Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Afinitor 2,5 mg tabletės

Afinitor 5 mg tabletės

Afinitor 10 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Afinitor 2,5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 2,5 mg everolimuzo (Everolimusum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 74 mg laktozės.

Afinitor 5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 5 mg everolimuzo (Everolimusum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 149 mg laktozės.

Afinitor 10 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg everolimuzo (Everolimusum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 297 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Afinitor 2,5 mg tabletės

Baltos ar šiek tiek gelsvos pailgos tabletės nuožulniais kraštais, be vagelės, vienoje pusėje įspausta „LCL”, kitoje „NVR”.

Afinitor 5 mg tabletės

Baltos ar šiek tiek gelsvos pailgos tabletės nuožulniais kraštais, be vagelės, vienoje pusėje įspausta „5”, kitoje „NVR”.

Afinitor 10 mg tabletės

Baltos ar šiek tiek gelsvos pailgos tabletės nuožulniais kraštais, be vagelės, vienoje pusėje įspausta „UHE”, kitoje „NVR”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Išplitęs krūties vėžys, kai teigiamas hormono receptorių rodiklis

Afinitor kartu su eksemestanu taikomas gydyti moteris po menopauzės, kurioms nustatytas išplitęs krūties vėžys ir teigiamas hormono receptorių rodiklis bei neigiamas HER2/neu rodiklis, kai nėra simptomus sukeliančios ligos vidaus organuose, po to, kai pasireiškė ligos recidyvas ar progresavimas gydant nesteroidiniais aromatazės inhibitoriais.

Kasos neuroendokrininiai navikai

Afinitor taikomas gydyti suaugusiuosius, kuriems nustatyti nerezekuotini arba metastazavę, gerai arba vidutiniškai diferencijuoti kasos neuroendokrininiai navikai, kai liga progresuoja.

Virškinimo trakto ar plaučių neuroendokrininiai navikai

Afinitor taikomas gydyti suaugusiuosius, kuriems nustatyti nerezekuotini arba metastazavę, gerai diferencijuoti (1-ojo laipsnio ar 2-ojo laipsnio) ne funkciniai virškinimo trakto ar plaučių neuroendokrininiai navikai, kai liga progresuoja (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Inkstų ląstelių karcinoma

Afinitor taikomas gydyti progresavusia inkstų ląstelių karcinoma sergančius pacientus, kurių liga progresavo gydant arba po prieš KEAF nukreipto gydymo.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydyti Afinitor turi pradėti ir preparato poveikį turi stebėti gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Dozavimas

Dėl skirtingų dozavimo režimų yra tiekiamos Afinitor 2,5 mg, 5 mg ir 10 mg tabletės.

Rekomenduojama everolimuzo kartą per parą vartojama dozė yra 10 mg. Gydymą būtina tęsti tol, kol išlieka klinikinė nauda arba kol pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis.

Praleidus dozę, pacientui papildomos dozės gerti negalima, kitą dozę reikia gerti įprastu laiku.

Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų

Sunkioms ir (arba) netoleruojamoms įtariamoms nepageidaujamoms reakcijoms kontroliuoti gali reikėti sumažinti dozę ir (arba) laikinai nutraukti gydymą Afinitor. Esant 1-ojo laipsnio nepageidaujamoms reakcijoms, paprastai dozės koreguoti nereikia. Jei reikia mažinti dozę, rekomenduojama per parą vartoti 5 mg dozę ir ji turi būti ne mažesnė kaip 5 mg per parą.

1 lentelėje apibendrintos dozės koregavimo rekomendacijos santrauka esant specifinėms nepageidaujamoms reakcijoms (taip pat žr. 4.4 skyrių).

1 lentelė

Afinitor dozės koregavimo rekomendacijos

 

 

 

Nepageidaujama

Sunkumas1

Afinitor dozės koregavimas

reakcija

 

 

 

Neinfekcinis

 

2-ojo laipsnio

Apsvarstyti dėl laikino gydymo nutraukimo, kol simptomai

pneumonitas

 

 

palengvės iki 1-ojo laipsnio.

 

 

 

Vėl pradėti gydyti 5 mg per parą.

 

 

 

Visam laikui nutraukti gydymą, jei simptomai neišnyksta per

 

 

 

4 savaites.

 

 

3-iojo laipsnio

Nutraukti gydymą, kol simptomai palengvės iki ≤1-ojo

 

 

 

sunkumo laipsnio.

 

 

 

Apsvarstyti dėl gydymo atnaujinimo, skiriant 5 mg dozę per

 

 

 

parą. Jei pasikartoja 3-iojo laipsnio toksiškumas, apsvarstyti

 

 

 

dėl nutraukimo.

 

 

4-ojo laipsnio

Nutraukti gydymą.

Stomatitas

 

2-ojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

 

iki 1-ojo sunkumo laipsnio.

 

 

 

Vėl pradėti gydyti tokią pat dozę.

 

 

 

Jeigu pakartotinai pasireiškia 2-ojo sunkumo laipsnio

 

 

 

stomatitas, laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai

 

 

 

palengvės iki 1-ojo sunkumo laipsnio. Vėl pradėti gydyti

 

 

 

5 mg per parą.

 

 

3-iojo laipsnio

Laikinai nutraukti gydymą, kol simptomai palengvės iki

 

 

 

1-ojo sunkumo laipsnio.

 

 

 

Vėl pradėti gydymą 5 mg per parą.

 

 

4-ojo laipsnio

Nutraukti gydymą.

Kitoks

 

2-ojo laipsnio

Jeigu toksinis poveikis toleruojamas, dozės koreguoti

nehematologinis

 

nereikia.

toksinis poveikis

 

Jeigu toksinis poveikis tampa netoleruojamu, laikinai

(išskyrus

 

 

nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės iki

metabolizmo

 

1-ojo sunkumo laipsnio. Vėl pradėti gydymą tokia pačia

sutrikimus)

 

 

doze.

 

 

 

Jeigu pakartotinai pasireiškia 2-ojo sunkumo laipsnio

 

 

 

toksinis poveikis, laikinai nutraukti gydymą, kol simptomai

 

 

 

palengvės iki 1-ojo sunkumo laipsnio. Vėl pradėti gydymą

 

 

 

5 mg per parą.

 

 

3-iojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

 

iki 1-ojo sunkumo laipsnio.

 

 

 

Vėl pradėti gydymą 5 mg per parą. Jei pasikartoja 3-iojo

 

 

 

laipsnio toksiškumas, apsvarstyti dėl nutraukimo.

 

 

4-ojo laipsnio

Nutraukti gydymą.

Metabolizmo

2-ojo laipsnio

Dozės koreguoti nereikia.

sutrikimai (pvz.,

 

 

hiperglikemija,

 

 

dislipidemija

 

 

 

 

3-iojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą.

 

 

 

Vėl pradėti gydymą 5 mg per parą.

 

 

4-ojo laipsnio

Nutraukti gydymą.

Trombocitopenija

2-ojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

(<75, ≥50x109/l)

iki 1-ojo sunkumo laipsnio (≥75x109/l). Vėl pradėti

 

 

 

gydymą tokia pačia doze.

 

 

3-iojo ir 4-ojo

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

laipsnio

iki 1-ojo sunkumo laipsnio 1 (≥75x109/l). Vėl pradėti

 

 

(<50x109/l)

gydymą 5 mg per parą.

Neutropenija

2-ojo laipsnio

Dozės koreguoti nereikia.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

3-iojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

iki 2-ojo sunkumo laipsnio (≥1x109/l). Vėl pradėti gydymą

 

 

 

tokia pačia doze.

 

 

4-ojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

 

 

(<0,5x109/l)

iki 2-ojo sunkumo laipsnio (≥1x109/l). Vėl pradėti gydymą

 

 

 

5 mg per parą.

Neutropenija su

3-iojo laipsnio

Laikinai nutraukti vaisto vartojimą, kol simptomai palengvės

karščiavimu

 

iki 2-ojo sunkumo laipsnio (≥1,25x109/l) ir be karščiavimo.

 

 

 

Vėl pradėti gydymą 5 mg per parą.

 

 

4-ojo laipsnio

Nutraukti gydymą.

Nepageidaujamų reakcijų sunkumo klasifikacija pagal Nacionalinio vėžio instituto (NVI)

 

bendros terminologijos kriterijus v3.0.

Ypatingos pacientų grupės

Senyvi pacientai (≥65 metai)

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

-Nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas (A klasės pagal Child-Pugh) – rekomenduojama paros dozė 7,5 mg.

-Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh) – rekomenduojama paros dozė 5 mg.

-Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) – Afinitor yra rekomenduojamas tik jeigu laukiama nauda viršija galimą riziką. Tokiu atveju neturi būti

viršyta 2,5 mg paros dozė.

Pacientams, kuriems gydymo metu pasikeičia kepenų funkcijos sutrikimo (Child-Pugh) klasė, rekomenduojama peržiūrėti dozę (taip pat žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Afinitor saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Afinitor būtina gerti kartą per parą kasdien tuo pačiu metu, valgant arba nevalgant (žr. 5.2 skyrių). Afinitor tabletę būtina nuryti visą, užgeriant stikline vandens. Tablečių negalima kramtyti arba smulkinti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai, kitiems rapamicino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Neinfekcinis pneumonitas

Rapamicino darinių, įskaitant everolimuzą, klasei būdingas poveikis yra neinfekcinis pneumonitas. Gauta dažnų pranešimų apie neinfekcinio pneumonito atvejus (įskaitant intersticinę plaučių ligą) Afinitor vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie atvejai būdavo sunkūs, o retais atvejais ligoniai mirdavo. Apie neinfekcinio pneumonito diagnozę reikėtų pagalvoti tuo atveju, jei atsiranda nespecifinių kvėpavimo sistemos sutrikimų požymių ir simptomų, pvz., hipoksija, skystis pleuros ertmėje, kosulys ar dispnėja, bei tuo atveju, jei tinkamais tyrimais paneigta infekcinės, vėžinės ar ne vaistinio preparato sukeltos ligos diagnozė. Diferencijuojant neinfekcinio pneumonito diagnozę reikia atmesti oportunistinių infekcijų, pavyzdžiui, pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP, PCP), galimybę (žr. toliau skyrelį „Infekcijos“). Ligoniams būtina patarti nedelsiant pranešti apie bet kokius naujus ar pasunkėjusius su kvėpavimu susijusius simptomus.

Jei pacientui atsirado radiologinių pokyčių, rodančių, kad yra neinfekcinis pneumonitas, tačiau simptomų yra nedaug arba jų nėra, gydymą Afinitor galima tęsti nekeičiant dozės. Jei simptomai yra vidutinio sunkumo (2-ojo laipsnio) ar sunkūs (3-iojo laipsnio) gali reikėti vartoti kortikosteroidų, kol išnyks klinikiniai simptomai.

Pacientams, kuriems pasireiškus neinfekciniam pneumonitui prireikia skirti kortikosteroidų, reikėtų apsvarstyti profilaktinio gydymo nuo pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP,

PCP) poreikį.

Infekcija

Everolimuzas turi imuninę sistemą slopinančių savybių ir gali didinti paciento jautrumą bakterinėms, grybelinėms, virusinėms ir protozojinėms infekcijoms, taip pat oportunistiniams patogenams (žr.

4.8 skyrių). Afinitor vartojantiems pacientams buvo lokalios ir sisteminės infekcinės ligos, įskaitant pneumoniją, kitokios bakterinės infekcinės ligos, invazinės grybelinės infekcinės ligos, pvz., aspergiliozės, kandidamikozės ar pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP, PCP) ir virusinės infekcijos, taip pat atsinaujinusių hepatito B viruso atvejų. Kai kurios iš šių infekcinių ligų buvo sunkios (pvz., pasireiškė sepsis, kvėpavimo ar kepenų funkcijos nepakankamumas), kai kurie pacientai mirė.

Gydytojai ir ligoniai privalo žinoti, kad vartojant Afinitor infekcijos rizika padidėja. Jeigu jau yra infekcija, liga turi būti tinkamai gydoma ir turi būti visiškai išgydyta prieš Afinitor vartojimą. Kol vartojama Afinitor, reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda infekcinės ligos simptomų bei požymių; jei infekcija pasireiškia, gydytojas turi nedelsdamas skirti tinkamą gydymą ir nuspręsti nutraukti ar sustabdyti tolesnį Afinitor vartojimą.

Jei diagnozuojama invazinė sisteminė grybelių infekcija, Afinitor vartojimą būtina nedelsiant ir visam laikui nutraukti bei skirti tinkamą priešgrybelinį gydymą.

Everolimuzo vartojusiems pacientams nustatyta pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos

(PJP, PCP) pasireiškimo atvejų, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį. PJP ar PCP atvejai gali būti susiję su kartu vartojamais kortikosteroidais ar kitais imunitetą slopinančiais preparatais. Jeigu pacientams prireikia kartu skirti kortikosteroidų ar kitų imunitetą slopinančių preparatų, reikėtų apsvarstyti profilaktinio gydymo nuo PJP ar PCP poreikį.

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Everolimuzo vartojantiems pacientams pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų, kurios pasireiškė toliau išvardytais (ir ne tik šiais) simptomais: anafilaksija, dusuliu, karščio pylimu, krūtinės skausmu ar angioneurozine edema (pvz., kvėpavimo takų ar liežuvio patinimu su kvėpavimo sutrikimu ar be jo) (žr. 4.3 skyrių).

Kartu vartojami angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai

Pacientams, kartu vartojantiems AKF inhibitorius (pvz. ramiprilį), gali padidėti angioneurozinės edemos atsiradimo rizika (pvz., kvėpavimo takų ar liežuvio patinimas su kvėpavimo sutrikimu ar be jo) (žr. 4.5 skyrių).

Burnos išopėjimas

Kai kuriems Afinitor gydytiems pacientams atsirado burnos opų, stomatitas ir burnos mukozitas (žr. 4.8 skyrių). Tokiais atvejais rekomenduojamas lokalus gydymas, tačiau nerekomenduojama vartoti burnos ploviklių, kuriuose yra alkoholio, peroksido, jodo ir čiobrelio darininių, kadangi jie gali pasunkinti būklę. Priešgrybelinių preparatų skirti galima tik tuo atveju, jei diagnozuota grybelių infekcija (žr. 4.5 skyrių).

Inkstų nepakankamumo atvejai

Pacientams, gydytiems Afinitor, nustatyta inkstų nepakankamumo atvejų (įskaitant ūminius inkstų nepakankamumo atvejus), iš kurių keletas baigėsi mirtimi (žr. 4.8 skyrių). Inkstų funkcija turi būti tikrinama ypač tiems pacientams, kuriems yra papildomų rizikos veiksnių, įtakojančių tolesnį inkstų funkcijos blogėjimą.

Laboratoriniai tyrimai ir monitoringas

Inkstų funkcija

Pastebėta kreatinino koncentracijos serume padidėjimo (dažniausiai nedidelio) ir proteinurijos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Prieš gydymo Afinitor pradžią bei periodiškai jo metu rekomenduojama tirti inkstų funkciją, įskaitant šlapalo, baltymo kiekį šlapime ar kreatinino koncentraciją serume.

Gliukozės koncentracija kraujyje

Pastebėta hiperglikemijos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Prieš gydymą Afinitor bei periodiškai jo metu rekomenduojama tirti gliukozės koncentraciją serume nevalgius. Šį rodiklį rekomenduojama tirti dažniau tais atvejais, kai Afinitor skiriama kartu su kitais hiperglikemiją galinčiais sukelti vaistiniais preparatais. Jeigu įmanoma, prieš Afinitor vartojimą būtina pasiekti, kad glikemijos kontrolė būtų optimali.

Lipidų koncentracija kraujyje

Pastebėta dislipidemijos (įskaitant hipercholesterolemijos ir hipertrigliceridemijos) atvejų. Prieš gydymą Afinitor bei periodiškai jo metu rekomenduojama tirti cholesterolio ir trigliceridų koncentracijas kraujyje; o nustačius pakitimų, taip pat rekomenduojama skirti tinkamą gydymą vaistiniais preparatais.

Kraujo parametrai

Pastebėta hemoglobino, limfocitų, neutrofilų bei trombocitų kiekio sumažėjimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Prieš gydymą Afinitor bei periodiškai jo metu rekomenduojama atlikti kraujo tyrimus (nustatyti visų ląstelių kiekį).

Funkciniai karcinoidiniai navikai

Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio tyrimo, kuriame dalyvavo funkciniais karcinoidiniais navikais sirgę pacientai, metu buvo lygintas kartu su oktreotido depą sudarančiomis farmacinėmis formomis skiriamo Afinitor poveikis su placebo ir oktreotido depą sudarančių farmacinių formų poveikiu. Šio tyrimo metu pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis (išgyvenamumo be ligos progresavimo trukmė) nebuvo pasiekta, o tarpinės bendrojo išgyvenamumo analizės duomenimis nustatytas absoliučiais skaičiais geresnis placebo ir oktreotido depą sudarančių farmacinių formų poveikis. Todėl Afinitor saugumas ir veiksmingumas funkciniais karcinoidiniais navikais sergantiems pacientams nebuvo nustatytas.

Virškinimo trakto ar plaučių kilmės neuroendokrininių navikų prognostiniai veiksniai

Pacientams, sergantiems nefunkciniais virškinimo trakto ar plaučių neuroendokrininiais navikais ir kurių pradiniai prognostiniai veiksniai yra geri, pavyzdžiui, pirminis navikas, atsiradęs klubinėje žarnoje ir yra normalūs chromogranino A kiekiai ar nėra kaulų pakenkimo, individualus naudos ir

rizikos vertinimas turi būti atliktas prieš gydymo Afinitor pradžią. Gautas ribotas kiekis pranešimų apie išgyvenamumo be ligos progresavimo (angl. progression-free survival-PFS) naudą pacientų, kuriems pirminis navikas atsiradęs klubinėje žarnoje, pogrupyje (žr. 5.1 skyrių).

Sąveika

Afinitor nerekomenduojama vartoti kartu su CYP3A4 ir (arba) daugelio vaistinių preparatų išmetimo pompos P-glikoproteino (PgP) inhibitoriais ir induktoriais. Jeigu vidutinio stiprumo CYP3A4 ir/arba

PgP inhibitoriaus arba induktoriaus skyrimo kartu išvengti negalima, reiktų pagalvoti apie galimybę sumažinti Afinitor dozę, atsižvelgiant į tikėtiną AUC (žr. 4.5 skyrių).

Dėl kartu vartojamo stipraus CYP3A4 inhibitoriaus labai padidėja everolimuzo koncentracija kraujo plazmoje (žr. 4.5 skyrių). Šiuo metu turimų duomenų nepakanka dozavimo rekomendacijoms pateikti, todėl Afinitor ir stiprių inhibitorių kartu vartoti nerekomenduojama.

Dėl galimo vaistų sąveikos pasireiškimo reikėtų laikytis atsargumo priemonių tais atvejais, kai Afinitor vartojama kartu su per burną skiriamais CYP3A4 substratais, kuriems būdingas siauras terapinis indeksas. Kai Afinitor vartojama kartu su per burną skiriamais CYP3A4 substratais, kuriems būdingas siauras terapinis indeksas (pvz., pimozidu, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, chinidinu ar skalsių alkaloidų dariniais), reikia stebėti pacientų būklę dėl galimo per burną skiriamų CYP3A4 substratų charakteristikų santraukoje aprašyto nepageidaujamo poveikio pasireiškimo (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ekspozicija į everolimuzą padidėjo pacientams sergantiems nesunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (A klasės pagal Child-Pugh), vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh) ir sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 5.2 skyrių).

Afinitor rekomenduojama vartoti tik sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh) sergantiems pacientams, jeigu laukiama nauda viršyja galimą riziką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Šiuo metu nėra duomenų apie klinikinį saugumą ir veiksmingumą, kuriais galima remtis dėl dozės koregavimo rekomendacijų, kad būtų suvaldytos nepageidaujamos reakcijos pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas.

Vakcinavimas

Gydymo Afinitor metu skiepyti gyva vakcina nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Žaizdų gijimo sutrikimai

Rapamicino darinių, įskaitant everolimuzą, klasės būdingas poveikis yra žaizdų gijimo sutrikimai, todėl prieš ir po chirurginės intervencijos Afinitor reikia vartoti atsargiai.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Everolimuzas yra CYP3A4 substratas bei PgP substratas ir vidutinio stiprumo inhibitorius. Vadinasi, everolimuzo absorbciją ir atitinkamai eliminaciją gali veikti preparatai, veikiantys CYP3A4 ir (arba) PgP. In vitro everolimuzas yra konkurencinis CYP3A4 ir mišrus CYP2D6 inhibitorius.

Žinoma ir teoriškai numanoma everolimuzo sąveika su tam tikrais CYP3A4 ir PgP inhibitoriais bei induktoriais nurodyta toliau pateiktoje 2 lentelėje.

CYP3A4 ir PgP inhibitoriai, didinantys everolimuzo koncentraciją

Medžiagos, kurios yra CYP3A4 ar PgP inhibitoriai, gali slopinti everolimuzo metabolizmą arba jo srautą iš žarnų ląstelių ir tokiu būdu padidinti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

CYP3A4 ir PgP induktoriai, mažinantys everolimuzo koncentraciją

Medžiagos, kurios yra CYP3A4 ar PgP induktoriais, gali skatinti everolimuzo metabolizmą arba jo srautą iš žarnų ląstelių ir tokiu būdu mažinti everolimuzo koncentraciją kraujyje.

2 lentelė

Kitų veikliųjų medžiagų poveikis everolimuzo veikimui

 

 

 

Kartu vartojama

Vaistų sąveika – everolimuzo

Rekomendacijos dėl šių vaistinių

veiklioji medžiaga

AUC/Cmax pokytis

preparatų skyrimo kartu

 

 

Matematinis vidutinis santykis

 

 

 

(stebėtas intervalas)

 

 

 

 

 

 

Stiprūs CYP3A4/PgP inhibitoriai

 

Ketokonazolas

AUC ↑15,3 karto

Afinitor ir stiprių inhibitorių skirti

 

 

(intervalas 11,2-22,5)

kartu nerekomenduojama.

 

 

Cmax ↑4,1 karto

 

 

 

(intervalas 2,6-7,0)

 

Itrakonazolas,

Sąveikos tyrimų neatlikta.

 

pozakonazolas,

Manoma, kad everolimuzo

 

vorikonazolas

koncentracija reikšmingai

 

Telitromicinas,

padidėtų.

 

klaritromicinas

 

 

Nefazodonas

 

 

Ritonaviras,

 

 

atazanaviras,

 

 

sakvinaviras,

 

 

darunaviras, indinaviras,

 

 

nelfinaviras

 

 

 

 

 

Vidutinio stiprumo CYP3A4/PgP inhibitoriai

 

Eritromicinas

AUC ↑4,4 karto

Jeigu negalima išvengti skirimo

 

 

(intervalas 2,0-12,6)

kartu su vidutinio stiprumo

 

 

Cmax ↑2,0 karto

CYP3A4 inhibitoriais arba PgP

 

 

(intervalas 0,9-3,5)

inhibitoriais, tai reikia daryti

Imatinibas

 

AUC ↑ 3,7 karto

atsargiai. Jeigu pacientui Afinitor

 

 

Cmax ↑ 2,2 karto

reikia skirti kartu su vidutinio

Verapamilis

AUC ↑3,5 karto

stiprumo CYP3A4 ar PgP

 

 

(intervalas 2,2-6,3)

inhibitoriumi, reikia pagalvoti apie

 

 

Cmax ↑2,3 karto

galimybę dozę sumažinti iki 5 mg

 

 

(intervalas 1,3-3,8)

arba 2,5 mg per parą. Tačiau

Geriamasis ciklosporinas

AUC ↑2,7 karto

klinikinių duomenų, kad tokiu būdu

 

 

(intervalas 1,5-4,7)

būtų koreguojama dozė, nėra. Dėl

 

 

Cmax ↑1,8 karto

esamų skirtumų tarp tiriamųjų

 

 

(intervalas 1,3-2,6)

rekomenduojamas dozės

Flukonazolas

Sąveikos tyrimų neatlikta.

koregavimas gali nebūti optimalus

Diltiazemas

 

Tikėtina padidėjusi ekspozicija.

visiems, todėl rekomenduojama

Dronedaronas

Sąveikos tyrimų neatlikta.

atidžiai stebėti, ar nepasireiškia

šalutinis poveikis. Jeigu vidutinio

 

 

Tikėtina padidėjusi ekspozicija.

 

 

 

Amprenaviras,

Sąveikos tyrimų neatlikta.

stiprumo inhibitorius yra

fosamprenaviras

Tikėtina padidėjusi ekspozicija.

nutraukiamas, tai prieš Afinitor

 

 

dozės padidinimą iki tokios dozės,

 

 

kuri buvo skiriama prieš vartojimo

 

 

kartu pradžią, apsvarstomas

 

 

pasišalinimo laikotarpis, kuris

 

 

trunka bent 2 – 3 dienas

 

 

(dažniausiai naudojamų vidutinio

 

 

stiprumo inhibitorių vidutinis

 

 

eliminacijos laikotarpis).

Greipfrutų sultys arba

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Šio derinio reikėtų vengti.

kitos maisto medžiagos,

Tikėtina padidėjusi ekspozicija

 

keičiančios CYP3A4/PgP

(poveikis svyruoja plačiose

 

aktyvumą

ribose).

 

 

 

Stiprūs ir vidutinio stiprumo CYP3A4/PgP induktoriai

 

Rifampicinas

AUC ↓63 %

Afinitor reikėtų vengti vartoti kartu

 

(intervalas 0–80 %)

su stipriais CYP3A4 induktoriais.

 

Cmax ↓58 %

Remiantis farmakokinetikos tyrimų

 

(intervalas 10–70 %)

duomenimis nustatyta, kad tuomet,

Deksametazonas

Sąveikos tyrimų neatlikta.

kai pacientui Afinitor reikia skirti

 

Tikėtina sumažėjusi ekspozicija.

kartu su stipriu CYP3A4

Karbamazepinas,

Sąveikos tyrimų neatlikta.

induktoriumi, vaisto paros dozę

fenobarbitalis, fenitoinas

Tikėtina sumažėjusi ekspozicija.

galima didinti nuo 10 mg iki 20 mg

Efavirenzas, nevirapinas

Sąveikos tyrimų neatlikta.

(dozę reikia didinti po 5 mg arba

 

Tikėtina sumažėjusi ekspozicija.

mažiau 4-ąją ir 8-ają parą,

 

 

skaičiuojant nuo induktoriaus

 

 

vartojimo pradžios). Manoma, kad

 

 

skiriant tokią Afinitor dozę, vaisto

 

 

AUC rodiklis bus maždaug lygus

 

 

šiam rodikliui, kai vaisto skiriama

 

 

be induktoriaus. Tačiau klinikinių

 

 

duomenų, kai stiprių CYP3A4

 

 

induktorių vartojantiems pacientams

 

 

tokiu būdu būtų koreguojama

 

 

Afinitor dozė, nėra. Jeigu

 

 

induktoriaus vartojimas

 

 

nutraukiamas, Afinitor dozė

 

 

sumažinima iki tokios dozės, kuri

 

 

buvo skiriama prieš vartojimo kartu

 

 

pradžią, apsvarstomas pasišalinimo

 

 

laikotarpis, kuris trunka bent

 

 

3-5 dienas (pagrįstas laikotarpis, kol

 

 

reikšmingai sumažėja fermentų

 

 

aktyvumas).

Jonažolių (Hypericum

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Gydymo everolimuzu metu vaistinių

perforatum) preparatai

Tikėtina stipriai sumažėjusi

preparatų, kurių sudėtyje yra

 

ekspozicija.

jonažolės, vartoti negalima.

Preparatai, kurių koncentraciją plazmoje gali keisti vartojamas everolimuzas

Remiantis in vitro atliktų tyrimų duomenimis, mažai tikėtina, kad po kartotinių 10 mg geriamojo everolimuzo paros dozių vartojimo susidariusi sisteminė preparato koncentracija slopintų PgP, CYP3A4 ir CYP2D6 aktyvumą. Tačiau negalima atmesti, kad CYP3A4 ir PgP aktyvumas bus slopinamas žarnų ląstelėse. Su sveikais savanoriais atlikto vaistų sąveikos tyrimo duomenimis nustatyta, kad everolimuzo skiriant kartu su per burną vartojamo midazolamo doze (jautriu CYP3A substrato bandiniu), 25 % padidėjo midazolamo Cmax rodiklis ir 30 % padidėjo midazolamo AUC(0-inf) rodiklis. Tikėtina, kad šį poveikį lėmė tai, kad everolimuzas slopino žarnų ląstelių CYP3A4 aktyvumą. Taigi, everolimuzas gali keisti kartu per burną vartojamų CYP3A4 substratų biologinį prieinamumą. Tačiau kliniškai reikšmingo poveikio sisteminiu būdu vartojamų CYP3A4 substratų ekspozicijai nesitikima (žr. 4.4 skyrių).

Everolimuzo skiriant kartu su oktreotido depą sudarančiomis farmacinėmis formomis, padidėjo oktreotido Cmin rodiklis, o geometrinis vidurkių santykis (everolimuzas/ placebas) buvo 1,47. Kliniškai reikšmingo poveikio everolimuzo veiksmingumui progresavusiais neuroendokrininiais navikais sergantiems pacientams nustatyti negalima.

Everolimuzo skiriant kartu su eksemestanu, pastarojo Cmin ir C2h rodikliai padidėjo, atitinkamai, 45 % ir 64 %. Tačiau nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai (po 4 savaičių), atitinkamos estradiolio koncentracijos abiejų grupių pacientėms nesiskyrė. Su eksemestano vartojimu susijusių nepageidaujamų reiškinių padažnėjimo pacientėms, kurioms nustatytas išplitęs krūties vėžys ir teigiamas hormono receptorių rodiklis bei kurioms buvo skiriamas šių preparatų derinys, nepastebėta. Mažai tikėtina, kad padidėjusi eksemestano koncentracija įtakotų veiksmingumą ar saugumą.

Kartu vartojami angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai

Pacientams, kartu vartojantiems AKF inhibitorius (pvz. ramiprilį), gali padidėti angioneurozinės edemos atsiradimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Vakcinacija

Gydymo Afinitor metu imuniteto atsakas į vakcinavimą gali pakisti, todėl vakcinos gali būti mažiau veiksmingos. Gydant Afinitor gyvų vakcinų (pvz., intranazalinių gripo, tymų, kiaulytės, raudonukės, geriamųjų poliomielito, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), geltonosios karštinės, vėjaraupių ir TY21a vidurių šiltinės) vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys/Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą (pvz., geriamuosius, švirkščiamuosius arba implantuojamuosius neestrogenų hormoninius kontraceptinius preparatus gimstamumui kontroliuoti, progesterono turinčius kontraceptinius preparatus, histerektomiją, kiaušintakių perrišimą, visišką abstinenciją, barjerinius metodus, gimdos spiralę (GS) ir/arba moters ar vyro sterilizavimo metodą) gydymosi everolimuzu metu ir dar iki 8 savaičių nuo jo vartojimo pabaigos. Vyriškosios lyties pacientams neturėtų būti draudžiama mėginti pradėti kūdikį.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie everolimuzo vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant toksinį poveikį embrionui ir vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Everolimuzo nėščioms moterims bei vaisingoms moterims, nenaudojančioms veiksmingo kontracepcijos metodo, vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Ar everolimuzo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Vis dėlto everolimuzas ir (arba) jo metabolitai gerai patenka į žiurkių pieną (žr. 5.3 skyrių), todėl everolimuzo vartojančioms moterims maitinti krūtimi negalima.

Vaisingumas

Ar everolimuzas gali sukelti pacientų vyrų ir moterų nevaisingumą, nėra žinoma, tačiau pacientėms moterims buvo pastebėta amenorėja (antrinė amenorėja ir kiti menstruacinio ciklo sutrikimai) ir susijusio liuteinizuojančio hormono (LH) ir folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) pusiausvyros sutrikimas. Ikiklinikinių tyrimų metu gauta duomenų, kad gydymo everolimuzu metu gali pablogėti vyrų ir moterų vaisingumas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gali būti, kad Afinitor gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Pacientus būtina perspėti, kad atsargiai vairuotų ir valdytų mechanizmus, jeigu gydymo Afinitor metu pasireikštų nuovargis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Saugumo savybių duomenys yra pagrįsti apibendrintais dešimties klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 2 672 Afinitor vartoję pacientai, rezultatais; tai buvo penki atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami, III fazės tyrimai ir penki atviri I ir II fazės tyrimai, susiję su registruotomis vaistinio preparato indikacijomis.

Remiantis apibendrintais saugumo savybių duomenimis, dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos (kurių dažnis ≥1/10) buvo tokios (nurodoma mažėjančio dažnio tvarka): stomatitas, bėrimas, nuovargis, viduriavimas, infekcijos, pykinimas, sumažėjęs apetitas, anemija, sutrikęs skonio pojūtis, pneumonitas, periferinė edema, hiperglikemija, astenija, niežulys, sumažėjęs kūno svoris, hipercholesterolemija, kraujavimas iš nosies, kosulys ir galvos skausmas.

Dažniausios 3–4-ojo laipsnio nepageidaujamos reakcijos (kurių pasireiškimo dažnis buvo nuo ≥1/100 iki <1/10) buvo stomatitas, anemija, hiperglikemija, infekcijos, nuovargis, viduriavimas, pneumonitas, astenija, trombocitopenija, neutropenija, dusulys, proteinurija, limfopenija, hemoragija, hipofosfatemija, bėrimas, hipertenzija, pneumonija, alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas, asparataminotransferazės aktyvumo (AST) padidėjimas ir cukrinis diabetas. Sunkumo laipsniai nustatyti pagal CTCAE, versija 3.0 ir 4.03, klasifikaciją.

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos lentelėje

3 lentelėje pateikiama nepageidaujamų reakcijų, nustatytų atlikus apibendrintą saugumo savybių duomenų analizę, pasireiškimo dažnio kategorija. Nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal MedDRA organų sistemų klases bei dažnumą. Sutrikimų dažnumo apibūdinimas: labai dažni (1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo 1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

3 lentelė Negeidaujamos reakcijos, pasireiškusios klinikinių tyrimų metu

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

 

infekcija a,*

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

anemija

Dažni

 

trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija

Nedažni

 

pancitopenija

Reti

 

tikroji raudonųjų kraujo ląstelių aplazija

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

 

padidėjęs jautrumas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

 

sumažėjęs apetitas, hiperglikemija, hipercholesterolemija

Dažni

 

hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, cukrinis diabetas, hiperlipidemija,

 

 

hipokalemija, dehidracija, hipokalcemija

Psichikos sutrikimai

Dažni

 

nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

pakitęs skonio pojūtis, galvos skausmas

Nedažni

 

skonio pojūčio netekimas

Akių sutrikimai

 

Dažni

 

akių vokų edema

Nedažni

 

konjunktyvitas

Širdies sutrikimai

Nedažni

 

stazinis širdies nepakankamumas

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

 

kraujavimas b, hipertenzija

Nedažni

 

veido raudonis, giliųjų venų trombozė

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni

 

pneumonitas c, epistaksė, kosulys

Dažni

 

dusulys

Nedažni

 

kraujo atkosėjimas, plaučių embolija

Reti

 

ūminis respiracinio distreso sindromas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

 

stomatitas d, viduriavimas, pykinimas

Dažni

 

vėmimas, burnos sausmė, pilvo skausmas, gleivinės uždegimas, burnos ertmės

 

 

skausmas, dispepsija, disfagija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni

 

asparataminotransferazės aktyvumo padidėjimas, alaninaminotransferazės aktyvumo

 

 

padidėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni

 

bėrimas, niežulys

Dažni

 

odos sausmė, nagų pažeidimai, nedidelis plikimas, spuogai (aknė), eritema, nagų

 

 

skilinėjimas, plaštakų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas, odos eksfoliacija, odos

 

 

pažeidimas

Reti

 

angioneurozinė edema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

sąnarių skausmas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažni

proteinurija*, kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujyje, inkstų

 

nepakankamumas*

Nedažni

padažnėjęs šlapinimasis dieną, ūminis inkstų nepakankamumas*

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažni

nereguliarios mėnesinės e

Nedažni

amenorėja e

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni

nuovargis, astenija, periferinė edema

Dažni

karščiavimas

Nedažni

nekardialinės kilmės krūtinės skausmas, sutrikęs žaizdų gijimas

Tyrimai

 

Labai dažni

svorio sumažėjimas

*Taip pat žr. poskyrį „Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

aĮtrauktos visos „Infekcijų ir infestacijų” organų sistemų klasei priskiriamos nepageidaujamos reakcijos, įskaitant (dažną) pneumoniją, šlapimo takų infekciją; (nedažnus) bronchitą, herpes zoster infekciją, sepsį, abscesą ir pavienius oportunistinių infekcijų atvejus [pvz., aspergiliozė, kandidamikozė, pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltą pneumoniją (PJP, PCP) ir hepatitas B (taip pat žr. 4.4 skyrių)] ir (retus) virusinį miokarditą.

bĮskaitant skirtingus kraujavimo atvejus iš skirtingų vietų, neįvardijant konkrečiai.

cĮskaitant (dažnus) pneumonitą, intersticinę plaučių ligą, plaučių infiltraciją ir (retus) kraujavimą iš plaučių alveolių, toksinį poveikį plaučiams bei alveolitą.

dĮskaitant (labai dažną) stomatitą, (dažnus) aftinį stomatitą, burnos bei liežuvio išopėjimą ir (nedažnus) liežuvio skausmą, glositą.

eDažnis įvertintas apibendrinus moterų grupės nuo 10 iki 55 metų amžiaus tyrimų duomenis

Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką buvo gauta spontaninių pranešimų apie sunkius, taip pat mirtinus atsinaujinusio hepatito B atvejus, susijusius su everolimuzo vartojimu.

Slopinant imunitetą infekcijos atsinaujinimas yra laukiamas reiškinys.

Klinikinių tyrimų duomenimis ir vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie inkstų nepakankamumo atvejus, vartojant everolimuzą (įskaitant ūmius atvejus) ir proteinuriją. Rekomenduojama tikrintis inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenimis ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie amenorėjos (antrinės amenorėjos ir kitų menstruacinio ciklo sutrikimų) atvejus, vartojant everolimuzo.

Klinikinių tyrimų metu ir po vaisto patekimo į rinką gavus spontaninių pranešimų nustatyta, kad everolimuzo vartojimas buvo susijęs su pneumocystis jirovecii (carinii) sukeltos pneumonijos (PJP, PCP) pasireiškimo atvejais, kai kurie iš jų lėmė pacientų mirtį (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenimis ir vaistui patekus į rinką, gauta pranešimų apie pasireiškusius angioneurozinės edemos atvejus vartojant kartu su AKF inhibitoriais arba be jų (žr. 4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Apibendrinus saugumo savybių duomenis nustatyta, kad 37 % Afinitor vartojusių pacientų buvo ≥65 metų amžiaus. Pacientų, kuriems dėl pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, skaičius buvo didesnis 65 metų ir vyresnių asmenų tarpe (20 %,

palyginus su 13 %). Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, buvo pneumonitas (įskaitant instersticinę plaučių ligą), stomatitas, nuovargis ir dusulys.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Duomenų apie perdozavusius žmones gauta labai nedaug. Vartotos vienkartinės ne didesnės kaip 70 mg dozės, jų ūminis toleravimas buvo priimtinas. Bet kokiu perdozavimo atveju reikia imtis bendrųjų palaikomųjų priemonių.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė-antineoplaziniai dariniai, kiti antineoplaziniai dariniai, proteinkinazės inhibitoriai, ATC kodas-L01XE10

Veikimo mechanizmas

Everolimuzas yra selektyvus mTOR (žinduolių rapamicino taikinio, angl. mammalian target of rapamycin) inhibitorius. mTOR yra svarbiausia serino treonino kinazė, kurios aktyvumas daugelio žmonių vėžinių susirgimų atveju padidėja. Everolimuzas susijungia su viduląsteliniu baltymu FKBP-12, sudarydamas kompleksą, kuris slopina mTOR komplekso-1 (mTORC1) aktyvumą. mTORC1 signalo perdavimo slopinimas susijęs su baltymų transliavimu ir sinteze, nes sumažėja S6 ribosominės proteinkinazės (S6K1) ir eukariotinio elongacijos faktoriaus 4E-prijungiančio baltymo (4EBP-1), reguliuojančio ląstelės cikle, angiogenezėje ir glikolizėje dalyvaujančius baltymus, aktyvumas. Manoma, kad S6K1 fosforilina estrogeno receptoriaus aktyvinimo funkcinį domeną 1, kuris atsakingas už nuo ligando nepriklausomą receptoriaus aktyvinimą. Everolimuzas mažina kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (KEAF), dalyvaujančio naviko angiogeninių procesų skatinime, kiekį. Everolimuzas yra stiprus naviko ląstelių, endotelio ląstelių, fibroblastų ir su kraujagyslėmis susijusių lygiųjų raumenų ląstelių augimo ir proliferacijos inhibitorius bei in vitro ir in vivo sumažina solidinio naviko glikolizę.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Išplitęs krūties vėžys, kai teigiamas hormono receptorių rodiklis

BOLERO-2 (CRAD001Y2301) tyrimo, t. y., atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo, metu moterims po menopauzės, kurioms buvo nustatytas išplitęs krūties vėžys ir teigiamas hormono receptorių rodiklis bei neigiamas HER2/neu rodiklis, po to, kai pasireiškė ligos

recidyvas ar progresavimas anksčiau gydant letrozolu ar anastrozolu, buvo skiriama Afinitor kartu su eksemestanu arba placebo kartu su eksemestanu. Atsitiktiniu būdu suskirstytos pacientės taip pat buvo stratifikuotos pagal dokumentuotą ankstesnio gydymo hormoniniais preparatais veiksmingumą ir pagal metastazių vidaus organuose buvimą. Veiksmingas ankstesnis gydymas hormoniniais preparatais buvo apibrėžiamas kaip arba (1) dokumentuotas klinikinis pagerėjimas (visiškas atsakas [CR], dalinis atsakas [PR], stabili ligos eiga ≥24 savaitės) skiriant bent vieną gydymo hormoniniais preparatais kursą progresavusia liga sergančiųjų grupėje, arba (2) mažiausiai 24 mėnesių trukmės adjuvantinis gydymas hormoniniais preparatais iki ligos recidyvo pasireiškimo.

Pagrindinė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumo be ligos progresavimo (angl. progression-free survival-PFS) rodiklis, kuris įvertintas remiantis RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijais ir tyrėjo sprendimu (atsižvelgiant į tyrimo centre atlikto radiologinio tyrimo duomenis). Patvirtinamoji PFS rodiklio analizė buvo atliekama peržiūrėjus radiologinius vaizdus nepriklausomame centralizuotame centre.

Antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (angl. overall survival-OS), objektyvaus atsako dažnis, klinikinio pagerėjimo dažnis, saugumas, gyvenimo kokybės pokytis ir laikas iki ECOG PS (angl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status) rodiklio pablogėjimo.

Tyrime iš viso dalyvavo 724 pacientės, kurios buvo atsitiktiniu būdu suskirstytos į dvi grupes santykiu 2:1, ir joms buvo skiriamas everolimuzo (10 mg per parą) bei eksemestano (25 mg per parą) derinys (n = 485) arba placebo bei eksemestano (25 mg per parą) derinys (n = 239). Bendrojo išgyvenamumo (OS) rodiklio galutinės analizės metu everolimuzo vartojimo trukmės mediana buvo 24,0 savaitės (svyravo nuo 1,0 savaitės iki 199,1 savaičių). Eksemestano vartojimo trukmės mediana buvo ilgesnė everolimuzo ir eksemestano derinio vartojusiųjų grupėje, t.y., buvo 29,5 savaitės (svyravo nuo 1,0 savaitės iki 199,1 savaičių), lyginant su 14,1 savaičių rodikliu (svyravo nuo

1,0 savaitės iki 156,0 savaičių) placebo ir eksemestano derinio vartojusiųjų grupėje.

Pagrindinės vertinamosios baigties veiksmingumo rezultatai nustatyti remiantis galutine PFS rodiklio analize (žr. 4 lentelę ir 1 paveikslą). Placebo bei eksemestano vartojusioms pacientėms nustačius ligos progresavimą, gydymas nebuvo keičiamas į everolimuzą.

4 lentelė BOLERO-2 tyrimas-veiksmingumo rezultatai

 

Analizė

Afinitora

Placebasa

Rizikos

p reikšmė

 

 

n = 485

n = 239

santykis

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo laiko mediana (mėnesiais) (95 % PI)

 

Tyrimo centre atlikto

7,8

3,2

0,45

<0,0001

radiologinio tyrimo

(nuo 6,9 iki

(nuo 2,8 iki 4,1)

(nuo 0,38 iki

 

duomenimis

8,5)

 

0,54)

 

Radiologinius vaizdus

11,0

4,1

0,38

<0,0001

peržiūrėjus nepriklausomame

(nuo 9,7 iki

(nuo 2,9 iki 5,6)

(nuo 0,31 iki

 

centre

 

15,0)

 

0,48)

 

Bendrojo išgyvenamumo laiko mediana (mėnesiais) (95 % PI)

 

 

Bendrojo išgyvenamumo laiko

31,0

26,6

0,89

0,1426

mediana

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

Geriausiasis bendrasis atsakas (%) (95 % PI)

 

 

 

Objektyvaus atsako dažnisb

12,6 %

1,7 %

 

 

 

 

(nuo 9,8 iki

(nuo 0,5 iki 4,2)

d/nd

<0,0001e

 

 

15,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinikinio pagerėjimo dažnisc

51,3 %

26,4 %

 

 

 

 

(nuo 46,8 iki

(nuo 20,9 iki

d/nd

<0,0001e

 

 

55,9)

32,4)

 

 

a

Kartu su eksemestanu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b

Objektyvaus atsako dažnis-tai pacientų, kuriems pasiektas visiškas ar dalinis atsakas, procentinė

 

 

dalis.

c

Klinikinio pagerėjimo dažnis-tai pacientų, kuriems pasiektas visiškas ar dalinis atsakas arba

 

 

stabili ligos eiga ≥24 savaičių, procentinė dalis.

d

Duomenys nebūtini.

 

e

p reikšmė apskaičiuota pagal tikslų Cochran—Mantel-Haenszel testą, naudojant stratifikuotą

 

 

Cochran-Armitage perstatymo testo versiją.

1 paveikslas BOLERO-2 tyrimas-Kaplan-Meier išgyvenamumo be ligos progresavimo kreivės

(tyrimo centre atlikto radiologinio tyrimo duomenimis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % PI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p reikšmė: < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzo 10 mg + eksemestanas: 7,82 mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas + eksemestanas: 3,19 mėn.

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimo laikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzas 10 mg + eksemestanas (n/N = 310/485)

tikimybė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas + eksemestanas (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reiškinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius, kuriems vis dar yra rizika

 

 

 

Laikas, (sav.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (sav.)

Everolimuzas

Placebas

Apskaičiuotą gydymo įtaką PFS rodikliui patvirtino iš anksto planuotos tyrėjų įvertintų PFS rodiklių analizės rezultatai pacienčių pogrupiuose. Visuose analizuotuose pogrupiuose (atsižvelgiant į amžių, jautrumą ankstesnei hormonų terapijai, metastazių pažeistų organų skaičių, tik kaulų pažeidimą tyrimo pradžioje ir metastazių vidaus organuose buvimą, taip pat svarbiausiuose demografinių ir prognostinių rodiklių pogrupiuose) nustatyta teigiama gydymo everolimuzu ir eksemestanu įtaka PFS rodikliui, o apskaičiuotas rizikos santykis lyginant su placebo ir eksemestano vartojusiųjų grupe svyravo nuo 0,25 iki 0,60.

Skirtumų tarp laiko iki QLQ-C30 skalės bendrojo ir funkcinio domeno įvertinimo balo pablogėjimo ≥5 % abejose tiriamosiose grupėse nepastebėta.

Progresavę kasos neuroendokrininiai navikai (kNEN)

RADIANT-3 (CRAD001C2324) tyrimo, t. y., III fazės, daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto tyrimo, kurio metu progresavusiais kNEN sergantiems pacientams buvo skiriama Afinitor kartu su geriausiąja palaikomąja priežiūra (GPP) ir poveikis lygintas su placebo kartu su GPP poveikiu, duomenimis nustatyta statistiškai reikšmingai didesnė klinikinė Afinitor vartojimo nauda, t. y., 2,4 karto pailgėjo išgyvenamumo be ligos progresavimo (angl. progression-free survival-PFS) laiko mediana (11,04 mėnesio lyginant su 4,6 mėnesio placebo grupėje) (rizikos santykis [RS] 0,35; 95 % PI: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (žr. 5 lentelę ir 2 paveikslą).

Į RADIANT-3 tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems nustatyti gerai bei vidutiniškai diferencijuoti progresavę kNEN ir kurių liga progresavo per paskutiniuosius 12 mėnesių. Kaip vieną iš GPP būdų buvo leidžiama skirti gydymą somatostatino analogais.

Pagrindinė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo PFS rodiklis, kuris įvertintas remiantis RECIST (angl.

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijais. Dokumentais patvirtinus radiologinį ligos progresavimą, duomenis apie pacientams skiriamą vaistinį preparatą tyrėjai galėdavo išslaptinti. Tie pacientai, kuriems atsitiktiniu būdu buvo skiriamas placebas, vėliau galėjo vartoti atviru būdu skiriamą Afinitor.

Antrinės vertinamosios baigtys buvo saugumo duomenys, objektyvaus atsako dažnis, atsako trukmė bei bendrasis išgyvenamumas.

Iš viso, 410 pacientų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi grupes santykiu 1:1, ir jiems buvo skiriama arba Afinitor 10 mg paros dozė (n = 207), arba placebas (n = 203). Demografiniai abiejų grupių pacientų duomenys buvo sulyginami (amžiaus mediana 58 metai, 55 % vyriškos lyties, 78,5 % baltaodžių rasės pacientų). 58 % abiejų grupių pacientų anksčiau buvo skirtas sisteminis gydymas. Koduoto tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo trukmės mediana everolimuzo vartojusiems pacientams buvo 37,8 savaitės (svyravo nuo 1,1 iki 129,9 savaičių), o placebo grupės pacientams-16,1 savaitės (svyravo nuo 0,4 iki 147,0 savaičių).

Pasireiškus ligos progresavimui ar po studijų iškodavimo, 172 iš 203 pacientų (84,7%), kurie iš pradžių buvo priskirti placebo grupei, buvo pervesti į Afinitor vartojimo atviru būdu grupę. Vartojimo atviru būdu laiko trukmės mediana tarp visų pacientų buvo 47,7 savaitės; tarp 53 pacientų, priskirtų everolimuzo grupei, kurie perėjo į everolimuzo vartojimo atviru būdu grupę - 67,1 savaitės ir

44,1 savaitės tarp 172 pacientų, priskirtų placebo grupei, kurie perėjo į everolimuzo vartojimo atviru būdu grupę.

5 lentelė RADIANT-3 tyrimas-veiksmingumo duomenys

Populiacija

Afinitor

Placebas

Rizikos santykis

p

 

n = 207

n = 203

(95 % PI)

reikšmė

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana (mėnesiais) (95 % PI)

 

Tyrėjo įvertinti

11,04

4,60

0,35

<0,0001

radiologiniai duomenys

(8,41, 13,86)

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

 

 

 

Nepriklausomo vertintojo

13,67

5,68

0,38

<0,0001

įvertinti radiologiniai

(11,17, 18,79)

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

duomenys

 

 

 

 

 

Bendrojo išgyvenamumo laiko mediana (mėnesiais) (95 % PI)

 

Bendrojo išgyvenamumo

44,02

37,68

0,94

0,300

laiko mediana

(35,61, 51,75)

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

2 paveikslas RADIANT-3 tyrimas-Kaplan-Meier išgyvenamumo be ligos progresavimo kreivės (tyrimo centre atlikto radiologinio tyrimo duomenimis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % PI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p reikšmė = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor: 11,04 mėnesio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo:

4,60 mėnesio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimo laikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikimybė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

Pacientų skaičius, kuriems vis dar yra rizika

Afinitor

Placebas 203

Išplitę virškinimo trakto ar plaučių neuroendokrininiai navikai

Atliktas RADIANT-4 (CRAD001T2302) tyrimas, t. y., atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, daugiacentris, III fazės tyrimas, kurio metu buvo lyginamas Afinitor ir geriausiojo palaikomojo gydymo (GPG) poveikis su placebo ir GPG poveikiu pacientams, kurie sirgo išplitusiais, gerai diferencijuotais (1-ojo laipsnio ar 2-ojo laipsnio), ne funkciniais virškinimo trakto ar plaučių neuroendokrininiais navikais ir kuriems anksčiau nėra buvę bei įtraukimo metu nebuvo aktyvių su karcinoidiniu sindromu susijusių simptomų.

Pagrindinė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo (PFS rodiklis), kuris įvertintas remiantis RECIST (angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijais ir nepriklausomu radiologiniu vertinimu. Pagrindžiamoji PFS rodiklio analizė rėmėsi tyrimo vietos tyrėjo peržiūra. Antrinės vertinamosios baigtys buvo bendrasis išgyvenamumas (angl. overall survival

– OS), bendrasis atsako dažnis, kontroliuojamos ligos dažnis, saugumo duomenys, gyvenimo kokybės pokytis (pagal FACT-G) ir laikas iki veiklumo būklės pablogėjimo pagal Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenis.

Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 302 pacientai, kurie atsitiktine tvarka santykiu 2:1 buvo suskirstyti į dvi grupes ir jiems buvo paskirta arba everolimuzo (po 10 mg per parą) (n = 205), arba placebo (n = 97).

Pacientų ypatybės buvo panašios pagal pradinius demografinius duomenis ir ligos ypatybes (amžiaus mediana 63 metai [svyravo nuo 22 iki 86 metų], 76 % pacientų buvo baltaodžiai, ir anksčiau vartojo somatostatino analogą (SSA)). Koduoto tiriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana Afinitor vartojusiųjų grupėje buvo 40,4 savaitės, o placebo vartojusių pacientų grupėje –

19,6 savaitės. Placebo grupės pacientams, pasireiškus ligos progresavimui, nebuvo leidžiama keisti gydymo į everolimuzą.

Pagrindinės vertinamosios baigties veiksmingumo rezultatai buvo gauti iš galutinio PFS rodiklio analizės (žr. 6 lentelę ir 3 paveikslą).

6 lentelė RADIANT-4 tyrimas – išgyvenamumo be ligos progresavimo rezultatai

Populiacija

Afinitor

Placebas

Rizikos

p reikšmėa

 

n = 205

n = 97

santykis

 

 

 

 

(95 %PI)

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana (mėnesiais) (95 % PI)

 

 

 

 

 

 

Nepriklausomo vertintojo

11,01

3,91

0,48

<0,0001

įvertinti radiologiniai

(9,2, 13,3)

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

duomenys

 

 

 

 

 

 

Tyrėjo įvertinti

13,96

5,45

0,39

<0,0001

radiologiniai duomenys

(11,2, 17,7)

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

a Vienakryptė p reikšmė, apskaičiuota pagal stratifikuotą log-rank testą

3 paveikslas RADIANT-4 tyrimas-Kaplan-Meier išgyvenamumo be ligos progresavimo kreivės (tyrimo centre atlikto nepriklausomo radiologinio tyrimo duomenimis)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % PI [0,35, 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzas + BSC: 11,01 [9,23;13,31] mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas + BSC: 3,91 [3,58;7,43] mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p reikšmė = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikimybė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimo laikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzas + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

Pacientų skaičius, kuriems vis dar yra rizika

Laikas (mėn.)

Everolimuzas

Placebas

Palaikomųjų analizių metu, neabejotinas gydymo poveikis buvo patebėtas visuose pogrupiuose, išskyrus pogrupį pacientų, kuriems pirminis navikas buvo atsiradęs klubinėje žarnoje (klubinės

žarnos: RS = 1,22 [95 % PI: 0,56-2,65]; ne klubinės žarnos: RS = 0,34 [95 % PI: 0,22-0,54]; plaučių: RS = 0,43 [95 % PI: 0,24-0,79]) (žr. 4 paveikslą).

4 paveikslas

RADIANT-4 tyrimas - Išgyvenamumo be ligos progresavimo rezultatai iš

 

anksto nustatytam pacientų pogrupiui (tyrimo centre atlikto nepriklausomo

 

radiologinio tyrimo duomenimis)

Amžius

PSO

Anksčiau taikytas SSA

Anksčiau taikyta chemoterapija

Pirminio naviko kilmė

Naviro rūšis

Metastazinis kepenų navikas

Pradinis CgA

Pradinė NSE

Visi (N = 302)

<65 metų (N = 159)

≥65 metų (N = 143) 0 (N = 216)

1 (N = 86) Taip (N = 157) Ne (N = 145) Taip (N = 77)

Ne (N = 225)

Plaučių (N = 90) Klubinės žarnos (N = 71)

Ne klubinės žarnos* (N = 141) 1-ojo laipsnio (N = 194)

2-ojo laipsnio (N = 107) ≤10 % (N = 228)

>10 % (N = 72) >2xVNR (N = 139)

≤2xVNR (N = 138) >VNR (N = 87)

≤VNR (N = 188)

Everolimuzas + BSC

Placebas + BSC

Nauda vartojant

*Ne klubinė žarna: skrandžio, gaubtinė žarna, tiesioji žarna, apendiksas, akloji žarna, dvylikapirštė žarna, tuščioji žarna, nežinomos pirminės kilmės karcinoma ir kitos virškinamojo trakto kilmės VNR: Viršutinė normos riba

CgA: Chromograninas A

NSE: Neuronų specifinė enolazė

Rizikos santykis (95 % PI) įvertintas naudojant Cox modelį.

Iš anksto suplanuota OS tarpinė analizė po 101 mirties (iš 191 reikalingos galutinei analizei) ir 33 mėnesių tolesnių palankumo everolimuzo grupės tyrimų; vis dėlto statistiškai reikšmingų OS rodiklių skirtumų neparodė (RS = 0,73 [95 % PI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Abiejų tiriamųjų grupių pacientams nenustatyta laiko iki galutinės veiklumo būklės pagal PSO pablogėjimo (≥1 balu) ir laiko iki gyvenimo kokybės (FACT-G bendrojo balo įvertinimo neabejotino pablogėjimo ≥7 balais) rodiklių skirtumų.

Progresavusi inkstų ląstelių karcinoma

Buvo atliktas RECORD-1 (CRAD001C2240) tyrimas, t. y., III fazės tarptautinis daugiacentris atsitiktinių imčių dvigubai koduotas tyrimas, kuriame dalyvavo metastazavusia inkstų ląstelių karcinoma sergantys pacientai, kurių liga progresavo gydymo KEAFR-TKI (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriaus tirozino kinazės inhibitoriais) (sunitinibu, sorafenibu ar sunitinibu ir sorafenibu kartu) metu arba po jo ir kurio metu lygintas 10 mg everolimuzo paros dozės ir placebo poveikis, kartu atliekant geriausią palaikomąjį gydymą. Į tyrimą buvo galima įtraukti ligonius, kurie

anksčiau vartojo bevacizumabo ir interferono-α. Pacientai buvo stratifikuoti pagal Memorialinio

Sloan-Kettering vėžio centro (ang. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)) prognozės skalę (palanki prognozė, vidutiniška prognozė ir bloga prognozė) ir ankstesnį priešvėžinį gydymą (1 ir

2 vartoti KEAFR-TKI).

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo išgyvenamumas be ligos progresavimo, ji dokumentuota taikant

RECIST (Solidinio naviko reakcijos vertinimo kriterijus, angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) ir vertinta naudojant koduotą nepriklausomą centrinę peržiūrą. Antrinės vertinamosios baigtys buvo saugumas, objektyvus naviko reakcijos dažnumas, bendrasis išgyvenamumas, su liga susiję simptomai bei gyvenimo kokybė. Po dokumentuoto radiologinio progresavimo tyrėjas pacientą galėjo atkoduoti: placebo vartoję ligoniai galėjo būti įtraukti į atvirą grupę, kurios nariai vartojo

10 mg everolimuzo paros dozę. Nepriklausomas duomenų stebėjimo komitetas (The Independent Data Monitoring Committee) antrosios tarpinės analizės metu rekomendavo šį tyrimą nutraukti, nes buvo gauti palankūs pagrindinės vertinamosios baigties vertinimo rezultatai.

Iš viso 416 pacientų buvo suskirstyti į atsitiktines imtis (santykis 2:1) ir vartojo Afinitor (n = 277) arba placebo (n = 139). Pagal demografinius duomenis ligoniai buvo pasiskirstę gerai: apibendrinta amžiaus mediana 61 metai (27–85), 78 % vyrų, 88 % baltaodžių, ankstesnių gydymų KEAFR-TKI skaičius: 1–74 %, 2–26 %. Koduoto tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo trukmės mediana everolimuzo vartojusiems pacientams buvo 141 diena (svyravo nuo 19 iki 451 dienos), o placebo grupės pacientams-60 dienų (svyravo nuo 21 iki 295 dienų).

Afinitor buvo pranašesnis už placebą vertinant pagrindinę vertinamąją baigtį, t. y., išgyvenamumą be ligos progresavimo: jos progresavimo ar mirties rizika sumažėjo statistiškai reikšmingai 67 %

(žr. 7 lentelę ir 5 paveikslą).

7 lentelė RECORD-1 tyrimas-išgyvenamumo be ligos progresavimo rezultatai

Populiacija

n

 

Afinitor

Placebas

Rizikos santykis

p

 

 

 

n = 277

n = 139

(95 %PI)

reikšmė

 

 

 

Išgyvenamumo be ligos

 

 

 

 

 

progresavimo mediana

 

 

 

 

 

(mėnesiais) (95 % PI)

 

 

Pagrindinė analizė

 

 

 

 

 

 

Visi (koduota

 

4,9

1,9

0,33

<0,001a

nepriklausoma centrinė

 

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

peržiūra)

 

 

 

 

 

 

Palaikomoji bei jautrumo analizė

 

 

 

 

Visi (lokali tyrėjo

 

5,5

1,9

0,32

<0,001a

atliekama peržiūra)

 

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC prognostinė skalė (koduota nepriklausoma centrinė apžvaga)

 

 

Palanki prognozė

 

5,8

1,9

0,31

<0,001

 

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Vidutinė prognozė

 

4,5

1,8

0,32

<0,001

 

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Bloga prognozė

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratifikuotas log-rank testas

 

 

 

 

5 paveikslas RECORD-1 tyrimas-Kaplan-Meier išgyvenamumo be ligos progresavimo kreivės

(nepriklausomo tyrimo duomenimis)

Tikimybė (%)

Pacientų, kuriems dar gręsia pavojus skaičius Laikas (mėn.)

Afinitor Placebas

Tyrimo laikai

Everolimuzas (n/N = 155/277)

Placebas (n/N = 111/139)

Rizikos santykis = 0,33 95% PI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meier medianos

Everolimuzas: 4,90 mėn.

Placebas: 1,87 mėn.

Log-rank p reikšmė = <0,0001

Laikas (mėn.)

Šešis mėnesius be ligos progresavimo išgyveno 36 % Afinitor vartojusių pacientų ir 9 % placebo vartojusių ligonių.

Patvirtinta objektyvi naviko reakcija stebėta 5 Afinitor vartojusiems pacientams (2 %), nė vienam placebo vartojusiam pacientui jos nebuvo. Vadinasi, palankus poveikis išgyvenamumui be ligos progresavimo daugiausia atspindi ligonius, kurių liga stabilizavosi (67 % Afinitor gydymo grupės pacientų).

Statistiškai reikšmingo su gydymu susijusio poveikio bendrajam išgyvenamumui skirtumo nepastebėta

(rizikos santykis 0,87; pasikliautinieji intervalai: 0,65-1,17; p=0,177). Nustatyti bet kokį su gydymu susijusį bendrojo išgyvenamumo skirtumą trukdė placebo vartojusių ligonių perkėlimas į atvirą Afinitor gydymo grupę po ligos progresavimo.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Afinitor tyrimų su visais vaikų, sergančių kasos neuroendokrininiais navikais, krūtinės ląstos neuroendokrininiais navikais ir inkstų ląstelių karcinoma, populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Pacientams, kuriems yra progresavęs solidinis navikas, laiko, po kurio atsiranda didžiausia everolimuzo koncentracija (Cmax), kai nevalgius arba užvalgius lengvų užkandžių be riebalų vartojama 5 mg ar10 mg paros dozė, mediana yra 1 valanda. Cmax, vartojant 5–10 mg dozę, yra proporcinga dozei. Everolimuzas yra PgP substratas ir vidutinio stiprumo inhibitorius.

Maisto poveikis

Sveikiems žmonėms labai riebus maistas sisteminę everolimuzo 10 mg dozės ekspoziciją (vertinta pagal AUC) sumažino 22 %, didžiausią koncentraciją plazmoje Cmax 54 %. Riebokas maistas AUC sumažino 32 %, Cmax 42 %. Vis dėlto maistas aiškaus poveikio poabsorbcinės fazės koncentracijos ir laiko parametrams neturėjo.

Pasiskirstymas

Everolimuzo kiekio kraujyje ir plazmoje santykis, kuris priklauso nuo koncentracijos 5-5 000 ng/ml ribose, yra nuo 17 % iki 73 %. Vėžiu sergančių pacientų, kuriems buvo skiriama 10 mg everolimuzo dozė per parą, plazmoje nustatoma maždaug 20 % visame kraujyje esančio everolimuzo kiekio.

Sveikų žmonių bei ligonių, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, plazmoje su baltymais susijungia maždaug 74 % preparato. Pacientams, kuriems buvo progresavęs solidinis tumoras, tariamasis centrinės terpės Vd buvo 191 l, o tariamasis periferinės terpės – 517 l.

Biotransformacija

Everolimuzas yra CYP3A4 ir PgP substratas. Preparato išgėrus, everolimuzas yra svarbiausias žmogaus kraujyje cirkuliuojantis komponentas. Žmogaus kraujyje nustatyti šeši svarbiausi everolimuzo metabolitai, įskaitant tris monohidroksilintus metabolitus, du hidrolizintus atviro žiedo darinius bei everolimuzo fosfatidilcholino konjugatą. Šių metabolitų rasta ir gyvūnuose, su kuriais buvo atliekami toksinio poveikio tyrimai, be to, nustatyta, kad jie yra maždaug 100 kartų mažiau aktyvūs už patį everolimuzą, todėl laikoma, kad everolimuzas sukelia didžiąją dalį bendrojo farmakologinio poveikio.

Eliminacija

10 mg paros dozę vartojusių pacientų, kuriems buvo progresavęs solidinis navikas, vidutinis everolimuzo geriamojo preparato klirenso (CL/F) rodiklis buvo 24,5 l/val. Vidutinis everolimuzo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30 valandų.

Specifinių ekskrecijos tyrimų su vėžiu sergančiais pacientais neatlikta, tačiau turima tyrimų su ligoniais, kuriems persodinti organai, duomenų. Po vienkartinės radioaktyviais atomais pažymėto everolimuzo dozės pavartojimo kartu su ciklosporinu, 80 % radioaktyvumo išsiskyrė su išmatomis, 5 % su šlapimu. Pradinės medžiagos šlapime ar išmatose nerasta.

Farmakokinetika nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai

Everolimuzo pavartojus pacientams, kuriems buvo progresavęs solidinis navikas, AUC0-τ nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai buvo priklausomas nuo dozės, jei vartota 5-10 mg paros dozė. Pusiausvyrinė apykaita nusistovėjo per dvi savaites. Cmax yra proporcingas dozei, jei vartojama 5 mg ir 10 mg dozė. tmax buvo 1-2 valandos po dozės išgėrimo. Nustatyta reikšminga koreliacija tarp AUC0-τ ir mažiausios koncentracijos, kai apykaita pusiausvyrinė, prieš dozės pavartojimą.

Ypatingos pacientų grupės

Kepenų funkcijos sutrikimas

Everolimuzo saugumas, toleravimas ir farmakokinetinės savybės buvo ištirti atlikus du vienkartinės geriamosios Afinitor tablečių dozės tyrimus, kai juose dalyvavo 8 ir 34 asmenys, kuriems buvo sutrikusi kepenų funkcija, ir duomenys palyginti su asmenų, kurių kepenų funkcija buvo normali, rodmenimis.

Pirmojo tyrimo duomenimis, 8 asmenims, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasės pagal Child-Pugh), vidutinis everolimuzo AUC rodiklis buvo du kartus didesnis nei šis rodiklis 8 asmenims, kurių kepenų funkcija buvo normali.

Antrojo tyrimo, kuriame dalyvavo 34 asmenys su skirtingo sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, duomenimis nustatyta, kad lyginant su sveikų tiriamųjų rodmenimis, asmenų, kuriems buvo nesunkus (A klasės pagal Child-Pugh), vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) ir sunkus (C klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas, vaisto ekspozicija (t. y., AUC0-inf rodiklis) padidėjo, atitinkamai, 1,6 karto, 3,3 karto ir 3,6 karto.

Kartotinių dozių farmakokinetikos modelis asmenims, kurių funkcija sutrikusi, pagrindžia dozavimo rekomendacijas pagal jiems nustatytą Child-Pugh klasę.

Remiantis šių dviejų tyrimų rezultatais, nustatyta, kad pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama koreguoti vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atlikus populiacinę 170 pacientų, kuriems buvo progresavęs kietasis navikas, farmakokinetinių parametrų analizę, reikšmingos kreatinino klirenso (25–178 ml/min,) įtakos everolimuzo CL/F nenustatyta. Potransplantacinis inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 11–107 ml/min.) everolimuzo farmakokinetikos pacientų, kuriems persodintas organas, organizme nekeitė.

Senyvi pacientai

Ištyrus vėžiu sergančių pacientų populiacinius farmakokinetinius parametrus, reikšmingos amžiaus (27–85 metų) įtakos geriamojo everolimuzo klirensui nenustatyta.

Etiniai aspektai

Geriamojo preparato klirensas (CL/F) japonų ir baltaodžių vėžiu sirgusių pacientų, kurių kepenų funkcija buvo panaši, organizme buvo panašus. Remiantis populiacijos farmakokinetikos analize, CL/F juodaodžių pacientų, kuriems persodintas organas, organizme yra vidutiniškai 20 % didesnis.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu everolimuzo saugumo savybės vertintos su pelėmis, žiurkėmis, nedidelėmis kiaulėmis, beždžionėmis ir triušiais. Svarbiausi pažeidžiami organai kelioms rūšims buvo patinų ir patelių reprodukcinė sistema (atsirado sėklidžių kanalėlių degeneracija, sumažėjo spermos kiekis antsėklidžiuose ir atsirado gimdos atrofija), žiurkėms ir pelėms – plaučiai (padaugėjo alveolinių makrofagų), beždžionėms ir nedidelėms kiaulėms – kasa (beždžionėms nustatyta egzokrininių ląstelių degranuliacija ir kasos salelių ląstelių degeneracija, o nedidelėms kiaulėms pasireiškė egzokrininių ląstelių vakuolizacija), tik žiurkėms – akys (atsirado lęšiuko priekinės jungiamosios linijos nepermatomumas). Buvo nedidelių inkstų pokyčių žiurkėms (su amžiumi susijusio lipofuscino atsiradimo kanalėlių epitelyje sustiprėjimas, hidronefrozės atsiradimo padažnėjimas) ir pelėms (gretutinio sutrikimo paūmėjimas). Toksinio poveikio požymių beždžionių ar nedidelių kiaulių inkstams nebuvo.

Gauta duomenų, kad everolimuzas sukelia spontaninį gretutinės ligos (lėtinio miokardito žiurkėms, Koksaki viruso infekcijos plazmoje ir širdyje beždžionėms, kokcidijų infestacijos nedidelių kiaulių virškinimo trakte, odos pažeidimo pelėms ir beždžionėms) paūmėjimą. Tokių pokyčių paprastai atsirasdavo, kai sisteminės ekspozicijos ribos buvo terapinės arba didesnės, išskyrus poveikį žiurkėms, kai paūmėjimai pasireikšdavo, jei ekspozicija būdavo mažesnė už terapinę (dėl didelio pasiskirstymo audiniuose).

Poveikio patinų vaisingumui tyrimų su žiurkėmis metu 0,5 mg/kg kūno svorio ir didesnė dozė sutrikdė sėklidžių morfologiją, 5 mg/kg kūno svorio dozė sumažino spermatozoidų judrumą, kiekį bei testosterono koncentraciją plazmoje; taigi, tokia dozė mažina vyrų vaisingumą. Gauta duomenų, kad toks poveikis yra laikinas.

Su gyvūnais atliktų poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, poveikio patelių vaisingumui nenustatyta. Tačiau žiurkių patelėms skiriant ≥0,1 mg/kg kūno svorio geriamojo everolimuzo dozes (kurios sudaro maždaug 4 % AUC0-24h rodiklio, susidarančio 10 mg paros dozę vartojantiems pacientams), padaugėjo žūčių iki implantacijos.

Everolimuzas prasiskverbė per placentą ir sukėlė toksinį poveikį vaisiui. Žiurkių embrionui ir vaisiui everolimuzas sukeldavo toksinį poveikį, kai ekspozicija būdavo mažesnė nei terapinė: padažnėjo gaišimo bei sumažėjo vaisiaus svoris. Vartojant 0,3 mg/kg kūno svorio ir 0,9 mg/kg kūno svorio dozę,

padidėjo griaučių variacijų bei sklaidos defektų, pvz., krūtinkaulio nesuaugimo, dažnumas. Triušiams embriotoksinis poveikis pasireiškė vėlyvosios rezorbcijos padažnėjimu.

Genotoksinio poveikio tyrimai, kurių metu analizuotos svarbiausios vertinamosios genotoksiškumo baigtys, klastogeninio ar mutageninio poveikio neparodė. Iki 2 metų vartotas everolimuzas nesukėlė jokio onkogeninio poveikio pelėms ir žiurkėms, net vartojant didžiausią dozę (jos santykis su klinikine ekspozicija atitinkamai 3,9 ir 0,2 karto).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Butilintas hidroksitoluenas (E321)

Magnio stearatas

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

A tipo krospovidonas

Laktozė, bevandenė

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/poliamido/aliuminio/PVC lizdinė plokštelė, kurioje yra 10 tablečių.

Afinitor 2,5 mg tabletės

Pakuotėje yra 30 arba 90 tablečių.

Afinitor 5 mg tabletės

Pakuotėje yra 10, 30 arba 90 tablečių.

Afinitor 10 mg tabletės

Pakuotėje yra 10, 30 arba 90 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Afinitor 2,5 mg tabletės

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletės

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletės

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. rugpjūčio 3 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. rugpjūčio 3 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    nurodyti receptiniai vaistai