Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Preparato charakteristikų santrauka - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 250 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 250 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 50 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 500 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 100 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 1000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 1000 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 200 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 1500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 1500 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 300 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 2000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 2000 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 400 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 3000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 3000 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 600 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali

būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

 

 

 

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

,8

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)a

 

 

 

 

 

Pusinis periodas

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 5 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 5 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 5 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 250 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 250 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 125 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę. Apie 2 ml tirpalo vartojimą vaikams iki 2 metų dokumentais patvirtintų duomenų nėra.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Dėl ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, injekuojamo tūrio sumažėjimo, jei įvyksta padidinto jautrumo reakcija, yra mažiau laiko sustabdyti injekciją. ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, tirpalo injekcijos metu rekomenduojama elgtis atsargiai, ypač leidžiant tirpalą vaikams.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti

kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Infuzija netinkamoje vietoje

Jei ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, suleidžiamas netinkamoje vietoje (į arteriją arba šalia venos), gali būti matoma nestipri ir trumpalaikė reakcija infuzijos vietoje, pvz.: kraujosruva ir eritema.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

sutrikimai

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos

Dusulys

Nedažni

ir tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas

dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

Iš vietinio tyrimo su triušiais matoma, kad ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, gerai toleruojamas leidžiant į veną. Leidžiant į arteriją ir šalia venų, suleidimo vietoje buvo matomas nestiprus trumpalaikis paraudimas. Jokių tolimesnių susijusių pašalinio poveikio histopatologinių pokyčių nebuvo, tai reiškia, kad minėta reakcija buvo trumpalaikė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 2 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 2 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 2 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą.

Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 500 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 250 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę. Apie 2 ml tirpalo vartojimą vaikams iki 2 metų dokumentais patvirtintų duomenų nėra.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Dėl ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, injekuojamo tūrio sumažėjimo, jei įvyksta padidinto jautrumo reakcija, yra mažiau laiko sustabdyti injekciją. ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, tirpalo injekcijos metu rekomenduojama elgtis atsargiai, ypač leidžiant tirpalą vaikams.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti

kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Infuzija netinkamoje vietoje

Jei ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, suleidžiamas netinkamoje vietoje (į arteriją arba šalia venos), gali būti matoma nestipri ir trumpalaikė reakcija infuzijos vietoje, pvz.: kraujosruva ir eritema.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo

rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus)

buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

Iš vietinio tyrimo su triušiais matoma, kad ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, gerai toleruojamas leidžiant į veną. Leidžiant į arteriją ir šalia venų, suleidimo vietoje buvo matomas nestiprus trumpalaikis paraudimas. Jokių tolimesnių susijusių pašalinio poveikio histopatologinių pokyčių nebuvo, tai reiškia, kad minėta reakcija buvo trumpalaikė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 2 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 2 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 2 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 1000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 1000 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 500 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę. Apie 2 ml tirpalo vartojimą vaikams iki 2 metų dokumentais patvirtintų duomenų nėra.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Dėl ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, injekuojamo tūrio sumažėjimo, jei įvyksta padidinto jautrumo reakcija, yra mažiau laiko sustabdyti injekciją. ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, tirpalo injekcijos metu rekomenduojama elgtis atsargiai, ypač leidžiant tirpalą vaikams.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti

kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Infuzija netinkamoje vietoje

Jei ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, suleidžiamas netinkamoje vietoje (į arteriją arba šalia venos), gali būti matoma nestipri ir trumpalaikė reakcija infuzijos vietoje, pvz.: kraujosruva ir eritema.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo

rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus)

buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

Iš vietinio tyrimo su triušiais matoma, kad ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, gerai toleruojamas leidžiant į veną. Leidžiant į arteriją ir šalia venų, suleidimo vietoje buvo matomas nestiprus trumpalaikis paraudimas. Jokių tolimesnių susijusių pašalinio poveikio histopatologinių pokyčių nebuvo, tai reiškia, kad minėta reakcija buvo trumpalaikė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 2 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 2 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 2 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

ADVATE 1500 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra nominaliai 1500 TV žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa. Paruošus ADVATE yra maždaug 750 TV/ml žmogaus VIII koaguliacijos faktoriaus (rDNR) oktokogo alfa.

Stiprumas (TV) yra nustatomas taikant Europos farmakopėjos chromogeninį tyrimą. Specifinis ADVATE aktyvumas yra maždaug 4 000 – 10 000 TV/mg baltymo.

Oktakogo alfa (žmogaus VIII koaguliacijos faktorius (rDNR)) yra išgrynintas baltymas, kuriame yra 2332 amino rūgštys. Jis gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu kininių žiurkėnų patelių kiaušidžių ląstelėse. Ląstelių kultūrų auginimo, išgryninimo ir galutinio paruošimo procesuose nepridedama jokio kito (egzogeninio) iš žmogaus ar gyvūno gauto baltymo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: flakone yra 0,45 mmol natrio (10 mg)

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Milteliai: balti arba šviesūs purūs milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pacientų, sergančių hemofilija A (įgimtu VIII faktoriaus trūkumu), kraujavimo gydymas ir profilaktika. ADVATE skirtas vartoti visų amžiaus grupių pacientams.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą ADVATE reikia pradėti prižiūrint gydytojui, kuris turi hemofilijos gydymo patirties. Anafilaksijos atveju turi būti įmanoma nedelsiant atlikti gaivinimą.

Dozavimas

Pakaitinio gydymo dozės ir trukmė priklauso nuo VIII faktoriaus trūkumo laipsnio, kraujavimo vietos ir apimties bei nuo paciento klinikinės būklės.

Skiriamų VIII faktoriaus vienetų skaičius yra išreiškiamas tarptautiniais vienetais (TV), kurie nustatomi remiantis PSO standartais, taikomais VIII faktoriaus preparatams. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje išreiškiamas procentais (palyginus su sveiko žmogaus plazma), arba TV (palyginus su VIII faktoriaus plazmoje tarptautiniu standartu).

Vienas VIII faktoriaus aktyvumo tarptautinis vienetas (TV) atitinka VIII faktoriaus kiekį, kuris yra viename sveiko žmogaus plazmos mililitre.

Gydymas pagal poreikį

Reikalinga VIII faktoriaus dozė yra nustatoma remiantis empiriškai tuo, kad VIII faktoriaus 1 TV /kg kūno svorio padidina VIII faktoriaus aktyvumą plazmoje 2 TV/dl. Reikalinga dozė apskaičiuojama taikant šią formulę:

Reikiamas kiekis (TV) = kūno svoris (kg) x norimas VIII faktoriaus aktyvumo padidėjimas (%) x 0,5.

Pasireiškus lentelėje nurodyto tipo hemoragijai, šiuo laikotarpiu VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje neturėtų būti mažesnis nei nurodytas lentelėje (procentais lyginant su sveiko žmogaus plazma ar TV/dl). Toliau 1 lentelėje nurodytos kraujavimų ir chirurginių intervencijų atvejais rekomenduojamos dozės.

1 lentelė. Dozavimo rekomendacijos kraujavimo epizodams ir chirurginėms operacijoms

Hemoragijos laipsnis ir

Reikiamas VIII faktoriaus

Vartojimo dažnis (valandomis) ir

chirurginės procedūros rūšis

kiekis (% arba TV/dl)

gydymo trukmė (paromis)

Hemoragijos

 

 

Tik prasidėję kraujavimai

20 – 40

Kartokite injekcijas kas 12 –

į sąnarius (hemartrozė), raumenis

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

arba iš burnos.

 

vaikams iki 6 metų amžiaus)

 

 

mažiausiai 1 parą, kol praeina

 

 

kraujavimas, kurį rodo skausmas, arba

Didesni kraujavimai į raumenis

30 – 60

kol užgyja pažeidimas.

 

arba hematoma.

 

Kartokite injekcijas kas 12 –

 

 

24 valandas (kas 8 – 24 valandas

 

 

vaikams iki 6 metų amžiaus) 3 – 4 paras

Gyvybei pavojingas kraujavimas.

60 – 100

arba ilgiau, kol skausmas ir ūmi negalia

išnyksta.

 

 

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

 

(kas 6 – 12 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol pavojus išnyksta.

Operacijos

 

 

Smulki chirurginė procedūra,

30 – 60

Injekcijos kas 24 valandas (kas

įskaitant dantų traukimą.

 

12 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), mažiausiai 1 parą, kol užgyja

 

 

pažeidimas.

Didelės apimties operacija

80 – 100

Kartokite injekcijas kas 8 – 24 valandas

 

(prieš operaciją ir po jos)

(kas 6 – 24 valandas vaikams iki 6 metų

 

 

amžiaus), kol žaizda bus tinkamai

 

 

išgydyta, tada tęskite gydymą ne

 

 

trumpiau nei 7 paras, išlaikant

 

 

VIII faktoriaus aktyvumą 30 % –

 

 

60 % (TV/dl).

Vaisto kiekis ir dažnis kiekvienu atveju turi būti nustatomas individualiai, atsižvelgiant į terapinį poveikį. Tam tikrais atvejais (pvz., esant mažam inhibitoriaus titrui) gali prireikti didesnio vaisto kiekio, nei buvo apskaičiuota taikant minėtą formulę.

Galima apskaičiuoti dozes ir injekcijų dažnį. Labai svarbu, ypač vykdant didelės apimties operacijas, atidžiai stebėti pakaitinę terapiją, atliekant VIII faktoriaus aktyvumo plazmoje tyrimą. Kai kurių pacientų reakcija į VIII faktorių gali skirtis, taip pat skiriasi in vivo atsistatymo lygiai ir preparato pusinio gyvavimo periodas.

Profilaktika

Ilgalaikei kraujavimo profilaktikai pacientams, sergantiems sunkia hemofilija A, įprastai skiriama nuo 20 iki 40 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio kas 2 – 3 dienas.

Vaikų populiacija

Gydant pagal poreikį dozavimas vaikų populiacijos pacientams (nuo 0 iki 18 metų amžiaus) nesiskiria nuo suaugusių pacientų. Gydant profilaktiškai jaunesniems nei 6 metų amžiaus pacientams vienam kilogramui kūno svorio rekomenduojama skirti 20–50 TV VIII faktoriaus 3–4 kartus per savaitę. Apie 2 ml tirpalo vartojimą vaikams iki 2 metų dokumentais patvirtintų duomenų nėra.

Vartojimo metodas

ADVATE turi būti leidžiamas į veną. Jeigu jį turi ne sveikatos priežiūros specialistas, tokį žmogų būtina tinkamai parengti.

Leidimo greitis turi būti pasirenkamas toks, kad pacientas nejustų diskomforto, maksimalus leidimo greitis - 10 ml/min.

Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis, be pašalinių dalelių, jo pH – nuo 6,7 iki 7,3.

Nurodymai, kaip praskiesti vaistinį preparatą, prieš jį skiriant pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba pelių ar žiurkėnų baltymams.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Padidėjęs jautrumas

Yra buvę atvejų, kai vartojant ADVATE pasireiškė alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų. Preparato sudėtyje yra pelių ir žiurkėnų baltymų pėdsakų. Pasireiškus padidėjusio jautrumo simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vaisto vartojimą ir kreiptis į gydytoją. Pacientai turi būti informuoti apie padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant dilgėlinę, generalizuotą dilgėlinę, spaudimą krūtinės srityje, švokštimą, hipotenziją ir anafilaksiją, ankstyvuosius požymius. Šoko ištiktą pacientą reikia gydyti taikant standartinį gydymą nuo šoko.

Dėl ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, injekuojamo tūrio sumažėjimo, jei įvyksta padidinto jautrumo reakcija, yra mažiau laiko sustabdyti injekciją. ADVATE, paruošto 2 ml sterilaus injekcinio vandens, tirpalo injekcijos metu rekomenduojama elgtis atsargiai, ypač leidžiant tirpalą vaikams.

Inhibitoriai

VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) susidarymas yra žinoma sergančių hemofilija A gydymo komplikacija. Šie inhibitoriai paprastai yra IgG imunoglobulinai, veikiantys prieš

VIII faktoriaus prokoaguliacinį aktyvumą, ir matuojami Bethesda vienetais (BV) viename ml plazmos, taikant modifikuotą testą. Pacientams, kuriems atsiranda inhibitorių prieš VIII faktorių, tai gali pasireikšti savaime nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą. Inhibitorių atsiradimo rizika priklauso nuo VIII faktoriaus vartojimo trukmės (didžiausia rizika yra pirmąsias 20 vartojimo dienas) ir kitų genetinių bei aplinkos veiksnių. Retais atvejais inhibitorių gali atsirasti po pirmų 100 vaisto vartojimo dienų.

Nustatyta atvejų, kai anksčiau gydytiems pacientams, kuriems jau anksčiau buvo atsiradę inhibitoriai, daugiau kaip 100 dienų gydytiems vienu VIII rekombinantiniu faktoriumi, paskyrus kitą, inhibitoriai išsivystė pakartotinai (mažas titras). Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti visus pacientus dėl inhibitorių atsiradimo po bet kokio preparato pakeitimo.

Apskritai pacientus, gydomus rekombinantiniu VIII koaguliacijos faktoriumi, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda inhibitorių, atliekant atitinkamus klinikinius stebėjimus ir laboratorinius tyrimus.

Jei nepasiekiamas reikiamas VIII faktoriaus kiekis plazmoje arba esant tinkamai dozei nevaldomai kraujuojama, reikia ištirti, ar neatsirado VIII faktoriaus inhibitorių. Pacientams, kurių inhibitorių kiekis didelis, pakaitinis gydymas VIII faktoriumi gali būti neveiksmingas, todėl reikia apsvarstyti

kitas gydymo galimybes. Tokių pacientų priežiūrai turi vadovauti gydytojas, turintis pacientų, kurie serga hemofilija ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, priežiūros patirties.

Infuzija netinkamoje vietoje

Jei ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, suleidžiamas netinkamoje vietoje (į arteriją arba šalia venos), gali būti matoma nestipri ir trumpalaikė reakcija infuzijos vietoje, pvz.: kraujosruva ir eritema.

Gydymo komplikacijos, susijusios su kateteriu

Jei būtina naudoti centrinės veninės prieigos prietaisą (CVPP), reikia apsvarstyti galimas su CVPP susijusias komplikacijas, įskaitant vietines infekcijas, bakteremiją ir trombozę, galinčią įvykti kateterio buvimo vietoje.

Su papildomomis medžiagomis susiję apribojimai

Po ištirpinimo viename šio vaistinio preparato flakone yra 0.45 mmol natrio (10 mg). Į tai reikia atsižvelgti pacientams, kurie riboja druskos kiekį dietoje.

Leidžiant ADVATE pacientui griežtai rekomenduojama užrašyti preparato pavadinimą ir serijos numerį, siekiant išlaikyti sąsają tarp paciento ir vaistinio preparato serijos.

Vaikų populiacija

Nurodytos atsargumo priemonės tinka tiek suaugusiesiems, tiek vaikams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

ADVATE sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai su VIII faktoriumi atlikti nebuvo. Kadangi hemofilija A moterys serga retai, VIII faktoriaus vartojimo nėštumo metu patirties nėra. Todėl VIII faktorių galima vartoti nėštumo ir žindymo metu tik būtinais atvejais.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

ADVATE gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Klinikiniuose ADVATE tyrimuose dalyvavo 418 tiriamųjų, kuriems bent kartą buvo skirta ADVATE. Buvo pranešta apie 93 nepageidaujamas reakcijas į vaistą (NRV). Dažniausiai pasireiškusios NRV buvo VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių) atsiradimas, galvos skausmai ir karščiavimas.

Retai pastebėta padidėjusio jautrumo arba alerginių reakcijų (kurios gali būti angioedema, infuzijos vietos deginimas ir dilginimas, šiurpulys, staigus paraudimas, išplitusi dilgėlinė, galvos skausmas, dilgėlinė, hipotenzija, letargija, pykinimas, neramumas, tachikardija, spaudimas krūtinės srityje, dilgčiojimas, vėmimas, švokštimas), kurios kai kuriais atvejais perėjo į sunkią anafilaksiją (įskaitant šoką).

Gali atsirasti pelės ir (arba) žiurkėno baltymų antikūnų ir pasireikšti su tuo susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų.

Pacientams, sergantiems hemofilija A, gali atsirasti VIII faktorių neutralizuojančių antikūnų (inhibitorių). Jei tokių inhibitorių atsiranda, pati būklė pasireiškia kaip nepakankamas klinikinis atsakas. Tokiu atveju rekomenduojama kreiptis į specializuotą hemofilijos gydymo centrą.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pateikiamoje 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamų reakcijų į vaistą, patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta savanoriškai, dažnis. Lentelė sudaryta pagal MedDRA sistemos organų klases (SOK ir tinkamiausios išraiškos lygį).

Dažnis apibūdintas taikant šiuos kriterijus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100 – < 1/10), nedažni (≥ 1/1000 – < 1/100), reti (≥ 1/10 000 – < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Gripas

Nedažni

 

Laringitas

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

VIII faktoriaus slopinimasc

Dažni

 

Limfangitas

Nedažni

Imuninės sistemos sutrikimai

Anafilaksinė reakcija

Nežinomas

 

Padidėjęs jautrumasc

Nežinomas

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Dažni

 

Galvos svaigimas

Nedažni

 

Atminties pablogėjimas

Nedažni

 

Sinkopė

Nedažni

 

Tremoras

Nedažni

 

Migrena

Nedažni

 

Skonio pokyčiai

Nedažni

Akies sutrikimai

Akių uždegimas

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacija

Nedažni

Kraujagyslių sutrikimai

Hematoma

Nedažni

 

Karščio priepuoliai

Nedažni

 

Išblyškimas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dusulys

Nedažni

tarpusienio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Viduriavimas

Nedažni

 

Skausmas viršutinėje pilvo dalyje

Nedažni

 

Pykinimas

Nedažni

 

Vėmimas

Nedažni

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Niežulys

Nedažni

 

Išbėrimas

Nedažni

 

Per didelis prakaitavimas

Nedažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos

Karščiavimas

Dažni

pažeidimai

Periferinė edema

Nedažni

 

Krūtinės ląstos skausmas

Nedažni

 

Nemalonus pojūtis krūtinėje

Nedažni

 

Šaltkrėtis

Nedažni

 

Bloga savijauta

Nedažni

 

Kraujagyslės punkcijos vietos hematoma

Nedažni

 

Nuovargis

Nežinomas

 

Injekcijos vietos reakcija

Nežinomas

 

Negalavimas

Nežinomas

2 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV), patirtų klinikinių tyrimų metu arba apie kurias pranešta spontaniškai, dažnis

MedDRA

Nepageidaujama reakcija

Dažnisa

standartinės organų sistemų klasės

 

 

Tyrimai

Padidėjęs monocitų kiekis

Nedažni

 

Sumažėjęs VIII krešėjimo faktoriaus kiekisb

Nedažni

 

Sumažėjęs hematokrito kiekis

Nedažni

 

Nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai

Nedažni

Sužalojimai, apsinuodijimai ir

Komplikacijos po procedūros

Nedažni

procedūrų komplikacijos

Hemoragija po procedūros

Nedažni

 

Reakcijos vartojimo vietoje

Nedažni

a)Apskaičiuota remiantis bendru pacientų, kuriems buvo skirta ADVATE, skaičiumi (418).

b)Nuolatinės ADVATE infuzijos metu po chirurginės intervencijos (10 – 14 dienų po operacijos) netikėtai sumažėjo VIII krešėjimo faktoriaus lygis. Hemostazė buvo išlaikyta visą šį laikotarpį, ir tiek

VIII faktoriaus lygis plazmoje, tiek klirenso norma 15-ą dieną po operacijos grįžo į reikiamą lygį. VIII faktoriaus inhibitoriaus tyrimas atliktas užbaigus nuolatinę infuziją ir klinikinio tyrimo pabaigoje buvo neigiamas.

c)NRV paaiškinta žemiau.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Inhibitorių atsiradimas

Buvo pranešta, kad inhibitorių atsirado anksčiau gydytiems pacientams (AGP) ir anksčiau negydytiems pacientams (ANP). Išsamią informaciją žr. 5.1 ir 4.4 skyriuose („Farmakologinės savybės“ ir „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės“).

Nepageidaujama reakcija, pasitaikanti dėl gamybos proceso metu likusių likučių

Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatytas antikūnų atsiradimas į kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelių baltymą, 3-ims buvo nustatytas reikšmingai didėjantis titras, 4-iems nustatyti nuoseklūs pakilimai arba trumpalaikės smailės ir vienam pacientui buvo nustatytos abi būklės, tačiau nebuvo nustatyta jokių klinikinių simptomų. Iš 229 gydytų pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai prieš pelių IgG, 10-iai nustatyta daug didesnė pakilimo tendencija, 2-iem nustatytas nuoseklus pakilimas arba trumpalaikė smailė ir vienam pacientui nustatytos abi būklės. Keturiems iš šių pacientų kartotinai skiriant tiriamojo vaistinio preparato nustatyta pavieniai dilgėlinės, niežėjimo, išbėrimo atvejai ir truputi padidėjęs eozinofilų skaičius.

Padidėjęs jautrumas

Alerginio tipo reakcijos pavyzdys – anafilaksija, kuri pasireiškia svaiguliu, parestezijomis, bėrimu, veido ir kaklo paraudimu, veido tinimu, urtikarija ir niežėjimu.

Vaikų populiacija

Neatsižvelgiant į su kateteriu susijusias komplikacijas ir į tai, kad negydytų vaikų organizme susidaro inhibitoriai, klinikinių tyrimų metu nenustatyta, kad NRV skirtųsi pagal amžių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Rekombinantinio VIII koaguliacijos faktoriaus perdozavimo atvejų nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antihemoraginių vaistų grupė: VIII koaguliacijos faktorius, ATC kodas – B02BD02.

VIII faktoriaus / von Willebrando faktoriaus kompleksą sudaro dvi molekulės (VIII faktoriaus ir von Willebrando faktoriaus) su skirtingomis fiziologinėmis funkcijomis. ADVATE sudėtyje yra rekombinantinis VIII krešėjimo faktorius (oktokogas alfa) - glikoproteinas, kuris yra biologiškai tapatus VIII faktoriaus glikoproteinui, esančiam žmogaus kraujo plazmoje.

Oktokogas alfa yra glikoproteinas, susidedantis iš 2 332 aminorūgščių, jo vidutinė molekulinė

masė 280 kD. Infuzavus hemofilija sergančiam pacientui, oktokogas alfa paciento kraujyje susijungia su endogeniniu von Willebrando faktoriumi. Aktyvuotas VIII faktorius veikia kaip kofaktorius ir aktyvina IX faktorių, greitindamas X faktoriaus virtimą aktyviu X faktoriumi. Aktyvintas X faktorius paverčia protrombiną trombinu. Po to dėl trombino poveikio fibrinogenas virsta fibrinu ir gali susidaryti kraujo krešulys. Hemofilija A yra lytiškai determinuotas paveldimas kraujo krešėjimo sutrikimas, kuris atsiranda dėl VIII faktoriaus trūkumo ir pasireiškia gausiu kraujavimu į sąnarius, raumenis arba vidaus organus, kuris įvyksta spontaniškai arba dėl atsitiktinių ar chirurginių traumų. VIII faktoriaus aktyvumas plazmoje padidinamas taikant pakaitinę terapiją, tokiu būdu laikinai atstatomas VIII faktoriaus trūkumas ir sumažėja kraujavimo pavojus.

Inhibitorių atsiradimas

Buvo įvertintas ADVATE imunogeniškumas anksčiau gydytiems pacientams. Atliekant klinikinius ADVATE tyrimus su 233 vaikų populiacijos ir suaugusiais pacientais [vaikų populiacijos pacientai (0–16 metų amžiaus) ir suaugusieji (vyresni nei 16 metų amžiaus)], kuriems diagnozuota sunki hemofilija A (VIII faktoriaus < 1 %) ir kuriems anksčiau ≥ 150 dienų (suaugusiesiems ir vyresniems vaikams) ir ≥ 50 dienų (jaunesniems nei 6 metų amžiaus vaikams) buvo taikyta ekspozicija

VIII faktoriaus koncentratais, per 26 dienas vartojant ADVATE vienam pacientui atsirado mažas inhibitorių titras (2,4 BV pagal modifikuotą Bethesda tyrimą). Pacientui pasitraukus iš tyrimo ir atlikus inhibitorių nustatymo testus, stebėjimo laikotarpiu jie buvo neigiami. Anksčiau gydytų pacientų visų tyrimų ADVATE ekspozicijos mediana buvo 97,0 ekspozicijos dienos (intervalas nuo

1 iki 709) vienam pacientui. Bendras bet kokių VIII faktoriaus inhibitorių atsiradimo (mažas ar didelis titras) dažnumas buvo 0,4 % (1 iš 233).

Atliekant užbaigtą nekontroliuojamą tyrimą 060103, 16 iš 45 (35,6 %) anksčiau negydytiems hemofilija A sergantiems pacientams (FVIII < 1 %) per bent 25 ekspozicijos FVIII dienas atsirado FVIII inhibitorių: 7 (15,6 %) tiriamiesiems atsirado didelis inhibitorių titras ir 9 (20 %) tiriamųjų – mažas inhibitorių titras, iš jų vienam tiriamajam atsiradus inhibitorių, šis atsiradimas klasifikuotas kaip trumpalaikis.

Kyla rizika, kad atsiras inhibitorių, jei pacientas priklauso ne baltųjų rasei, jei šeimos nariams buvo atsiradę inhibitorių arba jei pacientas pirmas 20 ekspozicijos dienų buvo gydomas didelėmis dozėmis. 20 tiriamųjų, kuriems nebuvo nė vieno iš minėtų rizikos faktorių, inhibitorių neatsirado.

Buvo surinkti pacientų, kurių organizme aptikta inhibitorių, duomenys apie imuninės tolerancijos indukciją (ITI). Atlikus anksčiau negydytų pacientų tyrimo Nr. 060103 subtyrimą, dokumentais buvo patvirtinta 11 anksčiau negydytų pacientų ITI gydymo atvejų. Buvo atlikta 30 pacientų, gydomų ITI (tyrimo Nr. 060703), retrospektyvinė apžvalga ir sudaryta lentelė. Registrų duomenys renkami iki šiol.

060201 tyrimo metu buvo palygintos dvi ilgalaikio profilaktinio gydymo schemos,

taikytos 53 anksčiau gydytiems pacientams: individualus farmakokinetinėmis savybėmis paremtas dozavimo režimas (nuo 20 iki 80 TV VIII faktoriaus 1 kg kūno svorio 72 ± 6 valandų intervalais; n=23) ir standartinis profilaktinio dozavimo režimas (nuo 20 iki 40 TV/1 kg kas 48 ±6 valandas; n=30). Taikant farmakokinetika paremtą dozavimo režimą, 72 valandų intervalais tarp dozių buvo siekiama palaikyti mažiausiai ≥ 1% VIII faktoriaus lygį (remiantis atitinkama formule). Šio tyrimo

rezultatai rodo, kad profilaktinio dozavimo režimai gali būti palyginti sumažintos kraujavimo apimties požiūriu.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti ADVATE tyrimų su visais vaikų populiacijos pacientų, kurie serga hemofilija A, pogrupiais duomenis dėl „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas) ir kuriems atsirado VIII faktoriaus inhibitorių, imuninės tolerancijos indukcijos (ITI)“ ir „pacientų, kurie serga hemofilija A (įgimtas VIII faktoriaus trūkumas), kraujavimo gydymo ir profilaktikos“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Visi ADVATE farmakokinetikos tyrimai buvo atlikti su anksčiau gydytais pacientais, sergančiais sunkia ar vidutinio sunkumo hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis ≤ 2 %). Plazmos mėginių tyrimai buvo atliekami centrinėje laboratorijoje taikant vienos pakopos kraujo krešėjimo tyrimą.

Iš viso buvo tirti 195 pacientai, sergantys sunkia hemofilija A (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%), kurių farmakokinetikos parametrai buvo įtraukti į farmakokinetinės analizės pagal protokolą rinkinį. Šiose analizėse farmakokinetikos parametrų santrauka buvo sudaryta pagal kūdikių (nuo 1 mėnesio iki 2 metų amžiaus), vaikų (nuo 2 iki 5 metų amžiaus), vyresnio amžiaus vaikų (nuo 5 iki 12 metų amžiaus), paauglių (nuo 12 iki 18 metų amžiaus) ir suaugusiųjų (nuo 18 metų amžiaus) kategorijas. Amžiaus kategorija buvo nustatoma pagal paciento amžių infuzijos metu.

3 lentelė. ADVATE farmakokinetikos parametrų santrauka pagal sunkia hemofilija A sergančių pacientų duomenis (pradinis VIII faktoriaus kiekis < 1%) skirtingose amžiaus grupėse

Parametras

Kūdikiai

Vaikai

Vyresnio

Paaugliai

Suaugusieji

(vidurkis.

(n=5)

(n=30)

amžiaus

(n=33)

(n=109)

± standartinis

 

 

vaikai

 

 

nuokrypis)

 

 

(n=18)

 

 

Bendras AUC

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(TV*·val/dl)

Koreguotas

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

pasveikimas

 

 

 

 

 

esant Cmax

 

 

 

 

 

(TV/dl/TV/kg)

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pusinis

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

periodas (val)

 

 

 

 

 

Maksimali

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

koncentracija

 

 

 

 

 

plazmoje po

 

 

 

 

 

infuzijos

 

 

 

 

 

(TV/dl)

 

 

 

 

 

Vidutinis

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

pasišalinimo

 

 

 

 

 

laikas (val)

 

 

 

 

 

Nusistovėjęs

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

pasiskirstymo

 

 

 

 

 

tūris (dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirensas

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*val)

 

 

 

 

 

a)Apskaičiuojama (Cmax – pradinis VIII faktoriaus kiekis) padalijus iš dozės (TV/kg), kai Cmax yra didžiausias poinfuzinis VIII faktoriaus lygis.

Suaugusiųjų ir vaikų populiacijose ADVATE saugumas ir hemostatintis veiksmingumas yra panašūs. Koreguotas pasveikimas ir galutinis pusinis periodas (t½) vaikams (jaunesniems nei 6 metų amžiaus) buvo maždaug 20 % mažesnis nei suaugusiesiems, tačiau tai gali būti iš dalies dėl to, kad jaunesnių pacientų plazmos tūris vienam kilogramui kūno masės yra didesnis.

Šiuo metu ADVATE anksčiau negydytų pacientų organizme farmakokinetikos duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių farmakologinio saugumo, ūminio toksinio, kartotinų dozių toksinio, vietinio toksinio poveikių ir genotoksinio tyrimų duomenimis, preparatas ypatingo pavojaus žmogui nekelia.

Iš vietinio tyrimo su triušiais matoma, kad ADVATE, paruoštas 2 ml sterilaus injekcinio vandens, gerai toleruojamas leidžiant į veną. Leidžiant į arteriją ir šalia venų, suleidimo vietoje buvo matomas nestiprus trumpalaikis paraudimas. Jokių tolimesnių susijusių pašalinio poveikio histopatologinių pokyčių nebuvo, tai reiškia, kad minėta reakcija buvo trumpalaikė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Manitolis

Natrio chloridas

Histidinas

Trehalozė

Kalcio chloridas

Trometamolis

Polisorbatas 80

Glutationas (redukuotas)

Tirpiklis

Sterilus injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Mikrobiologiniu požiūriu paruošus tirpalą preparatas turi būti suvartotas nedelsiant. Tačiau nustatyta, kad cheminis ir fizinis stabilumas esant 25 ºC temperatūrai išlieka 3 valandas.

Kol tinkamumo vartoti laikas nepasibaigęs, vaistinį preparatą galima laikyti kambario temperatūroje (iki 25 °C) 6 mėnesius be pertraukos. Datą, kada praeina 6 mėnesiai, kai vaistas laikomas kambario temperatūroje, reikia užrašyti ant išorinės dėžutės. Palaikius kambario temperatūroje, vaistą vėl dėti į šaldytuvą nebegalima.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: preparato flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: sandarią lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Apie tirpalo laikymo sąlygas jį paruošus žr. 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Tiek miltelių flakonas, tiek flakonas su 2 ml tirpiklio pagaminti iš I tipo stiklo su chlorobutilo gumos kamšteliais. Preparatas tiekiamas su vienu iš šių derinių:

-ADVATE ir BAXJECT II prietaisas: kiekvienoje pakuotėje yra miltelių flakonas, flakonas su 2 ml tirpiklio ir prietaisas tirpalo paruošimui (BAXJECT II).

-ADVATE, įdėtas į BAXJECT III sistemą: kiekvienoje pakuotėje yra paruošta naudoti BAXJECT III sistema, įdėta į sandarią lizdinę plokštelę (miltelių flakonas ir flakonas su 2 ml tirpiklio yra iš anksto įdėti į sistemą, kad būtų galima paruošti tirpalą).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

ADVATE yra leidžiamas į veną, prieš tai preparatą praskiedus.

Praskiestą tirpalą reikia apžiūrėti, ar jame nėra pašalinių dalelių ir (arba) spalvos pokyčių. Praskiestas tirpalas yra skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

Nenaudokite tirpalo, jei jis drumstas ar jame yra nuosėdų.

-Suleidimui reikia naudoti luer-lock švirkštą.

-Tirpalą suvartokite per tris valandas po paruošimo.

-Paruošto vaisto negalima šaldyti.

-Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT II prietaisą

-Tirpalui paruošti naudokite tik sterilų injekcinį vandenį ir pakuotėje esantį prietaisą, skirtą tirpinti.

-Jeigu BAXJECT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba pakuotė pažeista, arba yra kitokių sugadinimo požymių, preparato vartoti negalima.

-Laikykitės aseptikos reikalavimų:

1.Jeigu preparatas laikomas šaldytuve, išimkite iš jo ADVATE miltelių ir tirpiklio flakonus ir leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros (15 ºC – 25 ºC).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas šiltu vandeniu su muilu.

3.Nuimkite gaubtelius nuo miltelių ir tirpiklio flakonų.

4.Nuvalykite kamščius spirituotu tamponu. Padėkite flakonus ant lygaus paviršiaus.

5.Atidarykite BAXJECT II pakuotę, nuplėšdami popierinį dangtelį ir neliesdami pakuotės vidaus (paveikslėlis a). Prietaiso iš pakuotės neišimkite. Jeigu BAXJEXT II prietaisas, jo sterilumo barjero sistema arba jo pakuotė pažeisti, arba matomi kiti sugadinimo požymiai, jo naudoti negalima.

6.Apverskite pakuotę ir įsmeikite skaidrų plastikinį smaigalį per tirpiklio kamštį. Paimkite pakuotę už kraštų ir nutraukite nuo BAXJECT II (paveikslėlis b). Nenuimkite mėlyno gaubtelio nuo BAXJECT II įtaiso.

7.Miltelių tirpinimui reikia naudoti tik tą sterilų injekcinį vandenį ir tik tą prietaisą tirpinimui, kurie pridėti pakuotėje. Apverskite sistemą kartu su prie tirpiklio flakono prijungtu BAXJECT II taip, kad tirpiklio flakonas būtų įrenginio viršuje. Baltą plastiko smaigalį įsmeikite pro ADVATE miltelių kamštį. Vakuumas įsiurbs tirpiklį į ADVATE flakoną su milteliais (paveikslėlis c).

8.Švelniai sukiokite flakoną, kol visa medžiaga ištirps. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo, kitaip ne visas veikliosios medžiagos kiekis prasismelks pro įrenginio filtrą. Vaistas ištirpsta greitai (paprastai greičiau nei per vieną minutę). Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be matomų dalelių.

Paveikslėlis a

Paveikslėlis b

Paveikslėlis c

Tirpalo paruošimas naudojant BAXJECT III sistemą

-Nenaudoti, jei lizdinės plokštelės dangtelis nėra visiškai sandarus.

1.Jei preparatas laikomas šaldytuve, išimkite sandarią lizdinę plokštelę (joje yra miltelių ir tirpiklio flakonai, iš anksto paruošti su sistema, kad būtų galima paruošti tirpalą) iš šaldytuvo ir leiskite sušilti iki kambario temperatūros (nuo 15 °C iki 25 °C).

2.Kruopščiai nusiplaukite rankas muilu ir šiltu vandeniu.

3.Atidarykite ADVATE pakuotę nuplėšdami dangtelį. Išimkite BAXJECT III sistemą iš lizdinės plokštelės.

4.Pastatykite ADVATE ant plokščio paviršiaus taip, kad tirpiklio flakonas būtų viršuje (pav.: 1). Ant tirpiklio flakono yra mėlyna juostelė. Nenuimkite mėlyno dangtelio, kol nebus nurodyta instrukcijose atliekant tolesnį veiksmą.

5.Viena ranka laikydami ADVATE, įdėtą į BAXJECT III sistemą, kita ranka tvirtai paspauskite tirpiklio flakoną, kol sistema bus visiškai suardyta ir tirpiklis sutekės į ADVATE flakoną (pav.: 2). Nekelkite sistemos, kol nesutekės visas tirpiklis.

6.Patikrinkite, ar sutekėjo visas tirpiklis. Švelniai sukite, kol ištirps visos medžiagos. Įsitikinkite, kad ADVATE milteliai visiškai ištirpo. Priešingu atveju, ne visas ištirpintas tirpalas pratekės pro prietaiso filtrą. Preparatas tirpsta greitai (paprastai mažiau nei per 1 minutę). Ištirpinus, tirpalas turi būti skaidrus, bespalvis ir be pašalinių dalelių.

1 pav.

2 pav.

3 pav.

Vartojimas

Laikykitės aseptikos reikalavimų:

Parenteraliniu būdu vartojami vaistai prieš suleidimą turi būti patikrinami, ar juose nėra matomų dalelių. Galima vartoti tik skaidrų ir bespalvį tirpalą.

1.Nuimkite mėlyną gaubtelį nuo BAXJECT II / BAXJECT III. Neįtraukite oro į švirkštą. Sujunkite švirkštą su BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Apverskite sujungtą sistemą (flakonas su paruoštu tirpalu turi būti viršuje). Įtraukite paruoštą tirpalą į švirkštą lėtai traukdami švirkšto stūmoklį atgal.

3.Ištraukite švirkštą.

4.Prie švirkšto prijunkite peteliškės tipo adatą. Tirpalą reikia suleisti į veną. Leisti reikia lėtai, tokiu greičiu, kurį pacientas gerai toleruoja, bet ne didesniu kaip 10 ml per minutę. Prieš švirkščiant ADVATE ir švirkštimo metu reikia stebėti pulso dažnį. Jeigu pulsas labai padažnėja, sumažinus vaisto leidimo greitį arba laikinai nutraukus injekciją šie simptomai paprastai greitai išnyksta (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Baxter AG

Industriestrasse 67

A - 1221 Viena

Austrija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2004 m. kovo 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2014 m. kovo 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai