturi įtakos jungimuisi su baltymais.

Mažiau kaip 0,0005% pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausia tadalafilio metabolizuojama, veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams.

Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau nei tadalafilis. Todėl manoma, kad tokia jo koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas iš sveikų tiriamųjų organizmo susidarius pusiausvyrinei koncentracijai yra 3,4 l/val., vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas – 16 val. Daugiausia tadalafilio šalinama neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (maždaug 61 % dozės), mažesnė dalis su šlapimu (maždaug 36 % dozės).

Tiesinis ar netiesinis pobūdis

Vartojant 2,5-20 mg dozes, tadalafilio ekspozicija (AUC) sveikų tiriamųjų organizme didėja proporcingai dozei. Didinant dozę nuo 20 mg iki 40 mg, ekspozicija didėja mažiau negu proporcingai dozei. Vartojant 20 mg ir 40 mg tadalafilio dozes vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 5 paras ir ekspozicija būna maždaug 1,5 karto didesnė nei po vienos dozės.

Farmakokinetika populiacijoje

Pacientų, kurie serga plautine hipertenzija ir nevartoja kartu bozentano, organizme vidutinė tadalafilio ekspozicija susidarius pusiausvyrinei koncentracijai po 40 mg dozės pavartojimo buvo 26 % didesnė, palyginti su sveikų savanorių. Kliniškai reikšmingų Cmax skirtumų, palyginti su sveikais savanoriais, nebuvo. Šie duomenys rodo, kad tadalafilio klirensas iš plautine hipertenzija sergančių pacientų organizmo yra lėtesnis, palyginti su sveikų savanorių.

Specialių grupių pacientai

Senyvi pacientai

Išgerto tadalafilio klirensas iš sveikų senyvų tiriamųjų (65 metų ir vyresnių) organizmoyra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25 % didesnė palyginti su sveikų 19-45 metų tiriamųjų po 10 mg dozės pavartojimo. Tokia amžiaus įtaka nėra kliniškai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu tiriamųjų, kurie sirgo lengvu (kreatinino klirensas

51-80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 31-50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimu, ir tiriamųjų, kuriems buvo atliekamos hemodializės dėl galutinės inkstų ligos stadijos, organizme vienkartinės nuo 5 mg iki 20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo vidutiniškai du kartus didesnė. Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41 % didesnė nei sveikų tiriamųjų. Hemodializė šiek tiek pagreitina tadalafilio eliminaciją.

Tadalafilio nerekomenduojama vartoti pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, nes padidėja tadalafilio ekspozicija (AUC), yra nedaug klinkinės patirties ir nėra galimybės pašalinti vaistinio preparato iš organizmo dializės metu.

Kepenų funkcijos nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (A arba B klasės pagal Child-Pugh ), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų tiriamųjų organizme. Jeigu skiriama vartoti tadalafilio, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi atidžiai įvertinti individualų naudos ir rizikos santykį. Duomenų apie didesnių kaip 10 mg tadalafilio dozių vartojimą pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, nėra.

Tyrimų su pacientais, kurie serga kepenų ciroze (C klasės pagal Child-Pugh), neatlikta, todėl tokiems pacientams tadalafilio vartoti nerekomenduojama.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių pacientų organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) buvo maždaug 19 % mažesnė nei sveikų tiriamųjų AUC po 10 mg dozės pavartojimo. Dėl tokio ekspozicijos skirtumo dozės keisti nereikia.

Rasė

Farmakokinetikos tyrimuose dalyvavo įvairių etninių grupių tiriamieji ir pacientai ir įprastos tadalafilio ekspozicijos skirtumų nenustatyta. Dozės keisti nereikia.

Lytis

Sveikoms moterims ir vyrams pavartojus vienkartinę arba vartojant kartotines tadalafilio dozes, kliniškai reikšmingų ekspozicijos skirtumų nepastebėta. Dozės keisti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio poveikio žmogui preparatas nekelia. Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Žiurkių vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimo metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo 30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvos veikliosios medžiagos koncentraciją, buvo maždaug 18 kartų didesnė nei 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6-12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus [nuo 3,7 iki 18,6] didesnė negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) ar didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Taip pat žr. 5.1 skyrių.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Plėvele dengtos tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Triacetinas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/PVC/PE/PCTFE lizdinės plokštelės kartono dėžutėse po 28 arba 56 plėvele dengtas tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/08/476/005-006

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2008 m. spalio mėn. 1 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2013 m. spalio mėn. 1 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai