Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Preparato charakteristikų santrauka - R03AK06

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAerivio Spiromax
ATC kodasR03AK06
Sudėtissalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
GamintojasTeva B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aerivio Spiromax 50 mikrogramų / 500 mikrogramų/dozėje įkvepiamieji milteliai

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje išmatuotoje dozėje yra 50 mikrogramų salmeterolio (salmeterolio ksinafoato pavidalu) ir 500 mikrogramų flutikazono propionato.

Kiekvienoje suvartojamojoje dozėje (iš kandiklio įkvėptoje dozėje) yra 45 mikrogramai salmeterolio (salmeterolio ksinafoato pavidalu) ir 465 mikrogramai flutikazono propionato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje dozėje yra maždaug 10 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Įkvepiamieji milteliai.

Balti milteliai.

Baltas inhaliatorius su pusiau skaidriu geltonu kandiklio dangteliu.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Aerivio Spiromax skirtas vartoti tik 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

Astma

Aerivio Spiromax skirtas sunkia astma sergantiems pacientams reguliariai gydyti, kai tinka vartoti sudėtinį vaistinį preparatą (įkvepiamąjį kortikosteroidą ir ilgai veikiantį β2 agonistą):

-pacientams, kuriems vartojant mažesnio stiprumo kortikosteroidų sudėtinį vaistinį preparatą liga nėra pakankamai kontroliuojama

arba

-pacientams, kuriems vartojant didelę įkvepiamojo kortikosteroido ir ilgai veikiančio β2 agonisto dozę liga jau yra kontroliuojama.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL)

Aerivio Spiromax skirtas LOPL sergančių pacientų, kurių FEV1 < 60 % prognozuojamo normalaus rodiklio (prieš vartojant bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą) ir kuriems yra kartojęsi paūmėjimai bei yra reikšmingų simptomų, nepaisant reguliaraus gydymo bronchus plečiančiais vaistiniais preparatais, simptominiam gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Aerivio Spiromax skirtas tik 18 metų ir vyresniems suaugusiesiems.

Aerivio Spiromax nėra skirtas vartoti 12 metų ir jaunesniems vaikams ar 13 -17 metų paaugliams.

Dozavimas

Vartojimo būdas: įkvėpti

Pacientus reikia informuoti, kad didžiausiam poveikiui užtikrinti Aerivio Spiromax reikia vartoti kasdien, net jei ligos simptomų nėra.

Gydytojas turi reguliariai iš naujo vertinti pacientų būklę, kad pacientas nuolat vartotų optimalaus stiprumo salmeterolio / flutikazono propionato inhaliatorių ir jį keistų, tik nurodžius medikams. Reikia parinkti mažiausią dozę, kurią vartojant veiksmingai kontroliuojami ligos simptomai. Aerivio Spiromax mažesnio nei 50/500 mikrogramų stiprumo rinkai netiekiamas. Kai reikia parinkti mažesnio, rinkoje netiekiamo stiprumo Aerivio Spiromax dozę, reikia vietoj šio preparato skirti kitą fiksuotos dozės salmeterolio ir flutikazono propionato derinį, kurio sudėtyje yra mažesnė įkvepiamojo kortikosteroido dozė.

Pacientams reikia skirti tokio stiprumo salmeterolio / flutikazono propionato inhaliatorių, kuriuo būtų galima tinkamai dozuoti flutikazono propionatą pagal jų ligos sunkumą. Aerivio Spiromax tinka vartoti tik sunkia astma sergančių pacientų gydymui. Jei pacientui reikalingas individualus dozavimas, neatitinkantis rekomenduojamo režimo, reikia skirti tinkamas β2 agonisto ir (arba) kortikosteroido dozes.

Rekomenduojamos dozės:

Astma

18 metų ir vyresni suaugusieji

Vienas 50 mikrogramų salmeterolio ir 500 mikrogramų flutikazono propionato įkvėpimas du kartus per parą.

Pavykus kontroliuoti ligą, reikia peržiūrėti gydymą ir apsvarstyti galimybę mažinti pacientams dozę, skiriant kito salmeterolio ir flutikazono propionato fiksuotos dozės derinio, kuriame yra mažesnė įkvepiamojo kortikosteroido dozė ir galiausiai skirti vien įkvepiamąjį kortikosteroidą. Mažinant gydomąją dozę svarbu reguliariai tikrinti pacientų būklę.

Pradinio palaikomojo gydymo metu, kai nėra vieno ar dviejų ligos sunkumo kriterijų, palyginti su vien įkvepiamojo flutikazono propionato vartojimu, aiškios naudos nebuvo. Apskritai įkvepiamieji kortikosteroidai ir toliau yra pirmos eilės gydymas daugumai pacientų.

Aerivio Spiromax skirtas tik pacientams, sergantiems sunkia astma, gydyti. Jo negalima vartoti pacientams, sergantiems lengva arba vidutinio sunkumo astma arba gydyti pacientų, sergančių sunkia astma, gydymui pradėti, nebent anksčiau nustatytas didelės dozės tokio kortikosteroido kartu su ilgai veikiančiu β2 agonistu poreikis.

Aerivio Spiromax nėra skirtas astmai gydyti, kai salmeterolio ir flutikazono propionato fiksuotos dozės derinį reikia vartoti pirmą kartą. Pacientams reikia pradėti gydymą fiksuotos dozės deriniu, į kurį įeina mažesnė kortikosteroido komponento dozė, tada parinkti didesnę dozę kortikosteroido dozės atžvilgiu, kol bus užtikrinta astmos kontrolė. Užtikrinus astmos kontrolę, pacientus reikia reguliariai tikrinti ir, jei reikia, parinkti mažesnę įkvepiamojo kortikosteroido dozę, kad liga būtų toliau kontroliuojama.

Sunkia astma sergantiems pacientams rekomenduojama nustatyti atitinkamą įkvepiamojo kortikosteroido dozę ir tik tada skirti bet kurį fiksuotos dozės derinį.

Vaikų populiacija

Aerivio Spiromax nerekomenduojama vartoti 12 metų ir jaunesniems vaikams arba nuo 13 iki 17 metų paaugliams. Aerivio Spiromax saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems nei 18 metų, neištirti.

Duomenų nėra.

LOPL

Vienas 50 mikrogramų salmeterolio ir 500 mikrogramų flutikazono propionato įkvėpimas du kartus per parą.

Tam tikros pacientų grupės

Pagyvenusiems pacientams arba pacientams, kuriems yra inkstų sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Duomenų apie Aerivio Spiromax vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų sutrikimas, nėra.

Vartojimo metodas / vartojimo instrukcija

Spiromax yra kvėpavimu aktyvinamas, įkvepiamo oro srautu valdomas inhaliatorius. Tai reiškia, kad veikliosios medžiagos patenka į kvėpavimo takus pacientui įkvepiant pro kandiklį. Nustatyta, kad visi sunkia astma ir LOPL sergantys pacientai sugeba sukelti pakankamai stiprų įkvepiamo oro srautą gydomajai dozei pro Spiromax prietaisą įkvėpti (taip pat žr. 5.1 skyrių –penkias paskutines pastraipas), kai stipriai įkvėpė pro kandiklį.

Reikalingas mokymas

Kad gydymas būtų veiksmingas, reikia teisingai vartoti Aerivio Spiromax. Todėl pacientus reikia informuoti, kad atidžiai perskaitytų pakuotės lapelį ir laikytųsi jame išsamiai aprašytos vartojimo instrukcijos. Vaisto receptą išrašantis sveikatos priežiūros specialistas turi pamokyti, kaip vartoti Aerivio Spiromax. Būtina užtikrinti, kad pacientai suprastų, kaip teisingai naudoti inhaliatorių ir kad suprastų, jog įkvepiant pro kandiklį būtina įkvėpti stipriai, kad įkvėptų reikiamą dozę. Svarbu įkvėpti visa jėga, kad užtikrinti optimalų dozavimą.

Vartojant Aerivio Spiromax atliekami trys veiksmai: atidengimas, įkvėpimas ir uždengimas, aprašyti toliau.

Atidenkite: laikydami Spiromax kandiklį dangteliu į apačią, atidenkite kandiklio dangtelį lenkdami jį žemyn, kol pasigirs spragtelėjimas.

Įkvėpkite: lengvai iškvėpkite (tiek, kiek patogu). Neiškvėpkite pro inhaliatorių. Įstatykite kandiklį tarp dantų ir sučiaupkite lūpas aplink jį, nesukąskite inhaliatoriaus kandiklio. Stipriai ir giliai įkvėpkite pro kandiklį. Ištraukite Spiromax prietaisą iš burnos ir sulaikykite kvėpavimą 10 sekundžių, arba tiek, kiek patogu.

Uždenkite: lėtai iškvėpkite ir uždenkite kandiklio dangtelį.

Pacientams negalima jokiu metu uždengti oro angų arba iškvėpti pro Spiromax prietaisą, kai ruošiasi „įkvėpimo“ veiksmui. Prieš naudojant inhaliatorių, pacientams nereikia jo kratyti.

Pacientams taip pat reikia nurodyti, kad po įkvėpimo praskalautų burną vandeniu ir išspjautų vandenį ir (arba) išsivalytų dantis (žr. 4.4 skyrių).

Vartodami Aerivio Spiromax, pacientai gali pajusti pagalbinės medžiagos laktozės skonį.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Astma

Aerivio Spiromax skirtas vartoti tik pacientams, sergantiems sunkia astma. Jo negalima vartoti ūminės astmos simptomams gydyti, tokiais atvejais reikia vartoti greitai ir lėtai veikiantį bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą. Pacientams reikia nurodyti visada su savimi turėti savo inhaliatorių ūminiam astmos priepuoliui palengvinti.

Pacientams negalima pradėti gydymo Aerivio Spiromax paūmėjimo metu arba jeigu jiems yra reikšmingas astmos paūmėjimas ar ūminis pablogėjimas.

Gydant Aerivio Spiromax gali pasireikšti sunkios su astma susijusios nepageidaujamos reakcijos ir paūmėjimai. Pacientams reikia nurodyti tęsti gydymą, tačiau, jeigu pradėjus vartoti Aerivio Spiromax astmos simptomai tebėra nekontroliuojami arba pablogėja, pacientai turi kreiptis pagalbos į medikus.

Padidėjęs kvėpavimą lengvinančių vaistų (trumpai veikiančių bronchus plečiančių preparatų) poreikis arba sumažėjęs atsakas į kvėpavimą lengvinančius vaistus rodo pablogėjusią astmos kontrolę, ir gydytojas turi patikrinti pacientų būklę.

Staigus ir progresuojantis astmos arba LOPL kontrolės sumažėjimas gali kelti pavojų gyvybei ir būtina nedelsiant patikrinti paciento būklę. Reikia apsvarstyti galimybę sustiprinti gydymą kortikosteroidais.

Kai astmos simptomai yra kontroliuojami, galima apsvarstyti galimybę pamažu mažinti įkvepiamojo kortikosteroido dozę, todėl reikia vietoj šio preparato skirti kitą fiksuotos dozės salmeterolio ir flutikazono propionato derinį, kurio sudėtyje yra mažesnė įkvepiamojo kortikosteroido dozė. Mažinant gydomąją dozę svarbu reguliariai tikrinti pacientų būklę. Reikia skirti mažiausią įkvepiamojo kortikosteroido dozę.

LOPL

LOPL sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia ligos paūmėjimai, paprastai reikalingas gydymas sisteminiais kortikosteroidais, todėl, jei vartojant Aerivio Spiromax pasunkėjo simptomai, pacientams reikia nurodyti kreiptis pagalbos į medikus.

Gydymo nutraukimas

Astma sergantiems pacientams negalima staiga nutraukti gydymo Aerivio Spiromax dėl paūmėjimo rizikos. Gydymo dozę reikia mažinti prižiūrint gydytojui. LOPL sergantiems pacientams gydymo nutraukimas taip pat gali būti susijęs su simptomine dekompensacija ir turi būti prižiūrimas gydytojo.

Atsargumo priemonės sergant tam tikromis ligomis

Aerivio Spiromax reikia skirti atsargiai pacientams, sergantiems aktyvia arba latentine plaučių tuberkulioze ir grybelinėmis, virusinėmis ar kitomis kvėpavimo takų infekcijomis. Jei reikia, būtina nedelsiant pradėti atitinkamą gydymą.

Retai Aerivio Spiromax gali sukelti širdies aritmijas, pvz., supraventrikulinę tachikardiją, ekstrasistoles ir prieširdžių virpėjimą, taip pat lengvą laikiną kalio kiekio kraujyje sumažėjimą, vartojant dideles gydomąsias dozes. Aerivio Spiromax reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra sunkių širdies sutrikimų arba širdies ritmo sutrikimų, taip pat pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, tirotoksikoze, nekoreguojama hipokalemija arba pacientams, linkusiems į mažą kalio kiekį serume.

Labai retai nustatytas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje (žr. 4.8 skyrių), į tai reikia atižvelgti skiriant šį vaistą pacientams, anksčiau sirgusiems cukriniu diabetu.

Paradoksinis bronchų spazmas

Paradoksinis bronchų spazmas gali pasireikšti kartu su iš karto po vaisto vartojimo padidėjusiu švokštimu ir dusuliu. Paradoksinis bronchų spazmas reaguoja į greitai veikiantį bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą ir turi būti nedelsiant gydomas. Reikia nedelsiant nutraukti Aerivio Spiromax vartojimą, įvertinti paciento būklę ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

βeta 2 adrenoreceptorių agonistai

Nustatytas gydymo β2 agonistais farmakologinis poveikis, pvz., drebulys, palpitacijos ir galvos skausmas, tačiau paprastai jis būna laikinas ir reguliariai gydant mažėja.

Sisteminis poveikis

Vartojant visus įkvepiamuosius kortikosteroidus, ypač ilgą laikotarpį skiriant dideles jų dozes, gali pasireikšti sisteminis poveikis. Šis poveikis yra daug mažiau tikėtinas nei vartojant geriamuosius kortikosteroidus. Galimas sisteminis poveikis yra Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai, antinksčių

slopinimas, kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, katarakta, glaukoma ir rečiau įvairūs psichologiniai ar elgesio reiškiniai, įskaitant psichomotorinį hiperaktyvumą, miego sutrikimus, nerimą, depresiją ar agresyvumą (ypač vaikams) (žr. toliau esantį skyrelį Vaikų populiacija, kur pateikiama informacija apie įkvepiamųjų kortikosteroidų sisteminį poveikį vaikams ir paaugliams). Todėl svarbu, kad paciento būklė būtų reguliariai pakartotinai įvertinama ir įkvepiamojo kortikosteroido dozė būtų sumažinama iki mažiausios dozės, kurią vartojant astma veiksmingai kontroliuojama.

Antinksčių funkcija

Ilgai gydant pacientus didelėmis įkvepiamųjų kortikosteroidų dozėmis gali būti nuslopinta antinksčių veikla ir išsivystyti ūminis antinksčių žievės nepakankamumas. Taip pat aprašyti labai reti atvejai, kai buvo nuslopinta antinksčių veikla ir atsirado ūminis antinksčių žievės nepakankamumas, vartojant nuo 500 iki

1 000 mikrogramų flutikazono propionato dozes. Išprovokuoti ūminį antinksčių žievės nepakankamumą gali tokios būklės, kaip trauma, operacija, infekcija ar staigus dozės sumažinimas. Simptomai paprastai būna neryškūs ir gali pasireikšti anoreksija, skausmais pilve, svorio kritimu, nuovargiu, galvos skausmu, pykinimu, vėmimu, hipotenzija, sąmonės pritemimu, hipoglikemija ir traukuliais. Streso laikotarpiais ar atliekant planinę chirurginę operaciją gali reikėti papildomai vartoti sisteminio poveikio kortikosteroidų.

Gydymo įkvepiamuoju flutikazono propionatu nauda turėtų sumažinti geriamųjų kortikosteroidų poreikį, bet pacientams, kuriems šį preparatą pradeda vartoti vietoj prieš tai vartotų geriamųjų kortikosteroidų, tam tikrą laiką gali išlikti sumažėjusio antinksčių funkcijos rezervo rizika. Todėl reikia ypač atidžiai gydyti šiuos pacientus ir reguliariai stebėti jų antinksčių žievės funkciją. Ši rizika taip pat gali būti pacientams, kuriems anksčiau buvo reikalingas neatidėliotinas gydymas kortikosteroidais. Todėl visada reikia atsižvelgti į liekamojo sutrikimo galimybę stresą galinčių kelti neatidėliotinų ir planinių procedūrų metu bei apsvarstyti galimybę taikyti atitinkamą gydymą kortikosteroidais. Prieš planines procedūras dėl didelio antinksčių sutrikimo gali reikėti specialisto konsultacijos.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Ritonaviras gali labai padidinti flutikazono propionato koncentraciją plazmoje. Todėl reikia vengti jo vartoti kartu, nebent galima nauda pacientui yra didesnė už sisteminio poveikio kortikosteroidų šalutinio poveikio riziką. Taip pat yra padidėjusi sisteminio nepageidaujamo poveikio rizika, kartu su flutikazono propionatu skiriant kitus stiprius CYP3A inhibitorius (žr. 4.5 skyrių).

Kartu vartojant ketokonazolo, reikšmingai padidėja salmeterolio sisteminė ekspozicija. Dėl to gali padidėti sisteminio poveikio (pvz., QTc intervalo pailgėjimo ir palpitacijų) dažnis. Todėl skirti kartu su ketokonazolu ar kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais reikia vengti, nebent nauda yra didesnė už potencialiai padidėjusią gydymo salmeteroliu sisteminio nepageidaujamo poveikio riziką (žr. 4.5 skyrių).

Kvėpavimo takų infekcijos

Atliekant tyrimą TORCH, kuriame dalyvavo LOPL sergantys pacientai, gydomi 50/500 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato doze du kartus per parą, dažniau nustatytos apatinių kvėpavimo takų infekcijos (ypač plaučių uždegimas ir bronchitas) nei gydomiems placebu, taip pat atliekant tyrimus SCO40043 ir SCO100250, kurių metu buvo lyginama mažesnė nepatvirtinta LOPL gydyti

50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato dozė du kartus per parą su 50 mikrogramų salmeterolio du kartus per parą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Panašus plaučių uždegimo dažnis salmeterolio / flutikazono propionato grupėje nustatytas visų tyrimų metu. TORCH tyrimo metu vyresniems pacientams, pacientams, kurių mažesnis kūno masės indeksas (< 25 kg/m2) ir pacientams, sergantiems labai sunkia liga (prognozuojamas FEV1< 30 %), buvo didžiausia plaučių uždegimo pasireiškimo rizika, nepriklausomai nuo gydymo.

Gydytojai turi toliau atidžiai stebėti, ar LOPL sergantiems pacientams nepasireiškia plaučių uždegimas ir kitos apatinių kvėpavimo takų infekcijos, nes dažnai tokių infekcijų ir būklės paūmėjimo klinikiniai požymiai sutampa. Jeigu sunkia LOPL sergančiam pacientui pasireiškė plaučių uždegimas, reikia iš naujo įvertinti gydymą Aerivio Spiromax.

Plaučių uždegimas LOPL sergantiems pacientams

LOPL sergantiems pacientams, gydomiems įkvepiamaisiais kortikosteroidais, nustatytas plaučių uždegimo, įskaitant hospitalizacijos reikalaujantį plaučių uždegimą, dažnio padidėjimas. Yra duomenų apie padidėjusią plaučių uždegimo riziką didinant kortikosteroidų dozę, tačiau tai nebuvo galutinai patvirtinta visais tyrimais.

Galutinių klinikinių duomenų apie plaučių uždegimo rizikos dydžio skirtumus tarp įvairių įkvepiamųjų kortikosteroidų preparatų nėra.

Gydytojai turi toliau atidžiai stebėti, ar LOPL sergantiems pacientams nepasireiškia plaučių uždegimas, nes dažnai tokių infekcijų ir būklės paūmėjimo klinikiniai požymiai sutampa. Jeigu sunkia LOPL sergančiam pacientui pasireiškė plaučių uždegimas, reikia iš naujo įvertinti gydymą Aerivio Spiromax.

Tarp plaučių uždegimo rizikos veiksnių LOPL sergantiems pacientams yra rūkymas gydymo metu, vyresnis amžius, mažas kūno masės indeksas (KMI) ir sunki LOPL.

Etninės populiacijos

Didelio klinikinio tyrimo (salmeterolio daugiacentris astmos mokslinis tyrimas SMART) parodė, kad pacientams afroamerikiečiams buvo padidėjusi sunkių su kvėpavimu susijusių reiškinių arba mirčių rizika vartojant salmeterolį, palyginti su placebu (žr. 5.1 skyrių). Nežinoma, ar tai sąlygoja farmakogenetiniai ar kiti veiksniai. Todėl juodaodžiams pacientams afrikiečiams arba afrikiečių kilmės karibiečiams reikia nurodyti tęsti gydymą, tačiau, jeigu vartojant Aerivio Spiromax astmos simptomai tebėra nekontroliuojami arba pablogėja, pacientai turi kreiptis pagalbos į medikus.

Vaikų populiacija

Aerivio Spiromax nėra skirtas vartoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų (žr. 4.2 skyrių). Tačiau reikia atkreipti dėmesį į tai, kad vaikams ir paaugliams iki 16 metų, vartojantiems dideles flutikazono propionato dozes (paprastai ≥ 1 000 mikrogramų per parą), rizika gali būti ypač didelė. Gali pasireikšti sisteminis poveikis, ypač ilgą laikotarpį skiriant dideles dozes. Galimas sisteminis poveikis: Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai, antinksčių slopinimas, ūminis antinksčių žievės nepakankamumas ir augimo sulėtėjimas vaikams bei paaugliams ir rečiau – įvairūs psichologiniai ar elgsenos reiškiniai, įskaitant psichomotorinį hiperaktyvumą, miego sutrikimus, nerimą, depresiją ar agresiją. Reikia apsvarstyti galimybę nukreipti vaiką ar paauglį pas vaikų kvėpavimo ligų specialistą. Rekomenduojama reguliariai stebėti ilgą laiką įkvepiamaisiais kortikosteroidais gydomų vaikų ūgį. Įkvepiamojo kortikosteroido dozę visada reikia sumažinti iki mažiausios dozės, kurią vartojant astma yra veiksmingai kontroliuojama.

Burnos infekcijos

Kai kuriems pacientams flutikazono propionato komponentas gali sukelti burnos ir gerklės, rečiau stemplės, paburkimą ir kandidamikozę (pienligę). Burnos ir gerklės paburkimą ir kandidamikozės dažnį galima sumažinti, po vaistinio preparato vartojimo išskalaujant burną vandeniu ir išspjaunant vandenį ir (arba) išsivalant dantis. Simptominę burnos ir gerklės kandidamikozę galima gydyti vietinio poveikio ir priešgrybeliniais vaistais, tęsiant gydymą Aerivio Spiromax.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Pacientai, kuriems yra sunkus laktozės netoleravimas, šio vaisto vartoti reikia atsargiai. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Pagalbinės medžiagos laktozės sudėtyje yra maži kiekiai pieno baltymų, kurie gali sukelti alerginių reakcijų pacientams su sunkia padidėjusio jautrumo reakcija ar alergija pieno baltymams.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

βadrenoblokatoriai gali silpninti salmeterolio poveikį arba veikti antagonistiškai. Reikia vengti skirti selektyviuosius ir neselektyviuosius β blokatorius, nebent yra pagrįstų priežasčių juos vartoti. Gydymas Beta agonistai gali sukelti sunkią hipokalemiją. Patartina imtis ypatingų atsargumo priemonių esant sunkiai ūminei astmai, nes kartu taikomas gydymas ksantino dariniais, steroidais ir diuretikais gali sustiprinti šį poveikį.

Vartojimas kartu su kitais β adrenerginiais vaistiniais preparatais gali turėti potencialiai adityvų poveikį.

Salmeterolis

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai

15 sveikų tiriamųjų 7 dienas kartu vartojant ketokonazolą (400 mg per burną kartą per parą) ir salmeterolį (50 mikrogramų, įkvepiant du kartus per parą), reikšmingai padidėjo salmeterolio ekspozicija plazmoje (1,4 karto Cmax ir 15 kartų AUC). Dėl to gali padidėti gydymo salmeteroliu kito sisteminio poveikio (pvz., QTc intervalo ir palpitacijų) dažnis, palyginti su vien gydymu salmeteroliu ar ketokonazolu (žr. 4.4 skyrių).

Kliniškai reikšmingo poveikio kraujospūdžiui, širdies ritmui, gliukozės kiekiui kraujyje ir kalio kiekiui kraujyje nenustatyta. Vartojant kartu su ketokonazolu, salmeterolio pusinės eliminacijos laikas ir salmeterolio kaupimasis po kartotinio vaisto vartojimo nepadidėjo.

Skirti kartu su ketokonazolu reikia vengti, nebent nauda yra didesnė už potencialiai padidėjusią gydymo salmeteroliu sisteminio poveikio riziką. Tikėtina panaši sąveikos su kitais stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, telitromicinu, ritonaviru) rizika.

Vidutinio stiprumo CYP 3A4 inhibitoriai

15 sveikų tiriamųjų 6 dienas kartu vartojant eritromiciną (500 mg per burną tris kartus per parą) ir salmeterolį (50 mikrogramų, įkvepiant du kartus per parą), nedaug, bet nestatistiškai reikšmingai padidėjo salmeterolio ekspozicija (1,4 karto Cmax ir 1,2 karto AUC). Vartojimas kartu su eritromicinu nebuvo susijęs su sunkiu nepageidaujamu poveikiu.

Flutikazono propionatas

Normaliomis sąlygomis, įkvėpus vaisto, dėl didelio pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metabolizmo ir didelio sisteminio klirenso, kurį sąlygoja citochromas P450 3A4 žarnyne ir kepenyse pasiekiama maža flutikazono propionato koncentracija plazmoje. Todėl kliniškai reikšminga flutikazono propionato sąlygojama vaistų sąveika nėra tikėtina.

Atliekant sąveikos tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, gydomi į nosį vartojamu flutikazono propionatu, 100 mg ritonaviro (labai stipraus citochromo P450 3A4 inhibitoriaus), vartojamo du kartus per parą, padidino flutikazono propionato koncentraciją plazmoje kelis šimtus kartų, tai sąlygojo labai sumažėjusią kortizolio koncentraciją serume. Informacijos apie šią sąveiką vartojant įkvepiamąjį flutikazono propionatą nėra, tačiau tikėtinas didelis flutikazono propionato koncentracijos plazmoje padidėjimas. Nustatyti Kušingo sindromo ir antinksčių slopinimo atvejai. Reikia vengti skirti šį derinį, nebent nauda yra didesnė už padidėjusią sisteminio gliukokortikoidų nepageidaujamo poveikio riziką.

Atliekant nedidelės apimties tyrimą, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, šiek tiek silpnesnis CYP3A inhibitorius ketokonazolas po vieno įkvėpimo padidino flutikazono propionato ekspoziciją 150 %. Dėl to kortizolio koncentracija plazmoje sumažėjo labiau nei vartojant vien flutikazono propionatą. Taip pat tikėtina, kad vartojant kartu su kitais stipriais CYP3A inhibitoriais, pvz., itrakonazolu, ir vidutinio stiprumo CYP3A inhibitoriais, pvz., eritromicinu, padidės sisteminė flutikazono propionato ekspozicija ir sisteminio nepageidaujamo poveikio rizika. Rekomenduojama imtis atsargumo priemonių ir, jei įmanoma, vengti ilgalaikio gydymo tokiais vaistais.

Tikėtina, kad, kartu taikomas gydymas CYP3A inhibitoriais, įskaitant vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra kobicistato, padidins sisteminio šalutinio poveikio rizika. Tokio derinio turi būti vengiama, išskyrus atvejus, kai jo teikiama nauda viršija padidėjusią kortikosteroidų sisteminio nepageidaujamo poveikio riziką

– tokiais atvejais pacientai turi būti stebimi dėl sisteminio kortikosteroidų šalutinio poveikio.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų (apie 300 – 1 000 nėštumų baigčių) nerodo salmeterolio ir flutikazono propionato poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė

toksinį poveikį reprodukcijai po β2 adrenoreceptorių agonistų ir gliukokortikosteroidų vartojimo (žr. 5.3 skyrių).

Galimybę skirti Aerivio Spiromax nėščioms moterims reikia svarstyti tik tada, jei tikėtina nauda motinai yra didesnė už galimą riziką vaisiui.

Gydant nėščias moteris, turi būti skiriama mažiausia veiksminga flutikazono propionato dozė, reikalinga pakankamai astmos kontrolei užtikrinti.

Žindymas

Nežinoma, ar salmeterolis ir flutikazono propionatas / metabolitai išsiskiria į motinos pieną.

Tyrimai parodė, kad salmeterolis ir flutikazono propionatas bei jų metabolitai išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams / kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Aerivio Spiromax.

Vaisingumas

Duomenų apie žmones nėra. Tačiau tyrimai su gyvūnais salmeterolio ar flutikazono propionato poveikio vaisingumui neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Aerivio Spiromax gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Kadangi Aerivio Spiromax sudėtyje yra salmeterolio ir flutikazono propionato, galima tikėtis nepageidaujamų reakcijų pobūdžio ir sunkumo, susijusio su kiekviena iš šių veikliųjų medžiagų. Pavartojus kartu abi veikliąsias medžiagas, papildomų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su salmeteroliu / flutikazono propionatu, pateikiamos toliau, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir dažnis nežinomas (dažnis negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Dažnis nustatytas remiantis klinikinių tyrimų duomenimis. Į dažnį placebo grupėje nebuvo atsižvelgiama.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Infekcijos ir

Burnos ir gerklės kandidamikozė

Dažni

infestacijos

Plaučių uždegimas (LOPL sergantiems pacientams)

Dažni1,3,5

 

 

Bronchitas

Dažni1,3

 

Stemplės kandidamikozė

Reti

 

 

 

Imuninės sistemos

Padidėjusio jautrumo reakcijos, pasireiškiančios kaip:

 

sutrikimai

odos padidėjusio jautrumo reakcijos

Nedažni

 

 

Angioneurozinė edema (daugiausiai veido ir stemplės

Reti

 

edema)

 

 

 

 

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

 

Kvėpavimo sistemos simptomai (dispnėja)

Nedažni

 

Kvėpavimo sistemos simptomai (bronchų spazmas)

Reti

 

Anafilaksinės reakcijos, įskaitant anafilaksinį šoką

Reti

 

 

 

Endokrininiai

Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai,

Reti4

sutrikimai

antinksčių slopinimas, augimo sulėtėjimas vaikams

 

 

bei paaugliams, kaulų mineralinio tankio sumažėjimas

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Hipokalemija

Dažni3

mitybos sutrikimai

Hiperglikemija

Nedažni4

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

Nerimas

Nedažni

 

Miego sutrikimai

Nedažni

 

Elgsenos pokyčiai, įskaitant psichomotorinį

Reti

 

hiperaktyvumą ir dirglumą (daugiausiai vaikams)

 

 

Depresija, agresija (daugiausiai vaikams)

Dažnis

 

 

nežinomas

Nervų sistemos

Galvos skausmas

Labai dažni1

sutrikimai

Drebulys

Nedažni

 

 

 

 

Akių sutrikimai

Katarakta

Nedažni

 

Glaukoma

Reti4

 

 

 

Širdies sutrikimai

Palpitacijos

Nedažni

 

Tachikardija

Nedažni

 

Širdies aritmijos (įskaitant supraventrikulinę

Reti

 

tachikardiją ir ekstrasistoles).

 

 

Prieširdžių virpėjimas

Nedažni

 

Krūtinės angina

Nedažni

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Nazofaringitas

Labai dažni2,3

krūtinės ląstos ir

 

 

tarpuplaučio

Gerklės dirglumas

Dažni

sutrikimai

Paburkimas / disfonija

Dažni

 

 

Sinusitas

Dažni1,3

 

Paradoksinis bronchų spazmas

Reti4

 

 

 

Odos ir poodinio

Kontūzijos

Dažni1,3

Organų sistemų klasė

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų mėšlungis

Dažni

jungiamojo audinio

 

Dažni1,3

sutrikimai

Trauminiai lūžiai

 

Artralgija

Dažni

 

Mialgija

Dažni

1.Nustatyta dažnai placebo grupėje

2.Nustatyta labai dažnai placebo grupėje

3.Nustatyta per 3 metus LOPL tyrimo metu

4.Žr. 4.4 skyrių

5.Žr. 5.1 skyrių.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Nustatytas gydymo β2 agonistais farmakologinis poveikis, pvz., drebulys, palpitacijos ir galvos skausmas, tačiau paprastai jis būna laikinas ir reguliariai gydant mažėja.

Paradoksinis bronchų spazmas gali pasireikšti kartu su iš karto po vaisto vartojimo padidėjusiu švokštimu ir dusuliu. Paradoksinis bronchų spazmas reaguoja į greitai veikiantį bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą ir turi būti nedelsiant gydomas. Reikia nedelsiant nutraukti Aerivio Spiromax vartojimą, įvertinti paciento būklę ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

Kai kuriems pacientams flutikazono propionato komponentas gali sukelti burnos ir gerklės bei retais atvejais stemplės paburkimą ir kandidamikozę (pienligę). Paburkimą ir burnos bei gerklės kandidamikozės dažnį galima sumažinti, po vaistinio preparato vartojimo išskalaujant burną vandeniu ir išspjaunant vandenį ir (arba) išsivalant dantis. Simptominę burnos bei gerklės kandidamikozę galima gydyti vietinio poveikio ir priešgrybeliniais vaistais, tęsiant gydymą Aerivio Spiromax.

Vaikų populiacija

Aerivio Spiromax nėra skirtas vartoti vaikams ir paaugliams iki 18 metų (žr. 4.2 skyrių). Šio amžiaus grupėse galimas sisteminis poveikis: Kušingo sindromas, kušingoidiniai požymiai, antinksčių slopinimas ir augimo sulėtėjimas vaikams bei paaugliams (žr. 4.4 skyrių). Vaikams taip pat gali pasireikšti nerimas, miego sutrikimai ir elgsenos pokyčiai, įskaitant hiperaktyvumą ir dirglumą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų duomenų apie Aerivio Spiromax perdozavimą nėra, tačiau duomenys apie abejų veikliųjų medžiagų perdozavimą pateikiami toliau:

Salmeterolis

Salmeterolio perdozavimo simptomai yra galvos svaigimas, padidėjęs sistolinis kraujospūdis, drebulys, galvos skausmas ir tachikardija. Jei reikia nutraukti gydymą Aerivio Spiromax dėl vaistinio preparato β agonisto komponento perdozavimo, reikia apsvarstyti galimybę taikyti atitinkamą pakaitinį gydymą steroidais. Taip pat gali pasireikšti hipokalemija, todėl reikia stebėti kalio koncentraciją serume. Reikia apsvarstyti galimybę skirti kalio preparatus.

Flutikazono propionatas

Ūminis: staiga įkvėpus didesnes už rekomenduojamas flutikazono propionato dozes, gali laikinai susilpnėti antinksčių funkcija. Tam skubių priemonių imtis nereikia, nes antinksčių funkcija atsinaujina per kelias dienas; tai rodo kortizolio koncentracija plazmoje.

Lėtinis perdozavimas: reikia stebėti antinksčių funkcijos rezervą ir gali reikėti taikyti gydymą sisteminiu kortikosteroidu. Stabilizavus būklę, reikia tęsti gydymą, vartojant rekomenduojamą įkvepiamojo kortikosteroido dozę. Žr. 4.4 skyrių. „Antinksčių funkcija“.

Ūminio ir lėtinio flutikazono propionato perdozavimo atvejais reikia tęsti gydymą Aerivio Spiromax, vartojant simptomams kontroliuoti tinkamą dozę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai nuo obstrukcinių kvėpavimo takų ligų, adrenerginiai vaistai derinyje su kortikosteroidais arba kiti vaistai, išskyrus anticholinerginius vaistus, ATC kodas – R03AK06

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Aerivio Spiromax sudėtyje yra salmeterolio ir flutikazono propionato, kurių veikimo būdas skiriasi. Atitinkami abiejų veikliųjų medžiagų veikimo mechanizmai aprašyti toliau.

Salmeterolis:

Salmeterolis yra selektyvusis ilgai (12 val.) veikiantis β2 adrenoceptorių agonistas, turintis ilgą šoninę grandinę, kuri jungiasi su išorine receptoriaus dalimi.

Salmeterolis sukelia ilgiau, mažiausiai 12 val. trunkantį bronchų išplėtimą nei rekomenduojamos įprasto trumpai veikiančio β2 agonistų dozės.

Flutikazono propionatas:

Flutikazono propionatas, vartojamas įkvepiant rekomenduojamas dozes, turi glukokortikoidams būdingą priešuždegiminį poveikį plaučiuose, dėl to sumažėja astmos simptomai bei paūmėjimų dažnis ir rečiau pasireiškia šalutinis poveikis nei kortikosteroidus skiriant sistemiškai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Toliau aprašyti tyrimai (GOAL, TORCH ir SMART) buvo atlikti su tuo pačiu fiksuotu salmeterolio ksinafoato ir flutikazono propionato dozių deriniu, bet jais buvo tiriamas anksčiau registruotas vaistinis preparatas; aprašyti tyrimai nebuvo atlikti su Aerivio Spiromax.

Salmeterolis / flutikazono propionatas astmos klinikiniai tyrimai

Atliekant dvylikos mėnesių optimalios astmos kontrolės užtikrinimo (angl. Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) tyrimą, kuriame dalyvavo 3 416 pacientai suaugusieji ir paaugliai, sergantys ilgalaike astma, buvo lyginamas salmeterolio / flutikazono propionato bei vien įkvepiamojo kortikosteroido (flutikazono propionato) saugumas ir veiksmingumas, siekiant nustatyti, ar astmos kontrolės tikslai buvo pasiekiami. Gydymas buvo intensyvinamas kas 12 savaičių, kol buvo pasiekta **bendra kontrolė arba pasiekta didžiausia tiriamojo vaisto dozė. GOAL duomenimis, daugiau pacientų, gydytų salmeteroliu / flutikazono propionatu, nei pacientų, gydytų vien įkvepiamuoju kortikosteroidu (ĮKS), buvo užtikrinta astmos kontrolė, ir ši kontrolė buvo išlaikyta skiriant mažesnę kortikosteroidų dozę.

*Gerą astmos kontrolę greičiau pavyko užtikrinti gydant salmeteroliu / flutikazono propionatu nei vien ĮKS. 50 % tiriamųjų gydymo laikas iki pirmosios individualios geros kontrolės savaitės buvo 16 dienų salmeterolio / flutikazono propionato grupėje, palyginti su 37 dienomis ĮKS grupėje. Steroidais dar negydytų

astma sergančių žmonių pogrupyje laikas iki individualios geros kontrolės savaitės buvo 16 dienų salmeterolio / flutikazono propionato grupėje, palyginti su 23 dienomis po gydymo ĮKS.

Bendri tyrimo rezultatai parodė:

Pacientų, kuriems astmą pavyko *gerai kontroliuoti (GK) ir **visiškai kontroliuoti (VK) procentinė dalis per 12 mėnesių

Gydymas iki tyrimo

Salmeterolis / FP

 

FP

GK

VK

GK

VK

ĮKS nevartojami (vien SABA)

78 %

50 %

70 %

40 %

Maža ĮKS dozė (≤ 500 mikrogramų

75 %

44 %

60 %

28 %

beklametazono dipropionato (BDP) arba

 

 

 

 

lygiavertė dozė per parą)

 

 

 

 

Vidutinė ĮKS dozė (nuo > 500 iki

62 %

29 %

47 %

16 %

1 000 mikrogramų BDP arba lygiavertė dozė per

 

 

 

 

parą)

 

 

 

 

Jungtiniai visų 3 gydymo lygių rezultatai

71 %

41 %

59 %

28 %

*Gerai kontroliuojama astma; 2 arba mažiau dienų, kai simptomų balas viršijo 1 (simptomų balas 1 apibrėžiamas kaip „vieno trumpo laikotarpio per dieną simptomai“), SABA vartojami 2 arba mažiau dienų ir 4 arba mažiau kartų per savaitę, 80 % arba didesnis prognozuojamas rytinis didžiausias iškvepiamas srautas, naktimis neprabundama, nėra paūmėjimų ir nėra šalutinio poveikio, dėl kurio reikėtų keisti gydymą **Bendra astmos kontrolė - simptomų nėra, SABA nevartojami, 80 % arba didesnis prognozuojamas rytinis didžiausias iškvepiamas srautas, naktimis neprabundama, nėra paūmėjimų ir nėra šalutinio poveikio, dėl kurio reikėtų keisti gydymą

Šio tyrimo rezultatai rodo, kad 50/100 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato vartojimą du kartus per parą galima laikyti pradiniu palaikomuoju gydymu pacientams, sergantiems persistuojančia astma, kuriems būtina greitai kontroliuoti astmą (žr. 4.2 skyrių).

Atliekant dvigubai koduotą, atsitiktinių imčių, lygiagrečių grupių tyrimą, kuriame dalyvavo 318 ilgalaike astma sergančių ≥18 metų pacientų, buvo vertinamas salmeterolio / flutikazono propionato dviejų įkvėpimų per parą (dvigubos dozės) saugumas ir toleravimas dvi savaites. Tyrimas parodė, kad įkvepiant dvigubą dozę kiekvieno stiprumo salmeterolio / flutikazono propionato ne ilgiau kaip 14 dienų, šiek tiek padaugėjo su

β agonistu susijusių nepageidaujamų reiškinių (drebulys – 1 pacientui [1 %] vs 0, palpitacijos – 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], raumenų mėšlungis – 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) ir buvo panašus su įkvepiamuoju kortikosteroidu susijusių nepageidaujamų reiškinių dažnis (pvz., burnos kandidamikozė – 6 [6 %] vs 16 [8 %], paburkimas – 2 [2 %] vs 4 [2 %]), palyginti su vienu įkvėpimu du kartus per parą. Reikia atsižvelgti į nedidelį su β agonistu susijusių nepageidaujamų reiškinių padažnėjimą, jei gydytojas svarsto galimybę skirti dvigubą salmeterolio / flutikazono propionato dozę suaugusiems pacientams, kuriems reikalingas papildomas trumpalaikis (iki

14 dienų) gydymas įkvepiamuoju kortikosteroidu.

Salmeterolis / flutikazono propionatas – LOPL klinikiniai tyrimai

TORCH buvo 3 metų tyrimas, kurio tikslas buvo įvertinti gydymo 50/500 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato įkvepiamųjų miltelių du kartus per parą, 50 mikrogramų salmeterolio įkvepiamųjų miltelių du kartus per parą, 500 mikrogramų flutikazono propionato (FP) įkvepiamųjų miltelių du kartus per parą arba placebu poveikį LOPL sergančių pacientų mirtingumui dėl visų priežasčių. LOPL sergantys pacientai, kurių pradinis (prieš vartojant bronchų plečiamąjį vaistinį preparatą) FEV1 < 60 % prognozuojamo normalaus rodiklio, buvo atsitiktinių imčių būdu atrinkti vartoti dvigubai koduotą vaistą. Tyrimo metu pacientams buvo leidžiamas įprastas LOPL gydymas, išskyrus gydymą kitais įkvepiamaisiais kortikosteroidais, ilgai veikiančiais bronchų plečiamaisiais vaistiniais preparatais ir ilgai veikiančiais sisteminiais kortikosteroidais. Visiems pacientams buvo nustatyta išgyvenamumo būklė po 3 metų, nepriklausomai nuo tiriamojo vaisto vartojimo nutraukimo. Pirminė vertinamoji baigtis buvo mirtingumo dėl visų priežasčių po 3 metų sumažėjimas salmeterolio / flutikazono propionato vs placebo grupėje.

 

Placebas

Salmeterolis 50

FP 500

50/500 salmeterolio /

 

flutikazono propionato

 

N = 1 524

N = 1 521

N = 1 534

 

N = 1 533

 

 

 

 

Mirtingumas dėl visų priežasčių po 3 metų

 

 

Mirčių skaičius (%)

(15,2 %)

(13,5 %)

(16,0 %)

(12,6 %)

 

Santykinė rizika vs

 

0,879

1,060

0,825

placebas (PI)

N. d.

(0,73, 1,06)

(0,89, 1,27)

(0,68, 1,00)

p vertė

 

0,180

0,525

0,0521

Santykinė rizika 500/50

 

0,932

0,774

 

flutikazono propionato

 

 

/ salmeterolio vs

N. d.

(0,77, 1,13)

(0,64, 0,93)

N. d.

komponentai (PI)

 

0,481

0,007

 

p vertė

 

 

 

 

1. Nereikšminga p vertė, pakoregavus pagal 2 tarpines analizes, lyginančias pirminį veiksmingumą atliekant analizę pagal logaritminio rango kriterijų, stratifikuotą pagal rūkymo būklę.

Nustatyta pagerėjusio išgyvenamumo tendencija tiriamiesiems, gydytiems salmeteroliu / flutikazono propionatu, palyginti su placebu, per 3 metus, tačiau statistiškai reikšmingo p ≤ 0,05 lygio nepasiekta.

Pacientų, mirusių per 3 metus dėl su LOPL susijusių priežasčių, procentinė dalis buvo 6,0 % placebo grupėje, 6,1 % salmeterolio grupėje, 6,9 % FP grupėje ir 4,7 % salmeterolio / flutikazono propionato grupėje.

Vidutinis vidutinio sunkumo ar sunkių paūmėjimų skaičius per metus reikšmingai sumažėjo vartojant salmeterolį / flutikazono propionatą (FP), palyginti su gydymu salmeteroliu, FP ir placebu (vidutinis dažnis salmeterolio / flutikazono propionato grupėje 0,85, palyginti su 0,97 salmeterolio grupėje, 0,93 FP grupėje ir 1,13 placebo grupėje). Tai rodo vidutinio sunkumo ar sunkių paūmėjimų dažnio sumažėjimą 25 % (95 % PI: nuo 19 % iki 31 %; p < 0,001), palyginti su placebu, 12 %, palyginti su salmeteroliu (95 % PI: nuo 5 % iki 19 %; p < 0,002) ir 9 %, palyginti su FP (95 % PI: nuo 1 % iki 16 %, p = 0,024). Salmeterolis ir FP reikšmingai sumažino paūmėjimų dažnį, palyginti su placebu, atitinkamai 15 % (95 % PI: nuo 7 % iki 22 %; p < 0,001) ir 18 % (95 % PI: nuo 11 % iki 24 %, p < 0,001).

Su sveikata susijusią gyvenimo kokybę, vertinamą pagal St. George kvėpavimo sistemos būklės anketą (angl. St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), pagerino visi aktyvaus gydymo metodai, palyginti su placebu. Vidutinis pagerėjimas per trejus metus salmeterolio / flutikazono propionato grupėje, palyginti su placebu, buvo -3,1 vieneto (95 % PI: nuo -4,1 iki -2,1; p < 0,001), palyginti su salmeteroliu,

buvo -2,2 vieneto (p < 0,001) ir, palyginti su FP, buvo -1,2 vieneto (p = 0,017). Sumažėjimas 4 vienetais laikomas kliniškai reikšmingu.

Numatoma tikimybė, kad per 3 metus pasireikš nepageidaujamas reiškinys plaučių uždegimas buvo 12,3 % placebo grupėje, 13,3 % salmeterolio grupėje, 18,3 % FP grupėje ir 19,6 % salmeterolio / flutikazono propionato grupėje (santykinė rizika salmeterolio / flutikazono propionato vs placebo grupėje: 1,64, 95 % PI: nuo 1,33 iki 2,01, p < 0,001). Su plaučių uždegimu susijusių mirčių nepadaugėjo; mirčių gydymo metu, kurios priskiriamos sukeltoms visų pirma plaučių uždegimo, buvo 7 placebo grupėje, 9 salmeterolio grupėje, 13 FP grupėje ir 8 salmeterolio / flutikazono propionato grupėje. Kaulų lūžio tikimybės reikšmingo skirtumo nenustatyta (5,1 % placebo grupėje, 5,1 % salmeterolio grupėje, 5,4 % FP grupėje ir 6,3 % salmeterolio / flutikazono propionato grupėje; santykinė rizika salmeterolio / flutikazono propionato vs placebo grupėje: 1,22, 95 % PI: nuo 0,87 iki 1,72, p = 0,248).

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu per 6 ir 12 mėnesių nustatyta, kad reguliariai vartojant 50/500 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato, pagerėja plaučių funkcija ir sumažėja dusulys bei kvėpavimą lengvinančių vaistų vartojimas.

Tyrimai SCO40043 ir SCO100250 buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, lygiagrečių grupių, pasikartojančio modelio tyrimai, kurių metu buvo lyginamas 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono

propionato du kartus per parą (dozė nėra licencijuota LOPL gydyti Europos Sąjungoje) ir 50 mikrogramų salmeterolio du kartus per parą poveikis pagal metinį vidutinio sunkumo / sunkių paūmėjimų dažnį LOPL sergantiems tiriamiesiems, kurių FEV1 sudarė mažiau nei 50 % prognozuojamo rodiklio ir kuriems anksčiau yra buvę paūmėjimų. Vidutinio sunkumo / sunkūs paūmėjimai buvo apibrėžiami kaip sunkėjantys simptomai, dėl kurių reikėjo taikyti gydymą kortikosteroidais ir (arba) antibiotikais arba ligonių hospitalizaciją.

Tyrimuose buvo 4 savaičių įvadinis laikotarpis, kurio metu visi tiriamieji buvo gydomi 50/250 mikrogramų nekoduoto salmeterolio / FP, kad būtų standartizuota LOPL farmakoterapija ir stabilizuota liga prieš atsitiktinių imčių būdu atrenkant vartoti koduotą tiriamąjį vaistą 52 savaites. Tiriamieji atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1 buvo atrinkti vartoti 50/250 mikrogramų salmeterolio / FP (iš viso ITT n = 776) arba salmeterolį (iš viso ITT n = 778). Prieš įvadinį laikotarpį tiriamieji nutraukė ankstesnio vaistų nuo LOPL, išskyrus trumpai veikiančių bronchų plečiamųjų vaistinių preparatų, vartojimą. Gydymo laikotarpiu nebuvo leidžiama tuo pat metu vartoti ilgai veikiančių įkvepiamųjų β2 agonistų ir anticholinerginių vaistinių preparatų, salbutamolio/ipratropiumo bromido derinio preparatų, geriamųjų β2 agonistų ir teofilino preparatų. Buvo leidžiama vartoti geriamuosius kortikosteroidus ir antibiotikus ūminiam LOPL paūmėjimų gydymui, vadovaujantis specialiomis vartojimo rekomendacijomis. Visu tyrimų laikotarpiu tiriamieji pagal poreikį vartojo salbutamolį.

Abiejų tyrimų rezultatai parodė, kad gydant 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato, reikšmingai sumažėjo vidutinio sunkumo / sunkių LOPL paūmėjimų metinis dažnis, palyginti su salmeteroliu (SCO40043: atitinkamai 1,06 ir 1,53 vienam tiriamajam per metus, dažnio santykis 0,70, 95 % PI: nuo 0,58 iki 0,83, p < 0,001; SCO100250: atitinkamai 1,10 ir 1,59 vienam tiriamajam per metus, dažnio santykis 0,70, 95 % PI: nuo 0,58 iki 0,83, p < 0,001). Antriniai veiksmingumo rodikliai (laikas iki pirmojo vidutinio sunkumo / sunkaus paūmėjimo, metinis paūmėjimų, kuriems gydyti reikia gerti kortikosteroidus, dažnis ir rytinis FEV1) prieš dozės vartojimą) buvo daug geresni 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato du kartus per parą vartojusiųjų grupėje nei salmeterolio grupėje. Nepageidaujamų reiškinių duomenys buvo panašūs, išskyrus didesnį plaučių uždegimų ir žinomo vietinio šalutinio poveikio (kandidamikozės ir disfonijos) dažnį 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato du kartus per parą vartojusiųjų grupėje nei salmeterolio grupėje. Su plaučių uždegimu susiję reiškiniai nustatyti 55 (7 %) tiriamiesiems 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato du kartus per parą vartojusiųjų grupėje ir 25 (3 %) salmeterolio grupėje. Padidėjęs plaučių uždegimo dažnis vartojant 50/250 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato du kartus per parą yra panašus į dažnį, nustatytą po gydymo

50/500 mikrogramų salmeterolio / flutikazono propionato du kartus per parą tyrimo TORCH metu.

Salmeterolio daugiacentris astmos mokslinis tyrimas (angl. Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART buvo daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, lygiagrečių grupių 28 savaičių tyrimas, vykdomas JAV, kuriame atsitiktinių imčių būdu 13 176 pacientai buvo atrinkti vartoti salmeterolį

(50 mikrogramų du kartus per parą) ir 13 179 pacientai – vartoti placebą, kartu taikant įprastą pacientų astmos gydymą. Buvo įtraukti ≥12 metų, astma sergantys ir šiuo metu vaistus nuo astmos (bet ne LABA) vartojantys pacientai. ĮKS vartojimas pradinio įvertinimo metu buvo registruojamas, bet nereikalaujamas tyrimo metu. Pirminė vertinamoji baigtis tyrime SMART buvo bendras su kvėpavimo sistema susijusių mirčių ir su kvėpavimo sistema susijusios gyvybei pavojingų atvejų skaičius.

Pagrindiniai SMART duomenys: pirminė vertinamoji baigtis

Pacientų grupė

Pirminės vertinamosios baigties reiškinių

Santykinė rizika

 

skaičius / pacientų skaičius

(95 % pasikliautinieji

 

salmeterolis

placebas

 

intervalai)

Visi pacientai

50/13 176

36/13 179

1,40

(0,91, 2,14)

Pacientai, vartojantys

19/6 138

1,21

(0,66, 2,23)

įkvepiamuosius steroidus

 

 

 

 

 

Pacientai, nevartojantys įkvepiamųjų

17/7 041

1,60

(0,87, 2,93)

steroidų

 

 

 

 

 

Pacientai afroamerikiečiai

5/2 319

4,10

(1/54, 10,90)

(Paryškinta rizika yra statistiškai reikšminga

95 % lygyje.)

 

 

 

Pagrindiniai tyrimo SMART duomenys pagal įkvepiamųjų steroidų vartojimą pradinio įvertinimo metu: antrinės vertinamosios baigtys

 

Antrinės vertinamosios baigties reiškinių

Santykinė rizika

 

skaičius / pacientų skaičius

(95 % pasikliautinieji

 

salmeterolis

placebas

intervalai)

Su

kvėpavimo sistema susijusi mirtis

 

Pacientai, vartojantys

10/6 127

5/6 138

2,01 (0,69, 5,86)

įkvepiamuosius steroidus

 

 

 

Pacientai, nevartojantys įkvepiamųjų

14/7 049

6/7 041

2,28 (0,88, 5,94)

steroidų

 

 

 

Bendras su astma susijusių mirčių arba gyvybei pavojingų atvejų skaičius

Pacientai, vartojantys

16/6 127

13/6 138

1,24 (0,60, 2,58)

įkvepiamuosius steroidus

 

 

 

Pacientai, nevartojantys

21/7 049

9/7 041

2,39 (1,10, 5,22)

įkvepiamųjų steroidų

 

 

 

 

Su astma susijusi mirtis

 

Pacientai, vartojantys

4/6 127

3/6 138

1,35 (0,30, 6,04)

įkvepiamuosius steroidus

 

 

 

Pacientai, nevartojantys įkvepiamųjų

9/7 049

0/7 041

*

steroidų

 

 

 

(* = nebuvo galima suskaičiuoti, nes nebuvo reiškinių placebo grupėje. Paryškinti rizikos skaičiai yra statistiškai reikšmingi 95 % lygyje. Aukščiau pateikiamoje lentelėje antrinės vertinamosios baigtys pasiekė statistiškai reikšmingą lygį visoje populiacijoje.) Bendro mirties dėl visų priežasčių ar gyvybei pavojingų atvejų skaičiaus, mirties dėl visų priežasčių arba hospitalizacijos dėl visų priežasčių antrinės vertinamosios baigtys nepasiekė statistiškai reikšmingo lygio visoje populiacijoje.

Didžiausias pro Spiromax prietaisą įkvepiamo oro srautas

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, atvirasis, kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo astma sergantys vaikai ir paaugliai (4-17 metų), astma sergantys suaugusieji (18-45 metų), lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantys suaugusieji (vyresni nei 55 metų) bei sveiki savanoriai (18-45 metų), kurio tikslas – įvertinti didžiausią įkvepiamo oro srautą (DĮOS) ir kitus susijusius įkvėpimo rodiklius po įkvėpimo pro Spiromax prietaisą (kuriame yra placebas), palyginti su įkvėpimu iš jau parduodamo daugiadozio sausų miltelių inhaliatoriaus (kuriame yra placebas). Buvo vertinama tinkamo išmokymo (t. y., stipriai įkvėpti) įkvėpimo iš sausų miltelių inhaliatoriaus metodikos, įskaitant įkvėpimo greitį ir tūrį, įtaka šiose tiriamųjų grupėse, taip pat buvo vertinami galimi įkvepiamo tūrio skirtumai, naudojant skirtingus prietaisus.

Šio tyrimo duomenys parodė, kad, nepriklausomai nuo amžiaus ir pagrindinės ligos sunkumo, astma sergantys vaikai, paaugliai ir suaugusieji, taip pat LOPL sergantys pacientai sugebėjo pro Spiromax prietaisą įkvėpti oro srautą, kuris buvo panašus į srautą, įkvepiamą pro parduodamą daugiadozį sausų miltelių inhaliatorių. Vidutinis didžiausias įkvepiamo oro srautas (DĮOS), kurį įkvepia tinkamai išmokyti (t. y., stipriai įkvėpti) astma arba LOPL sergantys pacientai, buvo daugiau kaip 60 l/min., t. y., oro srautas, kuriam esant iš abiejų tiriamų prietaisų į plaučius patenka panašus vaisto kiekis.

Visi astma arba LOPL sergantys tiriamieji prieš mokymą ir po jo pasiekė didesnes nei 60 l/min. DĮOS vertes. Svarbu įkvėpti visa jėga, kad užtikrinti optimalų dozavimą.

Didesnis nei 60 l/min. oro srautas, reikalingas vaistui į plaučius patekti pro Spiromax inhaliatorių.

Siekiant užtikrinti, kad pacientai pasiektų DĮOS, reikalingą reikiamai dozei į plaučius patekti, reikia išmokyti pacientą naudotis Spiromax prietaisu, nurodant, kad būtina įkvėpti stipriai (žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Aerivio Spiromax nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų. Aerivio Spiromax saugumas ir veiksmingumas šioje jauno amžiaus populiacijoje neištirti. Toliau pateikti duomenys yra pagrįsti fiksuotų dozių derinio, kuriame yra šių dviejų veikliųjų medžiagų, mažesnės dozės vartojimu; tokios dozės ir stiprumo Aerivio Spiromax netiekiamas. Aprašyti tyrimai atlikti su anksčiau registruotu trijų skirtingų stiprumų vaistiniu preparatu; šie tyrimai nebuvo atlikti su Aerivio Spiromax.

Tyrimu, kuriame dalyvavo 158 simptomine astma sergantys 6-16 metų vaikai, nustatyta, kad vertinant simptomų kontrolę ir plaučių funkciją salmeterolio / flutikazono propionato derinys buvo toks pat veiksmingas, kaip ir padvigubinta flutikazono propionato dozė. Šiuo tyrimu nebuvo numatyta tirti, koks yra poveikis paūmėjimams.

12 savaičių trukmės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 4-11 metų vaikai [n=257], skiriant salmeterolio/ flutikazono propionato 50/100 du kartus per parą arba 50 mikrogramų salmeterolio + 100 mikrogramų flutikazono propionato du kartus per parą, abiejose gydymo grupėse 14 % padidėjo didžiausias iškvėpimo greitis, palengvėjo simptomai ir pagerėjo salbutamolio, kaip pirmosios pagalbos vaisto, vartojimo rodikliai. Skirtumų tarp dviejų gydymo grupių nebuvo. Saugumo parametrų skirtumų tarp dviejų gydymo grupių nebuvo.

12 savaičių trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo 4-11 metų vaikai [n=203], atsitiktinių imčių būdu suskirstyti į paralelines grupes, sergantys persistuojančia astma ir patiriantys simptomus gydant inhaliuojamu kortikosteroidu, pirminis tikslas buvo saugumo vertinimas. Vaikams du kartus per parą buvo skiriama salmeterolio/ flutikazono propionato (50/100 mikrogramų) arba vien flutikazono propionato

(100 mikrogramų). Du vaikai, gydyti salmeteroliu / flutikazono propionatu, ir 5 vaikai, gydyti flutikazono propionatu, pasitraukė iš tyrimo dėl astmos pablogėjimo. Po 12 savaičių nė vienam vaikui nė vienoje gydymo grupėje nenustatyta patologiškai mažo kortizolio išsiskyrimo su šlapimu 24 valandų laikotarpiu. Kitų saugumo duomenų skirtumų tarp gydymo grupių nebuvo.

5.2Farmakokinetinės savybės

Kiekvieno komponento farmakokinetiką galima nagrinėti atskirai.

Salmeterolis

Salmeterolis veikia vietiškai plaučiuose, todėl koncentracija plazmoje nerodo gydomojo poveikio. Be to, duomenų apie salmeterolio farmakokinetiką nepakanka, nes techniškai sunku įvertinti vaisto koncentraciją plazmoje dėl to, kad įkvėpus gydomąsias dozes (maždaug 200 pikogramų/ml ar mažesnes), vaisto koncentracija plazmoje yra labai maža.

Flutikazono propionatas

Vienos įkvėpto flutikazono propionato dozės biologinis prieinamumas sveikiems tiriamiesiems svyravo nuo maždaug 5 iki 11 % vardinės dozės, priklausomai nuo naudojamo inhaliatoriaus. Astma arba LOPL sergantiems pacientams nustatyta mažesnė įkvėpto flutikazono propionato sisteminė ekspozicija.

Absorbcija

Sisteminė absorbcija vyksta daugiausiai pro plaučius ir iš pradžių būna greita, po to lėtesnė. Įkvėptos flutikazono propionato dozės likutį galima praryti, tačiau dėl mažo tirpumo vandenyje ir metabolizmo prieš patenkant į sisteminę kraujotaką prie sisteminės ekspozicijos tai prisideda nežymiai, išgerto vaisto biologinis prieinamumas sudaro mažiau nei 1 %. Didėjant įkvepiamai dozei, sisteminė ekspozicija tiesiškai didėja.

Pasiskirstymas

Flutikazono propionato pasiskirstymui būdingas didelis klirensas plazmoje (1 150 ml/min.), didelis pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai (maždaug 300 l) ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo maždaug 8 valandos. Prie plazmos baltymų prisijungia 91 % vaisto dozės.

Biotransformacija

Flutikazono propionatas labai greitai pašalinamas iš sisteminės kraujotakos. Daugiausia flutikazono furoato metabolizuojama, citochromo P450 fermentui CYP3A4 paverčiant jį neaktyviu karboksirūgšties metabolitu. Kiti nenustatyti metabolitai taip pat pašalinami su išmatomis.

Eliminacija

Flutikazono propionato klirensas inkstuose yra nereikšmingas. Mažiau nei 5 % dozės pašalinama su šlapimu, daugiausia metabolitų pavidalu. Didžiausia dozės dalis metabolitų ir nepakitusio vaisto pavidalu pašalinama su išmatomis.

Vaikų populiacija

Aerivio Spiromax nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų. Aerivio Spiromax saugumas ir veiksmingumas šioje jauno amžiaus populiacijoje neištirti. Toliau pateikti duomenys yra pagrįsti fiksuotų dozių derinio, kuriame yra šių dviejų veikliųjų medžiagų, mažesnės dozės vartojimu; tokios dozės ir stiprumo Aerivio Spiromax netiekiamas. Aprašyti tyrimai atlikti su anksčiau registruotu trijų skirtingų stiprumų vaistiniu preparatu; šie tyrimai nebuvo atlikti su Aerivio Spiromax.

Populiacijos farmakokinetinė analizė, pagrįsta 9 kontroliuojamais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 350 astma sergančių 4-77 metų pacientų (174 pacientai buvo 4-11 metų), parodė, kad flutikazono propionato sisteminė ekspozicija po gydymo salmeterolio/ flutikazono propionato įkvepiamaisiais milteliais 50/100 buvo didesnė, palyginti su ekspozicija po gydymo flutikazono propionato įkvepiamaisiais milteliais 100.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis su gyvūnais atliktais atskirai vartojamų salmeterolio ir flutikazono propionato tyrimais, vienintelė abejonė dėl saugumo žmonėms buvo susijusi su padidėjusiu farmakologiniu poveikiu.

Gyvūnų reprodukcijos tyrimai parodė, kad gliukokortikosteroidai sukelia išsigimimus (vilko gomurio, skeleto išsigimimus). Tačiau šie eksperimentų su gyvūnais rezultatai neatrodo reikšmingi žmogui, vartojant rekomenduojamas dozes. Su gyvūnais atlikti salmeterolio tyrimai parodė toksinį poveikį embrionui ir (arba) vaisiui tik esant didelei ekspozicijai. Po vartojimo kartu, žiurkėms duodant dozes, susijusias su žinomomis gliukokortikoidų sukeliamomis anomalijomis, nustatytas bambos arterijos vietos pakitimas ir nepakankamas pakaušio kaulo sukaulėjimas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas.

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Atidengus folijos apvalkalą: 3 mėnesiai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Nuėmus folijos apvalkalą, laikyti kandiklio dangtelį uždengtą.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Inhaliatorius yra baltas, su pusiau skaidriu geltonu kandiklio dangteliu. Su vaistu / gleivine besiliečiančios inhaliatoriaus dalys pagamintos iš akrilonitrilo butadieno stireno (ABS), polietileno (PE) ir polipropileno (PP). Kiekviename inhaliatoriuje yra 60 dozių, jis suvyniotas į foliją.

Pakuotėje yra 1 ar 3 inhaliatoriai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai