Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Angiox (bivalirudin) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AE06

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAngiox
ATC kodasB01AE06
Sudėtisbivalirudin
GamintojasThe Medicines Company UK Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Angiox 250 mg milteliai injekcinio ar infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 250 mg bivalirudino.

Paruošus, 1 ml būna 50 mg bivalirudino.

Praskiedus, 1 ml būna 5 mg bivalirudino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekcinio ar infuzinio tirpalo koncentratui (milteliai koncentratui).

Milteliai yra liofilizuoti, balti arba balkšvi.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Angiox vartojamas kraujo krešėjimui mažinti suaugusiesiems, kuriems atliekama perkutaninė vainikinių arterijų procedūra (ang. PCI), įskaitant pacientus, sergančius miokardo infarktu su ST segmento pakilimu (ang. STEMI), jei planuojama skubi ar ankstyva intervencija.

Angiox taip pat vartojamas gydyti ligonius, sergančius nestabiliąja angina (NA) ar miokardo infarktu be ST segmento pakilimo (ang. NSTEMI).

Kartu su Angiox būtina skirti acetilsalicilo rūgšties bei klopidogrelio.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Angiox injekuoti gali tik gydytojas, patyręs suteikti pagalbą esant ūminiam vainikiniam sutrikimui ar atlikti vainikinių arterijų procedūrą.

Dozavimas

Pacientai, kuriems atliekama PCI, įskaitant pacientus, sergančius miokardo infarktu su ST segmento pakilimu (ang. STEMI), kuriems atliekama pirminė PCI

Pacientams, kuriems atliekama PCI, rekomenduojama procedūros pradžioje iš karto į veną sušvirkšti 0,75 mg/kg kūno svorio bivalirudino dozę, tuoj po to ne trumpiau kaip visos procedūros metu medikamento infuzuoti į veną 1,75 mg/kg kūno svorio per valandą. Po PCI 1,75 mg/kg kūno svorio per valandą infuziją galima tęsti iki 4 val., o jei yra klinikinė būtinybė, dar 4–12 val. galima toliau infuzuoti mažesnę, t. y. 0,25 mg/kg kūno svorio/val., dozę. Pacientams, sergantiems STEMI, po PCI 1,75 mg/kg kūno svorio per valandą infuziją galima tęsti iki 4 val., o jei yra klinikinė būtinybė, dar 4– 12 val. galima toliau infuzuoti mažesnę, t. y. 0,25 mg/kg kūno svorio/val., dozę (žr. 4.4 skyrių).

Po pirminės PCI pacientą reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia miokardo išemijos ženklai ir simptomai.

Pacientai, sergantys nestabiliąją angina (NA) ar miokardo infarktu be ST segmento pakilimo (NSTEMI)

Konservatyviai gydomiems pacientams, kuriems yra ūminis vainikinių arterijų sindromas (ŪVAS), rekomenduojama pradinė bivalirudino dozė yra 0,1 mg/kg kūno svorio. Tokia dozė iš karto sušvirkščiama į veną. Vėliau infuzuojama 0,25 mg/kg kūno svorio/val. dozė. Jei pacientui buvo atliekamos medicininės procedūros, galima tęsti 0,25 mg/kg kūno svorio/val. dozės infuziją ne ilgiau kaip 72 valandas.

Jei konservatyviai gydomam pacientui bus atliekama PCI, prieš šią procedūrą reikia papildomai į veną iš karto sušvirkšti 0,5 mg/kg kūno svorio dozę bivalirudino, o procedūros metu infuzijos greitį padidinti ir lašinti 1,75 mg/kg kūno svorio/val. Jei yra klinikinių indikacijų, po PCI 4–12 val. galima vėl infuzuoti mažesnę, t. y. 0,25 mg/kg kūno svorio/val. dozę.

Jei pacientui bus atliekama vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacija (ang. CABG) nenaudojant laikinos kardiopulmoninės jungties (off pump), bivalirudino infuzija į veną turi būti tęsiama iki operacijos. Prieš pat operaciją reikia iš karto suleisti 0,5 mg/kg kūno svorio dozę ir po to operacijos metu į veną lašinti 1,75 mg/kg kūno svorio/val.

Jei pacientui bus atliekama vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacija (CABG) panaudojant laikiną kardiopulmoninę jungtį (on pump), bivalirudino infuzija į veną turi būti nutraukiama iki operacijos likus 1 valandai ir ligonis toliau turi būti gydomas nefrakcionuotu heparinu (ang. UFH).

Siekiant užtikrinti tinkamą bivalirudino vartojimą, visiškai paruoštą ir praskiestą preparatą prieš vartojimą reikia gerai sumaišyti (žr. 6.6 skyrių). Smūginę dozę reikia greitai sušvirkšti į veną, kad visa smūginė dozė patektų į paciento kraujotaką prieš procedūrą.

Siekiant užtikrinti nuolatinę intraveninę infuziją sušvirkštus smūginę dozę, prieš ją suleidžiant bivalirudinu reikia užpildyti lašinę sistemą.

Pradinę infuzijos dozę reikia sulašinti iš karto sušvirkštus smūginę dozę, kad ji patektų į paciento kraujotaką prieš procedūrą ir poveikis tęstųsi procedūros metu. Bivalirudino injekcijos saugumas ir veiksmingumas suleidžiant tik smūginę dozę ir nenaudojant infuzijos nebuvo vertintas, todėl taip daryti nerekomenduojama net tuo atveju, jei planuojama trumpa PCI procedūra.

Aktyvinto krešėjimo laiko (ang. activated clotting time, ACT) padidėjimas gali būti naudojamas, kaip rodiklis, norint įsitikinti, kad pacientas gavo bivalirudino dozę.

Iš karto sušvirkštus bivalirudino, po 5 min. ACT vidutiniškai būna 365 100 s. Jei po 5 min. ACT yra mažesnis kaip 225 s, būtina iš karto sušvirkšti kitą 0,3 mg/kg kūno svorio dozę.

Kai ACT reikšmė didesnė kaip 225 s ir 1,75 mg /kg/val. kūno svorio preparato infuzuojama tinkamai, toliau ACT sekti nereikia.

Nustačius nepakankamą ACT padidėjimą, reikėtų apsvarstyti vaistinio preparato suleidimo klaidos, pavyzdžiui, netinkamo Angiox sumaišymo arba intraveninės prieigos sistemos funkcionavimo sutrikimo, galimybę.

Arterijos movą galima pašalinti praėjus 2 val. po bivalirudino infuzijos, toliau antikoaguliacijos stebėti nereikia.

Vartojimas kartu su kitais antikoaguliantais

STEMI sergantiems pacientams, kuriems atliekama pirminė PCI, prieš hospitalizaciją būtinas įprastinis papildomas gydymas klopidogreliu ir gali reikėti anksti suleisti UFH (žr. 5.1 skyrių).

Pacientą galima pradėti gydyti Angiox praėjus 30 min. po nefrakcionuoto heparino injekcijos į veną arba praėjus 8 val. po mažos molekulinės masės heparino injekcijos po oda.

Angiox galima vartoti kartu su GP IIb/IIIa inhibitoriais. Daugiau informacijos apie bivalirudino vartojimą su GP IIb/IIIa inhibitoriumi arba be jo pateikta 5.1 skyriuje.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Angiox negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis, GFG < 30 ml/min.) ir pacientams, kurie gydomi dialize (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, dozės ŪVS gydymui (0,1 mg/kg iš karto suleidžiama injekcija; 0,25 mg/kg/val. infuzija) keisti nereikia.

Pacientams, kuriems yra vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas (GFG 30–59 ml/min.) ir atliekama PCI (nepriklausomai nuo to, ar bivalirudinu gydomas ŪVS, ar ne), būtina infuzuoti mažesnę dozę, t. y. 1,4 mg/kg kūno svorio/val. Iš karto į veną švirkščiama tokia pati dozė, kaip ir nurodyta aukščiau esančiuose dozavimo nurodymuose PCI ar ŪVS gydyti.

Rekomenduojama stebėti inkstų nepakankamumu sergančius pacientus dėl PCI metu atsiradusio kraujavimo požymių, kadangi bivalirudino pašalinimas iš šių pacientų organizmo yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių).

Jei penktąją minutę ACT yra trumpesnis kaip 225 sek., reikia iš karto sušvirkšti kitą 0,3 mg/kg dozę ir penktąją minutę po antrosios dozės vėl nustatyti aktyvintą krešėjimo laiką.

Nustačius nepakankamą ACT padidėjimą, reikia apsvarstyti vaistinio preparato suleidimo klaidos, pavyzdžiui, netinkamo Angiox sumaišymo arba lašinės intraveninės prieigos sistemos funkcionavimo sutrikimo, galimybę.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės keisti nereikia. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad kepenyse bivalirudino metabolizuojama mažai, todėl pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, bivalirudino poveikio saugumas ir veiksmingumas specialiai nebuvo tiriamas.

Senyvi pacientai

Dėl didelės kraujavimo rizikos senyviems žmonėms preparato reikia vartoti itin atsargiai, nes dėl amžiaus jų inkstų funkcija susilpnėjusi. Šiai amžiaus grupei dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į inkstų funkciją.

Pacientai vaikai

Šiuo metu jaunesniems kaip 18 metų vaikams Angiox indikacijų nėra, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Turimi duomenys pateikiami 5.1 ir 5.2 skyriuose.

Vartojimo metodas

Angiox skirtas leisti į veną.

Angiox pirmiausiai reikia ištirpinti, kad susidarytų 50 mg/ml bivalirudino tirpalas. Paruoštą preparatą reikia dar kartą praskiesti iki 50 ml bendro tūrio, kad susidarytų 5 mg/ml bivalirudino tirpalas.

Ištirpintą ir praskiestą preparatą prieš vartojant reikia atsargiai sumaišyti.

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Angiox negalima vartoti, jei yra:

padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba hirudinams;

hemostazės ir (arba) negrįžtamas kraujo krešėjimo sutrikimas, todėl ligoniui prasidėjo kraujavimas arba yra padidėjęs jo pavojus;

sunki vaistų poveikiui atspari hipertenzija;

poūmis bakterinis endokarditas;

sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG 30 ml/min.) arba ligonis yra dializuojamas.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Angiox nėra skirtas leisti į raumenis. Jo leisti į raumenis negalima.

Kraujavimas

Gydymo metu būtina atidžiai stebėti, ar pacientui neatsirado kraujavimo požymių arba simptomų, ypač tuo atveju, jei bivalirudinas derinamas su kitu antikoaguliantu (žr. 4.5 skyrių). Nors pacientams, kuriems atliekama PCI, kraujavimas, susijęs su bivalirudino vartojimu, daugiausiai atsiranda pradurtos arterijos vietoje, tačiau jis galimas ir bet kurioje kitoje vietoje. Hematokrito, hemoglobino arba kraujo spaudimo mažėjimas dėl nežinomos priežasties gali reikšti, kad kraujuojama. Jei pastebima ar įtariama, kad prasidėjo kraujavimas, gydymą būtina nutraukti.

Nėra žinomo bivalirudino priešnuodžio, tačiau medikamento poveikis greitai praeina (T1/2 yra 25 ± 12 min.).

Ilgalaikės rekomenduojamų dozių bivalirudino infuzijos po PCI nesusijusios su padidėjusiu kraujavimo dažniu (žr. 4.2 skyrių).

Skyrimas kartu su trombocitų inhibitoriais arba antikoaguliantais

Tikėtina, kad kelių vaistinių preparatų-antikoaguliantų vartojimas gali padidinti kraujavimo riziką (žr. 4.5 skyrių). Kai bivalidurinas skiriamas kartu su trombocitų inhibitoriumi arba antikoaguliantu, būtina reguliariai stebėti klinikinius ir biologinius hemostazės parametrus.

Reikia apsvarstyti, ar nevertėtų varfariną vartojantiems pacientams, kurie gydomi bivalirudinu, taikyti protrombino laiko (angl. INR) stebėseną, norint užtikrinti, kad nutraukus gydymą bivalirudinu INR grįš į prieš šį gydymą buvusį lygį.

Padidėjęs organizmo jautrumas

Klinikinių tyrimų metu pastebėta, kad alerginio tipo padidėjusio jautrumo reakcijų atsiranda nedažnai (nuo > 1/1 000 iki ≤ 1/100). Tokiu atveju reikia turėti būtinų gydymo priemonių. Pacientus būtina įspėti apie ankstyvus padidėjusio jautrumo požymius, įskaitant dilgėlinę, išplitusią dilgėlinę, spaudimą krūtinėje, švokščiantį kvėpavimą, hipotenziją ir anafilaksiją. Ištikus šokui, ligonį būtina gydyti šiuolaikinėmis įprastinėmis šoko gydymo priemonėmis. Esančio rinkoje vaistinio preparato vartojimo patirtis parodė, kad anafilaksinis šokas, sukėlęs mirtį, pasireiškė labai retai (≤ 1/10 000) (žr. 4.8 skyrių).

Gydymo metu bivalirudino antikūnų atsiranda retai ir tai nesusiję su klinikiniais alerginės arba anafilaksinės reakcijos požymiais. Atsargiai bivalirudino reikia vartoti anksčiau lepirudinu gydytiems pacientams, kurių organizme yra lepirudino antikūnų.

Ūminė stento trombozė

Esant STEMI pacientams, kuriems atliekama pradinė PCI ir buvo atlikta skubi pažeistos kraujagyslės revaskuliarizacija (TVR), yra pasireiškusi ūminė stento trombozė (< 24 val.) (žr. 4.8 ir 5.1 skyrių). Dauguma šių atvejų nebuvo mirtini. Padidėjusi ūminės stento trombozės rizika pirmąsias 4 valandas po procedūros buvo stebima tiems pacientams, kuriems baigus procedūrą bivalirudino infuzija buvo nutraukta arba buvo toliau skiriama mažesnė, 0,25 mg/kg/val. dozės, infuzija (žr. 4.2 skyrių). Pacientai mažiausiai 24 val. turi būti hospitalizuoti įstaigoje, kurioje būtų įmanoma susitvarkyti su išeminėmis

komplikacijomis, ir po pradinės PCI atidžiai stebimi, ar ar nepasireiškia miokardo išemijos ženklai ir simptomai.

Brachiterapija

Vartojant Angiox gama brachiterapijos procedūros metu kartais susidaro trombų.

Atliekant beta brachiterapijos procedūras Angiox reikia vartoti atsargiai.

Pagalbinė medžiaga

Viename Angiox flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimai buvo atlikti su trombocitų agregacijos inhibitoriais, įskaitant acetilsalicilo rūgštį, tiklopidiną, klopidogrelį, abciksimabą, eptifibatidą ar tirofibaną. Farmakodinaminės šių medikamentų sąveikos nepastebėta.

Angiox vartojant kartu su antikoaguliantais (heparinu, varfarinu, trombolizinio poveikio arba trombocitų agregaciją slopinančiais vaistiniais preparatais), gali didėti kraujavimo pavojus (tai tikėtina žinant šių preparatų veikimo mechanizmą).

Bivalirudino vartojant kartu su trombocitų agregaciją slopinančiais medikamentais ar antikoaguliantais, būtina reguliariai stebėti biologinius ir klinikinius hemostazės rodmenis.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie bivalirudino vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Nepakanka tyrimų su gyvūnais, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui arba postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių).

Angiox nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti bivalirudinu.

Žindymas

Nežinoma, ar bivalirudinas išsiskiria į motinos pieną. Angiox vartoti žindančioms motinoms būtina atsargiai.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Angiox gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai pasitaikančios sunkios ir mirtinos nepageidaujamos reakcijos yra didelis kraujavimas (kraujavimas iš vartojimo ir nevartojimo vietos, įskaitant intrakranijinį kraujavimą) ir padidėjęs jautrumas, įskaitant anafilaksinį šoką. Apie vainikinių arterijų trombozę, vainikinių kraujagyslių stento trombozę su miokardo infarktu, bei kateterio trombozę, buvo pranešta retai. Vaistinio preparato vartojimo klaidos gali būti mirtinos trombozės priežastimi.

Pacientams, vartojantiems varfariną, TNS yra didinimas skiriant bivalirudiną.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos bivalirudino reakcijos, pasireiškusios HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 tyrimų metu ir po vaisto išleidimo į rinką, išvardytos pagal organų sistemų klases 1 lentelėje.

1 lentelė.

Nepageidaujamos bivalirudino reakcijos, pasireiškusios HORIZONS, ACUITY,

 

REPLACE-2 tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką

 

 

 

 

 

 

Organų

Labai dažni

Dažni (nuo

Nedažni

Reti

Labai reti

sistemų klasė

(≥1/10)

≥1/100 iki

(nuo ≥1/1 000 iki

(nuo ≥1/10 000

(<1/10 000)

 

 

<1/10)

≤1/100)

iki ≤1/1 000)

 

Kraujo ir

 

Sumažėjęs

Trombocitopenija,

 

 

limfinės

 

hemoglobino

anemija

 

 

sistemos

 

kiekis

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės

 

 

Padidėjęs

 

 

sistemos

 

 

jautrumas,

 

 

sutrikimai

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

anafilaksinę

 

 

 

 

 

reakciją ir šoką,

 

 

 

 

 

taip pat ir mirtinus

 

 

 

 

 

atvejus

 

 

Nervų sistemos

 

 

Galvos skausmas

Intrakranijinis

 

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas

 

Akių

 

 

 

Kraujavimas

 

sutrikimai

 

 

 

akyje

 

Ausų ir

 

 

 

Kraujavimas iš

 

labirintų

 

 

 

ausies

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

 

Širdies

 

sutrikimai

 

 

 

tamponada,

 

 

 

 

 

kraujavimas

 

 

 

 

 

perikardo ertmėje,

 

 

 

 

 

miokardo

 

 

 

 

 

infarktas,

 

 

 

 

 

širdies vainikinių

 

 

 

 

 

arterijų trombozė,

 

 

 

 

 

bradikardija,

 

 

 

 

 

skilvelinė

 

 

 

 

 

tachikardija,

 

 

 

 

 

krūtinės angina,

 

 

 

 

 

krūtinės skausmas

 

Kraujagyslių

Mažas

Didelis

Kraujavimas,

Vainikinių

Audinių vietinio

sutrikimai

kraujavimas

kraujavimas

hipotenzija

kraujagyslių

suspaudimo

 

bet kurioje

bet kurioje

 

stento trombozė,

sindromasa, b

 

vietoje

vietoje,

 

įskaitant mirtinus

 

 

 

įskaitant

 

atvejusc,

 

 

 

mirtinus

 

trombozė,

 

 

 

atvejus

 

įskaitant mirtinus

 

 

 

 

 

atvejus, arterinė-

 

 

 

 

 

veninė fistulė,

 

 

 

 

 

kateterio

 

 

 

 

 

trombozė,

 

 

 

 

 

kraujagyslės

 

 

 

 

 

pseudoaneurizma

 

Organų

Labai dažni

Dažni (nuo

Nedažni

Reti

Labai reti

sistemų klasė

(≥1/10)

≥1/100 iki

(nuo ≥1/1 000 iki

(nuo ≥1/10 000

(<1/10 000)

 

 

<1/10)

≤1/100)

iki ≤1/1 000)

 

Kvėpavimo

 

 

Epistaksė,

Kraujavimas iš

 

sistemos,

 

 

hemoptizė, ryklės

plaučių, dusulysa

 

krūtinės ląstos

 

 

kraujavimas

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

Kraujavimas iš

Peritoninis

 

trakto

 

 

virškinimo trakto

kraujavimas,

 

sutrikimai

 

 

(įskaitant

retroperitoninė

 

 

 

 

hematemezę,

hematoma,

 

 

 

 

meleną,

vėmimas

 

 

 

 

kraujavimą iš

 

 

 

 

 

stemplės ir

 

 

 

 

 

kraujavimą iš

 

 

 

 

 

išeinamosios

 

 

 

 

 

angos)

 

 

 

 

 

retroperitoninis

 

 

 

 

 

kraujavimas,

 

 

 

 

 

kraujavimas iš

 

 

 

 

 

dantenų,

 

 

 

 

 

pykinimas

 

 

Odos ir

 

Ekchimozė

 

Bėrimas, dilgėlinė

 

poodinio

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto,

 

 

 

Nugaros

 

raumenų ir

 

 

 

skausmas,

 

jungiamojo

 

 

 

kirkšnies

 

audinio

 

 

 

skausmas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

 

Hematurija

 

 

šlapimo takų

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

 

Dūrio vietos

 

Injekcijos vietos

 

sutrikimai ir

 

kraujavimas,

 

reakcijos

 

vartojimo

 

kraujagyslių

 

(nemalonus

 

vietos

 

dūrio vietos

 

pojūtis injekcijos

 

pažeidimai

 

hematoma

 

vietoje, injekcijos

 

 

 

> 5 cm,

 

vietos skausmas,

 

 

 

kraujagyslių

 

dūrio vietos

 

 

 

dūrio vietos

 

reakcijos)

 

 

 

hematoma

 

 

 

 

 

< 5 cm

 

 

 

Tyrimai

 

 

 

Padidėjęs TNSd

 

Sužalojimai,

 

 

 

Sužalojimas dėl

 

apsinuodijimai

 

 

 

reperfuzijos (lėtas

 

ir procedūrų

 

 

 

kraujo tekėjimas

 

komplikacijos

 

 

 

arba jo

 

 

 

 

 

nebuvimas),

 

 

 

 

 

kontūzija

 

a.Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po vaistinio preparato pateikimo į rinką.

b.Audinių vietinio suspaudimo sindromas buvo užfiksuotas po vaistinio preparato pateikimo į rinką kaip dilbio hematomos komplikacija po bivalirudino suleidimo per stipininę arteriją.

c.Daugiau informacijos apie stento trombozę pateikta 4.8 skyriuje „HORIZONS tyrimas (STEMI patyrusiems pacientams, kuriems atliekama pradinė PCI)“. Ūminės stento trombozės stebėjimo nurodymai pateikiami 4.4 skyriuje.

d. 4.4 skyriuje aprašytos TNS stebėjimo atsargumo priemonės, kai bivalirudinas skiriamas kartu su varfarinu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujavimas

Visų klinikinių tyrimų metu duomenys apie kraujavimą rinkti atskirai nuo duomenų apie kitokias nepageidaujamas reakcijas. Jie apibendrinti 6 lentelėje kartu su kiekvienam tyrime naudotais kraujavimo apibūdinimais.

HORIZONS tyrimas (STEMI patyrusiems pacientams, kuriems atliekama pradinė PCI)

Trombocitai, kraujavimas ir krešėjimas

HORIZONS tyrimo metu užfiksuotas dažnas didelis ir nedidelis kraujavimas ( 1/100 ir < 1/10). Ir didelis, ir mažas kraujavimas ligoniams, gydytiems vien bivalirudinu, prasidėjo reikšmingai rečiau, nei pacientams, gydytiems heparinu kartu su GP IIb/IIIa inhibitoriumi. Didelio kraujavimo dažnis nurodytas 6 lentelėje. Didelis kraujavimas dažniausiai atsirasdavo movos dūrio vietoje. Dažniausiai hematoma dūrio vietoje buvo mažesnė kaip 5 cm .

HORIZONS tyrimo metu trombocitopenija atsirado 26 bivalirudinu gydytiems pacientams (1,6%) ir 67 heparinu ir GP IIb/IIIa inhibitoriumi gydomiems pacientams (3,9%). Visi bivalirudinu gydyti pacientai tuo pačiu metu vartojo acetilsalicilo rūgštį, visi, išskyrus 1, gavo klopidogrelio, 15 pacientų dar vartojo GP IIb/IIIa inhibitorių.

ACUITY tyrimas (pacientai, sergantys nestabiliąja angina (NA) ar miokardo infarktu be ST segmento pakilimo (NSTEMI))

Šie duomenys gauti atlikus klinikinį bivalirudino tyrimą, kuriame dalyvavo 13 819 pacientų, sergantys ŪVAS (4612 vartojo vien bivalirudino, 4604 vartojo bivalirudino ir GP IIb/IIIa inhibitoriaus, o 4603 buvo gydomi nefrakcionuotu heparinu ar enoksaparinu bei GP IIb/IIIa inhibitoriumi).

Nepageidaujamų reakcijų ir bivalirudino, ir lyginamojoje heparino grupėje dažniau atsirado moterims bei vyresniems kaip 65 metų pacientams nei vyrams ar jaunesniems pacientams.

Maždaug 23,3% bivalirudino vartojusių pacientų atsirado bent vienas nepageidaujamas reiškinys, o 2,1% ligonių pasireiškė nepageidaujama reakcija. Pagal organų sistemų klases suskirstytos nepageidaujamos reakcijos į bivalirudiną pateiktos 1 lentelėje.

Trombocitai, kraujavimas ir krešėjimas

ACUITY tyrimo metu duomenys apie kraujavimą rinkti atskirai nuo duomenų apie kitokias nepageidaujamas reakcijas.

Laikoma, kad kraujavimas buvo didelis, jei buvo intrakranijinis, retroperitoninis arba intraokulinis, jei kraujavo iš dūrio vietos ir reikėjo atlikti radiologinę ar chirurginę intervenciją, jei hematoma dūrio vietoje buvo 5 cm ar didesnė, jei hemoglobino koncentracija sumažėjo 4 g/dl arba daugiau, o kraujavimo vietos nenustatyta, jei hemoglobino koncentracija sumažėjo 3 g/dl arba daugiau, o kraujavimo vieta nustatyta, jei dėl kraujavimo reikėjo kartotinai operuoti arba perpilti bet kokio kraujo preparato. Bet koks kraujavimas, neatitinkantis didelio kraujavimo kriterijų, buvo laikomas nedideliu. Nedidelis kraujavimas atsirasdavo labai dažnai ( 1/10), didelis kraujavimas – dažnai (nuo 1/100 iki1/10).

Didelio kraujavimo dažnis nurodytas 6 lentelėje atrinktų gydyti pacientų (ang. ITT) populiacijai ir 7 lentelėje protokolo populiacijai (pacientams, vartojantiems kropidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties). Ir didelis, ir nedidelis kraujavimas ligoniams, gydytiems vien bivalirudinu, prasidėjo reikšmingai rečiau, nei pacientams, gydytiems heparinu kartu su GP IIb/IIIa inhibitoriumi ar bivalirudinu kartu su GP

IIb/IIIa inhibitoriumi. Panašus kraujavimo dažnumo sumažėjimas pastebėtas ir pacientams, kuriems heparinu paremtas gydymas buvo pakeistas gydymu bivalirudinu (N = 2078).

Didelis kraujavimas dažniausiai atsirasdavo movos dūrio vietoje. Kitos (retesnės) kraujavimo vietos, kai kraujavimo dažnumas buvo didesnis kaip 0,1 (nedažnas), buvo „kitos“ dūrio vietos, retroperitoninis tarpas, virškinimo traktas, ausys, nosis ir gerklė.

ACUITY tyrimo metu trombocitopenija atsirado 10 bivalirudinu gydytų pacientų (0,1%). Dauguma jų tuo pačiu metu vartojo acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio, be to, 6 iš 10 pacientų dar vartojo GP IIb/IIIa inhibitorių. Nė vienas iš šių ligonių nemirė.

REPLACE-2 tyrimas (pacientams, kuriems buvo atliekama PCI)

Toliau pateikti duomenys gauti atliekant bivalirudino klinikinį tyrimą REPLACE-2. Tyrime dalyvavo 6000 pacientų, kuriems buvo atliekama PCI. Pusė pacientų gydyti bivalirudinu. Tiek bivalirudinu, tiek heparinu gydytoms moterims ir vyresniems kaip 65 metų pacientams nepageidaujami reiškiniai buvo dažnesni nei vyrams arba jaunesniems pacientams.

Maždaug 30 pacientų, gydytų bivalirudinu, pasireiškė mažiausiai vienas nepageidaujamas reiškinys, 3 – nepageidaujama reakcija. Pagal organų klases suskirstytos nepageidaujamos reakcijos į bivalirudiną išvardytos 1 lentelėje.

Trombocitai, kraujavimas ir krešėjimas

REPLACE-2 tyrimo metu informacija apie kraujavimą buvo surinkta atskirai nuo informacijos apie nepageidaujamus reiškinius. 6 lentelėje nurodyti atrinktų ir gydytų pacientų didelio kraujavimo dažniai.

Laikoma, kad kraujavimas buvo didelis, jei buvo intrakranijinis ar retroperitoninis, reikėjo perpilti bent du kraujo arba eritrocitų masės tūrio vienetus arba jei hemoglobino sumažėjo daugiau kaip 3 g/dl arba kai hemoglobino sumažėjo daugiau kaip 4 g/dl (arba 12 nuo hematokrito rodmens), o kraujavimo vietos nenustatyta. Bet koks kraujavimas, neatitinkantis didelio kraujavimo kriterijų, buvo apibūdintas kaip nedidelis kraujavimas. Nedidelis kraujavimas buvo labai dažnas ( 1/10), didelis kraujavimas – dažnas ( 1/100, 1/10).

Ir didelis, ir nedidelis kraujavimas prasidėjo reikšmingai rečiau pacientams, gydytiems bivalirudinu, nei palyginamosios grupės ligoniams, gydytiems heparinu kartu su GP IIb/IIIa inhibitoriumi.

Dažniausiai didelis kraujavimas atsirado arterijos movos dūrio vietoje. Kitos (retesnės) kraujavimo vietos, kai kraujavimo dažnumas buvo didesnis kaip 0,1 (nedažnas), buvo „kitos“ dūrio vietos, retroperitoninis tarpas, virškinimo traktas, ausys, nosis ir gerklė.

REPLACE-2 tyrime 20 bivalirudinu gydytų pacientų (0,7 ) pasireiškė trombocitopenija. Didžioji dalis tokių pacientų kartu taip pat vartojo acetilsalicilo rūgštį ir klopidogrelį, 10 iš 20 pacientų taip pat vartojo GP IIb/IIIa inhibitorių. Nei vienas iš šių atvejų nesibaigė mirtimi.

Ūminiai širdies sutrikimai

HORIZONS tyrimas (STEMI patyrusiems pacientams, kuriems atliekama pradinė PCI)

Šie duomenys gauti atlikus klinikinį STEMI patyrusių pacientų, kuriems atliekama pradinė PCI, bivalirudino tyrimą; 1800 pacientų vartojo vien bivalirudino, 1802 vartojo bivalirudino ir GP IIb/IIIa inhibitoriaus. Sunkių nepageidaujamų reakcijų dažniau atsirado grupėje, vartojusioje hepariną ir GP IIb/IIIa, negu grupėje, gydytoje vien bivalirudinu.

55,1% bivalirudino vartojusių pacientų atsirado bent vienas nepageidaujamas reiškinys, o 8,7% ligonių pasireiškė nepageidaujama reakcija. Pagal organų sistemų klases suskirstytos nepageidaujamos reakcijos į bivalirudiną pateiktos 1 lentelėje. Per pirmąsias 24 valandas stento trombozė pasireiškė

5,1% pacientų, vartojusių bivalirudiną, ir 0,3% pacientų, vartojusių UFH ir GP IIb/IIIa inhibitorių (p=0,0002). Du atvejai po stento trombozės baigėsi mirtimi (po 1 atvejį kiekvienoje tyrimo atšakoje). Laikotarpyje nuo 24 valandų iki 30 dienų užfiksuotas vienas stento trombozės atvejis. 2% pacientų vartojo bivalirudiną, 1,9% vartojo UFH ir GP IIb/IIIa inhibitorių (p=0,1553). Po poūmės stento trombozės užfiksuota 17 mirtimi pasibaigusių atvejų, 3 grupėje, vartojusioje bivalirudiną, ir 14 grupėje, vartojusioje UFH ir GP IIb/IIIa inhibitorių. Laikotarpyje nuo 30 dienų (p=0,3257) ir 1-erių metų (p=0,7754) statistiškai svarbaus skirtumo tarp stento trombozės atvejų abiejose tyrimo atšakose neužfiksuota.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu buvo perdozavimo atvejų, kai rekomenduojama dozė buvo viršyta iki 10 kartų. Buvo pranešimų apie ne didesnės kaip 7,5 mg/kg kūno svorio vienkartinės bivalirudino dozės suvartojimą. Kai kuriais perdozavimo atvejais pasireiškė kraujavimas.

Jei bivalirudino perdozuojama, jo vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pacientą nuolat atidžiai stebėti, ar neatsiranda kraujavimo požymių.

Didelio kraujavimo atveju bivalirudino vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Ar yra bivalirudino priešnuodis, nežinoma, tačiau medikamentą iš organizmo galima pašalinti hemodialize.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antitromboziniai preparatai, tiesioginiai trombino inhibitoriai, ATC kodas – B01AE06.

Veikimo mechanizmas

Angiox sudėtyje yra bivalirudino – tiesioginio specifinio trombino inhibitoriaus, kuris tiesiogiai jungiasi prie trombino katalizinės ir anijonus prijungiančios išorinės vietos skystoje fazėje ir krešulyje.

Atsirandant trombui, trombinas daro svarbiausią poveikį: suskaido fibrinogeną į fibrino monomerus ir aktyvina XIII faktoriaus virtimą XIIIa faktoriumi. Jis padeda atsirasti kovalentinių kryžminių fibrino jungčių tinklui, kuris stabilizuoja trombą. Be to, trombinas aktyvina faktorius V ir VIII, kurie skatina tolesnį trombino atsiradimą, ir aktyvina trombocitus, stimuliuodamas jų agregaciją bei granulių išsiskyrimą. Bivalirudinas slopina kiekvieną trombino sukeliamą poveikį.

Bivalirudino prisijungimas prie trombino yra laikinas, todėl veikimas trumpas, kadangi trombinas lėtai jį bei Arg3-Pro4 jungtį skaldo, dėl to trombino aktyviosios dalies funkcija atsinaujina. Vadinasi, iš pradžių bivalirudinas veikia kaip visiškas nekonkurencinis trombino inhibitorius, bet po tam tikro laiko virsta konkurenciniu inhibitoriumi, įgalinančiu pradžioje nuslopintas trombino molekules sąveikauti su kitais krešėjimo substratais ir jei reikia, sukelti krešėjimą.

In vitro atlikti tyrimai parodė, kad bivalirudinas slopina tiek tirpųjį (laisvąjį), tiek su krešuliu susijusį trombiną. Bivalirudinas išlieka aktyvus ir jo negali neutralizuoti iš trombocitų atsipalaiduojančios medžiagos.

Be to, tyrimai in vitro parodė, kad normalioje žmogaus plazmoje bivalirudinas priklausomai nuo koncentracijos ilgina aktyvintą dalinį tromboplastino laiką (aPTT), trombino laiką (TT) ir protrombino laiką (PT), taip pat neskatina agregacijos trombocitų, veikiamų, heparino sukelta trombocitopenija arba tromboziniu sindromu (HIT/HITTS) sirgusių pacientų serumo.

Sveikiems savanoriams bei ligoniams bivalirudinas sukėlė nuo dozės ir koncentracijos priklausomą antikoaguliaciją, kurios požymiai yra: pailgėjęs ACT, aPTT, PT, INR ir TT. Į veną suleisto bivalirudino išmatuojamas antikoaguliacinis aktyvumas atsiranda per keletą minučių.

Farmakodinaminis poveikis

Farmakodinaminį bivalirudino poveikį galima įvertinti antikoaguliacinio veiksmingumo tyrimais, įskaitant ACT. ACT teigiamai koreliuoja su pavartota bivalirudino doze ir jo koncentracija plazmoje. Tyrimai su 366 pacientais parodė, kad kartu vartojant GP IIb/IIIa inhibitorių ACT nekinta.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad PCI procedūros metu bivalirudinas sukelia pakankamą antikoaguliacinį poveikį.

HORIZONS tyrimas (STEMI patyrusiems pacientams, kuriems atliekama pradinė PCI)

HORIZONS tyrimas buvo perspektyvusis daugiacentris atsitiktinių imčių viengybai koduotas tyrimas, skirtas nustatyti bivalirudino saugumą ir poveikį pacientams su STEMI, kuriems atliekama pirminė PCI, su stento implantavimu naudojant arba paklitakseliu impregnuotą lėto poveikio stentą (TAXUS™), arba kitokį identišką nedengtą metalinį stentą (Express2™). Atsitiktinai parinkti 3602 pacientai gavo arba bivalirudino (1800 pacientų), arba nefrakcionuoto heparino su GP IIb/IIIa inhibitoriumi (1802 pacientai). Visi pacientai gavo acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio, du trečdaliai tyrimo dalyvių (apie 64 %) gavo 600 mg klopidogrelio dozę, vienas trečdalis – 300 mg klopidogrelio dozę. Maždaug 66 % pacientų iš anksto buvo gydomi nefrakcionuotu heparinu.

HORIZONS tyrime naudota tokia pati bivalirudino doze kaip ir REPLACE-2 tyrime (0,75 mg/kg kūno svorio ir 1,75 mg/kg kūno svorio/val. injekciją). 92,9 % pacientų pirminė PCI buvo taikoma kaip pirmaeilis gydymas.

2 lentelėje pateikti HORIZONS tyrimo metu po 30 dienų gauti visos atrinktų gydyti pacientų populiacijos duomenys ir analizė. Po 1 metų gauti rezultatai atitiko rezultatus gautus po 30 dienų.

HORIZONS tyrimo kraujavimo sutrikimai ir vertinamosios baigties rezultatai pateikti 6 lentelėje.

2 lentelė.

HORIZONS tyrimo rezultatai po 30 dienų (visa atrinktų gydyti pacientų

 

populiacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinamoji baigtis

Bivalirudinas

Nefrakcionuotas

Rizikos skirtumas

p reikšmė*

 

 

(%)

heparinas + GP

[95 % PI]

 

 

 

 

IIb/IIIa

 

 

 

 

 

inhibitorius (%)

 

 

 

 

N = 1800

N = 1802

 

 

30 dienų

 

 

 

 

 

MACE1

 

5,4

5,5

0,98

0,8901

 

 

 

 

[0,75, 1,29]

 

Stiprus kraujavimas2

5,1

8,8

0,58

<0,0001

 

 

 

 

[0,45, 0,,74]

 

Išeminiai sutrikimai

 

 

 

 

Mirtis

 

2,1

3,1

0,66

0,0465

 

 

 

 

[0,44, 1,0]

 

Pasikartojęs infarktas

1,9

1,8

1,06

0,8003

 

 

 

 

[0,66, 1,72]

 

Išeminė gydytos

2,5

1,9

1,29 [0,83,1,99]

0,2561

kraujagyslės

 

 

 

 

 

revaskuliarizacija

 

 

 

 

Insultas

 

0,8

0,7

1,17

0,6917

 

 

 

 

[0,54, 2,52]

 

*Pagrindinė p reikšmė. Didžiosios širdies komplikacijos ar išeminiai reiškiniai (MACE) buvo

apibrėžtos kaip bet kuris iš šių įvykių: mirtis, pasikartojęs infarktas, insultas, išeminė gydytos

kraujagyslės revaskuliarizacija. Stiprus kraujavimas buvo apibrėžtas pagal ACUITY kraujavimo vertinimą.

ACUITY tyrimas (pacientai, sirgę nestabiliąja angina (NA) ar miokardo infarktu be ST segmento pakilimo (NSTEMI))

ACUITY buvo žvalgomasis atsitiktinių imčių atviras tyrimas, kurio metu 13 819 pacientų, kuriems buvo didelė ŪVS rizika, vartojo bivalirudino (kartu vartota GP IIb/IIIa inhibitorių arba jų nevartota – atitinkamai B ir C grupė) arba enoksaparino ar nefrakcionuoto heparino ir GP IIb/IIIa inhibitorių (A grupė).

ACUITY tyrimo B ir C grupių pacientams buvo rekomenduojama po atsitiktinių imčių sudarymo iš karto sušvirkšti į veną 0,1 mg/kg kūno svorio bivalirudino dozę, o po to angiografijos laikotarpiu ar atsižvelgiant į klinikinę būklę preparato nuolat infuzuoti 0,25 mg/kg kūno svorio/val. greičiu.

Pacientams, kuriems buvo atliekama PCI, iš karto į veną buvo sušvirkščiama papildoma 0,5 mg/kg kūno svorio bivalirudino dozė, o intraveninės infuzijos greitis buvo didinamas iki 1,75 mg/kg kūno svorio/val.

ACUITY tyrimo A grupės pacientams, NFH ar enoksaparino buvo švirkščiama atsižvelgiant į aktualias ligonių, kuriems yra NA ar MIBSTP, ŪVS gydymo gaires. Atsitiktinai parinkus, A ir B grupių pacientai dar vartojo GP IIb/IIIa inhibitorių arba iš karto po atsitiktinių imčių sudarymo (prieš angiografiją), arba PCI metu. Iš viso 356 (7,7%) C grupės pacientų dar vartojo GP IIb/IIIa inhibitorių.

ACUITY tyrime dalyvavę didelės rizikos pacientai, kuriems per 72 val. reikėjo atlikti angiografiją, buvo vienodai pasiskirstę trijose gydymo grupėse. Maždaug 77% ligonių buvo pasikartojanti išemija, maždaug 70% – dinaminių EKG pokyčių ar širdies būklę atspindinčių rodmenų kiekio padidėjimas, maždaug 28% sirgo diabetu, o maždaug 99% angiografija atlikta per 72 val.

Po angiografinio ištyrimo pacientams buvo taikomas gydymas vaistiniais preparatais (33%), PCI (56%) arba CABG (11%). Papildomi šio tyrimo metu vartoti vaistiniai preparatai, slopinantys trombocitų agregaciją, buvo acetilsalicilo rūgštis ir klopidogrelis.

3 ir 4 lentelėse pateikti pagrindiniai ACUITY tyrimo metu po 30 dienų bei 1 metų stebėjimo gauti visos (ITT) populiacijos bei pacientų, kurie vartojo acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio kaip buvo numatyta protokole (prieš angiografiją ar PCI), duomenys bei jų analizė.

3 lentelė.

ACUITY tyrimas: kombinuotos išeminės vertinamosios baigties bei jos

 

komponentų rizikos skirtumas po 30 dienų bei 1 metų (visa (ITT) populiacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visa populiacija (ITT)

 

 

A grupė

B grupė

 

 

 

 

 

UFH/enoks

bival +GP

 

B – A

C grupė

C – A

 

+GP IIb/IIIa

IIb/IIIa

 

Rizikos skirt.

Vien bival

Rizikos skirt.

 

inhibitorius

inhibitorius

 

(95% PI)

(N=4612)

(95% PI)

 

(N=4603)

(N=4604)

 

 

%

 

 

%

%

 

 

 

 

30 dienų

 

 

 

 

 

 

Kombinuota

7,3

7,7

 

0,48

7,8

0,55

vertinamoji

 

 

 

(-0,60, 1,55)

 

(-0,53, 1,63)

baigtis –

 

 

 

 

 

 

išeminiai

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Mirtis

1,3

1,5

 

0,17

1,6

0,26

 

 

 

 

(-0,31, 0,66)

 

(-0,23, 0,75)

MI

4,9

5,0

 

0,04

5,4

0,45

 

 

 

 

(-0,84, 0,93)

 

(-0,46, 1,35)

Neplanuota

2,3

2,7

 

0,39

2,4

0,10

revask.

 

 

 

(-0,24, 1,03)

 

(-0,51, 0,72)

1 metai

 

 

 

 

 

 

Kombinuota

15,3

15,9

 

0,65

16,0

0,71

vertinamoji

 

 

 

(-0,83, 2,13)

 

(-0,77, 2,19)

baigtis –

 

 

 

 

 

 

išeminiai

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Mirtis

3,9

3,8

 

0,04

3,7

-0,18

 

 

 

 

(-0,83, 0,74)

 

(-0,96, 0,60)

MI

6,8

7,0

 

0,19

7,6

0,83

 

 

 

 

(-0,84, 1,23)

 

(-0,22, 1,89)

Neplanuota

8,1

8,8

 

0,78

8,4

0,37

revask.

 

 

 

(-0,36, 1,92)

 

(-0,75, 1,50)

4 lentelė.

ACUITY tyrimas: kombinuotos išeminės vertinamosios baigties bei jos

 

komponentų rizikos skirtumas po 30 dienų bei 1 metų (pacientai, kurie vartojo

 

acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio kaip numatyta protokole) *

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientai, kurie vartojo acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio kaip numatyta

 

 

 

protokole

 

 

 

 

A grupė

B grupė

 

 

 

 

 

UFH/enoks

bival +GP

B – A

C grupė

 

C – A

 

+GP IIb/IIIa

IIb/IIIa

Rizikos skirt.

Vien bival

 

Rizikos skirt.

 

inhibitorius

inhibitorius

(95% PI)

(N=2911)

 

(95% PI)

 

(N=2842)

(N=2924)

 

%

 

 

 

%

%

 

 

 

 

30 dienų

 

 

 

 

 

 

Kombinuota

7,4

7,4

0,03

7,0

 

-0,35

vertinamoji

 

 

(-1,32, 1,38)

 

 

(-1,68, 0,99)

baigtis –

 

 

 

 

 

 

išeminiai

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Mirtis

1,4

1,4

-0,00

1,2

 

-0,14

 

 

 

(-0,60, 0,60)

 

 

(-0,72, 0,45)

MI

4,8

4,9

0,04

4,7

 

-0,08

 

 

 

(-1,07, 1,14)

 

 

(-1,18, 1,02)

Neplanuota

2,6

2,8

0,23

2,2

 

-0,41

revask.

 

 

(-0,61, 1,08)

 

 

(-1,20, 0,39)

1 metai

 

 

 

 

 

 

Kombinuota

16,1

16,8

0,68

15,8

 

-0,35

vertinamoji

 

 

(-1,24, 2,59)

 

 

(-2,24, 1,54)

baigtis –

 

 

 

 

 

 

išeminiai

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Mirtis

3,7

3,9

0,20

3,3

 

-0,36

 

 

 

(-0,78, 1,19)

 

 

(-1,31, 0,59)

MI

6,7

7,3

0,60

6,8

 

0,19

 

 

 

(-0,71, 1,91)

 

 

(-1,11, 1,48)

Neplanuota

9,4

10,0

0,59

8,9

 

-0,53

revask.

 

 

(-0,94, 2,12)

 

 

(-2,02, 0,96)

*klopidogrelio vartota prieš angiografiją ar PCI

Pagal ACUITY ir TIMI vertinimą iki 30 dienos pasireiškę kraujavimo sutrikimai visai atrinktų gydyti pacientų (ITT) populiacijai, pateikti 6 lentelėje. Pagal ACUITY ir TIMI vertinimą iki 30 dienos pasireiškę kraujavimo sutrikimai pagal protokolą gydytų pacientų populiacijoje, pateikti 7 lentelėje. Bivalidurino pranašumas prieš UFH/enoksipariną su GP IIb/IIIa inhibitorių lyginant kraujavimo sutrikimus buvo užfiksuotas tik pacientams, kurie vartojo tik bivalirudiną.

REPLACE-2 tyrimas (pacientams su PCI)

Daugiau kaip 6 000 ligonių, atrinktų atsitiktinių imčių dvigubai koduotu metodu, buvo atliekama PCI (REPLACE-2). 30 dienų tyrimo baigties rezultatai, nusakomi 3 ar 4 vertinimo kriterijais, pateikti 5 lentelėje. REPLACE-2 kraujavimo sutrikimai ir vertinamosios baigties rezultatai pateikti 6 lentelėje.

5 lentelė.

REPLACE-2 tyrimo rezultatai: 30 dienos vertinamosios baigties duomenys

 

(atrinktų gydyti ir gydytų pagal protokolą populiacijos)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atrinkti gydyti pacientai (angl.

Gydyti pagal protokolą

 

 

 

 

 

 

Intent-to-treat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bivalirudinas

 

 

Heparinas

Bivalirudinas

 

 

Heparinas

 

Vertinamoji baigtis

 

 

(N 2994)

 

ir GP IIb/IIIa

(N 2902)

 

ir GP IIb/IIIa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibitoriai

 

 

 

inhibitoriai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N 3008)

 

 

 

 

(N 2882)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinimas pagal keturis

 

 

9,2

 

10,0

9,2

 

 

 

10,0

 

kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinimas pagal tris

 

 

7,6

 

7,1

7,8

 

 

 

7,1

 

kriterijus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kriterijai:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirtis

 

 

 

0,2

 

0,4

0,2

 

 

 

0,4

 

Miokardo infarktas

 

 

7,0

 

6,2

7,1

 

 

 

6,4

 

Didelis kraujavimas

 

 

2,4

 

4,1

2,2

 

 

 

4,0

 

(nustatytas ne pagal TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kriterijus, žr. 4.8 skyrių)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neatidėliotina

 

 

1,2

 

1,4

1,2

 

 

 

1,3

 

revaskuliarizacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

išskyrus didelį kraujavimą. p 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 lentelė.

Stiprūs kraujavimo sutrikimai, pasireiškę bivalirudino klinikiniuose tyrimuose

 

iki 30 dienos ITT populiacijose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bivalirudinas (%)

 

Bival

UFH/Enoksiparinas1 + GP

 

 

 

 

 

 

 

 

irudinas+

IIb/IIIa inhibitorius (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

GP IIb/IIIa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inhibitorius

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

 

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 2994

N =

 

N = 1800

 

N = 4604

N = 3008

 

N =

 

N = 1802

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stiprus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kraujavimas,

2,4

3,0

 

5,1

 

 

5,3

4,1

 

5,7

 

8,8

 

kaip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

numatyta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protokole

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TIMI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stiprus

0,4

0,9

 

1,8

 

 

1,8

0,8

 

1,9

 

3,2

 

kraujavimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ne CABG)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Enoksiparinas palyginimui buvo naudojamas tik ACUITY tyrime.

7 lentelė.

ACUITY tyrimas: kraujavimo sutrikimai, pasireiškę iki 30 dienos pacientams,

 

kurie vartojo acetilsalicilo rūgšties ir klopidogrelio kaip numatyta protokole*

 

 

 

 

 

 

 

UFH/enoksiparinas + GP

Bivalirudinas + GP

Tik bival

 

 

IIb/IIIa inhibitorius (N=

IIb/IIIa inhibitorius

rudinas

 

 

2842) %

(N=2924) %

(N=2911) %

Stiprus kraujavimas

5,9

5,4

3,1

pagal ACUITY skalę

 

 

 

Stiprus kraujavimas

1,9

1,9

0,8

pagal TIMI skalę

 

 

 

* klopidogrelio vartota prieš angiografiją ar PCI

Kraujavimo apibūdinimai

REPLACE-2 tyrimo metu kraujavimas buvo laikomas dideliu, jei atitiko bent vieną kriterijų: jei buvo intrakranialinis, retroperitoninis arba intraokulinis, jei dėl netekto kraujo reikėjo atlikti mažiausiai dviejų vienetų kraujo arba raudonųjų kraujo kūnelių perpylimą, jei dėl kraujavimo hemoglobino koncentracija sumažėjo 3 g/dl ar daugiau, jei hemaglobino koncentracija sumažėjo 4 g/dl ar daugiau

(arba 12 % hematokrito), o kraujavimo vieta nenustatyta. ACUITY tyrimo metu kraujavimas buvo laikomas dideliu, jei atitiko bent vieną kriterijų: jei buvo intrakranialinis, retroperitoninis arba intraokulinis, jei kraujavo iš punkcijos vietos ir reikėjo atlikti radiologinę ar chirurginę intervenciją, jei hematoma dūrio vietoje buvo ≥ 5 cm, jei hemoglobino koncentracija sumažėjo ≥ 4 g/dl, o kraujavimo vietos nenustatyta, jei hemoglobino koncentracija sumažėjo ≥ 3 g/dl, o kraujavimo vieta nustatyta, jei dėl kraujavimo reikėjo pakartotinai operuoti arba jei reikėjo perpilti bet kokio kraujo preparato. HORIZONS tyrimo metu didelis kraujavimas buvo vertinamas pagal ACUITY skalę. Pagal TIMI kriterijus kraujavimas laikomas dideliu, jei yra intrakranijinis arba jei hemoglobino koncentracija sumažėjo ≥ 5 g/dl.

Heparino sukelta trombocitopenija (HIT) ir heparino sukeltas trombocitopenijos ir trombozės sindromas (HIT/HITTS)

Nedidelio skaičiaus pacientų klinikiniais tyrimais gauta mažai informacijos apie Angiox vartojimą ligoniams, sergantiems HIT/HITTS.

Vaikų populiacija

TMC-BIV-07-01 tyrimo metu farmakodinaminis atsakas, vertinamas pagal ACT, buvo toks pat kaip suaugusiųjų tyrimų metu. Didėjant bivalirudino koncentracijai, ACT didėjo visiems pacientams – tiek naujagimiams, tiek vyresniems vaikams bei suaugusiesiems. ACT ir koncentracijos santykio duomenys rodo, kad suaugusiesiems atsakas mažiau priklauso nuo koncentracijos nei vyresniems vaikams (nuo 6 metų iki < 16 metų) ir jaunesniems vaikams (nuo 2 metų iki < 6 metų), taip pat vyresniems vaikams nei kūdikiams (nuo 31 dienos iki < 24 mėnesių) ir naujagimiams (nuo gimimo iki 30 dienų). Farmakodinamikos modeliai parodė, kad šį poveikį lemia didesnis pradinis ACT naujagimiams ir kūdikiams nei vyresniems vaikams. Tačiau didžiausios ACT vertės visoms grupėms (suaugusiesiems ir visoms vaikų grupėms) sutampa panašiame lygyje, ties 400 sekundžių ACT. Klinikinį ACT taikymą naujagimiams ir vaikams reikia atsargiai apsvarstyti, atsižvelgiant į jų individualiam vystymuisi būdingą hematologinę būklę.

Tyrimo metu nustatyti trombozės (9 iš 110, 8,2 %) ir reikšmingo kraujavimo reiškiniai (2 iš 110, 1,8 %). Kiti dažnai nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo sulėtėjęs pulsas apatinėse galūnėse, kraujavimas kateterio vietoje, nenormalus pulsas ir pykinimas (atitinkamai 8,2 %, 7,3 %, 6,4 % ir 5,5 %). Penkiems pacientams po pradinio įvertinimo nustatytas mažiausias < 150 000 ląstelių/mm3 trombocitų kiekis, rodantis ≥ 50 % trombocitų kiekio sumažėjimą nuo pradinio įvertinimo. Visi

5 reiškiniai buvo susiję su papildomomis širdies procedūromis, kurių metu buvo taikomas antikoaguliacinis gydymas heparinu (n = 3), arba su infekcijomis (n = 2). Populiacijos farmakokinetikos / farmakodinamikos analizė ir ekspozicijos bei nepageidaujamų reiškinių vertinimo modelis, paremtas šio tyrimo duomenimis, parodė, kad pacientams vaikams suaugusiųjų dozės

vartojimas, esant panašiai koncentracijai plazmoje kaip suaugusiesiems, buvo susijęs su mažesniu trombozės reiškinių skaičiumi, įtakos kraujavimo reiškinių dažniui nenustatyta (žr. 4.2 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Tyrimai parodė, kad pacientų, kuriems atliekama perkutaninė vainikinių arterijų procedūra ar kuriems buvo ŪVS, organizme bivalirudino farmakokinetika yra linijinė.

Absorbcija

Suleisto į veną bivalirudino biologinis pasisavinimas yra staigus ir visiškas.

Po nuolatinės bivalirudino 2,5 mg/kg kūno svorio per valandą intraveninės infuzijos jo vidutinė pusiausvyrinė koncentracija yra 12,4 g/ml.

Pasiskirstymas

Bivalirudinas greitai pasiskirsto plazmoje ir neląsteliniame skystyje. Pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg kūno svorio. Bivalirudinas nesijungia prie plazmos baltymų (išskyrus trombiną) arba raudonųjų kraujo ląstelių.

Biotransformacija

Kadangi bivalirudinas yra peptidas, manoma, kad jis katabolizuojamas į jį sudarančias aminorūgštis, kurios toliau kartotinai panaudojamos organizme. Bivalirudiną metabolizuoja proteazės, įskaitant trombiną. Pirminis metabolitas, atsirandantis trombinui nutraukus galinės azoto grandinės Arg3 - Pro4 jungtį, yra neaktyvus, nes netenka afiniteto aktyviajai katalizinei trombino daliai. Apie 20 nepakitusio bivalirudino išsiskiria su šlapimu.

Eliminacija

Vaistinio preparato suleidus į veną, koncentracijos ir laiko santykis yra gerai apibūdinamas dviejų skyrių modeliu. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme preparato išsiskyrimo galutinis pusinės eliminacijos periodas yra 25 12 minutės, o klirensas yra maždaug 3,4 0,5 ml/min./kg kūno svorio.

Kepenų funkcijos nepakankamumas

Ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme bivalirudino farmakokinetika netirta, tačiau ji kisti neturėtų, nes kepenų fermentai, pvz., citochromo P-450 izofermentai bivalirudino nemetabolizuoja.

Inkstų funkcijos nepakankamumas

Sisteminio bivalirudino klirenso mažėjimas priklauso nuo glomerulų filtracijos greičio (GFG). Ligonių, kurių inkstų funkcija normali ir kurių jos sutrikimas yra nesunkus, bivalirudino klirensas yra panašus. Jei inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo arba sunkus, klirensas sumažėja apie

20 , dializuojamiems ligoniams – 80 (8 lentelė).

8 lentelė.

Ligonių, kurių inkstų funkcija normali arba sutrikusi, farmakokinetiniai

 

duomenys

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų funkcija (GFG)

Klirensas

Pusinės eliminacijos

 

 

(ml/min./kg

periodas

 

 

kūno svorio)

(min.)

Inkstų funkcija nesutrikusi ( 90 ml/min.)

3,4

Nesunkus inkstų funkcijos sutrikimas (60–89

3,4

ml/min.)

 

 

 

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos

2,7

sutrikimas (30–59 ml/min.)

 

 

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (10–

2,8

29 ml/min.)

 

 

Dializuojamieji ligoniai (ne dializės metu)

1,0

3,5 valandos

Pagyvenę žmonės

Pagyvenusių žmonių organizme preparato farmakokinetika buvo įvertinta atsižvelgiant į inkstų farmakokinetikos tyrimo duomenis. Šiems ligoniams dozę mažinti reikia atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Lytis

Bivalirudino farmakokinetikai žmogaus lytis įtakos nedaro.

Vaikų populiacija

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 110 pacientų vaikų (naujagimių, kūdikių ir vaikų iki < 16 metų), kuriems buvo taikomos perkutaninės intravaskulinės procedūros, buvo vertinami bivalirudino saugumo, farmakokinetikos ir farmakodinaminiai duomenys [TMC-BIV-07-01]. Buvo

tiriama patvirtinta suaugusiesiems pagal svorį skiriama intraveninė smūginė 0,75 mg/kg dozė, po jos atliekant 1,75 mg/kg/val. infuziją, ir farmakokinetinė / farmakodinaminė analizė parodė, kad atsakas buvo panašus į suaugusiųjų, nors pagal svorį normalizuotas bivalirudino klirensas (ml/min/kg) naujagimiams buvo didesnis nei vyresniems vaikams ir mažėjo didėjant amžiui.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo arba toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparato vartojant kartotinai arba nepertraukiamai (nuo 1 dienos iki 4 savaičių, kai gyvūno organizmą veikė vaisto koncentracija, netgi 10 kartų didesnė už gydomąją pusiausvyrinę koncentraciją) pasireiškė tik sustiprėjęs farmakologinis poveikis. Lyginant vienkartinės ir kartotinių dozių sukeltą poveikį, nustatyta, kad toksinis poveikis pirmiausia susijęs su vartojimo trukme. Ir pirminis, ir antrinis nepageidaujamas poveikis, atsiradęs dėl labai didelio farmakologinio aktyvumo, buvo trumpalaikis. Jei medikamento ekspozicija trumpa, panaši kaip vartojant kliniškai, nepageidaujamo poveikio, kuris galėtų atsirasti dėl ilgo fiziologinio streso, kaip reakcijos į nehomeostazinę krešėjimo būklę, nepastebėta net vartojant daug didesnes dozes.

Bivalirudinas skirtas vartoti trumpai, todėl ilgalaikio kancerogeninio bivalirudino poveikio tyrimų duomenų nėra. Tačiau įprastiniais tyrimais nustatyta, kad bivalirudinas mutageninio ar klastogeninio poveikio nesukelia.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis

Natrio hidroksidas2% (pH koreguoti).

6.2Nesuderinamumas

Į tą pačią intraveninės infuzijos žarnelę, kuria injekuojama bivalirudino, draudžiama leisti toliau išvardytų vaistinių preparatų: alteplazės, amiodarono hidrochlorido, amfotericino B, chlorpromazino hidrochlorido, diazepamo, prochlorperazino edisilato, reteplazės, streptokinazės ir vankomicino hidrochlorido, kadangi medikamentas gali padrumstėti, jame gali atsirasti labai mažų dalelių arba didelių nuosėdų.

Toliau išvardyti šeši vaistiniai preparatai, vartojami tam tikromis dozėmis (koncentracijomis), yra nesuderinami su bivalirudinu. 9 lentelėje pateiktos žinomos šių preparatų koncentracijos, kurios yra suderinamos arba nesuderinamos su bivalirudinu. Vaistiniai preparatai, nesuderinami su bivalirudinu didesnėmis dozėmis, yra šie: dobutamino hidrochloridas, famotidinas, haloperidolio laktatas, labetolio hidrochloridas, lorazepamas ir prometazino hidrochloridas HC1.

9 lentelė.

Vaistiniai preparatai ir jų dozių (koncentracijų) nesuderinamumas su

 

bivalirudinu.

 

 

 

 

 

Vaistiniai preparatai ir jų dozės

Suderinamos koncentracijos

Nesuderinamos

(koncentracijos)

 

koncentracijos

incompatibilities

 

 

Dobutamino hidrochloridas

4 mg/ml

12,5 mg/ml

 

 

 

 

Famotidinas

 

2 mg/ml

10 mg/ml

 

 

 

Haloperidolio laktatas

0,2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

Labetalolio hidrochloridas

2 mg/ml

5 mg/ml

 

 

 

 

Lorazepamas

 

0,5 mg/ml

2 mg/ml

 

 

 

Prometazino hidrochloridas

2 mg/ml

25 mg/ml

 

 

 

 

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

Paruošto tirpalo cheminis ir fizikinis stabilumas 2–8 C temperatūroje išlieka 24 valandas. Laikyti šaldytuve (2–8 C). Negalima užšaldyti.

Praskiesto tirpalo cheminis ir fizikinis stabilumas 25 C temperatūroje išlieka 24 valandas. Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

Mikrobiologiniu požiūriu preparatą būtina vartoti nedelsiant. Jei tirpalas tuoj pat nesuvartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako gydantis gydytojas; paprastai vaistinį preparatą reikia laikyti 2–8 C temperatūroje ne ilgiau kaip 24 valandas, nebent medžiaga buvo ištirpinta ir praskiesta kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Paruošto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Angiox liofilizuoti milteliai tiekiami 10 ml vienkartiniais stikliniais (I tipo) flakonais, užkimštais butilo gumos kamšteliu, sandariai padengtu gofruotu aliuminio gaubteliu.

Pakuotėje yra 10 Angiox flakonų.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošimo instrukcija

Angiox tirpalą ruošiant ir vartojant, būtina laikytis aseptikos taisyklių.

Į flakoną, kuriame yra Angiox miltelių, reikia suleisti 5 ml sterilaus injekcinio vandens ir švelniai jį sukioti tol, kol milteliai visiškai ištirps ir tirpalas taps skaidrus.

Po to ištraukti iš flakono 5 ml tirpalo ir praskiesti 50 ml 5 gliukozės injekcinio tirpalo arba 9 mg/ml (0,9 ) natrio chlorido injekcinio tirpalo. Gauto tirpalo koncentracija yra 5 mg/ml.

Miltelius ištirpinus ir tirpalą atskiedus, būtina apžiūrėti, ar jame nėra kietųjų dalelių, ar nepakito spalva. Jei atsiranda kietųjų dalelių, tirpalo vartoti draudžiama.

Miltelius ištirpinus ir tirpalą atskiedus, tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalescencinis, bespalvis ar šiek tiek gelsvas.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

JUNGTINĖ KARALYSTĖ

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/289/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2004 m. rugsėjo 20 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai