Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Preparato charakteristikų santrauka - M04AA03

Updated on site: 11-Jul-2017

Vaisto pavadinimasAdenuric
ATC kodasM04AA03
Sudėtisfebuxostat
GamintojasMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADENURIC 80 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 80 mg febuksostato (Febuxostatum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

vienoje tabletėje yra 76,50 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Gelsvos arba geltonos plėvele dengtos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas „80“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Lėtinės hiperurikemijos būklių, kurių metu jau yra uratų nuosėdų (įskaitant buvusius ar esančius podagrinius mazgelius ir/ ar podagrinį artritą), gydymas.

ADENURIC skirtas suaugusiems.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama per burną vartojamo ADENURIC dozė yra 80 mg, vartojama kartą per parą, nepriklausomai nuo valgio. Jeigu po 2–4 gydymo savaičių šlapimo rūgšties serume yra > 6 mg/dl (357 µmol/l), galima skirti 120 mg ADENURIC per parą.

ADENURIC veikia pakankamai greitai; šlapimo rūgšties kiekio serume tyrimą galima pakartoti po 2 savaičių. Gydymo tikslas yra sumažinti ir palaikyti šlapimo rūgšties kiekį serume mažesnį kaip

6 mg/dl (357 μmol/l).

Rekomenduojama ne trumpesnė kaip 6 mėnesių podagros paūmėjimo profilaktika (žr. 4.4 skyrių).

Senyviems žmonėms

Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų pažeidimas

Vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų veiklos sutrikimu (kai kreatinino klirensas < 30 ml/min), nėra pakankamai įvertintas (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų veiklos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų veiklos sutrikimas

Febuksostato veiksmingumo ir saugumo tyrimų pacientams, sergantiems sunkiu kepenų veiklos sutrikimu (C pagal Child Pugh klasifikaciją), neatlikta.

Pacientams, sergantiems lengvu kepenų veiklos sutrikimu, rekomenduojama vaisto dozė yra 80 mg. Apie pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimu, gydymą duomenys yra riboti.

Vaikai

ADENURIC vartojimo jaunesniems kaip 18 metų vaikams saugumas ir veiksmingumas nenustatytas, duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

ADENURIC galima vartoti valgant arba tarp valgymų.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai išvardytai 6.1 skyriuje (taip pat žr.

4.8skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Febuksostatu nerekomenduojama gydyti pacientų, sergančių išemine širdies liga ar staziniu širdies nepakankamumu.

Žymiai daugiau tyrėjo praneštų širdies ir kraujagyslių APTC reiškinių (Anti-Platelet Trialists Collaboration [APTC] vertinamoji baigtis: mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligos, mirties nesukėlęs miokardo infarktas ir mirties nesukėlęs insultas) buvo stebėta bendroje febuksostato grupėje palyginti su alopurinoliu atliekant APEX ir FACT klinikinius tyrimus (1,3 palyginti su 0,3 reiškinio per 100 paciento metų), bet to nestebėta atliekant CONFIRMS klinikinį tyrimą (detalesni duomenys yra 5.1 skyriuje). Tyrėjo praneštų širdies ir kraujagyslių APTC reiškinių dažnis jungtinių 3 fazės tyrimų (APEX, FACT ir CONFIRMS klinikiniai tyrimai) metu buvo 0,7 palyginti su 0,6 reiškinio per 100 paciento metų. Ilgalaikių tęstinių klinikinių tyrimų metu tyrėjo praneštų APTC reiškinių dažnis febuksostato ir alopurinolio gupėse buvo atitinkamai 1,2 ir 0,6 per 100 paciento metų. Statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta, priežastinio ryšio su febuksostatu nenustatyta. Šiems pacientams aterosklerozės sukeltos ligos anamnezė ir (arba) miokardo infarktas arba stazinis širdies nepakankamumas buvo nustatyti kaip rizikos veiksniai.

Alergija arba padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui

Vaistiniam preparatui patekus į rinką retai pasitaikė sunkių alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant gyvybei pavojingus Stivenso-Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir ūminę anafilaksinę reakciją arba šoką. Dažniausiai šių reakcijų pasitaikė pirmaisiais gydymo febuksostatu mėnesiais. Kai kuriems iš šių pacientų pasireiškė inkstų veiklos sutrikimai ir (arba) jiems anksčiau buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas alopurinoliui. Kai kuriais atvejais sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant reakciją į vaistą su eozinofiliją ir sisteminiais (bendraisiais) simptomais (DRESS), kurios buvo susijusios su karščiavimu, hematologiniais, inkstų arba kepenų veiklos pakitimais.

Pacientus reikia įspėti apie tokių reakcijų požymius ir simptomus, juos reikia atidžiai stebėti dėl alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.8 skyrių). Pastebėjus sunkių alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, požymių, febuksostato vartojimą reikia nedelsiant nutraukti, nes laiku nutraukus gydymą prognozė yra geresnė. Jeigu pacientui pasireiškė alerginė arba padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, tokiems pacientams atnaujinti gydymą febuksostatu draudžiama.

Ūmūs podagros priepuoliai (podagros paūmėjimas)

Negalima pradėti gydymo febuksostatu, kol visiškai nenurimo podagros priepuolis. Podagros priepuoliai gali ištikti gydymo pradžioje dėl pakitusio šlapimo rūgšties kiekio serume, nes tirpinami uratai, susikaupę audiniuose (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Gydymo febuksostatu pradžioje patartina atlikti ne trumpesnę kaip 6 mėnesių paūmėjimų profilaktiką nesteroidiniu vaistu nuo uždegimo (NSVNU) arba kolchicinu (žr. 4.2 skyrių).

Jeigu gydymo febuksostatu metu ištinka podagros priepuolis, gydymo nutraukti nereikia. Podagros priepuolį reikia gydyti konkrečiam pacientui tinkamomis priemonėmis. Nuolatinis febuksostato vartojimas mažina podagros priepuolių dažnį ir intensyvumą.

Ksantino nusėdimas

Pacientams, kuriems uratų susidarymo greitis žymiai padidėjęs (pvz., dėl piktybinės ligos ar jos gydymo, sergant Lesch-Nyhan sindromu), retais atvejais ksantino kiekis šlapime gali padidėti tiek, kad šlapimo takuose gali susidaryti jo nuosėdų. Kadangi febuksostato skyrimo šios grupės pacientams patirties nėra, vaisto vartoti jiems nerekomenduojama.

Merkaptopurinas/azatioprinas

Febuksostato nepatartina skirti pacientams, vartojantiems merkaptopuriną/azatiopriną. Kai toks derinys neišvengiamas, pacientai turi būti atidžiai stebimi. Merkapturino ir azatioprino dozę rekomenduojama sumažinti, kad būtų išvengta galimų kraujo pokyčių (žr. 4.5 skyrių).

Organų transplantacijos recipientai

Kadangi vaistinio preparato vartojimo patirties organų transplantacijos recipientams nėra, febuksostato vartoti šiems pacientams nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Teofilinas

Kartu skiriant 80 mg febuksostato ir 400 mg vienkartinę dozę teofilino sveikiems asmenims, kokia nors farmakokinetinė sąveika nenustatyta (žr. 4.5 skyrių). 80 mg febuksostato galima skirti teofilinu gydomiems pacientams be teofilino koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimo pavojaus. Duomenų 120 mg febuksostato dozei nėra.

Kepenų sutrikimai

Jungtinio trečiosios fazės klinikinio tyrimo metu febuksostatą vartojusiems pacientams nustatyta nedidelių kepenų funkcijos tyrimų pakitimų (5,0%). Prieš pradedant gydymą febuksostatu, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimą ir, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes, periodiškai jį kartoti vėliau (žr. 5.1 skyrių).

Skydliaukės sutrikimai

Ilgalaikių atvirųjų tęstinių tyrimų metu nustatytas SSH kiekio padidėjimas (> 5,5 µIU/ml) pacientams, ilgą laiką vartojusiems febuksostato (5,5%). Pacientams, kurių skydliaukės veikla sutrikusi, febuksostatą reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Laktozė

Febuksostato tabletėse yra laktozės. Pacientams, turintiems retų paveldimų galaktozės netoleravimo sutrikimų, Lapp laktazės nepakankamumą arba gliukozės ir galaktozės malabsorbciją, šio vaisto vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Merkaptopurinas/azatioprinas

Atsižvelgiant į febuksostato slopinamąjį poveikį KO, šių vaistų vartoti kartu nerekomenduojama. Dėl KO slopinimo febuksostatas gali didinti minėtų vaistų koncentraciją plazmoje, kartu didindamas jų toksiškumą (žr. 4.4 skyrių). Febuksostato sąveikos su vaistais, kuriuos metabolizuoja KO, tyrimų neatlikta.

Febuksostato sąveikos su citotoksine chemoterapija tyrimų neatlikta. Nėra duomenų apie febuksostato saugumą citotoksinio gydymo metu.

Roziglitazonas/CYP2C8 substratai

Tyrimuose in vitro nustatyta, kad febuksostatas yra silpnas CYP2C8 inhibitorius. Tiriant sveikus savanorius, kuriems buvo skiriama 120 mg febuksostato kartą per parą ir 4 mg vienkartinė roziglitazono dozė, poveikio roziglitazono ir jo metabolito N-desmetilroziglitazono farmakokinetikai nenustatyta, kas rodo, kad roziglitazonas in vivo neslopina fermento CYP2C8 aktyvumo. Vadinasi,

vartojant febuksostatą su roziglitazonu ar kitais CYP2C8 metabolizuojamais vaistiniais preparatais, jų dozių korekcija nebūtina.

Teofilinas

Buvo atliktas tyrimas su sveikais žmonėmis, kurio tikslas – nustatyti, ar dėl KO slopinimo gali padidėti teofilino koncentracija kraujyje (kadangi tokia sąveika buvo nustatyta su kitais KO inhibitoriais). Tyrimo rezultatai parodė, kad skiriant 80 mg febuksostato kartą per parą ir 400 mg teofilino vienkartinę dozę, kokio nors poveikio teofilino farmakokinetikai ar saugumui nėra. Todėl kartu skiriant 80 mg febuksostato ir teofilino specialių atsargumo priemonių imtis nebūtina. 120 mg febuksostato dozei duomenų nėra.

Naproksenas ir kiti konjugacijos su gliukurono rūgštimi inhibitoriai

Febuksostato metabolizmas priklauso nuo uridino glukuronoziltransferazės (UGT) fermentų. Todėl vaistiniai preparatai, slopinantys konjugaciją su gliukurono rūgštimi (pvz., NSVNU ir probenecidas), teoriškai gali turėti poveikį febuksostato šalinimui. Sveikiems asmenims, kartu vartojusiems febuksostato ir naprokseno 250 mg du kartus per parą, padidėjo febuksostato ekspozicija (Cmax 28%, AUC 41%, o t1/2 26%). Klinikinių tyrimų metu naprokseno arba kitų NSVNU/Cox-2 inhibitorių vartojimas nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu nepageidaujamų reiškinių padidėjimu.

Febuksostatą galima vartoti kartu su naproksenu; febuksostato arba naprokseno dozių koreguoti nereikia.

Konjugacijos su gliukurono rūgštimi induktoriai

Stiprūs UGT fermentų induktoriai gali paskatinti febuksostato metabolizmą ir susilpninti jo veiksmingumą. Todėl 1-2 savaites nuo gydymo stipriu konjugacijos su gliukurono rūgštimi induktoriumi pradžios rekomenduojama patikrinti šlapimo rūgšties kiekį serume. Ir atvirkščiai, nutraukus gydymą induktoriumi, gali padidėti febuksostato kiekis plazmoje.

Kolchicinas/indometacinas/hidrochlorotiazidas/varfarinas

Febuksostatą galima vartoti kartu su kolchicinu arba indometacinu; febuksostato arba kartu vartojamos veikliosios medžiagos dozių koreguoti nereikia.

Nereikia koreguoti febuksostato dozės, kai jis vartojamas kartu su hidrochlorotiazidu.

Varfarino, vartojamo kartu su febuksostatu, dozės koreguoti nereikia. Sveikiems asmenims febuksostato (80 mg arba 120 mg vieną kartą per parą) vartojant kartu su varfarinu, įtakos varfarino farmakokinetikai nenustatyta. Vartojant kartu su febuksostatu tarptautinis sunormintas santykis (angl. INR) ir VII faktoriaus aktyvumas nepasikeitė.

Dezipraminas/CYP2D6 substratai

In vitro tyrimais nustatyta, kad febuksostatas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Tyrimo su sveikais pacientais metu, nuo 120 mg ADENURIC dozės per parą vidutiniškai 22% padidėjo CYP2D6 substrato dezipramino AUC; tai rodo, kad febuksostatas turi silpną slopinamąjį poveikį CYP2D6 fermentui in vivo. Tad mažai tikėtina, kad vartojant febuksostatą su kitais CYP2D6 substratais reiktų koreguoti šių medžiagų dozes.

Antacidiniai vaistai

Nustatyta, kad kartu geriant antacidinių vaistų, kurių sudėtyje yra su magnio hidroksido ir aliuminio hidroksido, sulėtėja febuksostato absorbcija (maždaug 1 valanda) ir 32% sumažėja Cmax, tačiau žymių AUC pokyčių nepastebėta. Todėl febuksostatą galima vartoti kartu su antacidiniais vaistais.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Labai ribotais duomenimis apie preparato vartojimą nėštumo metu, nepageidaujamo febuksostato poveikio nėštumui arba vaisiaus/naujagimio sveikatai nenustatyta. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar

postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Febuksostato nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar febuksostato išsiskiria į moters pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad šios veikliosios medžiagos į patelių pieną išsiskiria ir ji turi neigiamą poveikį jauniklių vystymuisi. Pavojaus žindomiems kūdikiams atmesti negalima. Febuksostato negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad duodant vaisto 48 mg/kg kūno svorio per parą su doze susijusio nepageidaujamo poveikio vaisingumui nebuvo (žr. 5.3 skyrių). ADENURIC poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant febuksostato pasireiškė mieguistumas, svaigulys, parestezija ir neryškus matymas. Prieš vairuodami, valdydami mechanizmus arba dalyvaudami pavojingoje veikloje pacientai turi būti visiškai įsitikinę, kad ADENURIC neturi neigiamo poveikio jų gebėjimams.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų metu (iš viso 4072 pacientai suvartojo bent vieną ADENURIC 10 mg - 300 mg dozę) ir po vaistinio preparato patekimo į rinką dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo podagros priepuoliai, kepenų funkcijos sutrikimas, viduriavimas, pykinimas, galvos skausmas, išbėrimas ir edema. Šios nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo. Po vaistinio preparato patekimo į rinką, sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos į febuksostatą, kai kurios iš jų susijusios su sisteminiai požymiais, pasitaikė retai.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant febuksostatą, pagal pasireiškimo dažnį naudojant tokius dažnio apibūdinimus: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki

< 1/100) ir reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė: Nepageidaujamos reakcijos, praneštos jungtinių 3 fazės ilgalaikių tęstinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką

Kraujo ir limfinės sistemos

Reti

sutrikimai

Pancitopenija, trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

 

Anafilaksinė reakcija*, padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

 

Padidėjęs tireotropinio hormono kiekis kraujyje

Akių sutrikimai

Reti

 

Neryškus matymas

Metabolizmo ir mitybos

Dažni***

sutrikimai

Podagros paūmėjimas

 

Nedažni

 

Cukrinis diabetas, hiperlipidemija, apetito sumažėjimas, svorio

 

padidėjimas

 

Reti

 

Svorio sumažėjimas, apetito padidėjimas, apetito nebuvimas

Psichikos sutrikimai

Nedažni

 

Sumažėjęs libido, insomnija

 

Reti

 

Nervingumas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

 

Galvos skausmas

 

Nedažni

 

Svaigulys, parestezija, hemiparezė, somnolencija, pakitęs skonio

 

pojūtis, hipestezija, uoslės jautrumo sumažėjimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Reti

 

Ūžimas ausyse

Širdies sutrikimai

Reti

 

Prieširdžių virpėjimas, palpitacija, EKG pakitimai

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

 

Hipertenzija, raudonis, karščio pylimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Nedažni

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dusulys, bronchitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

 

Viduriavimas**, pykinimas*

 

Nedažni:

 

Pilvo skausmas, pilvo išpūtimas, gastroezofaginis refliuksas,

 

vėmimas*, burnos sausmė, dispepsija, vidurių užkietėjimas,

 

dažnas tuštinimasis, vidurių pūtimas, nemalonus jausmas

 

skrandyje ir žarnyne

 

Reti

 

Pankreatitas, opos burnoje

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažni

sutrikimai

Kepenų funkcijos sutrikimas**

 

Nedažni

 

Tulžies pūslės akmenligė

 

Reti

 

Hepatitas, gelta*, kepenų pažeidimas*

Odos ir poodinio audinio

Dažni

sutrikimai

Bėrimas (įskaitant žemiau išvardytus rečiau pasitaikančius

 

įvairaus pobūdžio išbėrimus, žr. žemiau)

 

Nedažni

 

Dermatitas, dilgėlinė, niežulys, odos spalvos pakitimas, odos

 

pažeidimai, petechijos, makulinis išbėrimas , makulopapulinis

 

išbėrimas, papulinis išbėrimas

 

Reti

 

Toksinė epidermio nekrolizė*, Stivenso-Džonsono sindromas*,

 

angioneurozinė edema*, vaistų reakcija su eozinofilija ir

 

sisteminiais (bendraisiais) simptomais*, išplitęs išbėrimas

 

(sunkus)*, eritema, eksfoliacinis išbėrimas, folikulinis išbėrimas,

 

pūslelinis išbėrimas, pustulinis išbėrimas, niežtintis išbėrimas*,

 

eriteminis išbėrimas, į tymus panašus išbėrimas, nuplikimas,

 

padidėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažni

audinio sutrikimai

Artralgija, artritas, mialgija, raumenų ir kaulų skausmas, raumenų

 

silpnumas, raumenų spazmas, raumenų įtempimas, burzitas

 

Reti

 

Rabdomiolizė*, sąnarių sąstingis, raumenų ir skeleto sąstingis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

 

Inkstų nepakankamumas, nefrolitiazė, hematurija, poliakiurija,

 

proteinurija

 

Reti

 

Tubulointersticinis nefritas*, skubus potraukis šlapintis

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni

sutrikimai

Sutrikusi erekcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

vietos pažeidimai

Edema

 

Nedažni

 

Nuovargis, krūtinės skausmas, nemalonus pojūtis krūtinėje

 

Reti

 

Troškinimas

Tyrimai

Nedažni

 

Padidėjęs amilazės kiekis kraujyje, sumažėjęs trombocitų kiekis,

 

sumažėjęs leukocitų kiekis, sumažėjęs limfocitų kiekis, padidėjęs

 

kreatino kiekis kraujyje, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje,

 

sumažėjęs hemoglobino kiekis, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje,

 

padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje, padidėjęs cholesterolio

 

kiekis kraujyje, hematokrito sumažėjimas, padidėjęs

 

laktatdehidrogenazės kiekis kraujyje, padidėjęs kalio kiekis

 

kraujyje

 

Reti

 

Padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, aktyvinto dalinio

 

tromboplastino laiko pailgėjimas, eritrocitų skaičiaus

 

sumažėjimas, padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis kraujyje,

 

padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje*.

*Nepageidaujamos reakcijos praneštos vaistiniam preparatui patekus į rinką.

** Skubaus gydymo reikalaujantis neinfekcinės kilmės viduriavimas ir kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai jungtinių 3 fazės tyrimų metu dažniau pasireiškė pacientams, kartu vartojusiems kolchicino

***Žr. 5.1 skyrių apie podagros priepuolių dažnį atskirų 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką febuksostato sukeltos sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir ūminę anafilaksinę reakciją arba šoką pasitaikė retai. Stivenso-Džonsono sindromui ir toksinei epidermio nekrolizei būdingas progresuojantis pūslelinis odos išbėrimas arba gleivinės pažeidimas ir akių sudirginimas. Febuksostato sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti šiais simptomais: infiltraciniu makulopapuliniu odos išbėrimu, išplitusiu arba eksfoliacinu išbėrimu, taip pat odos pažeidimais, veido edema, karščiavimu, kraujo pokyčiais (trombocitopenija) ir eozinofilija, vieno ar kelių organų pažeidimais (kepenų arba inkstų, įskaitant tubulointersticinį nefritą) (žr. 4.4 skyrių).

Dažnai pasitaikė podagros paūmėjimas, pasireiškęs greitai po gydymo pradžios pirmaisiais gydymo mėnesiais. Vėliau podagros priepuolių dažnis mažėja. Rekomenduojama taikyti podagros priepuolių profilaktiką (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9Perdozavimas

Pacientams, pavartojusiems per daug vaisto, taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai podagrai gydyti, šlapimo rūgšties sintezę slopinantys vaistai, ATC kodas – M04AA03

Veikimo mechanizmas

Šlapimo rūgštis yra purino metabolizmo žmogaus organizme galutinis produktas; jis susidaro šia seka: hipoksantinas ksantinas šlapimo rūgštis. Abi sekos reakcijas katalizuoja ksantino oksidazė (KO). Febuksostatas yra 2-ariltiazolio darinys, kurio gydomasis poveikis mažinant šlapimo rūgšties kiekį serume pasireiškia dėl selektyvaus KO slopinimo. Febuksostatas yra stiprus nepurininis selektyvusis KO inhibitorius (NP SKOI), kurio slopinamoji Ki vertė in vitro yra mažesnė už vieną nanomolį. Nustatyta, kad febuksostatas stipriai slopina abi KO formas: oksiduotąją ir redukuotąją. Terapinės febuksostato koncentracijos neslopina kitų purino arba pirimidino metabolizme dalyvaujančių fermentų: guanino deaminazės, hipoksantinguanino fosforiboziltransferazės, orotato fosforiboziltransferazės, orotidino monofosfato dekarboksilazės arba purino nukleozido fosforilazės.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

ADENURIC veiksmingumas nustatytas trijų 3 fazės pagrindinių tyrimų (du pagrindiniai APEX ir FACT tyrimai, papildomas CONFIRMS tyrimas aprašyti žemiau) metu, kuriuose dalyvavo 4101 pacientas, sergantis hiperurikemija ir podagra. Abiejų pagrindinių 3 fazės tyrimų metu nustatyta, kad ADENURIC geriau sumažina ir palaiko šlapimo rūgšties kiekį serume, lyginant su alopurinoliu. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis APEX ir FACT tyrimuose buvo pacientų santykis, kuriems ne mažiau kaip per 3 kasmėnesinius vizitus šlapimo rūgšties kiekis serume buvo < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). Papildomo 3 fazės CONFIRMS tyrimo, kurio rezultatai gauti po ADENURIC registracijos buvo pirmą kartą paskelbti, pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo pacientų dalis, kurių kraujo serume šlapimo rūgšties koncentracija paskutinio vizito metu buvo <6,0 mg/dl. Šiuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kuriems persodinti organai (žr 4.2 skyrių).

APEX tyrimas: alopurinolio ir placebo kontroliuojamas febuksostato veiksmingumo tyrimas (angl. Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) buvo 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris, 28 savaites trukęs tyrimas. Atsitiktinių imčių metodu į grupes buvo suskirstyti vienas tūkstantis septyniasdešimt du pacientai (1072): placebo grupę (n=134), ADENURIC 80 mg per parą grupę (n=267), ADENURIC 120 mg per parą grupę (n=269), ADENURIC 240 mg per parą (n=134) arba alopurinolio grupę (300 mg per parą, (n=258) buvo

skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo 1,5 mg/dl, o 100 mg per parą [n=10] buvo skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo > 1,5 mg/dl, bet

2,0 mg/dl). Kaip saugumo įvertinimo dozė buvo naudojama dviejų šimtų keturiasdešimties mg febuksostato dozė (dukart didesnė už rekomenduojamą maksimalią dozę).

APEX tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem ADENURIC 80 mg per parą ir ADENURIC 120 mg per parą dozėmis pranašumas palyginus su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) dozėmis, sumažinant šlapimo rūgšties serume (sŠR) kiekį žemiau 6 mg/dl (357 µmol/l) ribos (žr. 2 lentelę ir 1 pav.).

FACT tyrimas: alopurinolio kontroliuojamas febuksostato tyrimas (angl. Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) buvo 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris, 52 savaites trukęs tyrimas. Atsitiktinių imčių metodu į grupes buvo suskirstyta septyni šimtai šešiasdešimt pacientų (760): ADENURIC 80 mg per parą grupę (n=256), ADENURIC 120 mg per parą grupę (n=251) arba alopurinolio 300 mg per parą grupę (n=253).

FACT tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem ADENURIC 80 mg per parą ir ADENURIC 120 mg per parą dozėmis pranašumas palyginus su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg doze, sumažinant sŠR kiekį žemiau 6 mg/dl (357 µmol/l) ribos.

2 lentelėje pateiktas pirminių veiksmingumo įvertinimo rezultatų apibendrinimas:

2 lentelė

Pacientų, kurių serume šlapimo rūgšties buvo < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) per paskutinius tris kasmėnesinius vizitus

 

 

 

Alopurinolis

Tyrimas

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg per parą

120 mg per parą

100 mg per parą1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 sav.)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 sav.)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Susumuoti

51%*

63%*, #

22%

rezultatai

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 pacientų, vartojusių 100 mg per parą dozę (n=10, tai pacientai, kurių

kreatinino koncentracija serume > 1,5, bet 2,0 mg/dl) ir 300 mg per parą dozę (n=509) rezultatai buvo analizuojami bendrai.

* p < 0,001 palyginti su alopurinoliu, # p < 0,001 palyginti su 80 mg

ADENURIC mažino šlapimo rūgšties kiekį serume greitai ir nuolat. Šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjimas < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) nustatytas per 2 savaitės vizitą ir išsilaikė viso tyrimo metu. Pagrindžiamųjų 3 fazės tyrimų metu nustatyti šlapimo rūgšties serume vidurkio pokyčiai per ilgą laiką pavaizduoti 1 pav.

1 pav. Apibendrinti jungtinių pagrindinių 3 fazės tyrimų vidutinio šlapimo rūgšties kiekio serume rezultatai

L

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

(±SPV)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinolio

 

 

 

 

serume

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

gšties kiekio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šlapalo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

BL

Savaitė

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Pastaba: 509 pacientai vartojo 300 mg alopurinolio per parą; 10 pacientų, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 1,5, bet < 2,0 mg/dl, vartojo 100 mg per parą dozę. (10 pacientų iš 268 APEX tyrimo pacientų).

Febuksostato saugumui įvertinti buvo naudojama 240 mg dozė, kuri yra dvigubai didesnė už rekomenduojamą maksimalią dozę.

CONFIRMS tyrimas buvo 3 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamas 26 savaičių trukmės tyrimas siekiant nustatyti febuksostato 40 mg ir 80 mg dozių saugumą ir veiksmingumą palyginti su 300 mg arba 200 mg alopurinolio doze sergantiems podagra ir hiperurikemija. Tirti 2692 pacientai: ADENURIC 40 mg per parą (n=757), ADENURIC 80 mg per parą (n=756) arba alopurinolis 300/200 mg per parą (n=756). Mažiausiai 65% pacientų buvo nustatytas lengvas arba vidutinis inkstų

veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-89 ml/min.). Podagros priepuolio profilaktika buvo privaloma 26 savaites.

Pacientai, kurių kraujo serume šlapimo rūgšties koncentracija galutinio vizito metu buvo <6,0 mg/dl (357 µmol/l), sudarė 45% febuksostato 40 mg grupėje, 67% - febuksostato 80 mg grupėje, 42% alopurinolio 300/200 mg grupėje.

Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, pagrindinė vertinamoji baigtis

APEX tyrimo metu buvo vertinamas vaisto veiksmingumas 40 pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi (t. y., kai pradinis kreatinino klirensas < 1,5 mg/dl, bet ≤2.0 mg/dl). Inkstų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams, kurie atsitiktinių imčių būdu pateko į alopurinolio grupę, buvo skiriama 100 mg vaisto dozė per parą. ADENURIC grupėje pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis konstatuota 44% (80 mg per parą), 45% (120 mg per parą) ir 60% (240 mg per parą) pacientų, palyginti su 0% alopurinolio 100 mg per parą ir placebo grupėmis.

Procentinės šlapimo rūgšties koncentracijos serume sumažėjimo išraiškos kliniškai reikšmingų skirtumų sveikiems asmenims, nepriklausomai nuo jų inkstų būsenos, nenustatyta (58% pacientų, kurių inkstų veikla normali ir 55% pacientų, kurių inkstų veikla stipriai sutrikusi).

CONFIRMS tyrime buvo numatyta prospektyvi pacientų su podagra ir inkstų veiklos sutrikimu analizė; nustatyta, kad febuksostatas buvo reikšmingai veiksmingesnis mažinant šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume iki <6 mg/dl palyginti su 300/200 mg alopurinolio paros doze tiems pacientams, kurie sirgo podagra ir lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimu (65% tirtų pacientų).

Pacientų, kurių sŠR ≥ 10 mg/dl, pogrupio pagrindinė vertinamoji baigtis

Maždaug 40% pacientų (abiejuose APEX ir FACT tyrimuose) pradinis sŠR buvo ≥ 10 mg/dl. Šio pogrupio ADENURIC grupėje pagrindinė vertinamoji baigtis (sŠR <6 mg/dl bent trijų apsilankymų metu) konstatuota 41% (80 mg per parą), 48% (120 mg per parą) ir 66% (240 mg per parą) pacientų, palyginti su 9% alopurinolio 300 mg/100 mg per parą ir 0% placebo grupėmis.

CONFIRMS tyrime pasiekusių pagrindinę veiksmingumo vertinamąją baigtį (sŠR kiekį < 6,0 mg/dl baigiamojo apsilankymo metu) pacientų, kurių šlapimo rūgšties išeities kiekis kraujo serume buvo ≥10 mg/dl, dalis buvo 49% (125/254) vartojusių febuksostato 80 mg dozę vieną kartą per parą grupėje ir 31% (72/230) vartojusių alopurinolio 300/200 mg dozę vieną kartą per parą grupėje.

Klinikiniai rezultatai: pacientų, kuriems reikalingas podagros priepuolių gydymas

APEX tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje didesnei daliai pacientų (36%) reikėjo gydyti podagros priepuolius palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (28%), 300 mg alopurinolio doze (23%) ir placebu (20%). Priepuoliai dažnėjo profilaktikos laikotarpiu, po to palengva retėjo. Tarp 8 ir 28 savaitės priepuoliai buvo gydyti 46-55% pacientų. Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites(24-28 savaitė) stebėti 15% (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 14% (alopurinolio 300 mg dozė), 20% (placebo) pacientų.

FACT tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje didesnei daliai pacientų (36%) reikėjo gydyti podagros priepuolius palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (22%), 300 mg alopurinolio doze (21%). Po 8 savaičių profilaktikos laikotarpio priepuolių dažnumas padidėjo, po to palengva retėjo (8-52 savaitę podagros priepuoliai gydyti nuo 64% iki 52% pacientų). Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (49-52 savaitė) stebėti 6-8% (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 11% (alopurinolio 300 mg dozė) pacientų.

Pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros priepuolius (APEX ir FACT tyrimų metu), santykis buvo mažesnis grupėse, kuriose pradėjus gydymą pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl arba < 4,0 mg/dl, palyginti su grupe, kurioje pradėjus gydymą pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo ≥ 6,0 mg/dl per paskutines 32 gydymo periodo savaites (intervalais nuo 20 savaitės iki 24 savaitės ir nuo 49 savaitės iki 52 savaitės).

CONFIRMS tyrimo metu dalis pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros paūmėjimą (nuo pirmos dienos iki 6 mėnesio imtinai), sudarė 31% febuksostato 80 mg dozės grupėje ir 25% alopurinolio

grupėje. Podagros paūmėjimo gydymo dažnumas pacientų, vartojusių febuksostato 80 mg ir 40 mg dozes, grupėse nesiskyrė.

Ilgalaikiai atvirieji tęstiniai tyrimai

EXCEL tyrimas (C02-021): šis tyrimas buvo 3 fazės trijų metų atvirasis, daugiacentris, atsitiktinių imčių, alopurinoliu kontroliuojamas saugumo pratęsimo tyrimas su pacientais, užbaigusiais pagrindinius 3 fazės tyrimus (APEX arba FACT). Tyrime iš viso dalyvavo 1086 pacientai: Adenuric 80 mg per parą (n=649), Adenuric 120 mg per parą (n=292) ir alopurinolis 300/100 mg per parą (n=145). Apie 69% pacientų nereikėjo jokių keitimų pasiekiant galutinį stabilų gydymą. Iš tyrimo buvo išbraukiami pacientai, kurių sŠR tris kartus iš eilės buvo >6,0 mg/dl.

Šlapimo rūgšties kiekis kraujo serume buvo palaikomas stebėjimo metu (tai yra 91-93% pacientų, kurių pradinis gydymas buvo atitinkamai 80 mg ir 120 mg febuksostato, sŠR buvo <6 mg/dl 36-tą gydymo mėnesį).

Trijų metų duomenys parodė, kad podagros priepuolių sumažėja praktiškai mažiau nei 4% pacientų, kuriems reikalingas priepuolio gydymas (t.y. daugiau nei 96% pacientų nereikėjo gydyti priepuolio) 16-24 ir 30-36 mėnesį. Baigiamojo apsilankymo metu 46% ir 38% pacientų, kurie baigiamojo stabilaus gydymo metu atitinkamai vartojo 80 mg arba 120 mg febuksostato per parą, buvo pilnai išnykę palpuojami tofusai, palyginti su jų pradine būkle.

FOCUS tyrimas (TMX-01-005) buvo 5 metų trukmės 2 fazės atvirasis, daugiacentris saugumo tyrimas su pacientais, kurie užbaigė febuksostato 4 savaičių dvigubai aklą vartojimą tyrime TMX-00-004. Tyrime dalyvavo 116 pacientų, iš pradžių vartojusių 80 mg febuksostato per parą. 62% pacientų, siekiant palaikyti sŠR<6 mg/dl koncentraciją jokios dozės korekcijos nereikėjo, 38% pacientų dozę reikėjo koreguoti, kad būtų pasiekta galutinė stabili dozė.

Vartojant bet kurią febuksostato dozę pacientų, kurių kraujyje šlapimo rūgšties koncentracija buvo <6,0 mg/dl (357 µmol/l) galutinio apsilankymo metu, dalis buvo didesnė negu 80% (81-100%).

3 fazės klinikinių tyrimų metu buvo stebimi lengvi kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai pacientams, gydytiems febuksostatu (5,0%). Šie rodikliai buvo panašūs į rodiklius, kurie buvo užfiksuoti alopurinoliui (4,2%) (žr. 4.4 skyrių). Buvo pastebėtas TSH padidėjimas (>5,5 µIU/ml) ilgą laiką gydant pacientus febuksostatu (5,5%) ir gydant alopurinoliu (5,8%) ilgalaikių atvirų tęstinių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.4 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Sveikiems asmenims febuksostato maksimali koncentracija plazmoje (Cmax) ir plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė (AUC) didėjo proporcingai dozei po vienos ir kartotinių 10 mg – 120 mg dozių suvartojimo. Vartojant 120 mg – 300 mg febuksostato dozes, AUC didėjo greičiau, nei proporcingai dozei. Vartojant 10 mg – 240 mg dozes kas 24 valandas vaisto kaupimosi nepastebėta. Febuksostato tariamasis vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka apytiksliai 5–8 val.

Gyventojų grupių farmakokinetinės/farmakodinaminės analizės atliktos su 211 pacientų, sergančių hiperurikemija ir podagra, kurie buvo gydomi ADENURIC 40–240 mg per parą. Iš esmės, šių analizių pateikti febuksostato farmakokinetiniai parametrai atitinka su sveikais asmenimis gautus rezultatus. Tai rodo, kad sveikiems asmenims nustatytus farmakokinetinius/farmakodinaminius vertinimus galima taikyti ir podagra sergantiems ligoniams.

Absorbcija

Febuksostatas absorbuojamas greitai (tmax yra 1,0–1,5 val) ir gerai (ne mažiau 84%). Po vienos ar

kartotinių per burną vienąkart per parą vartojamų 80 mg ir 120 mg dozių, Cmax yra atitinkamai maždaug 2,8–3,2 µg/ml ir 5,0–5,3 µg/ml. Febuksostato, vartojamo tabletėmis, absoliutaus biologinio

prieinamumo tyrimų neatlikta.

Po kartotinių vienąkart per parą per burną vartojamų 80 mg dozių Cmax sumažėjo 49%, o AUC – 18%; po vienos 120 mg dozės, vartojamos su riebiu maistu šie parametrai atitinkamai sumažėjos 38% ir

16%. Kliniškai reikšmingo procentinio šlapimo rūgšties koncentracijos serume pokyčio tyrimų metu nenustatyta (vartojant 80 mg kartotinę dozę). Tad ADENURIC galima vartoti neatsižvelgiant į valgį.

Pasiskirstymas

Febuksostato tariamasis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai (Vss/F) yra 29 – 75 l po 10–300 mg dozių suvartojimo per burną. Maždaug 99,2% febuksostato rišasi su plazmos baltymais (daugiausia su albuminu); šis kiekis nekinta, nepriklausomai nuo koncentracijos, kuri pasiekiama vartojant 80 mg ir 120 mg dozes. Apie 82% – 91% aktyviųjų metabolitų jungiasi su plazmos baltymais.

Biotransformacija

Febuksostatas daugiausia metabolizuojamas konjugacijos būdu per uridino difosfato gliukuroniltransferazės (UDGT) fermentų sistemą ir oksidacijos būdu per citochromo P450 (CYP) sistemą. Identifikuoti penki farmakologiškai aktyvūs hidroksiliniai metabolitai, kurių trys randami žmonių plazmoje. In vitro tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis parodė, kad šiuos oksidacinius metabolitus daugiausia formuoja CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 arba CYP2C9, o febuksostato gliukoronidą daugiausia formuoja UGT 1A1, 1A8 ir 1A9.

Eliminacija

Febuksostatas šalinamas per kepenis ir per inkstus. Per burną suvartojus 80 mg 14C pažymėtą febuksostato dozę, maždaug 49% suvartotos dozės rasta šlapime nepakitusio febuksostato pavidalu (3%), veikliosios medžiagos acilgliukuronido forma (30%), žinomų oksidacinių metabolitų ir jų konjugatų forma (13%) ir kitų nežinomų metabolitų forma (3%). Be išsiskyrimo su šlapimu, maždaug 45% suvartotos dozės rasta išmatose nepakitusio febuksostato pavidalu (12%), veikliosios medžiagos acilgliukuronido forma (1%), žinomų oksidacinių metabolitų ir jų konjugatų forma (25%) ir kitų nežinomų metabolitų forma (7%).

Inkstų pažeidimas

Pacientams, sergantiems lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų pažeidimu, pavartojus kartotines 80 mg ADENURIC dozes, febuksostato Cmax nepakito ir atitiko koncentraciją, nustatytą inkstų ligomis nesergantiems asmenims. Bendrasis febuksostato AUC vidurkis, kuris pacientų, nesergančių inkstų

ligomis grupėje yra 7,5 g h/ml, sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų grupėje padidėjo

1,8 kartus iki 13,2 g val/ml. Aktyviųjų metabolitų Cmax padidėjo 2 kartus, o AUC – 4 kartus. Tačiau pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvu (A klasė pagal Child-Pugh) arba vidutinio sunkumo (B klasė pagal Child-Pugh) kepenų veiklos sutrikimu, pavartojus kartotines 80 mg ADENURIC dozes, febuksostato ir jo metabolitų Cmax ir AUC reikšmingai nepakito, palyginti su asmenimis, kurių kepenų funkcija normali. Tyrimų su pacientais, sergančiais sunkiu kepenų veiklos sutrikimus (C klasė pagal Child Pugh) tyrimų neatlikta.

Amžius

Senyviems pacientams, per burną vartojusiems kartotines ADENURIC dozes, reikšmingų febuksostato arba jo metabolitų AUC pokyčių, palyginti su jaunesniais sveikais asmenimis, nenustatyta.

Lytis

Moterų, per burną vartojusių kartotines ADENURIC dozes Cmax buvo 24%, o AUC 12% didesnės, nei

vyrų. Tačiau atmetus kūno masės įtaką, abiejų lyčių Cmax ir AUC buvo panašios. Dėl lyties dozės koreguoti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis dažniausiai pastebėtas tik tada, kai ekspozicija viršydavo maksimalią ekspoziciją žmogui.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis bei žalingas poveikis vaisingumui

Žiurkių patinams statistiškai reikšmingai padaugėjo šlapimo pūslės navikų (pereinamųjų ląstelių papilomų ir karcinomų) tik esant ksantino akmenų ir vaistą skiriant didelėmis dozėmis, maždaug

11 kartų didesnėmis už ekspoziciją žmogui. Kitų tipų navikų atsiradimo dažnio reikšmingo padidėjimo pelių ir žiurkių patinams ir patelėms nepastebėta. Nuspręsta, kad šie rezultatai susiję su rūšims būdingu purino metabolizmu bei šlapimo sudėtimi ir klinikiniam vartojimui reikšmės neturi.

Standartinių genotoksinio poveikio testų duomenys biologiškai reikšmingo genotoksinio febuksostato poveikio neparodė.

Nustatyta, kad per burną vartojamos iki 48 mg/kg per parą febuksostato dozės žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ir dauginimosi funkcijai įtakos neturi.

Neįrodyta, kad febuksostatas kenkia vaisingumui, turi teratogeninį poveikį ar kenkia vaisiui. Didelės (maždaug 4,3 kartus didesnės už ekspoziciją žmogui) dozės turėjo toksinį poveikį vaikingoms žiurkių patelėms, dėl kurio sumažėjo jauniklių išgyvenamumo indeksas ir sulėtėjo jų vystymasis.

Teratologiniai tyrimai su vaikingomis žiurkių patelėmis, kurioms buvo skiriamos maždaug 4,3 kartus didesnės dozės už ekspoziciją žmogui, ir su vaikingomis triušėmis, kurioms buvo skiriamos maždaug 13 kartų didesnės dozės už ekspoziciją žmogui, teratogeninio poveikio neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hidratuotas koloidinis silicio dioksidas

Tabletės danga

Dažai „Opadry II“, geltoni, 85F42129, kuriuose yra: polivinilo alkoholio,

titano dioksido (E171), makrogolio 3350, talko,

geltonojo geležies oksido (E172).

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrios (aclar plėvelės/PVC/aliuminio arba PVC/PE/PVDC/aliuminio) lizdinės plokštelės, kuriose yra po 14 tablečių.

ADENURIC 80 mg tiekiamas pakuotėse po 14, 28, 42, 56, 84 arba 98 plėvele dengtas tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. balandžio 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. gruodžio 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADENURIC 120 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 120 mg febuksostato (Febuxostatum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

vienoje tabletėje yra 114,75 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Gelsvos arba geltonos plėvele dengtos kapsulės formos tabletės, kurių vienoje pusėje įspaustas užrašas „120“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ADENURIC skirtas lėtinės hiperurikemijos būklių, kurių metu jau yra uratų nuosėdų (įskaitant buvusius ar esančius podagrinius mazgelius ir (ar) podagrinį artritą), gydymui.

ADENURIC skirtas suaugusiųjų hiperurikemijos, atsirandančios dėl kraujo sistemos piktybinių ligų gydymo chemoterapija, profilaktikai ir gydymui esant vidutinei ar didelei naviko lizės sindromo (NLS) rizikai.

ADENURIC skirtas suaugusiems.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Podagra: Rekomenduojama per burną vartojamo ADENURIC dozė yra 80 mg, vartojama kartą per parą nepriklausomai nuo valgio. Jeigu po 2–4 gydymo savaičių šlapimo rūgšties serume yra > 6 mg/dl (357 µmol/l), galima skirti 120 mg ADENURIC per parą.

ADENURIC veikia pakankamai greitai; šlapimo rūgšties kiekio serume tyrimą galima pakartoti po 2 savaičių. Gydymo tikslas yra sumažinti ir palaikyti šlapimo rūgšties kiekį serume mažesnį kaip 6 mg/dl (357 μmol/l).

Ne mažiau kaip 6 mėnesius patartina atlikti podagros paūmėjimo profilaktiką (žr. 4.4 skyrių).

Naviko lizės sindromas: rekomenduojama geriamoji ADENURIC dozė yra 120 mg kartą per parą, neatsižvelgiant į valgymą.

ADENURIC vartojimą reikia pradėti 2 dienas prieš pradedant gydymą citotoksiniais vaistais ir tęsti bent 7 dienas; tačiau, vertinant pagal klinikinę būklę, chemoterapijos trukmę, gydymas gali būti pratęstas iki 9 dienų.

Senyviems žmonėms

Senyviems žmonėms dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų pažeidimas

Vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems sunkiu inkstų veiklos sutrikimu (kai kreatinino klirensas < 30 ml/min), nėra pakankamai įvertintas (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų veiklos sutrikimu, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų veiklos sutrikimas

Febuksostato veiksmingumo ir saugumo tyrimų pacientams, sergantiems sunkiu kepenų veiklos sutrikimu (C pagal Child Pugh klasifikaciją), neatlikta.

Podagra. Pacientams, sergantiems lengvu kepenų veiklos sutrikimu, rekomenduojama vaisto dozė yra 80 mg. Apie pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimu, gydymą duomenys yra riboti.

Naviko lizės sindromas. III fazės pagrindiniame klinikiniame tyrime (FLORENCE) į tyrimą neįtraukti tik pacientai su sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu. Įtrauktiems į tyrimą pacientams dozė, atsižvelgiant į kepenų funkciją, nebuvo koreguojama.

Vaikų populiacija

ADENURIC vartojimo jaunesniems kaip 18 metų vaikams saugumas ir veiksmingumas nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

ADENURIC galima vartoti valgant arba tarp valgymų.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai išvardytai 6.1 skyriuje (taip pat žr.

4.8skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai Lėtinės hiperurikemijos gydymas

Febuksostatu nerekomenduojama gydyti pacientų, sergančių išemine širdies liga ar staziniu širdies nepakankamumu.

Žymiai daugiau tyrėjo praneštų širdies ir kraujagyslių APTC reiškinių (Anti-Platelet Trialists Collaboration [APTC] vertinamoji baigtis: mirtis dėl širdies ir kraujagyslių ligos, mirties nesukėlęs miokardo infarktas ir mirties nesukėlęs insultas) buvo stebėta bendroje febuksostato grupėje palyginti su alopurinoliu atliekant APEX ir FACT klinikinius tyrimus (1,3 palyginti su 0,3 reiškinio per 100 paciento metų), bet to nestebėta atliekant CONFIRMS klinikinį tyrimą (detalesni duomenys yra 5.1 skyriuje). Tyrėjo praneštų širdies ir kraujagyslių APTC reiškinių dažnis jungtinių 3 fazės tyrimų (APEX, FACT ir CONFIRMS klinikiniai tyrimai) metu buvo 0,7 palyginti su 0,6 reiškinio per 100 paciento metų. Ilgalaikių tęstinių klinikinių tyrimų metu tyrėjo praneštų APTC reiškinių dažnis febuksostato ir alopurinolio gupėse buvo atitinkamai 1,2 ir 0,6 per 100 paciento metų. Statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta, priežastinio ryšio su febuksostatu nenustatyta. Šiems pacientams aterosklerozės sukeltos ligos anamnezė ir (arba) miokardo infarktas arba stazinis širdies nepakankamumas buvo nustatyti kaip rizikos veiksniai.

Hiperurikemijos profilaktika ir gydymas, esant NLS (Naviko lizės sindromo) rizikai

Pacientams, kuriems taikoma chemoterapija dėl piktybinių kraujodaros navikų, ir kuriems naviko lizės sindromo rizika vertinama kaip vidutinė ar didelė, gydymas ADENURIC skiriamas stebint širdies veiklą, atitinkamai pagal klinikinę būklę.

Alergija arba padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui

Vaistiniam preparatui patekus į rinką retai pasitaikė sunkių alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant gyvybei pavojingus Stivenso-Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir

ūminę anafilaksinę reakciją arba šoką. Dažniausiai šių reakcijų pasitaikė pirmaisiais gydymo febuksostatu mėnesiais. Kai kuriems iš šių pacientų pasireiškė inkstų veiklos sutrikimai ir (arba) jiems anksčiau buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas alopurinoliui. Kai kuriais atvejais sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant reakciją į vaistą su eozinofiliją ir sisteminiais (bendraisiais) simptomais (DRESS), kurios buvo susijusios su karščiavimu, hematologiniais, inkstų arba kepenų veiklos pakitimais.

Pacientus reikia įspėti apie tokių reakcijų požymius ir simptomus, juos reikia atidžiai stebėti dėl alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų (žr. 4.8 skyrių). Pastebėjus sunkių alerginių arba padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, požymių, febuksostato vartojimą reikia nedelsiant nutraukti, nes laiku nutraukus gydymą prognozė yra geresnė. Jeigu pacientui pasireiškė alerginė arba padidėjusio jautrumo reakcija, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, tokiems pacientams atnaujinti gydymą febuksostatu draudžiama.

Ūmūs podagros priepuoliai (podagros paūmėjimas)

Negalima pradėti gydymo febuksostatu, kol visiškai nenurimo podagros priepuolis. Podagros priepuoliai gali ištikti gydymo pradžioje dėl pakitusio šlapimo rūgšties kiekio serume, nes tirpinami uratai, susikaupę audiniuose (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Gydymo febuksostatu pradžioje patartina atlikti ne trumpesnę kaip 6 mėnesių paūmėjimų profilaktiką nesteroidiniu vaistu nuo uždegimo (NSVNU) arba kolchicinu (žr. 4.2 skyrių).

Jeigu gydymo febuksostatu metu ištinka podagros priepuolis, gydymo nutraukti nereikia. Podagros priepuolį reikia gydyti konkrečiam pacientui tinkamomis priemonėmis. Nuolatinis febuksostato vartojimas mažina podagros priepuolių dažnį ir intensyvumą.

Ksantino nusėdimas

Pacientams, kuriems uratų susidarymo greitis žymiai padidėjęs (pvz., dėl piktybinės ligos ar jos gydymo, sergant Lesch-Nyhan sindromu), retais atvejais ksantino kiekis šlapime gali padidėti tiek, kad šlapimo takuose gali susidaryti jo nuosėdų. Pagrindiniame klinikiniame ADENURIC tyrime pacientams su naviko lizės sindromu minėto reiškinio nestebėta. Kadangi pacientų, sergančių Lesch- Nyhan sindromu, gydymo patirties febuksostatu nėra, jų gydyti šiuo vaistu nerekomenduojama.

Merkaptopurinas/azatioprinas

Febuksostato nepatartina skirti pacientams, vartojantiems merkaptopuriną/azatiopriną.

Kai toks derinys neišvengiamas, pacientai turi būti atidžiai stebimi. Merkapturino ir azatioprino dozę rekomenduojama sumažinti, kad būtų išvengta galimų kraujo pokyčių (žr. 4.5 skyrių).

Organų transplantacijos recipientai

Kadangi vaistinio preparato vartojimo patirties organų transplantacijos recipientams nėra, febuksostato vartoti šiems pacientams nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Teofilinas

Kartu skiriant 80 mg febuksostato ir 400 mg vienkartinę dozę teofilino sveikiems asmenims, kokia nors farmakokinetinė sąveika nenustatyta (žr. 4.5 skyrių). 80 mg febuksostato galima skirti teofilinu gydomiems pacientams be teofilino koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimo pavojaus. Duomenų 120 mg febuksostato dozei nėra.

Kepenų sutrikimai

Jungtinio trečiosios fazės klinikinio tyrimo metu febuksostatą vartojusiems pacientams nustatyta nedidelių kepenų funkcijos tyrimų pakitimų (5,0%). Prieš pradedant gydymą febuksostatu, rekomenduojama atlikti kepenų funkcijos tyrimą ir, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes, periodiškai jį kartoti vėliau (žr. 5.1 skyrių).

Skydliaukės sutrikimai

Ilgalaikių atvirųjų tęstinių tyrimų metu nustatytas SSH kiekio padidėjimas (> 5,5 µIU/ml) pacientams, ilgą laiką vartojusiems febuksostato (5,5%). Pacientams, kurių skydliaukės veikla sutrikusi, febuksostatą reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Laktozė

Febuksostato tabletėse yra laktozės. Pacientams, turintiems retų paveldimų galaktozės netoleravimo sutrikimų, Lapp laktazės nepakankamumą arba gliukozės ir galaktozės malabsorbciją, šio vaisto vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Merkaptopurinas/azatioprinas

Atsižvelgiant į febuksostato slopinamąjį poveikį KO, šių vaistų vartoti kartu nerekomenduojama. Dėl KO slopinimo febuksostatas gali didinti minėtų vaistų koncentraciją plazmoje, kartu didindamas jų toksiškumą (žr. 4.4 skyrių). Febuksostato sąveikos su vaistais, kuriuos metabolizuoja KO, tyrimų neatlikta.

Febuksostato sąveikos su citotoksine chemoterapija tyrimų neatlikta.

Febuksostato 120 mg per parą, naviko lizės sindromo pagrindinio tyrimo metu, buvo skiriama įvairių chemoterapinių vaistų, įskaitant gydymą monokloniniais antikūnais, režimu. Tačiau vaisto-vaisto sąveika ir vaisto-ligos sąveika nebuvo tirta. Todėl negalima atmesti galimos sąveikos su bet kokiais vartojamais citotoksiniais vaistiniais preparatais.

Roziglitazonas/CYP2C8 substratai

Tyrimuose in vitro nustatyta, kad febuksostatas yra silpnas CYP2C8 inhibitorius. Tiriant sveikus savanorius, kuriems buvo skiriama 120 mg febuksostato kartą per parą ir 4 mg vienkartinė roziglitazono dozė, poveikio roziglitazono ir jo metabolito N-desmetilroziglitazono farmakokinetikai nenustatyta, kas rodo, kad roziglitazonas in vivo neslopina fermento CYP2C8 aktyvumo. Vadinasi, vartojant febuksostatą su roziglitazonu ar kitais CYP2C8 metabolizuojamais vaistiniais preparatais, jų dozių korekcija nebūtina.

Teofilinas

Buvo atliktas tyrimas su sveikais žmonėmis, kurio tikslas nustatyti, ar dėl KO slopinimo gali padidėti teofilino koncentracija kraujyje (kadangi tokia sąveika buvo nustatyta su kitais KO inhibitoriais). Tyrimo rezultatai parodė, kad skiriant 80 mg febuksostato kartą per parą ir 400 mg teofilino vienkartinę dozę, kokio nors poveikio teofilino farmakokinetikai ar saugumui nėra. Todėl kartu skiriant 80 mg febuksostato ir teofilino specialių atsargumo priemonių imtis nebūtina. 120 mg febuksostato dozei duomenų nėra.

Naproksenas ir kiti konjugacijos su gliukurono rūgštimi inhibitoriai

Febuksostato metabolizmas priklauso nuo uridino glukuronoziltransferazės (UGT) fermentų. Todėl vaistiniai preparatai, slopinantys konjugaciją su gliukurono rūgštimi (pvz., NSVNU ir probenecidas), teoriškai gali turėti poveikį febuksostato šalinimui. Sveikiems asmenims, kartu vartojusiems febuksostato ir naprokseno 250 mg du kartus per parą, padidėjo febuksostato ekspozicija (Cmax 28%, AUC 41%, o t1/2 26%). Klinikinių tyrimų metu naprokseno arba kitų NSVNU/Cox-2 inhibitorių vartojimas nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingu nepageidaujamų reiškinių padidėjimu.

Febuksostatą galima vartoti kartu su naproksenu; febuksostato arba naprokseno dozių koreguoti nereikia.

Konjugacijos su gliukurono rūgštimi induktoriai

Stiprūs UGT fermentų induktoriai gali paskatinti febuksostato metabolizmą ir susilpninti jo veiksmingumą. Todėl 1-2 savaites nuo gydymo stipriu konjugacijos su gliukurono rūgštimi induktoriumi pradžios rekomenduojama patikrinti šlapimo rūgšties kiekį serume. Ir atvirkščiai, nutraukus gydymą induktoriumi, gali padidėti febuksostato kiekis plazmoje.

Kolchicinas/indometacinas/hidrochlorotiazidas/varfarinas

Febuksostatą galima vartoti kartu su kolchicinu arba indometacinu; febuksostato arba kartu vartojamos veikliosios medžiagos dozių koreguoti nereikia.

Nereikia koreguoti febuksostato dozės, kai jis vartojamas kartu su hidrochlorotiazidu.

Varfarino, vartojamo kartu su febuksostatu, dozės koreguoti nereikia. Sveikiems asmenims febuksostato (80 mg arba 120 mg vieną kartą per parą) vartojant kartu su varfarinu, įtakos varfarino farmakokinetikai nenustatyta. Vartojant kartu su febuksostatu tarptautinis sunormintas santykis (angl. INR) ir VII faktoriaus aktyvumas nepasikeitė.

Dezipraminas/CYP2D6 substratai

In vitro tyrimais nustatyta, kad febuksostatas yra silpnas CYP2D6 inhibitorius. Tyrimo su sveikais pacientais metu, nuo 120 mg ADENURIC dozės per parą vidutiniškai 22% padidėjo CYP2D6 substrato dezipramino AUC; tai rodo, kad febuksostatas turi silpną slopinamąjį poveikį CYP2D6 fermentui in vivo. Tad mažai tikėtina, kad vartojant febuksostatą su kitais CYP2D6 substratais reiktų koreguoti šių medžiagų dozes.

Antacidiniai vaistai

Nustatyta, kad kartu geriant antacidinių vaistų, kurių sudėtyje yra magnio hidroksido ir aliuminio hidroksido, sulėtėja febuksostato absorbcija (maždaug 1 valanda) ir 32% sumažėja Cmax, tačiau žymių AUC pokyčių nepastebėta. Todėl febuksostatą galima vartoti kartu su antacidiniais vaistais.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Labai ribotais duomenimis apie preparato vartojimą nėštumo metu, nepageidaujamo febuksostato poveikio nėštumui arba vaisiaus/naujagimio sveikatai nenustatyta. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Febuksostato nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar febuksostato išsiskiria į moters pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad šios veikliosios medžiagos į patelių pieną išsiskiria ir ji turi neigiamą poveikį jauniklių vystymuisi. Pavojaus žindomiems kūdikiams atmesti negalima. Febuksostato negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad duodant 48 mg/kg kūno svorio per parą su vaisto doze susijusio nepageidaujamo poveikio vaisingumui nebuvo (žr. 5.3 skyrių). ADENURIC poveikis žmonių vaisingumui nežinomas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vartojant febuksostato pasireiškė mieguistumas, svaigulys, parestezija ir neryškus matymas. Prieš vairuodami, valdydami mechanizmus arba dalyvaudami pavojingoje veikloje pacientai turi būti visiškai įsitikinę, kad ADENURIC neturi neigiamo poveikio jų gebėjimams.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų metu (iš viso 4072 pacientai suvartojo bent vieną ADENURIC 10 mg - 300 mg dozę) ir po vaistinio preparato patekimo į rinką dažniausios nepageidaujamos reakcijos sergantiems podagra pacientams buvo podagros priepuoliai, kepenų funkcijos sutrikimas, viduriavimas, pykinimas, galvos skausmas, išbėrimas ir edema. Šios nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo. Po vaistinio preparato patekimo į rinką sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos į febuksostatą, kai kurios iš jų susijusios su sisteminiais požymiais, pasitaikė retai.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant febuksostatą, pagal pasireiškimo dažnį naudojant tokius dažnio apibūdinimus: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki

< 1/100) ir reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1000).

Nepageidaujamų reakcijų dažnumas nustatytas, remiantis tyrimais po vaistinio preparato patekimo į rinką podagra sergantiems pacientams.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos,praneštos jungtinių 3 fazės ilgalaikių tęstinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką podagra sergantiems pacientams.

Kraujo ir limfinės sistemos

Reti

sutrikimai

Pancitopenija, trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

 

Anafilaksinė reakcija*, padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui

Endokrininiai sutrikimai

Nedažni

 

Padidėjęs tireotropinio hormono kiekis kraujyje

Akių sutrikimai

Reti

 

Neryškus matymas

Metabolizmo ir mitybos

Dažni***

sutrikimai

Podagros paūmėjimas

 

Nedažni

 

Cukrinis diabetas, hiperlipidemija, apetito sumažėjimas, svorio

 

padidėjimas

 

Reti

 

Svorio sumažėjimas, apetito padidėjimas, apetito nebuvimas

Psichikos sutrikimai

Nedažni

 

Sumažėjęs libido, insomnija

 

Reti

 

Nervingumas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

 

Galvos skausmas

 

Nedažni

 

Svaigulys, parestezija, hemiparezė, somnolencija, pakitęs skonio

 

pojūtis, hipestezija, uoslės jautrumo sumažėjimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Reti

 

Ūžimas ausyse

Širdies sutrikimai

Nedažni

 

Prieširdžių virpėjimas, palpitacija, EKG pakitimai, kairiosios Hiso

 

pluošto kojytės blokada (žr. naviko lizės sindromas skyrių),

 

sinusinė tachikardija (žr. naviko lizės sindromas skyrių)

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

 

Hipertenzija, raudonis, karščio pylimas, kraujavimas (žr. naviko

 

lizės sindromas skyrių)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Nedažni

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dusulys, bronchitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

 

Viduriavimas**, pykinimas*

 

Nedažni:

 

Pilvo skausmas, pilvo išpūtimas, gastroezofaginis refliuksas,

 

vėmimas*, burnos sausmė, dispepsija, vidurių užkietėjimas,

 

dažnas tuštinimasis, vidurių pūtimas, nemalonus jausmas

 

skrandyje ir žarnyne

 

Reti

 

Pankreatitas, opos burnoje

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažni

sutrikimai

Kepenų funkcijos sutrikimas**

 

Nedažni

 

Tulžies pūslės akmenligė

 

Reti

 

Hepatitas, gelta*, kepenų pažeidimas*

Odos ir poodinio audinio

Dažni

sutrikimai

Bėrimas (įskaitant žemiau išvardytus rečiau pasitaikančius

 

įvairaus pobūdžio išbėrimus, žr. žemiau)

 

Nedažni

 

Dermatitas, dilgėlinė, niežulys, odos spalvos pakitimas, odos

 

pažeidimai, petechijos, makulinis išbėrimas, makulopapulinis

 

išbėrimas, papulinis išbėrimas

 

Reti

 

Toksinė epidermio nekrolizė*, Stivenso-Džonsono sindromas*,

 

angioneurozinė edema*, reakcija į vaistą su eozinofilija ir

 

sisteminiais (bendraisiais) simptomais*, išplitęs išbėrimas

 

(sunkus)*, eritema, eksfoliacinis išbėrimas, folikulinis išbėrimas,

 

pūslelinis išbėrimas, pustulinis išbėrimas, niežtintis išbėrimas*,

 

eriteminis išbėrimas, į tymus panašus išbėrimas, nuplikimas,

 

padidėjęs prakaitavimas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nedažni

audinio sutrikimai

Artralgija, artritas, mialgija, raumenų ir kaulų skausmas, raumenų

 

silpnumas, raumenų spazmas, raumenų įtempimas, burzitas

 

Reti

 

Rabdomiolizė*, sąnarių sąstingis, raumenų ir skeleto sąstingis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

 

Inkstų nepakankamumas, nefrolitiazė, hematurija, poliakiurija,

 

proteinurija

 

Reti

 

Tubulointersticinis nefritas*, skubus potraukis šlapintis

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni

sutrikimai

Sutrikusi erekcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Dažni

vietos pažeidimai

Edema

 

Nedažni

 

Nuovargis, krūtinės skausmas, nemalonus pojūtis krūtinėje

 

Reti

 

Troškinimas

Tyrimai

Nedažni

 

Padidėjęs amilazės kiekis kraujyje, sumažėjęs trombocitų kiekis,

 

sumažėjęs leukocitų kiekis, sumažėjęs limfocitų kiekis, padidėjęs

 

kreatino kiekis kraujyje, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje,

 

sumažėjęs hemoglobino kiekis, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje,

 

padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje, padidėjęs cholesterolio

 

kiekis kraujyje, hematokrito sumažėjimas, padidėjęs

 

laktatdehidrogenazės kiekis kraujyje, padidėjęs kalio kiekis

 

kraujyje

 

Reti

 

Padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, aktyvinto dalinio

 

tromboplastino laiko pailgėjimas, eritrocitų skaičiaus

 

sumažėjimas, padidėjęs šarminės fosfatazės kiekis kraujyje,

 

padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje*.

*Nepageidaujamos reakcijos praneštos vaistiniam preparatui patekus į rinką.

** Skubaus gydymo reikalaujantis neinfekcinės kilmės viduriavimas ir kepenų funkcijos rodiklių pokyčiai jungtinių 3 fazės tyrimų metu dažniau pasireiškė pacientams, kartu vartojusiems kolchicino

***Žr. 5.1 skyrių apie podagros priepuolių dažnį atskirų 3 fazės atsitiktinių imčių tyrimų metu.

Kai kurių nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką febuksostato sukeltos sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą, toksinę epidermio nekrolizę ir ūminę anafilaksinę reakciją arba šoką, pasitaikė retai. Stivenso-Džonsono sindromui ir toksinei epidermio nekrolizei būdingas progresuojantis pūslelinis odos išbėrimas arba gleivinės pažeidimas ir akių sudirginimas. Febuksostato

sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti šiais simptomais: infiltraciniu makulopapuliniu odos išbėrimu, išplitusiu arba eksfoliaciniu išbėrimu, taip pat odos pažeidimais, veido edema, karščiavimu, kraujo pokyčiais (trombocitopenija) ir eozinofilija, vieno ar kelių organų pažeidimais (kepenų arba inkstų, įskaitant tubulointersticinį nefritą) (žr. 4.4 skyrių).

Dažnai pasitaikė podagros paūmėjimas, pasireiškęs greitai po gydymo pradžios pirmaisiais gydymo mėnesiais. Vėliau podagros priepuolių dažnis mažėja. Rekomenduojama taikyti podagros priepuolių profilaktiką (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Naviko lizės sindromas

Saugumo savybių santrauka

Randomizuotame dvigubai aklame, 3 fazės pagrindiniame tyrime FLORENCE (FLO-01), kuriame febuksostatas buvo lyginamas su alopurinoliu (tyrime dalyvavo 346 pacientai, kuriems buvo taikyta chemoterapija dėl kraujo piktybinių susirgimų, turintiems vidutinę ar didelę NLS riziką), šalutiniai reiškiniai nustatyti tiktai 22 (6,4%) pacientams, po 11 (6,4%) kiekvienoje gydymo grupėje. Daugelis nepageidaujamų reiškinių buvo lengvi ar vidutinio sunkumo.

Apskritai, FLORENCE tyrimas nenustatė jokių ypatingų nepageidaujamų reakcijų, lyginant su ankstesne podagros gydymo ADENURIC patirtimi, išskyrus tris nepageidaujamas reakcijas (išvardytas aukščiau pateiktoje 1 lentelėje).

Širdies sutrikimai:

Nedažni: kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada, sinusinė tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai:

Nedažni: kraujavimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9Perdozavimas

Pacientams, pavartojusiems per daug vaisto, taikomas simptominis ir palaikomasis gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai podagrai gydyti, šlapimo rūgšties sintezę slopinantys preparatai, ATC kodas – M04AA03.

Veikimo mechanizmas

Šlapimo rūgštis yra purino metabolizmo žmogaus organizme galutinis produktas; jis susidaro šia seka: hipoksantinas ksantinas šlapimo rūgštis. Abi sekos reakcijas katalizuoja ksantino oksidazė (KO). Febuksostatas yra 2-ariltiazolio darinys, kurio gydomasis poveikis mažinant šlapimo rūgšties kiekį serume pasireiškia dėl selektyvaus KO slopinimo. Febuksostatas yra stiprus nepurininis selektyvusis KO inhibitorius (NP SKOI), kurio slopinamoji Ki vertė in vitro yra mažesnė už vieną nanomolį. Nustatyta, kad febuksostatas stipriai slopina abi KO formas: oksiduotąją ir redukuotąją. Terapinės febuksostato koncentracijos neslopina kitų purino arba pirimidino metabolizme dalyvaujančių fermentų: guanino deaminazės, hipoksantinguanino fosforiboziltransferazės, orotato fosforiboziltransferazės, orotidino monofosfato dekarboksilazės arba purino nukleozido fosforilazės.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Podagra

ADENURIC veiksmingumas nustatytas trijų 3 fazės pagrindinių tyrimų (du pagrindiniai APEX ir FACT tyrimai, papildomas CONFIRMS tyrimas aprašyti žemiau) metu, kuriuose dalyvavo 4101 pacientas, sergantis hiperurikemija ir podagra. Abiejų pagrindinių 3 fazės tyrimų metu nustatyta, kad ADENURIC geriau sumažina ir palaiko šlapimo rūgšties kiekį serume, lyginant su alopurinoliu. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis APEX ir FACT tyrimuose buvo pacientų santykis, kuriems ne mažiau kaip per 3 kasmėnesinius vizitus šlapimo rūgšties kiekis serume buvo < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). Papildomo 3 fazės CONFIRMS tyrimo, kurio rezultatai gauti po ADENURIC registracijos buvo pirmą kartą paskelbti, pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo pacientų dalis, kurių kraujo serume šlapimo rūgšties koncentracija paskutinio vizito metu buvo <6,0 mg/dl. Šiuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kuriems persodinti organai (žr 4.2 skyrių).

APEX tyrimas: alopurinolio ir placebo kontroliuojamas febuksostato veiksmingumo tyrimas (angl. Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) buvo 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris, 28 savaites trukęs tyrimas. Atsitiktinių imčių metodu į grupes buvo suskirstyti vienas tūkstantis septyniasdešimt du pacientai (1072): placebo grupę (n=134), ADENURIC 80 mg per parą grupę (n=267), ADENURIC 120 mg per parą grupę (n=269), ADENURIC 240 mg per parą (n=134) arba alopurinolio grupę (300 mg per parą, (n=258) buvo

skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo 1,5 mg/dl, o 100 mg per parą [n=10] buvo skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo > 1,5 mg/dl, bet

2,0 mg/dl). Kaip saugumo įvertinimo dozė buvo naudojama dviejų šimtų keturiasdešimties mg febuksostato dozė (dukart didesnė už rekomenduojamą maksimalią dozę).

APEX tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem ADENURIC 80 mg per parą ir ADENURIC 120 mg per parą dozėmis pranašumas palyginus su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) dozėmis, sumažinant šlapimo rūgšties serume (sŠR) kiekį žemiau 6 mg/dl (357 µmol/l) ribos (žr. 2 lentelę ir 1 pav.).

FACT tyrimas: alopurinolio kontroliuojamas febuksostato tyrimas (angl. Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) buvo 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris, 52 savaites trukęs tyrimas. Atsitiktinių imčių metodu į grupes buvo suskirstyta septyni šimtai šešiasdešimt pacientų (760): ADENURIC 80 mg per parą grupę (n=256), ADENURIC 120 mg per parą grupę (n=251) arba alopurinolio 300 mg per parą grupę (n=253).

FACT tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas gydymo abiem ADENURIC 80 mg per parą ir ADENURIC 120 mg per parą dozėmis pranašumas palyginus su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg doze, sumažinant sŠR kiekį žemiau 6 mg/dl (357 µmol/l) ribos.

2 lentelėje pateiktas pirminių veiksmingumo įvertinimo rezultatų apibendrinimas:

2 lentelė

Pacientų, kurių serume šlapimo rūgšties buvo < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) per paskutinius tris kasmėnesinius vizitus

 

 

 

Alopurinolis

Tyrimas

ADENURIC

ADENURIC

300 /

 

80 mg per parą

120 mg per parą

100 mg per parą1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 sav.)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 sav.)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Susumuoti

51%*

63%*, #

22%

rezultatai

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 pacientų, vartojusių 100 mg per parą dozę (n=10, tai pacientai, kurių

kreatinino koncentracija serume > 1,5, bet 2,0 mg/dl) ir 300 mg per parą dozę (n=509) rezultatai buvo analizuojami bendrai.

* p < 0,001 palyginti su alopurinoliu, # p < 0,001 palyginti su 80 mg

ADENURIC mažino šlapimo rūgšties kiekį serume greitai ir nuolat. Šlapimo rūgšties kiekio serume sumažėjimas < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) nustatytas per 2 savaitės vizitą ir išsilaikė viso tyrimo metu. Pagrindžiamųjų 3 fazės tyrimų metu nustatyti šlapimo rūgšties serume vidurkio pokyčiai per ilgą laiką pavaizduoti 1 pav.

1 pav. Apibendrinti jungtinių pagrindinių 3 fazės tyrimų vidutinio šlapimo rūgšties kiekio serume rezultatai

(mg/dL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

(±SPV)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vidurkis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopurinolio

 

 

 

 

serume

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

kiekio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gšties

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šlapalo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

Savaitė

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Pastaba: 509 pacientai vartojo 300 mg alopurinolio per parą; 10 pacientų, kurių kreatinino koncentracija serume buvo > 1,5, bet < 2,0 mg/dl, vartojo 100 mg per parą dozę. (10 pacientų iš 268 APEX tyrimo pacientų).

Febuksostato saugumui įvertinti buvo naudojama 240 mg dozė, kuri yra dvigubai didesnė už rekomenduojamą maksimalią dozę.

CONFIRMS tyrimas buvo 3 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamas 26 savaičių trukmės tyrimas siekiant nustatyti febuksostato 40 mg ir 80 mg dozių saugumą ir veiksmingumą palyginti su 300 mg arba 200 mg alopurinolio doze sergantiems podagra ir hiperurikemija. Tirti 2692 pacientai: ADENURIC 40 mg per parą (n=757), ADENURIC 80 mg per parą (n=756) arba alopurinolis

300/200 mg per parą (n=756). Mažiausiai 65% pacientų buvo nustatytas lengvas arba vidutinis inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-89 ml/min.). Podagros priepuolio profilaktika buvo privaloma 26 savaites.

Pacientai, kurių kraujo serume šlapimo rūgšties koncentracija galutinio vizito metu buvo <6,0 mg/dl (357 µmol/l), sudarė 45% febuksostato 40 mg grupėje, 67% - febuksostato 80 mg grupėje, 42% alopurinolio 300/200 mg grupėje.

Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, pagrindinė vertinamoji baigtis

APEX tyrimo metu buvo vertinamas vaisto veiksmingumas 40 pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi (t. y. kai pradinis kreatinino klirensas < 1,5 mg/dl, bet ≤2.0 mg/dl). Inkstų veiklos sutrikimu sergantiems pacientams, kurie atsitiktinių imčių būdu pateko į alopurinolio grupę, buvo skiriama 100 mg vaisto dozė per parą. ADENURIC grupėje pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis konstatuota 44% (80 mg per parą), 45% (120 mg per parą) ir 60% (240 mg per parą) pacientų, palyginti su 0% alopurinolio 100 mg per parą ir placebo grupėmis.

Procentinės šlapimo rūgšties koncentracijos serume sumažėjimo išraiškos kliniškai reikšmingų skirtumų sveikiems asmenims, nepriklausomai nuo jų inkstų būsenos, nenustatyta (58% pacientų, kurių inkstų veikla normali ir 55% pacientų, kurių inkstų veikla stipriai sutrikusi).

CONFIRMS tyrime buvo numatyta prospektyvi pacientų su podagra ir inkstų veiklos sutrikimu analizė; nustatyta, kad febuksostatas buvo reikšmingai veiksmingesnis mažinant šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume iki <6 mg/dl palyginti su 300/200 mg alopurinolio paros doze tiems pacientams, kurie sirgo podagra ir lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimu (65% tirtų pacientų).

Pacientų, kurių sŠR ≥ 10 mg/dl, pogrupio pagrindinė vertinamoji baigtis

Maždaug 40% pacientų (abiejuose APEX ir FACT tyrimuose) pradinis sŠR buvo ≥ 10 mg/dl. Šio pogrupio ADENURIC grupėje pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis (sŠR <6 mg/dl bent trijų apsilankymų metu) konstatuota 41% (80 mg per parą), 48% (120 mg per parą) ir 66% (240 mg per parą) pacientų, palyginti su 9% alopurinolio 300 mg/100 mg per parą ir 0% placebo grupėmis.

CONFIRMS tyrime pasiekusių pagrindinę veiksmingumo vertinamąją baigtį (sŠR kiekį < 6,0 mg/dl baigiamojo apsilankymo metu) pacientų, kurių šlapimo rūgšties išeities kiekis kraujo serume buvo ≥10 mg/dl, dalis buvo 49% (125/254) vartojusių febuksostato 80 mg dozę vieną kartą per parą grupėje ir 31% (72/230) vartojusių alopurinolio 300/200 mg dozę vieną kartą per parą grupėje.

Klinikiniai rezultatai: pacientų, kuriems reikalingas podagros priepuolių gydymas

APEX tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje didesnei daliai pacientų (36%) reikėjo gydyti podagros priepuolius palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (28%), 300 mg alopurinolio doze (23%) ir placebu (20%). Priepuoliai dažnėjo profilaktikos laikotarpiu, po to palengva retėjo. Tarp 8 ir 28 savaitės priepuoliai buvo gydyti 46-55% pacientų. Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites(24-28 savaitė) stebėti 15% (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 14% (alopurinolio 300 mg dozė), 20% (placebo) pacientų.

FACT tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotarpiu febuksostato 120 mg grupėje didesnei daliai pacientų (36%) reikėjo gydyti podagros priepuolius palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (22%), 300 mg alopurinolio doze (21%). Po 8 savaičių profilaktikos laikotarpio priepuolių dažnumas padidėjo, po to palengva retėjo (8-52 savaitę podagros priepuoliai gydyti nuo 64% iki 52% pacientų). Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (49-52 savaitė) stebėti 6-8% (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 11% (alopurinolio 300 mg dozė) pacientų.

Pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros priepuolius (APEX ir FACT tyrimų metu), santykis buvo mažesnis grupėse, kuriose pradėjus gydymą pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo

< 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl arba < 4,0 mg/dl, palyginti su grupe, kurioje pradėjus gydymą pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo ≥ 6,0 mg/dl per paskutines 32 gydymo periodo savaites (intervalais nuo 20 savaitės iki 24 savaitės ir nuo 49 savaitės iki 52 savaitės).

CONFIRMS tyrimo metu dalis pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros paūmėjimą (nuo pirmos dienos iki 6 mėnesio imtinai), sudarė 31% febuksostato 80 mg dozės grupėje ir 25% alopurinolio grupėje. Podagros paūmėjimo gydymo dažnumas pacientų, vartojusių febuksostato 80 mg ir 40 mg dozes, grupėse nesiskyrė.

Ilgalaikiai atvirieji tęstiniai tyrimai

EXCEL tyrimas (C02-021): šis tyrimas buvo 3 fazės trijų metų atvirasis, daugiacentris, atsitiktinių imčių, alopurinoliu kontroliuojamas saugumo pratęsimo tyrimas su pacientais, užbaigusiais pagrindinius 3 fazės tyrimus (APEX arba FACT). Tyrime iš viso dalyvavo 1086 pacientai: Adenuric 80 mg per parą (n=649), Adenuric 120 mg per parą (n=292) ir alopurinolis 300/100 mg per parą (n=145). Apie 69% pacientų nereikėjo jokių keitimų pasiekiant galutinį stabilų gydymą. Iš tyrimo buvo išbraukiami pacientai, kurių sŠR tris kartus iš eilės buvo >6,0 mg/dl.

Šlapimo rūgšties kiekis kraujo serume buvo palaikomas stebėjimo metu (tai yra 91-93% pacientų, kurių pradinis gydymas buvo atitinkamai 80 mg ir 120 mg febuksostato, sŠR buvo <6 mg/dl 36-tą gydymo mėnesį).

Trijų metų duomenys parodė, kad podagros priepuolių sumažėja praktiškai mažiau nei 4% pacientų, kuriems reikalingas priepuolio gydymas (t.y. daugiau nei 96% pacientų nereikėjo gydyti priepuolio) 16-24 ir 30-36 mėnesį. Baigiamojo apsilankymo metu 46% ir 38% pacientų, kurie baigiamojo stabilaus gydymo metu atitinkamai vartojo 80 mg arba 120 mg febuksostato per parą, buvo pilnai išnykę palpuojami tofusai, palyginti su jų pradine būkle.

FOCUS tyrimas (TMX-01-005) buvo 5 metų trukmės 2 fazės atvirasis, daugiacentris saugumo tyrimas su pacientais, kurie užbaigė febuksostato 4 savaičių dvigubai aklą vartojimą tyrime TMX-00-004. Tyrime dalyvavo 116 pacientų, iš pradžių vartojusių 80 mg febuksostato per parą. 62% pacientų, siekiant palaikyti sŠR<6 mg/dl koncentraciją jokios dozės korekcijos nereikėjo, 38% pacientų dozę reikėjo koreguoti, kad būtų pasiekta galutinė stabili dozė.

Vartojant bet kurią febuksostato dozę pacientų, kurių kraujyje šlapimo rūgšties koncentracija buvo <6,0 mg/dl (357 µmol/l) galutinio apsilankymo metu, dalis buvo didesnė negu 80% (81-100%).

3 fazės klinikinių tyrimų metu buvo stebimi lengvi kepenų funkcijos tyrimų sutrikimai pacientams, gydytiems febuksostatu (5,0%). Šie rodikliai buvo panašūs į rodiklius, kurie buvo užfiksuoti alopurinoliui (4,2%) (žr. 4.4 skyrių). Buvo pastebėtas TSH padidėjimas (>5,5 µIU/ml) ilgą laiką gydant pacientus febuksostatu (5,5%) ir gydant alopurinoliu (5,8%) ilgalaikių atvirų tęstinių klinikinių tyrimų metu (žr. 4.4 skyrių).

Naviko lizės sindromas

ADENURIC veiksmingumas ir saugumas naviko lizės sindromo profilaktikoje ir gydyme buvo vertintas FLORENCE (FLO-01) tyrime. Šio tyrimo duomenimis ADENURIC veiksmingiau ir greičiau sumažino uratų koncentraciją serume, lyginant su alopurinoliu.

FLORENCE buvo randomizuotas (1:1), dvigubai aklas, III fazės pagrindinis tyrimas, lyginantis ADENURIC 120 mg (skiriamo kartą per parą) su alopurinolio (skiriamo nuo 200 iki 600 mg per parą) veiksmingumą, kontroliuojant serumo šlapimo rūgštį. Vidutinė alopurinolio paros dozė buvo 349.7 ± 112.90 mg (± standartinė paklaida). Atrinkti ir tinkami tyrimui pacientai turėjo būti kandidatais gydyti alopurinoliu arba jie nebuvo gydyti rasburikaze. Tyrimo pirminiais tikslais buvo šlapimo rūgšties koncentracijos serume (t.y. uratų “plotas po kreive” – AUC sUA1-8) ir kreatinino koncentracijos serume (sC) pokyčiai 8 gydymo dieną, lyginant su pradiniais duomenimis.

Iš viso tyrime dalyvavo 346 pacientai, sergantys piktybinėmis kraujo ligomis ir kurie buvo gydomi chemoterapija, kuriems naviko lizės sindromo rizika buvo vertinama kaip vidutinė ar didelė. Vidutinės šlapimo rūgšties koncentracijos ploto po kreive (AUC sUA1-8; mg x val/dl) sumažėjimas gydant ADENURIC buvo reikšmingai didesnis nei gydant alopurinoliu (514.0 ± 225.71 lyginant su 708.0 ± 234.42; mažiausių kvadratų vidurkio skirtumas: -196.794 [95% pasikliautinas intervalas: -238.600 ; - 154.988]; p < .0001). Dar daugiau, gydant ADENURIC vidutinė serumo šlapimo rūgšties koncentracija per pirmąsias 24 val. ir bet kuriuo tolimesniu laikotarpiu buvo reikšmingai mažesnė.Reikšmingo skirtumo, vertinant vidutinį kreatinino koncentracijos serume pokytį(%) ADENURIC ir alopurinoliu gydomų pacientų grupėse, nebuvo (atitinkamai, -0.83 ± 26.98 ir -4.92 ±

16.70 reikšmingai; mažiausių kvadratų vidurkio skirtumas: 4.0970 [95% pasikliautinas intervalas: - 0.6467 ; 8.8406]; p=0.0903). Vertinant antrinius tyrimo tikslus, reikšmingo skirtumo tarp laboratorinio NLS dažnio (8.1% ADENURIC grupėje ir 9.2% alopurinolio grupėje, reikšmingai; santykinė rizika: 0.875 [95% pasikliautinis intervalas: 0.4408 ; 1.7369]; p=0.8488) ir klinikinio NLS dažnio(1.7% ADENURIC ir 1.2% alopurinolio grupėse, reikšmingai; santykinė rizika: 0.994 [95% pasikliautinis intervalas: 0.9691 ; 1.0199]; p=1.0000) nenustatyta. Nuo gydymo atsiradusių šalutinių požymių ir simptomų, ir vaistų sukeltų šalutinių poveikių dažniai buvo, atitinkamai, 67.6% ir 6,4% ADENURIC grupėje ir 64.7% bei 6.4% alopurinolio grupėje, patikimai).

FLORENCE tyrimas nustatė, kad ADENURIC buvo veiksmingesnis, kontroliuojant pacientų šlapimo rūgšties koncentraciją serume nei alopurinolis pacientams, atrinktiems gydymui pastaruoju vaistiniu preparatu. Duomenų, lyginančių ADENURIC ir rasburikazės preparatus, kol kas nėra.

Febuksostato veiksmingumas ir saugumas pacientams su ūminiu sunkiu NLS nenustatytas, pavyzdžiui tiems, kuriems gydymas kitais uratų koncentraciją serume mažinančiais vaistais, buvo neefektyvus.

5.2Farmakokinetinės savybės

Sveikiems asmenims febuksostato maksimali koncentracija plazmoje (Cmax) ir plotas, kurį koordinačių sistemoje riboja koncentracijos ir laiko kreivė (AUC) didėjo proporcingai dozei po vienos ir kartotinių 10 mg – 120 mg dozių suvartojimo. Vartojant 120 mg – 300 mg febuksostato dozes, AUC didėjo greičiau, nei proporcingai dozei. Vartojant 10 mg – 240 mg dozes kas 24 valandas vaisto kaupimosi nepastebėta. Febuksostato tariamasis vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka apytiksliai 5–8 val.

Gyventojų grupių farmakokinetinės/farmakodinaminės analizės atliktos su 211 pacientų, sergančių hiperurikemija ir podagra, kurie buvo gydomi ADENURIC 40–240 mg per parą. Iš esmės, šių analizių pateikti febuksostato farmakokinetiniai parametrai atitinka su sveikais asmenimis gautus rezultatus. Tai rodo, kad sveikiems asmenims nustatytus farmakokinetinius/farmakodinaminius vertinimus galima taikyti ir podagra sergantiems ligoniams.

Absorbcija

Febuksostatas absorbuojamas greitai (tmax yra 1,0–1,5 val.) ir gerai (ne mažiau 84%). Po vienos ar

kartotinių per burną vienąkart per parą vartojamų 80 mg ir 120 mg dozių, Cmax yra atitinkamai maždaug 2,8–3,2 µg/ml ir 5,0–5,3 µg/ml. Febuksostato, vartojamo tabletėmis, absoliučiojo biologinio

prieinamumo tyrimų neatlikta.

Po kartotinių vienąkart per parą per burną vartojamų 80 mg dozių Cmax sumažėjo 49%, o AUC – 18%; po vienos 120 mg dozės, vartojamos su riebiu maistu šie parametrai atitinkamai sumažėjos 38% ir

16%. Kliniškai reikšmingo procentinio šlapimo rūgšties koncentracijos serume pokyčio tyrimų metu nenustatyta (vartojant 80 mg kartotinę dozę). Tad ADENURIC galima vartoti neatsižvelgiant į valgį.

Pasiskirstymas

Febuksostato tariamasis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai (Vss/F) yra 29 – 75 l po 10–300 mg dozių suvartojimo per burną. Maždaug 99,2% febuksostato rišasi su plazmos baltymais (daugiausia su albuminu); šis kiekis nekinta, nepriklausomai nuo koncentracijos, kuri pasiekiama vartojant 80 mg ir 120 mg dozes. Apie 82% – 91% aktyviųjų metabolitų jungiasi su plazmos baltymais.

Biotransformacija

Febuksostatas daugiausia metabolizuojamas konjugacijos būdu per uridino difosfato gliukuroniltransferazės (UDGT) fermentų sistemą ir oksidacijos būdu per citochromo P450 (CYP) sistemą. Identifikuoti penki farmakologiškai aktyvūs hidroksiliniai metabolitai, kurių trys randami žmonių plazmoje. In vitro tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis parodė, kad šiuos oksidacinius metabolitus daugiausia formuoja CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 arba CYP2C9, o febuksostato gliukoronidą daugiausia formuoja UGT 1A1, 1A8 ir 1A9.

Eliminacija

Febuksostatas šalinamas per kepenis ir per inkstus. Per burną suvartojus 80 mg 14C pažymėtą febuksostato dozę, maždaug 49% suvartotos dozės rasta šlapime nepakitusio febuksostato pavidalu (3%), veikliosios medžiagos acilgliukuronido forma (30%), žinomų oksidacinių metabolitų ir jų konjugatų forma (13%) ir kitų nežinomų metabolitų forma (3%). Be išsiskyrimo su šlapimu, maždaug 45% suvartotos dozės rasta išmatose nepakitusio febuksostato pavidalu (12%), veikliosios medžiagos acilgliukuronido forma (1%), žinomų oksidacinių metabolitų ir jų konjugatų forma (25%) ir kitų nežinomų metabolitų forma (7%).

Inkstų pažeidimas

Pacientams, sergantiems lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų pažeidimu, pavartojus kartotines 80 mg ADENURIC dozes, febuksostato Cmax nepakito ir atitiko koncentraciją, nustatytą inkstų ligomis nesergantiems asmenims. Bendrasis febuksostato AUC vidurkis, kuris pacientų, nesergančių inkstų

ligomis grupėje yra 7,5 g h/ml, sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių pacientų grupėje padidėjo 1,8 kartus iki 13,2 g val./ml. Aktyviųjų metabolitų Cmax padidėjo 2 kartus, o AUC – 4 kartus. Tačiau pacientams, sergantiems lengvo ar vidutinio laipsnio inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nereikia.

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams, sergantiems lengvu (A klasė pagal Child-Pugh) arba vidutinio sunkumo (B klasė pagal Child-Pugh) kepenų veiklos sutrikimu, pavartojus kartotines 80 mg ADENURIC dozes, febuksostato ir jo metabolitų Cmax ir AUC reikšmingai nepakito, palyginti su asmenimis, kurių kepenų funkcija normali. Tyrimų su pacientais, sergančiais sunkiu kepenų veiklos sutrikimu (C kalsė pagal Child Pugh) tyrimų neatlikta.

Amžius

Senyviems pacientams, per burną vartojusiems kartotines ADENURIC dozes, reikšmingų febuksostato arba jo metabolitų AUC pokyčių, palyginti su jaunesniais sveikais asmenimis, nenustatyta.

Lytis

Moterų, per burną vartojusių kartotines ADENURIC dozes Cmax buvo 24%, o AUC 12% didesnės, nei

vyrų. Tačiau atmetus kūno masės įtaką abiejų lyčių Cmax ir AUC buvo panašios. Dėl lyties dozės koreguoti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis dažniausiai pastebėtas tik tada, kai ekspozicija viršydavo maksimalią ekspoziciją žmogui.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis bei žalingas poveikis vaisingumui

Žiurkių patinams statistiškai reikšmingai padaugėjo šlapimo pūslės navikų (pereinamųjų ląstelių papilomų ir karcinomų) tik esant ksantino akmenų ir vaistą skiriant didelėmis dozėmis, maždaug

11 kartų didesnėmis už ekspoziciją žmogui. Kitų tipų navikų atsiradimo dažnio reikšmingo padidėjimo pelių ir žiurkių patinams ir patelėms nepastebėta. Nuspręsta, kad šie rezultatai susiję su rūšims būdingu purino metabolizmu bei šlapimo sudėtimi ir klinikiniam vartojimui reikšmės neturi.

Standartinių genotoksinio poveikio testų duomenys biologiškai reikšmingo genotoksinio febuksostato poveikio neparodė.

Nustatyta, kad per burną vartojamos iki 48 mg/kg per parą febuksostato dozės žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ir dauginimosi funkcijai įtakos neturi.

Neįrodyta, kad febuksostatas kenkia vaisingumui, turi teratogeninį poveikį ar kenkia vaisiui. Didelės (maždaug 4,3 kartus didesnės už ekspoziciją žmogui) dozės turėjo toksinį poveikį vaikingoms žiurkių patelėms, dėl kurio sumažėjo jauniklių išgyvenamumo indeksas ir sulėtėjo jų vystymasis.

Teratologiniai tyrimai su vaikingomis žiurkių patelėmis, kurioms buvo skiriamos maždaug 4,3 kartus

didesnės dozės už ekspoziciją žmogui, ir su vaikingomis triušėmis, kurioms buvo skiriamos maždaug 13 kartų didesnės dozės už ekspoziciją žmogui, teratogeninio poveikio neparodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hidratuotas koloidinis silicio dioksidas

Tabletės danga

Dažai „Opadry II“, geltoni, 85F42129, kuriuose yra: polivinilo alkoholio,

titano dioksido (E171), makrogolio 3350, talko,

geltonojo geležies oksido (E172).

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrios (aclar plėvelės/PVC/aliuminio arba PVC/PE/PVDC/aliuminio) lizdinės plokštelės, kuriose yra po 14 tablečių.

ADENURIC 120 mg tiekiamas pakuotėse po 14, 28, 42, 56, 84 arba 98 plėvele dengtas tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Liuksemburgas

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. balandžio 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. gruodžio 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai