Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Preparato charakteristikų santrauka - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Adempas 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Adempas 1 mg plėvele dengtos tabletės

Adempas 1,5 mg plėvele dengtos tabletės

Adempas 2 mg plėvele dengtos tabletės

Adempas 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Adempas 0,5 mg: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,5 mg riociguato (riociguatum). Adempas 1 mg: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg riociguato (riociguatum). Adempas 1,5 mg: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1,5 mg riociguato (riociguatum). Adempas 2 mg: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2 mg riociguato (riociguatum). Adempas 2,5 mg: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg riociguato (riociguatum).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje 0,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 37,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 1 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 37,2 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 1,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 36,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 2 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 36,3 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 2,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 35,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Žr. 4.4 skyrių.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Adempas yra plėvele dengta tabletė.

0,5 mg tabletės: baltos, apvalios, abipus išgaubtos 6 mm tabletės, vienoje pusėje pažymėtos „Bayer“ kryžiumi, kitoje – „0.5“ bei „R“.

1 mg tabletės: gelsvos, apvalios, abipus išgaubtos 6 mm tabletės, vienoje pusėje pažymėtos „Bayer“ kryžiumi, kitoje – „1“ bei „R“.

1,5 mg tabletės: geltonai oranžinės, apvalios, abipus išgaubtos 6 mm tabletės, vienoje pusėje pažymėtos „Bayer“ kryžiumi, kitoje – „1.5“ bei „R“.

2 mg tabletės: šviesiai oranžinės, apvalios, abipus išgaubtos 6 mm tabletės, vienoje pusėje pažymėtos „Bayer“ kryžiumi, kitoje – „2“ bei „R“.

2,5 mg tabletės: raudonai oranžinės, apvalios, abipus išgaubtos 6 mm tabletės, vienoje pusėje pažymėtos „Bayer“ kryžiumi, kitoje – „2.5“ bei „R“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Lėtinė tromboembolinė plautinė hipertenzija (LTEPH)

Adempas skirtas suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta II–III funkcinės klasės (FK) pagal PSO:

neoperuotina LTEPH,

nepraeinanti arba pasikartojanti LTEPH po chirurginio gydymo, gydyti, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą (žr. 5.1 skyrių).

Plautinė arterinė hipertenzija (PAH)

Adempas, vartojamas vienas arba kartu su endotelino receptorių antagonistais, yra skirtas II– III funkcinės klasės (FK) pagal PSO plautine arterine hipertenzija (PAH) sergantiems suaugusiems pacientams gydyti, siekiant pagerinti fizinį pajėgumą.

Veiksmingumas yra nustatytas PAH pacientų populiacijai, įskaitant sergančiuosius idiopatine ar paveldima PAH arba su jungiamojo audinio liga susijusia PAH (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Pradėti gydymą ir stebėti pacientą gali tik gydytojas, turintis LTEPH arba PAH gydymo patirties.

Dozavimas

Dozės titravimas

Rekomenduojama pradinė dozė yra po 1 mg tris kartus per parą 2 savaites. Tabletes reikia vartoti tris kartus per parą, tarp vartojimų turi būti maždaug 6-8 valandų pertrauka (žr. 5.2 skyrių).

Jei sistolinis kraujospūdis yra ≥ 95 mmHg ir nėra hipotenzijos požymių ar simptomų, dozę, vartojamą tris kartus per parą, reikia 0,5 mg padidinti kas dvi savaites, kol bus pasiekta didžiausia dozė po 2,5 mg tris kartus per parą. Vertinant pagal atstumą, nueinamą per 6 minutes (6MNA), kai kuriems PAH sergantiems pacientams tinkamą poveikį galima pasiekti skiriant po 1,5 mg tris kartus per parą (žr. 5.1 skyrių). Jei sistolinis kraujospūdis sumažėja iki mažiau kaip 95 mmHg, toliau turi būti

skiriama tokia dozė, kurią vartojant pacientui neatsiranda jokių hipotenzijos požymių ar simptomų. Jei kuriuo nors metu didinant dozę sistolinis kraujospūdis sumažėja iki mažiau kaip 95 mmHg ir pacientui atsiranda hipotenzijos požymių ar simptomų, esamą dozę, vartojamą tris kartus per parą, reikia sumažinti 0,5 mg.

Palaikomoji dozė

Jei neatsiranda hipotenzijos požymių ir simptomų, reikia toliau vartoti nustatytą individualią dozę. Didžiausia visos paros dozė yra 7,5 mg, t. y. po 2,5 mg 3 kartus per parą. Praleidus dozę, kitą dozę reikia vartoti kaip numatyta.

Jei palaikomoji dozė netoleruojama, reikia bet kuriuo metu apsvarstyti dozės mažinimą.

Valgis

Paprastai tabletes galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Į hipotenziją linkusiems pacientams, laikantis atsargumo priemonių, nerekomenduojama kaitalioti Adempas vartojimo laiko (vartoti tai valgio metu, tai nevalgius), nes nevalgius plazmoje susidaro didesnė maksimali riociguato koncentracija negu pavalgius (žr. 5.2 skyrių).

Gydymo nutraukimas

Jei reikia gydymą nutraukti 3 arba daugiau parų, vėl jį pradėti reikia skiriant po 1 mg tris kartus per parą 2 savaites ir tęsti gydymą, taikant pirmiau aprašytą dozės titravimo schemą.

Ypatingos populiacijos

Individualus dozės titravimas gydymo pradžioje leidžia koreguoti dozę pagal paciento poreikius.

Vaikų populiacija

Riociguato saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Klinikinių duomenų nėra. Ikiklinikiniai duomenys rodo nepageidaujamą poveikį augantiems kaulams (žr. 5.3 skyrių). Kol bus gauta daugiau duomenų apie šio poveikio reikšmę, vaikams ir augantiems paaugliams reikia vengti vartoti riociguatą (žr. 4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų ar vyresniems) yra didesnė hipotenzijos rizika, todėl titruoti individualias dozes reikia ypač atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh C), tyrimų neatlikta, todėl šiems pacientams Adempas vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh B), nustatyta didesnė šio vaistinio preparato ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Titruoti individualias dozes reikia ypač atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), nepakanka, o duomenų apie pacientus, kuriems atliekama dializė, nėra. Taigi šiems pacientams Adempas vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 50-30 ml/min.), nustatyta didesnė šio vaistinio preparato ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, yra didesnė hipotenzijos rizika, todėl titruoti individualias dozes reikia ypač atsargiai.

Rūkantys žmonės

Rūkantiems žmonėms reikia patarti mesti rūkyti, nes yra silpnesnio poveikio rizika. Riociguato koncentracija rūkančių žmonių kraujo plazmoje yra mažesnė nei nerūkančių žmonių. Pacientams, kurie rūko arba pradeda rūkyti gydymo metu, gali reikėti padidinti dozę iki didžiausios paros dozės po 2,5 mg tris kartus per parą (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurie nustojo rūkyti, gali reikėti sumažinti dozę.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Sutraiškytos tabletės

Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės, prieš pat vartojant Adempas tabletes galima sutraiškyti ir sumaišyti su vandeniu arba minkštu maistu, pvz., obuolių tyre, ir išgerti (žr. 5.2 skyrių).

4.3Kontraindikacijos

-Vartojimas kartu su FDE 5 inhibitoriais (pvz., sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu) (žr. 4.5 skyrių).

-Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh C).

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Nėštumas (žr. 4.4, 4.5 ir 4.6 skyrius).

-Vartojimas kartu su nitratais ar azoto oksido donorais (pvz., amilnitritu) bet kokia forma, įskaitant narkotikus, vadinamus „popersu” (angl. „poppers”) (žr. 4.5 skyrių).

-Pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis gydymo pradžioje yra < 95 mmHg.

-Su idiopatine intersticine pneumonija susijusia plautine hipertenzija (IIP-PH) sergantys pacientai (žr. 5.1 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Riociguato tyrimai daugiausiai atlikti plautine arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems nustatytos idiopatinės ar paveldimos PAH ir su jungiamojo audinio liga susijusios PAH formos. Sergant kitų, neištirtų formų PAH, riociguato vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Esant lėtinei tromboembolinei plautinei hipertenzijai, galima pasirinktinai taikyti plaučių endarterektomiją, nes tai yra vienas iš galimų gydymo metodų. Remiantis standartine medicinos praktika, prieš gydant riociguatu, ekspertas turėtų įvertinti chirurginės operacijos galimybę.

Plaučių venų okliuzinė liga

Plaučių vazodilatatoriai gali reikšmingai pabloginti pacientų, sergančių plaučių venų okliuzine liga (PVOL), širdies ir kraujagyslių būklę. Taigi tokiems pacientams riociguato skirti nerekomenduojama. Pasireiškus plaučių edemos požymiams, reikia apsvarstyti su ja susijusios PVOL galimybę ir nutraukti gydymą riociguatu.

Kraujavimas iš kvėpavimo takų

Plautine hipertenzija sergantiems pacientams, ypač gydomiems antikoaguliantais, yra padidėjusi kraujavimo iš kvėpavimo takų tikimybė. Pacientus, vartojančius antikoaguliantus, rekomenduojama atidžiai stebėti vadovaujantis įprasta medicinine praktika.

Gydant riociguatu, gali dar labiau padidėti sunkaus ir mirtino kraujavimo iš kvėpavimo takų tikimybė, ypač jei yra rizikos veiksnių, pvz., neseniai pasireiškė sunkių skrepliavimo krauju epizodų, įskaitant epizodus, kai prireikė gydymo bronchų arterijų embolizacija. Reikia vengti skirti riociguatą pacientams, kuriems anksčiau buvo sunkių skrepliavimo krauju epizodų arba kuriems anksčiau buvo atlikta arterijų embolizacija. Pasireiškus kraujavimui iš kvėpavimo takų, vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi periodiškai vertinti tęsiamo gydymo naudą ir riziką.

Sunkus kraujavimas pasireiškė 2,4 % (12 iš 490) pacientų, vartojusių riociguatą, palyginti su 0 iš 214 placebą vartojusių pacientų. Sunkus skrepliavimas krauju pasireiškė 1 % (5 iš 490) pacientų, vartojusių riociguatą, palyginti su 0 iš 214 placebą vartojusių pacientų, įskaitant vieną reiškinį, pasibaigusį mirtimi. Be to, pasireiškė sunkaus kraujavimo reiškiniai: 2 pacientėms – kraujavimas iš makšties, 2 pacientams – kateterio vietos kraujavimas, po 1 pacientą – subduralinė hematoma, vėmimas krauju ir kraujavimas į pilvo ertmę.

Hipotenzija

Riociguatas pasižymi vazodilatacinėmis savybėmis, kuris gali sumažinti kraujospūdį. Prieš skirdami riociguatą, gydytojai turi atidžiai apsvarstyti, ar vazodilatacinis poveikis negali pakenkti tam tikromis gretutinėmis ligomis sergantiems pacientams (pvz., pacientams, kurie gydomi antihipertenziniais vaistiniais preparatais arba kuriems yra ramybės hipotenzija, hipovolemija, sunki kairiojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcija arba autonominė disfunkcija).

Riociguato negalima vartoti pacientams, kurių sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 95 mmHg (žr. 4.3 skyrių). Vyresniems nei 65 metų pacientams yra padidėjusi hipotenzijos rizika. Taigi šiems pacientams riociguatą reikia skirti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min.), duomenų nepakanka, o pacientams, kuriems atliekama dializė, duomenų nėra, todėl šiems pacientams riociguato vartoti nerekomenduojama. Pacientai, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, buvo įtraukti į pagrindinius tyrimus. Šiems pacientams nustatyta padidėjusi riociguato ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Jiems yra didesnė hipotenzijos rizika ir titruoti individualias dozes reikia ypač atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Patirties gydant pacientus, kuriems nustatytas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh C), nėra; šiems pacientams riociguato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Farmakokinetikos duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh B), nustatoma didesnė riociguato ekspozicija (žr. 5.2 skyrių). Titruoti individualias dozes reikia ypač atsargiai.

Pacientų, kuriems gydymo pradžioje yra padidėjęs kepenų aminotransferazių aktyvumas

(> 3 x viršutinė normos riba (VNR)) arba tiesioginio bilirubino kiekis (> 2 x VNR) gydymo riociguatu klinikinės patirties nėra; šiems pacientams riociguato vartoti nerekomenduojama.

Nėštumas / kontracepcija

Adempas negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Todėl vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testus.

Rūkantys žmonės

Rūkantiems žmonėms yra nustatyta mažesnė riociguato koncentracija plazmoje negu nerūkantiems. Pacientams, kurie gydant riociguatu pradeda arba meta rūkyti, gali prireikti koreguoti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Riociguato nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais įvairiuose metaboliniuose procesuose dalyvaujančiuose P450 (CYP) ir P-glikoproteino (P-gp) ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB) inhibitoriais, pvz., azolo priešgrybeliniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru), nes labai padidėja riociguato ekspozicija (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Riociguatą vartojant kartu su stipriais CYP1A1 inhibitoriais, pvz., tirozino kinazės inhibitoriumi erlotinibu, ir stipriais P-glikoproteino (P-gp) ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB) inhibitoriais, pvz., imuninę sistemą slopinančiu preparatu ciklosporinu A, gali padidėti riociguato ekspozicija (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistinius preparatus reikia vartoti atsargiai. Reikia stebėti kraujospūdį ir apsvarstyti riociguato dozės mažinimą.

Vaikų populiacija

Riociguato saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Klinikinių duomenų nėra. Ikiklinikiniai duomenys rodo nepageidaujamą poveikį augantiems kaulams (žr. 5.3 skyrių). Kol bus gauta daugiau duomenų apie šio poveikio reikšmę, vaikams ir augantiems paaugliams reikia vengti vartoti riociguatą.

Informacija apie pagalbines medžiagas

Kiekvienoje 0,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 37,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 1 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 37,2 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Kiekvienoje 1,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 36,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 2 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 36,3 mg laktozės (monohidrato pavidalu). Kiekvienoje 2,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 35,8 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Nitratai

Klinikinio tyrimo metu didžiausia Adempas dozė (po 2,5 mg tabletę tris kartus per parą) sustiprino po liežuviu vartojamo nitroglicerino (0,4 mg) kraujospūdį mažinantį poveikį, kai pastarasis vaistinis preparatas buvo skiriamas praėjus 4 ir 8 valandoms. Taigi Adempas negalima vartoti kartu su nitratais ar azoto oksido donorais (pvz., amilnitritu) bet kokia forma, įskaitant narkotikus, vadinamus „popersu” (angl. „poppers”) (žr. 4.3 skyrių).

FDE 5 inhibitoriai

Ikiklinikiniais tyrimais, taikant gyvūnų modelius, nustatytas suminis sisteminį kraujospūdį mažinantis poveikis, kai riociguatas buvo vartojamas kartu su sildenafiliu arba vardenafiliu. Vartojant didesnes dozes, kai kuriais atvejais pastebėtas didesnis nei suminis poveikis sisteminiam kraujospūdžiui. Atliekant žvalgomąjį sąveikos tyrimą, 7 pacientams, sergantiems PAH ir nekintamomis dozėmis vartojantiems sildenafilį (po 20 mg tris kartus per parą), skiriant vienkartines riociguato dozes (0,5 mg ir 1 mg paeiliui), nustatytas suminis poveikis hemodinamikai. Didesnės nei 1 mg riociguato dozės šio tyrimo metu netirtos.

12 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 18 PAH sergančių pacientų, buvo lyginamas gydymas nekintamos dozės sildenafilio bei riociguato deriniu (vartojant po 20 mg sildenafilio tris kartus per parą ir 1,0 2,5 mg riociguato tris kartus per parą) ir gydymas vien sildenafiliu. Ilgalaikės tęstinės šio tyrimo (nekontroliuojamo) dalies metu, kartu vartojant sildenafilį ir riociguatą, daugelis tiriamųjų nutraukė gydymą, daugiausiai dėl hipotenzijos. Duomenų apie palankų šio derinio poveikį tirtai populiacijai nėra.

Riociguato negalima vartoti kartu su FDE 5 inhibitoriais (pvz., sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu) (žr. 4.3 skyrių).

Varfarinas ir fenprokumonas

Kartu vartojant riociguatą ir varfariną, antikoagulianto veikiamas protrombino laikas nepakito. Riociguatą vartojant kartu su kitas kumarino dariniais (pvz., fenprokumonu), protrombino laikas taip pat neturėtų pakisti.

In vivo nustatyta, kad farmakokinetinės sąveikos tarp riociguato ir CYP2C9 substrato varfarino nėra.

Acetilsalicilo rūgštis

Riociguatas neprisidėjo prie acetilsalicilo rūgšties sukeliamo kraujavimo laiko ilgėjimo ir neturėjo įtakos trombocitų agregacijai žmogaus organizme.

Kitų preparatų poveikis riociguatui

Pagrindiniai riociguato šalinimo iš organizmo būdai yra citochromo P450 nulemtas (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksidacinis metabolizmas, tiesioginis nepakitusio riociguato išskyrimas per tulžį ir (arba) su išmatomis ir nepakitusio riociguato išskyrimas per inkstus vykstant glomerulų filtracijai.

In vitro nustatyta, kad ketokonazolas, kuris yra stiprus CYP3A4 ir P-glikoproteino (P-gp) inhibitorius, taip pat yra įvairių metabolinių kelių CYP bei P-gp ir krūties vėžio atsparumo baltymo (KVAB) inhibitorius, veikiantis riociguato metabolizmą ir išsiskyrimą (žr. 5.2 skyrių). Kartą per parą kartu vartojant 400 mg ketokonazolo, 150 % (intervalas siekė 370 %) padidėjo vidutinė riociguato AUC ir

46 % padidėjo vidutinė Cmax. Galutinis pusinės eliminacijos laikas pailgėjo nuo 7,3 iki 9,2 valandos, bendras klirensas sumažėjo nuo 6,1 iki 2,4 l/h.

Taigi šio vaistinio preparato nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais įvairiuose metaboliniuose procesuose dalyvaujančiais CYP bei P-gp ir KVAB inhibitoriais, pvz., azolo priešgrybeliniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu), arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru) (žr.4.4 skyrių).

Vaistinius preparatus, kurie yra stiprūs P-gp ir KVAB inhibitoriai, pvz., imuninę sistemą slopinantį preparatą ciklosporiną A, reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

UDP-glikoziltransferazės (UGT) inhibitoriai 1A1 ir 1A9 gali potencialiai padidinti farmakologiškai aktyvaus riociguato metabolito M1 ekspoziciją (M1 farmakologinis aktyvumas: nuo 1/10 iki 1/3 riociguato).

in vitro tirtų rekombinantinių CYP izoformų riociguato pagrindinio metabolito susidarymą veiksmingiausiai katalizavo CYP1A1. Nustatyta, kad tirozino kinazės inhibitorių klasės preparatai yra stiprūs CYP1A1 inhibitoriai, o stipriausi inhibitoriai in vitro – erlotinibas ir gefitinibas. Taigi vaistinių preparatų tarpusavio sąveika dėl CYP1A1 slopinimo gali padidinti riociguato ekspoziciją, ypač rūkantiems žmonėms (žr. 5.2 skyrių). Stiprius CYP1A1 inhibitorius reikia vartoti atsargiai (žr.

4.4 skyrių).

Neutralaus pH terpėje riociguatas tirpsta blogiau nei rūgščioje terpėje. Kartu vartojant vaistinius preparatus, kurie didina viršutinės virškinimo trakto dalies pH, gali sumažėti išgerto vaistinio preparato biologinis prieinamumas.

Kartu vartojant antacidinį aliuminio hidroksidą ar magnio hidroksidą, vidutinė riociguato AUC sumažėjo 34 %, vidutinė Cmax – 56 % (žr. 4.2 skyrių). Antacidinius preparatus reikia vartoti likus ne mažiau kaip 2 valandoms iki riociguato vartojimo arba praėjus ne mažiau kaip 1 valandai po jo.

PAH sergantiems pacientams vartojant bozentaną, kuris yra vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorius, riociguato pastoviosios būsenos koncentracija plazmoje sumažėjo 27 % (žr. 4.1 ir 5.1 skyrius).

Riociguatą vartojant kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitonu ar jonažolės preparatais), taip pat gali sumažėti riociguato koncentracija plazmoje.

Rūkymas

Cigaretes rūkančių žmonių organizme riociguato ekspozicija yra sumažėjusi 50-60 % (žr. 5.2 skyrių). Taigi pacientams patartina mesti rūkyti (žr. 4.2 skyrių).

Riociguato poveikis kitiems preparatams

Esant terapinėms plazmos koncentracijoms, riociguatas ir pagrindinis jo metabolitas in vitro nėra pagrindinių CYP izoformų (pvz., CYP3A4) inhibitoriai, induktoriai arba transporteriai (pvz., P-gp/KVAB).

Adempas vartojimo metu pacientėms negalima pastoti (žr. 4.3 skyrių). Sveikų moterų, vartojusių riociguato po 2,5 mg tris kartus per parą kartu su sudėtiniais geriamaisiais kontraceptikais, kurių sudėtyje yra levonorgestrelio ir etinilestradiolio, sudėtinių kontraceptikų koncentracijai plazmoje kliniškai reikšmingo poveikio nebuvo. Remiantis šiuo tyrimu ir tuo, kad riociguatas nėra metabolizme dalyvaujančių fermentų induktorius, nesitikima jokios farmakokinetinės sąveikos ir su kitais hormoniniais kontraceptikais.

Riociguatas ir pagrindinis jo metabolitas in vitro yra stiprūs CYP1A1 inhibitoriai. Taigi negalima atmesti kliniškai reikšmingos vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos galimybės, jei riociguatas vartojamas kartu su vaistais, kurių išsiskyrimą ženkliai nulemia CYP1A1 sukeliama biotransformacija, pvz., su erlotinibu ar granisetronu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie riociguato vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai ir vaistinio preparato prasiskverbimą per placentą (žr. 5.3 skyrių). Todėl Adempas negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių). Rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testus.

Vaisingos moterys

Vaisingos moterys gydymo Adempas metu turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Žindymas

Duomenų apie riociguato vartojimą žindymo metu nėra. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad riociguatas išsiskiria į motinos pieną. Adempas gali sukelti sunkias nepageidaujamas reakcijas žindomiems kūdikiams, todėl žindymo metu jo vartoti negalima. Pavojaus žindomiems kūdikiams negalima atmesti. Gydant šiuo vaistiniu preparatu, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Specialių riociguato poveikio žmogaus vaisingumui tyrimų neatlikta. Su žiurkėmis atliktas toksinio poveikio reprodukcijai tyrimas parodė sumažėjusį sėklidžių svorį, tačiau poveikio vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių). Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Adempas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia vidutiniškai. Nustatytas galvos svaigimas, kuris gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.8 skyrių). Prieš vairuodami ir valdydami mechanizmus, pacientai turi žinoti, kaip jie reaguoja į šį vaistinį preparatą.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Adempas saugumas buvo vertinamas atliekant III fazės tyrimus, kuriuose dalyvavo 681 pacientas, sergantis LTEPH ir PAH ir pavartojęs bent vieną riociguato dozę (žr. 5.1 skyrių).

Daugumą nepageidaujamų reakcijų sukelia kraujagyslių sistemos arba virškinimo trakto lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimas.

Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios ≥ 10 % pacientų, vartojančių Adempas (iki 2,5 mg tris kartus per parą), buvo galvos skausmas, galvos svaigimas, dispepsija, periferinė edema, pykinimas, viduriavimas ir vėmimas.

Adempas gydomiems pacientams, sergantiems LTEPH arba PAH, nustatyta sunkaus skrepliavimo krauju ir kraujavimo iš plaučių atvejų, įskaitant atvejus, kurie baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Adempas saugumo savybės pacientams, sergantiems LTEPH arba PAH, buvo panašios, todėl

12 ir 16 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos toliau lentelėje pateikiamos kaip jungtiniai dažnio duomenys (žr. 1 lentelę).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos vartojant Adempas, yra išvardytos lentelėje pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10) ir nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100).

1 lentelė. III fazės tyrimų metu vartojant Adempas nustatytos nepageidaujamos reakcijos

MedDRA

Labai dažni

Dažni

Nedažni

organų sistemos klasė

 

 

 

Infekcijos ir

 

Gastroenteritas

 

infestacijos

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

Anemija (įsk.

 

sistemos sutrikimai

 

atitinkamus

 

 

 

laboratorinius

 

 

 

parametrus)

 

Nervų sistemos

Galvos svaigimas,

 

 

sutrikimai

galvos skausmas

 

 

Širdies sutrikimai

 

Palpitacija

 

Kraujagyslių

 

Hipotenzija

 

sutrikimai

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

Skrepliavimas krauju,

Kraujavimas iš plaučių*

krūtinės ląstos ir

 

kraujavimas iš nosies,

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

užsikimšusi nosis

 

Virškinimo trakto

Dispepsija,

Gastritas,

 

sutrikimai

viduriavimas,

gastroezofaginio

 

 

pykinimas,

refliukso liga,

 

 

vėmimas

rijimo sutrikimas,

 

 

 

virškinimo trakto ir

 

 

 

pilvo skausmai,

 

 

 

vidurių užkietėjimas,

 

 

 

pilvo pūtimas

 

Bendrieji sutrikimai ir

Periferinė edema

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

*nekontroliuojamų ilgalaikių tęstinių tyrimų metu nustatytas mirtinas kraujavimas iš plaučių

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Nustatyta netyčinio perdozavimo atvejų, 2-32 paras vartojant po 9-25 mg riociguato per parą. Nustatytos nepageidaujamos reakcijos, panašios kaip ir vartojant mažesnes dozes (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavus reikia pagal poreikį taikyti standartines palaikomąsias priemones.

Pasireiškus sunkiai hipotenzijai, gali reikėti taikyti aktyvias širdies ir kraujagyslių funkcijos palaikymo priemones.

Riociguatas gerai jungiasi su plazmos baltymais, todėl nėra tikėtina, kad jis pasišalins atliekant dializę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihipertenziniai preparatai nuo plautinės arterinės hipertenzijos, ATC kodas – C02KX05

Veikimo mechanizmas

Riociguatas yra tirpios guanilatciklazės (tGC) – širdies ir plaučių sistemos fermento bei azoto oksido (NO) receptoriaus – stimuliatorius. NO jungiantis su tGC, šis fermentas katalizuoja signalinės molekulės ciklinio guanozino monofosfato (cGMF) sintezę. Intraceliulinis cGMF vaidina svarbų vaidmenį reguliavimo procesuose, kurie veikia kraujagyslių tonusą, proliferaciją, fibrozę ir uždegimą. Plaučių hipertenzija yra susijusi su endotelio disfunkcija, sutrikusia NO sinteze ir nepakankama NO-tGC-cGMF metabolinio kelio stimuliacija.

Riociguato veikimas yra dvejopas. Guanilatciklazę (tGC) jis įjautrina endogeniniam NO, stabilizuodamas NO-tGC jungimąsi. Be to, riociguatas stimuliuoja guanilatciklazę (tGC) tiesiogiai, nepriklausomai nuo NO.

Riociguatas atkuria NO-tGC-cGMF metabolinį kelią ir lemia padidėjusią cGMF gamybą.

Farmakodinaminis poveikis

Riociguatas atkuria NO-tGC-cGMF metabolinį kelią ir labai pagerina plaučių kraujagyslių hemodinamiką bei fizinį pajėgumą.

Nustatytas tiesioginis ryšys tarp riociguato koncentracijos plazmoje ir hemodinaminių parametrų, pvz., sisteminio ir plaučių kraujagyslių rezistentiškumo, sistolinio kraujospūdžio bei širdies funkcinės būklės.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Veiksmingumas LTEPH sergantiems pacientams

Buvo atliktas atsitiktinių imčių dvigubai koduotas, tarptautinis, placebu kontroliuojamas III fazės tyrimas (CHEST-1), kuriame dalyvavo 261 suaugęs pacientas, sergantis neoperuojama lėtine tromboemboline plautine hipertenzija (LTEPH) (72 %) arba nepraeinančia ar pasikartojančia LTEPH po plaučių endarterektomijos (PEA; 28 %). Pirmąsias 8 savaites, atsižvelgiant į paciento sistolinį kraujospūdį ir hipotenzijos požymius ar simptomus, riociguatas kas 2 savaites buvo titruojamas iki optimalios individualios dozės (nuo 0,5 mg iki 2,5 mg tris kartus per parą), kuri po to buvo vartojama dar 8 savaites. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo placebu koreguotas per 6 minutes nueinamo atstumo (6MNA) pokytis nuo pradinio įvertinimo iki įvertinimo per paskutinį apsilankymą

(16 savaitę).

Per paskutinį apsilankymą riociguatu gydytų pacientų 6MNA padidėjimas, palyginti su placebu, buvo 46 m (95 % pasikliovimo intervalas (PI): nuo 25 m iki 67 m; p < 0,0001). Pagrindinių tirtų pogrupių rezultatai buvo nuoseklūs (ITT analizė, žr. 2 lentelę).

2 lentelė: Riociguato poveikis 6MNA, nustatytas per paskutinį apsilankymą CHEST-1 tyrimo metu

Visa pacientų populiacija

Riociguatas

 

Placebas

 

(n = 173)

 

(n = 88)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[82]

 

[75]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

 

-6

įvertinimo (m)

[79]

 

[84]

[SN]

 

 

 

Placebu koreguotas skirtumas (m)

 

95 % PI, [p vertė]

nuo 25 iki 67 [< 0,0001]

FK III pacientų populiacija

Riociguatas

 

Placebas

 

(n = 107)

 

(n = 60)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[81]

 

[73]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

 

-17

įvertinimo (m)

[75]

 

[95]

[SN]

 

 

 

Placebu koreguotas skirtumas (m)

 

95 % PI

 

nuo 29 iki 83

FK II pacientų populiacija

Riociguatas

 

Placebas

 

(n = 55)

 

(n = 25)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[59]

 

[64]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

 

įvertinimo (m)

[82]

 

[51]

[SN]

 

 

 

Placebu koreguotas skirtumas (m)

 

95 % PI

 

nuo -10 iki 61

Neoperuotinų pacientų

Riociguatas

 

Placebas

populiacija

(n = 121)

 

(n = 68)

 

 

 

 

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[83]

 

[75]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

 

-8

įvertinimo (m)

[84]

 

[88]

[SN]

 

 

 

Placebu koreguotas skirtumas (m)

 

95 % PI

 

nuo 29 iki 79

Pacientų, sergančių LTEPH po

Riociguatas

 

Placebas

PEA, populiacija

(n = 52)

 

(n = 20)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[78]

 

[72]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

 

1,8

įvertinimo (m)

[68]

 

[73]

[SN]

 

 

 

Placebu koreguotas skirtumas (m)

 

95 % PI

 

nuo -10 iki 63

Gerėjant fiziniam pajėgumui, kartu gerėjo ir įvairios kliniškai svarbios antrinės vertinamosios baigtys. Šie duomenys atitiko papildomų hemodinamikos parametrų gerėjimą.

3 lentelė. Riociguato poveikis plaučių kraujagyslių pasipriešinimui (PKP), NT-proSNP ir PSO funkcinei klasei, nustatytas per paskutinį apsilankymą CHEST-1 tyrimo metu

 

Riociguatas

 

Placebas

PKP

(n = 151)

 

(n = 82)

Pradinis įvertinimas (din.·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SN]

[431,6]

 

[400,9]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

-225,7

 

23,1

įvertinimo (din.·s·cm-5)

 

 

 

[SN]

[247,5]

 

[273,5]

Placebu koreguotas skirtumas

 

-246,4

(din.·s·cm-5)

 

 

 

95 % PI, [p vertė]

nuo -303,3 iki -189,5 [< 0,0001]

NT-proSNP

Riociguatas

 

Placebas

 

(n = 150)

 

(n = 73)

Pradinis įvertinimas (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[SN]

[2337,8]

 

[2567,2]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

-290,7

 

76,4

įvertinimo (ng/l) [SN]

[1716,9]

 

[1446,6]

Placebu koreguotas skirtumas (ng/l)

 

-444,0

95 % PI, [p vertė]

nuo -843,0 iki -45,0 [< 0,0001]

PSO funkcinės klasės pokytis

Riociguatas

 

Placebas

 

(n = 173)

 

(n = 87)

Pagerėjo

57 (32,9 %)

 

(14,9 %)

Nepakito

107 (61,8 %)

 

(78,2 %)

Pablogėjo

9 (5,2 %)

 

(6,9 %)

p vertė

 

0,0026

 

PKP– plaučių kraujagyslių pasipriešinimas

NT-proSNP – smegenų natriuretinio peptido N-terminalinis prohormonas

Nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių prireikė nutraukti gydymą, dažnis buvo panašus abiejose gydymo grupėse (riociguato individualiai titruota dozė (ITD) 1,0-2,5 mg – 2,9 %; placebo – 2,3 %).

Ilgalaikis gydymas

Atvirame tęstiniame tyrime (CHEST-2) dalyvavo 237 pacientai, kurie anksčiau dalyvavo ir CHEST-1 tyrime iki jo pabaigos. Tyrimo CHEST-2 metu visi pacientai tris kartus per parą vartojo individualiai parinktą ne didesnę kaip 2,5 mg riociguato dozę.

Vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo iki 12-osios CHEST-2 tyrimo savaitės (pacientai stebėti iki 12 savaitės; skaičiuojant bendrą dalyvavimo CHEST-1 ir CHEST-2 tyrimuose trukmę – iki

28 savaitės) tiriamųjų grupėje, kurie anksčiau vartojo po 1,0-2,5 mg riociguato, buvo 63 m, o tiriamųjų grupėje, kurie anksčiau vartojo placebą 35 m.

Išgyvenamumo tikimybė po 1 metų buvo 97 %, po 2 metų – 94 %, po 3 metų – 88 %. Pacientų, kuriems iš pradžių buvo nustatyta II funkcinė klasė pagal PSO, išgyvenamumas po 1, 2 ir 3 metų atitinkamai buvo 97 %, 94 % ir 88 %, o pacientų, kuriems iš pradžių buvo nustatyta III funkcinė klasė pagal PSO, – atitinkamai 97 %, 94 % ir 87 %.

Veiksmingumas pacientams, sergantiesiems PAH

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, tarptautinis, placebu kontroliuojamas III fazės tyrimas (PATENT-1), kuriame dalyvavo 443 suaugę pacientai, sergantys PAH (individualus riociguato dozės titravimas iki 2,5 mg tris kartus per parą: n = 254; placebas: n = 126; apribotas (fiksuotas) riociguato dozės titravimas (fiksuotas titravimas, FT) iki 1,5 mg (žvalgomosios dozės grupė, statistinis tyrimas nevykdytas): n = 63). Pacientai arba anksčiau nebuvo gydyti (50 %), arba buvo gydyti endotelino receptorių antagonistu (ERA; 43 %) ar prostaciklino analogu (įkvepiamuoju

(iloprostu), geriamuoju (beraprostu) arba leidžiamu po oda (treprostiniliu); 7 %) ir jiems buvo diagnozuota idiopatinė arba paveldima PAH (63,4 %), su jungiamojo audinio liga susijusi PAH (25,1 %) ir įgimta širdies liga (7,9 %).

Pirmąsias 8 savaites, atsižvelgiant į paciento sistolinį kraujospūdį ir hipotenzijos požymius ar simptomus, riociguatas kas 2 savaites buvo titruojamas iki optimalios individualios dozės (nuo 0,5 mg iki 2,5 mg tris kartus per parą), kuri po to buvo vartojama dar 4 savaites. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo placebu koreguotas 6MNA pokytis nuo pradinio įvertinimo iki įvertinimo per paskutinį apsilankymą (12 savaitę).

Paskutinio apsilankymo metu nustatytas 6MNA padidėjimas, vartojant individualiai titruotą riociguato dozę (ITD), palyginti su placebu, buvo 36 m (95 % PI: nuo 20 m iki 52 m; p < 0,0001). Anksčiau negydytų pacientų (n = 189) rodiklis pagerėjo 38 m, anksčiau gydytų pacientų (n = 191) – 36 m

(ITT analizė, žr. 4 lentelę). Tolesnė žvalgomoji pogrupių analizė parodė 26 m gydymo poveikį

(95 % PI: nuo 5 m iki 46 m) anksčiau ERA gydytiems pacientams (n = 167) ir 101 m gydymo poveikį (95 % PI: nuo 27 m iki 176 m) anksčiau prostaciklino analogais gydytiems pacientams (n = 27).

4 lentelė: Riociguato poveikis 6MNA, nustatytas per paskutinį apsilankymą PATENT-1 tyrimo metu

Visa pacientų populiacija

Riociguato ITD

 

Placebas

Riociguato FT

 

(n = 254)

 

(n = 126)

(n = 63)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[68]

 

[75]

[67]

Vidutinis pokytis nuo

 

-6

pradinio įvertinimo (m)

 

 

 

 

[SN]

[66]

 

[86]

[79]

Placebu koreguotas skirtumas

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % PI, [p vertė]

nuo 20 iki 52 [< 0,0001]

 

FK III pacientai

Riociguatas ITD

 

Placebas

Riociguatas FT

 

(n = 140)

 

(n = 58)

(n = 39)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[70]

 

[78]

[68]

Vidutinis pokytis nuo

 

-27

pradinio įvertinimo (m)

 

 

 

 

[SN]

[64]

 

[98]

[94]

Placebu koreguotas skirtumas

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % PI

nuo 35 iki 81

 

 

FK II pacientai

Riociguatas ITD

 

Placebas

Riociguat FT

 

(n = 108)

 

(n = 60)

(n = 19)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[51]

 

[61]

[64]

Vidutinis pokytis nuo

 

pradinio įvertinimo (m)

 

 

 

 

[SN]

[69]

 

[63]

[50]

Placebu koreguotas skirtumas

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % PI

nuo -11 iki 31

 

 

Anksčiau negydytų

Riociguatas ITD

 

Placebas

Riociguat FT

pacientų populiacija

(n = 123)

 

(n = 66)

(n = 32)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[66]

 

[80]

[72]

Vidutinis pokytis nuo

 

-6

pradinio įvertinimo (m)

 

 

 

 

[SN]

[74]

 

[88]

[47]

Placebu koreguotas skirtumas

 

 

(m)

nuo 14 iki 62

 

 

95% PI

 

 

 

 

 

 

Anksčiau gydytų pacientų

Riociguatas ITD

 

Placebas

Riociguatas FT

populiacija

(n = 131)

 

(n = 60)

(n = 31)

Pradinis įvertinimas (m)

 

[SN]

[69]

 

[68]

[57]

Vidutinis pokytis nuo

 

-5

pradinio įvertinimo (m)

 

 

 

 

[SN]

[58]

 

[83]

[100]

Placebu koreguotas skirtumas

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % PI

nuo 15 iki 56

 

 

Gerėjant fiziniam pajėgumui, nuosekliai gerėjo ir įvairios kliniškai svarbios antrinės vertinamosios baigtys. Šie duomenys atitiko papildomų hemodinamikos parametrų gerėjimą (žr. 5 lentelę).

5 lentelė. Riociguato poveikis PKP ir NT-proSNP, nustatytas per paskutinį apsilankymą tyrimo PATENT-1 metu

 

Riociguato ITD

 

Placebas

Riociguato FT

PKP

(n = 232)

 

(n = 107)

(n = 58)

Pradinis įvertinimas (din.·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SN]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

-223

 

-8,9

-167,8

PKP (din.·s·cm-5)

 

 

 

 

[SN]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Placebu koreguotas skirtumas

 

-

225,7

 

(din.·s·cm-5)

 

 

 

 

95 % PI, [p vertė]

nuo -281,4 iki -170,1 [< 0,0001]

 

NT-proSNP

Riociguato ITD

 

Placebas

Riociguato FT

 

(n = 228)

 

(n = 106)

(n = 54)

Pradinis įvertinimas (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[SN]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Vidutinis pokytis nuo pradinio

-197,9

 

232,4

-471,5

įvertinimo (ng/l) [SN]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Placebu koreguotas skirtumas

 

-

431,8

 

(ng/l)

nuo -781,5 iki -82,1 [< 0,0001]

 

95 % PI, [p vertė]

 

 

 

 

PSO funkcinės klasės pokytis

Riociguato ITD

 

Placebas

Riociguato FT

 

(n = 254)

 

(n = 125)

(n = 63)

Pagerėjo

53 (20,9 %)

 

18 (14,4 %)

(23,8 %)

Nepakito

192 (75,6 %)

 

89 (71,2 %)

(68,3 %)

Pablogėjo

9 (3,6 %)

 

18 (14,4 %)

(7,9 %)

p vertė

 

0,0033

 

 

Riociguatu gydytiems pacientams nustatytas reikšmingai ilgesnis laikas iki klinikinės būklės pablogėjimo nei placebu gydytiems pacientams (p = 0,0046; sluoksniuotasis logaritminio rango kriterijus) (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. Riociguato poveikis klinikinės būklės pablogėjimą rodantiems reiškiniams PATENT-1 tyrimo metu

Klinikinės būklės pablogėjimą

Riociguato ITD

Placebas

Riociguato FT

rodantys reiškiniai

(n = 254)

(n = 126)

(n = 63)

Pacientai, kurių klinikinė būklė bent

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)

šiek tiek pablogėjo

 

 

 

Mirtis

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

Hospitalizacija dėl PH

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

6MNA sumažėjimas dėl PH

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

Nuolatinis funkcinės klasės

1 (0,8 %)

blogėjimas dėl PH

 

 

 

Naujai pradėtas PH gydymas

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Riociguatu gydytiems pacientams nustatytas reikšmingas Borg CR 10 dispnėjos balo pagerėjimas (vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo (SN): riociguatas -0,4 (2), placebas 0,1 (2); p = 0,0022).

Gydymo nutraukimą lėmę nepageidaujami reiškiniai abiejose riociguato grupėse pasireiškė rečiau nei placebo grupėje (riociguato ITD 1,0-2,5 mg – 3,1 %; riociguato FT – 1,6 %; placebo – 7,1 %).

Ilgalaikis gydymas

Atvirame tęstiniame tyrime (PATENT-2) dalyvavo 363 pacientai, kurie anksčiau dalyvavo ir PATENT-1 tyrime iki paskutinės duomenų apskaitos dienos. Tyrimo PATENT-2 metu visi pacientai tris kartus per parą vartojo individualiai parinktą ne didesnę kaip 2,5 mg riociguato dozę. Vidutinis pokytis nuo pradinio įvertinimo iki 12-osios PATENT-2 tyrimo savaitės (pacientai stebėti iki

12 savaitės; skaičiuojant bendrą dalyvavimo PATENT-1 ir PATENT-2 tyrimuose trukmę – iki

24 savaitės) tiriamųjų grupėje, kurie anksčiau vartojo po 1,0-2,5 mg riociguato, buvo 53 m, tiriamųjų grupėje, kurie anksčiau vartojo placebą 42 m, o tiriamųjų grupėje, kurie anksčiau vartojo po 1,0-1,5 mg riociguato 54 m.

Išgyvenamumo tikimybė po 1 metų buvo 97 %, po 2 metų – 93 %, po 3 metų – 91 %. Pacientų, kuriems iš pradžių buvo nustatyta II funkcinė klasė pagal PSO, išgyvenamumas po 1, 2 ir 3 metų atitinkamai buvo 98 %, 96 % ir 96 %, o pacientų, kuriems iš pradžių buvo nustatyta III funkcinė klasė pagal PSO, – atitinkamai 96 %, 91 % ir 87 %.

Su idiopatine intersticine pneumonija susijusia plautine hipertenzija (IIP-PH) sergantys pacientai

koduotas, placebu kontroliuojamas II fazės tyrimas (RISE-IIP), kurio tikslas buvo įvertinti riociguato veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems su idiopatine intersticine pneumonija susijusia simptomine plautine hipertenzija (IIP-PH), buvo nutrauktas pirmiau laiko. Remiantis preliminariais rezultatais, riociguatą vartojantiems žmonėms mirties ir sunkių nepageidaujamų reiškinių rizika yra didesnė, nei vartojantiems placebo. Turimi duomenys nerodo kliniškai reikšmingos gydymo riociguatu naudos šiems pacientams.

Todėl riociguato negalima vartoti pacientams, sergantiems su idiopatine intersticine pneumonija susijusia plautine hipertenzija (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Adempas tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis plautinei hipertenzijai gydyti.

Vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Absoliutus riociguato biologinis prieinamumas yra didelis (94 %). Riociguatas greitai absorbuojamas, didžiausia koncentracija (Cmax) susidaro praėjus 1-1,5 valandos po tabletės vartojimo. Riociguato vartojimas valgio metu šiek tiek sumažina AUC: Cmax sumažėja 35 %.

Adempas tablečių, kurios suvartojamos per burną, jas sutraiškius ir išmaišius obuolių tyrėje arba ištirpinus vandenyje, biologinis prieinamumas (AUC ir Cmax), palyginti su nepažeista tablete, buvo panašus (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Žmogaus organizme su plazmos baltymais jungiasi didelė vaistinio preparato dalis – maždaug 95 %, daugiausiai su serumo albuminu ir alfa 1-rūgščiuoju glikoproteinu. Pasiskirstymo tūris yra vidutinis, pastoviosios būsenos pasiskirstymo tūris sudaro maždaug 30 l.

Metabolizmas

Riociguatas daugiausiai metabolizuojamas N-demetilinimo būdu, dalyvaujant CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 ir CYP2J2. Taip susidaro jo pagrindinis cirkuliuojantis aktyvus metabolitas M-1

(farmakologinis aktyvumas: nuo 1/10 iki 1/3 riociguato), kuris po to metabolizuojamas į farmakologiškai neaktyvų N-gliukuronidą.

CYP1A1 katalizuoja riociguato pagrindinio metabolito susidarymą kepenyse ir plaučiuose. Yra žinoma, kad policikliniai aromatiniai angliavandeniliai, kurių yra, pvz., cigarečių dūmuose, aktyvina CYP1A1.

Eliminacija

Bendras riociguatas (pirminis junginys ir metabolitai) išskiriamas per inkstus (33-45 %) ir tulžį ir (arba) su išmatomis (48-59 %). Maždaug 4-19 % vartotos dozės išsiskiria nepakitusio riociguato forma per inkstus. Maždaug 9-44 % vartotos dozės buvo aptinkama nepakitusio riociguato forma išmatose. Remiantis in vitro duomenimis, riociguatas ir jo pagrindinis metabolitas yra pernašos baltymų P-gp (P-glikoproteino) ir KVAB (krūties vėžiui atsparaus baltymo) substratai. Riociguatą, kurio sisteminis klirensas yra maždaug 3-6 l/h, galima priskirti mažo klirenso vaistinių preparatų kategorijai. Pusinės eliminacijos laikas sveikiems tiriamiesiems yra maždaug 7 valandos, pacientams maždaug

12 valandų.

Tiesinis pobūdis

Riociguato, vartojamo po 0,5-2,5 mg, farmakokinetika yra tiesinio pobūdžio. Visų riociguato dozių ekspozicijos (AUC) variantiškumas tarp atskirų asmenų yra maždaug 60 %.

Ypatingos populiacijos

Lytis

Farmakokinetikos duomenys reikšmingų riociguato ekspozicijos skirtumų dėl lyties nerodo.

Vaikų populiacija

Riociguato farmakokinetikos vaikams tyrimų neatlikta.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų ar vyresniems) vaistinio preparato koncentracija plazmoje yra didesnė nei jauniems; daugiausiai dėl sumažėjusio (aiškaus) bendro ir inkstų klirenso senyvų pacientų vidutinė AUC vertė yra maždaug 40 % didesnė.

Skirtumai tarp etninių grupių

Farmakokinetikos duomenys reikšmingų skirtumų tarp etninių grupių nerodo.

Skirtingos svorio kategorijos

Farmakokinetikos duomenys reikšmingų riociguato ekspozicijos skirtumų dėl svorio nerodo.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ciroze sergantiems pacientams (nerūkantiems), kuriems nustatytas nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), vidutinė riociguato AUC, palyginti su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais, buvo padidėjusi 35 %, ir šis padidėjimas atitinka įprastus skirtumus tarp individų. Ciroze sergantiems pacientams (nerūkantiems), kuriems nustatytas vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas (Child Pugh B), vidutinė riociguato AUC, palyginti su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais, buvo padidėjusi 51 %. Duomenų apie pacientus, kuriems nustatytas sunkus kepenų sutrikimas

(Child Pugh C), nėra.

Pacientams, kurių ALT > 3 x VNR ir bilirubinas > 2 x VNR, vartojimo tyrimų neatlikta (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Riociguato ekspozicijos vertės, apskaičiuotos pagal vidutinę dozę ir normalizuotą svorį, tiriamiesiems, kuriems nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas, apskritai buvo didesnės, palyginti su tiriamaisiais,

kurių inkstų funkcija normali. Tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija sutrikusi, atitinkamos pagrindinio metabolito vertės buvo didesnės nei sveikiems tiriamiesiems. Nerūkantiems žmonėms, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas 80-50 ml/min.), vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas

< 50-30 ml/min.) arba sunkus (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, riociguato koncentracija plazmoje (AUC) buvo padidėjusi atitinkamai 53 %, 139 % arba 54 %. Duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas < 30 ml/min., nepakanka, o duomenų apie pacientus, kuriems atliekama dializė, nėra.

Riociguatas gerai jungiasi su plazmos baltymais, todėl nėra tikėtina, kad jis pasišalins atliekant dializę.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, vienkartinių dozių toksiškumo, fototoksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu nustatytą poveikį daugiausiai sukėlė padidėjęs farmakodinaminis riociguato aktyvumas (hemodinaminis ir lygiųjų raumenų atpalaiduojamasis poveikis).

Augančioms, jauniklėms ir paaugusioms žiurkėms pastebėtas poveikis kaulų formavimuisi. Žiurkių jaunikliams nustatytas trabekulinių kaulų suplonėjimas ir hiperostozė, kaulų metafizių bei diafizių pakitimai, o paaugusioms žiurkėms – bendras kaulų masės padidėjimas. Suaugusioms žiurkėms tokio poveikio nenustatyta.

Atliekant poveikio žiurkių vaisingumui tyrimą, kai sisteminė ekspozicija buvo maždaug 7 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui, nustatytas sumažėjęs sėklidžių svoris, bet poveikio patinų ir patelių vaisingumui nenustatyta. Pastebėta, kad vaistinis preparatas vidutiniškai prasiskverbia per placentos barjerą. Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai parodė toksinį riociguato poveikį reprodukcijai. Kai sisteminė ekspozicija vaikingai žiurkių patelei buvo maždaug 7 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui (po 2,5 mg dozė tris kartus per parą), nustatytas padidėjęs širdies ydų dažnis ir sumažėjęs vaikingumo dažnis dėl vaisiaus rezorbcijos ankstyvoje stadijoje. Triušių patelėms, pradedant sistemine ekspozicija, kuri maždaug 3 kartus didesnė už ekspoziciją žmogui (po 2,5 mg tris kartus per parą), nustatyti persileidimai ir toksinis poveikis vaisiui.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:

Celiuliozė, mikrokristalinė

Krospovidonas

Hipromeliozė

Magnio stearatas

Laktozė monohidratas

Natrio laurilsulfatas

Tabletės plėvelė*:

Hidroksipropilceliuliozė Hipromeliozė Propilenglikolis

Titano dioksidas (E 171) *geltonasis geležies oksidas (E 172) *raudonasis geležies oksidas (E 172)

(tik 1 mg, 1,5 mg, 2 mg ir 2,5 mg tabletėse) (tik 2 mg ir 2,5 mg tabletėse)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PP/aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Pakuočių dydžiai: 42, 84, 90 arba 294 plėvele dengtos tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Vokietija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Adempas 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2014 m. kovo mėn. 27 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai