Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAldurazyme
ATC kodasA16AB05
Sudėtislaronidase
GamintojasGenzyme Europe B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aldurazyme 100 V/ml koncentratas infuziniam tirpalui.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml yra 100 V (apie 0,58 mg) laronidazės. Kiekviename 5 ml flakone yra 500 V laronidazės.

Aktyvumo vienetas (V) apibrėžiamas kaip fermento kiekis, galintis per minutę hidrolizuoti vieną mikromolį substrato (4-MUI).

Laronidazė yra rekombinacinė žmogaus -L-iduronidazė ir yra gaminama DNR rekombinacijos technologija naudojant kiniškojo žiurkėno kiaušidžių ląstelių kultūrą.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas

Kiekviename 5 ml flakone yra 1,29 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus ar truputį opalescuojantis, bespalvis arba šviesiai geltonas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Aldurazyme rekomenduojamas ilgalaikei fermento papildymo terapijai pacientams, kuriems patvirtinta mukopolisacharidozės I (MPS I; α-L-iduronidazės trūkumas) diagnozė, gydyti ne neurologinius ligos pasireiškimus (žr. 5.1 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Aldurazyme turi prižiūrėti gydytojas, turintis patirties gydant pacientus segančius MPS I ar kitomis paveldimomis medžiagų apykaitos ligomis. Aldurazyme turi būti vartojamas tinkamoje medicinos įstaigoje, turinčioje paruoštą gaivinimo įrangą skubios medicininės pagalbos atveju.

Dozavimas

Rekomenduojamas Aldurazyme dozavimo režimas yra 100 V/kg kūno svorio, suleidžiamas kartą per savaitę.

Vaikų populiacija.

Vaikams galima skirti tokią pačią dozę kaip suaugusiesiems.

Senyviems žmonėms

Aldurazyme saugumas ir efektyvumas vyresniems kaip 65 metų pacientams neįvertintas, todėl tokiems pacientas negali būti rekomenduojamas joks dozavimo režimas.

Pacientams, kuriems nustatytas inkstų arba kepenų nepakankamumas

Aldurazyme saugumas ir efektyvumas pacientams su inkstų arba kepenų nepakankamumu neįvertintas, todėl tokiems pacientas negali būti rekomenduojamas joks dozavimo režimas.

Vartojimo metodas

Aldurazyme vartojamas intraveninės infuzijos būdu.

Pradinis infuzijos greitis 2 V/kg/h gali būti palaipsniui kas penkiolika minučių didinamas, jei tai toleruojama, iki maksimalaus 43 V/kg/h greičio. Bendras vaisto kiekis turi būti suleistas maždaug per 3–4 valandas. Informacija apie paruošiamąjį gydymą pateikta 4.4 skyriuje.

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Labai padidėjęs jautrumas (pvz., anafilaksinė reakcija) veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Su infuzija susijusios reakcijos

Aldurazyme gydomiems pacientams gali atsirasti su infuzija susijusios šalutinės reakcijos (SISR), kurios apibrėžiamos kaip bet kokie nepalankūs poveikiai infuzijos metu arba iki infuzijos dienos pabaigos (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios su infuzija susijusios šalutinės reakcijos gali būti stiprios (žr. žemiau).

Aldurazyme gydomi pacientai turi būti atidžiai stebimi ir visos su infuzija susijusios šalutinės reakcijos, uždelstos reakcijos ir galimos imunologinės reakcijos registruojamos. Reikia reguliariai sekti ir registruoti antikūnų kiekį.

Gauta pranešimų apie sunkias SISR, pasireiškusias pacientams, jau turintiems sunkių viršutinių kvėpavimo takų pažeidimų, todėl būtent šie pacientai turėtų būti ir toliau atidžiai stebimi. Aldurazyme infuzijas jiems galima atlikti tik tinkamoje medicinos įstaigoje, turinčioje paruoštą reanimacijos įrangą kritiniam atvejui.

Pacientams, kurie Aldurazyme infuzijos metu sirgo gretutine ūmia liga, yra didesnė su infuzija susijusios šalutinės reakcijos išsivystymo rizika. Prieš skiriant Aldurazyme reikia atidžiai įvertinti paciento klinikinę būklę.

3-ios fazės klinikinių tyrimų duomenimis, beveik pas visus pacientus gali atsirasti laronidazės antikūnų IgG, dažniausiai per tris mėnesius nuo gydymo pradžios.

Pacientams, pas kuriuos atsirado antikūnų arba su infuzija susijusių šalutinių reakcijų simptomų, Aldurazyme reikia leisti atsargiai (žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Klinikinių tyrimų metu su infuzija susijusios šalutinės reakcijos paprastai buvo suvaldomos sumažinus infuzijos greitį ir prieš infuziją skyrus pacientams antihistaminų ir (arba) antipiretikų (paracetamolio arba ibuprofeno), taip sudarant sąlygas tęsti gydymą.

Kadangi turima maža gydymo atnaujinimo po ilgesnės pertraukos patirties, tokiais atvejais dėl teorinio jautrumo po gydymo pertraukos rizikos padidėjimo reikia elgtis atsargiai.

Aldurazyme gydymo pradžioje arba pratęsus gydymą po ilgesnės pertraukos, kad būtų sumažinta galimų su infuzija susijusių šalutinių reakcijų rizika, rekomenduojama pacientui maždaug 60 minučių prieš infuzijos pradžią suvartoti paruošiamųjų vaistų (antihistaminų ir (arba) antipiretikų). Atsižvelgiant į klinikinius požymius, galima įvertinti ir galimybę infuziją pradėti iš karto po paruošiamųjų vaistų suvartojimo.

Silpnų arba vidutinių su infuzija susijusių šalutinių reakcijų atveju galima bandyti gydyti antihistaminais ir paracetamoliu ar ibuprofenu ir (arba) per pusę sumažinti infuzijos greitį lyginant su greičiu, kuriam esant reakcijos pasireiškė.

Vienkartinės stiprios su infuzija susijusios šalutinės reakcijos atveju infuziją reikia nutraukti, kol simptomai baigsis ir bandyti gydyti antihistaminais ir paracetamoliu ar ibuprofenu. Infuziją galima pratęsti sumažinus infuzijos greitį iki 1/2 – 1/4 infuzijos greičio, kuriam esant pasireiškė reakcijos. Pasikartojančių vidutinių su infuzija susijusių šalutinių reakcijų atveju arba iš naujo bandant po pavienės sunkios šalutinės reakcijos, galima bandyti gydyti paruošiamaisiais vaistais (antihistaminais ir paracetamoliu ar ibuprofenu ir/ar kortikosteroidais) ir iki 1/2 – 1/4 sumažinti infuzijos greitį lyginant su greičiu, kuriam esant reakcijos pasireiškė.

Kaip ir su bet kokiais intraveniniais baltyminiais produktais, galimos sunkios alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijos. Pasireiškus tokios reakcijoms, rekomenduojama nedelsiant nutraukti Aldurazyme gydymą ir pradėti tinkamą medikamentinį gydymą. Reikia laikytis dabartinių kritiškų padėčių gydymo standartų.

Pagalbinės medžiagos

Šiame vaistiniame preparate yra natrio ir jis leidžiamas į veną atskiedus 0,9% natrio chlorido infuziniu tirpalu (žr. 6.6 skyrių). Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į jo metabolizmą, laronidazė vargu ar galėtų dalyvauti citochromo P450 sąlygojamose sąveikose.

Dėl galimos sąveikos su intraląsteliniu laronidazės pasisavinimu, Aldurazyme negalima gydyti kartu su chlorokvinu arba prokainu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra patikimų duomenų apie Aldurazyme vartojimą nėštumo metu. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui arba postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Todėl Aldurazyme nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Žindymas

Laronidazė gali patekti į pieną. Kadangi duomenų apie per motinos pieną gaunamos laronidazės poveikį naujagimiams nėra, rekomenduojama Aldurazyme gydymo metu maitinimą krūtimi nutraukti.

Vaisingumas

Nėra klinikinių duomenų apie laronidazės poveikį vaisingumui. Ikiklinikiniai duomenys neparodė jokių reikšmingų rezultatų (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dauguma susijusių nepageidaujamų reiškinių, pastebėtų klinikinių tyrimų metu, buvo klasifikuojami kaip su infuzija susijusios reakcijos (SISR), kurias patyrė 53% pacientų III fazės tyrimo metu (gydymo trukmė iki 4 metų) ir 35% jaunesnių negu 5 metų tiriamųjų (gydymo trukmė iki 1 metų). Kai kurios SISR buvo sunkios. Su laiku šių reakcijų skaičius mažėjo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, pykinimas, pilvo skausmas, išbėrimas, sąnarių skausmas, nugaros skausmas, galūnių skausmas, paraudimas, karščiavimas, infuzijos vietos reakcijos, padidėjęs kraujospūdis,

sumažėjęs deguonies įsotinimas, tachikardija ir šalčio krėtimas. Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie su infuzija susijusias reakcijas tokias, kaip cianozė, hipoksija, tachipnėja, karščiavimas, vėmimas, šalčio krėtimas, eritema. Kai kurios iš jų buvo sunkios.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

3-ios tyrimo fazės ir jos pratęsimo metu nepageidaujamos reakcijos į Aldurazyme, pasireiškusios iš viso 45 iki 4 metų gydytiems 5 metų ir vyresniems pacientams, nurodytos žemiau pateiktoje lentelėje pagal organų sistemų klases ir suskirstytos pagal šias dažnio kategorijas: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Dėl mažo pacientų skaičiaus, vienam pacientui pasireiškusi nepageidaujama reakcija klasifikuojama kaip dažna.

MedDRA

Labai dažni

Dažni

Dažnis nežinomas

organų sistemų klasės

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

anafilaksinė reakcija

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

neramumas

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

galvos skausmas

parestezija, galvos

 

sutrikimai

 

svaigimas

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

tachikardija

 

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

veido ir kaklo

hipotenzija, išblyškimas,

 

 

paraudimas

periferinis šaltumas

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

kvėpavimo distresas,

cianozė, hipoksija,

krūtinės ląstos ir

 

dusulys, kosulys

tachipnėja, bronchų

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

spazmai, kvėpavimo

 

 

 

sustojimas

 

 

 

 

Virškinimo trakto

pykinimas, pilvo

vėmimas, viduriavimas

 

sutrikimai

skausmas

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

Išbėrimas

angioneurozinė edema,

eritema, veido edema,

audinio sutrikimai

 

veido tinimas, dilgėlinė,

gerklų edema, periferinė

 

 

niežėjimas, šaltas

edema

 

 

prakaitas, alopecija,

 

 

 

prakaitavimas

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

artropatija, artralgija,

raumenų ir kaulų

 

jungiamojo audinio

nugaros skausmas,

skausmas

 

sutrikimai

galūnių skausmas

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

karščiavimas, reakcija

šalčio krėtimas, karščio

vaisto pratekėjimas už

vartojimo vietos

infuzijos vietoje

pojūtis, šalčio pojūtis,

kraujagyslės ribų

pažeidimai

 

nuovargis, į gripą

 

 

 

panašus negalavimas

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

padidėjusi kūno

 

 

 

temperatūra, sumažėjęs

 

 

 

kraujo įsotinimas

 

 

 

deguonimi

 

 

 

 

 

Vienam pacientui, jau turinčiam kvėpavimo takų sutrikimų, praėjus trims valandoms nuo infuzijos pradžios (62-ą gydymo savaitę) prasidėjo stipri reakcija, pasireiškianti urtikarija ir kvėpavimo takų obstrukcija, pareikalavusia tracheotomijos. Šio paciento IgE testas buvo teigiamas.

Taip pat keliems pacientams, kuriems seniau buvo sunkių, su MPS I susijusių, viršutinių kvėpavimo takų ir plaučių sutrikimų, pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant bronchų spazmą, kvėpavimo sustojimą ir veido edemą (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamos Aldurazyme reakcijos, pastebėtos II fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo ne ilgiau kaip 12 mėnesių gydomų 20 jaunesnių kaip 5 metų pacientų, daugiausia sergančių sunkia ligos forma, metu, išvardytos toliau. Jos buvo nesunkios arba vidutinio sunkumo.

MedDRA

MedDRA

Dažnis

organų sistemų klasės

Pageidaujamas terminas

 

Širdies sutrikimai

tachikardija

labai dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

karščiavimas

labai dažni

pažeidimai

šalčio krėtimas

labai dažni

 

 

 

Tyrimai

padidėjęs kraujospūdis

labai dažni

 

sumažėjęs kraujo įsotinimas deguonimi

labai dažni

IV fazės tyrime 33 MPS I sergantiems pacientams buvo taikomas 1 iš 4 dozavimo režimų: 100 VV/kg į veną kiekvieną savaitę (rekomenduojama dozė), 200 VV/kg į veną kiekvieną savaitę, 200 VV/kg į veną kas dvi savaites arba 300 VV/kg į veną kas dvi savaites. Rekomenduojamos dozės grupėje pacientams pasitaikė mažiausiai nepageidaujamų reakcijų ir su infuzija susijusių šalutinių reakcijų. Su infuzija susijusių šalutinių reakcijų pobūdis buvo panašus kaip ir kitų klinikinių tyrimų metu.

Atskirų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Imunogeniškumas

Beveik visų pacientų organizme susidarė laronidazės IgG antikūnų. Dauguma pacientų serokonvertavo per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios; tuo tarpu jaunesniems kaip 5 metų sunkesnio fenotipo pacientams serokonversija pasireiškė per 1 mėnesį (vidutiniškai per 26 dienas palyginus su 45 dienomis 5 metų ir vyresniems vaikams). III fazės tyrimo pabaigoje (arba ankstyvo tyrimo nutraukimo metu) 13 iš 45 pacientų organizme antikūnų nebuvo aptikta radioimunoprecipitacijos (RIP) tyrimo metu, įskaitant ir 3 pacientus, kuriems niekada nebuvo nustatyta serokonversijos. Pacientams, kurių organizme nebuvo antikūnų ar jų buvo maži kiekiai, GAG kiekis šlapime labai sumažėjo, o pacientams, kurių organizme buvo didelis antikūnų titras, GAG kiekio šlapime sumažėjimas buvo nepastovus. Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma, kadangi nėra pastovaus ryšio tarp IgG antikūnų kiekio ir klinikinio veiksmingumo rezultatų.

Be to, 60 pacientų II ir III fazės tyrimų metu buvo atliktas neutralizuojamojo poveikio in vitro tyrimas. Keturiems pacientams (trims 3 fazės tyrimuose ir vienam 2 fazės tyrimuose) buvo stebimas ribinis arba mažas in vitro laronidazės fermentinio aktyvumo slopinimas, kuris atrodo neturi įtakos klinikiniam veiksmingumui ir (arba) GAG sumažėjimui šlapime.

Antikūnų buvimas, atrodo, nėra susijęs su infuzija susijusių reakcijų dažniu, nors SISR pradžia dažniausiai sutampa su IgG antikūnų atsiradimu. IgE antikūnų atsiradimas nėra pilnai ištyrinėtas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – fermentai.

ATC kodas – A16A B05.

MPS I sutrikimas

Mukopolisacharidų kaupimo sutrikimus sukelia tam tikrų lizosomų fermentų, reikalingų glikozaminoglikanų (GAG) katabolizmui, trūkumas. MPS I yra heterogeninis multisisteminis sutrikimas, apibrėžiamas kaip -L-iduronidazės (lizosomų hidrolizės, katalizuojančios dermatano sulfato ir heparano sulfato galinių -L-iduroninių liekanų hidrolizę) trūkumas. Susilpnėjus arba nesant-L-iduronidazės aktyvumo, įvairių tipų ląstelėse ir audiniuose kaupiasi GAG, dermatano sulfatas ir heparino sulfatas.

Veikimo mechanizmas

Fermentų papildymo terapijos paskirtis yra atstatyti fermentų aktyvumo lygį pakankamą hidrolizuoti susikaupusį substratą ir išvengti tolimesnio jo kaupimosi. Po intraveninės infuzijos, laronidazė greitai pasišalina iš cirkuliacijos ir pasisavinama ląstelių lizosomų, greičiausiai per manozės-6 fosfato receptorius.

Išvalyta laronidazė yra glikoproteinas, kurio molekulinė masė yra apie 83 kDa. Laronidazę, po N-galo atskėlimo, sudaro 628 amino rūgštys. Molekulė turi 6-ias modifikacijos oligosacharidais per N-jungtis vietas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Aldurazyme veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas trejuose klinikiniuose tyrimuose. Vienas su

Aldurazyme atliktas klinikinis tyrimas buvo daugiausiai skirtas įvertinti Aldurazyme poveikiui sisteminiams MPS I pasireiškimams, kaip antai jėgų stoka, kvėpavimo funkcijos nepakankamumas, viršutinių kvėpavimo takų obstrukcija, sumažėjęs sąnarių lankstumas, hepatomegalija ir regėjimo sutrikimai. Vienuose tyrimuose daugiausia buvo vertinamas Aldurazyme saugumas ir farmakokinetika jaunesniems kaip 5 metų amžiaus pacientams, tačiau kai kur buvo įtrauktas ir veiksmingumo matavimas. Trečiasis tyrimas buvo atliktas siekiant įvertinti skirtingų Aldurazyme dozavimo režimų farmakodinamiką ir saugumą.

Iki šiol nėra klinikinių duomenų įrodančių kokią nors naudą neurologinių sutrikimų pasireiškimui.

Aldurazyme saugumas ir efektyvumas buvo vertintas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotu, placebu kontroliuojamu, 3-ios fazės tyrimu su 45 pacientais, kurių amžius buvo nuo 6 iki 43 metų. Nors tyrime dalyvavo pacientai, atstovaujantys pilnam ligos spektrui, dauguma pacientų buvo vidutinio fenotipo, ir buvo tik vienas pacientas, rodantis sunkų fenotipą. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurių forsuotas iškvėpimo tūris (angl. FVC) yra mažesnis kaip 80% nei numatyta, ir kurie gali stovėti 6 minutes ir nueiti 5 metrus. Pacientai 26 savaites kas savaitę gavo arba 100 V/kg Aldurazyme, arba placebą. Pirminiai efektyvumo požymiai buvo apskaičiuotos forsuotos gyvybinės plaučių talpos (FVC) pokyčiai procentais ir absoliutus atstumas, nueitas per šešių minučių ėjimo testą (6MĖT). Po to visi pacientai sėkmingai pradėjo papildomą atvirą tyrimą, per kurį visi kas savaitę gavo po 100 V/kg Aldurazyme papildomus 3,5 metų (182 savaites).

Po 26 terapijos savaičių Aldurazyme gydytiems pacientams pagerėjo kvėpavimo funkcija ir ėjimo geba, palyginti su vartojusiais placebo (žr. žemiau).

 

3-ioji fazė, 26 savaičių gydymas,

 

 

 

palyginti su placebu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p vertė

Patikimumo

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

(95%)

Pranašauto FVC

Vidurkis

5,6

-

 

procentas

Mediana

0,009

0,9 – 8,6

(procentais)

 

 

 

 

6 min. ėjimo testas

Vidurkis

38,1

-

 

(metrais)

Mediana

38,5

0,066

-2 – 79

Atviro tęstinio tyrimo metu buvo stebimas pagerėjimas ir (arba) šių pokyčių išlikimas iki 208 savaičių Aldurazyme/Aldurazyme grupėje ir 182 savaites placebo/Aldurazyme grupėje (žr. žemiau esančią lentelę).

 

 

Placebo/Aldurazy

 

Aldurazyme/Aldurazyme

me

 

208 savaitės

182 savaitės

Vidutinis pakitimas nuo bazinio prieš

 

 

gydymą

 

 

Pranašauto FVC procentas (%)1

- 1,2

- 3,3

6 min. ėjimo testas (metrais)

+ 39,2

+ 19,4

Apnėjos/hipopnėjos indeksas (AHI)

- 4

- 4,8

Peties sąnario lenkimo judesio apimtis

 

 

(laipsniai)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ neįgalumo indeksas 2

- 0,43

- 0,26

1Šis pranašauto FVC sumažėjimo procentas nėra kliniškai reikšmingas šiame laikotarpyje ir absoliutūs plaučių tūriai toliau didėja atitinkamai ūgio pakitimams augantiems vaikams.

2Abi grupės viršijo minimalų kliniškai reikšmingą skirtumą (-0,24)

Iš 26 pacientų, kurių kepenys prieš pradedant gydyti buvo nenormalaus dydžio, 22 pacientams (85%) kepenų dydis tapo normalus tyrimo pabaigoje. Per pirmas 4 savaites greitai sumažėjo GAG išsiskyrimas su šlapimu (mikrogramai/mg kreatinino) ir sumažėjimas išliko iki tyrimo pabaigos. Su šlapimu šalinamas GAG kiekis sumažėjo atitinkamai 77% ir 66% Placebo/Aldurazyme ir Aldurazyme/Aldurazyme grupėse. Tyrimo pabaigoje vieno trečdalio pacientų (15 iš 45) šlapime GAG kiekis buvo normalus.

Nustatant ligos pasireiškimo heterogeniškumą tarp pacientų, atsižvelgiant į sudėtinę vertinamąją baigtį, kuri buvo penkių veiksmingumo kriterijų (pranašaujamas normalaus FVC procentas, 6 min. ėjimo testo atstumas, paties lenkimo judesio apimtis, AHI ir regėjimo aštrumas) kliniškai reikšmingų pokyčių suma, bendras atsakas buvo toks: pagerėjimas 26 pacientams (58%), jokio pakitimo 10 pacientų (22%) ir pablogėjimas 9 pacientams (20%).

II fazės atviru vienerių metų trukmės tyrimu buvo nustatinėjamas Aldurazyme saugumas ir farmakokinetika 20 pacientų, kurie įtraukimo į tyrimą pradžioje buvo jaunesni negu 5 metų, organizme (16 pacientų liga buvo sunkaus fenotipo, 4 vidutinio sunkumo fenotipo). Pacientams 52 savaites kartą per savaitę buvo infuzuojama 100 V/kg kūno svorio Aldurazyme dozė. Keturiems pacientams paskutines 26 savaites dozė buvo padidinta iki 200 V/kg kūno svorio, kadangi 22 savaitę padidėjo GAG kiekis šlapime.

Aštuoniolika pacientų užbaigė tyrimą. Abi Aldurazyme dozės buvo toleruojamos gerai. Vidutiniškai GAG kiekis šlapime sumažėjo 50% 13 savaitę ir 61% tyrimo pabaigoje. Pabaigus tyrimą visų pacientų kepenų dydis sumažėjo, o 50% (9/18) jis buvo normalus. Pacientų dalis su nedidele kairio skilvelio hipertrofija sumažėjo nuo 53% (10/19) iki 17% (3/18) ir vidutinė kairio skilvelio masė, pritaikyta kūno paviršiaus plotui, sumažėjo 0,9 Z-rezultato (n=17). Keliems pacientams padidėjo ūgis (n=7) ir svoris

(n=3) pagal amžiaus Z-rezultatą. Jaunesnių (< 2,5 metų) pacientų, kurių ligos fenotipas buvo sunkus, ir visų 4 pacientų, kurių ligos fenotipas buvo vidutinio sunkumo, psichikos vystymasis buvo normalus, tačiau vyresnių pacientų, kurių ligos fenotipas buvo sunkus, pažinimo funkcijos pagerėjimas buvo nedidelis ar jo nebuvo.

Buvo atliktas ketvirtos fazės klinikinis tyrimas siekiant įvertinti skirtingų Aldurazyme dozavimo režimų farmakodinaminį poveikį GAG kiekiui šlapime, kepenų tūriui ir 6 minučių ėjimo testui. 26 savaičių trukmės atvirame tyrime 33 MPS I sergantiems pacientams buvo taikomas 1 iš 4 Aldurazyme dozavimo režimų: 100VV/kg į veną kiekvieną savaitę (rekomenduojama dozė),

200VV/kg į veną kiekvieną savaitę, 200VV/kg į veną kas dvi savaites; arba 300VV/kg į veną kas dvi savaites. Skiriant didesnes dozes, akivaizdžių privalumų nenustatyta, lyginant su rekomenduojama doze. Pacientams, kuriems sunku vartoti savaitines infuzijas, 200VV/kg į veną kas dvi savaites režimas gali būti priimtina alternatyva, tačiau nėra duomenų, kad šių dviejų dozavimo režimų ilgalaikis klinikinis veiksmingumas yra ekvivalentiškas.

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmokinetinės savybės buvo matuotos 1-ą, 12-ą ir 26-ą savaitę po 240 minučių intraveninės laronidazės infuzijos naudojant dozę 100 V/kg kūno masės.

Parametras

Infuzija 1

Infuzija 12

Infuzija 26

 

Vidurkis ± SD

Vidurkis ± SD

Vidurkis ± SD

Cmax (V/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC (h•V/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax su laiku didėjo. Tęsiant gydymą, pasiskirstymo tūris mažėjo, greičiausiai tai gali būti sietina su antikūnų atsiradimu ir (arba) kepenų tūrio sumažėjimu. Vaisto farmakokinetinis profilis jaunesniems kaip 5 metų pacientams buvo panašus kaip vyresniems ir lengvesne ligos forma sergantiems pacientams.

Laronidazė yra baltymas ir jis greičiausiai metaboliškai skaidomas peptidų hidrolize. Todėl nesitikima, kad laronidazės farmokinetikai kliniškai reikšmingos įtakos turėtų susilpnėjusi kepenų funkcija. Laronidazės pašalinimas per inkstus laikomas minimaliu pasišalinimo kanalu (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, vienos dozės ir kartotinių dozių toksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Genotoksinio ir kancerogeninio poveikio nesitikima.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vienbazis natrio fosfatas, monohidratas

Dvibazis natrio fosfatas, heptahidratas

Polisorbatas 80

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais vaistiniais preparatais negalima, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai: 3 metai.

Atskiesti tirpalai:

Dėl mikrobiologinio saugumo, preparatas turi būti naudojamas nedelsiant. Jei jis nepradedamas naudoti nedelsiant, jei skiedimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir aprobuotomis aseptinėmis sąlygomis, jį galima laikyti ne ilgiau kaip 24 valandas 2 C - 8 C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C–8 C).

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml koncentrato tirpalo flakone (I tipo stiklas) su kamšteliu (silikonizuota chlorbutilo guma) ir apsauga (aliuminis) su nuimamu dangteliu (polipropilenas).

Pakuotės dydžiai: 1, 10 ir 25 flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kiekvienas Aldurazyme flakonas skirtas vienkartiniam naudojimui. Koncentratas infuziniam tirpalui naudojant tinkamą aseptinį metodą turi būti atskiestas natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuziniu tirpalu. Rekomenduojama, kad atskiestas Aldurazyme tirpalas butų suleidžiamas pacientams naudojant infuzijos komplektą su 0,2 µm filtru linijoje.

Aldurazyme infuzijos paruošimas (naudoti aseptinį metodą)

Atsižvelgdami į konkretaus paciento svorį nustatykite, kiek flakonų reikia atskiesti. Išimkite reikiamą kiekį flakonų iš šaldytuvo maždaug prieš 20 minučių, kad jie galėtų sušilti iki kambario temperatūros (žemesnėje kaip 30˚C temperatūroje).

Prieš skiesdami, apžiūrėkite kiekvieną flakoną, ar jame nėra dalelių ir, ar nepakitusi spalva. Skaidriame ar truputį opalescuojančiame, bespalviame arba šviesiai geltoname tirpale neturi matytis dalelių. Nenaudokite flakonų, kuriuose matomos dalelės arba pakitusi spalva.

Atsižvelgdami į konkretaus paciento svorį nustatykite bendrą natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuzinio tirpalo tūrį – 100 ml (jei kūno svoris yra mažesnis arba lygus 20 kg) arba 250 ml (jei kūno svoris yra didesnis kaip 20 kg).

Iš infuzijos maišelio pašalinkite natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuzinio tirpalo tūrį lygų bendram įmaišomo Aldurazyme tūriui.

Iš flakonų išsiurbkite reikiamą Aldurazyme tūrį ir išsiurbtus kiekius sumaišykite.

Supilkite visą reikiamą Aldurazyme tūrį į natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) infuzinį tirpalą.

Švelniai išmaišykite infuzinį tirpalą.

Prieš pradėdami tirpalą naudoti, apžiūrėkite, ar jame nėra dalelių. Galima naudoti tik skaidrius bespalvius tirpalus, kuriuose nesimato dalelių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Nyderlandai.

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/03/253/001-003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2003 m. birželio mėn. 10 d.

Paskutinio perregistravimo data 2008 m. birželio mėn. 10 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai