Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aprovel (irbesartan) – Preparato charakteristikų santrauka - C09CA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAprovel
ATC kodasC09CA04
Sudėtisirbesartan
GamintojasSanofi Clir SNC

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 75 mg tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tabletėje yra 75 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: tabletėje yra 15,37 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2771”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Įrodyta, jog kartu su Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg. Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų

funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausiai nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitoriai.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitų kalio koncentraciją kraujo

serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, todėl jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

 

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine

 

nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*,

 

tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

 

 

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais

tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau.

Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo

būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, hidratuotas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Poloksameras 188

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/001-003

EU/1/97/046/010

EU/1/97/046/013

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 150 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tabletėje yra 150 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: tabletėje yra 30,75 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2772”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Įrodyta, jog kartu su Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg. Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų

funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausiai nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu(žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitų kalio koncentraciją kraujo

serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, todėl jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

 

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine

 

nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*,

 

tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

 

 

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais

tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau.

Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo

būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, hidratuotas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Poloksameras 188

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/004-006

EU/1/97/046/011

EU/1/97/046/014

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 300 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tabletėje yra 300 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: tabletėje yra 61,50 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2773”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Įrodyta, jog kartu su Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg. Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausiai nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija.

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitorių.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitų kalio koncentraciją kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, todėl jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*, tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš

karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau.

Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir

hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Koloidinis silicio dioksidas, hidratuotas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Poloksameras 188

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 28 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/007-009

EU/1/97/046/012

EU/1/97/046/015

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 75 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: plėvele dengtoje tabletėje yra 25,50 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2871”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos. Įrodyta, jog kartu su

Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg.

Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausia nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitoriai.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu su jais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio arba kitų kalio koncentraciją kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, vadinasi, jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*, tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš

karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1 715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau. Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir

hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3000

Karnaubo vaškas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/016-020

EU/1/97/046/031

EU/1/97/046/034

EU/1/97/046/037

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: plėvele dengtoje tabletėje yra 51,00 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2872”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Įrodyta, jog kartu su Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg.

Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausia nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitoriai.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu su jais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio arba kitų kalio koncentraciją kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, vadinasi, jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*, tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš

karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1 715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau. Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir

hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3000

Karnaubo vaškas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/021-025

EU/1/97/046/032

EU/1/97/046/035

EU/1/97/046/038

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aprovel 300 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg irbesartano.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: plėvele dengtoje tabletėje yra 102,00 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Ji yra balta arba balkšva, abipusiai išgaubta, ovali; vienoje pusėje yra širdies formos įspaudas, kitoje - skaitmuo “2873”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

Aprovel skirtas suaugusiems pirminei hipertenzijai gydyti.

Vaistas taip pat skirtas hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių suaugusiųjų pacientų nefropatijai gydyti; Aprovel vartojamas kaip viena iš sudedamųjų antihipertenzinio gydymo dalių (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Ją galima gerti valgant arba nevalgius. 150 mg paros dozė kraujospūdį 24 valandas paprastai reguliuoja geriau negu 75 mg. Tačiau galima pradėti gydyti ir 75 mg doze, ypač ligonius, kuriems atliekama hemodializė, ir vyresnius negu 75 metų žmones.

Jei 150 mg dozės poveikis kraujospūdžiui yra nepakankamas, galima arba paros dozę didinti iki 300 mg, arba skirti kartu vartoti kitų vaistinių preparatų nuo hipertenzijos (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius). Įrodyta, jog kartu su Aprovel vartojant diuretiko, pavyzdžiui, hidrochlorotiazido, poveikis kraujospūdžiui būna adityvus (žr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų ligai gydyti pradinė dozė, vartojama kartą per parą, yra 150 mg. Vėliau ją reikia palaipsniui padidinti iki tinkamiausios palaikomosios, t. y. 300 mg.

Teigiamas Aprovel poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių inkstų funkcijai įrodytas tyrimais, kurių metu irbesartano vartota kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, kad reikiamai mažėtų kraujospūdis (žr. 4.3, 4.4, 4.5 ir 5.1 skyrius).

Ypatingos pacientų grupės

Inkstų nepakankamumas. Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, dozės keisti nereikia. Hemodializuojamus pacientus reikia pradėti gydyti mažesne paros doze, t. y. 75 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų veiklos sutrikimas. Jei kepenų veiklos sutrikimas nesunkus arba vidutinio sunkumo, dozės keisti nereikia. Nėra klinikinės patirties gydant ligonius Aprovel, sergančius sunkiu kepenų nepakankamumu.

Senyvi žmonės. Nors vyresnius nei 75 metų ligonius patariama pradėti gydyti 75 mg paros doze, tačiau paprastai senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija. Aprovel saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (glomerulų filtracijos greitis (GFG) <60 ml/min./1,73 m²), Aprovel negalimavartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Sumažėjęs kraujo tūris. Ligoniams, kuriems dėl didelių diuretikų dozių vartojimo, druskos ribojimo, viduriavimo arba vėmimo yra sumažėjęs kraujo tūris arba natrio kiekis, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač išgėrus pirmą dozę. Prieš gydymą Aprovel minėtą sutrikimą reikia pašalinti.

Renovaskulinė hipertenzija. Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais gydant ligonius, kurių abiejų inkstų arterijos susiaurėjusios arba susiaurėjusi vienintelio funkcionuojančio inksto arterija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Nors tokio Aprovel poveikio nepastebėta, tačiau negalima teigti, kad vartojant angiotenzino II receptorių antagonistų jis nepasireikš.

Inkstų funkcijos sutrikimas, persodintas inkstas. Aprovel gydant ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomenduojama periodiškai nustatinėti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume. Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo šiuo medikamentu patirties nėra.

Hipertenzija, II tipo cukrinis diabetas ir nefropatija. Tyrimų, kurių metu irbesartanu buvo gydomi progresavusia nefropatija sergantys ligoniai, rezultatai rodo, jog medikamento poveikis tiriamųjų grupių ligonių inkstams ir širdies bei kraujagyslių sistemai buvo nevienodas ir mažiau palankus moterims ir nebaltaodžiams (žr. 5.1 skyrių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hiperkalemija. Vartojant Aprovel, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą veikiančių vaistinių preparatų, gali pasireikšti hiperkalemija, ypač tuo atveju, jeigu sutrikusi inkstų funkcija, yra širdies nepakankamumas ir (arba) diabetinės nefropatijos sukelta aiški proteinurija. Rizikos grupių pacientams rekomenduojama atidžiai nuolatos stebėti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis. Ličio kartu su Aprovel vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Aortos ar mitralinės angos stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija. Jeigu yra obstrukcinė kardiomiopatija, aortos arba mitralinė stenozė, irbesartanu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti labai atsargiai.

Pirminis aldosteronizmas. Pacientai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių poveikis pasireiškia dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo, nereaguoja, vadinasi jų Aprovel gydyti nerekomenduojama.

Visas organizmas. Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija priklauso daugiausia nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, gydymas angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais arba poveikį šiai sistemai darančiais angiotenzino II receptorių antagonistais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija, retais atvejais - ūminiu inkstų nepakankamumu (žr. 4.5 skyrių). Vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientus, kuriems yra išeminė kardiomiopatija ar išeminė širdies liga, dėl per didelio kraujospūdžio sumažėjimo gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.

Nustatyta, jog juodaodžiams žmonėms AKF inhibitoriai, matyti ir irbesartanas bei kitokie angiotenzino II antagonistai, kraujospūdį mažina silpniau negu baltaodžiams, galbūt dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių pacientų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas (žr. 5.1 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Laktozė. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija. Irbesartanas buvo tirtas 6-16 metų vaikų ir paauglių populiacijoje, tačiau, kol nebus gauta papildomos informacijos, turimų duomenų nepakanka pagrįsti jo skyrimą vaikams (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Diuretikai ir kitokie antihipertenziniai preparatai. Kiti vaistai nuo hipertenzijos gali stiprinti hipotenzinį irbesartano poveikį, tačiau Aprovel tabletėmis kartu su kitais antihipertenziniais preparatais, pavyzdžiui, beta adrenoblokatoriais, ilgai veikiančiais kalcio kanalų blokatoriais ir tiazidiniais diuretikais, buvo gydyta saugiai. Dėl didelių diuretikų dozių vartojimo gali sumažėti kraujo tūris, todėl pradėjus gydyti Aprovel, gali pasireikšti hipotenzija (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra aliskireno arba AKF inhibitoriai.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalio preparatai, kalį organizme sulaikantys diuretikai. Gydymo kitais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais patirtis rodo, jog kartu su jais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio preparatų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio arba kitų kalio koncentraciją kraujo serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino), gali padidėti kalio kiekis kraujyje, vadinasi, jų kartu su Aprovel vartoti nepatariama (žr. 4.4 skyrių).

Litis. Vartojant ličio ir AKF inhibitorių, buvo laikino ličio kiekio padidėjimo kraujo serume ir toksinio jo poveikio pasireiškimo atvejų. Labai retais iki šiol atvejais tokia ličio sąveika pasireiškė ir su irbesartanu, vadinasi, kartu šių medikamentų vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (NPNU). Angiotenzino II antagonistus vartojant kartu su NPNU (tokiais kaip selektyvaus poveikio COX-2 inhibitoriai, acetilsalicilo rūgštis (> 3 g per parą), neselektyvaus poveikio NPNU), antihipertenzinis poveikis gali silpnėti.

NPNU vartojant kartu su angiotenzino II antagonistais (kaip ir su ACE inhibitoriais), gali padidėti inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, pavojus, bei kalio koncentracija kraujo serume, ypač tiems ligoniams, kuriems jau anksčiau buvo inkstų funkcijos sutrikimų. Todėl tokius vaistus kartu reikia skirti atsargiai, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Pacientai turi gauti pakankamai skysčių, o pradėjus vartoti tokį derinį ir reguliariai po to, turi būti sekama inkstų funkcija.

Papildoma informacija apie irbesartano sąveiką. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad hidrochlorotiazidas irbesartano farmakokinetikai įtakos nedaro. Didžiausia irbesartano dalis metabolizuojama CYP2C9, mažesnė - gliukuronidacijos būdu. Irbesartano vartojant kartu su varfarinu, CYP2C9 metabolizuojamu vaistiniu preparatu, reikšmingos farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos nenustatyta. CYP2C9 induktorių, tokių kaip rifampicinas, įtaka irbesartano farmakokinetikai vertinta nebuvo. Kartu su irbesartanu vartojamo digoksino farmakokinetika nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių antagonistų (AIIRA) rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie Aprovel vartojimą žindymo metu, Aprovel yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu, yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Nežinoma, ar irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną.

Esami farmakodinamikos ir toksikologinių tyrimų su žiurkėmis duomenys rodo, kad irbesartano arba jo metabolitų išsiskiria į gyvūnų pieną (smulkiau žr. 5.3 skyrių).

Vaisingumas

Irbesartanas neturi poveikio jo vartojusių žiurkių bei jų palikuonių vaisingumui, preparato skiriant iki tokios dozės ribos, kuri sukelia pirmuosius toksinio poveikio suaugusiems gyvūnams požymius (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Irbesartano poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Atsižvelgiant į farmakodinamines savybes, galima manyti, jog tokio poveikio jis neturėtų sukelti. Vairuojant arba valdant mechanizmus, reikia nepamiršti, kad gydymo metu gali atsirasti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu bendras nepageidaujamo poveikio dažnis hipertenzija sergantiems ligoniams, vartojantiems irbesartano, buvo beveik toks pat, kaip vartojantiems placebo (atitinkamai 56,2% ir 56,5%). Dėl nepageidaujamo poveikio simptomų ar laboratorinių tyrimų duomenų pokyčio irbesartano vartojimą reikėjo nutraukti rečiau negu placebo grupėje (atitinkamai 3,3% ir 4,5% pacientų). Nuo dozės (gydant rekomenduojama doze), lyties, amžiaus, rasės ar gydymo trukmės nepageidaujamo poveikio dažnis nepriklausė.

0,5% irbesartanu gydytų cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, pasireiškė ortostatinis galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija (t.y. toks poveikis buvo nedažnas, tačiau dažnesnis negu placebo vartojusių pacientų tarpe).

Toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 965 irbesartanu gydomiems hipertenzija sergantiems ligoniams placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu. Žvaigždute (*) pažymėtos reakcijos pasireiškė papildomai > 2% cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kuriems buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija; šios reakcijos irbesartano vartojusių ligonių tarpe buvo dažnesnės negu placebo vartojusiems pacientams.

Toliau nurodytų nepageidaujamų reakcijų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Taip pat išvardytos ir tos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta remiantis poregistracinio vaisto vartojimo patirtimi. Duomenys gauti iš spontaninių pranešimų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: trombocitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., angioneurozinė edema, bėrimas, dilgėlinė

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas:

hiperkalemija

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni:

galvos svaigimas, ortostatinis galvos svaigimas*

Dažnis nežinomas:

svaigulys, galvos skausmas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Dažnis nežinomas:

spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni:

tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni:

ortostatinė hipotenzija*

Nedažni:

raudonis

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni:

kosulys

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni:

pykinimas, vėmimas

Nedažni:

viduriavimas, dispepsija, rėmuo

Dažnis nežinomas:

skonio pojūčio sutrikimas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni:

gelta

Dažnis nežinomas:

hepatitas, nenormali kepenų funkcija

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas:

leukocitoklastinis vaskulitas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni:

skeleto ir raumenų skausmas*

Dažnis nežinomas:

artralgija, mialgija (kai kuriais atvejais susijusi su padidėjusia kreatinkinazės

 

koncentracija kraujo plazmoje), raumenų mėšlungis

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimas, įskaitant inkstų nepakankamumą, pasireiškusį rizikos grupių ligoniams (žr. 4.4 skyrių)

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni:sutrikusi lytinė funkcija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni:

nuovargis

Nedažni:

krūtinės skausmas

Tyrimai

 

Labai dažnas:

hiperkalemija* pasireiškė dažniau cukriniu diabetu sirgusiems ir irbesartano

 

vartojusiems ligoniams, negu vartojusiems placebo; hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 29,4% 300 mg irbesartano paros doze gydytų

 

cukriniu diabetu ir hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų funkcija buvo

 

normali ir kuriems buvo mikroalbuminurija, bei 22% placebo vartojusių

 

pacientų; cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems

 

buvo lėtinis inkstų nepakankamumas ir akivaizdi proteinurija, hiperkalemija

 

(≥ 5,5 mEq/l) pasireiškė 46,3% irbesartano bei 26,3% placebo grupės

 

pacientų.

Dažnas:

1,7% irbesartano vartojusių ligonių (t.y. dažnai) gerokai padidėjo

 

kreatinkinazės kiekis kraujo plazmoje; nė vienam pacientui šis padidėjimas

 

nebuvo susijęs su pastebimais raumenų pažeidimo simptomais.

1,7% irbesartano vartojusių hipertenzija ir progresavusia diabetine nefropatija sergančių ligonių organizme sumažėjo hemoglobino kiekis*, tačiau klinikai toks sumažėjimas buvo nereikšmingas.

Vaikų populiacija

Randomizuoto klinikinio tyrimo, kuriame buvo tiriama 318 hipertenzija sergančių vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų, 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklos fazės metu pasireiškė tokios toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos: galvos skausmas (7,9%), hipotenzija (2,2%), galvos svaigimas (1,9%), kosulys (0,9%). To paties klinikinio tyrimo 26 savaičių trukmės atviros fazės metu vaikams pastebėti tokie dažniausi laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčiai: kreatinino (6,5%) ir kreatinkinazės (2%) koncentracijų padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Suaugusiems žmonėms, 8 savaites vartojusiems ne didesnes kaip 900 mg irbesartano paros dozes, toksinio poveikio neatsirado. Labiausiai tikėtina, jog perdozavimo atveju atsiras hipotenzija ir tachikardija. Gali pasireikšti ir bradikardija. Apie Aprovel perdozavimo gydymą specialios informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai prižiūrėti ir gydyti simptominio ir palaikomojo gydymo priemonėmis. Patariama sukelti vėmimą arba (ir) išplauti skrandį. Gali būti naudinga ir aktyvinta anglis. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II antagonistai, gryni, ATC kodas - C09C A04.

Veikimo mechanizmas. Irbesartanas yra stipraus, selektyvaus poveikio angiotenzino II receptorių (AT1 tipo) antagonistas, veiksmingas išgertas. Manoma, jog irbesartanas blokuoja bet kokį angiotenzino II poveikį, sukeliamą per AT1 receptorius nepriklausomai nuo to, iš kokio šaltinio ir kokiu būdu angiotenzinas II sintetinamas. Kadangi medikamentas angiotenzinui II jautrius receptorius (AT1) blokuoja selektyviai, todėl kraujo plazmoje didėja renino ir angiotenzino II kiekis, mažėja aldosterono koncentracija. Vartojant vien rekomenduojamą irbesartano dozę, kalio koncentracija kraujo serume daug nekinta. AKF (kininazės-II), dalyvaujančio angiotenzino II gamyboje ir skaldančio bradikininą į neveiklius metabolitus, medikamentas neslopina. Irbesartano poveikiui pasireikšti metabolinio aktyvinimo nereikia.

Klinikinis efektyvumas

Hipertenzija

Irbesartanas mažina kraujospūdį, tačiau širdies susitraukimo dažnį keičia labai mažai. Geriant vieną dozę per parą, kraujospūdžio mažėjimas priklauso nuo dozės dydžio, tačiau didesnių kaip 300 mg dozių poveikis kraujospūdžiui turi tendenciją būti vienodas. Gulinčio arba sėdinčio ligonio, kartą per parą geriančio 150 - 300 mg irbesartano dozę, tuo metu, kai medikamento koncentracija kraujyje būna mažiausia (t. y. praėjus 24 val. po pavartojimo), sistolinis kraujospūdis sumažėja vidutiniškai

8 - 13 mm Hg, diastolinis - 5 - 8 mm Hg daugiau negu vartojančio placebo.

Daugiausiai kraujospūdis sumažėja, praėjus 3 - 6 val. po vartojimo, kraujospūdis mažinamas ne trumpiau kaip 24 valandas. Išgėrus rekomenduojamą dozę, po 24 valandų sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas būna 60 - 70% didžiausio sumažėjimo. Tiek 150 mg paros dozę geriant iš

karto, tiek lygiomis dalimis per du kartus, silpniausia ir vidutinė reakcija 24 valandų laikotarpiu būna panaši.

Hipotenzinis Aprovel poveikis pasireiškia per 1 - 2 savaites, stipriausias būna praėjus 4 - 6 savaitėms nuo gydymo pradžios. Medikamento vartojant ilgai, jo poveikis kraujospūdžiui išlieka. Vartojimą nutraukus, kraujospūdis palaipsniui tampa toks, koks buvo prieš gydymą. Atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Hipotenzinis irbesartano ir tiazidinių diuretikų poveikis yra adityvus (suminis). Pacientų, kurių kraujospūdžio vien irbesartanas reikiamai nesumažino, pradėjusių kartu su juo vartoti mažą hidrochlorotiazido dozę (12,5 mg) kartą per parą, sistolinis kraujospūdis tuo metu, kai preparatų koncentracija kraujyje buvo mažiausia, sumažėjo dar 7 - 10 mm Hg, diastolinis - 3 - 6 mm Hg.

Nuo amžiaus ir lyties Aprovel veiksmingumas nepriklauso. Hipertenzija sergančių juodaodžių reakcija į gydymą vien irbesartanu, kaip ir kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais, yra pastebimai silpnesnė. Jeigu kartu su irbesartanu vartoja maža (pvz., 12,5 mg) hidrochlorotiazido paros dozė, antihipertenzinis poveikis juodaodžiams būna beveik toks pat kaip ir baltaodžiams.

Klinikai reikšmingo poveikio šlapimo rūgšties koncentracijos kraujo serume dydžiui ir išsiskyrimui su šlapimu irbesartanas nedaro.

Vaikų populiacija

Titruotų irbesartano dozių kraujospūdį mažinantis poveikis buvo ištirtas 318 hipertenzija sergančių ar rizikos grupių (sergančių cukriniu diabetu ar turinčių šeiminę hipertenzijos anamnezę) vaikų ir paauglių nuo 6 iki 16 metų tarpe, skiriant mažą (0,5 mg/kg), vidutinę (1,5 mg/kg) ir didelę (4,5 mg/kg) vaisto dozę tris savaites. Trijų savaičių laikotarpio pabaigoje vertinant vaisto efektyvumą, vidutinis sistolinis kraujospūdis sėdinčiam pacientui (SKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, lyginant su pradiniu, sumažėjo 11,7 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 9,3 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 13,2 mmHg (skiriant didelę dozę). Šių vaisto dozių poveikis reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis diastolinio kraujospūdžio sėdinčiam pacientui (DKSs) tuo metu, kai vaisto koncentracija kraujyje būna mažiausia, pokytis buvo atitinkamai 3,8 mmHg (skiriant mažą vaisto dozę), 3,2 mmHg (skiriant vidutinę dozę) ir 5,6 mmHg (skiriant didelę dozę). Per kitas dvi savaites, kai pacientai buvo iš naujo randomizuoti ir jiems buvo skiriamas arba aktyvus vaistinis preparatas, arba placebas, placebą vartojusių pacientų SKSs padidėjo 2,4 mmHg, o DKSs – 2,0 mmHg, lyginant su atitinkamai

+0,1 mmHg ir -0,3 mmHg pokyčiais pacientams, kurie vartojo visas irbesartano dozes (žr. 4.2 skyrių).

Hipertenzija ir su nefropatija susijęs II tipo cukrinis diabetas

Tyrimo “Irbesartanas ir diabetinė nefropatija” (IDN) rezultatai rodo, jog šis medikamentas mažina pacientų, kuriems yra lėtinis inkstų nepakankamumas ir aiški proteinurija, nefropatijos progresavimą. IDN tyrimas buvo kontrolinis, atliekamas dvigubai aklu būdu. Jo metu buvo lygintas Aprovel, amlodipino ir placebo poveikis ligotumui ir mirštamumui. Tyrimu nustatinėta ilgalaikio (2,6 metų) gydymo Aprovel įtaka 1 715 ligonių, kurie serga hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu ir kurių proteinurija yra ≥ 900 mg per parą, o kreatinino koncentracija kraujo serume - 1 - 3 mg/dl, mirštamumui nuo bet kokios priežasties ir nefropatijos progresavimui. Pradinė Aprovel paros dozė, t. y. 75 mg, didinta iki palaikomosios, t. y. 300 mg, pradinė amlodipino dozė, t. y. 2,5 mg, didinta iki 10 mg, o placebo dozė didinta iki toleruojamos. Visų ttiriamųjų grupių pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis prieš gydymą buvo > 160 mm Hg, paprastai vartojo 2 - 4 antihipertenzinius preparatus

(pvz., diuretiką, beta adrenoblokatorių, alfa adrenoblokatorių), kad kraujospūdis būtų ≤ 135/85 mm Hg arba, kad sistolinis kraujospūdis sumažėtų 10 mm Hg. Iš vartojusių placebo pacientų toks kraujospūdis tapo 60%, iš vartojusių Aprovel - 76%, iš vartojusių amlodipino - 78%. Irbesartanas ženkliai sumažino santykinę svarbiausios pasekmės, t.y. kreatinino koncentracijos kraujo serume padvigubėjimo, galutinės inkstų ligos stadijos pasireiškimo arba mirštamumo nuo bet kokios priežasties, riziką. Iš irbesartano vartojusių ligonių, minėtų pasekmių mišinys atsirado maždaug 33%, iš vartojusių

placebo - 39%, iš vartojusių amlodipino - 41% [t. y. santykinę riziką irbesartnas sumažino 20% daugiau negu placebas (p = 0,024) ir 23% daugiau negu amlodipinas (p = 0,006)]. Sudedamųjų pasekmių analizės duomenys rodo, jog mirštamumui nuo bet kokios priežasties poveikio nebuvo, tačiau pasireiškė teigiama įtaka galutinės inkstų ligos fazės pasireiškimo sulėtėjimui ir labai suretėjo kreatinino kiekio padvigubėjimas.

Gydymo veiksmingumas tiriamųjų pogrupiuose nustatinėtas atsižvelgiant į lytį, rasę, amžių, cukrinio diabeto trukmę, kraujospūdžio dydį prieš gydymą, kreatinino kiekį kraujo serume ir albuminų išsiskyrimo greitį. Moterų ir juodaodžių (jų tyrime dalyvavo atitinkamai 32% ir 26%) inkstams gydymo naudos nepastebėta, nors remiantis pasikliautinumo intervalu, to atmesti negalima. Atsižvelgiant į antrines pasekmes, t. y. mirtinas ir nemirtinas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas, skirtumo tarp trijų tiriamųjų grupių nebuvo, tačiau, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, irbesartano vartojusioms moterims nemirtino miokardo infarkto atvejų buvo daugiau, o jo vartojusiems vyrams mažiau. Irbesartanu kartu su kitais vaistiniais preparatais gydytas moteris dažniau, negu gydytas amlodipinu kartu su kitais vaistiniais preparatais, ištiko nemirtinas miokardo infarktas ir smegenų insultas, nepaisant to, guldymo į ligoninę dėl širdies nepakankamumo būtinumo dažnis visose tiriamųjų grupėse sumažėjo. Išsamaus šių duomenų paaiškinimo nėra.

Tyrimo “Irbesartano poveikis hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu sergančių ligonių miroalbuminurijai” (IRMA 2) rezultatai rodo, jog 300 mg irbesartano paros dozė lėtina aiškios proteinurijos pasireiškimą pacientams, kuriems yra mikroalbuminurija. IRMA 2 tyrimas buvo atliktas dvigubai aklu būdu, poveikis lygintas su placebo sukeliamu. Tyrime dalyvavo 590 ligonių, sergančių II tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo mikroalbuminurija (30 - 300 mg per parą) ir kurių inkstų veikla buvo normali (vyrų kraujo serume kreatinino buvo ≤ 1,5 mg/dl, moterų - < 1,1 mg/dl). Nustatinėtas ilgalaikio (2 metų) gydymo Aprovel įtaka proteinurijos progresavimui iki klinikai reikšmingos, t. y. aiškios (albuminų su šlapimu per parą išsiskiria > 300 mg arba jų kiekio šlapime, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, padidėjimas ne mažiau kaip 30%). Norimas kraujospūdžio dydis buvo

≤ 135/85 mm Hg. Kad jis būtų būtent toks, prireikus ligoniams skirta vartoti ir kitokių antihipertenzinių preparatų (išskyrus AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių antagonistus ir dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius). Nors visų tiriamųjų kraujospūdis sumažėjo panašiai, tačiau 300 mg irbesartano paros dozę vartojusiems pacientams aiški proteinurija pasireiškė rečiau (5,2%), negu vartojusiems placebo (14,9%) arba 150 mg irbesartano paros dozę (9,7%). Vadinasi, didesnė irbesartano dozė santykinę riziką sumažino 70% daugiau negu placebas (p = 0,0004). Pirmus tris gydymo mėnesius glomerulų filtracijos greitis nepadidėjo. Progresavimo į klinikai reikšmingą proteinuriją lėtėjimas tapo pastebimas po 3 mėn. ir išsilaikė dvejus metus. 300 mg Aprovel paros dozę vartojusiems ligoniams albuminurija sunormalėjo (< 30 mg per parą) dažniau, negu vartojusiems palcebo (atitinkamai 34% ir 21% ligonių).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas irbesartanas rezorbuojamas gerai, absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 60 - 80%. Maistas biologinio prieinamumo beveik nekeičia. Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi maždaug 96% irbesartano, prie kraujo ląstelių jo jungiasi mažai. Medikamento pasiskirstymo tūris yra 53 - 93 litrai. Išgėrus arba suleidus į veną 14C žymėto irbesartano, 80 - 85% kraujo plazmoje esančio radioaktyvumo būna susijusio su nepakitusiu preparatu. Irbesartanas metabolizuojamas kepenyse gliukuronidų konjugacijos ir oksidacijos būdu. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra irbesartano gliukuronidas (maždaug 6% dozės). Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog irbesartaną oksiduoja daugiausia citochromo P 450 fermentas CYP2C9, o izofermento CYP3A4 poveikis yra mažai reikšmingas.

10 - 600 mg irbesartano dozių farmakokinetika yra linijinė ir proporcinga dozės dydžiui. Išgertų didesnių kaip 600 mg dozių (dukart didesnių už didžiausią rekomenduojamąją dozę) rezorbcija padidėja mažiau negu proporcingai dozės dydžiui. To priežastis nežinoma. Medikamento išgėrus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 1,5 - 2 val. Bendras organizmo ir inkstų klirensas yra atitinkamai 157 - 176 ml/min. ir 3 - 3,5 ml/min. Galutinės irbesartano pusinės eliminacijos laikas yra 11 - 15 val. Geriant vieną dozę per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 3 paras. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje medikamento susikaupia mažai (< 20%). Tyrimais nustatyta, jog hipertenzija sergančių moterų kraujo plazmoje irbesartano koncentracija būna šiek tiek didesnė negu vyrų, tačiau pusinės eliminacijos laikas ir kaupimasis nesiskiria. Moterims dozės keisti nereikia. Senyvų (≥ 65 metų) žmonių organizme irbesartano plotas po koncentracijos kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) būna truputį didesni negu jaunų (18 - 40 metų), tačiau galutinės pusinės eliminacijos laikas labai nesiskiria. Senyviems žmonėms dozės keisti nereikia.

Irbesartanas ir jo metabolitai išsiskiria su tulžimi ir pro inkstus. Išgėrus arba į veną suleidus 14C žymėto irbesartano preparato, maždaug 20% radioaktyvumo išsiskiria su šlapimu, likusi dalis - su išmatomis. Mažiau negu 2% dozės su šlapimu išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu.

Vaikų populiacija

Irbesartano farmakokinetika buvo ištirta 23 hipertenzija sergantiems vaikams, skiriant 2 mg/kg irbesartano per parą per vieną ar kelis kartus 4 savaites (didžiausia paros dozė buvo 150 mg). 21 iš šių 23 vaikų (dvylika vaikų buvo vyresni kaip 12 metų, o devyni – 6-12 metų) duomenys buvo palyginti su suaugusiųjų farmakokinetikos duomenimis. Tyrimo metu gautos vaisto Cmax, AUC ir klirenso reikšmės buvo panašios kaip ir suaugusiųjų, vartojusių 150 mg irbesartano per parą. Kartotinę dozę vartojant kartą per parą, kraujo plazmoje vaisto susikaupia mažai (18%).

Inkstų veiklos sutrikimas. Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie hemodializuojami, organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai labai nekinta. Hemodialize irbesartano iš organizmo pašalinti neįmanoma.

Kepenų veiklos sutrikimas. Lengva arba vidutinio sunkumo kepenų ciroze sergančių ligonių organizme irbesartano farmakokinetikos parametrai daug nekinta.

Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme irbesartano farmakokinetika netirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu tokios dozės, kokiomis gydomi ligoniai, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nesukėlė. Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu didelės irbesartano paros dozės (žiurkėms ≥ 250 mg/kg kūno svorio, makakoms ≥ 100 mg/kg kūno svorio) mažino eritrocitų parametrus (kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokritą). Nuo labai didelių paros dozių

(≥ 500 mg/kg kūno svorio) žiurkių ir makakų inkstuose atsirado degeneracinių pokyčių (intersticinis nefritas, kanalėlių išsiplėtimas, bazofiliniai kanalėliai, karbamido ir kreatinino kiekio padidėjimas kraujo plazmoje). Manoma, jog šie pokyčiai yra antriniai, t. y. pasireiškiantys dėl kraujospūdžio ir inkstų perfuzijos sumažėjimo. Be to, irbesartanas sukėlė ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir

hipertrofiją (žiurkėms ją sukėlė ≥ 90 mg/kg kūno svorio, makakoms - ≥ 10 mg/kg kūno svorio paros dozė). Manoma, jog minėtų pokyčių atsirado dėl farmakologinio irbesartano poveikio. Kad tyrimų metu gauti duomenys apie ląstelių, esančių arti glomerulų, hiperplaziją ir hipertrofiją būtų reikšmingi terapinę dozę vartojančiam žmogui, neatrodo.

Mutageninio, klastogeninio ar kancerogeninio irbesartano poveikio nepastebėta.

Tyrimų su žiurkių patinais ir patelėmis metu nustatyta, kad preparatas nepakenkė vaisingumui ir reprodukcinei elgsenai, net skiriant tokias geriamojo irbesartano dozes, kurios suaugusiems gyvūnams sukėlė nedidelį toksinį poveikį (50 – 650 mg/kg kūno svorio per parą), įskaitant ir letalinį poveikį nuo didžiausios dozės. Nenustatyta reikšmingo preparato poveikio geltonkūnių, implantuotų embrionų ir gyvybingų vaisių skaičiui. Irbesartanas neveikė palikuonių išgyvenamumo, vystymosi ir reprodukcinės funkcijos. Su gyvūnais atlikti tyrimai rodo, kad radioaktyviaisiais izotopais žymėto irbesartano nustatoma žiurkių ir triušių vaisių audiniuose. Irbesartano išsiskiria į žindančių žiurkių pieną.

Tyrimų metu žiurkių vaisiui medikamentas sukėlė laikiną toksinį poveikį (inkstų geldelių išsiplėtimą, šlapimtakio išsiplėtimą dėl šlapimo ar vandeninio skysčio susikaupimo, poodžio edemą), kuris po atsivedimo išnyko. Tokios dozės, nuo kurių vaikingoms triušių patelėms pasireiškė stiprus toksinis poveikis, įskaitant gaišimą, sukėlė persileidimą arba ankstyvąją vaisiaus rezorbciją. Teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams medikamentas nesukėlė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozės monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Hipromeliozė

Silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Laktozės monohidratas

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 3000

Karnaubo vaškas.

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 98 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio lizdinėse plokštelėse. Kartono dėžutė, kurioje yra 56 x 1 plėvele dengtos tabletės PVC, PVDC ir aliuminio perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie

F-75008 Paris - Prancūzija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/97/046/026-030

EU/1/97/046/033

EU/1/97/046/036

EU/1/97/046/039

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1997 m. rugpjūčio mėn. 27 d

Paskutinio perregistravimo data 2007 m. rugpjūčio mėn. 27 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai