Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adrovance (alendronate sodium trihydrate / colecalciferol) – Preparato charakteristikų santrauka - M05BB03

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAdrovance
ATC kodasM05BB03
Sudėtisalendronate sodium trihydrate / colecalciferol
GamintojasMerck Sharp

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 70 mg alendrono rūgšties (natrio druskos trihidrato pavidalu) ir 70 mikrogramų (2800 TV) kolekalciferolio (vitamino D3).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 62 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu) ir 8 mg sacharozės.

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 70 mg alendrono rūgšties (natrio druskos trihidrato pavidalu) ir 140 mikrogramų (5600 TV) kolekalciferolio (vitamino D3).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 63 mg laktozės (bevandenės laktozės pavidalu) ir 16 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

Modifikuotos kapsulės formos baltos arba balkšvos tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėtas kaulo kontūras, kitoje – „710“.

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

Modifikuoto stačiakampio formos baltos arba balkšvos tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėtas kaulo kontūras, kitoje – „270“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

ADROVANCE yra skirtas pomenopauzinės osteoporozės gydymui moterims, kurioms yra vitamino D nepakankamumo rizika. Jis sumažina stuburo slankstelių ir šlaunikaulio lūžių riziką.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė – viena tabletė vieną kartą per savaitę.

Pacientėms reikia paaiškinti, kad pamiršusios išgerti ADROVANCE dozę, tai prisiminusios tabletę išgertų ryte. Dviejų tablečių per vieną dieną išgerti negalima, tačiau reikia sugrįžti prie įprasto režimo

– toliau vartoti po vieną tabletę per savaitę pasirinktąją savaitės dieną.

Dėl osteoporozės eigos pobūdžio ADROVANCE yra skirtas ilgalaikiam vartojimui.

Optimali osteoporozės gydymo bisfosfonatais trukmė nėra nustatyta. Gydymo pratęsimo būtinybę, remiantis ADROVANCE gydymo nauda ir galima rizika konkrečiai pacientei, reikia vertinti periodiškai, ypač praėjus 5 ar daugiau gydymo metų.

Pacientės kalcio turi gauti papildomai, jeigu jo iš maisto pasisavinama nepakankamai (žr. 4.4 skyrių). Dėl papildomo vitamino D vartojimo reikia apsvarstyti kiekvieną kartą individualiai, atsižvelgiant į tai, kad vitamino D gaunama su vitaminais ar maisto papildais.

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

2800 TV vitamino D3, esančio ADROVANCE sudėtyje, vieną kartą per savaitę vartojamos dozės ekvivalentiškumas 400 TV vitamino D vieną kartą per parą dozei netirtas.

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

5600 TV vitamino D3, esančio ADROVANCE sudėtyje, vieną kartą per savaitę vartojamos dozės ekvivalentiškumas 800 TV vitamino D vieną kartą per parą dozei netirtas.

Senyvos pacientės

Klinikinių tyrimų metu nebuvo su amžiumi susijusių alendronato veiksmingumo ar saugumo vartoti skirtumų, todėl senyvoms pacientėms dozės koreguoti nereikia.

Inkstų funkcijos sutrikimas

ADROVANCE nerekomenduojama skirti pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 35 ml/min.), nes trūksta tokių ligonių gydymo patirties. Pacientėms, kurių kreatinino klirensas didesnis kaip 35 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

ADROVANCE saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams neištirti. Šio vaistinio preparato skirti jaunesniems kaip 18 metų vaikams negalima, nes duomenų apie alendrono rūgšties ir kolekalciferolio derinį nėra. Šiuo metu turimi duomenys apie alendrono rūgšties skyrimą vaikų populiacijoje yra aprašyti 5.1 skyriuje.

Vartojimo būdas

Vartoti per burną.

Kad alendronato absorbcija būtų pakankama:

ADROVANCE reikia vartoti likus mažiausiai 30 minučių iki pirmojo dienos valgio, gėrimo ar vaistinio preparato (įskaitant antacidinius preparatus, kalcio papildus ir vitaminus) vartojimo. Jis užsigeriamas tik vandeniu (ne mineraliniu vandeniu). Manoma, kad kiti gėrimai (įskaitant mineralinį vandenį), maistas ir kai kurie vaistiniai preparatai mažina alendronato absorbciją (žr. 4.5 skyrių ir 4.8 skyrių).

Siekiant kiek įmanoma sumažinti stemplės dirginimo ir su juo susijusių nepageidaujamų reakcijų riziką, reikia tiksliai laikytis šių nurodymų (žr. 4.4 skyrių):

ADROVANCE nuryti tik jau visiškai atsikėlus ryte, užgeriant pilna stikline vandens (ne mažiau kaip 200 ml);

Pacientė turi tik nuryti visą ADROVANCE tabletę. Jos negalima smulkinti ar kramtyti, negalima leisti jai ištirpti burnoje, nes gali išopėti burna ir ryklė;

Pacientė turi neatsigulti po ADROVANCE išgėrimo mažiausiai 30 minučių ir kol tą dieną pirmąjį kartą nepavalgys;

ADROVANCE turi būti nevartojamas prieš einant miegoti arba ryte dar neatsikėlus.

4.3Kontraindikacijos

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Stemplės anomalija ir kiti veiksniai, dėl kurių stemplė lėčiau išsituština, pvz., striktūra ar achalazija.

-Nesugebėjimas stovėti arba tiesiai sėdėti mažiausiai 30 minučių.

-Hipokalcemija.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Alendronatas

Viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamos reakcijos

Alendronatas gali vietiškai sudirginti viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinę. Kadangi vaistas gali pabloginti kitą esančią ligą, pacientams, kuriems yra aktyvi viršutinės virškinimo trakto dalies liga, pvz., disfagija, stemplės ligos, gastritas, duodenitas arba opa, arba neseniai (per pastaruosius metus) buvo sunki virškinimo trakto liga, pavyzdžiui, pepsinė opa, kraujavimas iš virškinimo trakto ar kita nei piloroplastika viršutinės virškinimo trakto dalies chirurginė operacija, alendronato reikia skirti atsargiai (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems nustatyta Bareto stemplė, preparatą išrašantis gydytojas turi pagalvoti apie alendronato naudą ir galimą riziką kiekvienam pacientui individualiai.

Pacientams, gydytiems alendronatu, buvo pastebėtos nepageidaujamos stemplės reakcijos – ezofagitas, stemplės opa ir stemplės erozija. Retais atvejais vėliau susidarė stemplės striktūra. Kartais šios reakcijos buvo sunkios, ir pacientus teko hospitalizuoti. Todėl gydytojai turi būti budrūs, pastebėję požymių arba simptomų, įspėjančių apie galimą stemplės reakciją, o pacientams turi būti nurodyta nebevartoti alendronato ir kreiptis į medikus, jei atsiranda stemplės sudirginimo simptomų, pavyzdžiui, disfagija, skauda ryjant arba už krūtinkaulio, taip pat jei prasideda arba intensyvėja rėmuo (žr. 4.8 skyrių).

Atrodo, kad sunkių nepageidaujamų stemplės reakcijų rizika yra didesnė tiems pacientams, kurie alendronato nesugeba vartoti tinkamai ir (arba) tiems, kurie, nepaisydami atsiradusių stemplės dirginimui būdingų simptomų, toliau vartoja alendronato. Todėl labai svarbu pacientui detaliai paaiškinti apie vaisto vartojimą ir įsitikinti, ar jis suprato (žr. 4.2 skyrių). Pacientus reikia informuoti, kad, nesilaikant vartojimo taisyklių, gali padidėti stemplės problemų rizika.

Kai vaistas pateko į rinką, retai buvo pranešta apie skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opas, kurios kartais buvo sunkios ir su komplikacijomis, nors didelio masto klinikinių alendronato tyrimų metu didesnės tokių reiškinių rizikos nepastebėta (žr. 4.8 skyrių).

Žandikaulio osteonekrozė

Vėžiu sergantiems pacientams, kurių gydymui taikytos schemos, įskaitant pirmiausiai schemas su į veną skiriamais bisfosfonatais, buvo pastebėta žandikaulio osteonekrozė, paprastai susijusi su dantų ištraukimu ir (ar) vietine infekcija (įskaitant osteomielitą). Dauguma šių pacientų taip pat vartojo chemoterapinius preparatus bei kortikosteroidus. Žandikaulio osteonekrozė taip pat buvo pastebėta osteoporoze sergantiems pacientams, gydytiems geriamaisiais bisfosfonatais.

Vertinant individualią pacientui žandikaulio osteonekrozės išsivystymo riziką, reikia atsižvelgti į šiuos rizikos veiksnius:

bisfosfonato stiprumas (zoledrono rūgšties yra didžiausias), vartojimo būdas (žr. aukščiau) ir sukauptoji dozė;

vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidų ar angiogenezės inhibitorių vartojimas, rūkymas;

buvusios dantų ligos, bloga burnos higiena, buvusios periodonto ligos, invazinės dantų gydymo procedūros, blogai pritaikyti dantų protezai.

Prieš pradedant geriamaisiais bisfosfonatais gydyti pacientus, kurių dantų būklė yra bloga, reikia apsvarstyti, ar nevertėtų patikrinti jų dantis ir taikyti atitinkamą profilaktinį gydymą.

Gydymo metu, jei tik įmanoma, šie pacientai turi vengti invazinių dantų gydymo procedūrų. Pacientams, kuriems išsivystė žandikaulio osteonekrozė gydymo bisfosfonatais metu, dantų operacijos gali pasunkinti sveikatos būklę. Duomenų, ar gydymo bisfosfonatais nutraukimas mažina žandikaulio osteonekrozės pavojų pacientams, kuriems reikia dantų gydymo procedūrų, nėra. Gydytojas, remdamasis klinikiniu sprendimu, turi sudaryti gydymo planą kiekvienam pacientui, įvertindamas individualų naudos ir rizikos santykį.

Gydymo bisfosfonatais metu visi pacientai turi būti skatinami palaikyti gerą burnos higieną, reguliariai tikrintis dantis ir pranešti apie visus simptomus burnoje, tokius kaip dantų mobilumas, skausmas ar patinimas.

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė

Vartojant bisfosfonatus, tarp pacientų nustatyta išorinio ausies kanalo osteonekrozės atvejų, kurie daugiausia siejami su ilgalaikiu gydymu. Tarp galimų išorinio ausies kanalo osteonekrozės rizikos veiksnių – steroidų vartojimas ir chemoterapija ir (arba) lokalūs rizikos veiksniai, pvz., infekcija arba trauma. Išorinio ausies kanalo osteonekrozės galimybę reikėtų turėti omenyje gydant tuos bisfosfonatų vartojančius pacientus, kuriems pasireiškia su ausimi susijusių simptomų, tokių kaip skausmas ar išskyros, įskaitant simptomus, kuriuos sukelia lėtinės ausies infekcijos.

Skeleto ir raumenų skausmas

Pranešama apie kaulų, sąnarių ir (ar) raumenų skausmą pacientams, vartojantiems bisfosfonatų. Vaistui patekus į rinką, šie simptomai retai buvo sunkūs ir (ar) luošinantys (žr. 4.8 skyrių). Simptomai pasireikšdavo po vienos dienos ar po keleto mėnesių, pradėjus gydymą. Daugumai pacientų simptomai palengvėdavo, nustojus gydyti. Jie vėl pasireikšdavo atnaujinus gydymą tais pačiais vaistiniais preparatais arba kitais bisfosfonatais.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis. Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 35 ml/min.) ADROVANCE skirti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Kaulų ir mineralų metabolizmas

Reikia atsižvelgti ir į kitas osteoporozės priežastis, ne tik į estrogenų trūkumą ir senėjimą.

Prieš pradedant vartoti ADROVANCE, turi būti pašalinta hipokalcemija (žr. 4.3 skyrių). Be to, prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu, reikia tinkamai gydyti kitus mineralinių medžiagų apykaitos sutrikimus (pvz., vitamino D trūkumą ir hipoparatiroidizmą). Vitamino D kiekio, esančio ADROVANCE sudėtyje, neužtenka vitamino D trūkumui koreguoti. Šiuos pacientus gydymo ADROVANCE metu reikia atidžiai stebėti bei sekti kalcio kiekį serume, taip pat, ar neatsiranda hipokalcemijos simptomų.

Kadangi alendronatas teigiamai veikia kaulų mineralizaciją, nesukeldama simptomų, gali nedaug sumažėti kalcio ir fosfatų koncentracija kraujo serume ypatingai pacientams, vartojantiems gliukokortikoidus, kuriems kalcio absorbcija gali būti sumažėjusi. Tačiau pranešama apie retus, kartais sunkius, simptominės hipokalcemijos atvejus, kurie dažniau pasitaikydavo pacientams, linkusiems į hipokalcemiją (sergantiems hipoparatiroidizmu, turintiems vitamino D trūkumą ar sutrikusį kalcio pasisavinimą) (žr. 4.8 skyrių).

Kolekalciferolis

Vitaminas D3 gali didinti hiperkalcemiją ir (ar) hiperkalciuriją, jei jo skiriama pacientams, sergantiems ligomis, susijusiomis su nereguliuojama padidėjusia kalcitriolio gamyba (pvz., leukemija, limfoma, sarkoidoze). Šiems pacientams reikia tikrinti kalcio kiekį serume ir šlapime.

Pacientai, kuriems yra sutrikusi absorbcija, gali taip pat nepakankamai pasisavinti ir vitamino D3.

Pagalbinės medžiagos

Šiame vaistiniame preparate yra laktozės ir sacharozės. Pacientams, turintiems retų įgimtų ligų – fruktozės netoleranciją, galaktozės netoleranciją, Lapp laktazės nepakankamumą, gliukozės ir galaktozės absorbcijos sutrikimą ar sukrazės ir izomaltazės nepakankamumą – šio vaistinio preparato skirti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Alendronatas

Tikėtina, jog kartu vartojami maistas ir gėrimai (įskaitant mineralinį vandenį), kalcio papildai, antacidiniai ir kai kurie kiti geriamieji vaistai gali sutrikdyti alendronato absorbciją. Todėl pacientai, išgėrę alendronato, neturi gerti jokio kito geriamojo vaistinio preparato mažiausiai pusę valandos (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Kadangi nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas yra susijęs su virškinimo trakto dirginimu, reikia būti atsargiems juos vartojant kartu su alendronatu.

Kolekalciferolis

Olestra, mineraliniai aliejai, orlistatas ir tulžies rūgščių sekvestrantai (pvz., cholestiraminas, kolestipolis) gali pabloginti vitamino D absorbciją. Vaistai nuo traukulių, cimetidinas ir tiazidai gali didinti vitamino D katabolizmą. Atskirais atvejais papildomai gali būti skiriama vitamino D.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

ADROVANCE yra skirtas tik moterims po menopauzės, todėl jo vartoti nėštumo ar žindymo laikotarpiu negalima.

Nėštumas

Duomenų apie alendronato vartojusias nėščias moteris nėra arba jų nepakanka. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai. Vaikingoms žiurkėms paskirtas alendronatas sukėlė su hipokalcemija susijusią distociją (žr. 5.3 skyrių). Tyrimų metu gyvūnams vitaminą D skiriant didelėmis dozėmis, pasireiškė hiperkalcemija ir toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu ADROVANCE vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar alendronato ar jo metabolitų patenka į motinos pieną. Pavojaus naujagimiams ir kūdikiams atmesti negalima. Kolekalciferolio ir kai kurių jo veiklių metabolitų patenka į motinos pieną. Žindymo metu ADROVANCE vartoti negalima.

Vaisingumas

Bisfosfonatai susikaupia kaulo matricoje, iš kur jie laipsniškai atpalaiduojami keletą metų. Suaugusio žmogaus kaule susikaupęs bisfosfonatų kiekis, taigi ir atgal į sisteminę kraujotaką sugrįžtantis kiekis,

tiesiogiai priklauso nuo bisfosfonatų dozės ir vartojimo trukmės (žr. 5.2 skyrių). Apie riziką žmogaus vaisiui duomenų nėra. Vis dėlto teorinė žalos vaisiui, daugiausiai jo skeletui, rizika yra, jei po gydymo bisfosfonatais kurso moteris pastoja. Kintamų veiksnių, tokių kaip trukmė tarp gydymo bisfosfonatais nutraukimo ir pastojimo, konkretus vartotas bisfosfonatas ar vartojimo būdas (į veną arba per burną), įtaka rizikai netirta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADROVANCE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Pacientėms gali pasireikšti tam tikros nepageidaujamos reakcijos, pavyzdžiui, neryškus matymas, svaigulys ir stiprus kaulų, raumenų ar sąnarių skausmas (žr. 4.8 skyrių), kurios gali paveikti jų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos yra viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip pilvo skausmas, nevirškinimas, stemplės opos, rijimo sutrikimas, pilvo tempimas ir atsirūgimas rūgštimi (> 1 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, galinčios atsirasti vartojant alendronato. Apie jas buvo pranešta klinikinių tyrimų metu ir (ar) vaistui patekus į rinką.

Papildomų nepageidaujamų reakcijų į alendronato ir kolekalciferolio derinį nenustatyta.

Dažnis apibrėžiamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000).

Organų sistemų

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

klasė

 

 

Imuninės sistemos

Reti

padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant dilgėlinę ir angioedemą

sutrikimai

 

 

Metabolizmo ir

Reti

simptominė hipokalcemija, dažnai susijusi su polinkį jai

mitybos sutrikimai

 

didinančiomis būklėmis§

Nervų sistemos

Dažni

galvos skausmas, svaigulys

sutrikimai

 

 

Nedažni

skonio jutimo pakitimas

Akių sutrikimai

Nedažni

akių uždegimas (uveitas, skleritas ar episkleritas)

Ausų ir labirintų

Dažni

galvos sukimasis

sutrikimai

Labai

išorinio ausies kanalo osteonekrozė (bisfosfonatų grupės vaistams

 

reti

būdinga nepageidaujama reakcija)

Virškinimo trakto

Dažni

pilvo skausmas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas,

sutrikimai

 

dujų susikaupimas virškinimo trakte, stemplės opa*, disfagija*,

 

 

pilvo tempimas, atsirūgimas rūgštimi

 

Nedažni

pykinimas, vėmimas, gastritas, ezofagitas*, stemplės erozijos*,

 

 

melena

 

Reti

stemplės striktūra*, burnos bei ryklės išopėjimas*, skrandžio ar

 

 

dvylikapirštės žarnos perforacija, opos ir kraujavimas§

Odos ir poodinio

Dažni

nuplikimas, niežulys

audinio sutrikimai

Nedažni

išbėrimas, eritema

 

Reti

išbėrimas dėl jautrumo šviesai, sunkios odos reakcijos, įskaitant

 

 

Stevens-Johnson sindromą bei toksinę epidermio nekrolizę

Skeleto, raumenų ir

Labai

skeleto ir raumenų (kaulų, raumenų ar sąnarių) skausmas, kuris

jungiamojo audinio

dažni

kartais būna stiprus†§

sutrikimai

Dažni

sąnarių patinimas

 

Reti

žandikaulio osteonekrozė‡§, atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ir

 

 

diafizės lūžiai (nepageidaujama reakcija į bisfosfonatų klasės

 

 

preparatus)

Bendrieji sutrikimai

Dažni

astenija, periferinė edema

ir vartojimo vietos

Nedažni

praeinantys simptomai kaip ūminės fazės atsako metu (mialgija,

pažeidimai

 

negalavimas ir retai – karščiavimas), būdingi gydymo pradžiai

§Žr. 4.4 skyrių.

Klinikinių tyrimų metu stebėtas dažnis vartojusiųjų vaistinį preparatą grupėje ir placebo grupėje buvo panašus.

*Žr. 4.2 ir 4.4 skyrius.

Ši nepageidaujama reakcija buvo nustatyta poregistracinės stebėsenos metu. Remiantis susijusiais klinikiniais tyrimais, apskaičiuotasis dažnis yra „retas“.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Alendronatas

Simptomai

Perdozavus per burną, gali pasireikšti hipokalcemija, hipofosfatemija ir viršutinės virškinimo trakto dalies nepageidaujamų reakcijų, pvz., sutrikti skrandžio funkcija, atsirasti rėmuo, ezofagitas, gastritas arba opa.

Gydymas

Nėra tikslios informacijos, kaip gydyti perdozavus alendronato. Perdozavus ADROVANCE, alendronatui surišti reikia gerti pieno ar antacidinių preparatų. Dėl galimo stemplės sudirginimo vėmimo sukelti nereikia, o pacientas turi būti tik vertikalioje padėtyje.

Kolekalciferolis

Ilgai taikant vitaminą D sveikiems suaugusiesiems dozėmis, mažesnėmis kaip 10 000 TV per parą, jo toksinio poveikio nebuvo nustatyta. Klinikiniame tyrime skiriant sveikiems suaugusiesiems 4 000 TV vitamino D3 per parą iki penkių mėnesių nebuvo stebima nei hiperkalciurijos, nei hiperkalcemijos.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai kaulų ligoms gydyti, bisfosfonatai, sudėtiniai vaistiniai preparatai. ATC kodas: M05BB03.

Veikimo mechanizmas

Alendronatas

Natrio alendronatas yra bisfosfonatas, kuris slopina osteoklastų kaulo rezorbciją, nedarydamas tiesioginio poveikio kaulo susidarymui. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad alendronatas labiau kaupiasi aktyvios rezorbcijos vietose. Slopinamas osteoklastų aktyvumas, tačiau osteoklastų kaupimasis ir prikibimas neveikiamas. Veikiant alendronatui, susidaro normalus kaulas.

Kolekalciferolis (vitaminas D3)

Vitaminas D3 gaminasi odoje, 7-dehidrocholesteroliui virstant vitaminu D3, kai veikia ultravioletiniai spinduliai. Jei nepakanka saulės šviesos, vitaminas D3 daugiausia gaunamas su maistu. Šis vitaminas kepenyse (kur susidaro jo atsargos) virsta 25-hidroksivitaminu D3. Inkstuose jis virsta aktyviu kalcį

mobilizuojančiu hormonu 1,25-dihidroksivitaminu D3 (kalcitrioliu). Šis procesas griežtai reguliuojamas. Pagrindinis 1,25-dihidroksivitamino D3 poveikis – didina kalcio ir fosfatų absorbciją žarnyne ir reguliuoja kalcio kiekį serume, kalcio ir fosfatų išskyrimą pro inkstus, kaulinio audinio susidarymą ir rezorbciją.

Vitaminas D3 reikalingas normaliam kaulų formavimuisi. Jo nepakankamumas išsivysto, kai būna mažai saulės šviesos ir nepakankamai gaunama su maistu. Tuomet susidaro neigiama kalcio pusiausvyra, netenkama kaulinio audinio, padidėja skeleto lūžių pavojus. Sunkiais atvejais vitamino D trūkumas sukelia antrinį hiperparatiroidizmą, hipofosfatemiją, proksimalinių raumenų silpnumą ir osteomaliaciją. Dėl to dar daugiau padidina griuvimo ir kaulų lūžių pavojus asmenims, sergantiems osteoporoze. Vitamino D papildai sumažina šiuos pavojus ir jų padarinius.

Osteoporozė nustatoma, kai stuburo ar šlaunikaulio kaulų mineralinis tankis (KMT) yra

2,5 standartinio nuokrypio (SN) mažesnis už vidutinį dydį jauniems žmonėms arba jei yra buvęs lūžis dėl trapių kaulų, nepriklausomai nuo KMT.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

ADROVANCE tyrimai

Mažesnės ADROVANCE dozės (70 mg alendronato/2800 TV vitamino D3) poveikis vitamino D kiekiui buvo įrodytas atlikus 15 savaičių trukmės daugianacionalinį tyrimą, kuriame dalyvavo 682 osteoporoze sergančios moterys po menopauzės (pradinis serumo 25-hidroksivitaminas D: vidurkis – 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; svyravimai – 22,5 nmol/l - 225 nmol/l [9 ng/ml - 90 ng/ml]).

Pacientėms buvo skiriama mažesnio stiprumo (70 mg/2800 TV) ADROVANCE (n = 350) arba 70 mg FOSAMAX (alendronato) (n = 332) kartą per savaitę. Papildomai vitamino D papildų nebuvo duodama. Po 15 savaičių gydymo vidutinis 25-hidroksivitamino D kiekis pacienčių serume buvo žymiai didesnis (26 %) toje grupėje, kuri vartojo ADROVANCE (70 mg/2800 TV) (56 nmol/l

[23 ng/ml]), negu toje, kuri vartojo tik vieno alendronato (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Pacienčių, kurioms yra vitamino D nepakankamumas (serume 25-hidroksivitamino D kiekis buvo < 37,5 nmol/l

[< 15 ng/ml]), procentas penkioliktąją savaitę buvo žymiai mažesnis (sumažėjo 62,5 %) toje grupėje, kuri vartojo ADROVANCE (70 mg/2800 TV), negu toje, kuri vartojo tik vieno alendronato (atitinkamai 12 % ir 32 %). Pacienčių, kurioms yra vitamino D trūkumas (serume 25-hidroksivitamino D kiekis buvo < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]), procentas buvo žymiai mažesnis (sumažėjo 92 %) toje grupėje, kuri vartojo ADROVANCE (70 mg/2800 TV), negu toje, kuri vartojo tik vieno alendronato (atitinkamai 1 % ir 13 %). Šiame tyrime vidutinis 25-hidroksivitamino D kiekis pacientėms, kurioms buvo vitamino D nepakankamumas (pradinis 25-hidroksivitamino D kiekis buvo nuo 22,5 nmol/l iki 37,5 nmol/l [nuo 9 ng/ml iki < 15 ng/ml]), penkioliktąją savaitę padidėjo nuo

30 nmol/l (12,1 ng/ml) iki 40 nmol/l (15,9 ng/ml) toje grupėje, kuri vartojo ADROVANCE

(70 mg/2800 TV) (n = 75), ir sumažėjo nuo pradinio 30 nmol/l (12,0 ng/ml) iki 26 nmol/l (10,4 ng/ml) penkioliktąją savaitę toje grupėje, kuri vartojo tik vieno alendronato (n = 70). Vidutinis kalcio ir fosfatų kiekis serume bei kalcio kiekis 24 val. šlapime abiejose grupėse nesiskyrė.

Mažesnės ADROVANCE dozės (70 mg alendronato/2800 TV vitamino D3) ir papildomai 2800 TV vitamino D3 iki bendros 5600 TV (vitamino D3 kiekis didesnėje ADROVANCE dozėje) vieną kartą per savaitę dozės poveikis buvo įrodytas atlikus 24 savaičių trukmės tyrimo pratęsimą, kuriame dalyvavo 619 osteoporoze sergančių moterų po menopauzės. Pacientės vitamino D3 2800 grupėje vartojo ADROVANCE (70 mg/2800 TV) (n = 299), o pacientės vitamino D3 5600 grupėje vartojo ADROVANCE (70 mg/2800 TV) ir papildomai 2800 TV vitamino D3 vieną kartą per savaitę

(n = 309). Buvo leidžiama papildomai vartoti vitamino D papildų. Po 24 gydymo savaičių vidutinis 25-hidroksivitamino D kiekis pacienčių serume buvo žymiai didesnis vitamino D3 5600 grupėje

(69 nmol/l [27,6 ng/ml]), negu vitamino D3 2800 grupėje (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). 24 savaičių tyrimo pratęsimo metu vitamino D nepakankamumas vitamino D3 2800 grupėje buvo 5,4 % pacienčių, lyginant su 3,2 % pacienčių vitamino D3 5600 grupėje. Vitamino D trūkumas vitamino D3 2800 grupėje buvo nustatytas 0,3 % pacienčių ir nė vienai pacientei vitamino D3 5600 grupėje. Vidutinis kalcio ir fosfatų kiekis serume bei kalcio kiekis 24 valandų šlapime abiejose grupėse nesiskyrė. Pacienčių, kurioms pasireiškė hiperkalciurija 24 savaičių gydymo pratęsimo pabaigoje, procentas statistiškai nesiskyrė abiejose gydymo grupėse.

Alendronato tyrimai

Per vienerių metų daugiacentrį tyrimą, kuriame dalyvavo osteoporoze sergančios moterys po menopauzės, įrodytas 70 mg kartą per savaitę vartojamo alendronato (n = 519) ir 10 mg kartą per parą vartojamo alendronato (n = 370) terapinis ekvivalentiškumas. Moterims, vartojusioms po 70 mg preparato kartą per savaitę, stuburo juosmeninės dalies KMT per vienerius metus vidutiniškai padidėjo 5,1 % (4,8-5,4 %; PI = 95 %), lyginant su pradiniu, o vartojusioms 10 mg per parą – 5,4 % (5,0-5,8 %; PI = 95 %). Šlaunikaulio kaklo ir bendras šlaunikaulio KMT vidutiniškai padidėjo atitinkamai 2,3 % ir 2,9 % bei 2,9 % ir 3,1 % moterims, vartojusioms po 70 mg kartą per savaitę ir 10 mg kartą per parą. Abiejų tiriamų pacienčių grupių kitų skeleto vietų KMT padidėjo taip pat panašiai.

Alendronato poveikis kaulo masei ir lūžių dažniui moterims po menopauzės tirtas dviem pradiniais vienodo plano efektyvumo tyrimais (n = 994), taip pat Lūžių prevencijos tyrimo (angl. Fracture Intervention Trial – FIT; n = 6 459) metu.

Pradinių efektyvumo tyrimų metu, vartojant po 10 mg alendronato vieną kartą per parą, stuburo, šlaunikaulio kaklo ir gumburo KMT po trejų metų vidutiniškai padidėjo atitinkamai 8,8 %, 5,9 % ir 7,8 %, lyginant su placebą vartojusia grupe. Taip pat reikšmingai padidėjo viso kūno KMT. Alendronatu gydytų ir vieną arba daugiau stuburo slankstelių lūžių patyrusių pacienčių dalis, lyginant su vartojusiomis placebą, sumažėjo 48 % (alendronatas – 3,2 %; placebas – 6,2 %). Šiuos tyrimus pratęsus dar dvejus metus, stuburo bei gumburo KMT ir toliau didėjo, o šlaunikaulio kaklo ir viso kūno – nemažėjo.

FIT buvo sudarytas iš dviejų placebu kontroliuojamų tyrimų, kurių metu alendronato buvo vartota kasdien (po 5 mg per parą dvejus metus ir po to – po 10 mg per parą dar vienerius arba dvejus metus).

FIT 1. Trejų metų tyrimas, kuriame dalyvavo 2 027 pacientės, pradiniu momentu turėjusios bent vieną kompresinį stuburo slankstelio lūžį. Šio tyrimo metu nustatyta, kad alendronatas vieną kartą per parą ≥ 1 naujų stuburo slankstelių lūžių dažnį sumažino 47 % (alendronatas – 7,9 %; placebas – 15,0 %). Be to, nustatytas statistiškai patvirtintas viršutinės šlaunikaulio dalies lūžių dažnio sumažėjimas (1,1 % ir 2,2 %; sumažėjimas – 51 %).

FIT 2. Ketverių metų tyrimas, kuriame dalyvavo 4 432 pacientės, kurioms pradiniu momentu buvo sumažėjusi kaulų masė, bet nebuvo stuburo slankstelių lūžių. Analizuojant šiame tyrime dalyvavusių osteoporozę turėjusių moterų dalies (37 % tiriamųjų nustatyta osteoporozė, atitinkanti anksčiau pateiktą apibrėžimą) duomenis, nustatytas reikšmingas viršutinės šlaunikaulio dalies (alendronatas – 1,0 %; placebas – 2,2 %; sumažėjimas – 56 %) bei

≥ 1 stuburo slankstelių (2,9 % ir 5,8 %; sumažėjimas – 50 %) lūžių dažnio skirtumas.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Klinikinių tyrimų metu buvo nustatytas besimptomis, nedidelis, laikinas kalcio ir fosfatų kiekio kraujo serume sumažėjimas atitinkamai maždaug 18 % ir 10 % ligonių, gydytų alendronatu (10 mg per parą), palyginti su atitinkamai maždaug 12 % ir 3 % ligonių, vartojusių placebą. Vis dėlto kalcio koncentracijos kraujo serume sumažėjimo iki < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) ir fosfatų – iki ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) dažnis abiejose gydymo grupėse buvo panašus.

Vaikų populiacija

Natrio alendronatas yra tirtas su nedideliu skaičiumi jaunesnių nei 18 metų amžiaus pacientų, sergančių trapiųjų kaulų liga. Norint pagrįsti natrio alendronato skyrimą trapiųjų kaulų liga sergantiems vaikams, rezultatų nepakanka.

5.2Farmakokinetinės savybės

Alendronatas

Absorbcija

Lyginant su į veną leidžiama kontroline doze, geriamojo alendronato vidutinis biologinis prieinamumas moterims buvo 0,64 %, vartojant nuo 5 mg iki 70 mg dozes dvi valandas prieš

standartizuotus pusryčius (per naktį nevalgius). Biologinis prieinamumas panašiai sumažėjo (iki vertinamo 0,46 % ir 0,39 %), kai alendronato buvo pavartota vieną valandą arba pusę valandos prieš standartizuotus pusryčius. Atliekant osteoporozės tyrimus, nustatyta, kad alendronatas buvo veiksmingas pavartotas mažiausiai 30 min. prieš pirmąjį tos dienos valgymą ar atsigėrimą.

ADROVANCE (70 mg/2800 TV) sudėtinės tabletės ir ADROVANCE (70 mg/5600 TV) sudėtinės tabletės sudedamoji dalis alendronatas yra biologiškai ekvivalentiška 70 mg tabletės alendronatui.

Alendronato, vartojamo per standartizuotus pusryčius arba dvi valandas po jų, biologinis prieinamumas buvo menkas. Kai kartu su vaistu vartojama kavos arba apelsinų sulčių, alendronato biologinis prieinamumas sumažėja 60 %.

Sveikiems asmenims geriamasis prednizonas (po 20 mg tris kartus per parą penkias dienas) kliniškai reikšmingai nepakeitė geriamojo alendronato biologinio prieinamumo (padidėjo vidutiniškai

20-44 %).

Pasiskirstymas

Tyrimai su žiurkėmis rodo, kad leidžiant vaisto į veną po 1 mg/kg kūno svorio, alendronatas laikinai pasiskirsto minkštuosiuose audiniuose, bet paskui greitai persiskirsto kauluose arba išsiskiria su šlapimu. Vidutinis pasiskirstymo tūris žmonėms, susidarius pusiausvyrinei koncentracijai, išskyrus kaulus, yra mažiausiai 28 l. Išgėrus vaisto gydomąją dozę, alendronato koncentracija plazmoje yra per maža, kad būtų aptikta (< 5 ng/ml). Su baltymais žmogaus plazmoje jungiasi apie 78 % vaisto.

Biotransformacija

Neįrodyta, kad alendronatas metabolizuojamas gyvūnų ar žmogaus organizme.

Eliminacija

Paskyrus vienkartinę 14C žymėtojo leidžiamo į veną alendronato dozę, apie 50 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su šlapimu per 72 valandas, mažai jos rasta arba visai nerasta išmatose. Suleidus į veną vienkartinę 10 mg dozę, alendronato inkstų klirensas buvo 71 ml/min., o sisteminis klirensas buvo ne didesnis kaip 200 ml/min. Koncentracija plazmoje sumažėjo daugiau kaip 95 % per

6 valandas po vaisto suleidimo į veną. Apskaičiuota, kad žmonėms galutinis alendronato pusinės eliminacijos laikas atspindi alendronato atsipalaidavimą iš skeleto ir yra ilgesnis negu 10 metų. Žiurkių inkstuose alendronatas neišskiriamas per rūgščių ar šarmų transporto sistemas, taigi nesitikima, kad tai sąveikautų su kitų vaistų ekskrecija per šias žmonių sistemas.

Kolekalciferolis

Absorbcija

Sveikiems suaugusiesiems (vyrams ir moterims) vartojus ADROVANCE 70 mg/2800 TV tablečių iš ryto, nevalgius nakties metu ir dvi valandas prieš valgį, vidutinis plotas po serumo koncentracijos ir laiko kreive (AUC0-120 h ) vitaminui D3 (nekoreguotam pagal endogeninio vitamino D3 kiekį) buvo 296,4 ng-h/ml. Vidutinė didžiausia vitamino D3 koncentracija (Cmax) serume buvo 5,9 ng/ml ir laiko, kol susidarydavo didžiausia koncentracija serume (Tmax), mediana buvo 12 valandų. ADROVANCE 2800 TV vitamino D3 biologinis prieinamumas panašus kaip ir skiriant vien 2800 TV vitamino D3.

Sveikiems suaugusiems savanoriams (vyrams ir moterims) vartojus ADROVANCE 70 mg/5600 TV iš ryto nevalgius ir dvi valandas prieš valgį, vidutinis plotas po serumo koncentracijos ir laiko kreive (AUC0-80 h ) vitaminui D3 (nekoreguotam pagal endogeninio vitamino D3 kiekį) buvo 490,2 ng-h/ml. Vidutinė didžiausia vitamino D3 koncentracija (Cmax) serume buvo 12,2 ng/ml ir laiko, kol susidarydavo didžiausia koncentracija serume (Tmax), mediana buvo 10,6 valandos. 5600 TV vitamino D3 biologinis prieinamumas vartojant ADROVANCE buvo panašus kaip ir vartojant vien tik 5600 TV vitamino D3.

Pasiskirstymas

Absorbuotas vitaminas D3 į kraują patenka kaip chilomikronų dalis. Vitaminas D3 greitai pasiskirsto organizme, daugiausiai jo patenka į kepenis, kur yra metabolizuojamas į 25-hidroksivitaminą D3, kuris

ir kaupiasi kepenyse. Mažesnis kiekis pasiskirsto riebaliniame ir raumeniniame audinyje, kur jis kaupiasi kaip vitaminas D3, o vėliau iš šių audinių atpalaiduojamas į kraujotaką. Cirkuliuojantis su krauju vitaminas D3 jungiasi su vitaminą D jungiančiu baltymu.

Biotransformacija

Vitaminas D3 greitai metabolizuojamas kepenyse hidroksilinimo būdu į 25-hidroksivitaminą D3, kuris inkstuose metabolizuojamas į biologiškai aktyvų 1,25-dihidroksivitaminą D3. Prieš šalinant metabolitą, jis dar hidroksilinamas. Nedidelis kiekis vitamino D3 prieš šalinimą yra gliukuroninamas.

Eliminacija

Sveikiems asmenims skiriant radioaktyvaus žymėto vitamino D3, po 48 val. vidutinis išskirtas su šlapimu radioaktyvumas buvo 2,4 %, o vidutinis po 4 dienų su išmatomis išskirtas radioaktyvumas – 4,9 %. Abiem atvejais beveik be išimties buvo išskirti radioaktyvūs pagrindinės medžiagos metabolitai. Vidutinis vitamino D3 pusinės eliminacijos laikas serume po išgertos ADROVANCE (70 mg/2800 TV) dozės, yra maždaug 24 val.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kaip rodo ikiklinikiniai tyrimai, alendronatas, kuris nesikaupia kauluose, greitai pašalinamas su šlapimu. Nenustatyta, kad gyvūnų, kuriems į veną yra skiriamos kumuliacinės dozės ne daugiau kaip 35 mg/kg kūno svorio ilgą laiką, kaulai prisisotintų. Tikėtina, kad pacientėms, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, alendronato eliminacija pro inkstus sumažės (kaip ir gyvūnams), nors tokios klinikinės informacijos ir nėra. Taigi galima tikėtis šiek tiek didesnės alendronato akumuliacijos kauluose tų pacienčių, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Alendronato kartu su kolekalciferoliu ikiklinikiniai tyrimai nebuvo atlikti.

Alendronatas

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia. Žiurkių tyrimai parodė, kad gydymas alendronatu vaikingumo metu buvo susijęs su distocija patelėms gimdymo metu. Tai susiję su hipokalcemija. Tyrimai, kurių metu žiurkėms duotos didelės dozės, parodė padidėjusį nevisiško vaisiaus kaulėjimo dažnį. Šio radinio reikšmė žmonėms nežinoma.

Kolekalciferolis

Atliekant tyrimus su gyvūnais, skiriant jiems dozes, gerokai didesnes už žmogui skiriamas terapines dozes, buvo pastebėta, kad vaistas daro toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460) Bevandenė laktozė

Vidutinės grandinės trigliceridai Želatina

Kroskarmeliozės natrio druska Sacharozė

Koloidinis silicio dioksidas Magnio stearatas (E572) Butilhidroksitoluenas (E321)

Modifikuotas krakmolas (kukurūzų) Natrio aliuminio silikatas (E554)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo lizdinėje plokštelėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės ir šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

Dėžutėje yra 2, 4, 6 arba 12 tablečių dvisluoksnėse aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse.

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

Dėžutėje yra 2, 4 arba 12 tablečių dvisluoksnėse aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

ADROVANCE 70 mg/2800 TV tabletės

EU/1/06/364/001 – 2 tabletės

EU/1/06/364/002 – 4 tabletės

EU/1/06/364/003 – 6 tabletės

EU/1/06/364/004 – 12 tablečių

ADROVANCE 70 mg/5600 TV tabletės

EU/1/06/364/006– 2 tabletės

EU/1/06/364/007 – 4 tabletės

EU/1/06/364/008 – 12 tablečių

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. sausio 4 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. lapkričio 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai