Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Advagraf 0,5 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 0,5 mg takrolimuzo (takrolimuzo monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Vienoje kapsulėje yra 51,09 mg laktozės.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti kapsulei žymėti, yra sojų lecitino (0,48% visos spausdinimo dažų sudėties).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

Želatininės kapsulės, ant šviesiai geltono kapsulės gaubtelio raudonai įspausta “0.5 mg”, ir “647” - ant pagrindinės oranžinės kapsulės dalies, kurioje yra baltų miltelių.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių pacientų, kuriems persodinti donoro inkstai ar kepenys, transplantato atmetimo profilaktikai.

Suaugusių pacientų alotransplantato atmetimo reakcijai, atspariai kitiems imunitetą slopinantiems preparatams, gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo vaistinė forma. Gydymą Advagraf turi atidžiai kontroliuoti patyręs ir tinkamomis techninėmis priemonėmis aprūpintas personalas. Šiuo vaistiniu preparatu gali gydyti ir pradėti keisti imunosupresinį gydymą tik tie gydytojai, kurie turi sukaupę patyrimo apie imunosupresinį gydymą ir pacientų su persodintais organais gydymą.

Neapdairus, netyčinis ar gydytojui neprižiūrint atliktas greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinės formos pakeitimas kita yra nesaugus. Toks keitimas dėl kliniškai reikšmingų sisteminės takrolimuzo ekspozicijos skirtumų gali sukelti transplantato atmetimą ar didinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį, įskaitant nepakankamą arba per stiprią imunosupresiją. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pakeitus vieną farmacinę formą kita, reikia stebėti klinikinį vaisto poveikį ir koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta sisteminė takrolimuzo ekspozicija.

Dozavimas

Žemiau nurodytos pradinės vaisto dozės yra tik bendrai rekomenduojamos . Advagraf paprastai vartojama kartu su kitais imunitetą slopinančiais preparatais pooperacinio periodo pradžioje. Dozė gali keistis priklausomai nuo pasirinktos imunosupresinio gydymo schemos. Advagraf dozės pirmiausia

turi būti pagrįstos individualiu paciento atmetimo reakcijos įvertinimu ir tolerancija, kuri nustatoma pagal kraujo tyrimo duomenis (žr. žemiau “Terapinio vaisto poveikio stebėjimas”). Atsiradus atmetimo reakcijos požymiams, reikia spręsti apie galimus imunosupresinio gydymo pakeitimus.

Anksčiau negydytiems pacientams, kuriems buvo parsodinti inkstai ar kepenys, takrolimuzo AUC0-24 po Advagraf pavartojimo 1-ąją dieną buvo, atitinkamai, 30% ar 50% mažesnis, lyginant su tiesioginio atpalaidavimo kapsulėmis (Prograf) ekvivalentiškomis dozėmis. Iki 4-osios gydymo dienos abiejų vaistų formų sisteminė ekspozicija pasidaro panaši ir pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai, ir pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys. Pacientams, kuriems buvo persodinti organai, pirmąsias dvi gydymo Advagraf savaites rekomenduojama atidžiai ir dažnai stebėti takrolimuzo mažiausią koncentraciją tam, kad būtų užtikrinta adekvati vaisto ekspozicija ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Kadangi takrolimuzo klirensas yra nedidelis, po Advagraf dozės koregavimo gali praeiti kelios dienos, kol bus pasiekta pusiausvyrinė koncentracija.

Atmetimo reakcijai slopinti reikia palaikyti imunosupresinį poveikį, todėl geriamojo vaisto vartojimo trukmės apribojimų nustatyti negalima.

Inksto transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf pradedama skiriant 0,20-0,30 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti skirti per 24 valandas po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti gydymą tik vienu Advagraf. Pakitusi paciento būklė po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Kepenų transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf reikia pradėti skiriant 0,10-0,20 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti duoti gerti praėjus maždaug 12-18 valandų po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti tik gydymą vienu Advagraf. Paciento būklės pagerėjimas po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Prograf kapsulių keitimas Advagraf kapsulėmis

Pacientams po transplantacijos du kartus per parą vartojamo Prograf kapsules keičiant į vieną kartą per parą vartojamas Advagraf kapsules, paros dozių santykis turi būti 1:1 (mg:mg). Advagraf reikia gerti rytais.

Stabilios būklės pacientų, kurie vietoj Prograf kapsulių (vartojamų du kartus per parą) pradėjo vartoti Advagraf (vieną kartą per parą) paros dozių santykiu 1:1 (mg:mg), sisteminė takrolimuzo ekspozicija (AUC0-24), pavartojus Advagraf, buvo maždaug 10% mažesnė, nei pavartojus Prograf. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir sisteminės ekspozicijos (AUC0-24), pavartojus

Advagraf, yra panaši kaip ir pavartojus Prograf. Vietoj Prograf kapsulių pradėjus vartoti Advagraf, mažiausią takrolimuzo koncentraciją reikia nustatyti prieš keičiant vaistinį preparatą ir per dvi savaites po pakeitimo. Vienas kapsules pakeitus kitomis, reikia sekti takrolimuzo mažiausią koncentraciją ir, esant reikalui, koreguoti dozę, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija. Dozę reikia koreguoti taip, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija.

Gydymo ciklosporinu keitimas gydymu takrolimuzu

Keisti pacientų gydymą ciklosporinu į gydymą takrolimuzu, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Ciklosporino ir takrolimuzo kartu skirti nerekomenduojama. Gydymą Advagraf reikia pradėti nustačius ciklosporino koncentraciją kraujyje ir įvertinus paciento būklę. Jei ciklosporino koncentracija kraujyje yra padidėjusi, vaisto skyrimą reikia atidėti. Praktiškai gydyti takrolimuzu pradedama po 12-24 val., kai baigiama vartoti ciklosporino. Tęsiant perėjimą nuo gydymo ciklosporinu, reikia tirti jo koncentraciją kraujyje, nes gali būti pakitęs ciklosporino klirensas.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas

Atmetimo epizodams gydyti vartojamos didesnės takrolimuzo dozės, kartu papildomai skiriami kortikosteroidai, trumpi gydymo monokloniniais ar polikloniniais antikūnais kursai. Pasireiškus toksiniam poveikiui, pvz., sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms (žr. 4.8 skyrių), Advagraf dozę gali tekti mažinti.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po inkstų ar kepenų transplantacijos

Vietoj kitų imunitetą slopinančių vaistų pradedant vartoti Advagraf vieną kartą per parą, gydymą reikia pradėti pradine geriamąja doze, atitinkamai rekomenduojama vartoti po inkstų ir kepenų persodinimo transplanto atmetimo profilaktikai.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po širdies transplantacijos

Suaugusiems pacientams ankstesnį gydymą keičiant gydymu Advagraf, turi būti skiriama pradinė geriamoji 0,15 mg/kg paros dozė vieną kartą per parą ryte.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po kitų organų transplantacijų

Nors nėra duomenų apie Advagraf vartojimą pacientų po plaučių, kasos ar žarnyno transplantacijų grupėse, pacientai po plaučių transplantacijos gėrė pradinę 0,10 – 0,15 mg/kg Prograf paros dozę, po kasos transplantacijos - pradinę 0,2 mg/kg paros dozę ir po žarnyno transplantacijos - pradinę

0,3 mg/kg paros dozę.

Terapinio vaisto poveikio stebėjimas

Dozę pirmiausiai reikia pagrįsti įvertinant klinikinius atmetimo reakcijos simptomus ir kiekvieno paciento toleranciją vaistui, kam padeda takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje kontroliavimas.

Optimalios vaisto dozės parinkimui padeda takrolimuzo koncentracijos kraujyje nustatymas naudojant

įvairius imunologinius tyrimus. Literatūros duomenis apie vaisto koncentraciją su konkretaus ligonio duomenimis lyginti reikia atsargiai, remiantis žiniomis apie naudotus tyrimo metodus. Dabar medicinos praktikoje vaisto koncentracija kraujyje kontroliuojama naudojant imunologinius tyrimo metodus. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir jo sisteminės ekspozicijos (AUC0-24) yra panaši po abiejų vaisto formų, Advagraf ir Prograf, pavartojimo.

Takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje turi būti kontroliuojama pooperaciniu laikotarpiu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje reikia nustatyti praėjus maždaug 24 valandoms po Advagraf pavartojimo, kaip tik prieš kitą dozę. Pirmosiomis dviem savaitėmis po transplantacijos rekomenduojama dažnai nustatyti mažiausią koncentraciją, vėliau ją reguliariai tirti palaikomojo gydymo metu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje taip pat reikia atidžiai stebėti vietoj Prograf pradėjus vartoti Advagraf, po dozės koregavimo, pakeitus imunosupresinio gydymo schemą, ar pradėjus vartoti preparatų, kurie gali keisti takrolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaisto koncentracijos kraujyje tyrimo dažnumas priklauso nuo tokių tyrimų poreikio vertinant ligonio būklę. Kadangi takrolimuzas yra medžiaga, pasižyminti mažu klirensu, jos tikslinė pusiausvyrinė koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus kelioms dienoms po Advagraf dozės korekcijos.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dauguma pacientų gali būti sėkmingai gydomi, jei takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje palaikoma mažesnė kaip 20 ng/ml. Vertinant vaisto koncentraciją kraujyje, būtina atsižvelgti į paciento klinikinę būklę. Praktiškai, mažiausia vaisto koncentracija kraujyje ankstyvuoju transplantaciniu laikotarpiu po kepenų persodinimo dažniausiai esti 5-20 ng/ml, po inkstų ir širdies persodinimo – 10-20 ng/ml. Vėliau, palaikomojo gydymo laikotarpiu, vaisto koncentracija kraujyje po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo esti 5-15 ng/ml.

Ypatingos pacientų grupės Kepenų veiklos sutrikimas

Norint išlaikyti numatytą rekomenduojamą mažiausią takrolimuzo koncentraciją kraujyje, esant sunkiam kepenų veiklos sutrikimui, dozę gali prireikti sumažinti.

Inkstų veiklos sutrikimas

Kadangi inkstų funkcija neturi reikšmės takrolimuzo farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių), dozės koreguoti nereikia. Tačiau, atsižvelgiant į takrolimuzo nefrotoksinio poveikio galimybę, patariama atidžiai kontroliuoti inkstų funkciją (įskaitant kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimą, kreatinino klirenso apskaičiavimą, išsiskiriančio šlapimo kiekio matavimą).

Rasė

Lyginant su baltaodžiais, juodaodžiams pacientams gali reikėti didesnių takrolimuzo dozių vienodai mažiausiai koncentracijai pasiekti.

Lytis

Nėra duomenų rodančių, kad, norint pasiekti vienodą mažiausią koncentraciją, vyrams ir moterims reikėtų skirtingų dozių.

Vyresnio amžiaus žmonės

Kol kas nėra gauta jokių duomenų, rodančių, kad vyresnio amžiaus žmonėms reikėtų koreguoti vaisto dozę.

Vaikų populiacija

Advagraf saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Turima neišsamių duomenų, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo farmacinė forma. Rekomenduojama Advagraf paros dozę gerti vieną kartą per parą ryte. Advagraf pailginto atpalaidavimo kietas kapsules reikia gerti iškart išėmus iš lizdinės plokštelės. Pacientą reikia įspėti nenuryti sausiklio. Kapsulę reikia nuryti nekramtytą užgeriant skysčiu (geriausia - vandeniu).

Norint, kad vaisto absorbcija būtų maksimali, Advagraf reikia gerti nevalgius arba bent 1 valandą prieš valgį, arba praėjus mažiausiai 2-3 valandoms po valgio (žr. 5.2 skyrių). Pamirštą rytinę dozę reikia išgerti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Negalima gerti dvigubos dozės kitą rytą.

Pacientams, kurie iškart po transplantacijos negali gerti vaistinių preparatų, gydymą takrolimuzu galima pradėti nuo infuzijos į veną (žr. Prograf 5 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui charakteristikų santrauką), tokiu atveju skirti maždaug 1/5-ąją rekomenduojamos atitinkamai indikacijai gydyti geriamosios dozės.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai

Padidėjęs jautrumas kitiems makrolidams

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Dėl to pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant transplantato atmetimą, arba kitų nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo arba nepakankamo poveikio, arba per stiprios takrolimuzo ekspozicijos pasekmė. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Advagraf nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir (arba) veiksmingumą nepakanka.

Nėra suaugusiųjų pacientų transplantato atmetimo, kai neefektyvūs kiti imuninę sistemą slopinantys preparatai, gydymo pailginto atpalaidavimo forma Advagraf klinikinės patirties.

Dar nėra klinikinių duomenų apie Advagraf skyrimą suaugusiesiems, kuriems persodinta širdis, transplantato atmetimo profilaktikai.

Pradiniu potransplantaciniu periodu paprastai reikia stebėti tokius rodiklius: kraujospūdį, EKG, neurologinę ir bendrą organizmo būklę, gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentraciją kraujyje (ypač kalio), atlikti kepenų ir inkstų funkcinius mėginius, kraujo ląstelių sudėtį, krešumą, baltymo kiekį kraujo plazmoje. Nustačius kliniškai reikšmingų pakitimų, reikia spręsti apie imunosupresinio gydymo tikslinimą.

Kai kartu su takrolimuzu skiriama medžiagų, su kuriomis galima sąveika (žr. 4.5 skyrių), ypač stiprių CYP3A4 izofermentų inhibitorių (pvz., telapreviro, bocepreviro, ritonaviro, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, telitromicino ar klaritromicino) arba CYP3A4 izofermentų aktyvintojų (pvz., rifampicino, rifabutino), reikia stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta panaši takrolimuzo ekspozicija.

Vartojant Advagraf reikia vengti augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum) ir kitų augalinių preparatų, nes dėl sąveikos gali arba sumažėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir terapinis takrolimuzo poveikis, arba padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir takrolimuzo toksiškumo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu vartoti ciklosporino ir takrolimuzo; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau vartojo ciklosporino, reikia atidžiai kontroliuoti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Reikia vengti vartoti daug kalio ar skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (žr. 4.5 skyrių).

Skiriant takrolimuzo kartu su tam tikrais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai, šio poveikio rizika gali sustiprėti (žr. 4.5 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie virškinimo trakto prakiurimą takrolimuzu gydomiems pacientams. Kadangi virškinimo trakto prakiurimas yra kliniškai reikšmingas reiškinys, galintis sukelti sunkią būklę ar net pavojų gyvybei, pasireiškus įtartiniems simptomams ar požymiams būtina nedelsiant apgalvoti reikiamą gydymą.

Kadangi viduriuojant takrolimuzo koncentracija kraujyje gali reikšmingai pasikeisti, tokiais atvejais takrolimuzo koncentraciją reikia tirti papildomai.

Širdies sutrikimai

Prograf vartojusiems pacientams retais atvejais stebėtos širdies skilvelių arba pertvaros hipertrofijos, vertintos kaip kardiomiopatija, tokių sutrikimų gali būti ir vartojant Advagraf. Dažniausiai tai buvo laikini pakitimai, pasireiškę tada, kai takrolimuzo koncentracija kraujyje buvo žymiai didesnė negu didžiausia rekomenduojama. Nustatyta, kad tokių pokyčių rizika gali padidėti dėl tokių priežasčių kaip anksčiau buvusi širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, hipertenzinė liga, inkstų ar kepenų veiklos sutrikimas, infekcinės ligos, per didelis skysčių kiekis, patinimai. Todėl didelėmis imunosupresantų dozėmis gydomus pacientus, kuriems yra rizikos faktorių, reikia stebėti atliekant echokardiografiją, EKG iki transplantacijos operacijos ir po jos (pvz., pradžioje kas trys mėnesiai, vėliau kas 9-12 mėnesių). Nustačius pakitimų, reikia mažinti Advagraf dozę arba keisti jį kitais imunosupresiniais preparatais. Takrolimuzas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir gali sukelti Torsades de Pointes. Reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių QT intervalo pailgėjimui įskaitant pacientus, kuriems asmeniškai ar jų kraujo giminaičiams yra buvę QT intervalo pailgėjimo, stazinio

širdies nepakankamumo, bradiaritmijų ir elektrolitų sutrikimo atvejų. Be to, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas arba įtariamas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas, arba pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą, sukelti elektrolitų sutrikimus ar didinti takrolimuzo ekspoziciją (žr. 4.5 skyrių).

Limfoproliferaciniai sutrikimai ir piktybinės ligos

Takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškė su Epstein-Baro virusu (EBV) susijusios limfinio audinio proliferacinės ligos (žr. 4.8 skyrių). Imunosupresantų derinių vartojimas, pvz., kartu vartojami antilimfocitiniai antikūnai (pvz., basiliksimabas, daklizumabas), didina su EBV susijusių limfinio audinio proliferacinių ligų riziką. Pacientams, kurių organizme nėra EBV – viruso kapsidės antigeno (VKA), yra didesnė limfinio audinio proliferacinių ligų pasireiškimo rizika. Todėl, šiai pacientų grupei, prieš pradedant gydymą Advagraf, reikia nustatyti EBV-VKA serologiją. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti EBV-PCR. EBV-PCR gali išlikti teigiamas kelis mėnesius, tai savaime nerodo limfinio audinio proliferacinės ligos ar limfomos.

Antrinio vėžio rizika, kaip ir vartojant kitus stiprius imunosupresinius darinius, nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus imunitetą slopinančius vaistus, siekiant išvengti piktybiniu požiūriu pavojingų odos pakitimų, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių – nešioti apsaugančius drabužius, vartoti gerai apsaugančius kosmetinius preparatus nuo saulės nudegimo.

Pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf), yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir pirmuonių) rizika, įskaitant BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML). Šios infekcijos dažniausiai atsiranda dėl stiprios bendros organizmo imunosupresijos ir gali turėti rimtų pasekmių arba būti mirtinos. Todėl gydantis gydytojas turi atkreipti dėmesį, jeigu tokiems pacientams ima blogėti inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų.

Buvo pranešimų, kad pacientams, gydytiems takrolimuzu, išsivystė užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES). Jei pacientams, vartojantiems takrolimuzą, atsiranda simptomai, būdingi UGES pvz., galvos skausmas, pasikeitusi psichinė būklė, priepuoliai, regėjimo sutrikimas, jiems reikia atlikti radiologinį tyrimą (pvz., MR). Jei diagnozuojamas UGES, patartina tinkamai sekti kraujospūdį ir priepuolius, ir nedelsiant nutraukti sisteminį takrolimuzo vartojimą. Daugumai pacientų būklė visiškai atsistato, jei imamasi tinkamų priemonių.

Gryna eritropoezės ląstelių aplazija (eritroblastopenija)

Pranešta apie pacientams, gydytiems takrolimuzu, pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos

(GELA) atvejus. Visiems pacientams buvo GELA rizikos veiksnių, pavyzdžiui, B19 parvovirusų infekcija, gretutinė liga arba kartu vartojami vaistiniai preparatai, susiję su GELA.

Ypatingos pacientų grupės

Nedaug patirties gydant kitų, ne baltųjų, rasių pacientus ir pacientus, kuriems padidėjusi imuninių sutrikimų rizika (pvz., pakartotinė transplantacija, nustatyti į limfocitų rinkinį reaguojantys antikūnai

(angl., panel reactive antibodies, PRA)).

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozę gali prireikti mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Advagraf kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti Advagraf kapsulei žymėti, yra sojų lecitino. Pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas žemės riešutams arba sojai, reikia įvertinti padidėjusio jautrumo riziką ir sunkumą bei gydymosi Advagraf naudą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sisteminiu būdu vartojamas takrolimuzas metabolizuojamas veikiant kepenų fermentui CYP3A4. Taip pat nustatyta, kad, veikiant CYP3A4, metabolizmas vyksta virškinamajame trakte – žarnų sienelėje.

Jei kartu su takrolimuzu vartojamos medžiagos, slopinančios arba aktyvinančios CYP3A4, tai gali pakeisti takrolimuzo metabolizmą, padidinti ar sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Kartu su takrolimuzu vartojant medžiagų, galinčių keisti CYP3A4 metabolizmą arba kitaip paveikti takrolimuzo koncentraciją kraujyje, primygtinai rekomenduojama dažnai ją tirti, tikrinti QT intervalo pailgėjimą (EKG būdu), taip pat inkstų funkciją bei tai, ar nepasireiškė kitokių nepageidaujamų poveikių (rekomenduojama prireikus laikinai nutraukti takrolimuzo vartojimą arba koreguoti jo dozę, kad jo ekspozicija išliktų panaši, žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 inhibitoriai, galintys didinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje didina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su tokiais priešgrybeliniais preparatais kaip ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas ir vorikonazolas, makrolidų grupės antibiotiku eritromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru, nelfinaviru, sakvinaviru) ar HCV proteazės inhibitoriais (pvz., telapreviru, bocepreviru). Kartu vartojant šiuos preparatus, beveik visiems pacientams gali prireikti sumažinti takrolimuzo dozę. Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad takrolimuzo koncentracija kraujyje daugiausiai didėja dėl to, kad padidėja išgerto vaisto biologinis prieinamumas, nes slopinamas jo metabolizmas virškinimo trakte. Kepenų klirenso įtaka yra mažesnė.

Silpnesnė sąveika stebėta su klotrimazolu, klaritromicinu, josamicinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamiliu, amjodaronu, danazolu, etinilestradioliu, omeprazolu, nefazodonu ir kinų augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra Schisandra sphenanthera ekstrakto.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad takrolimuzo metabolizmo galimais inhibitoriais yra šie preparatai: bromokriptinas, kortizonas, dapsonas, ergotaminas, gestodenas, lidokainas, mefenitoinas, mikonazolis, midazolamas, nilvadipinas, noretindronas, chinidinas, tamoksifenas, (triacetil)oleandomicinas. Pranešama, kad greipfrutų sultys didina takrolimuzo koncentraciją kraujyje, todėl reikia vengti jas vartoti.

Lansoprazolas ir ciklosporinas gali slopinti takrolimuzo metabolizmą CYP3A4 sistemoje ir padidinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Kitokia sąveika, dėl kurios gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje

Takrolimuzas ekstensyviai jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Dėl to galima sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios pasižymi dideliu afinitetu kraujo plazmos baltymams (pvz., NVNU, geriamaisiais antikoaguliantais ar geriamaisiais vaistais nuo cukrinio diabeto).

Kitokia sąveika, galinti padidinti sisteminę takrolimuzo ekspoziciją, gali pasireikšti su prokinetikais (pvz., metoklopramidu ir cisapridu), cimetidinu bei magnio hidroksidu ir aliuminio hidroksidu.

CYP3A4 induktoriai, galintys mažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje mažina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su rifampicinu, fenitoinu, jonažole (Hypericum perforatum), dėl kurios beveik visiems pacientams gali prireikti padidinti takrolimuzo dozę. Klinikiniu aspektu reikšminga sąveika taip pat stebėta su fenobarbitaliu. Nustatyta, kad palaikomosios kortikosteroidų dozės mažina takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Didelė prednizolono arba metilprednizolono dozė, skiriama esant ūmiai atmetimo reakcijai, gali padidinti arba sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas, metamizolis ir izoniazidas gali sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzo poveikis kitų vaistų metabolizmui

Takrolimuzas yra žinomas CYP3A4 inhibitorius, todėl jo vartojimas kartu su vaistais, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4, gali turėti įtakos šių vaistų metabolizmui.

Vartojant kartu su ciklosporinu, pailgėja ciklosporino pusinės eliminacijos laikas. Be to, galimas sinerginis (papildomas) toksinis poveikis inkstams. Todėl ciklosporino ir takrolimuzo nepatariama vartoti kartu; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau gydėsi ciklosporinu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nustatyta, kad takrolimuzas didina kraujyje fenitoino koncentraciją.

Kadangi takrolimuzas gali sumažinti steroidinių kontraceptikų klirensą ir padidinti hormonų kiekį, į tai reikia atsižvelgti pasirenkant kontracepcijos priemones.

Apie takrolimuzo sąveiką su statinais duomenų nepakanka. Klinikiniai duomenys rodo, kad vartojant takrolimuzą kartu su statinais pastarųjų farmakokinetika žymiau nesikeičia.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad takrolimuzas gali sumažinti pentobarbitalio ir antipirino klirensą ir pailginti jų pusinės eliminacijos laiką.

Kita sąveika, galinti sukelti klinikinius kenksmingus požymius

Vartojant takrolimuzo kartu su kitais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai (pvz., aminoglikozidais, girazės inhibitoriais, vankomicinu, kotrimoksazoliu, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), gancikloviru ar acikloviru), šis poveikis gali sustiprėti.

Sustiprėjęs toksinis poveikis inkstams stebėtas tuomet, kai kartu su takrolimuzu buvo vartojamas amfotericinas B ir ibuprofenas.

Kadangi takrolimuzo vartojimas gali būti susijęs su hiperkalemija arba dėl jo vartojimo gali sustiprėti anksčiau buvusi hiperkalemija, reikia vengti vartoti daug kalio, skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., amilorido, triamtereno arba spironolaktono) (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys rodo, kad takrolimuzas praeina per žmogaus placentą. Negausūs transplantuotų organų recipientų nėštumų stebėjimo duomenys padidintos nepageidaujamų takrolimuzo reakcijų nėštumo eigai ir jo pasekmėms rizikos, lyginant su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais, nerodo. Vis dėlto buvo pranešta apie savaiminių persileidimų atvejus. Daugiau svarbių epidemiologinių duomenų kol kas nėra. Nėščioms moterims skiriama atsargiai, jei nėra saugesnės alternatyvos, takrolimuzo galima vartoti, kai gydymo nauda didesnė už galimą pavojų vaisiui. Jei vaisto buvo vartota nėštumo metu, patariama stebėti naujagimį dėl galimo nepageidaujamo takrolimuzo poveikio

(ypač dėl poveikio inkstams). Gresia priešlaikinis gimdymas (<37 sav.), jo dažnis yra 66 atvejai iš 123 gimdymų, t.y. 53,7%; tačiau turimi duomenys rodo, kad daugelis naujagimių pagal savo gestacinį amžių būna normalaus svorio. Taip pat yra naujagimio hiperkalemijos rizika (pasireiškia 8 iš 111 naujagimių, t.y. 7,2 %); pastaroji išnyksta savaime.

Duodant takrolimuzo vaisingoms žiurkėms ir triušių patelėms toksinį poveikį sukeliančiomis dozėmis, toksinis poveikis buvo nustatytas embrionui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Žmonių stebėjimo duomenimis nustatyta, kad takrolimuzo išsiskiria su žindyvės pienu. Kadangi negalima paneigti žalingo poveikio naujagimiui, vartojančios Advagraf moterys negali žindyti.

Poveikis vaisingumui

Stebėtas neigiamas takrolimuzo poveikis žiurkių patinų vaisingumui, t.y. sumažėjo spermatozoidų kiekis ir judrumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Takrolimuzas gali sukelti regėjimo ir nervų sistemos sutrikimus. Šis poveikis sustiprėja, jei kartu su takrolimuzas vartojama alkoholio.

Takrolimuzo (Advagraf) poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų ypatumus, susijusius su imuninę sistemą slopinančiais vaistais, dažnai nustatyti sunku atsižvelgiant į pačios ligos ypatumus ir daugelio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios > 10% pacientų) yra tremoras, inkstų veiklos sutrikimas, hiperglikeminė būklė, cukrinis diabetas, hiperkalemija, infekcija, hipertenzija ir nemiga.

Nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Kaip gerai žinoma pagal duomenis apie kitus stipriai imuninę sistemą slopinančius preparatus, kad takrolimuzu gydomiems pacientams dažnai padidėja pavojus susirgti infekcine liga (ją sukelia virusai, bakterijos, grybeliai ar pirmuonys). Gali pasunkėti prieš gydymą buvusios infekcinės ligos eiga. Gali būti tiek vietinė, tiek išplitusi infekcinė liga.

Yra pranešimų apie BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML) pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Imunosupresiniais vaistais gydomiems ligoniams yra didesnis navikų susidarymo pavojus. Aprašyti su takrolimuzu susiję tiek gerybiniai, tiek piktybiniai navikai, įskaitant su EBV susijusias limfinio audinio proliferacinės ligas ir odos piktybinius darinius.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, trombocitopenija, leukopenija, pakitę eritrocitų tyrimo rodikliai, leukocitozė. Nedažni: krešumo sutrikimai, pancitopenija, neutropenija, pakitę krešumo ir kraujavimo tyrimų

rodmenys.

Reti: trombocitopeninė purpura su trombų susidarymu, hipoprotrombinemija. Dažnis nežinomas: gryna eritropoezės ląstelių aplazija, agranuliocitozė, hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Vartojantiems takrolimuzą pacientams pasitaikė alerginių ir anafilaksinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių).

Endokrininiai sutrikimai

Reti: nenormalus kūno ir veido plaukuotumas (hirsutizmas).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

cukrinis diabetas, hiperglikemija, hiperkalemija.

Dažni:

metabolinė acidozė, kiti elektrolitų apykaitos sutrikimai, hiponatremija, hipervolemija,

 

hiperurikemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hipokalcemija, apetito stoka,

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija.

Nedažni:

dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija.

Psichikos sutrikimai

Labai dažni:

nemiga.

Dažni:

konfūzija, orientacijos sutrikimas, depresija, nerimo sutrikimas, haliucinacijos,

 

psichikos ligos, depresinė nuotaika, nuotaikos sutrikimai, naktiniai košmarai.

Nedažni:

psichozės.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

galvos skausmas, tremoras.

Dažni:

nervų sistemos sutrikimai, traukuliai, suvokimo sutrikimai, periferinė neuropatija,

 

svaigulys, parastezijos ir jutimo sutrikimai, sutrikęs gebėjimas rašyti.

Nedažni:

encefalopatija, kraujosruvos galvos smegenyse ir smegenų kraujotakos sutrikimai,

 

koma, kalbos sutrikimai, paralyžius ir parezė, amnezija.

Reti:

padidėjęs tonusas.

Labai reti:

miastenija.

 

Akių sutrikimai

 

Dažni:

akių sutrikimai, pablogėjęs regėjimas, fotofobija.

Nedažni:

katarakta.

Reti:

aklumas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:

spengimas ausyse.

Nedažni:

susilpnėjusi klausa.

Reti:

neurosensorinis kurtumas.

Labai reti:

pablogėjusi klausa.

Širdies sutrikimai

Dažni:

išeminė širdies liga, tachikardija.

Nedažni:

širdies nepakankamumas, skilvelinės aritmijos ir širdies sustojimas, supraventrikulinės

 

aritmijos, kardiomiopatijos, skilvelių hipertrofija, širdies plakimas.

Reti:

skysčio sankaupa perikarde.

Labai reti:

Torsades de Pointes.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs kraujospūdis.

Dažni: tromboembolinės ir ischeminės komplikacijos, hipotenziją sukeliantys kraujagyslių sutrikimai, kraujavimas, periferinių kraujagyslių sutrikimai.

Nedažni: galūnių giliųjų venų trombozė, šokas, infarktas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: parenchiminės plaučių ligos, dusulys, skystis pleuros ertmėje, kosulys, faringitas, nosies užburkimas, nosies gleivinės uždegimas.

Nedažni: kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sistemos ligos, astma. Reti: ūminis respiracinio distreso sindromas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:

viduriavimas, pykinimas.

Dažni:

virškinimo sistemos sutrikimai, vėmimas, skrandžio ir pilvo skausmas, virškinimo

 

trakto uždegimas, kraujosruvos skrandyje ir žarnyne, skrandžio ir žarnyno išopėjimas

 

ir perforacija, ascitas, stomatitas ir opos burnoje, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

vidurių pūtimas, tuštinimasis skystomis išmatomis.

Nedažni:

ūminis ir lėtinis pankreatitas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gastroezofaginis

 

refliuksas, skrandžio išsituštinimo sulėtėjimas.

Reti:

kasos pseudocistos, dalinis žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: tulžies latako sutrikimai, kepenų audinio pažeidimas, hepatitas, cholestazė, gelta. Reti: kepenų ligos dėl venų užakimo, kepenų arterijos trombozė.

Labai reti: kepenų veiklos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, alopecija, spuogai, padidėjęs prakaitavimas. Nedažni: dermatitas, jautrumas šviesai.

Reti: toksinė epidermolizė (Lyell sindromas). Labai reti: Stevens Johnson sindromas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, galūnių skausmas.

Nedažni:

sąnarių ligos.

Reti:

sumažėjęs judrumas.

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:

inkstų veiklos sutrikimas.

Dažni:

inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija, inkstų

 

tubulinė nekrozė, šlapimo pakitimai, oligurija, šlapimo pūslės ir šlaplės pažeidimo

 

simptomai.

Nedažni:

hemolizinis ureminis sindromas, anurija.

Labai reti:

nefropatija, hemoraginis cistitas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: mėnesinių sutrikimas ir kraujavimas iš gimdos.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: karščiavimas, skausmas, diskomforto pojūtis, asteninė būsena, patinimai, sutrikęs kūno temperatūros pojūtis.

Nedažni: į gripą panaši liga, nervingumas, nenormali savijauta, dauginiai organų pažeidimai, spaudimo jausmas krūtinėje, temperatūros netoleravimas.

Reti: traukuliai, opos, spaudimo jausmas krūtinėje, troškulys. Labai reti: padidėjęs riebalinio audinio kiekis.

Tyrimai

 

Labai dažni:

pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai.

Dažni:

padidėjęs kraujyje šarminės fosfatazės aktyvumas, padidėjęs svoris.

Nedažni:

padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, EKG pakitimai, širdies ritmo ir pulso.

 

pakitimai, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kraujyje laktatdehidrogenazės kiekis.

Labai reti:

echokardiogramos pakitimai, elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni: transplantato pirminės funkcijos sutrikimas.

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Pranešta apie su tuo susijusius transplantato atmetimo atvejus (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimo atvejus yra nedaug. Aprašyti keletas atsitiktinio takrolimuzo perdozavimo atvejų; jų požymiai buvo tremoras, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcinės ligos, dilgėlinė, letargija bei padidėjęs kraujo serume azoto, kreatinino ir alanino aminotransferazės kiekis.

Jokių specfinių takrolimuzo priešnuodžių nėra. Vaisto perdozavus, reikia taikyti bendras gyvybę palaikančias priemones, gydyti perdozavimo simptomus.

Dėl didelio molekulinio svorio, blogo tirpumo vandenyje, intensyvaus susijungimo su eritrocitų ir kraujo plazmos baltymais, manoma, kad takrolimuzas dializės metu iš organizmo nepašalinamas. Pavieniams pacientams, kuriems buvo nustatyta labai didelė vaisto koncentracija kraujo plazmoje, hemofiltracija ar hemodializė su filtracija veiksmingai padėjo sumažinti toksinę vaisto koncentraciją. Tais atvejais, kai vaisto buvo perdozuota geriant, veiksminga priemonė gali būti skrandžio plovimas, adsorbentų (pavyzdžiui aktyvintos anglies) vartojimas, jei jie vartojami praėjus nedaug laiko po vaisto išgėrimo.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, kalcineurino inhibitoriai, ATC kodas – L04AD02.

Veikimo mechanizmas

Molekuliniu lygiu takrolimuzo poveikis priklauso nuo jo susijungimo su ląstelės citozoliniu baltymu (FKBP 12), atsakingu už komplekso sankaupą ląstelėje. FKBP 12-takrolimuzo kompleksas specifiniu konkurenciniu būdu susijungia su kalcineurinu ir slopina jo veikimą; dėl to vyksta nuo kalcio jonų priklausančių impulsų perdavimo T limfocituose slopinimas ir šitaip sulaikoma transkripcija citokinų genuose.

Takrolimuzas pasižymi labai stipriu imunosupresiniu poveikiu, patvirtintu in vivo ir in vitro eksperimentuose.

Ypač takrolimuzas slopina citotoksinių limfocitų, labiausiai atsakingų už transplantato atmetimą, formavimąsi. Takrolimuzas slopina T limfocitų aktyvinimą ir nuo T helperių priklausančią B limfocitų proliferaciją, taip pat limfokinų (pvz., interleukino 2, interleukino 3 ir γ interferono) susidarymą, interleukino 2 receptoriaus ekspresiją.

Klinikinių tyrimų, atliktų vartojant Advagraf takrolimuzą vieną kartą per parą, rezultatai Kepenų transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 471 recipientą, kuriems buvo pirmą kartą atlikta kepenų transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 32,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=237) ir 29,3% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=234). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf – Prograf) buvo 3,3% (95% pasikliautinumo intervalas [-5,7%, 12,3%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 89,2% Advagraf ir 90,8% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 25 pacientai (14 moterų ir 11 vyrų), o Prograf grupėje – 24 pacientai (5 moterys ir 19 vyrų).

12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 85,3% Advagraf ir 85,6% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Inksto transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su mikofenolato mofetiliu (MMF) ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 667 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 18,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=331) ir 14,9% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=336). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf- Prograf) buvo 3,8% (95% pasikliautinumo intervalas [-2,1%, 9,6%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 96,9% Advagraf ir 97,5% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o Prograf grupėje – 8 pacientai (3 moterys ir 5 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 91,5% Advagraf ir 92,8% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Prograf, ciklosporino ir Advagraf veiksmingumas bei saugumas, visų preparatų skiriant kartu su basiliksimabo antikūnių indukcine terapija, MMF ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 638 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Po 12 mėnesių vartojimo preparatų veiksmingumo nebuvimo (kuris apibūdinamas kaip pacientų mirtis, transplantato netekimas, biopsijos būdu patvirtinta ūminė atmetimo reakcija ar paciento nedalyvavimas tolesniame stebėjime) atvejų dažnis buvo 14,0% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=214), 15,1% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=212) ir 17,0% ciklosporino grupėje (N=212). Skirtumas tarp gydymo režimų buvo: -3,0% (Advagraf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-9,9%, 4,0%]) lyginant Advagraf ir ciklosporino poveikį bei -1,9% (Prograf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-8,9%, 5,2%]) lyginant Prograf ir ciklosporino poveikį. 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 98,6% Advagraf, 95,7% Prograf ir 97,6% ciklosporino vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 3 pacientai (visi vyrai), Prograf grupėje – 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o ciklosporino grupėje – 6 pacientai (3 moterys ir 3 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 96,7% Advagraf, 92,9% Prograf ir 95,7% ciklosporino vartojusiųjų grupėse.

Klinikinis du kartus per parą vartojamų Prograf kapsulių veiksmingumas ir saugumas pirminių organų transplantacijų atvejais

Pagal prospektyvinių tyrimų duomenis, geriamasis Prograf, kaip preparatas pirminei imunosupresijai sukelti, tirtas 175 pacientams po plaučių, 475 po kasos ir 630 po žarnų persodinimo. Apibendrinant, geriamojo Prograf saugumas šiuose tyrimuose buvo panašus kaip ir dideliuose tyrimuose, kai Prograf vartotas pirminiam gydymui po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo. Didelės apimties tyrimų veiksmingumo rezultatai, esant kiekvienai išvardytai indikacijai, apibendrinti toliau.

Plaučių transplantacija

Išankstinės (tarpinės) naujo multicentrinio geriamojo Prograf tyrimo duomenų analizės metu vertinti 110 pacientų, kurie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo takrolimuzu ir ciklosporinu grupes santykiu 1:1. Gydymas takrolimuzu pradėtas intravenine 0,01-0,03 mg/kg kūno svorio per parą doze; geriamojo takrolimuzo dozė buvo 0,05-0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per pirmuosius metus po transplantacijos ūmaus transplantato atmetimo atvejai pacientams, gydytiems takrolimuzu, palyginti su ciklosporinu, pasitaikė rečiau (11,5% palyginti su 22,6%), taip pat rečiau pasitaikė vėlyvoji atmetimo reakcija, obliteruojančio bronchiolito sindromas (2,86% palyginti su 8,57%). Po vienerių metų gyvi liko 80,8% pacientų, vartojusių takrolimuzą ir 83% pacientų, vartojusių ciklosporiną.

Kitame palyginamajame tyrime 66 pacientai vartojo takrolimuzą, o 67 – ciklosporiną. Gydymas takrolimuzu buvo pradedamas intravenine infuzija 0,025 mg/kg kūno svorio per parą doze, geriamojo takrolimuzo iš pradžių buvo vartojama 0,15 mg/kg kūno svorio per parą, po to dozė koreguojama tokiu būdu, kad kraujyje takrolimuzo planuojama mažiausia koncentracija būtų 10-20 ng/ml. Po vienerių metu išgyveno 83% pacientų, gydytų takrolimuzu ir 71% pacientų, gydytų ciklosporinu, po dvejų metų - atitinkamai 76% ir 66%. Ūmaus transplantato atmetimo reakcija per 100 paciento dienų buvo retesnė takrolimuzu gydytų grupėje (0,85 atvejai) negu ciklosporinu gydytų grupėje (1,09 atvejai). Obliteruojantis bronchiolitas pasitaikė 21,7% pacientų takrolimuzo grupėje, palyginti su 38% pacientų ciklosporino grupėje (p=0,025). Žymiai daugiau ciklosporinu gydytų pacientų teko pereiti prie gydymo takrolimuzu (n=13) negu takrolimuzu gydytų pradėti gydyti ciklosporinu (n=2)(p=0,02) (Keenan ir bendr., Ann. Thoracic Surgery, 1995,60:580).

Kitame dviejų centrų tyrime 26 pacientų, gydytų takrolimuzu, grupė palyginta su 24 pacientų, gydytų ciklosporinu, grupe. Gydymas takrolimuzu pradėtas nuolatine intravenine infuzija 0,05 mg/kg kūno svorio per parą doze arba duodant gerti po 0,1-0,3 mg/kg kūno svorio per parą, kuri vėliau koreguota išlaikant 12-15 ng/ml takrolimuzo planuojamą mažiausią koncentraciją kraujyje. Po vienerių metų takrolimuzu gydytų grupėje išgyvenamumas buvo 73,1%, o ciklosporinu gydytų grupėje – 79,2%. Ūmaus atmetimo reakcijų po plaučių persodinimo dažniau nebuvo takrolimuzo grupėje po 6 mėnesių (57,7% palyginti su 45,8%) ir po vienerių metų (50% palyginti su 33,3%).

Trimis tyrimais nustatytas panašus išgyvenamumo dažnumas. Ūmaus transplantato atmetimo reakcijos dažnumas visuose trijuose tyrimuose buvo mažesnis takrolimuzo grupėje, viename tyrime takrolimuzo grupėje žymiai rečiau pasitaikė obliteruojančio bronchiolito sindromas.

Kasos transplantacija

Multicentriniame geriamojo Prograf tyrime dalyvavo 205 pacientų po kasos-inkstų persodinimo, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į gydymo takrolimuzu (103 pacientai) ir ciklosporinu (102 pacientai) grupes. Iš pradžių takrolimuzo buvo skiriama gerti 0,2 mg/kg kūno svorio per parą dozė, kuri po to buvo koreguojama tokiu būdu, kad vartojant takrolimuzo jo koncentraciją kraujyje būtų 8-15 ng/ml penktą dieną, po 6 mėnesių - 5-10 ng/ml. Po kasos persodinimo pacientų, vartojusių takrolimuzo, po vienerių metų išgyveno žymiai daugiau – 91,3% palyginti su 74,5%, vartojusių ciklosporino (p<0,0005). Po inkstų persodinimo išgyvenamumas buvo panašus abiejose grupėse. 34 pacientams ciklosporinas buvo pakeistas takrolimuzu, tik 6 pacientams takrolimuzą reikėjo keiti kitu vaistu.

Žarnų persodinimas

Apie geriamojo Prograf vartojimą pirminiam gydymui po žarnų persodinimo paskelbti duomenys iš vieno centro rodo, kad iš 155 pacientų (65 persodintos tik žarnos, 75 – kepenys ir žarnos, 25 – keli vidaus organai) vartojusių takrolimuzo ir prednizolono po vienerių metų išgyveno 75%, po 5 metų –

54%, po 10 metų – 42%. Pirmaisiais gydymo metais takrolimuzo iš pradžių buvo skiriama 0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per 11 metų, sukaupiant vis daugiau patyrimo, gydymo rezultatai nuolat gerėjo.

Nauji tyrimo ir gydymo metodai, pvz., ankstyvas Epstein-Baro, citomegalijos virusų išaiškinimas,

kaulų čiulpų persodinimas, interleukino 2 antagonisto daklizumabo papildomas vartojimas, nedidelė pradinė takrolimuzo dozė siekiant išlaikyti 10-15 ng/ml koncentraciją kraujyje, visai neseniai pradėtas persodinamo organo spinduliavimas gerino gydymo rezultatus.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nustatyta, kad takrolimuzas absorbuojamas visame žmogaus virškinimo trakte. Išgerto takrolimuzo absorbcija paprastai yra greita. Advagraf yra pailginto atpalaidavimo takrolimuzo forma, todėl jo absorbcija pailgėja, vidutiniškai maksimali takrolimuzo koncentracija (Cmax) kraujyje susidaro apytikriai po 2 valandų (tmax).

Absorbcijos intensyvumas gali skirtis, vidutinis takrolimuzo biologinis prieinamumas (tyrimai atlikti vartojant Prograf vaisto formą) svyruoja nuo 20% iki 25% (suaugusiųjų pacientų individualus svyravimas buvo nuo 6% iki 43%). Išgerto Advagraf biologinis prieinamumas mažėjo, jei jo buvo vartojama po valgio. Ir Advagraf absorbcijos greitis ir dydis mažėjo, kai jo buvo vartojama valgio metu.

Tulžies išsiskyrimas takrolimuzo absorbcijos neveikia, todėl gydyti galima pradėti geriamąja Advagraf forma.

Nustatyta griežta koreliacija tarp Advagraf AUC ir jo pastovios koncentracijos kraujyje lygio. Todėl vaisto kiekio kraujyje tyrimai yra tinkamas rodiklis sisteminiam poveikiui įvertinti.

Pasiskirstymas

Takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme po jo infuzijos į veną yra dvifazis. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas stipriai susijungia su eritrocitais ir tokiu būdu susidaro jo pasiskirstymo santykis tarp viso kraujo tūrio ir plazmos apytikriai 20:1. Kraujo plazmoje takrolimuzas (>98,8%) susijungia su baltymais, daugiausia su albuminu ir α-1-rūgščiuoju glikoproteinu.

Takrolimuzas plačiai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo pusiausvyros koncentracijos tūris kraujo plazmoje apytikriai yra 1300 l (sveikiems asmenims). Tai atitinka vidutinę koncentracija kraujyje - 47,6 l.

Metabolizmas

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, pirmiausia veikiant citochromui P450-3A4. Takrolimuzas taip pat žymiu mastu metabolizuojamas žarnyno sienelėje. Nustatyti keli metabolitai. Tik vieno iš jų imunosupresinis poveikis, panašus takrolimuzui, nustatytas in vitro. Kiti metabolitai pasižymėjo silpnu imunosupresiniu poveikiu arba išvis jo neturėjo. Sisteminėje kraujotakoje aptiktas tik vienas neveiklus metabolitas, nedidelėse koncentracijose. Tokiu būdu, takrolimuzo metabolitai takrolimuzo farmakologinio aktyvumo nepapildo.

Ekskrecija

Takrolimuzo klirensas žemas. Sveikiems asmenims bendrasis klirensas, nustatytas pagal koncentraciją kraujyje, vidutiniškai lygus 2,25 l/val. Suaugusiems pacientams po kepenų, inkstų ir širdies transplantacijos, nustatyti duomenys yra 4,1 l/val., 6,7 l/val., ir 3,9 l/val. atitinkamai. Manoma, kad didesnis klirensas po transplantacijos esti dėl tokių faktorių, kaip sumažėjęs hematokritas, sumažėjęs baltymo kiekis; dėl to padidėja laisvoji takrolimuzo frakcija arba būna kortikosteroidų indukuotas didesnis metabolizmas.

Takrolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir kintantis. Sveikiems asmenims vidutinis pusinės eliminacijos laikas kraujyje apytikriai yra 43 valandos.

Sušvirkštus į veną ir davus išgerti žymėto 14C takrolimuzo, didžiausia radioaktyviųjų medžiagų dalis išsiskyrė su išmatomis. Apytikriai 2% radioaktyvumo pašalinta su šlapimu. Mažiau nei 1% nepakitusio takrolimuzo rasta išmatose ir šlapime; vadinasi, takrolimuzas iki išsiskyrimo beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis išsiskyrimas vyksta su tulžimi.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiniais kartotinių dozių poveikio tyrimais su žiurkėmis ir beždžionėmis (babuinais) nustatyta, kad didžiausias takrolimuzo toksinis poveikis tenka inkstams ir kasai.Žiurkių organizme takrolimuzas

sukėlė toksinį poveikį nervų sistemai ir akims. Kai vaisto buvo švirkščiama į veną triušiams, jiems nustatytas laikinas toksinis poveikis širdžiai.

Sušvirkštus į veną greitos infuzijos būdu/iš karto nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg kūno svorio takrolimuzo dozę kai kurioms gyvūnų rūšims pastebėtas QT intervalo pailgėjimas. Vartojant tokiomis dozėmis pasiektos didžiausisios koncentracijos kraujyje buvo didesnės kaip 150 ng/ml, kas daugiau kaip 6 kartus viršija vidutines didžiausias koncentracijas, nustatytas vartojant Advagraf klinikinės transplantacijos metu.

Embriotoksinis poveikis buvo nustatytas žiurkėms ir triušiams, kai vaisingoms patelėms buvo duodamos dozės, sukeliančios reikšmingą toksinį poveikį. Žiurkių patelėms dauginimosi funkcijos sutrikimai, įskaitant palikuonių atsivedimą, išryškėjo duodant toksines dozes; nustatytas mažesnis jauniklių gimimo svoris, sumažėjęs gyvybingumas ir sutrikęs augimas.

Nustatyta, kad takrolimuzas neigiamai veikia žiurkių patinų vaisingumą: sumažėja spermatozoidų skaičius ir judrumas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Hipromeliozė

Etilceliuliozė

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas.

Kapsulės dangalas:

Titano dioksidas (E 171) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Natrio laurilsulfatas

Želatina.

Spausdinimo dažai (Opacode S-1-15083): Šelakas

Lecitinas (sojų) Simetikonas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Hidroksipropilceliuliozė.

6.2Nesuderinamumas

Takrolimuzas negali kontaktuoti su PVC (polivinilchloridu). Vamzdelių, švirkštų ar kitų priemonių, naudojamų Advagraf kapsulių turinio suspensijai paruošti, sudėtyje negali būti PVC.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius aliuminio pakuotę: 1 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri PVC/PVDC aliuminio lizdinė plokštelė arba vienadozė perforuota lizdinė plokštelė, kuri yra aliuminio pakuotėje su sausikliu; lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių.

Pakuotės dydis: 30, 50 ir 100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių lizdinėse plokštelėse arba 30x1, 50x1 ir 100x1 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių vienadozėse perforuotose lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. balandžio mėn. 23 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. balandžio mėn. 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Advagraf 1 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 1 mg takrolimuzo (takrolimuzo monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Vienoje kapsulėje yra 102,17 mg laktozės.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti kapsulei žymėti, yra sojų lecitino (0,48% visos spausdinimo dažų sudėties).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

Želatininės kapsulės, ant balto kapsulės gaubtelio raudonai įspausta “1 mg” ir “677” - ant pagrindinės oranžinės kapsulės dalies, kurioje yra baltų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių pacientų, kuriems persodinti donoro inkstai ar kepenys, transplantato atmetimo profilaktikai.

Suaugusių pacientų alotransplantato atmetimo reakcijai, atspariai kitiems imunitetą slopinantiems preparatams, gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo vaistinė forma. Gydymą Advagraf turi atidžiai kontroliuoti patyręs ir tinkamomis techninėmis priemonėmis aprūpintas personalas. Šiuo vaistiniu preparatu gali gydyti ir pradėti keisti imunosupresinį gydymą tik tie gydytojai, kurie turi sukaupę patyrimo apie imunosupresinį gydymą ir pacientų su persodintais organais gydymą.

Neapdairus, netyčinis ar gydytojui neprižiūrint atliktas greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinės formos pakeitimas kita yra nesaugus. Toks keitimas dėl kliniškai reikšmingų sisteminės takrolimuzo ekspozicijos skirtumų gali sukelti transplantato atmetimą ar didinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį, įskaitant nepakankamą arba per stiprią imunosupresiją. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pakeitus vieną farmacinę formą kita, reikia stebėti klinikinį vaisto poveikį ir koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta sisteminė takrolimuzo ekspozicija.

Dozavimas

Žemiau nurodytos pradinės vaisto dozės yra tik bendrai rekomenduojamos . Advagraf paprastai vartojama kartu su kitais imunitetą slopinančiais preparatais pooperacinio periodo pradžioje. Dozė gali keistis priklausomai nuo pasirinktos imunosupresinio gydymo schemos. Advagraf dozės pirmiausia

turi būti pagrįstos individualiu paciento atmetimo reakcijos įvertinimu ir tolerancija, kuri nustatoma pagal kraujo tyrimo duomenis (žr. žemiau “Terapinio vaisto poveikio stebėjimas”). Atsiradus atmetimo reakcijos požymiams, reikia spręsti apie galimus imunosupresinio gydymo pakeitimus.

Anksčiau negydytiems pacientams, kuriems buvo parsodinti inkstai ar kepenys, takrolimuzo AUC0-24 po Advagraf pavartojimo 1-ąją dieną buvo, atitinkamai, 30% ar 50% mažesnis, lyginant su tiesioginio atpalaidavimo kapsulėmis (Prograf) ekvivalentiškomis dozėmis. Iki 4-osios gydymo dienos abiejų vaistų formų sisteminė ekspozicija pasidaro panaši ir pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai, ir pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys. Pacientams, kuriems buvo persodinti organai, pirmąsias dvi gydymo Advagraf savaites rekomenduojama atidžiai ir dažnai stebėti takrolimuzo mažiausią koncentraciją tam, kad būtų užtikrinta adekvati vaisto ekspozicija ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Kadangi takrolimuzo klirensas yra nedidelis, po Advagraf dozės koregavimo gali praeiti kelios dienos, kol bus pasiekta pusiausvyrinė koncentracija.

Atmetimo reakcijai slopinti reikia palaikyti imunosupresinį poveikį, todėl geriamojo vaisto vartojimo trukmės apribojimų nustatyti negalima.

Inksto transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf pradedama skiriant 0,20-0,30 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti skirti per 24 valandas po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti gydymą tik vienu Advagraf. Pakitusi paciento būklė po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Kepenų transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf reikia pradėti skiriant 0,10-0,20 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti duoti gerti praėjus maždaug 12-18 valandų po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti tik gydymą vienu Advagraf. Paciento būklės pagerėjimas po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Prograf kapsulių keitimas Advagraf kapsulėmis

Pacientams po transplantacijos du kartus per parą vartojamo Prograf kapsules keičiant į vieną kartą per parą vartojamas Advagraf kapsules, paros dozių santykis turi būti 1:1 (mg:mg). Advagraf reikia gerti rytais.

Stabilios būklės pacientų, kurie vietoj Prograf kapsulių (vartojamų du kartus per parą) pradėjo vartoti Advagraf (vieną kartą per parą) paros dozių santykiu 1:1 (mg:mg), sisteminė takrolimuzo ekspozicija (AUC0-24), pavartojus Advagraf, buvo maždaug 10% mažesnė, nei pavartojus Prograf. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir sisteminės ekspozicijos (AUC0-24), pavartojus Advagraf, yra panaši kaip ir pavartojus Prograf. Vietoj Prograf kapsulių pradėjus vartoti Advagraf, mažiausią takrolimuzo koncentraciją reikia nustatyti prieš keičiant vaistinį preparatą ir per dvi savaites po pakeitimo. Vienas kapsules pakeitus kitomis, reikia sekti takrolimuzo mažiausią koncentraciją ir, esant reikalui, koreguoti dozę, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija. Dozę reikia koreguoti taip, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija.

Gydymo ciklosporinu keitimas gydymu takrolimuzu

Keisti pacientų gydymą ciklosporinu į gydymą takrolimuzu, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Ciklosporino ir takrolimuzo kartu skirti nerekomenduojama. Gydymą Advagraf reikia pradėti nustačius ciklosporino koncentraciją kraujyje ir įvertinus paciento būklę. Jei ciklosporino koncentracija kraujyje yra padidėjusi, vaisto skyrimą reikia atidėti. Praktiškai gydyti takrolimuzu pradedama po 12-24 val., kai baigiama vartoti ciklosporino. Tęsiant perėjimą nuo gydymo ciklosporinu, reikia tirti jo koncentraciją kraujyje, nes gali būti pakitęs ciklosporino klirensas.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas

Atmetimo epizodams gydyti vartojamos didesnės takrolimuzo dozės, kartu papildomai skiriami kortikosteroidai, trumpi gydymo monokloniniais ar polikloniniais antikūnais kursai. Pasireiškus toksiniam poveikiui, pvz., sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms (žr. 4.8 skyrių), Advagraf dozę gali tekti mažinti.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po inkstų ar kepenų transplantacijos

Vietoj kitų imunitetą slopinančių vaistų pradedant vartoti Advagraf vieną kartą per parą, gydymą reikia pradėti pradine geriamąja doze, atitinkamai rekomenduojama vartoti po inkstų ir kepenų persodinimo transplanto atmetimo profilaktikai.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po širdies transplantacijos

Suaugusiems pacientams ankstesnį gydymą keičiant gydymu Advagraf, turi būti skiriama pradinė geriamoji 0,15 mg/kg paros dozė vieną kartą per parą ryte.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po kitų organų transplantacijų

Nors nėra duomenų apie Advagraf vartojimą pacientų po plaučių, kasos ar žarnyno transplantacijų grupėse, pacientai po plaučių transplantacijos gėrė pradinę 0,10 – 0,15 mg/kg Prograf paros dozę, po kasos transplantacijos - pradinę 0,2 mg/kg paros dozę ir po žarnyno transplantacijos - pradinę

0,3 mg/kg paros dozę.

Terapinio vaisto poveikio stebėjimas

Dozę pirmiausiai reikia pagrįsti įvertinant klinikinius atmetimo reakcijos simptomus ir kiekvieno paciento toleranciją vaistui, kam padeda takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje kontroliavimas.

Optimalios vaisto dozės parinkimui padeda takrolimuzo koncentracijos kraujyje nustatymas naudojant įvairius imunologinius tyrimus. Literatūros duomenis apie vaisto koncentraciją su konkretaus ligonio duomenimis lyginti reikia atsargiai, remiantis žiniomis apie naudotus tyrimo metodus. Dabar medicinos praktikoje vaisto koncentracija kraujyje kontroliuojama naudojant imunologinius tyrimo metodus. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir jo sisteminės ekspozicijos (AUC0-24) yra panaši po abiejų vaisto formų, Advagraf ir Prograf, pavartojimo.

Takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje turi būti kontroliuojama pooperaciniu laikotarpiu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje reikia nustatyti praėjus maždaug 24 valandoms po Advagraf pavartojimo, kaip tik prieš kitą dozę. Pirmosiomis dviem savaitėmis po transplantacijos rekomenduojama dažnai nustatyti mažiausią koncentraciją, vėliau ją reguliariai tirti palaikomojo gydymo metu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje taip pat reikia atidžiai stebėti vietoj Prograf pradėjus vartoti Advagraf, po dozės koregavimo, pakeitus imunosupresinio gydymo schemą, ar pradėjus vartoti preparatų, kurie gali keisti takrolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaisto koncentracijos kraujyje tyrimo dažnumas priklauso nuo tokių tyrimų poreikio vertinant ligonio būklę. Kadangi takrolimuzas yra medžiaga, pasižyminti mažu klirensu, jos tikslinė pusiausvyrinė koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus kelioms dienoms po Advagraf dozės korekcijos.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dauguma pacientų gali būti sėkmingai gydomi, jei takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje palaikoma mažesnė kaip 20 ng/ml. Vertinant vaisto koncentraciją kraujyje, būtina atsižvelgti į paciento klinikinę būklę. Praktiškai, mažiausia vaisto koncentracija kraujyje ankstyvuoju transplantaciniu laikotarpiu po kepenų persodinimo dažniausiai esti 5-20 ng/ml, po inkstų ir širdies persodinimo – 10-20 ng/ml. Vėliau, palaikomojo gydymo laikotarpiu, vaisto koncentracija kraujyje po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo esti 5-15 ng/ml.

Ypatingos pacientų grupės

Kepenų veiklos sutrikimas

Norint išlaikyti numatytą rekomenduojamą mažiausią takrolimuzo koncentraciją kraujyje, esant sunkiam kepenų veiklos sutrikimui, dozę gali prireikti sumažinti.

Inkstų veiklos sutrikimas

Kadangi inkstų funkcija neturi reikšmės takrolimuzo farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių), dozės koreguoti nereikia. Tačiau, atsižvelgiant į takrolimuzo nefrotoksinio poveikio galimybę, patariama atidžiai kontroliuoti inkstų funkciją (įskaitant kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimą, kreatinino klirenso apskaičiavimą, išsiskiriančio šlapimo kiekio matavimą).

Rasė

Lyginant su baltaodžiais, juodaodžiams pacientams gali reikėti didesnių takrolimuzo dozių vienodai mažiausiai koncentracijai pasiekti.

Lytis

Nėra duomenų rodančių, kad, norint pasiekti vienodą mažiausią koncentraciją, vyrams ir moterims reikėtų skirtingų dozių.

Vyresnio amžiaus žmonės

Kol kas nėra gauta jokių duomenų, rodančių, kad vyresnio amžiaus žmonėms reikėtų koreguoti vaisto dozę.

Vaikų populiacija

Advagraf saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Turima neišsamių duomenų, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo farmacinė forma. Rekomenduojama Advagraf paros dozę gerti vieną kartą per parą ryte. Advagraf pailginto atpalaidavimo kietas kapsules reikia gerti iškart išėmus iš lizdinės plokštelės. Pacientą reikia įspėti nenuryti sausiklio. Kapsulę reikia nuryti nekramtytą užgeriant skysčiu (geriausia - vandeniu).

Norint, kad vaisto absorbcija būtų maksimali, Advagraf reikia gerti nevalgius arba bent 1 valandą prieš valgį, arba praėjus mažiausiai 2-3 valandoms po valgio (žr. 5.2 skyrių). Pamirštą rytinę dozę reikia išgerti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Negalima gerti dvigubos dozės kitą rytą.

Pacientams, kurie iškart po transplantacijos negali gerti vaistinių preparatų, gydymą takrolimuzu galima pradėti nuo infuzijos į veną (žr. Prograf 5 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui charakteristikų santrauką), tokiu atveju skirti maždaug 1/5-ąją rekomenduojamos atitinkamai indikacijai gydyti geriamosios dozės.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas kitiems makrolidams

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Dėl to pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant transplantato atmetimą, arba kitų nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo arba nepakankamo poveikio, arba per stiprios takrolimuzo ekspozicijos pasekmė. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Advagraf nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir (arba) veiksmingumą nepakanka.

Nėra suaugusiųjų pacientų transplantato atmetimo, kai neefektyvūs kiti imuninę sistemą slopinantys preparatai, gydymo pailginto atpalaidavimo forma Advagraf klinikinės patirties.

Dar nėra klinikinių duomenų apie Advagraf skyrimą suaugusiesiems, kuriems persodinta širdis, transplantato atmetimo profilaktikai.

Pradiniu potransplantaciniu periodu paprastai reikia stebėti tokius rodiklius: kraujospūdį, EKG, neurologinę ir bendrą organizmo būklę, gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentraciją kraujyje (ypač kalio), atlikti kepenų ir inkstų funkcinius mėginius, kraujo ląstelių sudėtį, krešumą, baltymo kiekį kraujo plazmoje. Nustačius kliniškai reikšmingų pakitimų, reikia spręsti apie imunosupresinio gydymo tikslinimą.

Kai kartu su takrolimuzu skiriama medžiagų, su kuriomis galima sąveika (žr. 4.5 skyrių), ypač stiprių

CYP3A4 izofermentų inhibitorių (pvz., telapreviro, bocepreviro, ritonaviro, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, telitromicino ar klaritromicino) arba CYP3A4 izofermentų aktyvintojų (pvz., rifampicino, rifabutino), reikia stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta panaši takrolimuzo ekspozicija.

Vartojant Advagraf reikia vengti augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum) ir kitų augalinių preparatų, nes dėl sąveikos gali arba sumažėti ir takrolimuzo koncentracija kraujyje ir terapinis takrolimuzo poveikis, arba padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir takrolimuzo toksiškumo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu vartoti ciklosporino ir takrolimuzo; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau vartojo ciklosporino, reikia atidžiai kontroliuoti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Reikia vengti vartoti daug kalio ar skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (žr. 4.5 skyrių).

Skiriant takrolimuzo kartu su tam tikrais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai, šio poveikio rizika gali sustiprėti (žr. 4.5 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie virškinimo trakto prakiurimą takrolimuzu gydomiems pacientams. Kadangi virškinimo trakto prakiurimas yra kliniškai reikšmingas reiškinys, galintis sukelti sunkią būklę ar net pavojų gyvybei, pasireiškus įtartiniems simptomams ar požymiams būtina nedelsiant apgalvoti reikamą gydymą.

Kadangi viduriuojant takrolimuzo koncentracija kraujyje gali reikšmingai pasikeisti, tokiais atvejais takrolimuzo koncentraciją reikia tirti papildomai.

Širdies sutrikimai

Prograf vartojusiems pacientams retais atvejais stebėtos širdies skilvelių arba pertvaros hipertrofijos, vertintos kaip kardiomiopatija, tokių sutrikimų gali būti ir vartojant Advagraf. Dažniausiai tai buvo laikini pakitimai, pasireiškę tada, kai takrolimuzo koncentracija kraujyje buvo žymiai didesnė negu didžiausia rekomenduojama. Nustatyta, kad tokių pokyčių rizika gali padidėti dėl tokių priežasčių kaip anksčiau buvusi širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, hipertenzinė liga, inkstų ar kepenų veiklos sutrikimas, infekcinės ligos, per didelis skysčių kiekis, patinimai. Todėl didelėmis imunosupresantų dozėmis gydomus pacientus, kuriems yra rizikos faktorių, reikia stebėti atliekant echokardiografiją, EKG iki transplantacijos operacijos ir po jos (pvz., pradžioje kas trys mėnesiai, vėliau kas 9-12 mėnesių). Nustačius pakitimų, reikia mažinti Advagraf dozę arba keisti jį kitais imunosupresiniais preparatais. Takrolimuzas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir gali sukelti Torsades de Pointes. Reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių QT intervalo pailgėjimui, įskaitant pacientus, kuriems asmeniškai ar jų kraujo giminaičiams yra buvę QT intervalo pailgėjimo, stazinio

širdies nepakankamumo, bradiaritmijų ir elektrolitų sutrikimo atvejų. Be to, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas arba įtariamas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas, arba pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą, sukelti elektrolitų sutrikimus ar didinti takrolimuzo ekspoziciją (žr. 4.5 skyrių).

Limfoproliferaciniai sutrikimai ir piktybinės ligos

Takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškė su Epstein-Baro virusu (EBV) susijusios limfinio audinio proliferacinės ligos (žr. 4.8 skyrių). Imunosupresantų derinių vartojimas, pvz., kartu vartojami antilimfocitiniai antikūnai (pvz., basiliksimabas, daklizumabas), didina su EBV susijusių limfinio audinio proliferacinių ligų riziką. Pacientams, kurių organizme nėra EBV – viruso kapsidės antigeno (VKA), yra didesnė limfinio audinio proliferacinių ligų pasireiškimo rizika. Todėl, šiai pacientų grupei, prieš pradedant gydymą Advagraf, reikia nustatyti EBV-VKA serologiją. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti EBV-PCR. EBV-PCR gali išlikti teigiamas kelis mėnesius, tai savaime nerodo limfinio audinio proliferacinės ligos ar limfomos.

Antrinio vėžio rizika, kaip ir vartojant kitus stiprius imunosupresinius darinius, nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus imunitetą slopinančius vaistus, siekiant išvengti piktybiniu požiūriu pavojingų odos pakitimų, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių – nešioti apsaugančius drabužius, vartoti gerai apsaugančius kosmetinius preparatus nuo saulės nudegimo.

Pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf), yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir pirmuonių) rizika, įskaitant BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML). Šios infekcijos dažniausiai atsiranda dėl stiprios bendros organizmo imunosupresijos ir gali turėti rimtų pasekmių arba būti mirtinos. Todėl gydantis gydytojas turi atkreipti dėmesį, jeigu tokiems pacientams ima blogėti inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų.

Buvo pranešimų, kad pacientams, gydytiems takrolimuzu, išsivystė užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES). Jei pacientams, vartojantiems takrolimuzą, atsiranda simptomai, būdingi UGES pvz., galvos skausmas, pasikeitusi psichinė būklė, priepuoliai, regėjimo sutrikimas, jiems reikia atlikti radiologinį tyrimą (pvz., MR). Jei diagnozuojamas UGES, patartina tinkamai sekti kraujospūdį ir priepuolius, ir nedelsiant nutraukti sisteminį takrolimuzo vartojimą. Daugumai pacientų būklė visiškai atsistato, jei imamasi tinkamų priemonių.

Gryna eritropoezės ląstelių aplazija (eritroblastopenija)

Pranešta apie pacientams, gydytiems takrolimuzu, pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Visiems pacientams buvo GELA rizikos veiksnių, pavyzdžiui, B19 parvovirusų infekcija, gretutinė liga arba kartu vartojami vaistiniai preparatai, susiję su GELA.

Ypatingos pacientų grupės

Nedaug patirties gydant kitų, ne baltųjų, rasių pacientus ir pacientus, kuriems padidėjusi imuninių sutrikimų rizika (pvz., pakartotinė transplantacija, nustatyti į limfocitų rinkinį reaguojantys antikūnai

(angl., panel reactive antibodies, PRA)).

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozę gali prireikti mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Advagraf kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti Advagraf kapsulei žymėti, yra sojų lecitino. Pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas žemės riešutams arba sojai, reikia įvertinti padidėjusio jautrumo riziką ir sunkumą bei gydymosi Advagraf naudą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sisteminiu būdu vartojamas takrolimuzas metabolizuojamas veikiant kepenų fermentui CYP3A4. Taip pat nustatyta, kad, veikiant CYP3A4, metabolizmas vyksta virškinamajame trakte – žarnų sienelėje.

Jei kartu su takrolimuzu vartojamos medžiagos, slopinančios arba aktyvinančios CYP3A4, tai gali pakeisti takrolimuzo metabolizmą, padidinti ar sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Kartu su takrolimuzu vartojant medžiagų, galinčių keisti CYP3A4 metabolizmą arba kitaip paveikti takrolimuzo koncentraciją kraujyje, primygtinai rekomenduojama dažnai ją tirti, tikrinti QT intervalo pailgėjimą (EKG būdu), taip pat inkstų funkciją bei tai, ar nepasireiškė kitokių nepageidaujamų poveikių (rekomenduojama prireikus laikinai nutraukti takrolimuzo vartojimą arba koreguoti jo dozę, kad jo ekspozicija išliktų panaši, žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 inhibitoriai, galintys didinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje didina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su tokiais priešgrybeliniais preparatais kaip ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas ir vorikonazolas, makrolidų grupės antibiotiku eritromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru, nelfinaviru, sakvinaviru) ar HCV proteazės inhibitoriais (pvz., telapreviru, bocepreviru). Kartu vartojant šiuos preparatus, beveik visiems pacientams gali prireikti sumažinti takrolimuzo dozę. Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad takrolimuzo koncentracija kraujyje daugiausiai didėja dėl to, kad padidėja išgerto vaisto biologinis prieinamumas, nes slopinamas jo metabolizmas virškinimo trakte. Kepenų klirenso įtaka yra mažesnė.

Silpnesnė sąveika stebėta su klotrimazolu, klaritromicinu, josamicinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamiliu, amjodaronu, danazolu, etinilestradioliu, omeprazolu, nefazodonu ir kinų augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra Schisandra sphenanthera ekstrakto.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad takrolimuzo metabolizmo galimais inhibitoriais yra šie preparatai: bromokriptinas, kortizonas, dapsonas, ergotaminas, gestodenas, lidokainas, mefenitoinas, mikonazolis, midazolamas, nilvadipinas, noretindronas, chinidinas, tamoksifenas, (triacetil)oleandomicinas.

Pranešama, kad greipfrutų sultys didina takrolimuzo koncentraciją kraujyje, todėl reikia vengti jas vartoti.

Lansoprazolas ir ciklosporinas gali slopinti takrolimuzo metabolizmą CYP3A4 sistemoje ir padidinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Kitokia sąveika, dėl kurios gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje

Takrolimuzas ekstensyviai jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Dėl to galima sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios pasižymi dideliu afinitetu kraujo plazmos baltymams (pvz., NVNU, geriamaisiais antikoaguliantais ar geriamaisiais vaistais nuo cukrinio diabeto).

Kitokia sąveika, galinti padidinti sisteminę takrolimuzo ekspoziciją, gali pasireikšti su prokinetikais (pvz., metoklopramidu ir cisapridu), cimetidinu bei magnio hidroksidu ir aliuminio hidroksidu.

CYP3A4 induktoriai, galintys mažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje mažina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su rifampicinu, fenitoinu, jonažole (Hypericum perforatum), dėl kurios beveik visiems pacientams gali prireikti padidinti takrolimuzo dozę. Klinikiniu aspektu reikšminga sąveika taip pat stebėta su fenobarbitaliu. Nustatyta, kad palaikomosios kortikosteroidų dozės mažina takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Didelė prednizolono arba metilprednizolono dozė, skiriama esant ūmiai atmetimo reakcijai, gali padidinti arba sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas, metamizolis ir izoniazidas gali sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzo poveikis kitų vaistų metabolizmui

Takrolimuzas yra žinomas CYP3A4 inhibitorius, todėl jo vartojimas kartu su vaistais, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4, gali turėti įtakos šių vaistų metabolizmui.

Vartojant kartu su ciklosporinu, pailgėja ciklosporino pusinės eliminacijos laikas. Be to, galimas sinerginis (papildomas) toksinis poveikis inkstams. Todėl ciklosporino ir takrolimuzo nepatariama vartoti kartu; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau gydėsi ciklosporinu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nustatyta, kad takrolimuzas didina kraujyje fenitoino koncentraciją.

Kadangi takrolimuzas gali sumažinti steroidinių kontraceptikų klirensą ir padidinti hormonų kiekį, į tai reikia atsižvelgti pasirenkant kontracepcijos priemones.

Apie takrolimuzo sąveiką su statinais duomenų nepakanka. Klinikiniai duomenys rodo, kad vartojant takrolimuzą kartu su statinais pastarųjų farmakokinetika žymiau nesikeičia.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad takrolimuzas gali sumažinti pentobarbitalio ir antipirino klirensą ir pailginti jų pusinės eliminacijos laiką.

Kita sąveika, galinti sukelti klinikinius kenksmingus požymius

Vartojant takrolimuzo kartu su kitais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai (pvz., aminoglikozidais, girazės inhibitoriais, vankomicinu, kotrimoksazoliu, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), gancikloviru ar acikloviru), šis poveikis gali sustiprėti.

Sustiprėjęs toksinis poveikis inkstams stebėtas tuomet, kai kartu su takrolimuzu buvo vartojamas amfotericinas B ir ibuprofenas.

Kadangi takrolimuzo vartojimas gali būti susijęs su hiperkalemija arba dėl jo vartojimo gali sustiprėti anksčiau buvusi hiperkalemija, reikia vengti vartoti daug kalio, skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., amilorido, triamtereno arba spironolaktono) (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys rodo, kad takrolimuzas praeina per žmogaus placentą. Negausūs transplantuotų organų recipientų nėštumų stebėjimo duomenys padidintos nepageidaujamų takrolimuzo reakcijų nėštumo eigai ir jo pasekmėms rizikos, lyginant su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais, nerodo. Vis dėlto buvo pranešta apie savaiminių persileidimų atvejus. Daugiau svarbių epidemiologinių duomenų kol kas nėra. Nėščioms moterims skiriama atsargiai, jei nėra saugesnės alternatyvos, takrolimuzo galima vartoti, kai gydymo nauda didesnė už galimą pavojų vaisiui. Jei vaisto buvo vartota nėštumo metu, patariama stebėti naujagimį dėl galimo nepageidaujamo takrolimuzo poveikio

(ypač dėl poveikio inkstams). Gresia priešlaikinis gimdymas (<37 sav.), jo dažnis yra 66 atvejai iš 123 gimdymų, t.y. 53,7%; tačiau turimi duomenys rodo, kad daugelis naujagimių pagal savo gestacinį amžių būna normalaus svorio. Taip pat yra naujagimio hiperkalemijos rizika (pasireiškia 8 iš 111 naujagimių, t.y. 7,2 %); pastaroji išnyksta savaime.

Duodant takrolimuzo vaisingoms žiurkėms ir triušių patelėms toksinį poveikį sukeliančiomis dozėmis, toksinis poveikis buvo nustatytas embrionui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Žmonių stebėjimo duomenimis nustatyta, kad takrolimuzo išsiskiria su žindyvės pienu. Kadangi negalima paneigti žalingo poveikio naujagimiui, vartojančios Advagraf moterys negali žindyti.

Poveikis vaisingumui

Stebėtas neigiamas takrolimuzo poveikis žiurkių patinų vaisingumui, t.y. sumažėjo spermatozoidų kiekis ir judrumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Takrolimuzas gali sukelti regėjimo ir nervų sistemos sutrikimus. Šis poveikis sustiprėja, jei kartu su takrolimuzu vartojama alkoholio.

Takrolimuzo (Advagraf) poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų ypatumus, susijusius su imuninę sistemą slopinančiais vaistais, dažnai nustatyti sunku atsižvelgiant į pačios ligos ypatumus ir daugelio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios > 10% pacientų) yra tremoras, inkstų veiklos sutrikimas, hiperglikeminė būklė, cukrinis diabetas, hiperkalemija, infekcija, hipertenzija ir nemiga.

Nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki

<1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Kaip gerai žinoma pagal duomenis apie kitus stipriai imuninę sistemą slopinančius preparatus, kad takrolimuzu gydomiems pacientams dažnai padidėja pavojus susirgti infekcine liga (ją sukelia virusai, bakterijos, grybeliai ar pirmuonys). Gali pasunkėti prieš gydymą buvusios infekcinės ligos eiga. Gali būti tiek vietinė, tiek išplitusi infekcinė liga.

Yra pranešimų apie BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML) pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Imunosupresiniais vaistais gydomiems ligoniams yra didesnis navikų susidarymo pavojus. Aprašyti su takrolimuzu susiję tiek gerybiniai, tiek piktybiniai navikai, įskaitant su EBV susijusias limfinio audinio proliferacinės ligas ir odos piktybinius darinius.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, trombocitopenija, leukopenija, pakitę eritrocitų tyrimo rodikliai, leukocitozė. Nedažni: krešumo sutrikimai, pancitopenija, neutropenija, pakitę krešumo ir kraujavimo tyrimų

rodmenys.

Reti: trombocitopeninė purpura su trombų susidarymu, hipoprotrombinemija. Dažnis nežinomas: gryna eritropoezės ląstelių aplazija, agranuliocitozė, hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Vartojantiems takrolimuzą pacientams pasitaikė alerginių ir anafilaksinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių).

Endokrininiai sutrikimai

Reti: nenormalus kūno ir veido plaukuotumas (hirsutizmas).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

cukrinis diabetas, hiperglikemija, hiperkalemija.

Dažni:

metabolinė acidozė, kiti elektrolitų apykaitos sutrikimai, hiponatremija, hipervolemija,

 

hiperurikemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hipokalcemija, apetito stoka,

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija.

Nedažni:

dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija.

Psichikos sutrikimai

Labai dažni:

nemiga.

Dažni:

konfūzija, orientacijos sutrikimas, depresija, nerimo sutrikimas, haliucinacijos,

 

psichikos ligos, depresinė nuotaika, nuotaikos sutrikimai, naktiniai košmarai.

Nedažni:

psichozės.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

galvos skausmas, tremoras.

Dažni:

nervų sistemos sutrikimai, traukuliai, suvokimo sutrikimai, periferinė neuropatija,

 

svaigulys, parastezijos ir jutimo sutrikimai, sutrikęs gebėjimas rašyti.

Nedažni:

encefalopatija, kraujosruvos galvos smegenyse ir smegenų kraujotakos sutrikimai,

 

koma, kalbos sutrikimai, paralyžius ir parezė, amnezija.

Reti:

padidėjęs tonusas.

Labai reti:

miastenija.

 

Akių sutrikimai

Dažni: akių sutrikimai, pablogėjęs regėjimas, fotofobija.

Nedažni: katarakta.

Reti: aklumas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:

spengimas ausyse.

Nedažni:

susilpnėjusi klausa.

Reti:

neurosensorinis kurtumas.

Labai reti:

pablogėjusi klausa.

Širdies sutrikimai

Dažni: išeminė širdies liga, tachikardija.

Nedažni: širdies nepakankamumas, skilvelinės aritmijos ir širdies sustojimas, supraventrikulinės aritmijos, kardiomiopatijos, skilvelių hipertrofija, širdies plakimas .

Reti: skysčio sankaupa perikarde. Labai reti: Torsades de Pointes.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs kraujospūdis.

Dažni: tromboembolinės ir ischeminės komplikacijos, hipotenziją sukeliantys kraujagyslių sutrikimai, kraujavimas, periferinių kraujagyslių sutrikimai.

Nedažni: galūnių giliųjų venų trombozė, šokas, infarktas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: parenchiminės plaučių ligos, dusulys, skystis pleuros ertmėje, kosulys, faringitas, nosies užburkimas, nosies gleivinės uždegimas.

Nedažni: kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sistemos ligos, astma. Reti: ūminis respiracinio distreso sindromas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:

viduriavimas, pykinimas.

Dažni:

virškinimo sistemos sutrikimai, vėmimas, skrandžio ir pilvo skausmas, virškinimo

 

trakto uždegimas, kraujosruvos skrandyje ir žarnyne, skrandžio ir žarnyno išopėjimas

 

ir perforacija, ascitas, stomatitas ir opos burnoje, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

vidurių pūtimas, tuštinimasis skystomis išmatomis.

Nedažni:

ūminis ir lėtinis pankreatitas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gastroezofaginis

 

refliuksas, skrandžio išsituštinimo sulėtėjimas.

Reti:

kasos pseudocistos, dalinis žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: tulžies latako sutrikimai, kepenų audinio pažeidimas, hepatitas, cholestazė, gelta. Reti: kepenų ligos dėl venų užakimo, kepenų arterijos trombozė.

Labai reti: kepenų veiklos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, alopecija, spuogai, padidėjęs prakaitavimas. Nedažni: dermatitas, jautrumas šviesai.

Reti: toksinė epidermolizė (Lyell sindromas). Labai reti: Stevens Johnson sindromas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, galūnių skausmas.

Nedažni:

sąnarių ligos.

Reti:

sumažėjęs judrumas.

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:

inkstų veiklos sutrikimas.

Dažni:

inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija, inkstų

 

tubulinė nekrozė, šlapimo pakitimai, oligurija, šlapimo pūslės ir šlaplės pažeidimo

 

simptomai.

Nedažni:

hemolizinis ureminis sindromas, anurija.

Labai reti:

nefropatija, hemoraginis cistitas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: mėnesinių sutrikimas ir kraujavimas iš gimdos.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: karščiavimas, skausmas, diskomforto pojūtis, asteninė būsena, patinimai, sutrikęs kūno temperatūros pojūtis.

Nedažni: į gripą panaši liga, nervingumas, nenormali savijauta, dauginiai organų pažeidimai, spaudimo jausmas krūtinėje, temperatūros netoleravimas.

Reti: traukuliai, opos, spaudimo jausmas krūtinėje, troškulys. Labai reti: padidėjęs riebalinio audinio kiekis.

Tyrimai

 

Labai dažni:

pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai.

Dažni:

padidėjęs kraujyje šarminės fosfatazės aktyvumas, padidėjęs svoris.

Nedažni:

padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, EKG pakitimai, širdies ritmo ir pulso

 

pakitimai, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kraujyje laktatdehidrogenazės kiekis.

Labai reti:

echokardiogramos pakitimai, elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni: transplantato pirminės funkcijos sutrikimas.

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Pranešta apie su tuo susijusius transplantato atmetimo atvejus (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimo atvejus yra nedaug. Aprašyti keletas atsitiktinio takrolimuzo perdozavimo atvejų; jų požymiai buvo tremoras, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcinės ligos, dilgėlinė, letargija bei padidėjęs kraujo serume azoto, kreatinino ir alanino aminotransferazės kiekis.

Jokių specfinių takrolimuzo priešnuodžių nėra. Vaisto perdozavus, reikia taikyti bendras gyvybę palaikančias priemones, gydyti perdozavimo simptomus.

Dėl didelio molekulinio svorio, blogo tirpumo vandenyje, intensyvaus susijungimo su eritrocitų ir kraujo plazmos baltymais, manoma, kad takrolimuzas dializės metu iš organizmo nepašalinamas. Pavieniams pacientams, kuriems buvo nustatyta labai didelė vaisto koncentracija kraujo plazmoje, hemofiltracija ar hemodializė su filtracija veiksmingai padėjo sumažinti toksinę vaisto koncentraciją. Tais atvejais, kai vaisto buvo perdozuota geriant, veiksminga priemonė gali būti skrandžio plovimas, adsorbentų (pavyzdžiui aktyvintos anglies) vartojimas, jei jie vartojami praėjus nedaug laiko po vaisto išgėrimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, kalcineurino inhibitoriai, ATC kodas – L04AD02.

Veikimo mechanizmas

Molekuliniu lygiu takrolimuzo poveikis priklauso nuo jo susijungimo su ląstelės citozoliniu baltymu

(FKBP 12), atsakingu už komplekso sankaupą ląstelėje. FKBP 12-takrolimuzo kompleksas specifiniu konkurenciniu būdu susijungia su kalcineurinu ir slopina jo veikimą; dėl to vyksta nuo kalcio jonų priklausančių impulsų perdavimo T limfocituose slopinimas ir šitaip sulaikoma transkripcija citokinų genuose.

Takrolimuzas pasižymi labai stipriu imunosupresiniu poveikiu, patvirtintu in vivo ir in vitro eksperimentuose.

Ypač takrolimuzas slopina citotoksinių limfocitų, labiausiai atsakingų už transplantato atmetimą, formavimąsi. Takrolimuzas slopina T limfocitų aktyvinimą ir nuo T helperių priklausančią B limfocitų proliferaciją, taip pat limfokinų (pvz., interleukino 2, interleukino 3 ir γ interferono) susidarymą, interleukino 2 receptoriaus ekspresiją.

Klinikinių tyrimų, atliktų vartojant Advagraf takrolimuzą vieną kartą per parą, rezultatai Kepenų transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 471 recipientą, kuriems buvo pirmą kartą atlikta kepenų transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 32,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=237) ir 29,3% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=234). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf – Prograf) buvo 3,3% (95% pasikliautinumo intervalas [-5,7%, 12,3%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 89,2% Advagraf ir 90,8% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 25 pacientai (14 moterų ir 11 vyrų), o Prograf grupėje – 24 pacientai (5 moterys ir 19 vyrų).

12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 85,3% Advagraf ir 85,6% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Inksto transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su mikofenolato mofetiliu (MMF) ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 667 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 18,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=331) ir 14,9% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=336). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf- Prograf) buvo 3,8% (95% pasikliautinumo intervalas [-2,1%, 9,6%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 96,9% Advagraf ir 97,5% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o Prograf grupėje – 8 pacientai (3 moterys ir 5 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 91,5% Advagraf ir 92,8% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Prograf, ciklosporino ir Advagraf veiksmingumas bei saugumas, visų preparatų skiriant kartu su basiliksimabo antikūnių indukcine terapija, MMF ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 638 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Po 12 mėnesių vartojimo preparatų veiksmingumo nebuvimo (kuris apibūdinamas kaip pacientų mirtis, transplantato netekimas, biopsijos būdu patvirtinta ūminė atmetimo reakcija ar paciento nedalyvavimas tolesniame stebėjime) atvejų dažnis buvo 14,0% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=214), 15,1% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=212) ir 17,0% ciklosporino grupėje (N=212). Skirtumas tarp gydymo režimų buvo: -3,0% (Advagraf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-9,9%, 4,0%]) lyginant Advagraf ir ciklosporino poveikį bei -1,9% (Prograf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-8,9%, 5,2%]) lyginant Prograf ir ciklosporino poveikį. 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 98,6% Advagraf, 95,7% Prograf ir 97,6% ciklosporino vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 3 pacientai (visi vyrai), Prograf grupėje – 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o ciklosporino grupėje – 6 pacientai (3 moterys ir 3 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 96,7% Advagraf, 92,9% Prograf ir 95,7% ciklosporino vartojusiųjų grupėse.

Klinikinis du kartus per parą vartojamų Prograf kapsulių veiksmingumas ir saugumas pirminių organų transplantacijų atvejais

Pagal prospektyvinių tyrimų duomenis, geriamasis Prograf, kaip preparatas pirminei imunosupresijai sukelti, tirtas 175 pacientams po plaučių, 475 po kasos ir 630 po žarnų persodinimo. Apibendrinant, geriamojo Prograf saugumas šiuose tyrimuose buvo panašus kaip ir dideliuose tyrimuose, kai Prograf vartotas pirminiam gydymui po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo. Didelės apimties tyrimų veiksmingumo rezultatai, esant kiekvienai išvardytai indikacijai, apibendrinti toliau.

Plaučių transplantacija

Išankstinės (tarpinės) naujo multicentrinio geriamojo Prograf tyrimo duomenų analizės metu vertinti 110 pacientų, kurie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo takrolimuzu ir ciklosporinu grupes santykiu 1:1. Gydymas takrolimuzu pradėtas intravenine 0,01-0,03 mg/kg kūno svorio per parą doze; geriamojo takrolimuzo dozė buvo 0,05-0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per pirmuosius metus po transplantacijos ūmaus transplantato atmetimo atvejai pacientams, gydytiems takrolimuzu, palyginti su ciklosporinu, pasitaikė rečiau (11,5% palyginti su 22,6%), taip pat rečiau pasitaikė vėlyvoji atmetimo reakcija, obliteruojančio bronchiolito sindromas (2,86% palyginti su 8,57%). Po vienerių metų gyvi liko 80,8% pacientų, vartojusių takrolimuzą ir 83% pacientų, vartojusių ciklosporiną.

Kitame palyginamajame tyrime 66 pacientai vartojo takrolimuzą, o 67 – ciklosporiną. Gydymas takrolimuzu buvo pradedamas intravenine infuzija 0,025 mg/kg kūno svorio per parą doze, geriamojo takrolimuzo iš pradžių buvo vartojama 0,15 mg/kg kūno svorio per parą, po to dozė koreguojama tokiu būdu, kad kraujyje takrolimuzo planuojama mažiausia koncentracija būtų 10-20 ng/ml. Po vienerių metu išgyveno 83% pacientų, gydytų takrolimuzu ir 71% pacientų, gydytų ciklosporinu, po dvejų metų - atitinkamai 76% ir 66%. Ūmaus transplantato atmetimo reakcija per 100 paciento dienų buvo retesnė takrolimuzu gydytų grupėje (0,85 atvejai) negu ciklosporinu gydytų grupėje (1,09 atvejai). Obliteruojantis bronchiolitas pasitaikė 21,7% pacientų takrolimuzo grupėje, palyginti su 38% pacientų ciklosporino grupėje (p=0,025). Žymiai daugiau ciklosporinu gydytų pacientų teko pereiti prie gydymo takrolimuzu (n=13) negu takrolimuzu gydytų pradėti gydyti ciklosporinu (n=2)(p=0,02) (Keenan ir bendr., Ann. Thoracic Surgery, 1995,60:580).

Kitame dviejų centrų tyrime 26 pacientų, gydytų takrolimuzu, grupė palyginta su 24 pacientų, gydytų ciklosporinu, grupe. Gydymas takrolimuzu pradėtas nuolatine intravenine infuzija 0,05 mg/kg kūno svorio per parą doze arba duodant gerti po 0,1-0,3 mg/kg kūno svorio per parą, kuri vėliau koreguota išlaikant 12-15 ng/ml takrolimuzo planuojamą mažiausią koncentraciją kraujyje. Po vienerių metų takrolimuzu gydytų grupėje išgyvenamumas buvo 73,1%, o ciklosporinu gydytų grupėje – 79,2%. Ūmaus atmetimo reakcijų po plaučių persodinimo dažniau nebuvo takrolimuzo grupėje po 6 mėnesių (57,7% palyginti su 45,8%) ir po vienerių metų (50% palyginti su 33,3%).

Trimis tyrimais nustatytas panašus išgyvenamumo dažnumas. Ūmaus transplantato atmetimo reakcijos dažnumas visuose trijuose tyrimuose buvo mažesnis takrolimuzo grupėje, viename tyrime takrolimuzo grupėje žymiai rečiau pasitaikė obliteruojančio bronchiolito sindromas.

Kasos transplantacija

Multicentriniame geriamojo Prograf tyrime dalyvavo 205 pacientų po kasos-inkstų persodinimo, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į gydymo takrolimuzu (103 pacientai) ir ciklosporinu (102 pacientai) grupes. Iš pradžių takrolimuzo buvo skiriama gerti 0,2 mg/kg kūno svorio per parą dozė, kuri po to buvo koreguojama tokiu būdu, kad vartojant takrolimuzo jo koncentraciją kraujyje būtų 8-15 ng/ml penktą dieną, po 6 mėnesių - 5-10 ng/ml. Po kasos persodinimo pacientų, vartojusių takrolimuzo, po vienerių metų išgyveno žymiai daugiau – 91,3% palyginti su 74,5%, vartojusių ciklosporino (p<0,0005). Po inkstų persodinimo išgyvenamumas buvo panašus abiejose grupėse. 34 pacientams ciklosporinas buvo pakeistas takrolimuzu, tik 6 pacientams takrolimuzą reikėjo keiti kitu vaistu.

Žarnų persodinimas

Apie geriamojo Prograf vartojimą pirminiam gydymui po žarnų persodinimo paskelbti duomenys iš vieno centro rodo, kad iš 155 pacientų (65 persodintos tik žarnos, 75 – kepenys ir žarnos, 25 – keli vidaus organai) vartojusių takrolimuzo ir prednizolono po vienerių metų išgyveno 75%, po 5 metų – 54%, po 10 metų – 42%. Pirmaisiais gydymo metais takrolimuzo iš pradžių buvo skiriama 0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per 11 metų, sukaupiant vis daugiau patyrimo, gydymo rezultatai nuolat gerėjo.

Nauji tyrimo ir gydymo metodai, pvz., ankstyvas Epstein-Baro, citomegalijos virusų išaiškinimas,

kaulų čiulpų persodinimas, interleukino 2 antagonisto daklizumabo papildomas vartojimas, nedidelė pradinė takrolimuzo dozė siekiant išlaikyti 10-15 ng/ml koncentraciją kraujyje, visai neseniai pradėtas persodinamo organo spinduliavimas gerino gydymo rezultatus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nustatyta, kad takrolimuzas absorbuojamas visame žmogaus virškinimo trakte. Išgerto takrolimuzo absorbcija paprastai yra greita. Advagraf yra pailginto atpalaidavimo takrolimuzo forma, todėl jo absorbcija pailgėja, vidutiniškai maksimali takrolimuzo koncentracija (Cmax) kraujyje susidaro apytikriai po 2 valandų (tmax).

Absorbcijos intensyvumas gali skirtis, vidutinis takrolimuzo biologinis prieinamumas (tyrimai atlikti vartojant Prograf vaisto formą) svyruoja nuo 20% iki 25% (suaugusiųjų pacientų individualus svyravimas buvo nuo 6% iki 43%). Išgerto Advagraf biologinis prieinamumas mažėjo, jei jo buvo vartojama po valgio. Ir Advagraf absorbcijos greitis ir dydis mažėjo, kai jo buvo vartojama valgio metu.

Tulžies išsiskyrimas takrolimuzo absorbcijos neveikia, todėl gydyti galima pradėti geriamąja Advagraf forma.

Nustatyta griežta koreliacija tarp Advagraf AUC ir jo pastovios koncentracijos kraujyje lygio. Todėl vaisto kiekio kraujyje tyrimai yra tinkamas rodiklis sisteminiam poveikiui įvertinti.

Pasiskirstymas

Takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme po jo infuzijos į veną yra dvifazis. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas stipriai susijungia su eritrocitais ir tokiu būdu susidaro jo pasiskirstymo santykis tarp viso kraujo tūrio ir plazmos apytikriai 20:1. Kraujo plazmoje takrolimuzas (>98,8%) susijungia su baltymais, daugiausia su albuminu ir α-1-rūgščiuoju glikoproteinu.

Takrolimuzas plačiai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo pusiausvyros koncentracijos tūris kraujo plazmoje apytikriai yra 1300 l (sveikiems asmenims). Tai atitinka vidutinę koncentracija kraujyje - 47,6 l.

Metabolizmas

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, pirmiausia veikiant citochromui P450-3A4.

Takrolimuzas taip pat žymiu mastu metabolizuojamas žarnyno sienelėje. Nustatyti keli metabolitai. Tik vieno iš jų imunosupresinis poveikis, panašus takrolimuzui, nustatytas in vitro. Kiti metabolitai pasižymėjo silpnu imunosupresiniu poveikiu arba išvis jo neturėjo. Sisteminėje kraujotakoje aptiktas tik vienas neveiklus metabolitas, nedidelėse koncentracijose. Tokiu būdu, takrolimuzo metabolitai takrolimuzo farmakologinio aktyvumo nepapildo.

Ekskrecija

Takrolimuzo klirensas žemas. Sveikiems asmenims bendrasis klirensas, nustatytas pagal koncentraciją kraujyje, vidutiniškai lygus 2,25 l/val. Suaugusiems pacientams po kepenų, inkstų ir širdies transplantacijos, nustatyti duomenys yra 4,1 l/val., 6,7 l/val., ir 3,9 l/val. atitinkamai. Manoma, kad didesnis klirensas po transplantacijos esti dėl tokių faktorių, kaip sumažėjęs hematokritas, sumažėjęs baltymo kiekis; dėl to padidėja laisvoji takrolimuzo frakcija arba būna kortikosteroidų indukuotas didesnis metabolizmas.

Takrolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir kintantis. Sveikiems asmenims vidutinis pusinės eliminacijos laikas kraujyje apytikriai yra 43 valandos.

Sušvirkštus į veną ir davus išgerti žymėto 14C takrolimuzo, didžiausia radioaktyviųjų medžiagų dalis išsiskyrė su išmatomis. Apytikriai 2% radioaktyvumo pašalinta su šlapimu. Mažiau nei 1% nepakitusio takrolimuzo rasta išmatose ir šlapime; vadinasi, takrolimuzas iki išsiskyrimo beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis išsiskyrimas vyksta su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiniais kartotinių dozių poveikio tyrimais su žiurkėmis ir beždžionėmis (babuinais) nustatyta, kad didžiausias takrolimuzo toksinis poveikis tenka inkstams ir kasai.Žiurkių organizme takrolimuzas

sukėlė toksinį poveikį nervų sistemai ir akims. Kai vaisto buvo švirkščiama į veną triušiams, jiems nustatytas laikinas toksinis poveikis širdžiai.

Sušvirkštus į veną greitos infuzijos būdu/iš karto nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg kūno svorio takrolimuzo dozę kai kurioms gyvūnų rūšims pastebėtas QT intervalo pailgėjimas. Vartojant tokiomis dozėmis pasiektos didžiausisios koncentracijos kraujyje buvo didesnės kaip 150 ng/ml, kas daugiau kaip 6 kartus viršija vidutines didžiausias koncentracijas, nustatytas vartojant Advagraf klinikinės transplantacijos metu.

Embriotoksinis poveikis buvo nustatytas žiurkėms ir triušiams, kai vaisingoms patelėms buvo duodamos dozės, sukeliančios reikšmingą toksinį poveikį. Žiurkių patelėms dauginimosi funkcijos sutrikimai, įskaitant palikuonių atsivedimą, išryškėjo duodant toksines dozes; nustatytas mažesnis jauniklių gimimo svoris, sumažėjęs gyvybingumas ir sutrikęs augimas.

Nustatyta, kad takrolimuzas neigiamai veikia žiurkių patinų vaisingumą: sumažėja spermatozoidų skaičius ir judrumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Hipromeliozė

Etilceliuliozė

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas.

Kapsulės dangalas:

Titano dioksidas (E 171) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Natrio laurilsulfatas

Želatina.

Spausdinimo dažai (Opacode S-1-15083): Šelakas

Lecitinas (sojų) Simetikonas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Hidroksipropilceliuliozė.

6.2 Nesuderinamumas

Takrolimuzas negali kontaktuoti su PVC (polivinilchloridu). Vamzdelių, švirkštų ar kitų priemonių, naudojamų Advagraf kapsulių turinio suspensijai paruošti, sudėtyje negali būti PVC.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius aliuminio pakuotę: 1 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri PVC/PVDC aliuminio lizdinė plokštelė arba vienadozė perforuota lizdinė plokštelė, kuri yra aliuminio pakuotėje su sausikliu; lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių.

Pakuotės dydis: 30, 50, 60 ir 100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių lizdinėse plokštelėse arba 30x1, 50x1, 60x1 ir 100x1 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių vienadozėse perforuotose lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. balandžio mėn. 23 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. balandžio mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Advagraf 3 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 3 mg takrolimuzo (takrolimuzo monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Vienoje pailginto atpalaidavimo kapsulėje yra 306,52 mg laktozės.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti kapsulei žymėti, yra truputis sojų lecitino (0,48% visos spausdinimo dažų sudėties).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

Želatininės kapsulės, ant oranžinio kapsulės gaubtelio raudonai įspausta “3 mg”, ir “637” - ant pagrindinės oranžinės kapsulės dalies, kurioje yra baltų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių pacientų, kuriems persodinti donoro inkstai ar kepenys, transplantato atmetimo profilaktikai.

Suaugusių pacientų alotransplantato atmetimo reakcijai, atspariai kitiems imunitetą slopinantiems preparatams, gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo vaistinė forma. Gydymą Advagraf turi atidžiai kontroliuoti patyręs ir tinkamomis techninėmis priemonėmis aprūpintas personalas. Šiuo vaistiniu preparatu gali gydyti ir pradėti keisti imunosupresinį gydymą tik tie gydytojai, kurie turi sukaupę patyrimo apie imunosupresinį gydymą ir pacientų su persodintais organais gydymą.

Neapdairus, netyčinis ar gydytojui neprižiūrint atliktas greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinės formos pakeitimas kita yra nesaugus. Toks keitimas dėl kliniškai reikšmingų sisteminės takrolimuzo ekspozicijos skirtumų gali sukelti transplantato atmetimą ar didinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį, įskaitant nepakankamą arba per stiprią imunosupresiją. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pakeitus vieną farmacinę formą kita, reikia stebėti klinikinį vaisto poveikį ir koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta sisteminė takrolimuzo ekspozicija.

Dozavimas

Žemiau nurodytos pradinės vaisto dozės yra tik bendrai rekomenduojamos . Advagraf paprastai vartojama kartu su kitais imunitetą slopinančiais preparatais pooperacinio periodo pradžioje. Dozė gali keistis priklausomai nuo pasirinktos imunosupresinio gydymo schemos. Advagraf dozės pirmiausia

turi būti pagrįstos individualiu paciento atmetimo reakcijos įvertinimu ir tolerancija, kuri nustatoma pagal kraujo tyrimo duomenis (žr. žemiau “Terapinio vaisto poveikio stebėjimas”). Atsiradus atmetimo reakcijos požymiams, reikia spręsti apie galimus imunosupresinio gydymo pakeitimus.

Anksčiau negydytiems pacientams, kuriems buvo parsodinti inkstai ar kepenys, takrolimuzo AUC0-24 po Advagraf pavartojimo 1-ąją dieną buvo, atitinkamai, 30% ar 50% mažesnis, lyginant su tiesioginio atpalaidavimo kapsulėmis (Prograf) ekvivalentiškomis dozėmis. Iki 4-osios gydymo dienos abiejų vaistų formų sisteminė ekspozicija pasidaro panaši ir pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai, ir pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys. Pacientams, kuriems buvo persodinti organai, pirmąsias dvi gydymo Advagraf savaites rekomenduojama atidžiai ir dažnai stebėti takrolimuzo mažiausią koncentraciją tam, kad būtų užtikrinta adekvati vaisto ekspozicija ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Kadangi takrolimuzo klirensas yra nedidelis, po Advagraf dozės koregavimo gali praeiti kelios dienos, kol bus pasiekta pusiausvyrinė koncentracija.

Atmetimo reakcijai slopinti reikia palaikyti imunosupresinį poveikį, todėl geriamojo vaisto vartojimo trukmės apribojimų nustatyti negalima.

Inksto transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf pradedama skiriant 0,20-0,30 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti skirti per 24 valandas po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti gydymą tik vienu Advagraf. Pakitusi paciento būklė po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Kepenų transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf reikia pradėti skiriant 0,10-0,20 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti duoti gerti praėjus maždaug 12-18 valandų po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti tik gydymą vienu Advagraf. Paciento būklės pagerėjimas po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Prograf kapsulių keitimas Advagraf kapsulėmis

Pacientams po transplantacijos du kartus per parą vartojamo Prograf kapsules keičiant į vieną kartą per parą vartojamas Advagraf kapsules, paros dozių santykis turi būti 1:1 (mg:mg). Advagraf reikia gerti rytais.

Stabilios būklės pacientų, kurie vietoj Prograf kapsulių (vartojamų du kartus per parą) pradėjo vartoti Advagraf (vieną kartą per parą) paros dozių santykiu 1:1 (mg:mg), sisteminė takrolimuzo ekspozicija (AUC0-24), pavartojus Advagraf, buvo maždaug 10% mažesnė, nei pavartojus Prograf. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir sisteminės ekspozicijos (AUC0-24), pavartojus

Advagraf, yra panaši kaip ir pavartojus Prograf. Vietoj Prograf kapsulių pradėjus vartoti Advagraf, mažiausią takrolimuzo koncentraciją reikia nustatyti prieš keičiant vaistinį preparatą ir per dvi savaites po pakeitimo. Vienas kapsules pakeitus kitomis, reikia sekti takrolimuzo mažiausią koncentraciją ir, esant reikalui, koreguoti dozę, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija. Dozę reikia koreguoti taip, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija.

Gydymo ciklosporinu keitimas gydymu takrolimuzu

Keisti pacientų gydymą ciklosporinu į gydymą takrolimuzu, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Ciklosporino ir takrolimuzo kartu skirti nerekomenduojama. Gydymą Advagraf reikia pradėti nustačius ciklosporino koncentraciją kraujyje ir įvertinus paciento būklę. Jei ciklosporino koncentracija kraujyje yra padidėjusi, vaisto skyrimą reikia atidėti. Praktiškai gydyti takrolimuzu pradedama po 12-24 val., kai baigiama vartoti ciklosporino. Tęsiant perėjimą nuo gydymo ciklosporinu, reikia tirti jo koncentraciją kraujyje, nes gali būti pakitęs ciklosporino klirensas.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas

Atmetimo epizodams gydyti vartojamos didesnės takrolimuzo dozės, kartu papildomai skiriami kortikosteroidai, trumpi gydymo monokloniniais ar polikloniniais antikūnais kursai. Pasireiškus toksiniam poveikiui, pvz., sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms (žr. 4.8 skyrių), Advagraf dozę gali tekti mažinti.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po inkstų ar kepenų transplantacijos

Vietoj kitų imunitetą slopinančių vaistų pradedant vartoti Advagraf vieną kartą per parą, gydymą reikia pradėti pradine geriamąja doze, atitinkamai rekomenduojama vartoti po inkstų ir kepenų persodinimo transplanto atmetimo profilaktikai.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po širdies transplantacijos

Suaugusiems pacientams ankstesnį gydymą keičiant gydymu Advagraf, turi būti skiriama pradinė geriamoji 0,15 mg/kg paros dozė vieną kartą per parą ryte.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po kitų organų transplantacijų

Nors nėra duomenų apie Advagraf vartojimą pacientų po plaučių, kasos ar žarnyno transplantacijų grupėse, pacientai po plaučių transplantacijos gėrė pradinę 0,10 – 0,15 mg/kg Prograf paros dozę, po kasos transplantacijos - pradinę 0,2 mg/kg paros dozę ir po žarnyno transplantacijos - pradinę

0,3 mg/kg paros dozę.

Terapinio vaisto poveikio stebėjimas

Dozę pirmiausiai reikia pagrįsti įvertinant klinikinius atmetimo reakcijos simptomus ir kiekvieno paciento toleranciją vaistui, kam padeda takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje kontroliavimas.

Optimalios vaisto dozės parinkimui padeda takrolimuzo koncentracijos kraujyje nustatymas naudojant įvairius imunologinius tyrimus. Literatūros duomenis apie vaisto koncentraciją su konkretaus ligonio duomenimis lyginti reikia atsargiai, remiantis žiniomis apie naudotus tyrimo metodus. Dabar medicinos praktikoje vaisto koncentracija kraujyje kontroliuojama naudojant imunologinius tyrimo metodus. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir jo sisteminės ekspozicijos (AUC0-24) yra panaši po abiejų vaisto formų, Advagraf ir Prograf, pavartojimo.

Takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje turi būti kontroliuojama pooperaciniu laikotarpiu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje reikia nustatyti praėjus maždaug 24 valandoms po Advagraf pavartojimo, kaip tik prieš kitą dozę. Pirmosiomis dviem savaitėmis po transplantacijos rekomenduojama dažnai nustatyti mažiausią koncentraciją, vėliau ją reguliariai tirti palaikomojo gydymo metu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje taip pat reikia atidžiai stebėti vietoj Prograf pradėjus vartoti Advagraf, po dozės koregavimo, pakeitus imunosupresinio gydymo schemą, ar pradėjus vartoti preparatų, kurie gali keisti takrolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaisto koncentracijos kraujyje tyrimo dažnumas priklauso nuo tokių tyrimų poreikio vertinant ligonio būklę. Kadangi takrolimuzas yra medžiaga, pasižyminti mažu klirensu, jos tikslinė pusiausvyrinė koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus kelioms dienoms po Advagraf dozės korekcijos.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dauguma pacientų gali būti sėkmingai gydomi, jei takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje palaikoma mažesnė kaip 20 ng/ml. Vertinant vaisto koncentraciją kraujyje, būtina atsižvelgti į paciento klinikinę būklę. Praktiškai, mažiausia vaisto koncentracija kraujyje ankstyvuoju transplantaciniu laikotarpiu po kepenų persodinimo dažniausiai esti 5-20 ng/ml, po inkstų ir širdies persodinimo – 10-20 ng/ml. Vėliau, palaikomojo gydymo laikotarpiu, vaisto koncentracija kraujyje po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo esti 5-15 ng/ml.

Ypatingos pacientų grupės

Kepenų veiklos sutrikimas

Norint išlaikyti numatytą rekomenduojamą mažiausią takrolimuzo koncentraciją kraujyje, esant sunkiam kepenų veiklos sutrikimui, dozę gali prireikti sumažinti.

Inkstų veiklos sutrikimas

Kadangi inkstų funkcija neturi reikšmės takrolimuzo farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių), dozės koreguoti nereikia. Tačiau, atsižvelgiant į takrolimuzo nefrotoksinio poveikio galimybę, patariama atidžiai kontroliuoti inkstų funkciją (įskaitant kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimą, kreatinino klirenso apskaičiavimą, išsiskiriančio šlapimo kiekio matavimą).

Rasė

Lyginant su baltaodžiais, juodaodžiams pacientams gali reikėti didesnių takrolimuzo dozių vienodai mažiausiai koncentracijai pasiekti.

Lytis

Nėra duomenų rodančių, kad, norint pasiekti vienodą mažiausią koncentraciją, vyrams ir moterims reikėtų skirtingų dozių.

Vyresnio amžiaus žmonės

Kol kas nėra gauta jokių duomenų, rodančių, kad vyresnio amžiaus žmonėms reikėtų koreguoti vaisto dozę.

Vaikų populiacija

Advagraf saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Turima neišsamių duomenų, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo farmacinė forma. Rekomenduojama Advagraf paros dozę gerti vieną kartą per parą ryte. Advagraf pailginto atpalaidavimo kietas kapsules reikia gerti iškart išėmus iš lizdinės plokštelės. Pacientą reikia įspėti nenuryti sausiklio. Kapsulę reikia nuryti nekramtytą užgeriant skysčiu (geriausia - vandeniu).

Norint, kad vaisto absorbcija būtų maksimali, Advagraf reikia gerti nevalgius arba bent 1 valandą prieš valgį, arba praėjus mažiausiai 2-3 valandoms po valgio (žr. 5.2 skyrių). Pamirštą rytinę dozę reikia išgerti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Negalima gerti dvigubos dozės kitą rytą.

Pacientams, kurie iškart po transplantacijos negali gerti vaistinių preparatų, gydymą takrolimuzu galima pradėti nuo infuzijos į veną (žr. Prograf 5 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui charakteristikų santrauką), tokiu atveju skirti maždaug 1/5-ąją rekomenduojamos atitinkamai indikacijai gydyti geriamosios dozės.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas kitiems makrolidams

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Dėl to pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant transplantato atmetimą, arba kitų nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo arba nepakankamo poveikio, arba per stiprios takrolimuzo ekspozicijos pasekmė. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Advagraf nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir (arba) veiksmingumą nepakanka.

Nėra suaugusiųjų pacientų transplantato atmetimo, kai neefektyvūs kiti imuninę sistemą slopinantys preparatai, gydymo pailginto atpalaidavimo forma Advagraf klinikinės patirties.

Dar nėra klinikinių duomenų apie Advagraf skyrimą suaugusiesiems, kuriems persodinta širdis, transplantato atmetimo profilaktikai.

Pradiniu potransplantaciniu periodu paprastai reikia stebėti tokius rodiklius: kraujospūdį, EKG, neurologinę ir bendrą organizmo būklę, gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentraciją kraujyje (ypač kalio), atlikti kepenų ir inkstų funkcinius mėginius, kraujo ląstelių sudėtį, krešumą, baltymo kiekį kraujo plazmoje. Nustačius kliniškai reikšmingų pakitimų, reikia spręsti apie imunosupresinio gydymo tikslinimą.

Kai kartu su takrolimuzu skiriama medžiagų, su kuriomis galima sąveika (žr. 4.5 skyrių), ypač stiprių CYP3A4 izofermentų inhibitorių (pvz., telapreviro, bocepreviro, ritonaviro, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, telitromicino ar klaritromicino) arba CYP3A4 izofermentų aktyvintojų (pvz., rifampicino, rifabutino), reikia stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta panaši takrolimuzo ekspozicija.

Vartojant Advagraf reikia vengti augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum) ir kitų augalinių preparatų, nes dėl sąveikos gali arba sumažėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir terapinis takrolimuzo poveikis, arba padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir takrolimuzo toksiškumo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu vartoti ciklosporino ir takrolimuzo; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau vartojo ciklosporino, reikia atidžiai kontroliuoti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Reikia vengti vartoti daug kalio ar skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (žr. 4.5 skyrių).

Skiriant takrolimuzo kartu su tam tikrais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai, šio poveikio rizika gali sustiprėti (žr. 4.5 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie virškinimo trakto prakiurimą takrolimuzu gydomiems pacientams. Kadangi virškinimo trakto prakiurimas yra kliniškai reikšmingas reiškinys, galintis sukelti sunkią būklę ar net pavojų gyvybei, pasireiškus įtartiniems simptomams ar požymiams būtina nedelsiant apgalvoti reikamą gydymą.

Kadangi viduriuojant takrolimuzo koncentracija kraujyje gali reikšmingai pasikeisti, tokiais atvejais takrolimuzo koncentraciją reikia tirti papildomai.

Širdies sutrikimai

Prograf vartojusiems pacientams retais atvejais stebėtos širdies skilvelių arba pertvaros hipertrofijos, vertintos kaip kardiomiopatija, tokių sutrikimų gali būti ir vartojant Advagraf. Dažniausiai tai buvo laikini pakitimai, pasireiškę tada, kai takrolimuzo koncentracija kraujyje buvo žymiai didesnė negu didžiausia rekomenduojama. Nustatyta, kad tokių pokyčių rizika gali padidėti dėl tokių priežasčių kaip anksčiau buvusi širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, hipertenzinė liga, inkstų ar kepenų veiklos sutrikimas, infekcinės ligos, per didelis skysčių kiekis, patinimai. Todėl didelėmis imunosupresantų dozėmis gydomus pacientus, kuriems yra rizikos faktorių, reikia stebėti atliekant echokardiografiją, EKG iki transplantacijos operacijos ir po jos (pvz., pradžioje kas trys mėnesiai, vėliau kas 9-12 mėnesių). Nustačius pakitimų, reikia mažinti Advagraf dozę arba keisti jį kitais imunosupresiniais preparatais. Takrolimuzas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir gali sukelti Torsades de Pointes. Reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių QT intervalo pailgėjimui, įskaitant pacientus, kuriems asmeniškai ar jų kraujo guminaičiams yra buvę QT intervalo pailgėjimo, stazinio

širdies nepakankamumo, bradiaritmijų ir elektrolitų sutrikimo atvejų. be to, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas arba įtariamas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas, arba pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą, sukelti elektrolitų sutrikimus ar didinti takrolimuzo ekspoziciją (žr. 4.5 skyrių).

Limfoproliferaciniai sutrikimai ir piktybinės ligos

Takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškė su Epstein-Baro virusu (EBV) susijusios limfinio audinio proliferacinės ligos (žr. 4.8 skyrių). Imunosupresantų derinių vartojimas, pvz., kartu vartojami antilimfocitiniai antikūnai (pvz., basiliksimabas, daklizumabas), didina su EBV susijusių limfinio audinio proliferacinių ligų riziką. Pacientams, kurių organizme nėra EBV – viruso kapsidės antigeno (VKA), yra didesnė limfinio audinio proliferacinių ligų pasireiškimo rizika. Todėl, šiai pacientų grupei, prieš pradedant gydymą Advagraf, reikia nustatyti EBV-VKA serologiją. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti EBV-PCR. EBV-PCR gali išlikti teigiamas kelis mėnesius, tai savaime nerodo limfinio audinio proliferacinės ligos ar limfomos.

Antrinio vėžio rizika, kaip ir vartojant kitus stiprius imunosupresinius darinius, nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus imunitetą slopinančius vaistus, siekiant išvengti piktybiniu požiūriu pavojingų odos pakitimų, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių – nešioti apsaugančius drabužius, vartoti gerai apsaugančius kosmetinius preparatus nuo saulės nudegimo.

Pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf), yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir pirmuonių) rizika, įskaitant BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML). Šios infekcijos dažniausiai atsiranda dėl stiprios bendros organizmo imunosupresijos ir gali turėti rimtų pasekmių arba būti mirtinos. Todėl gydantis gydytojas turi atkreipti dėmesį, jeigu tokiems pacientams ima blogėti inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų.

Buvo pranešimų, kad pacientams, gydytiems takrolimuzu, išsivystė užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES). Jei pacientams, vartojantiems takrolimuzą, atsiranda simptomai, būdingi UGES pvz., galvos skausmas, pasikeitusi psichinė būklė, priepuoliai, regėjimo sutrikimas, jiems reikia atlikti radiologinį tyrimą (pvz., MR). Jei diagnozuojamas UGES, patartina tinkamai sekti kraujospūdį ir priepuolius, ir nedelsiant nutraukti sisteminį takrolimuzo vartojimą. Daugumai pacientų būklė visiškai atsistato, jei imamasi tinkamų priemonių.

Gryna eritropoezės ląstelių aplazija (eritroblastopenija)

Pranešta apie pacientams, gydytiems takrolimuzu, pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Visiems pacientams buvo GELA rizikos veiksnių, pavyzdžiui, B19 parvovirusų infekcija, gretutinė liga arba kartu vartojami vaistiniai preparatai, susiję su GELA.

Ypatingos pacientų grupės

Nedaug patirties gydant kitų, ne baltųjų, rasių pacientus ir pacientus, kuriems padidėjusi imuninių sutrikimų rizika (pvz., pakartotinė transplantacija, nustatyti į limfocitų rinkinį reaguojantys antikūnai

(angl., panel reactive antibodies, PRA)).

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozę gali prireikti mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Advagraf kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti Advagraf kapsulei žymėti, yra sojų lecitino. Pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas žemės riešutams arba sojai, reikia įvertinti padidėjusio jautrumo riziką ir sunkumą bei gydymosi Advagraf naudą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sisteminiu būdu vartojamas takrolimuzas metabolizuojamas veikiant kepenų fermentui CYP3A4. Taip pat nustatyta, kad, veikiant CYP3A4, metabolizmas vyksta virškinamajame trakte – žarnų sienelėje.

Jei kartu su takrolimuzu vartojamos medžiagos, slopinančios arba aktyvinančios CYP3A4, tai gali pakeisti takrolimuzo metabolizmą, padidinti ar sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Kartu su takrolimuzu vartojant medžiagų, galinčių keisti CYP3A4 metabolizmą arba kitaip paveikti takrolimuzo koncentraciją kraujyje, primygtinai rekomenduojama dažnai ją tirti, tikrinti QT intervalo pailgėjimą (EKG būdu), taip pat inkstų funkciją bei tai, ar nepasireiškė kitokių nepageidaujamų poveikių (rekomenduojama prireikus laikinai nutraukti takrolimuzo vartojimą arba koreguoti jo dozę, kad jo ekspozicija išliktų panaši, žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 inhibitoriai, galintys didinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje didina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su tokiais priešgrybeliniais preparatais kaip ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas ir vorikonazolas, makrolidų grupės antibiotiku eritromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru, nelfinaviru, sakvinaviru) ar HCV proteazės inhibitoriais (pvz., telapreviru, bocepreviru). Kartu vartojant šiuos preparatus, beveik visiems pacientams gali prireikti sumažinti takrolimuzo dozę. Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad takrolimuzo koncentracija kraujyje daugiausiai didėja dėl to, kad padidėja išgerto vaisto biologinis prieinamumas, nes slopinamas jo metabolizmas virškinimo trakte. Kepenų klirenso įtaka yra mažesnė.

Silpnesnė sąveika stebėta su klotrimazolu, klaritromicinu, josamicinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamiliu, amjodaronu, danazolu, etinilestradioliu, omeprazolu, nefazodonu ir kinų augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra Schisandra sphenanthera ekstrakto.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad takrolimuzo metabolizmo galimais inhibitoriais yra šie preparatai: bromokriptinas, kortizonas, dapsonas, ergotaminas, gestodenas, lidokainas, mefenitoinas, mikonazolis, midazolamas, nilvadipinas, noretindronas, chinidinas, tamoksifenas, (triacetil)oleandomicinas.

Pranešama, kad greipfrutų sultys didina takrolimuzo koncentraciją kraujyje, todėl reikia vengti jas vartoti.

Lansoprazolas ir ciklosporinas gali slopinti takrolimuzo metabolizmą CYP3A4 sistemoje ir padidinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Kitokia sąveika, dėl kurios gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje

Takrolimuzas ekstensyviai jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Dėl to galima sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios pasižymi dideliu afinitetu kraujo plazmos baltymams (pvz., NVNU, geriamaisiais antikoaguliantais ar geriamaisiais vaistais nuo cukrinio diabeto).

Kitokia sąveika, galinti padidinti sisteminę takrolimuzo ekspoziciją, gali pasireikšti su prokinetikais (pvz., metoklopramidu ir cisapridu), cimetidinu bei magnio hidroksidu ir aliuminio hidroksidu.

CYP3A4 induktoriai, galintys mažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje mažina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su rifampicinu, fenitoinu, jonažole (Hypericum perforatum), dėl kurios beveik visiems pacientams gali prireikti padidinti takrolimuzo dozę. Klinikiniu aspektu reikšminga sąveika taip pat stebėta su fenobarbitaliu. Nustatyta, kad palaikomosios kortikosteroidų dozės mažina takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Didelė prednizolono arba metilprednizolono dozė, skiriama esant ūmiai atmetimo reakcijai, gali padidinti arba sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas, metamizolis ir izoniazidas gali sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzo poveikis kitų vaistų metabolizmui

Takrolimuzas yra žinomas CYP3A4 inhibitorius, todėl jo vartojimas kartu su vaistais, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4, gali turėti įtakos šių vaistų metabolizmui.

Vartojant kartu su ciklosporinu, pailgėja ciklosporino pusinės eliminacijos laikas. Be to, galimas sinerginis (papildomas) toksinis poveikis inkstams. Todėl ciklosporino ir takrolimuzo nepatariama vartoti kartu; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau gydėsi ciklosporinu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nustatyta, kad takrolimuzas didina kraujyje fenitoino koncentraciją.

Kadangi takrolimuzas gali sumažinti steroidinių kontraceptikų klirensą ir padidinti hormonų kiekį, į tai reikia atsižvelgti pasirenkant kontracepcijos priemones.

Apie takrolimuzo sąveiką su statinais duomenų nepakanka. Klinikiniai duomenys rodo, kad vartojant takrolimuzą kartu su statinais pastarųjų farmakokinetika žymiau nesikeičia.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad takrolimuzas gali sumažinti pentobarbitalio ir antipirino klirensą ir pailginti jų pusinės eliminacijos laiką.

Kita sąveika, galinti sukelti klinikinius kenksmingus požymius

Vartojant takrolimuzo kartu su kitais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai (pvz., aminoglikozidais, girazės inhibitoriais, vankomicinu, kotrimoksazoliu, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), gancikloviru ar acikloviru), šis poveikis gali sustiprėti.

Sustiprėjęs toksinis poveikis inkstams stebėtas tuomet, kai kartu su takrolimuzu buvo vartojamas amfotericinas B ir ibuprofenas.

Kadangi takrolimuzo vartojimas gali būti susijęs su hiperkalemija arba dėl jo vartojimo gali sustiprėti anksčiau buvusi hiperkalemija, reikia vengti vartoti daug kalio, skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., amilorido, triamtereno arba spironolaktono) (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys rodo, kad takrolimuzas praeina per žmogaus placentą. Negausūs transplantuotų organų recipientų nėštumų stebėjimo duomenys padidintos nepageidaujamų takrolimuzo reakcijų nėštumo eigai ir jo pasekmėms rizikos, lyginant su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais, nerodo. Vis dėlto buvo pranešta apie savaiminių persileidimų atvejus. Daugiau svarbių epidemiologinių duomenų kol kas nėra. Nėščioms moterims skiriama atsargiai, jei nėra saugesnės alternatyvos, takrolimuzo galima vartoti, kai gydymo nauda didesnė už galimą pavojų vaisiui. Jei vaisto buvo vartota nėštumo metu, patariama stebėti naujagimį dėl galimo nepageidaujamo takrolimuzo poveikio (ypač dėl poveikio inkstams). Gresia priešlaikinis gimdymas (<37 sav.), jo dažnis yra 66 atvejai iš 123 gimdymų, t.y. 53,7%; tačiau turimi duomenys rodo, kad daugelis naujagimių pagal savo gestacinį amžių būna normalaus svorio. Taip pat yra naujagimio hiperkalemijos rizika (pasireiškia 8 iš 111 naujagimių, t.y. 7,2 %); pastaroji išnyksta savaime.

Duodant takrolimuzo vaisingoms žiurkėms ir triušių patelėms toksinį poveikį sukeliančiomis dozėmis, toksinis poveikis buvo nustatytas embrionui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Žmonių stebėjimo duomenimis nustatyta, kad takrolimuzo išsiskiria su žindyvės pienu. Kadangi negalima paneigti žalingo poveikio naujagimiui, vartojančios Advagraf moterys negali žindyti.

Poveikis vaisingumui

Stebėtas neigiamas takrolimuzo poveikis žiurkių patinų vaisingumui, t.y. sumažėjo spermatozoidų kiekis ir judrumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Takrolimuzas gali sukelti regėjimo ir nervų sistemos sutrikimus. Šis poveikis sustiprėja, jei kartu su takrolimuzu vartojama alkoholio.

Takrolimuzo (Advagraf) poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų ypatumus, susijusius su imuninę sistemą slopinančiais vaistais, dažnai nustatyti sunku atsižvelgiant į pačios ligos ypatumus ir daugelio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios > 10% pacientų) yra tremoras, inkstų veiklos sutrikimas, hiperglikeminė būklė, cukrinis diabetas, hiperkalemija, infekcija, hipertenzija ir nemiga.

Nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki

<1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Kaip gerai žinoma pagal duomenis apie kitus stipriai imuninę sistemą slopinančius preparatus, kad takrolimuzu gydomiems pacientams dažnai padidėja pavojus susirgti infekcine liga (ją sukelia virusai, bakterijos, grybeliai ar pirmuonys). Gali pasunkėti prieš gydymą buvusios infekcinės ligos eiga. Gali būti tiek vietinė, tiek išplitusi infekcinė liga.

Yra pranešimų apie BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML) pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Imunosupresiniais vaistais gydomiems ligoniams yra didesnis navikų susidarymo pavojus. Aprašyti su takrolimuzu susiję tiek gerybiniai, tiek piktybiniai navikai, įskaitant su EBV susijusias limfinio audinio proliferacinės ligas ir odos piktybinius darinius.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, trombocitopenija, leukopenija, pakitę eritrocitų tyrimo rodikliai, leukocitozė. Nedažni: krešumo sutrikimai, pancitopenija, neutropenija, pakitę krešumo ir kraujavimo tyrimų

rodmenys.

Reti: trombocitopeninė purpura su trombų susidarymu, hipoprotrombinemija. Dažnis nežinomas: gryna eritropoezės ląstelių aplazija, agranuliocitozė, hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Vartojantiems takrolimuzą pacientams pasitaikė alerginių ir anafilaksinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių).

Endokrininiai sutrikimai

Reti: nenormalus kūno ir veido plaukuotumas (hirsutizmas).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

cukrinis diabetas, hiperglikemija, hiperkalemija.

Dažni:

metabolinė acidozė, kiti elektrolitų apykaitos sutrikimai, hiponatremija, hipervolemija,

 

hiperurikemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hipokalcemija, apetito stoka,

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija.

Nedažni:

dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija.

Psichikos sutrikimai

Labai dažni:

nemiga.

Dažni:

konfūzija, orientacijos sutrikimas, depresija, nerimo sutrikimas, haliucinacijos,

 

psichikos ligos, depresinė nuotaika, nuotaikos sutrikimai, naktiniai košmarai.

Nedažni:

psichozės.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

galvos skausmas, tremoras.

Dažni:

nervų sistemos sutrikimai, traukuliai, suvokimo sutrikimai, periferinė neuropatija,

 

svaigulys, parastezijos ir jutimo sutrikimai, sutrikęs gebėjimas rašyti.

Nedažni:

encefalopatija, kraujosruvos galvos smegenyse ir smegenų kraujotakos sutrikimai,

 

koma, kalbos sutrikimai, paralyžius ir parezė, amnezija.

Reti:

padidėjęs tonusas.

Labai reti:

miastenija.

 

Akių sutrikimai

Dažni: akių sutrikimai, pablogėjęs regėjimas, fotofobija.

Nedažni: katarakta.

Reti: aklumas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:

spengimas ausyse.

Nedažni:

susilpnėjusi klausa.

Reti:

neurosensorinis kurtumas.

Labai reti:

pablogėjusi klausa.

Širdies sutrikimai

Dažni: išeminė širdies liga, tachikardija.

Nedažni: širdies nepakankamumas, skilvelinės aritmijos ir širdies sustojimas, supraventrikulinės aritmijos, kardiomiopatijos, skilvelių hipertrofija, širdies plakimas, .

Reti: skysčio sankaupa perikarde. Labai reti: Torsades de Pointes.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs kraujospūdis.

Dažni: tromboembolinės ir ischeminės komplikacijos, hipotenziją sukeliantys kraujagyslių sutrikimai, kraujavimas, periferinių kraujagyslių sutrikimai.

Nedažni: galūnių giliųjų venų trombozė, šokas, infarktas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: parenchiminės plaučių ligos, dusulys, skystis pleuros ertmėje, kosulys, faringitas, nosies užburkimas, nosies gleivinės uždegimas.

Nedažni: kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sistemos ligos, astma. Reti: ūminis respiracinio distreso sindromas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:

viduriavimas, pykinimas.

Dažni:

virškinimo sistemos sutrikimai, vėmimas, skrandžio ir pilvo skausmas, virškinimo

 

trakto uždegimas, kraujosruvos skrandyje ir žarnyne, skrandžio ir žarnyno išopėjimas

 

ir perforacija, ascitas, stomatitas ir opos burnoje, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

vidurių pūtimas, tuštinimasis skystomis išmatomis.

Nedažni:

ūminis ir lėtinis pankreatitas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gastroezofaginis

 

refliuksas, skrandžio išsituštinimo sulėtėjimas.

Reti:

kasos pseudocistos, dalinis žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: tulžies latako sutrikimai, kepenų audinio pažeidimas, hepatitas, cholestazė, gelta. Reti: kepenų ligos dėl venų užakimo, kepenų arterijos trombozė.

Labai reti: kepenų veiklos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, alopecija, spuogai, padidėjęs prakaitavimas. Nedažni: dermatitas, jautrumas šviesai.

Reti: toksinė epidermolizė (Lyell sindromas). Labai reti: Stevens Johnson sindromas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, galūnių skausmas.

Nedažni:

sąnarių ligos.

Reti:

sumažėjęs judrumas.

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:

inkstų veiklos sutrikimas.

Dažni:

inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija, inkstų

 

tubulinė nekrozė, šlapimo pakitimai, oligurija, šlapimo pūslės ir šlaplės pažeidimo

 

simptomai.

Nedažni:

hemolizinis ureminis sindromas, anurija.

Labai reti:

nefropatija, hemoraginis cistitas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: mėnesinių sutrikimas ir kraujavimas iš gimdos.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: karščiavimas, skausmas, diskomforto pojūtis, asteninė būsena, patinimai, sutrikęs kūno temperatūros pojūtis.

Nedažni: į gripą panaši liga, nervingumas, nenormali savijauta, dauginiai organų pažeidimai, spaudimo jausmas krūtinėje, temperatūros netoleravimas.

Reti: traukuliai, opos, spaudimo jausmas krūtinėje, troškulys. Labai reti: padidėjęs riebalinio audinio kiekis.

Tyrimai

 

Labai dažni:

pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai.

Dažni:

padidėjęs kraujyje šarminės fosfatazės aktyvumas, padidėjęs svoris.

Nedažni:

padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, EKG pakitimai, širdies ritmo ir pulso

 

pakitimai, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kraujyje laktatdehidrogenazės kiekis.

Labai reti:

echokardiogramos pakitimai, elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni: transplantato pirminės funkcijos sutrikimas.

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Pranešta apie su tuo susijusius transplantato atmetimo atvejus (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimo atvejus yra nedaug. Aprašyti keletas atsitiktinio takrolimuzo perdozavimo atvejų; jų požymiai buvo tremoras, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcinės ligos, dilgėlinė, letargija bei padidėjęs kraujo serume azoto, kreatinino ir alanino aminotransferazės kiekis.

Jokių specfinių takrolimuzo priešnuodžių nėra. Vaisto perdozavus, reikia taikyti bendras gyvybę palaikančias priemones, gydyti perdozavimo simptomus.

Dėl didelio molekulinio svorio, blogo tirpumo vandenyje, intensyvaus susijungimo su eritrocitų ir kraujo plazmos baltymais, manoma, kad takrolimuzas dializės metu iš organizmo nepašalinamas.

Pavieniams pacientams, kuriems buvo nustatyta labai didelė vaisto koncentracija kraujo plazmoje, hemofiltracija ar hemodializė su filtracija veiksmingai padėjo sumažinti toksinę vaisto koncentraciją. Tais atvejais, kai vaisto buvo perdozuota geriant, veiksminga priemonė gali būti skrandžio plovimas, adsorbentų (pavyzdžiui aktyvintos anglies) vartojimas, jei jie vartojami praėjus nedaug laiko po vaisto išgėrimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, kalcineurino inhibitoriai, ATC kodas – L04AD02.

Veikimo mechanizmas

Molekuliniu lygiu takrolimuzo poveikis priklauso nuo jo susijungimo su ląstelės citozoliniu baltymu (FKBP 12), atsakingu už komplekso sankaupą ląstelėje. FKBP 12-takrolimuzo kompleksas specifiniu konkurenciniu būdu susijungia su kalcineurinu ir slopina jo veikimą; dėl to vyksta nuo kalcio jonų priklausančių impulsų perdavimo T limfocituose slopinimas ir šitaip sulaikoma transkripcija citokinų genuose.

Takrolimuzas pasižymi labai stipriu imunosupresiniu poveikiu, patvirtintu in vivo ir in vitro eksperimentuose.

Ypač takrolimuzas slopina citotoksinių limfocitų, labiausiai atsakingų už transplantato atmetimą, formavimąsi. Takrolimuzas slopina T limfocitų aktyvinimą ir nuo T helperių priklausančią B limfocitų proliferaciją, taip pat limfokinų (pvz., interleukino 2, interleukino 3 ir γ interferono) susidarymą, interleukino 2 receptoriaus ekspresiją.

Klinikinių tyrimų, atliktų vartojant Advagraf takrolimuzą vieną kartą per parą, rezultatai Kepenų transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 471 recipientą, kuriems buvo pirmą kartą atlikta kepenų transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 32,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=237) ir 29,3% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=234). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf – Prograf) buvo 3,3% (95% pasikliautinumo intervalas [-5,7%, 12,3%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 89,2% Advagraf ir 90,8% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 25 pacientai (14 moterų ir 11 vyrų), o Prograf grupėje – 24 pacientai (5 moterys ir 19 vyrų).

12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 85,3% Advagraf ir 85,6% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Inksto transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su mikofenolato mofetiliu (MMF) ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 667 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 18,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=331) ir 14,9% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=336). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf- Prograf) buvo 3,8% (95% pasikliautinumo intervalas [-2,1%, 9,6%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 96,9% Advagraf ir 97,5% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o Prograf grupėje – 8 pacientai (3 moterys ir 5 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 91,5%

Advagraf ir 92,8% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Prograf, ciklosporino ir Advagraf veiksmingumas bei saugumas, visų preparatų skiriant kartu su basiliksimabo antikūnių indukcine terapija, MMF ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 638 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Po 12 mėnesių vartojimo preparatų veiksmingumo nebuvimo (kuris apibūdinamas kaip pacientų mirtis, transplantato netekimas, biopsijos būdu patvirtinta ūminė atmetimo reakcija ar paciento nedalyvavimas tolesniame stebėjime) atvejų dažnis buvo 14,0% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=214), 15,1% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=212) ir 17,0% ciklosporino grupėje (N=212). Skirtumas tarp gydymo režimų buvo: -3,0% (Advagraf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-9,9%, 4,0%]) lyginant Advagraf ir ciklosporino poveikį bei -1,9% (Prograf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-8,9%,

5,2%]) lyginant Prograf ir ciklosporino poveikį. 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 98,6% Advagraf, 95,7% Prograf ir 97,6% ciklosporino vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 3 pacientai (visi vyrai), Prograf grupėje – 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o ciklosporino grupėje – 6 pacientai (3 moterys ir 3 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 96,7% Advagraf, 92,9% Prograf ir 95,7% ciklosporino vartojusiųjų grupėse.

Klinikinis du kartus per parą vartojamų Prograf kapsulių veiksmingumas ir saugumas pirminių organų transplantacijų atvejais

Pagal prospektyvinių tyrimų duomenis, geriamasis Prograf, kaip preparatas pirminei imunosupresijai sukelti, tirtas 175 pacientams po plaučių, 475 po kasos ir 630 po žarnų persodinimo. Apibendrinant, geriamojo Prograf saugumas šiuose tyrimuose buvo panašus kaip ir dideliuose tyrimuose, kai Prograf vartotas pirminiam gydymui po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo. Didelės apimties tyrimų veiksmingumo rezultatai, esant kiekvienai išvardytai indikacijai, apibendrinti toliau.

Plaučių transplantacija

Išankstinės (tarpinės) naujo multicentrinio geriamojo Prograf tyrimo duomenų analizės metu vertinti 110 pacientų, kurie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo takrolimuzu ir ciklosporinu grupes santykiu 1:1. Gydymas takrolimuzu pradėtas intravenine 0,01-0,03 mg/kg kūno svorio per parą doze; geriamojo takrolimuzo dozė buvo 0,05-0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per pirmuosius metus po transplantacijos ūmaus transplantato atmetimo atvejai pacientams, gydytiems takrolimuzu, palyginti su ciklosporinu, pasitaikė rečiau (11,5% palyginti su 22,6%), taip pat rečiau pasitaikė vėlyvoji atmetimo reakcija, obliteruojančio bronchiolito sindromas (2,86% palyginti su 8,57%). Po vienerių metų gyvi liko 80,8% pacientų, vartojusių takrolimuzą ir 83% pacientų, vartojusių ciklosporiną.

Kitame palyginamajame tyrime 66 pacientai vartojo takrolimuzą, o 67 – ciklosporiną. Gydymas takrolimuzu buvo pradedamas intravenine infuzija 0,025 mg/kg kūno svorio per parą doze, geriamojo takrolimuzo iš pradžių buvo vartojama 0,15 mg/kg kūno svorio per parą, po to dozė koreguojama tokiu būdu, kad kraujyje takrolimuzo planuojama mažiausia koncentracija būtų 10-20 ng/ml. Po vienerių metu išgyveno 83% pacientų, gydytų takrolimuzu ir 71% pacientų, gydytų ciklosporinu, po dvejų metų - atitinkamai 76% ir 66%. Ūmaus transplantato atmetimo reakcija per 100 paciento dienų buvo retesnė takrolimuzu gydytų grupėje (0,85 atvejai) negu ciklosporinu gydytų grupėje (1,09 atvejai). Obliteruojantis bronchiolitas pasitaikė 21,7% pacientų takrolimuzo grupėje, palyginti su 38% pacientų ciklosporino grupėje (p=0,025). Žymiai daugiau ciklosporinu gydytų pacientų teko pereiti prie gydymo takrolimuzu (n=13) negu takrolimuzu gydytų pradėti gydyti ciklosporinu (n=2)(p=0,02)

(Keenan ir bendr., Ann. Thoracic Surgery, 1995,60:580).

Kitame dviejų centrų tyrime 26 pacientų, gydytų takrolimuzu, grupė palyginta su 24 pacientų, gydytų ciklosporinu, grupe. Gydymas takrolimuzu pradėtas nuolatine intravenine infuzija 0,05 mg/kg kūno svorio per parą doze arba duodant gerti po 0,1-0,3 mg/kg kūno svorio per parą, kuri vėliau koreguota išlaikant 12-15 ng/ml takrolimuzo planuojamą mažiausią koncentraciją kraujyje. Po vienerių metų takrolimuzu gydytų grupėje išgyvenamumas buvo 73,1%, o ciklosporinu gydytų grupėje – 79,2%. Ūmaus atmetimo reakcijų po plaučių persodinimo dažniau nebuvo takrolimuzo grupėje po 6 mėnesių (57,7% palyginti su 45,8%) ir po vienerių metų (50% palyginti su 33,3%).

Trimis tyrimais nustatytas panašus išgyvenamumo dažnumas. Ūmaus transplantato atmetimo reakcijos dažnumas visuose trijuose tyrimuose buvo mažesnis takrolimuzo grupėje, viename tyrime takrolimuzo grupėje žymiai rečiau pasitaikė obliteruojančio bronchiolito sindromas.

Kasos transplantacija

Multicentriniame geriamojo Prograf tyrime dalyvavo 205 pacientų po kasos-inkstų persodinimo, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į gydymo takrolimuzu (103 pacientai) ir ciklosporinu (102 pacientai) grupes. Iš pradžių takrolimuzo buvo skiriama gerti 0,2 mg/kg kūno svorio per parą dozė, kuri po to buvo koreguojama tokiu būdu, kad vartojant takrolimuzo jo koncentraciją kraujyje būtų 8-15 ng/ml penktą dieną, po 6 mėnesių - 5-10 ng/ml. Po kasos persodinimo pacientų, vartojusių takrolimuzo, po vienerių metų išgyveno žymiai daugiau – 91,3% palyginti su 74,5%, vartojusių ciklosporino (p<0,0005). Po inkstų persodinimo išgyvenamumas buvo panašus abiejose grupėse. 34 pacientams ciklosporinas buvo pakeistas takrolimuzu, tik 6 pacientams takrolimuzą reikėjo keiti kitu vaistu.

Žarnų persodinimas

Apie geriamojo Prograf vartojimą pirminiam gydymui po žarnų persodinimo paskelbti duomenys iš vieno centro rodo, kad iš 155 pacientų (65 persodintos tik žarnos, 75 – kepenys ir žarnos, 25 – keli vidaus organai) vartojusių takrolimuzo ir prednizolono po vienerių metų išgyveno 75%, po 5 metų – 54%, po 10 metų – 42%. Pirmaisiais gydymo metais takrolimuzo iš pradžių buvo skiriama 0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per 11 metų, sukaupiant vis daugiau patyrimo, gydymo rezultatai nuolat gerėjo.

Nauji tyrimo ir gydymo metodai, pvz., ankstyvas Epstein-Baro, citomegalijos virusų išaiškinimas,

kaulų čiulpų persodinimas, interleukino 2 antagonisto daklizumabo papildomas vartojimas, nedidelė pradinė takrolimuzo dozė siekiant išlaikyti 10-15 ng/ml koncentraciją kraujyje, visai neseniai pradėtas persodinamo organo spinduliavimas gerino gydymo rezultatus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nustatyta, kad takrolimuzas absorbuojamas visame žmogaus virškinimo trakte. Išgerto takrolimuzo absorbcija paprastai yra greita. Advagraf yra pailginto atpalaidavimo takrolimuzo forma, todėl jo absorbcija pailgėja, vidutiniškai maksimali takrolimuzo koncentracija (Cmax) kraujyje susidaro apytikriai po 2 valandų (tmax).

Absorbcijos intensyvumas gali skirtis, vidutinis takrolimuzo biologinis prieinamumas (tyrimai atlikti vartojant Prograf vaisto formą) svyruoja nuo 20% iki 25% (suaugusiųjų pacientų individualus svyravimas buvo nuo 6% iki 43%). Išgerto Advagraf biologinis prieinamumas mažėjo, jei jo buvo vartojama po valgio. Ir Advagraf absorbcijos greitis ir dydis mažėjo, kai jo buvo vartojama valgio metu.

Tulžies išsiskyrimas takrolimuzo absorbcijos neveikia, todėl gydyti galima pradėti geriamąja Advagraf forma.

Nustatyta griežta koreliacija tarp Advagraf AUC ir jo pastovios koncentracijos kraujyje lygio. Todėl vaisto kiekio kraujyje tyrimai yra tinkamas rodiklis sisteminiam poveikiui įvertinti.

Pasiskirstymas

Takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme po jo infuzijos į veną yra dvifazis. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas stipriai susijungia su eritrocitais ir tokiu būdu susidaro jo pasiskirstymo santykis tarp viso kraujo tūrio ir plazmos apytikriai 20:1. Kraujo plazmoje takrolimuzas (>98,8%) susijungia su baltymais, daugiausia su albuminu ir α-1-rūgščiuoju glikoproteinu.

Takrolimuzas plačiai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo pusiausvyros koncentracijos tūris kraujo plazmoje apytikriai yra 1300 l (sveikiems asmenims). Tai atitinka vidutinę koncentracija kraujyje - 47,6 l.

Metabolizmas

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, pirmiausia veikiant citochromui P450-3A4. Takrolimuzas taip pat žymiu mastu metabolizuojamas žarnyno sienelėje. Nustatyti keli metabolitai. Tik vieno iš jų imunosupresinis poveikis, panašus takrolimuzui, nustatytas in vitro. Kiti metabolitai pasižymėjo silpnu imunosupresiniu poveikiu arba išvis jo neturėjo. Sisteminėje kraujotakoje aptiktas tik vienas neveiklus metabolitas, nedidelėse koncentracijose. Tokiu būdu, takrolimuzo metabolitai takrolimuzo farmakologinio aktyvumo nepapildo.

Ekskrecija

Takrolimuzo klirensas žemas. Sveikiems asmenims bendrasis klirensas, nustatytas pagal koncentraciją kraujyje, vidutiniškai lygus 2,25 l/val. Suaugusiems pacientams po kepenų, inkstų ir širdies transplantacijos, nustatyti duomenys yra 4,1 l/val., 6,7 l/val., ir 3,9 l/val. atitinkamai. Manoma, kad didesnis klirensas po transplantacijos esti dėl tokių faktorių, kaip sumažėjęs hematokritas, sumažėjęs baltymo kiekis; dėl to padidėja laisvoji takrolimuzo frakcija arba būna kortikosteroidų indukuotas didesnis metabolizmas.

Takrolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir kintantis. Sveikiems asmenims vidutinis pusinės eliminacijos laikas kraujyje apytikriai yra 43 valandos.

Sušvirkštus į veną ir davus išgerti žymėto 14C takrolimuzo, didžiausia radioaktyviųjų medžiagų dalis išsiskyrė su išmatomis. Apytikriai 2% radioaktyvumo pašalinta su šlapimu. Mažiau nei 1% nepakitusio takrolimuzo rasta išmatose ir šlapime; vadinasi, takrolimuzas iki išsiskyrimo beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis išsiskyrimas vyksta su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiniais kartotinių dozių poveikio tyrimais su žiurkėmis ir beždžionėmis (babuinais) nustatyta, kad didžiausias takrolimuzo toksinis poveikis tenka inkstams ir kasai.Žiurkių organizme takrolimuzas

sukėlė toksinį poveikį nervų sistemai ir akims. Kai vaisto buvo švirkščiama į veną triušiams, jiems nustatytas laikinas toksinis poveikis širdžiai.

Sušvirkštus į veną greitos infuzijos būdu/iš karto nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg kūno svorio takrolimuzo dozę kai kurioms gyvūnų rūšims pastebėtas QT intervalo pailgėjimas. Vartojant tokiomis dozėmis pasiektos didžiausios koncentracijos kraujyje buvo didesnės kaip 150 ng/ml, kas daugiau kaip 6 kartus viršija vidutines didžiausias koncentracijas, nustatytas vartojant Advagraf klinikinės transplantacijos metu.

Embriotoksinis poveikis buvo nustatytas žiurkėms ir triušiams, kai vaisingoms patelėms buvo duodamos dozės, sukeliančios reikšmingą toksinį poveikį. Žiurkių patelėms dauginimosi funkcijos sutrikimai, įskaitant palikuonių atsivedimą, išryškėjo duodant toksines dozes; nustatytas mažesnis jauniklių gimimo svoris, sumažėjęs gyvybingumas ir sutrikęs augimas.

Nustatyta, kad takrolimuzas neigiamai veikia žiurkių patinų vaisingumą: sumažėja spermatozoidų skaičius ir judrumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Hipromeliozė

Etilceliuliozė

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas.

Kapsulės dangalas:

Titano dioksidas (E 171) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Natrio laurilsulfatas

Želatina.

Spausdinimo dažai (Opacode S-1-15083): Šelakas

Lecitinas (sojų) Simetikonas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Hidroksipropilceliuliozė.

6.2 Nesuderinamumas

Takrolimuzas negali kontaktuoti su PVC (polivinilchloridu). Vamzdelių, švirkštų ar kitų priemonių, naudojamų Advagraf kapsulių turinio suspensijai paruošti, sudėtyje negali būti PVC.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius aliuminio pakuotę: 1 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri PVC/PVDC aliuminio lizdinė plokštelė arba vienadozė perforuota lizdinė plokštelė, kuri yra aliuminio pakuotėje su sausikliu; lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių.

Pakuotės dydis: 30, 50 ir 100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių lizdinėse plokštelėse arba 30x1, 50x1 ir 100x1 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių vienadozėse perforuotose lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. balandžio mėn. 23 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. balandžio mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Advagraf 5 mg pailginto atpalaidavimo kietos kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo kietoje kapsulėje yra 5 mg takrolimuzo (takrolimuzo monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: Vienoje kapsulėje yra 510,9 mg laktozės.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti kapsulei žymėti, yra truputis sojų lecitino (0,48% visos spausdinimo dažų sudėties).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo kieta kapsulė.

Želatininės kapsulės, ant pilkšvai rausvo kapsulės gaubtelio raudonai įspausta “5 mg” ir “687” - ant pagrindinės oranžinės kapsulės dalies, kurioje yra baltų miltelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių pacientų, kuriems persodinti donoro inkstai ar kepenys, transplantato atmetimo profilaktikai.

Suaugusių pacientų alotransplantato atmetimo reakcijai, atspariai kitiems imunitetą slopinantiems preparatams, gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo vaistinė forma. Gydymą Advagraf turi atidžiai kontroliuoti patyręs ir tinkamomis techninėmis priemonėmis aprūpintas personalas. Šiuo vaistiniu preparatu gali gydyti ir pradėti keisti imunosupresinį gydymą tik tie gydytojai, kurie turi sukaupę patyrimo apie imunosupresinį gydymą ir pacientų su persodintais organais gydymą.

Neapdairus, netyčinis ar gydytojui neprižiūrint atliktas greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinės formos pakeitimas kita yra nesaugus. Toks keitimas dėl kliniškai reikšmingų sisteminės takrolimuzo ekspozicijos skirtumų gali sukelti transplantato atmetimą ar didinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį, įskaitant nepakankamą arba per stiprią imunosupresiją. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pakeitus vieną farmacinę formą kita, reikia stebėti klinikinį vaisto poveikį ir koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta sisteminė takrolimuzo ekspozicija.

Dozavimas

Žemiau nurodytos pradinės vaisto dozės yra tik bendrai rekomenduojamos . Advagraf paprastai vartojama kartu su kitais imunitetą slopinančiais preparatais pooperacinio periodo pradžioje. Dozė gali keistis priklausomai nuo pasirinktos imunosupresinio gydymo schemos. Advagraf dozės pirmiausia

turi būti pagrįstos individualiu paciento atmetimo reakcijos įvertinimu ir tolerancija, kuri nustatoma pagal kraujo tyrimo duomenis (žr. žemiau “Terapinio vaisto poveikio stebėjimas”). Atsiradus atmetimo reakcijos požymiams, reikia spręsti apie galimus imunosupresinio gydymo pakeitimus.

Anksčiau negydytiems pacientams, kuriems buvo parsodinti inkstai ar kepenys, takrolimuzo AUC0-24 po Advagraf pavartojimo 1-ąją dieną buvo, atitinkamai, 30% ar 50% mažesnis, lyginant su tiesioginio atpalaidavimo kapsulėmis (Prograf) ekvivalentiškomis dozėmis. Iki 4-osios gydymo dienos abiejų vaistų formų sisteminė ekspozicija pasidaro panaši ir pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai, ir pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys. Pacientams, kuriems buvo persodinti organai, pirmąsias dvi gydymo Advagraf savaites rekomenduojama atidžiai ir dažnai stebėti takrolimuzo mažiausią koncentraciją tam, kad būtų užtikrinta adekvati vaisto ekspozicija ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Kadangi takrolimuzo klirensas yra nedidelis, po Advagraf dozės koregavimo gali praeiti kelios dienos, kol bus pasiekta pusiausvyrinė koncentracija.

Atmetimo reakcijai slopinti reikia palaikyti imunosupresinį poveikį, todėl geriamojo vaisto vartojimo trukmės apribojimų nustatyti negalima.

Inksto transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf pradedama skiriant 0,20-0,30 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti skirti per 24 valandas po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti gydymą tik vienu Advagraf. Pakitusi paciento būklė po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Kepenų transplantato atmetimo reakcijos profilaktika

Gydyti Advagraf reikia pradėti skiriant 0,10-0,20 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaisto reikia pradėti duoti gerti praėjus maždaug 12-18 valandų po operacijos.

Potransplantaciniu laikotarpiu Advagraf dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais preparatais ir tokiu būdu palikti tik gydymą vienu Advagraf. Paciento būklės pagerėjimas po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Prograf kapsulių keitimas Advagraf kapsulėmis

Pacientams po transplantacijos du kartus per parą vartojamo Prograf kapsules keičiant į vieną kartą per parą vartojamas Advagraf kapsules, paros dozių santykis turi būti 1:1 (mg:mg). Advagraf reikia gerti rytais.

Stabilios būklės pacientų, kurie vietoj Prograf kapsulių (vartojamų du kartus per parą) pradėjo vartoti Advagraf (vieną kartą per parą) paros dozių santykiu 1:1 (mg:mg), sisteminė takrolimuzo ekspozicija (AUC0-24), pavartojus Advagraf, buvo maždaug 10% mažesnė, nei pavartojus Prograf. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir sisteminės ekspozicijos (AUC0-24), pavartojus

Advagraf, yra panaši kaip ir pavartojus Prograf. Vietoj Prograf kapsulių pradėjus vartoti Advagraf, mažiausią takrolimuzo koncentraciją reikia nustatyti prieš keičiant vaistinį preparatą ir per dvi savaites po pakeitimo. Vienas kapsules pakeitus kitomis, reikia sekti takrolimuzo mažiausią koncentraciją ir, esant reikalui, koreguoti dozę, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija. Dozę reikia koreguoti taip, kad būtų palaikoma panaši sisteminė ekspozicija.

Gydymo ciklosporinu keitimas gydymu takrolimuzu

Keisti pacientų gydymą ciklosporinu į gydymą takrolimuzu, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Ciklosporino ir takrolimuzo kartu skirti nerekomenduojama. Gydymą Advagraf reikia pradėti nustačius ciklosporino koncentraciją kraujyje ir įvertinus paciento būklę. Jei ciklosporino koncentracija kraujyje yra padidėjusi, vaisto skyrimą reikia atidėti. Praktiškai gydyti takrolimuzu pradedama po 12-24 val., kai baigiama vartoti ciklosporino. Tęsiant perėjimą nuo gydymo ciklosporinu, reikia tirti jo koncentraciją kraujyje, nes gali būti pakitęs ciklosporino klirensas.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas

Atmetimo epizodams gydyti vartojamos didesnės takrolimuzo dozės, kartu papildomai skiriami kortikosteroidai, trumpi gydymo monokloniniais ar polikloniniais antikūnais kursai. Pasireiškus toksiniam poveikiui, pvz., sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms (žr. 4.8 skyrių), Advagraf dozę gali tekti mažinti.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po inkstų ar kepenų transplantacijos

Vietoj kitų imunitetą slopinančių vaistų pradedant vartoti Advagraf vieną kartą per parą, gydymą reikia pradėti pradine geriamąja doze, atitinkamai rekomenduojama vartoti po inkstų ir kepenų persodinimo transplanto atmetimo profilaktikai.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po širdies transplantacijos

Suaugusiems pacientams ankstesnį gydymą keičiant gydymu Advagraf, turi būti skiriama pradinė geriamoji 0,15 mg/kg paros dozė vieną kartą per parą ryte.

Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po kitų organų transplantacijų

Nors nėra duomenų apie Advagraf vartojimą pacientų po plaučių, kasos ar žarnyno transplantacijų grupėse, pacientai po plaučių transplantacijos gėrė pradinę 0,10 – 0,15 mg/kg Prograf paros dozę, po kasos transplantacijos - pradinę 0,2 mg/kg paros dozę ir po žarnyno transplantacijos - pradinę

0,3 mg/kg paros dozę.

Terapinio vaisto poveikio stebėjimas

Dozę pirmiausiai reikia pagrįsti įvertinant klinikinius atmetimo reakcijos simptomus ir kiekvieno paciento toleranciją vaistui, kam padeda takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje kontroliavimas.

Optimalios vaisto dozės parinkimui padeda takrolimuzo koncentracijos kraujyje nustatymas naudojant įvairius imunologinius tyrimus. Literatūros duomenis apie vaisto koncentraciją su konkretaus ligonio duomenimis lyginti reikia atsargiai, remiantis žiniomis apie naudotus tyrimo metodus. Dabar medicinos praktikoje vaisto koncentracija kraujyje kontroliuojama naudojant imunologinius tyrimo metodus. Priklausomybė tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir jo sisteminės ekspozicijos (AUC0-24) yra panaši po abiejų vaisto formų, Advagraf ir Prograf, pavartojimo.

Takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje turi būti kontroliuojama pooperaciniu laikotarpiu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje reikia nustatyti praėjus maždaug 24 valandoms po Advagraf pavartojimo, kaip tik prieš kitą dozę. Pirmosiomis dviem savaitėmis po transplantacijos rekomenduojama dažnai nustatyti mažiausią koncentraciją, vėliau ją reguliariai tirti palaikomojo gydymo metu. Takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje taip pat reikia atidžiai stebėti vietoj Prograf pradėjus vartoti Advagraf, po dozės koregavimo, pakeitus imunosupresinio gydymo schemą, ar pradėjus vartoti preparatų, kurie gali keisti takrolimuzo koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaisto koncentracijos kraujyje tyrimo dažnumas priklauso nuo tokių tyrimų poreikio vertinant ligonio būklę. Kadangi takrolimuzas yra medžiaga, pasižyminti mažu klirensu, jos tikslinė pusiausvyrinė koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus kelioms dienoms po Advagraf dozės korekcijos.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dauguma pacientų gali būti sėkmingai gydomi, jei takrolimuzo mažiausia koncentracija kraujyje palaikoma mažesnė kaip 20 ng/ml. Vertinant vaisto koncentraciją kraujyje, būtina atsižvelgti į paciento klinikinę būklę. Praktiškai, mažiausia vaisto koncentracija kraujyje ankstyvuoju transplantaciniu laikotarpiu po kepenų persodinimo dažniausiai esti 5-20 ng/ml, po inkstų ir širdies persodinimo – 10-20 ng/ml. Vėliau, palaikomojo gydymo laikotarpiu, vaisto koncentracija kraujyje po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo esti 5-15 ng/ml.

Ypatingos pacientų grupės

Kepenų veiklos sutrikimas

Norint išlaikyti numatytą rekomenduojamą mažiausią takrolimuzo koncentraciją kraujyje, esant sunkiam kepenų veiklos sutrikimui, dozę gali prireikti sumažinti.

Inkstų veiklos sutrikimas

Kadangi inkstų funkcija neturi reikšmės takrolimuzo farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių), dozės koreguoti nereikia. Tačiau, atsižvelgiant į takrolimuzo nefrotoksinio poveikio galimybę, patariama atidžiai kontroliuoti inkstų funkciją (įskaitant kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimą, kreatinino klirenso apskaičiavimą, išsiskiriančio šlapimo kiekio matavimą).

Rasė

Lyginant su baltaodžiais, juodaodžiams pacientams gali reikėti didesnių takrolimuzo dozių vienodai mažiausiai koncentracijai pasiekti.

Lytis

Nėra duomenų rodančių, kad, norint pasiekti vienodą mažiausią koncentraciją, vyrams ir moterims reikėtų skirtingų dozių.

Vyresnio amžiaus žmonės

Kol kas nėra gauta jokių duomenų, rodančių, kad vyresnio amžiaus žmonėms reikėtų koreguoti vaisto dozę.

Vaikų populiacija.

Advagraf saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas. Turima neišsamių duomenų, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Advagraf yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo farmacinė forma. Rekomenduojama Advagraf paros dozę gerti vieną kartą per parą ryte. Advagraf pailginto atpalaidavimo kietas kapsules reikia gerti iškart išėmus iš lizdinės plokštelės. Pacientą reikia įspėti nenuryti sausiklio. Kapsulę reikia nuryti nekramtytą užgeriant skysčiu (geriausia - vandeniu).

Norint, kad vaisto absorbcija būtų maksimali, Advagraf reikia gerti nevalgius arba bent 1 valandą prieš valgį, arba praėjus mažiausiai 2-3 valandoms po valgio (žr. 5.2 skyrių). Pamirštą rytinę dozę reikia išgerti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Negalima gerti dvigubos dozės kitą rytą.

Pacientams, kurie iškart po transplantacijos negali gerti vaistinių preparatų, gydymą takrolimuzu galima pradėti nuo infuzijos į veną (žr. Prograf 5 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui charakteristikų santrauką), tokiu atveju skirti maždaug 1/5-ąją rekomenduojamos atitinkamai indikacijai gydyti geriamosios dozės.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas kitiems makrolidams

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Dėl to pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant transplantato atmetimą, arba kitų nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo arba nepakankamo poveikio, arba per stiprios takrolimuzo ekspozicijos pasekmė. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Advagraf nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir (arba) veiksmingumą nepakanka.

Nėra suaugusiųjų pacientų transplantato atmetimo, kai neefektyvūs kiti imuninę sistemą slopinantys preparatai, gydymo pailginto atpalaidavimo forma Advagraf klinikinės patirties.

Dar nėra klinikinių duomenų apie Advagraf skyrimą suaugusiesiems, kuriems persodinta širdis, transplantato atmetimo profilaktikai.

Pradiniu potransplantaciniu periodu paprastai reikia stebėti tokius rodiklius: kraujospūdį, EKG, neurologinę ir bendrą organizmo būklę, gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentraciją kraujyje (ypač kalio), atlikti kepenų ir inkstų funkcinius mėginius, kraujo ląstelių sudėtį, krešumą, baltymo kiekį kraujo plazmoje. Nustačius kliniškai reikšmingų pakitimų, reikia spręsti apie imunosupresinio gydymo tikslinimą.

Kai kartu su takrolimuzu skiriama medžiagų, su kuriomis galima sąveika (žr. 4.5 skyrių), ypač stiprių CYP3A4 izofermentų inhibitorių (pvz., telapreviro, bocepreviro, ritonaviro, ketokonazolo, vorikonazolo, itrakonazolo, telitromicino ar klaritromicino) arba CYP3A4 izofermentų aktyvintojų (pvz., rifampicino, rifabutino), reikia stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir atitinkamai koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta panaši takrolimuzo ekspozicija.

Vartojant Advagraf reikia vengti augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum) ir kitų augalinių preparatų, nes dėl sąveikos gali arba sumažėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir terapinis takrolimuzo poveikis, arba padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir takrolimuzo toksiškumo rizika (žr. 4.5 skyrių).

Reikia vengti kartu vartoti ciklosporino ir takrolimuzo; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau vartojo ciklosporino, reikia atidžiai kontroliuoti (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Reikia vengti vartoti daug kalio ar skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (žr. 4.5 skyrių).

Skiriant takrolimuzo kartu su tam tikrais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai, šio poveikio rizika gali sustiprėti (žr. 4.5 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Gauta pranešimų apie virškinimo trakto prakiurimą takrolimuzu gydomiems pacientams. Kadangi virškinimo trakto prakiurimas yra kliniškai reikšmingas reiškinys, galintis sukelti sunkią būklę ar net pavojų gyvybei, pasireiškus įtartiniems simptomams ar požymiams būtina nedelsiant apgalvoti reikamą gydymą.

Kadangi viduriuojant takrolimuzo koncentracija kraujyje gali reikšmingai pasikeisti, tokiais atvejais takrolimuzo koncentraciją reikia tirti papildomai.

Širdies sutrikimai

Prograf vartojusiems pacientams retais atvejais stebėtos širdies skilvelių arba pertvaros hipertrofijos, vertintos kaip kardiomiopatija, tokių sutrikimų gali būti ir vartojant Advagraf. Dažniausiai tai buvo laikini pakitimai, pasireiškę tada, kai takrolimuzo koncentracija kraujyje buvo žymiai didesnė negu didžiausia rekomenduojama. Nustatyta, kad tokių pokyčių rizika gali padidėti dėl tokių priežasčių kaip anksčiau buvusi širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, hipertenzinė liga, inkstų ar kepenų veiklos sutrikimas, infekcinės ligos, per didelis skysčių kiekis, patinimai. Todėl didelėmis imunosupresantų dozėmis gydomus pacientus, kuriems yra rizikos faktorių, reikia stebėti atliekant echokardiografiją,

EKG iki transplantacijos operacijos ir po jos (pvz., pradžioje kas trys mėnesiai, vėliau kas 9-12 mėnesių). Nustačius pakitimų, reikia mažinti Advagraf dozę arba keisti jį kitais imunosupresiniais preparatais. Takrolimuzas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir gali sukelti Torsades de Pointes. Reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių QT intervalo pailgėjimui įskaitant pacientus, kuriems asmeniškai ar jų šeimos giminaičiams yra buvę QT intervalo pailgėjimo, stazinio

širdies nepakankamumo, bradiaritmijų ir elektrolitų sutrikimo atvejų. Be to, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas arba įtariamas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas, arba pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą, sukelti elektrolitų sutrikimus ar didinti takrolimuzo ekspoziciją (žr. 4.5 skyrių).

Limfoproliferaciniai sutrikimai ir piktybinės ligos

Takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškė su Epstein-Baro virusu (EBV) susijusios limfinio audinio proliferacinės ligos (žr. 4.8 skyrių). Imunosupresantų derinių vartojimas, pvz., kartu vartojami antilimfocitiniai antikūnai (pvz., basiliksimabas, daklizumabas), didina su EBV susijusių limfinio audinio proliferacinių ligų riziką. Pacientams, kurių organizme nėra EBV – viruso kapsidės antigeno (VKA), yra didesnė limfinio audinio proliferacinių ligų pasireiškimo rizika. Todėl, šiai pacientų grupei, prieš pradedant gydymą Advagraf, reikia nustatyti EBV-VKA serologiją. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti EBV-PCR. EBV-PCR gali išlikti teigiamas kelis mėnesius, tai savaime nerodo limfinio audinio proliferacinės ligos ar limfomos.

Antrinio vėžio rizika, kaip ir vartojant kitus stiprius imunosupresinius darinius, nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Kaip ir vartojant kitus imunitetą slopinančius vaistus, siekiant išvengti piktybiniu požiūriu pavojingų odos pakitimų, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių – nešioti apsaugančius drabužius, vartoti gerai apsaugančius kosmetinius preparatus nuo saulės nudegimo.

Pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf), yra padidėjusi oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir pirmuonių) rizika, įskaitant BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML). Šios infekcijos dažniausiai atsiranda dėl stiprios bendros organizmo imunosupresijos ir gali turėti rimtų pasekmių arba būti mirtinos. Todėl gydantis gydytojas turi atkreipti dėmesį, jeigu tokiems pacientams ima blogėti inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų.

Buvo pranešimų, kad pacientams, gydytiems takrolimuzu, išsivystė užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES). Jei pacientams, vartojantiems takrolimuzą, atsiranda simptomai, būdingi UGES pvz., galvos skausmas, pasikeitusi psichinė būklė, priepuoliai, regėjimo sutrikimas, jiems reikia atlikti radiologinį tyrimą (pvz., MR). Jei diagnozuojamas UGES, patartina tinkamai sekti kraujospūdį ir priepuolius, ir nedelsiant nutraukti sisteminį takrolimuzo vartojimą. Daugumai pacientų būklė visiškai atsistato, jei imamasi tinkamų priemonių.

Gryna eritropoezės ląstelių aplazija (eritroblastopenija)

Pranešta apie pacientams, gydytiems takrolimuzu, pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos

(GELA) atvejus. Visiems pacientams buvo GELA rizikos veiksnių, pavyzdžiui, B19 parvovirusų infekcija, gretutinė liga arba kartu vartojami vaistiniai preparatai, susiję su GELA.

Ypatingos pacientų grupės

Nedaug patirties gydant kitų, ne baltųjų, rasių pacientus ir pacientus, kuriems padidėjusi imuninių sutrikimų rizika (pvz., pakartotinė transplantacija, nustatyti į limfocitų rinkinį reaguojantys antikūnai

(angl., panel reactive antibodies, PRA)).

Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, dozę gali prireikti mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Advagraf kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Spausdinimo dažuose, kurie skirti Advagraf kapsulei žymėti, yra sojų lecitino. Pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas žemės riešutams arba sojai, reikia įvertinti padidėjusio jautrumo riziką ir sunkumą bei gydymosi Advagraf naudą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sisteminiu būdu vartojamas takrolimuzas metabolizuojamas veikiant kepenų fermentui CYP3A4. Taip pat nustatyta, kad, veikiant CYP3A4, metabolizmas vyksta virškinamajame trakte – žarnų sienelėje.

Jei kartu su takrolimuzu vartojamos medžiagos, slopinančios arba aktyvinančios CYP3A4, tai gali pakeisti takrolimuzo metabolizmą, padidinti ar sumažinti jo koncentraciją kraujyje.

Kartu su takrolimuzu vartojant medžiagų, galinčių keisti CYP3A4 metabolizmą arba kitaip paveikti takrolimuzo koncentraciją kraujyje, primygtinai rekomenduojama dažnai ją tirti, tikrinti QT intervalo pailgėjimą (EKG būdu), taip pat inkstų funkciją bei tai, ar nepasireiškė kitokių nepageidaujamų poveikių (rekomenduojama prireikus laikinai nutraukti takrolimuzo vartojimą arba koreguoti jo dozę, kad jo ekspozicija išliktų panaši, žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

CYP3A4 inhibitoriai, galintys didinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje didina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su tokiais priešgrybeliniais preparatais kaip ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas ir vorikonazolas, makrolidų grupės antibiotiku eritromicinu, ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru, nelfinaviru, sakvinaviru) ar HCV proteazės inhibitoriais (pvz., telapreviru, bocepreviru). Kartu vartojant šiuos preparatus, beveik visiems pacientams gali prireikti sumažinti takrolimuzo dozę. Farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad takrolimuzo koncentracija kraujyje daugiausiai didėja dėl to, kad padidėja išgerto vaisto biologinis prieinamumas, nes slopinamas jo metabolizmas virškinimo trakte. Kepenų klirenso įtaka yra mažesnė.

Silpnesnė sąveika stebėta su klotrimazolu, klaritromicinu, josamicinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamiliu, amjodaronu, danazolu, etinilestradioliu, omeprazolu, nefazodonu ir kinų augaliniais preparatais, kurių sudėtyje yra Schisandra sphenanthera ekstrakto.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad takrolimuzo metabolizmo galimais inhibitoriais yra šie preparatai: bromokriptinas, kortizonas, dapsonas, ergotaminas, gestodenas, lidokainas, mefenitoinas, mikonazolis, midazolamas, nilvadipinas, noretindronas, chinidinas, tamoksifenas, (triacetil)oleandomicinas.

Pranešama, kad greipfrutų sultys didina takrolimuzo koncentraciją kraujyje, todėl reikia vengti jas vartoti.

Lansoprazolas ir ciklosporinas gali slopinti takrolimuzo metabolizmą CYP3A4 sistemoje ir padidinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Kitokia sąveika, dėl kurios gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje

Takrolimuzas ekstensyviai jungiasi su kraujo plazmos baltymais. Dėl to galima sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios pasižymi dideliu afinitetu kraujo plazmos baltymams (pvz., NVNU, geriamaisiais antikoaguliantais ar geriamaisiais vaistais nuo cukrinio diabeto).

Kitokia sąveika, galinti padidinti sisteminę takrolimuzo ekspoziciją, gali pasireikšti su prokinetikais (pvz., metoklopramidu ir cisapridu), cimetidinu bei magnio hidroksidu ir aliuminio hidroksidu.

CYP3A4 induktoriai, galintys mažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje

Kliniškai nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje mažina šie preparatai: stipri sąveika nustatyta su rifampicinu, fenitoinu, jonažole (Hypericum perforatum), dėl kurios beveik visiems pacientams gali prireikti padidinti takrolimuzo dozę. Klinikiniu aspektu reikšminga sąveika taip pat stebėta su fenobarbitaliu. Nustatyta, kad palaikomosios kortikosteroidų dozės mažina takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Didelė prednizolono arba metilprednizolono dozė, skiriama esant ūmiai atmetimo reakcijai, gali padidinti arba sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas, metamizolis ir izoniazidas gali sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzo poveikis kitų vaistų metabolizmui

Takrolimuzas yra žinomas CYP3A4 inhibitorius, todėl jo vartojimas kartu su vaistais, kurie metabolizuojami veikiant CYP3A4, gali turėti įtakos šių vaistų metabolizmui.

Vartojant kartu su ciklosporinu, pailgėja ciklosporino pusinės eliminacijos laikas. Be to, galimas sinerginis (papildomas) toksinis poveikis inkstams. Todėl ciklosporino ir takrolimuzo nepatariama vartoti kartu; takrolimuzą vartojančius pacientus, kurie anksčiau gydėsi ciklosporinu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Nustatyta, kad takrolimuzas didina kraujyje fenitoino koncentraciją.

Kadangi takrolimuzas gali sumažinti steroidinių kontraceptikų klirensą ir padidinti hormonų kiekį, į tai reikia atsižvelgti pasirenkant kontracepcijos priemones.

Apie takrolimuzo sąveiką su statinais duomenų nepakanka. Klinikiniai duomenys rodo, kad vartojant takrolimuzą kartu su statinais pastarųjų farmakokinetika žymiau nesikeičia.

Tyrimais su gyvūnais nustatyta, kad takrolimuzas gali sumažinti pentobarbitalio ir antipirino klirensą ir pailginti jų pusinės eliminacijos laiką.

Kita sąveika, galinti sukelti klinikinius kenksmingus požymius

Vartojant takrolimuzo kartu su kitais vaistais, pasižyminčiais toksiniu poveikiu inkstams ar nervų sistemai (pvz., aminoglikozidais, girazės inhibitoriais, vankomicinu, kotrimoksazoliu, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), gancikloviru ar acikloviru), šis poveikis gali sustiprėti.

Sustiprėjęs toksinis poveikis inkstams stebėtas tuomet, kai kartu su takrolimuzu buvo vartojamas amfotericinas B ir ibuprofenas.

Kadangi takrolimuzo vartojimas gali būti susijęs su hiperkalemija arba dėl jo vartojimo gali sustiprėti anksčiau buvusi hiperkalemija, reikia vengti vartoti daug kalio, skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., amilorido, triamtereno arba spironolaktono) (žr. 4.4 skyrių).

Imunosupresantai gali turėti įtakos organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Reikia vengti vartoti gyvas susilpnintas vakcinas (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys rodo, kad takrolimuzas praeina per žmogaus placentą. Negausūs transplantuotų organų recipientų nėštumų stebėjimo duomenys padidintos nepageidaujamų takrolimuzo reakcijų nėštumo eigai ir jo pasekmėms rizikos, lyginant su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais, nerodo. Vis dėlto buvo pranešta apie savaiminių persileidimų atvejus. Daugiau svarbių epidemiologinių duomenų kol kas nėra. Nėščioms moterims skiriama atsargiai, jei nėra saugesnės alternatyvos, takrolimuzo galima vartoti, kai gydymo nauda didesnė už galimą pavojų vaisiui. Jei vaisto buvo vartota nėštumo metu, patariama stebėti naujagimį dėl galimo nepageidaujamo takrolimuzo poveikio (ypač dėl poveikio inkstams). Gresia priešlaikinis gimdymas (<37 sav.), jo dažnis yra 66 atvejai iš 123 gimdymų, t.y. 53,7%; tačiau turimi duomenys rodo, kad daugelis naujagimių pagal savo gestacinį amžių būna normalaus svorio. Taip pat yra naujagimio hiperkalemijos rizika (pasireiškia 8 iš 111 naujagimių, t.y. 7,2 %); pastaroji išnyksta savaime.

Duodant takrolimuzo vaisingoms žiurkėms ir triušių patelėms toksinį poveikį sukeliančiomis dozėmis, toksinis poveikis buvo nustatytas embrionui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių).

Žindymo laikotarpis

Žmonių stebėjimo duomenimis nustatyta, kad takrolimuzo išsiskiria su žindyvės pienu. Kadangi negalima paneigti žalingo poveikio naujagimiui, vartojančios Advagraf moterys negali žindyti.

Poveikis vaisingumui

Stebėtas neigiamas takrolimuzo poveikis žiurkių patinų vaisingumui, t.y. sumažėjo spermatozoidų kiekis ir judrumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Takrolimuzas gali sukelti regėjimo ir nervų sistemos sutrikimus. Šis poveikis sustiprėja, jei kartu su takrolimuzu vartojama alkoholio.

Takrolimuzo (Advagraf) poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamų reakcijų ypatumus, susijusius su imuninę sistemą slopinančiais vaistais, dažnai nustatyti sunku atsižvelgiant į pačios ligos ypatumus ir daugelio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios > 10% pacientų) yra tremoras, inkstų veiklos sutrikimas, hiperglikeminė būklė, cukrinis diabetas, hiperkalemija, infekcija, hipertenzija ir nemiga.

Nepageidaujamų poveikių dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki

<1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Kaip gerai žinoma pagal duomenis apie kitus stipriai imuninę sistemą slopinančius preparatus, kad takrolimuzu gydomiems pacientams dažnai padidėja pavojus susirgti infekcine liga (ją sukelia virusai, bakterijos, grybeliai ar pirmuonys). Gali pasunkėti prieš gydymą buvusios infekcinės ligos eiga. Gali būti tiek vietinė, tiek išplitusi infekcinė liga.

Yra pranešimų apie BK viruso sukeltą nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML) pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais (įskaitant Advagraf).

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Imunosupresiniais vaistais gydomiems ligoniams yra didesnis navikų susidarymo pavojus. Aprašyti su takrolimuzu susiję tiek gerybiniai, tiek piktybiniai navikai, įskaitant su EBV susijusias limfinio audinio proliferacinės ligas ir odos piktybinius darinius.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: anemija, trombocitopenija, leukopenija, pakitę eritrocitų tyrimo rodikliai, leukocitozė. Nedažni: krešumo sutrikimai, pancitopenija, neutropenija, pakitę krešumo ir kraujavimo tyrimų

rodmenys.

Reti: trombocitopeninė purpura su trombų susidarymu, hipoprotrombinemija. Dažnis nežinomas: gryna eritropoezės ląstelių aplazija, agranuliocitozė, hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Vartojantiems takrolimuzą pacientams pasitaikė alerginių ir anafilaksinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių).

Endokrininiai sutrikimai

Reti: nenormalus kūno ir veido plaukuotumas (hirsutizmas).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni:

cukrinis diabetas, hiperglikemija, hiperkalemija.

Dažni:

metabolinė acidozė, kiti elektrolitų apykaitos sutrikimai, hiponatremija, hipervolemija,

 

hiperurikemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hipokalcemija, apetito stoka,

 

hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija.

Nedažni:

dehidracija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija.

Psichikos sutrikimai

Labai dažni:

nemiga.

Dažni:

konfūzija, orientacijos sutrikimas, depresija, nerimo sutrikimas, haliucinacijos,

 

psichikos ligos, depresinė nuotaika, nuotaikos sutrikimai, naktiniai košmarai.

Nedažni:

psichozės.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:

galvos skausmas, tremoras.

Dažni:

nervų sistemos sutrikimai, traukuliai, suvokimo sutrikimai, periferinė neuropatija,

 

svaigulys, parastezijos ir jutimo sutrikimai, sutrikęs gebėjimas rašyti.

Nedažni:

encefalopatija, kraujosruvos galvos smegenyse ir smegenų kraujotakos sutrikimai,

 

koma, kalbos sutrikimai, paralyžius ir parezė, amnezija.

Reti:

padidėjęs tonusas.

Labai reti:

miastenija.

 

Akių sutrikimai

Dažni: akių sutrikimai, pablogėjęs regėjimas, fotofobija.

Nedažni: katarakta.

Reti: aklumas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažni:

spengimas ausyse.

Nedažni:

susilpnėjusi klausa.

Reti:

neurosensorinis kurtumas.

Labai reti:

pablogėjusi klausa.

Širdies sutrikimai

Dažni: išeminė širdies liga, tachikardija.

Nedažni: širdies nepakankamumas, skilvelinės aritmijos ir širdies sustojimas, supraventrikulinės aritmijos, kardiomiopatijos, skilvelių hipertrofija, širdies plakimas.

Reti: skysčio sankaupa perikarde. Labai reti: Torsades de Pointes.

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: padidėjęs kraujospūdis.

Dažni: tromboembolinės ir ischeminės komplikacijos, hipotenziją sukeliantys kraujagyslių sutrikimai, kraujavimas, periferinių kraujagyslių sutrikimai.

Nedažni: galūnių giliųjų venų trombozė, šokas, infarktas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni: parenchiminės plaučių ligos, dusulys, skystis pleuros ertmėje, kosulys, faringitas, nosies užburkimas, nosies gleivinės uždegimas.

Nedažni: kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sistemos ligos, astma. Reti: ūminis respiracinio distreso sindromas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:

viduriavimas, pykinimas.

Dažni:

virškinimo sistemos sutrikimai, vėmimas, skrandžio ir pilvo skausmas, virškinimo

 

trakto uždegimas, kraujosruvos skrandyje ir žarnyne, skrandžio ir žarnyno išopėjimas

 

ir perforacija, ascitas, stomatitas ir opos burnoje, vidurių užkietėjimas, dispepsija,

 

vidurių pūtimas, tuštinimasis skystomis išmatomis.

Nedažni:

ūminis ir lėtinis pankreatitas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gastroezofaginis

 

refliuksas, skrandžio išsituštinimo sulėtėjimas.

Reti:

kasos pseudocistos, dalinis žarnų nepraeinamumas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: tulžies latako sutrikimai, kepenų audinio pažeidimas, hepatitas, cholestazė, gelta. Reti: kepenų ligos dėl venų užakimo, kepenų arterijos trombozė.

Labai reti: kepenų veiklos sutrikimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: bėrimas, niežulys, alopecija, spuogai, padidėjęs prakaitavimas. Nedažni: dermatitas, jautrumas šviesai.

Reti: toksinė epidermolizė (Lyell sindromas). Labai reti: Stevens Johnson sindromas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, galūnių skausmas.

Nedažni:

sąnarių ligos.

Reti:

sumažėjęs judrumas.

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni:

inkstų veiklos sutrikimas.

Dažni:

inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija, inkstų

 

tubulinė nekrozė, šlapimo pakitimai, oligurija, šlapimo pūslės ir šlaplės pažeidimo

 

simptomai.

Nedažni:

hemolizinis ureminis sindromas, anurija.

Labai reti:

nefropatija, hemoraginis cistitas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: mėnesinių sutrikimas ir kraujavimas iš gimdos.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: karščiavimas, skausmas, diskomforto pojūtis, asteninė būsena, patinimai, sutrikęs kūno temperatūros pojūtis.

Nedažni: į gripą panaši liga, nervingumas, nenormali savijauta, dauginiai organų pažeidimai, spaudimo jausmas krūtinėje, temperatūros netoleravimas.

Reti: traukuliai, opos, spaudimo jausmas krūtinėje, troškulys. Labai reti: padidėjęs riebalinio audinio kiekis.

Tyrimai

 

Labai dažni:

pakitę kepenų funkcijos tyrimų rodikliai.

Dažni:

padidėjęs kraujyje šarminės fosfatazės aktyvumas, padidėjęs svoris.

Nedažni:

padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, EKG pakitimai, širdies ritmo ir pulso.

 

pakitimai, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kraujyje laktatdehidrogenazės kiekis.

Labai reti:

echokardiogramos pakitimai, elektrokardiogramos QT intervalo pailgėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni: transplantato pirminės funkcijos sutrikimas.

Pastebėta klaidingo vaisto vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Pranešta apie su tuo susijusius transplantato atmetimo atvejus (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimo atvejus yra nedaug. Aprašyti keletas atsitiktinio takrolimuzo perdozavimo atvejų; jų požymiai buvo tremoras, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcinės ligos, dilgėlinė, letargija bei padidėjęs kraujo serume azoto, kreatinino ir alanino aminotransferazės kiekis.

Jokių specfinių takrolimuzo priešnuodžių nėra. Vaisto perdozavus, reikia taikyti bendras gyvybę palaikančias priemones, gydyti perdozavimo simptomus.

Dėl didelio molekulinio svorio, blogo tirpumo vandenyje, intensyvaus susijungimo su eritrocitų ir kraujo plazmos baltymais, manoma, kad takrolimuzas dializės metu iš organizmo nepašalinamas. Pavieniams pacientams, kuriems buvo nustatyta labai didelė vaisto koncentracija kraujo plazmoje, hemofiltracija ar hemodializė su filtracija veiksmingai padėjo sumažinti toksinę vaisto koncentraciją. Tais atvejais, kai vaisto buvo perdozuota geriant, veiksminga priemonė gali būti skrandžio plovimas, adsorbentų (pavyzdžiui aktyvintos anglies) vartojimas, jei jie vartojami praėjus nedaug laiko po vaisto išgėrimo.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, kalcineurino inhibitoriai, ATC kodas – L04AD02.

Veikimo mechanizmas

Molekuliniu lygiu takrolimuzo poveikis priklauso nuo jo susijungimo su ląstelės citozoliniu baltymu (FKBP 12), atsakingu už komplekso sankaupą ląstelėje. FKBP 12-takrolimuzo kompleksas specifiniu konkurenciniu būdu susijungia su kalcineurinu ir slopina jo veikimą; dėl to vyksta nuo kalcio jonų priklausančių impulsų perdavimo T limfocituose slopinimas ir šitaip sulaikoma transkripcija citokinų genuose.

Takrolimuzas pasižymi labai stipriu imunosupresiniu poveikiu, patvirtintu in vivo ir in vitro eksperimentuose.

Ypač takrolimuzas slopina citotoksinių limfocitų, labiausiai atsakingų už transplantato atmetimą, formavimąsi. Takrolimuzas slopina T limfocitų aktyvinimą ir nuo T helperių priklausančią B limfocitų proliferaciją, taip pat limfokinų (pvz., interleukino 2, interleukino 3 ir γ interferono) susidarymą, interleukino 2 receptoriaus ekspresiją.

Klinikinių tyrimų, atliktų vartojant Advagraf takrolimuzą vieną kartą per parą, rezultatai Kepenų transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 471 recipientą, kuriems buvo pirmą kartą atlikta kepenų transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 32,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=237) ir 29,3% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=234). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf – Prograf) buvo 3,3% (95% pasikliautinumo intervalas [-5,7%, 12,3%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 89,2% Advagraf ir 90,8% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 25 pacientai (14 moterų ir 11 vyrų), o Prograf grupėje – 24 pacientai (5 moterys ir 19 vyrų).

12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 85,3% Advagraf ir 85,6% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Inksto transplantacija

Advagraf ir Prograf veiksmingumas bei saugumas, abiejų preparatų skiriant kartu su mikofenolato mofetiliu (MMF) ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 667 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Ūminių biopsijos būdu patvirtintų atmetimo reakcijų atvejų dažnis per pirmąsias 24 savaites po transplantacijos buvo 18,6% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=331) ir 14,9% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=336). Skirtumas tarp gydymo režimų (Advagraf- Prograf) buvo 3,8% (95% pasikliautinumo intervalas [-2,1%, 9,6%]). 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 96,9% Advagraf ir 97,5% Prograf vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 10 pacientų (3 moterys ir 7 vyrai), o Prograf grupėje – 8 pacientai (3 moterys ir 5 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 91,5%

Advagraf ir 92,8% Prograf vartojusiųjų grupėse.

Prograf, ciklosporino ir Advagraf veiksmingumas bei saugumas, visų preparatų skiriant kartu su basiliksimabo antikūnių indukcine terapija, MMF ir kortikosteroidais, buvo palygintas tiriant 638 recipientus, kuriems buvo pirmą kartą atlikta inksto transplantacija. Po 12 mėnesių vartojimo preparatų veiksmingumo nebuvimo (kuris apibūdinamas kaip pacientų mirtis, transplantato netekimas, biopsijos būdu patvirtinta ūminė atmetimo reakcija ar paciento nedalyvavimas tolesniame stebėjime) atvejų dažnis buvo 14,0% Advagraf vartojusių pacientų grupėje (N=214), 15,1% Prograf vartojusiųjų grupėje (N=212) ir 17,0% ciklosporino grupėje (N=212). Skirtumas tarp gydymo režimų buvo: -3,0% (Advagraf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-9,9%, 4,0%]) lyginant Advagraf ir ciklosporino poveikį bei -1,9% (Prograf-ciklosporinas) (95,2% pasikliautinumo intervalas [-8,9%,

5,2%]) lyginant Prograf ir ciklosporino poveikį. 12 mėnesių trukmės pacientų išgyvenamumo dažnis buvo, atitinkamai, 98,6% Advagraf, 95,7% Prograf ir 97,6% ciklosporino vartojusiųjų grupėse; Advagraf vartojusiųjų grupėje mirė 3 pacientai (visi vyrai), Prograf grupėje – 10 pacientų (3 moterys ir

7 vyrai), o ciklosporino grupėje – 6 pacientai (3 moterys ir 3 vyrai). 12 mėnesių trukmės transplantato išlikimo dažnis buvo, atitinkamai, 96,7% Advagraf, 92,9% Prograf ir 95,7% ciklosporino vartojusiųjų grupėse.

Klinikinis du kartus per parą vartojamų Prograf kapsulių veiksmingumas ir saugumas pirminių organų transplantacijų atvejais

Pagal prospektyvinių tyrimų duomenis, geriamasis Prograf, kaip preparatas pirminei imunosupresijai sukelti, tirtas 175 pacientams po plaučių, 475 po kasos ir 630 po žarnų persodinimo. Apibendrinant, geriamojo Prograf saugumas šiuose tyrimuose buvo panašus kaip ir dideliuose tyrimuose, kai Prograf vartotas pirminiam gydymui po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo. Didelės apimties tyrimų veiksmingumo rezultatai, esant kiekvienai išvardytai indikacijai, apibendrinti toliau.

Plaučių transplantacija

Išankstinės (tarpinės) naujo multicentrinio geriamojo Prograf tyrimo duomenų analizės metu vertinti 110 pacientų, kurie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo takrolimuzu ir ciklosporinu grupes santykiu 1:1. Gydymas takrolimuzu pradėtas intravenine 0,01-0,03 mg/kg kūno svorio per parą doze; geriamojo takrolimuzo dozė buvo 0,05-0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per pirmuosius metus po transplantacijos ūmaus transplantato atmetimo atvejai pacientams, gydytiems takrolimuzu, palyginti su ciklosporinu, pasitaikė rečiau (11,5% palyginti su 22,6%), taip pat rečiau pasitaikė vėlyvoji atmetimo reakcija, obliteruojančio bronchiolito sindromas (2,86% palyginti su 8,57%). Po vienerių metų gyvi liko 80,8% pacientų, vartojusių takrolimuzą ir 83% pacientų, vartojusių ciklosporiną.

Kitame palyginamajame tyrime 66 pacientai vartojo takrolimuzą, o 67 – ciklosporiną. Gydymas takrolimuzu buvo pradedamas intravenine infuzija 0,025 mg/kg kūno svorio per parą doze, geriamojo takrolimuzo iš pradžių buvo vartojama 0,15 mg/kg kūno svorio per parą, po to dozė koreguojama tokiu būdu, kad kraujyje takrolimuzo planuojama mažiausia koncentracija būtų 10-20 ng/ml. Po vienerių metu išgyveno 83% pacientų, gydytų takrolimuzu ir 71% pacientų, gydytų ciklosporinu, po dvejų metų - atitinkamai 76% ir 66%. Ūmaus transplantato atmetimo reakcija per 100 paciento dienų buvo retesnė takrolimuzu gydytų grupėje (0,85 atvejai) negu ciklosporinu gydytų grupėje (1,09 atvejai). Obliteruojantis bronchiolitas pasitaikė 21,7% pacientų takrolimuzo grupėje, palyginti su 38% pacientų ciklosporino grupėje (p=0,025). Žymiai daugiau ciklosporinu gydytų pacientų teko pereiti prie gydymo takrolimuzu (n=13) negu takrolimuzu gydytų pradėti gydyti ciklosporinu (n=2)(p=0,02) (Keenan ir bendr., Ann. Thoracic Surgery, 1995,60:580).

Kitame dviejų centrų tyrime 26 pacientų, gydytų takrolimuzu, grupė palyginta su 24 pacientų, gydytų ciklosporinu, grupe. Gydymas takrolimuzu pradėtas nuolatine intravenine infuzija 0,05 mg/kg kūno svorio per parą doze arba duodant gerti po 0,1-0,3 mg/kg kūno svorio per parą, kuri vėliau koreguota išlaikant 12-15 ng/ml takrolimuzo planuojamą mažiausią koncentraciją kraujyje. Po vienerių metų takrolimuzu gydytų grupėje išgyvenamumas buvo 73,1%, o ciklosporinu gydytų grupėje – 79,2%. Ūmaus atmetimo reakcijų po plaučių persodinimo dažniau nebuvo takrolimuzo grupėje po 6 mėnesių (57,7% palyginti su 45,8%) ir po vienerių metų (50% palyginti su 33,3%).

Trimis tyrimais nustatytas panašus išgyvenamumo dažnumas. Ūmaus transplantato atmetimo reakcijos dažnumas visuose trijuose tyrimuose buvo mažesnis takrolimuzo grupėje, viename tyrime takrolimuzo grupėje žymiai rečiau pasitaikė obliteruojančio bronchiolito sindromas.

Kasos transplantacija

Multicentriniame geriamojo Prograf tyrime dalyvavo 205 pacientų po kasos-inkstų persodinimo, kurie atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į gydymo takrolimuzu (103 pacientai) ir ciklosporinu (102 pacientai) grupes. Iš pradžių takrolimuzo buvo skiriama gerti 0,2 mg/kg kūno svorio per parą dozė, kuri po to buvo koreguojama tokiu būdu, kad vartojant takrolimuzo jo koncentraciją kraujyje būtų 8-15 ng/ml penktą dieną, po 6 mėnesių - 5-10 ng/ml. Po kasos persodinimo pacientų, vartojusių takrolimuzo, po vienerių metų išgyveno žymiai daugiau – 91,3% palyginti su 74,5%, vartojusių ciklosporino (p<0,0005). Po inkstų persodinimo išgyvenamumas buvo panašus abiejose grupėse. 34 pacientams ciklosporinas buvo pakeistas takrolimuzu, tik 6 pacientams takrolimuzą reikėjo keiti kitu vaistu.

Žarnų persodinimas

Apie geriamojo Prograf vartojimą pirminiam gydymui po žarnų persodinimo paskelbti duomenys iš vieno centro rodo, kad iš 155 pacientų (65 persodintos tik žarnos, 75 – kepenys ir žarnos, 25 – keli vidaus organai) vartojusių takrolimuzo ir prednizolono po vienerių metų išgyveno 75%, po 5 metų – 54%, po 10 metų – 42%. Pirmaisiais gydymo metais takrolimuzo iš pradžių buvo skiriama 0,3 mg/kg kūno svorio per parą. Per 11 metų, sukaupiant vis daugiau patyrimo, gydymo rezultatai nuolat gerėjo.

Nauji tyrimo ir gydymo metodai, pvz., ankstyvas Epstein-Baro, citomegalijos virusų išaiškinimas,

kaulų čiulpų persodinimas, interleukino 2 antagonisto daklizumabo papildomas vartojimas, nedidelė pradinė takrolimuzo dozė siekiant išlaikyti 10-15 ng/ml koncentraciją kraujyje, visai neseniai pradėtas persodinamo organo spinduliavimas gerino gydymo rezultatus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Nustatyta, kad takrolimuzas absorbuojamas visame žmogaus virškinimo trakte. Išgerto takrolimuzo absorbcija paprastai yra greita. Advagraf yra pailginto atpalaidavimo takrolimuzo forma, todėl jo absorbcija pailgėja, vidutiniškai maksimali takrolimuzo koncentracija (Cmax) kraujyje susidaro apytikriai po 2 valandų (tmax).

Absorbcijos intensyvumas gali skirtis, vidutinis takrolimuzo biologinis prieinamumas (tyrimai atlikti vartojant Prograf vaisto formą) svyruoja nuo 20% iki 25% (suaugusiųjų pacientų individualus svyravimas buvo nuo 6% iki 43%). Išgerto Advagraf biologinis prieinamumas mažėjo, jei jo buvo vartojama po valgio. Ir Advagraf absorbcijos greitis ir dydis mažėjo, kai jo buvo vartojama valgio metu.

Tulžies išsiskyrimas takrolimuzo absorbcijos neveikia, todėl gydyti galima pradėti geriamąja Advagraf forma.

Nustatyta griežta koreliacija tarp Advagraf AUC ir jo pastovios koncentracijos kraujyje lygio. Todėl vaisto kiekio kraujyje tyrimai yra tinkamas rodiklis sisteminiam poveikiui įvertinti.

Pasiskirstymas

Takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme po jo infuzijos į veną yra dvifazis. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas stipriai susijungia su eritrocitais ir tokiu būdu susidaro jo pasiskirstymo santykis tarp viso kraujo tūrio ir plazmos apytikriai 20:1. Kraujo plazmoje takrolimuzas (>98,8%) susijungia su baltymais, daugiausia su albuminu ir α-1-rūgščiuoju glikoproteinu.

Takrolimuzas plačiai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo pusiausvyros koncentracijos tūris kraujo plazmoje apytikriai yra 1300 l (sveikiems asmenims). Tai atitinka vidutinę koncentracija kraujyje - 47,6 l.

Metabolizmas

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, pirmiausia veikiant citochromui P450-3A4.

Takrolimuzas taip pat žymiu mastu metabolizuojamas žarnyno sienelėje. Nustatyti keli metabolitai. Tik vieno iš jų imunosupresinis poveikis, panašus takrolimuzui, nustatytas in vitro. Kiti metabolitai pasižymėjo silpnu imunosupresiniu poveikiu arba išvis jo neturėjo. Sisteminėje kraujotakoje aptiktas tik vienas neveiklus metabolitas, nedidelėse koncentracijose. Tokiu būdu, takrolimuzo metabolitai takrolimuzo farmakologinio aktyvumo nepapildo.

Ekskrecija

Takrolimuzo klirensas žemas. Sveikiems asmenims bendrasis klirensas, nustatytas pagal koncentraciją kraujyje, vidutiniškai lygus 2,25 l/val. Suaugusiems pacientams po kepenų, inkstų ir širdies transplantacijos, nustatyti duomenys yra 4,1 l/val., 6,7 l/val., ir 3,9 l/val. atitinkamai. Manoma, kad didesnis klirensas po transplantacijos esti dėl tokių faktorių, kaip sumažėjęs hematokritas, sumažėjęs baltymo kiekis; dėl to padidėja laisvoji takrolimuzo frakcija arba būna kortikosteroidų indukuotas didesnis metabolizmas.

Takrolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas ir kintantis. Sveikiems asmenims vidutinis pusinės eliminacijos laikas kraujyje apytikriai yra 43 valandos.

Sušvirkštus į veną ir davus išgerti žymėto 14C takrolimuzo, didžiausia radioaktyviųjų medžiagų dalis išsiskyrė su išmatomis. Apytikriai 2% radioaktyvumo pašalinta su šlapimu. Mažiau nei 1% nepakitusio takrolimuzo rasta išmatose ir šlapime; vadinasi, takrolimuzas iki išsiskyrimo beveik visiškai metabolizuojamas. Pagrindinis išsiskyrimas vyksta su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiniais kartotinių dozių poveikio tyrimais su žiurkėmis ir beždžionėmis (babuinais) nustatyta, kad didžiausias takrolimuzo toksinis poveikis tenka inkstams ir kasai.Žiurkių organizme takrolimuzas

sukėlė toksinį poveikį nervų sistemai ir akims. Kai vaisto buvo švirkščiama į veną triušiams, jiems nustatytas laikinas toksinis poveikis širdžiai.

Sušvirkštus į veną greitos infuzijos būdu/iš karto nuo 0,1 iki 1,0 mg/kg kūno svorio takrolimuzo dozę kai kurioms gyvūnų rūšims pastebėtas QT intervalo pailgėjimas. Vartojant tokiomis dozėmis pasiektos didžiausios koncentracijos kraujyje buvo didesnės kaip 150 ng/ml, kas daugiau kaip 6 kartus viršija vidutines didžiausias koncentracijas, nustatytas vartojant Advagraf klinikinės transplantacijos metu. Embriotoksinis poveikis buvo nustatytas žiurkėms ir triušiams, kai vaisingoms patelėms buvo duodamos dozės, sukeliančios reikšmingą toksinį poveikį. Žiurkių patelėms dauginimosi funkcijos sutrikimai, įskaitant palikuonių atsivedimą, išryškėjo duodant toksines dozes; nustatytas mažesnis jauniklių gimimo svoris, sumažėjęs gyvybingumas ir sutrikęs augimas.

Nustatyta, kad takrolimuzas neigiamai veikia žiurkių patinų vaisingumą: sumažėja spermatozoidų skaičius ir judrumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys:

Hipromeliozė

Etilceliuliozė

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas.

Kapsulės dangalas:

Titano dioksidas (E 171) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Raudonasis geležies oksidas (E 172) Natrio laurilsulfatas

Želatina.

Spausdinimo dažai (Opacode S-1-15083): Šelakas

Lecitinas (sojų) Simetikonas

Raudonasis geležies oksidas (E 172) Hidroksipropilceliuliozė.

6.2 Nesuderinamumas

Takrolimuzas negali kontaktuoti su PVC (polivinilchloridu). Vamzdelių, švirkštų ar kitų priemonių, naudojamų Advagraf kapsulių turinio suspensijai paruošti, sudėtyje negali būti PVC.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius aliuminio pakuotę: 1 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri PVC/PVDC aliuminio lizdinė plokštelė arba vienadozė perforuota lizdinė plokštelė, kuri yra aliuminio pakuotėje su sausikliu; lizdinėje plokštelėje yra 10 kapsulių.

Pakuotės dydis: 30, 50 ir 100 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių lizdinėse plokštelėse arba 30x1, 50x1 ir 100x1 pailginto atpalaidavimo kietų kapsulių vienadozėse perforuotose lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. balandžio mėn. 23 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. balandžio mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai