Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arixtra (fondaparinux sodium) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasArixtra
ATC kodasB01AX05
Sudėtisfondaparinux sodium
GamintojasAspen Pharma Trading Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml injekcinis tirpalas, užpildyti švirkštai

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte (0,3 ml) yra 1,5 mg fondaparinukso natrio.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ir bespalvis skystis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika suaugusiesiems po sudėtingos kojų ortopedinės operacijos, pvz., šlaunikaulio lūžio, kelio sąnario operacijos ar klubo sąnario pakeitimo.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika suaugusiesiems, kuriems atliekamos abdominalinės operacijos ir kuriems nuspręsta, jog yra didelis tromboembolinių komplikacijų pavojus, pvz., pacientams, kuriems atliekama pilvo organų vėžio operacija (žr. 5.1 skyrių).

Venų tromboembolijos profilaktika vidaus ligomis sergantiems suaugusiesiems, kuriems yra didelė

VTE išsivystymo pavojus ir kurių judėjimas apribotas dėl ūminės ligos, pavyzdžiui, širdies nepakankamumo ir (arba) ūminio kvėpavimo sutrikimo ir (arba) ūminės infekcinės ar uždegiminės ligos.

Suaugusiųjų, kuriems pasireiškė ūminė simptominė savaiminė apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, bet kartu nėra giliųjų venų trombozės, gydymas (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pacientai, kuriems atliekama didelė ortopedinė ar abdominalinė operacija

Po operacijos rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg. Ji injekuojama po oda kartą per dieną.

Jei nusistovėjo hemostazė, pradinę dozę reikėtų vartoti praėjus nuo operacijos pabaigos 6 valandoms.

Gydymas tęsiamas tol, kol išnyksta venų tromboembolijos pavojus, paprastai kol pacientas pradeda vaikščioti, t. y. po operacijos ne mažiau kaip 5-9 dienas. Patirtis rodo, kad pacientams po šlaunikaulio lūžio operacijos VTE atsiradimo pavojus laikosi ilgiau negu 9 dienas. Patariama apsvarstyti, ar minėtiems pacientams nereikalingas ilgesnis, t. y. papildomai iki 24 dienų, profilaktinis gydymas fondaparinuksu (žr. 5.1 skyrių).

Vidaus ligomis sergantys pacientai, kuriems yra didelis tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus (vertinamas kiekvienam ligoniui individualiai)

Rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg. Ji švirkščiama po oda kartą per parą. Vidaus ligomis sergantys pacientai klinikinių tyrimų metu gydyti 6-14 dienų (žr. 5.1 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas

Rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą, sušvirkščiama po oda. Pacientams, kuriuos tinka gydyti 2,5 mg fondaparinukso doze, turi pasireikšti ūminė simptominė savaiminė izoliuota apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, apimanti bent 5 cm venos ilgio ir diagnozuota ultragarsiniu tyrimu ar kitais objektyviais tyrimo metodais. Gydymą reikia pradėti kiek galima anksčiau, kai tik nustatoma diagnozė ir patvirtinama, kad kartu nėra GVT ar paviršinių venų trombozės arčiau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties. Gydyti reikia ne trumpiau kaip 30 parų ir ne ilgiau kaip 45 paras pacientus, kuriems yra didelė tromboembolinių komplikacijų rizika (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Pacientams reikia rekomenduoti vaistinį preparatą susišvirkšti savarankiškai, jeigu jie nori ir gali tai padaryti. Gydytojas turi aiškiai paaiškinti, kaip vaistinį preparatą susišvirkšti savarankiškai.

• Pacientai, kuriems bus atliekama chirurginė operacija arba kitokia invazinė procedūra

Pacientams, kuriems pasireiškia paviršinių venų trombozė ir bus atliekama chirurginė operacija arba kitokia invazinė procedūra, jeigu įmanoma, 24 valandas prieš chirurginę operaciją fondaparinukso vartoti negalima. Fondaparinuko vartojimą galima atnaujinti, praėjus ne mažiau kaip 6 valandoms po chirurginės operacijos, kai sustabdomas kraujavimas.

Specialios pacientų grupės

Pacientams, kuriems atliekama operacija, parenkant pirmosios fondaparinukso injekcijos laiką

pacientams, kurių amžius 75 metų, kurių svoris < 50 kg, ir/ar kuriems dėl inkstų pažeidimo kreatinino klirensas yra nuo 20 iki 50 ml/min., būtina tiksliai laikytis visų reikalavimų.

Pirmoji fondaparinukso injekcija negali būti daroma, jei pasibaigus operacijai nepraėjo 6 valandos. Vaisto galima injekuoti tik nusistovėjus hemostazei (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika. Fondaparinukso negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas

< 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 50 ml/min.), dozės mažinti nereikia.

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 50 ml/min.), dozės mažinti nereikia. 1,5 mg vaistinio preparato dozės saugumas ir veiksmingumas netirti (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika. Dozavimo koreguoti nebūtina pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai, nes ši pacientų grupė nebuvo tirta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, netirti, todėl šios grupės pacientams fondaparinukso vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija. Fondaparinukso nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems nei 17 metų, nes nepakanka duomenų apie saugumą ir efektyvumą.

Mažas kūno svoris

VTE profilaktika. Pacientams, kurių kūno svoris yra < 50 kg, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Fondaparinukso eliminacija mažėja priklausomai nuo kūno svorio. Tokiems pacientams fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, netirti, todėl šios grupės pacientams fondaparinukso vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Fondaparinuksas suleidžiamas giliai po oda gulinčiam pacientui. Injekcijos vieta kiekvieną kartą keičiama: švirkščiama pakaitomis į kairę arba dešinę priekinę šoninę ir kairę arba dešinę užpakalinę šoninę pilvo sienelės sritį. Kad vartojant užpildytą švirkštą nebūtų prarasta medikamento, prieš injekciją oro burbuliukų iš švirkšto išstumti nereikia. Adata į odos raukšlę, susidarančią suėmus odą nykščiu ir smiliumi, susmeigiama statmenai visa. Odos raukšlė laikoma per visą injekcijos laiką.

Dėl papildomų reikalavimų atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti žr. 6.6 skyrių.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-

Reikšmingas klinikai aktyvus kraujavimas.

-

Ūminis bakterinis endokarditas.

-

Sunkus inkstų pažeidimas, kurio metu kreatinino klirensas būna < 20 ml/min.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fondaparinuksas skirtas tik leisti po oda. Vaisto į raumenis vartoti negalima.

Kraujavimas

Gydant pacientus, kuriems dėl įgimto ar įgyto krešėjimo sutrikimo (pvz., trombocitų kiekis

< 50 000/mm3), skrandžio ir žarnų aktyvios opaligės, neseniai į smegenis išsiliejusio kraujo, neseniai atliktos galvos, nugaros smegenų ar akių operacijos yra didesnis kraujavimo pavojus, bei toliau nurodytų specialių grupių pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai.

VTE profilaktika. Medikamentai, kurie gali didinti kraujavimo atsiradimo pavojų, neturėtų būti skiriami kartu su fondaparinuksu. Tokiems vaistams priklauso desirudinas, fibrinoliziniai preparatai, GP IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Jei būtina, sutinkamai su 4.5 skyriuje pateikta informacija, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie kartu vartoja kitokių vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką.

Paviršinių venų trombozės gydymas

Prieš pradedant gydymą fondaparinuksu, spaudžiamuoju ultragarsu arba objektyviais tyrimo metodais reikia nustatyti, kad paviršinių venų trombozė pasireiškė toliau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties ir kartu nėra GVT. Duomenų apie 2,5 mg fondaparinukso dozės vartojimą pacientams, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė ir kartu yra GVT arba paviršinių venų trombozė pasireiškė arčiau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties, nėra (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

2,5 mg fondaparinukso dozės saugumas ir veiksmingumas neištirtas šių grupių pacientams: pacientai, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė po skleroterapijos arba dėl intraveninės sistemos

komplikacijų, pacientai, kuriems per ankstesnius 3 mėnesius pasireiškė paviršinių venų trombozė, pacientai, kuriems per ankstesnius 6 mėnesius pasireiškė venų tromboembolinė liga, arba pacientai, kurie serga aktyviu vėžiu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Spinalinė / epidurinė anestezija

Pacientams, kuriems atliekama didelė ortopedinė operacija, jei vartojant fondaparinuksą daroma spinalinė / epidurinė anestezija, ar spinalinė punkcija, galima epidurinė ar spinalinė kraujosruva, kuri gali sukelti ilgalaikį ar nuolatinį paralyžių. Ši reta komplikacija gali padažnėti pooperaciniu laikotarpiu, jei naudojami įkišamieji epiduriniai kateteriai ar kartu vartojama kitų hemostazę veikiančių medžiagų.

Pagyvenę pacientai

Pavojus kraujuoti pagyvenusiems žmonėms yra didesnis, nes inkstų veiklai su amžiumi susilpnėjus, fondaparinuksas lėčiau šalinamas, todėl jis organizmą veikia ilgiau (žr. 5.2 skyrių). Fondaparinuksą pagyvenusiems pacientams reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Mažas kūno svoris

VTE profilaktika. Pacientams, kurių kūno svoris yra < 50 kg, gali būti padidėjusi kraujavimo rizika. Fondaparinukso eliminacija mažėja priklausomai nuo svorio. Tokiems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Klinikinių tyrimų duomenų apie fondaparinukso vartojimą gydant paviršinių venų trombozę pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, nėra. Todėl tokiems pacientams paviršinių venų trombozę gydyti fondaparinuksu nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika. Fondaparinuksas daugiausia šalinamas per inkstus. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 50 ml/min., gali būti padidėjusi kraujavimo ir VTE rizika, todėl juos gydyti reikia atsargiai (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius). Klinikinių duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min., nepakanka.

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. ribose, vaistinio preparato dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). 1,5 mg vaistinio preparato dozės saugumas ir veiksmingumas netirti.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika. Fondaparinukso dozavimo koreguoti nebūtina. Reikėtų kruopščiai apsvarstyti, ar vartoti fondaparinuksą pacientams, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kadangi jų organizme trūksta krešėjimo faktorių, todėl gali būti padidėjusi kraujavimo rizika (žr. 4.2 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Klinikinių paviršinių venų trombozės gydymo fondaparinuksu tyrimų su pacientais, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, duomenų nėra. Todėl šios grupės pacientams paviršinių venų trombozę gydyti fondaparinuksu nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra heparino sukelta trombocitopenija

Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo HST. Ar pacientams, kuriems yra II tipo HST, fondaparinukso vartoti veiksminga ir saugu, formaliai netirta.

Fondaparinuksas nesijungia su 4 trombocitų faktoriumi, ir kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems yra II tipo heparino sukelta trombocitopenija (HST), serumu nebūna. Gauta pavienių spontaninių pranešimų, kad HST pasireiškė fondaparinuksu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp gydymo fondaparinuksu ir HST pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Alergija lateksui

Užpildyto švirkšto adatos apsauginiame gaubtelyje yra sausos natūralios lateksinės gumos, kuri gali sukelti alerginių reakcijų lateksui jautriems asmenims.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. (žr. 4.4 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai (varfarinas), trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose fondaparinukso dozė (10 mg) buvo didesnė negu dozė, rekomenduojama šioms indikacijoms. Fondaparinuksas nedaro įtakos nei varfarino sukeltiems INR pokyčiams, nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovus jo kiekis, farmakokinetikai.

Tolesnis gydymas kitokiais antikoaguliantais

Jei toliau gydoma heparinu ar MMSH, pirmąją minėtų preparatų injekciją reikėtų daryti, kaip taisyklė, praėjus dienai po paskutinės fondaparinukso injekcijos.

Jei toliau pradedama gydyti vitamino K antagonistu, fondaparinukso vartojimą reikia tęsti tol, kol atsiras reikiamas INR pokytis.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra pakankamai duomenų apie fondaparinukso vartojimą nėštumo laikotarpiu. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie vaisto poveikį nėštumui, gemalo ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir naujagimio vystymuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža. Nėščioms moterims fondaparinuksas skiriamas tik būtinu atveju.

Žindymas

Fondaparinuksas išskiriamas į žiurkės pieną, tačiau nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Fondaparinuksu gydomoms žindyvėms žindyti nerekomenduojama. Vaisto rezorbcija iš kūdikio burnos mažai tikėtina.

Vaisingumas

Duomenų apie fondaparinukso poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai kokio nors poveikio vaisingumui neparodė.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Vartojant fondaparinuksą, dažniausiai nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimo komplikacijos (įvairiose vietose, įskaitant retus kraujavimo į kaukolės vidų/smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejus) ir anemija. Pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

2,5 mg fondaparinukso saugumas nustatytas remiantis 3 595 pacientų, kuriems buvo atliktos sudėtingos kojų ortopedinės operacijos ir kurie vaisto vartojo ne ilgiau kaip 9 dienas, duomenimis, 327 pacientų, kurie operuoti dėl šlaunikaulio lūžio ir kurie po 1 savaitės pradinės profilaktikos toliau vartojo vaisto 3 savaites, 1 407 pacientai po abdominalinių operacijų gydyti ne ilgiau kaip 9 dienas bei 425 vidaus ligomis sergantys pacientai, kuriems buvo tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus ir kurie gydyti daugiausia 14 dienų.

Tyrėjo pastebėti nepageidaujamų poveikių atvejai, kurie mažiausiai gali būti bent kiek susiję su fondaparinukso vartojimu, pateikti dažnumo grupėmis (labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti

(< 1/10 000)) pagal organų sistemų klases mažėjančio sunkumo tvarka ir šie nepageidaujami poveikiai turėtų būti interpretuojami atsižvelgiant į chirurgines bei vidaus ligų aplinkybes.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos

pagal MedDRA

pacientams, kuriems daroma

pacientams, sergantiems

klasifikaciją

didelė ortopedinė kojų operacija

vidaus ligomis

 

ir (arba) abdominalinė

 

 

chirurginė operacija

 

Infekcijos ir infestacijos

Reti: žaizdos infekcija po

 

 

operacijos

 

Kraujo ir limfinės

Dažni: kraujavimas po operacijos,

Dažni: kraujavimas

sistemos sutrikimai

anemija.

(hematoma, hematurija,

 

Nedažni: kraujavimas

skrepliavimas krauju,

 

(kraujavimas iš nosies, virškinimo

kraujavimas iš dantenų)

 

trakto, skrepliavimas krauju,

Nedažni: anemija

 

hematurija, hematoma)

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

trombocitozė, trombocitų ir

 

 

krešėjimo sutrikimai

 

Imuninės sistemos

Reti: alerginė reakcija (įskaitant

Reti: alerginė reakcija

sutrikimai

labai retus pranešimus apie

(įskaitant labai retus

 

angioneurozinę edemą,

pranešimus apie

 

anafilaktoidinę / anafilaksinę

angioneurozinę edemą,

 

reakciją)

anafilaktoidinę / anafilaksinę

 

 

reakciją)

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Reti: hipokalemija

-

sutrikimai

 

 

Nervų sistemos

Reti: nerimas, mieguistumas,

-

sutrikimai

galvos svaigimas, galvos

 

 

skausmas, sumišimas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Reti: hipotenzija

-

Kvėpavimo sistemos,

Reti: dusulys, kosulys

Nedažni: dusulys

krūtinės ląstos ir

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Nedažni: pykinimas, vėmimas

 

sutrikimai

Reti: pilvo skausmas, virškinimo

 

 

sutrikimas, gastritas, vidurių

 

 

užkietėjimas, viduriavimas

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni: kepenų fermentų

 

latakų sutrikimai

aktyvumo padidėjimas, kepenų

 

 

funkcijos sutrikimas

 

 

Reti: bilirubinemija

 

Odos ir poodinio audinio

Nedažni: išbėrimas, niežulys

Nedažni: išbėrimas, niežulys

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni: edema, periferinė edema,

Nedažni: krūtinės skausmas

vartojimo vietos

karščiavimas, žaizdos

 

pažeidimai

sekretavimas

 

 

Reti: krūtinės skausmas,

 

 

nuovargis, kraujo samplūdis į

 

 

veidą ir kaklą, kojos skausmas,

 

 

lytinių organų edema, veido ir

 

 

kaklo paraudimas, apalpimas

 

Kitų tyrimų metu ir po to, kai vaistas pateko į rinką, retai pastebėta kraujavimo į kaukolės vidų, smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Didesnės negu rekomenduojamos fondaparinukso dozės gali didinti kraujavimo pavojų.

Fondaparinukso priešnuodžio nežinoma.

Jei prasidėjo su perdozavimu susijęs kraujavimas, reikia nutraukti Arixtra vartojimą ir nustatyti pirminę kraujavimo priežastį. Reikėtų apsvarstyti ir pradėti taikyti tinkamas pagalbos priemones: chirurginiu būdu stabdyti kraujavimą, perpilti kraują, šviežią plazmą, taikyti plazmaferezę.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai vaistai.

ATC kodas: B01AX05

Farmakodinaminis poveikis

Fondaparinuksas yra sintetinis selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius. Šis medikamentas, prisijungęs prie antitrombino III (ATIII), selektyviai slopina Xa faktorių, todėl sukelia antitrombozinį poveikį. ATIII, prie kurio selektyviai prisijungia fondaparinuksas, stipriau (maždaug 300 kartų) neutralizuoja natūralų Xa faktorių, todėl nutrūksta kraujo krešėjimo grandinė, vadinasi, sustoja trombino sintezė ir trombų augimas. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų.

2,5 mg fondaparinukso dozė nedaro įtakos nei įprastų krešėjimo tyrimų rodmenims, tokiems kaip DATL (daliniam aktyvinto tromboplastino laikui), AKL (aktyvintam krešėjimo laikui), PT (protrombino laikui) /INR plazmoje, nei kraujavimo laikui ar fibrinoliziniam aktyvumui. Tačiau buvo gauta pavienių spontaninių pranešimų apie pailgėjusį DATL.

Fondaparinukso kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems heparinas sukėlė trombocitopeniją, serumu nebūna.

Klinikiniai tyrimai

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po sudėtingos kojų ortopedinės operacijos pacientams, kurie vaisto vartojo ne ilgiau kaip 9 dienas

Buvo parengta fondaparinukso klinikinė programa, kurios tikslas – nustatyti, ar veiksminga VTE, t. y. proksimalinių ir distalinių giliųjų venų trombozės bei plaučių embolijos, profilaktika vartojant fondaparinuksą pacientams, kuriems atlikta sudėtinga kojų ortopedinė operacija: šlaunikaulio lūžio, kelio sąnario operacija ar kubo sąnario pakeitimas. II ir III fazės kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8 000 pacientų (1 711 pacientų, kuriems atlikta šlaunikaulio lūžio, 5 892 pacientai, kuriems pakeistas klubo sąnarys ir 1 367 pacientai, kuriems atlikta sudėtinga kelio operacija), metu vieniems pacientams buvo injekuojama 2,5 mg fondaparinukso dienos dozė, kuri pradėta vartoti praėjus po operacijos pabaigos 6-8 valandoms, kitiems – enoksaparino 40 mg dienos

dozė, pradėta vartoti 12 valandų prieš operaciją, arba 30 mg dozė, pradėta vartoti du kartus per dieną praėjus po operacijos 12-24 valandoms.

Šio tyrimo rezultatų bendrosios analizės duomenimis, fondaparinuksas, vartojamas rekomenduojamomis dozėmis, palyginti su enoksaparinu reikšmingai sumažino (54 % [PI 95 %, 44 %, 63 %]) VTE atvejų, atsiradusių po operacijos ne vėliau kaip 11 dieną, dažnumą. Jis nepriklauso nuo operacijos tipo. Dauguma vertinamosios baigties reiškinių, nustatytų neplaninės venografijos būdu, buvo susiję su distalinių giliųjų venų tromboze, tačiau reikšmingai sumažėjo ir proksimalinių giliųjų venų trombozės atvejų. Simptominių VTE atvejų kiekis, įskaitant plaučių emboliją, abiejose pacientų grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Tyrimo, kurio metu lygintas fondaparinukso ir 40 mg enoksaparino dienos dozės, pradėtos vartoti 12 valandų prieš operaciją, poveikis, reikšmingas kraujavimas pastebėtas 2,8 % pacientų, vartojančių fondaparinukso, palyginti su 2,6 % pacientų, gydomų enoksaparinu.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po šlaunikaulio lūžio operacijos pacientams, kurie po pirminės 1 savaitės profilaktikos vaisto vartojo papildomai ne ilgiau kaip 24 dienas

Dvigubu aklu metodu atlikto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti 737

pacientai, metu po šlaunikaulio lūžio operacijos 7 (±1) dienas ligoniai vartojo kartą per dieną 2,5 mg fondaparinukso. Pasibaigus minėtam periodui, iš tyrime dalyvavusių pacientų atsitiktiniu būdu parinkti

656 ligoniai toliau 21 (±2) dieną vartojo kartą per dieną 2,5 mg fondaparinukso ar placebo. Nustatyta, kad fondaprinksas reikšmingai sumažino, palyginti su placebu, bendrąjį VTE dažnumą [atitinkamai 3 (1,4 %) pacientai, palyginti su 77 (35 %) pacientais]. Dauguma VTE atvejų (70/80) buvo venografijos būdu nustatyta besimptomė giliųjų venų trombozė. Be to, fondaparinuksas reikšmingai sumažino simptominės VTE (giliųjų venų trombozės ir/ar plaučių embolijos), įskaitant du mirtinus plaučių embolijos atvejus placebo grupėje, dažnumą [atitinkamai 1 (0,3 %) pacientas, palyginti su 9 (2,7 %) pacientais]. Didesnis kraujavimas, visada iš operacijos vietos ir nemirtinas, pastebėtas 8 (2,4 %) pacientams, kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso, palyginti su 2 (0,6 %) pacientais, kurie vartojo placebą.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po abdominalinių operacijų pacientams, kuriems nuspręsta, jog yra didelis tromboembolinių komplikacijų pavojus, pvz., pacientams, kuriems atliekama pilvo organų vėžio operacija

Dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo metu atsitiktinai parinkti 2927 pacientai 7 + 2 dienas vartojo 2,5 mg fondaparinukso vieną kartą per parą arba dalteparino 5000 TV vieną kartą per parą. Dalteparino buvo skirta viena 2500 TV injekcija prieš operaciją ir 2500 TV pirmoji injekcija po operacijos. Daugiausiai buvo atliekamos storųjų ir tiesiosios žarnos, skrandžio, kepenų, tulžies pūslės šalinimo ar kitos tulžies takų operacijos. Šešiasdešimt devyniems procentams pacientų operacijos buvo atliktos dėl vėžio. Į šį tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kuriems atliktos urologinės (ne inkstų), ginekologinės, laparaskopinės ar kraujagyslių operacijos.

Tyrimo rezultatai parodė, fondaparinukso vartojusių pacientų atveju bendros VTE pasireiškė 47/1027 (4,6 %) o dalteparino vartojusių atveju - 62/1021 (6,1 %) pacientų; skirtumo santykio sumažėjimas [95 %CI] = -25,8% [-49,7 %, 9,5 %]. Bendro VTE dažnio skirtumas, kuris tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas, buvo daugiausia dėl besimptomės distalinių giliųjų venų trombozės (GVT) atvejų sumažėjimo. Simptominės GVT atvejų skaičius buvo panašus abiejose grupėse: 6 pacientai (0,4 %) fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 5 pacientai (0,3 %) dalteparino vartojusių pacientų grupėje. Pacientų po vėžio operacijų pogrupyje VTE dažnis buvo 4,7 % fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 7,7 % dalteparino vartojusių pacientų grupėje.

Didelis kraujavimas buvo pastebėtas 3,4 % pacientų fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 2,4% – dalteparino vartojusių pacientų grupėje.

Veninės tromboembolijos (VTE) profilaktika vidaus ligomis sergantiems pacientams, kuriems yra didelis tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus ir kurių judėjimas apribotas dėl ūminės ligos

Klinikinio dvigubai aklu metodu atlikto atsitiktinių imčių tyrimo metu 839 vidaus ligomis sergantys 60 metų arba vyresni pacientai 6 - 14 dienų vieną kartą per parą vartojo 2,5 mg fondaparinukso arba placebą. Ligoniai buvo gydomi ligoninėje dėl stazinio širdies nepakankamumo (III arba IV klasė pagal NYHA) ir (arba) ūminės kvėpavimo, infekcinės arba uždegiminės ligos. Buvo planuojama, kad paciento judėjimas bus apribotas mažiausiai keturias dienas. Fondaparinuksu gydytiems pacientams žymiai sumažėjo bendras VTE dažnumas, palyginti su vartojusiais placebą (pasireiškė atitinkamai 18 pacientų (5,6%) ir 34 pacientams (10,5%)). Daugiausia stebėta besimptomė distalinių sričių GVT. Fondaparinuksas taip pat žymiai sumažino pripažintų mirtį sukėlusių PE dažnumą (stebėta 0 Arixtra vartojusiems (0,0%) bei 5 (1,2%), vartojusiems placebą pacientų). Didelis kraujavimas stebėtas 1 pacientui (0,2%) kiekvienoje grupėje.

Pacientų, kuriems pasireiškė ūminė simptominė savaiminė paviršinių venų trombozė ir kartu nėra giliųjų venų trombozės (GVT), gydymas

Dvigubai aklu būdu atliktame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime (CALISTO) dalyvavo 3002 pacientai, kuriems pasireiškė simptominė savaiminė izoliuota apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, apimanti ne mažiau kaip 5 cm venos ilgio, patvirtinta spaudžiamuoju ultragarsiniu tyrimu. Pacientai nebuvo įtraukti į tyrimą, jeigu jiems kartu pasireiškė GVT arba paviršinių venų trombozė arčiau kaip per 3 cm nuo paviršinės ir šlauninės venų jungties. Pacientai buvo pašalinti iš tyrimo, jeigu jiems diagnozuotas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), mažas kūno svoris (< 50 kg), aktyvus vėžys, simptominė PE arba neseniai buvusi GVT/PE (< 6 mėnesių) arba paviršinių venų trombozė (< 90 parų), arba paviršinių venų trombozė, susijusi su skleroterapija arba i.v. sistemos komplikacijomis, arba jiems buvo didelė kraujavimo rizika.

Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą arba placebą 45 paras papildomai su elastinėmis kojinėmis, analgetikais ir (arba) lokalaus poveikio NVNU grupės priešuždegiminiais vaistiniais preparatais. Pacientai buvo stebėti iki 77-tos paros. Tiriamųjų populiacijoje buvo 64 % moterų, vidutinis amžius 58 metų, 4,4 % pacientų kreatinino klirensas buvo < 50 ml/min.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, kuri buvo jungtinė simptominės PE, simptominės GVT, simptominės paviršinių venų trombozės išplitimo, simptominės paviršinių venų trombozės pasikartojimo arba mirties iki 47-tos paros vertinamoji baigtis, reikšmingai sumažėjo nuo 5,9 % placebo grupės pacientams, iki 0,9 % pacientams, kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę (santykinės rizikos sumažėjimas: 85,2 %, 95 % PI, 73,7 % - 91,7 % [p < 0,001]). Kiekvieno pirminės vertinamosios baigties tromboembolinio reiškinio dažnis fondaparinuksą vartojantiems pacientams irgi reikšmingai sumažėjo: simptominė PE [0 (0 %), palyginti su 5 (0,3 %) (p = 0,031)], simptominė GVT [3 (0,2 %), palyginti su 18 (1,2 %), santykinės rizikos sumažėjimas 83,4 % (p < 0,001)], simptominės paviršinių venų trombozės išplitimas [4 (0,3 %), palyginti su 51 (3,4 %); santykinės rizikos sumažėjimas 92,2 % (p < 0,001)], simptominė paviršinių venų trombozės pasikartojimas [5 (0,3 %), palyginti su 24 (1,6 %); santykinės rizikos sumažėjimas 79,2 % (p < 0,001)].

Mirtingumas buvo mažas ir panašus gydymo grupėse: 2 (0,1 %) mirties atvejai fondaparinukso grupėje, palyginti su 1 (0,1 %) mirties atveju placebo grupėje.

Veiksmingumas išsilaikė iki 77-to paros ir buvo pastovus visuose iš anksto numatytuose pogrupiuose,

įskaitant pacientus, kuriems pasireiškė venų varikozė, ir pacientus, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė žemiau kelių.

Didelis kraujavimas gydymo metu pasireiškė 1 (0,1 %) fondaparinuksą vartojusiam pacientui ir 1 (0,1 %) placebo grupės pacientui. Kliniškai reikšmingas nedidelis kraujavimas pasireiškė 5 (0,3 %) fondaparinuksą vartojusiems pacientams ir 8 (0,5%) placebo grupės pacientams.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sušvirkštas į poodį fondaparinuksas absorbuojamas greitai ir visiškai (absoliutus biologinis prieinamumas yra 100 %). Po vienkartinės 2,5 mg fondaparinukso injekcijos po oda jauniems sveikiems žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax vidurkis = 0.34 mg/l) atsiranda per 2 valandas, o dvigubai mažesnė koncentracija – praėjus 25 minutėms po injekcijos.

Pagyvenusių sveikų žmonių fondaparinukso farmakokinetika, jei po oda sušvirkšta 2 – 8 mg intervalo dozė, yra tiesinė. Vartojant vaisto vieną kartą per dieną, jo kiekis plazmoje nusistovi per 3-4 dienas ir tokiu atveju būna 1,3 karto didesnė Cmax bei AUC.

Pacientų, kuriems atlikta klubo sąnario persodinimo operacija, ir kurie kartą per dieną vartoja 2,5 mg fondaparinukso, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs

pastovus vaisto kiekis, yra tokie: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (val.) – 2,8 (18 %) ir Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pacientams, kuriems šlaunikaulio lūžis yra susijęs su senyvu amžiumi, kai plazmoje yra

nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, vaisto Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Pasiskirstymas

Fondaparinukso pasiskirstymo tūris yra ribotas (7-11 litrų). In vitro labai daug fondaparinukso, priklausomai nuo jo koncentracijos plazmoje, selektyviai prisijungia prie antitrombino baltymo (jei koncentracija yra nuo 0,5 iki 2 mg/l, prie ATIII prisijungia atitinkamai nuo 98,6 % iki 97,0 % vaisto).

Reikšmingo fondaparinukso prisijungimo prie kitų plazmos baltymų, įskaitant 4 trombocitų faktorių (PF4), nepastebėta.

Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus ATIII) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Biotransformacija

Dar iki galo neištirtas, todėl kol kas duomenų apie fondaparinukso metabolizmą, ypač duomenų apie aktyvių jo metabolitų atsiradimą, nėra.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia.

Eliminacija

Sveikiems jauniems žmonėms Arixtra pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka maždaug 17 valandų, o sveikiems pagyvenusiems žmonėms – maždaug 21 valandą. 64-67 % nepakitusio fondaparinukso šalinama per inkstus.

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija. Fondaparinukso poveikis venų tromboembolijos profilaktikai (VTE) arba paviršinių venų trombozės gydymui vaikams ir paaugliams neištirtas.

Pagyvenę pacientai. Inkstų veikla su amžiumi silpnėja, todėl senatvėje gali silpnėti fondaparinukso šalinimas. Pacientų, kuriems > 75 metai kuriems atliekama ortopedinė operacija, apskaičiuotasis plazmos klirensas buvo nuo 1,2 iki 1.4 karto mažesnis už pacientų, kuriems < 65 metų, klirensą.

Inkstų pažeidimas. Pacientų, kurių inkstai silpnai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.), plazmos klirensas yra nuo 1,2 iki 1,4 karto mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Jei pacientų inkstai vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.), plazmos klirensas būna mažesnis apie 2 kartus, jei inkstai labai pažeisti (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), plazmos klirensas būna maždaug 5 kartus mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali. Su klirensu susijęs galutinis pusinės eliminacijos periodas pacientams, kurių inkstai vidutiniškai pažeisti, trunka 29 valandas, o kurių inkstai labai pažeisti – 72 valandas.

Lytis. Įvedus svorio pataisą, lyties įtakos farmakokinetikai nepastebėta.

Rasė. Ar rasė gali daryti įtaką farmakokinetikai, neištirta. Sveikų azijiečių (japonų) ir europiečių tyrimų duomenimis, farmakokinetikos nesiskiria. Panašiai, juodaodžiams pacientams ir europiečiams po ortopedinės operacijos plazmos klirenso skirtumo nepastebėta.

Kūno svoris. Didėjant kūno svoriui, didėja ir fondaparinukso plazmos klirensas (padidėjus kūno svoriui 10 kg, klirensas padidėja 9 %).

Kepenų pažeidimas. Pavartojus poodinę fondaparinukso dozę pacientams, kurių kepenys pažeistos vidutiniškai (Child-Pugh kategorija B), viso (t. y. prisijungusio ir neprisijungusio) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai iki 22 % ir 39 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Mažesnė fondaparinukso koncentracija plazmoje buvo paaiškinta sumažėjusiu prisijungimu prie ATIII ir mažesne ATIII koncentracija plazmoje pacientams, kurių kepenys pažeistos, tuo būdu sumažėja fondaparinukso inkstų klirensas. Todėl manoma, kad pacientų, kurių kepenys nedaug ar vidutiniškai pažeistos, organizme neprisijungusio fondaparinukso koncentracija išlieka nepakitusi, taigi nėra būtina koreguoti vaisto dozės, atsižvelgiant į farmakokinetiką.

Fondaparinukso farmakokinetika, esant sunkiam kepenų pažeidimui, nebuvo tirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys, gauti atlikus įprastus saugumo farmakologijos, daug kartų vartojamos dozės toksiškumo ir toksinio poveikio genams tyrimus, rodo, kad vaistas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie toksinį poveikį dauginimuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Druskos rūgštis

Natrio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Nesuderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šį vaistinį preparatą maišyti su kitais medikamentais draudžiama.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis vamzdelis (1 ml) su prijungta 27 dydžio 12,7 mm ilgio adata ir užkimštas iš brombutilo ar chlorobutilo elastomero pagamintu plunžeriniu kamšteliu.

Arixtra tiekiama pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 2, 7, 10 arba 20 užpildytų švirkštų. Yra du švirkštų tipai:

švirkštas su geltonu stūmokliu ir automatine saugos sistema,

švirkštas su geltonu stūmokliu ir rankine saugos sistema.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcija po oda daroma lygiai taip, kaip klasikiniu švirkštu.

Prieš vartojant parenteralinį tirpalą būtina apžiūrėti, ar jame nėra drumzlių ir ar nepakitusi jo spalva.

Medikamento švirkštimo sau pačiam instrukcija išspausdinta informaciniame lapelyje.

Arixtra užpildyto švirkšto adatos apsauga buvo sukurta su saugos sistema, kuri po injekcijos saugo nuo įsidūrimo adata.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2002 m. kovo mėn. 21 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2007 m. kovo mėn. 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injekcinis tirpalas, užpildyti švirkštai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte (0,5 ml) yra 2,5 mg fondaparinukso natrio.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reiškmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ir bespalvis skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika suaugusiesiems po sudėtingos kojų ortopedinės operacijos, pvz., šlaunikaulio lūžio, kelio sąnario operacijos ar klubo sąnario pakeitimo.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika suaugusiesiems, kuriems atliekamos abdominalinės operacijos ir kuriems nuspręsta, jog yra didelis tromboembolinių komplikacijų pavojus, pvz., pacientams, kuriems atliekama pilvo organų vėžio operacija (žr. 5.1 skyrių).

Venų tromboembolijos profilaktika vidaus ligomis sergantiems suaugusiesiems, kuriems yra didelė VTE išsivystymo pavojus ir kurių judėjimas apribotas dėl ūminės ligos, pavyzdžiui, širdies nepakankamumo ir (arba) ūminio kvėpavimo sutrikimo ir (arba) ūminės infekcinės ar uždegiminės ligos.

Preparatas skirtas gydyti nestabilia krūtinės angina ar miokardo infarktu be ST segmento pakilimo

(NKA/MI be ST) sergantiems suaugusiesiems, kuriems neindikuotina skubi (< 120 min.) perkutaninė koronarų intervencija (PKI) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

Miokardo infarkto su ST segmento pakilimu (MI su ST) gydymas suaugusiesiems, kurie yra gydomi trombolitikais arba kuriems iš pradžių nėra taikoma jokia kita reperfuzinio gydymo forma.

Suaugusiųjų, kuriems pasireiškė ūminė simptominė savaiminė apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, bet kartu nėra giliųjų venų trombozės, gydymas (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pacientai, kuriems atliekama didelė ortopedinė ar abdominalinė operacija

Po operacijos rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg. Ji injekuojama po oda kartą per dieną.

Jei nusistovėjo hemostazė, pradinę dozę reikėtų vartoti praėjus nuo operacijos pabaigos 6 valandoms.

Gydymas tęsiamas tol, kol išnyksta venų tromboembolijos pavojus, paprastai kol pacientas pradeda vaikščioti, t. y. po operacijos ne mažiau kaip 5-9 dienas. Patirtis rodo, kad pacientams po šlaunikaulio lūžio operacijos VTE atsiradimo pavojus laikosi ilgiau negu 9 dienas. Patariama apsvarstyti, ar minėtiems pacientams nereikalingas ilgesnis, t. y. papildomai iki 24 dienų, profilaktinis gydymas fondaparinuksu (žr. 5.1 skyrių).

Vidaus ligomis sergantys pacientai, kuriems yra didelis tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus (vertinamas kiekvienam ligoniui individualiai)

Rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg. Ji švirkščiama po oda kartą per parą. Vidaus ligomis sergantys pacientai klinikinių tyrimų metu gydyti 6-14 dienų (žr. 5.1 skyrių).

Nestabilios krūtinės anginos arba miokardo infarkto be ST segmento pakilimo (NKA/MI be ST) gydymas

Rekomenduojama vienkartinė fondaparinukso paros dozė yra 2,5 mg, suleidžiama į poodį. Nustačius diagnozę, gydymą reikia pradėti kuo anksčiau ir tęsti ne ilgiau kaip 8 dienas arba iki išvykimo iš ligoninės (jei išleidžiama anksčiau).

Jei pacientui planuojama atlikti perkutaninę transliuminalinę koronarų angioplastiką (PTKA), jos metu įprastai yra skiriamas nefrakcionuotas heparinas (NFH), reikėtų įvertinti galimo kraujavimo riziką, įskaitant ir tai, kada buvo skirta paskutinė fondaparinukso dozė (žr. 4.4 skyrių). Apie tolesnį poodinį fondaparinukso skyrimą po įmautės pašalinimo turėtų būti sprendžiama iš klinikinės būklės. Pagrindinio NKA/MI be ST tyrimo metu gydyti fondaparinuksu buvo pradėta ne anksčiau kaip po 2 valandų nuo įmautės pašalinimo.

Pacientų, sergančių miokardo infarktu su ST segmento pakilimu (MI su ST), gydymas

Rekomenduojama vienkartinė fondaparinukso paros dozė yra 2,5 mg. Pirmoji fondaparinukso dozė yra skiriama intraveniškai, o kitos dozės yra skiriamos poodinėmis injekcijomis. Nustačius diagnozę, gydymą reikia pradėti kuo anksčiau ir tęsti ne ilgiau kaip 8 dienas ar iki išvykimo iš ligoninės (jei išleidžiama anksčiau).

Jei pacientui planuojama atlikti antrinę perkutaninę transliuminalinę koronarų angioplastiką (PTKA), jos metu įprastai yra skiriamas nefrakcionuotas heparinas (NFH), reikėtų įvertinti galimo kraujavimo riziką, įskaitant ir tai, kada buvo skirta paskutinė fondaparinukso dozė (žr. 4.4 skyrių). Apie tolesnį poodinį fondaparinukso skyrimą po įmautės pašalinimo turėtų būti sprendžiama iš klinikinės būklės. Pagrindinio MI su ST tyrimo metu gydyti fondaparinuksu buvo pradėta ne anksčiau kaip po 3 valandų nuo įmautės pašalinimo.

Pacientai, kuriems bus atliekama transplantato vainikinių arterijų šuntavimui (TVAŠ) persodinimo operacija

Jei MI su ST ar NKA/MI be ST sergantiems pacientams planuojama atlikti transplantato širdies vainikinių kraujagyslių šuntavimui (TVAŠ) persodinimo operaciją, fondaparinukso, jei įmanoma, nereikėtų skirti 24 valandas prieš operaciją, o vėl pradėti vartoti galima po operacijos praėjus 48 valandoms.

Paviršinių venų trombozės gydymas

Rekomenduojama fondaparinukso dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą, sušvirkščiama po oda. Pacientams, kuriuos tinka gydyti 2,5 mg fondaparinukso doze, turi pasireikšti ūminė simptominė savaiminė izoliuota apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, apimanti bent 5 cm venos ilgio ir diagnozuota ultragarsiniu tyrimu ar kitais objektyviais tyrimo metodais. Gydymą reikia pradėti kiek galima anksčiau, kai tik nustatoma diagnozė ir patvirtinama, kad kartu nėra GVT ar paviršinių venų trombozės arčiau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties. Gydyti reikia ne trumpiau kaip 30 parų ir ne ilgiau kaip 45 paras pacientus, kuriems yra didelė tromboembolinių komplikacijų rizika (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Pacientams reikia rekomenduoti vaistinį preparatą susišvirkšti savarankiškai, jeigu jie nori ir gali tai padaryti. Gydytojas turi aiškiai paaiškinti, kaip vaistinį preparatą susišvirkšti savarankiškai.

Pacientai, kuriems bus atliekama chirurginė operacija arba kitokia invazinė procedūra

Pacientams, kuriems pasireiškia paviršinių venų trombozė ir bus atliekama chirurginė operacija arba kitokia invazinė procedūra, jeigu įmanoma, 24 valandas prieš chirurginę operaciją fondaparinukso vartoti negalima. Fondaparinuko vartojimą galima atnaujinti, praėjus ne mažiau kaip 6 valandoms po chirurginės operacijos, kai sustabdomas kraujavimas.

Specialios pacientų grupės

Apsauga nuo VTE (veninės tromboembolijos) po operacijos

Pacientams, kuriems atliekama operacija, parenkant pirmosios fondaparinukso injekcijos laiką

pacientams, kurių amžius 75 metų, kurių svoris < 50 kg, ir/ar kuriems dėl inkstų pažeidimo kreatinino klirensas yra nuo 20 iki 50 ml/min, būtina tiksliai laikytis visų reikalavimų.

Pirmoji fondaparinukso injekcija negali būti daroma, jei pasibaigus operacijai nepraėjo 6 valandos. Vaisto galima injekuoti tik nusistovėjus hemostazei (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika. Fondaparinukso negalima vartoti ligoniams, kurių kreatinino klirensas

< 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 50 ml/min.), dozės mažinti nereikia.

NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Fondaparinukso negalima skirti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Jei kreatinino klirensas > 20 ml/min., preparato dozės mažinti nereikia.

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 50 ml/min.), dozės mažinti nereikia. 1,5 mg vaistinio preparato dozės saugumas ir veiksmingumas netirti (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika ir NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Dozavimo koreguoti nebūtina pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu. Jei kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai, nes ši pacientų grupė nebuvo tirta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, netirti, todėl šios grupės pacientams fondaparinukso vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija. Fondaparinukso nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems nei 17 metų, nes nepakanka duomenų apie saugumą ir efektyvumą.

Mažas kūno svoris

VTE profilaktika ir NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Pacientams, kurių kūno svoris yra

< 50 kg, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Fondaparinukso eliminacija mažėja priklausomai nuo kūno svorio. Tokiems pacientams fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso saugumas ir veiksmingumas pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, netirti, todėl šios grupės pacientams fondaparinukso vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartojimas po oda

Fondaparinuksas suleidžiamas giliai po oda gulinčiam pacientui. Injekcijos vieta kiekvieną kartą keičiama: švirkščiama pakaitomis į kairę arba dešinę priekinę šoninę ir kairę arba dešinę užpakalinę šoninę pilvo sienelės sritį. Kad vartojant užpildytą švirkštą nebūtų prarasta medikamento, prieš injekciją oro burbuliukų iš švirkšto išstumti nereikia. Adata į odos raukšlę, susidarančią suėmus odą nykščiu ir smiliumi, susmeigiama statmenai visa. Odos raukšlė laikoma per visą injekcijos laiką.

Vartojimas į veną (tik MI su ST pacientams skiriant pirmą dozę)

Vartoti į veną galima tiesiogiai per jau esančią intraveninę liniją arba naudojant nedidelį fiziologinio tirpalo (25 ar 50 ml) 0,9 % maišelį. Naudodami užpildytą švirkštą, kad neprarastumėte dalies vaistinio preparato, prieš injekuodami iš švirkšto neišspauskite oro burbuliukų. Intraveninius kateterius reikia gerai praplauti fiziologiniu tirpalu, kad visas preparato kiekis patektų į veną. Jei naudojami minimaišeliai, infuzija turėtų trukti 1–2 minutes.

Dėl papildomų reikalavimų atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti žr. 6.6 skyrių.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-

Reikšmingas klinikai aktyvus kraujavimas.

-

Ūminis bakterinis endokarditas.

-

Sunkus inkstų pažeidimas, kurio metu kreatinino klirensas būna < 20 ml/min.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fondaparinukso negalima vartoti į raumenis.

Kraujavimas

Gydant pacientus, kuriems dėl įgimto ar įgyto krešėjimo sutrikimo (pvz., trombocitų kiekis

< 50 000/mm3), skrandžio ir žarnų aktyvios opaligės, neseniai į smegenis išsiliejusio kraujo, neseniai atliktos galvos, nugaros smegenų ar akių operacijos yra didesnis kraujavimo pavojus, bei toliau nurodytų specialių grupių pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai.

VTE prevencijai medikamentai, kurie gali didinti kraujavimo atsiradimo pavojų, neturėtų būti skiriami kartu su fondaparinuksu. Tokiems vaistams priklauso desirudinas, fibrinoliziniai preparatai, GP

IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Jei būtina, sutinkamai su 4.5 skyriuje pateikta informacija, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Fondaparinuksą reikia atsargiai skirti pacientams, kartu gydomiems ir kitais preparatais, kurie didina hemoragijų riziką (tokiais kaip GPIIb/IIIa inhibitoriai ar trombolitikai).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie kartu vartoja kitokių vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką.

PTKA ir kateterio vedimo trombas

MI su ST pacientams, kuriems planuojama atlikti pirminę PTKA, PTKA metu ir po jos fondaparinuksas yra nerekomenduojamas. Taip pat NKA/MI be ST sergantiems ligoniams, išsivysčius būklėms, kai reikia skubios revaskuliarizacijos, fondaparinuksą vartoti prieš PTKA (perkutaninė vainikinių kraujagyslių angioplastika) ar jos metu nerekomenduojama. Tai pacientai, sergantys

refrakterine ar rekurentine krūtinės angina, susijusia su kintančia ST deviacija, sergantys širdies nepakankamumu, gyvybei pavojingomis aritmijomis ar hemodinaminiu nestabilumu.

NKA/MI be ST ir MI su ST pacientams atliekant antrinę PTKA, PTKA metu vartoti fondaparinuksą, kaip vienintelį antikoaguliantą, yra nerekomenduojama dėl padidėjusios vedamojo kateterio trombo rizikos (klinikinių tyrimų duomenis žr. 5.1 skyriuje). Todėl, remiantis įprasta praktika, atliekant antrinę PTKA, turėtų būti skiriamas papildomas gydymas NFH (dozavimą žr. 4.2 skyriuje).

Paviršinių venų trombozės gydymas

Prieš pradedant gydymą fondaparinuksu, spaudžiamuoju ultragarsu arba objektyviais tyrimo metodais reikia nustatyti, kad paviršinių venų trombozė pasireiškė toliau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties ir kartu nėra GVT. Duomenų apie 2,5 mg fondaparinukso dozės vartojimą pacientams, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė ir kartu yra GVT arba paviršinių venų trombozė pasireiškė arčiau kaip per 3 cm nuo poodinės ir šlauninės venos jungties, nėra (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

2,5 mg fondaparinukso dozės saugumas ir veiksmingumas neištirtas šių grupių pacientams: pacientai, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė po skleroterapijos arba dėl intraveninės sistemos komplikacijų, pacientai, kuriems per ankstesnius 3 mėnesius pasireiškė paviršinių venų trombozė, pacientai, kuriems per ankstesnius 6 mėnesius pasireiškė venų tromboembolinė liga, arba pacientai, kurie serga aktyviu vėžiu (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Spinalinė / epidurinė anestezija

Pacientams, kuriems atliekama didelė ortopedinė operacija, jei vartojant fondaparinuksą daroma spinalinė / epidurinė anestezija, ar spinalinė punkcija, galima epidurinė ar spinalinė kraujosruva, kuri gali sukelti ilgalaikį ar nuolatinį paralyžių. Ši reta komplikacija gali padažnėti pooperaciniu laikotarpiu, jei naudojami įkišamieji epiduriniai kateteriai ar kartu vartojama kitų hemostazę veikiančių medžiagų.

Pagyvenę pacientai

Pavojus kraujuoti pagyvenusiems žmonėms yra didesnis, nes inkstų veiklai su amžiumi susilpnėjus, fondaparinuksas lėčiau šalinamas, todėl jis organizmą veikia ilgiau. (žr. 5.2 skyrių). Fondaparinuksą pagyvenusiems pacientams reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Mažas kūno svoris

VTE profilaktika ir NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Pacientams, kurių kūno svoris < 50 kg, gali būti padidėjusi kraujavimo rizika. Fondaparinukso eliminacija mažėja priklausomai nuo svorio. Tokiems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Klinikinių tyrimų duomenų apie fondaparinukso vartojimą gydant paviršinių venų trombozę pacientams, kurių kūno svoris yra mažesnis kaip 50 kg, nėra. Todėl tokiems pacientams paviršinių venų trombozę gydyti fondaparinuksu nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų pažeidimas funkcijos sutrikimas

Fondaparinuksas daugiausia šalinamas pro inkstus.

VTE profilaktika. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 50 ml/min., gali būti padidėjusi kraujavimo ir VTE rizika, todėl juos gydyti reikia atsargiai (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius). Klinikinių duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min., nepakanka.

NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Gydant NKA/MI be ST ir MI su ST pacientus, kurių kreatinino klirensas yra tarp 20 ir 30 ml/min., ir skiriant jiems vienkartinę 2,5 mg fondaparinukso paros dozę, turimi klinikiniai duomenys yra negausūs. Todėl gydytojas turėtų nuspręsti, ar gydymo nauda viršija esamą riziką (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Fondaparinukso negalima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 20 ml/min. (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 20-50 ml/min. ribose, vaistinio preparato dozę reikia sumažinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). 1,5 mg vaistinio preparato dozės saugumas ir veiksmingumas netirti.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

VTE profilaktika ir NKA/MI be ST ir MI su ST gydymas. Fondaparinukso dozavimo koreguoti nebūtina. Reikėtų kruopščiai apsvarstyti, ar vartoti fondaparinuksą pacientams, kuriems pasireiškia sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, kadangi jų organizme trūksta krešėjimo faktorių, todėl gali būti padidėjusi kraujavimo rizika (žr. 4.2 skyrių).

Paviršinių venų trombozės gydymas. Klinikinių paviršinių venų trombozės gydymo fondaparinuksu tyrimų su pacientais, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, duomenų nėra. Todėl šios grupės pacientams paviršinių venų trombozę gydyti fondaparinuksu nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra heparino sukelta trombocitopenija

Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo HST. Ar pacientams, kuriems yra II tipo HST, fondaparinukso vartoti veiksminga ir saugu, formaliai netirta.

Fondaparinuksas nesijungia su 4 trombocitų faktoriumi. Ir kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems yra II tipo heparino sukelta trombocitopenija (HST), serumu nebūna. Gauta pavienių spontaninių pranešimų, kad HST pasireiškė fondaparinuksu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp gydymo fondaparinuksu ir HST pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Alergija lateksui

Užpildyto švirkšto adatos apsauginiame gaubtelyje gali būti sausos natūralios lateksinės gumos, kuri gali sukelti alerginių reakcijų lateksui jautriems asmenims.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. (žr. 4.4 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai (varfarinas), trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose fondaparinukso dozė (10 mg) buvo didesnė negu dozė, rekomenduojama šioms indikacijoms. Fondaparinuksas nedaro įtakos nei varfarino sukeltiems INR pokyčiams, nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovus jo kiekis, farmakokinetikai.

Tolesnis gydymas kitokiais antikoaguliantais

Jei toliau gydoma heparinu ar MMSH, pirmąją minėtų preparatų injekciją reikėtų daryti, kaip taisyklė, praėjus dienai po paskutinės fondaparinukso injekcijos.

Jei toliau pradedama gydyti vitamino K antagonistu, fondaparinukso vartojimą reikia tęsti tol, kol atsiras reikiamas INR pokytis.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėra pakankamai duomenų apie fondaparinukso vartojimą nėštumo laikotarpiu. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie vaisto poveikį nėštumui, gemalo ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir naujagimio vystymuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža. Nėščioms moterims fondaparinuksas skiriamas tik būtinu atveju.

Žindymas

Fondaparinuksas išskiriamas į žiurkės pieną, tačiau nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Fondaparinuksu gydomoms žindyvėms žindyti nerekomenduojama. Vaisto rezorbcija iš kūdikio burnos mažai tikėtina.

Vaisingumas

Duomenų apie fondaparinukso poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai kokio nors poveikio vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant fondaparinuksą, dažniausiai nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimo komplikacijos (įvairiose vietose, įskaitant retus kraujavimo į kaukolės vidų/smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejus) ir anemija. Pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

2,5 mg fondaparinukso saugumas nustatytas remiantis šiais duomenimis:

-3 595 pacientų, kuriems buvo atliktos sudėtingos kojų ortopedinės operacijos ir kurie vaisto vartojo ne ilgiau kaip 9 dienas;

-327 pacientų, kurie operuoti dėl šlaunikaulio lūžio ir kurie po 1 savaitės pradinės profilaktikos toliau vartojo vaisto 3 savaites;

-1407 pacientai po abdominalinių operacijų gydyti ne ilgiau kaip 9 dienas;

-425 vidaus ligomis sergantys pacientai, kuriems buvo tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus ir kurie gydyti daugiausia 14 dienų;

-10 057 pacientų, kuriems skiriamas gydymas nuo NKA ar MI be ST ŪKS;

-6 036 pacientų, kuriems skiriamas gydymas nuo MI su ST ŪKS.

Tiriant apsaugą nuo VTE, pastebėti nepageidaujamų poveikių atvejai, kurie mažiausiai gali būti bent kiek susiję su fondaparinukso vartojimu, pateikti dažnumo grupėmis (labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000)) pagal organų sistemų klases mažėjančio sunkumo tvarka ir šie nepageidaujami poveikiai turėtų būti interpretuojami atsižvelgiant į chirurgines bei vidaus ligų aplinkybes.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamos reakcijos

pagal MedDRA

pacientams, kuriems daroma

pacientams, sergantiems

klasifikaciją

didelė ortopedinė kojų operacija

vidaus ligomis

 

ir (arba) abdominalinė

 

 

chirurginė operacija

 

Infekcijos ir infestacijos

Reti: žaizdos infekcija po

 

 

operacijos

 

Kraujo ir limfinės

Dažni: kraujavimas po operacijos,

Dažni: kraujavimas

sistemos sutrikimai

anemija.

(hematoma, hematurija,

 

Nedažni: kraujavimas

skrepliavimas krauju,

 

(kraujavimas iš nosies, virškinimo

kraujavimas iš dantenų)

 

trakto, skrepliavimas krauju,

Nedažni: anemija

 

hematurija, hematoma)

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

trombocitozė, trombocitų ir

 

 

krešėjimo sutrikimai

 

Imuninės sistemos

Reti: alerginė reakcija (įskaitant

Reti: alerginė reakcija

sutrikimai

labai retus pranešimus apie

(įskaitant labai retus

 

angioneurozinę edemą,

pranešimus apie

 

anafilaktoidinę / anafilaksinę

angioneurozinę edemą,

 

reakciją)

anafilaktoidinę / anafilaksinę

 

 

reakciją)

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Reti: hipokalemija

-

sutrikimai

 

 

Nervų sistemos

Reti: nerimas, mieguistumas,

-

sutrikimai

galvos svaigimas, galvos

 

 

skausmas, sumišimas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Reti: hipotenzija

-

Kvėpavimo sistemos,

Reti: dusulys, kosulys

Nedažni: dusulys

krūtinės ląstos ir

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Nedažni: pykinimas, vėmimas

 

sutrikimai

Reti: pilvo skausmas, virškinimo

 

 

sutrikimas, gastritas, vidurių

 

 

užkietėjimas, viduriavimas

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

Nedažni: kepenų fermentų

 

latakų sutrikimai

aktyvumo padidėjimas, kepenų

 

 

funkcijos sutrikimas

 

 

Reti: bilirubinemija

 

Odos ir poodinio audinio

Nedažni: išbėrimas, niežulys

Nedažni: išbėrimas, niežulys

sutrikimai

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Nedažni: edema, periferinė edema,

Nedažni: krūtinės skausmas

vartojimo vietos

karščiavimas, žaizdos

 

pažeidimai

sekretavimas

 

 

Reti: krūtinės skausmas,

 

 

nuovargis, kraujo samplūdis į

 

 

veidą ir kaklą, kojos skausmas,

 

 

lytinių organų edema, veido ir

 

 

kaklo paraudimas, apalpimas

 

Kitų tyrimų metu ir po to, kai vaistas pateko į rinką, retai pastebėta kraujavimo į kaukolės vidų, smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejų.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas ŪKS programoje atitinka VTE profilaktikoje registruojamas nepageidaujamas reakcijas.

NKA/MI be ST ir MI su ST pacientams dažniausiai pasitaikydavo kraujavimo atvejų. Didesnis kraujavimas iki 9-os dienos (imtinai) III fazės NKA/MI be ST tyrimo metu pasireiškė 2,1 % (fondaparinuksas ), palyginti su 4,1 % (enoksaparinas), o sunkus kraujavimas, vertinant pagal modifikuotus TIMI kriterijus, iki 9-os dienos (imtinai) III fazės MI su ST tyrimo metu buvo 1,1 % (fondaparinuksas), palyginti su 1,4 % (kontrolinė [NFH/placebo]).

III fazės NKA/MI be ST tyrimo metu kitos dažniausiai pasitaikiusios nepageidaujamos reakcijos (registruota bent 1 % fondaparinuksą vartojusių subjektų) buvo galvos skausmas, krūtinės skausmas ir prieširdžių virpėjimas.

Be kraujavimo, III fazės MI su ST tyrimo metu pacientams dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai (registruota bent 1 % fondaparinuksą vartojusių subjektų) buvo prieširdžių virpėjimas, karščiavimas, krūtinės skausmas, galvos skausmas, skilvelinė tachikardija, vėmimas ir hipotenzija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Didesnės negu rekomenduojamos fondaparinukso dozės gali didinti kraujavimo pavojų.

Fondaparinukso priešnuodžio nežinoma.

Jei prasidėjo su perdozavimu susijęs kraujavimas, reikia nutraukti Arixtra vartojimą ir nustatyti pirminę kraujavimo priežastį. Reikėtų apsvarstyti ir pradėti taikyti tinkamas pagalbos priemones: chirurginiu būdu stabdyti kraujavimą, perpilti kraują, šviežią plazmą, taikyti plazmaferezę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai vaistai.

ATC kodas: B01AX05

Farmakodinaminis poveikis

Fondaparinuksas yra sintetinis selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius. Šis medikamentas, prisijungęs prie antitrombino III (ATIII), selektyviai slopina Xa faktorių, todėl sukelia antitrombozinį poveikį. ATIII, prie kurio selektyviai prisijungia fondaparinuksas, stipriau (maždaug 300 kartų) neutralizuoja natūralų Xa faktorių, todėl nutrūksta kraujo krešėjimo grandinė, vadinasi, sustoja trombino sintezė ir trombų augimas. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų.

2,5 mg fondaparinukso dozė nedaro įtakos nei įprastų krešėjimo tyrimų rodmenims, tokiems kaip DATL (daliniam aktyvinto tromboplastino laikui), AKL (aktyvintam krešėjimo laikui), PT (protrombino laikui) /INR plazmoje, nei kraujavimo laikui ar fibrinoliziniam aktyvumui.Tačiau buvo gauta pavienių spontaninių pranešimų apie pailgėjusį DATL.

Fondaparinukso kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems heparinas sukėlė trombocitopeniją, serumu nebūna.

Klinikiniai tyrimai

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po sudėtingos kojų ortopedinės operacijos pacientams, kurie vaisto vartojo ne ilgiau kaip 9 dienas

Buvo parengta fondaparinukso klinikinė programa, kurios tikslas – nustatyti, ar veiksminga VTE, t. y. proksimalinių ir distalinių giliųjų venų trombozės bei plaučių embolijos, profilaktika vartojant fondaparinuksą pacientams, kuriems atlikta sudėtinga kojų ortopedinė operacija: šlaunikaulio lūžio, kelio sąnario operacija ar kubo sąnario pakeitimas. II ir III fazės kontroliuojamo klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau kaip 8 000 pacientų (1 711 pacientų, kuriems atlikta šlaunikaulio lūžio, 5 892 pacientai, kuriems pakeistas klubo sąnarys ir 1 367 pacientai, kuriems atlikta sudėtinga kelio operacija), metu vieniems pacientams buvo injekuojama 2,5 mg fondaparinukso dienos dozė, kuri pradėta vartoti praėjus po operacijos pabaigos 6-8 valandoms, kitiems – enoksaparino 40 mg dienos dozė, pradėta vartoti 12 valandų prieš operaciją, arba 30 mg dozė, pradėta vartoti du kartus per dieną praėjus po operacijos 12-24 valandoms.

Šio tyrimo rezultatų bendrosios analizės duomenimis, fondaparinuksas, vartojamas rekomenduojamomis dozėmis, palyginti su enoksaparinu reikšmingai sumažino (54 % [PI 95 %, 44 %, 63 %]) VTE atvejų, atsiradusių po operacijos ne vėliau kaip 11 dieną, dažnumą. Jis nepriklauso nuo operacijos tipo. Dauguma vertinamosios baigties reiškinių, nustatytų neplaninės venografijos būdu,

buvo susiję su distalinių giliųjų venų tromboze, tačiau reikšmingai sumažėjo ir proksimalinių giliųjų venų trombozės atvejų. Simptominių VTE atvejų kiekis, įskaitant plaučių emboliją, abiejose pacientų grupėse reikšmingai nesiskyrė.

Tyrimo, kurio metu lygintas fondaparinukso ir 40 mg enoksaparino dienos dozės, pradėtos vartoti 12 valandų prieš operaciją, poveikis, reikšmingas kraujavimas pastebėtas 2,8 % pacientų, vartojančių fondaparinukso, palyginti su 2,6 % pacientų, gydomų enoksaparinu.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po šlaunikaulio lūžio operacijos pacientams, kurie po pirminės 1 savaitės profilaktikos vaisto vartojo papildomai ne ilgiau kaip 24 dienas

Dvigubu aklu metodu atlikto klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti 737

pacientai, metu po šlaunikaulio lūžio operacijos 7 (±1) dienas ligoniai vartojo kartą per dieną 2,5 mg fondaparinukso. Pasibaigus minėtam periodui, iš tyrime dalyvavusių pacientų atsitiktiniu būdu parinkti

656 ligoniai toliau 21 (±2) dieną vartojo kartą per dieną 2,5 mg fondaparinukso ar placebo. Nustatyta, kad fondaprinksas reikšmingai sumažino, palyginti su placebu, bendrąjį VTE dažnumą [atitinkamai 3 (1,4 %) pacientai, palyginti su 77 (35 %) pacientais]. Dauguma VTE atvejų (70/80) buvo venografijos būdu nustatyta besimptomė giliųjų venų trombozė. Be to, fondaparinuksas reikšmingai sumažino simptominės VTE (giliųjų venų trombozės ir/ar plaučių embolijos), įskaitant du mirtinus plaučių embolijos atvejus placebo grupėje, dažnumą [atitinkamai 1 (0,3 %) pacientas, palyginti su 9 (2,7 %) pacientais]. Didesnis kraujavimas, visada iš operacijos vietos ir nemirtinas, pastebėtas 8 (2,4 %) pacientams, kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso, palyginti su 2 (0,6 %) pacientais, kurie vartojo placebą.

Venų tromboembolijos (VTE) profilaktika po abdominalinių operacijų pacientams, kuriems nuspręsta, jog yra didelis tromboembolinių komplikacijų pavojus, pvz., pacientams, kuriems atliekama pilvo organų vėžio operacija

Dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo metu atsitiktinai parinkti 2927 pacientai 7 + 2 dienas vartojo 2,5 mg fondaparinukso vieną kartą per parą arba dalteparino 5000 TV vieną kartą per parą. Dalteparino buvo skirta viena 2500 TV injekcija prieš operaciją ir 2500 TV pirmoji injekcija po operacijos. Daugiausiai buvo atliekamos storųjų ir tiesiosios žarnos, skrandžio, kepenų, tulžies pūslės šalinimo ar kitos tulžies takų operacijos. Šešiasdešimt devyniems procentams pacientų operacijos buvo atliktos dėl vėžio. Į šį tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kuriems atliktos urologinės (ne inkstų), ginekologinės, laparaskopinės ar kraujagyslių operacijos.

Tyrimo rezultatai parodė, fondaparinukso vartojusių pacientų atveju bendros VTE pasireiškė 47/1027 (4,6 %) o dalteparino vartojusių atveju - 62/1021 (6,1 %) pacientų; skirtumo santykio sumažėjimas [95 %CI] = -25,8% [-49,7 %, 9,5 %]. Bendro VTE dažnio skirtumas, kuris tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas, buvo daugiausia dėl besimptomės distalinių giliųjų venų trombozės (GVT) atvejų sumažėjimo. Simptominės GVT atvejų skaičius buvo panašus abiejose grupėse: 6 pacientai (0,4 %) fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 5 pacientai (0,3 %) dalteparino vartojusių pacientų grupėje. Pacientų po vėžio operacijų pogrupyje VTE dažnis buvo 4,7 % fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 7,7 % dalteparino vartojusių pacientų grupėje.

Didelis kraujavimas buvo pastebėtas 3,4 % pacientų fondaparinukso vartojusių pacientų grupėje ir 2,4% – dalteparino vartojusių pacientų grupėje.

Veninės tromboembolijos (VTE) profilaktika vidaus ligomis sergantiems pacientams, kuriems yra didelis tromboembolinių komplikacijų išsivystymo pavojus ir kurių judėjimas apribotas dėl ūminės ligos

Klinikinio dvigubai aklu metodu atlikto atsitiktinių imčių tyrimo metu 839 vidaus ligomis sergantys 60 metų arba vyresni pacientai 6 - 14 dienų vieną kartą per parą vartojo 2,5 mg fondaparinukso arba placebą. Ligoniai buvo gydomi ligoninėje dėl stazinio širdies nepakankamumo (III arba IV klasė pagal NYHA) ir (arba) ūminės kvėpavimo, infekcinės arba uždegiminės ligos. Buvo planuojama, kad paciento judėjimas bus apribotas mažiausiai keturias dienas. Fondaparinuksu gydytiems pacientams žymiai sumažėjo bendras VTE dažnumas, palyginti su vartojusiais placebą (pasireiškė atitinkamai 18 pacientų (5,6%) ir 34 pacientams (10,5%)). Daugiausia stebėta besimptomė distalinių sričių GVT. Fondaparinuksas taip pat žymiai sumažino pripažintų mirtį sukėlusių PE dažnumą (stebėta 0 Arixtra

vartojusiems (0,0%) bei 5 (1,2%), vartojusiems placebą pacientų). Didelis kraujavimas stebėtas 1 pacientui (0,2%) kiekvienoje grupėje.

Nestabilios krūtinės anginos ar miokardo infarkto be ST segmento pakilimo gydymas

(NKA/MI be ST)

OASIS 5 buvo dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, palyginamojo veiksmingumo tyrimas, kurio metu buvo tiriamas 2,5 mg doze vieną kartą per parą į poodį skiriamas fondaparinuksas ir 1 mg/kg doze du kartus per parą į poodį skiriamas enoksaparinas maždaug 20 000 NKA/MI be ST pacientų. Visiems pacientams buvo skirtas standartinis vaistinis gydymas nuo NKA/MI be ST, iš jų 34 % buvo atlikta PTKA, o 9 % – AKŠ. Vidutinė gydymo trukmė buvo 5,5 dienos fondaparinukso grupėje ir 5,2 dienos enoksaparino grupėje. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 67 metai, ir apie 60 % buvo sulaukę 65 metų amžiaus. Atitinkamai 40 % ir 17 % buvo nedidelis (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.) inkstų funkcijos nepakankamumas.

Nuspręsta, kad pradinis atskaitos taškas bus mirties, miokardo infarkto (MI) ir gydymui atsparios išemijos (GAI), įvykusių per 9 dienas nuo atsitiktinio paskirstymo, kombinacija. 5,8 % fondaparinukso grupės pacientų per 9 dienas patyrė vieną iš šių įvykių, o enoksaparino grupėje tai įvyko 5,7 % pacientų (santykinė rizika 1,01 95 % PI, 0,90, 1,13, vienpusis palyginamasis p dydis = 0,003).

Iki 30 dienos fondaparinuksas labai sumažino visų priežasčių mirtingumo dažnį iki 2,9 %, enoksaparinas iki 3,5 % (santykinė rizika 0,83, 95 % PI, 0,71; 0,97, p = 0,02). Fondaparinukso ir enoksaparino poveikis MI ir GAI dažniui nebuvo statistiškai skirtingas.

9 dieną fondaparinukso ir enoksaparino grupėje kraujavimo dažnis atitinkamai buvo 2,1 % ir 4,1 %

(santykinė rizika 0,52, 95 % PI, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Tyrimų veiksmingumas ir rezultatai didelio kraujavimo atveju atitiko numatytus kriterijus, įskaitant vyresnius ligonius ir ligonius, kuriems buvo inkstų nepakankamumas, bei kartu vartojant skiriamus antiagregacinius vaistinius preparatus (aspiriną, tienopiridinus ar GP IIb/IIIa inhibitorius.

Fondaparinuksu ar enoksaparinu gydytų ligonių, kuriems buvo atlikta PTKA, pogrupyje atitinkamai 8,8 % ir 8,2 % ligonių ištiko mirtis / MI / RI (miokardo infarktas, refrakterinė išemija) per 9 atsitiktinių parinkčių dienas (rizikos funkcija 1,08, PI 95 %, 0,92; 1,27). Šiame pogrupyje smarkaus kraujavimo dažnis skiriant fondaparinuksą ir enoksapariną 9-ą dieną buvo atitinkamai 2,2 % ir 5,0 % (rizikos funkcija 0,43, PI 95 %, 0,33; 0,57). Pacientams, kuriems buvo atlikta PTKA, patvirtintų vedamojo kateterio trombų dažnis buvo atitinkamai 1,0 % enoksaparinu gydytiems ligoniams, palyginti su 0,3 % fondaparinuksu gydytiems ligoniams.

Nestabilios krūtinės anginos (NKA) arba miokardo infarkto be ST segmento pakilimo (NKA/MI be ST) gydymas pacientams, kuriems vėliau atliekama PTKA papildomai kartu skiriant NFH

Tyrimo, kurio metu 3 235 didelės rizikos grupės pacientams, patyrusiems NKA/MI be ST, buvo planuojama atlikti angiografiją ir jie atviru būdu buvo gydyti fondaparinuksu (OASIS 8/FUTURA), duomenimis, 2 026 pacientai, kuriems buvo indikacijų PTKA, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir jiems aklu būdu skirta viena iš dviejų dozių pagal papildomo gydymo NFH planą. Visiems į tyrimą priimtiems pacientams po oda buvo suleidžiama 2,5 mg fondaparinukso dozė vieną kartą per parą iki 8 parų arba kol pacientas buvo išleistas iš ligoninės. Atsitiktiniu būdu parinktiems pacientams buvo vartojama arba maža dozė pagal NFH planą (50 V/kg, neatsižvelgiant į planuojamą GPIIb/IIIa vartojimą; nesivadovaujant ACT), arba įprasta dozė pagal NFH planą (nevartojant GPIIb/IIIa: 85 V/kg, pagal ACT; planuojamas GPIIb/IIIa vartojimas: 60 V/kg, pagal ACT) prieš pradedant PTKA.

Pradinės pacientų charakteristikos ir gydymo fondaparinuksu trukmė buvo panašios abiejose NFH grupėse. Pacientų, atsitiktiniu būdu suskirstytų vartoti įprastą arba mažą NFH dozę, NFH dozės mediana buvo atitinkamai 85 V/kg ir 50 V/kg.

Svarbiausioji vertinamoji baigtis yra visi stipraus ar nestipraus kraujavimo arba sunkių įėjimo į kraujagyslę vietos komplikacijų taikant PTKA atvejai (reiškiniai, kurie atsirado ne vėliau kaip per

48 valandas po PTKA).

 

Dažnis

Šansų santykis 1

p-

Vertinamoji baigtis

Maža NFH dozė

Įprasta NFH dozė

(95%PI)

reikš

 

n = 1 024

n = 1 002

 

 

 

 

 

 

Svarbiausioji

 

 

 

 

Stiprus ar nestiprus kraujavimas

4,7%

5,8%

0,80 (0,54, 1,19)

0,267

arba sunkios su įėjimo į

 

 

 

 

kraujagyslę vieta susijusios

 

 

 

 

komplikacijos taikant PTKA

 

 

 

 

Antrinė

 

 

 

 

Stiprus kraujavimas taikant PTKA

1,4%

1,2%

1,14 (0,53, 2,49)

0,734

Nestiprus kraujavimas taikant

0,7%

1,7%

0,40 (0,16, 0,97)

0,042

PTKA

 

 

 

 

Sunkios su įėjimo į kraujagyslę

3,2%

4,3%

0,74 (0,47, 1,18)

0,207

vieta susijusios komplikacijos

 

 

 

 

Sunkus kraujavimas ar mirtis

5,8%

3,9%

1,51 (1,0, 2,28)

0,051

taikant PTKA, MI ar TKR 30-ą

 

 

 

 

parą

 

 

 

 

Mirtis, MI ar TKR 30-ą parą

4,5%

2,9%

1,58 (0,98, 2,53)

0,059

1: šansų santykis: maža dozė / įprasta dozė.

Pastaba: MI – miokardo infarktas. TKR – tikslinė kraujagyslių revaskularizacija.

Patvirtintų vedamojo kateterio trombo atvejų dažnis pacientų, atsitiktiniu būdu paskyrus vartojusių įprastą arba mažą NFH dozę taikant PTKA, grupėje buvo atitinkamai 0,1 % (1 iš1 002) ir 0,5 % (5 iš 1 024).

Keturiems (0,3 %) neskirstytiems atsitiktinių imčių būdu į gydymo grupes pacientams trombas kateteryje susiformavo diagnostinės vainikinių kraujagyslių angiografijos metu. Dvylikai (0,37 %) į tyrimą priimtų pacientų trombai susiformavo arterinėje įmautėje, pranešta, kad 7 iš šių atvejų pasireiškė angiografijos ir 5 PTKA metu.

Miokardo infarkto su ST segmento pakilimu gydymas (MI su ST)

OASIS 6 buvo dvigubai aklas, atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu buvo vertinamas fondaparinukso, skiriamo po 2,5 mg kartą per parą, saugumas ir veiksmingumas, palyginti su įprastiniu gydymu

(placebas (47 %) ir nefrakcionuotas heparinas (53 %)), maždaug 12 000 ligonių, sergančių MI su ST. Visiems pacientams buvo skirtas standartinis medikamentinis gydymas nuo MI su ST: iš jų 31 % atlikta PTKA, 45 % skirti trombolitikai ir 24 % netaikyta reperfuzija. 84 % trombolitikais gydytų pacientų buvo paskirtas specifinis fibrino neturintis preparatas, daugiausia streptokinazė. Vidutinė gydymo fondaparinuksu trukmė buvo 6,2 dienos. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 61 metai, ir apie

40 % buvo sulaukę 65 metų amžiaus. Atitinkamai 40 % ir 14 % buvo nedidelis (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.) inkstų funkcijos nepakankamumas.

Nuspręsta, kad pradinis atskaitos taškas bus mirties ir pakartotinio miokardo infarkto (re-MI) išsivystymas per 30 dienų nuo atsitiktinio paskirstymo. Fondaparinuksas 30 dieną gerokai sumažino mirčių ir pakartotinių infarktų dažnį iki 9,7 %, tuo tarpu kontrolinėje grupėje buvo 11,1 % (santykinė rizika 0,86, 95 % PI, 0,77, 0,96, p = 0,008).

Lyginant fondaparinuksą su placebu (t. y. pacientai gydyti su ne fibrino specifiniais litikais (77,3 %), be reperfuzijos (22 %), fibrino specifiniais litikais (0,3 %), pirmine PKI (0,4 %)), fondaparinuksas 30 dieną labai sumažino mirčių ir kartotinių infarktų dažnį iki 11,3 %, o placebo grupėje buvo 14,0 %

(santykinė rizika 0,80, 95 % PI, 0,69, 0,93, p = 0,003).

Lyginant fondaparinuksą su NFH (pacientai gydyti pirmine PKI (58,5 %), fibrino specifiniais litikais (13 %), ne fibrino specifiniais litikais (2,6 %) ir be reperfuzijos (25,9 %)), fondaparinukso ir NFH

grupėse 30 dieną mirčių ir kartotinių infarktų dažnis statistiškai patikimai nesiskyrė: atitinkamai 8,3 % ir 8,7 % (santykinė rizika 0,94, 95 % PI, 0,79, 1,11 p = 0,460).

Fondaparinuksas 30 dieną taip pat labai sumažino visų mirštamumo priežasčių dažnį iki 7,8 %, tuo tarpu kontrolinėje grupėje buvo 8,9 % (santykinė rizika 0,87, 95 % PI, 0,77; 0,98, p = 0,02). 1 grupėje (placebo) nustatytas statistiškai reikšmingas mirštamumo skirtumas, bet ne 2 grupėje (NFH). Fondaparinukso veiksmingumas ir įtaka mirštamumui išliko iki paskutinės 180-osios tyrimo dienos.

Pacientams, kurie buvo revaskulizuoti trombolitikais, fondaparinuksas 30 dieną gerokai sumažino mirčių ir pakartotinių infarktų dažnį nuo 13,6 % kontrolinėje grupėje iki 10,9 % (santykinė rizika 0,79, 95 % PI, 0,68; 0,93, p = 0,003). Tarp pacientų, kuriems iš karto nebuvo atlikta reperfuzija, fondaparinuksas 30 dieną labai sumažino mirčių ir pakartotinių infarktų dažnį nuo 15 % kontrolinėje grupėje iki 12,1 % (santykinė rizika 0,79, 95 % PI, 0,65; 0,97, p = 0,023). Pacientų, kurie buvo gydyti pirmine PKI, fondaparinukso ir kontrolinėje grupėje 30 dieną mirčių ir kartotinių infarktų dažnis statistiškai patikimai nesiskyrė: atitinkamai 6,0 % ir 4,8 % (santykinė rizika 1,26, 95 % PI, 0,96, 1,66).

Iki 9 dienos 1,1 % pacientų fondaparinukso grupėje ir 1,4 % pacientų enoksaparino grupėje patyrė stiprų kraujavimą. Pacientams, kuriems buvo skirti trombolitikai, stiprus kraujavimas buvo 1,3 % fondaparinukso grupėje ir 2,0 % kontrolinėje grupėje. Pacientams, kuriems iš karto nebuvo atlikta reperfuzija, sunkaus kraujavimo dažnis buvo 1,2 % fondaparinukso grupėje ir 1,5 % kontrolinėje grupėje. Pacientų, kuriems atlikta PTKA, sunkaus kraujavimo dažnis buvo 1,0 % fondaparinukso grupėje ir 0,4 % kontrolinėje grupėje.

Pacientams, kuriems buvo atlikta pirminė PTKA, patvirtintas vedamojo kateterio trombo susiformavimo dažnis buvo atitinkamai 1,2 % enoksaparinu gydytiems ligoniams, palyginti su 0 % fondaparinuksu gydytiems ligoniams.

Tyrimų veiksmingumas ir rezultatai sunkaus kraujavimo atveju atitiko numatytus kriterijus, įskaitant vyresnius ligonius ir ligonius, kuriems buvo inkstų nepakankamumas, kartu vartojant trombocitų agregacijos inhibitorius (aspiriną, teofiliną).

Pacientų, kuriems pasireiškė ūminė simptominė savaiminė paviršinių venų trombozė ir kartu nėra giliųjų venų trombozės (GVT), gydymas

Dvigubai aklu būdu atliktame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime (CALISTO) dalyvavo 3002 pacientai, kuriems pasireiškė simptominė savaiminė izoliuota apatinių galūnių paviršinių venų trombozė, apimanti ne mažiau kaip 5 cm venos ilgio, patvirtinta spaudžiamuoju ultragarsiniu tyrimu. Pacientai nebuvo įtraukti į tyrimą, jeigu jiems kartu pasireiškė GVT arba paviršinių venų trombozė arčiau kaip per 3 cm nuo paviršinės ir šlauninės venų jungties. Pacientai buvo pašalinti iš tyrimo, jeigu jiems diagnozuotas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), mažas kūno svoris (< 50 kg), aktyvus vėžys, simptominė PE arba neseniai buvusi GVT/PE (< 6 mėnesių) arba paviršinių venų trombozė (< 90 parų), arba paviršinių venų trombozė, susijusi su skleroterapija arba i.v. sistemos komplikacijomis, arba jiems buvo didelė kraujavimo rizika.

Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą arba placebą 45 paras papildomai su elastinėmis kojinėmis, analgetikais ir (arba) lokalaus poveikio NVNU grupės priešuždegiminiais vaistiniais preparatais. Pacientai buvo stebėti iki 77-tos paros. Tiriamųjų populiacijoje buvo 64 % moterų, vidutinis amžius 58 metų, 4,4 % pacientų kreatinino klirensas buvo < 50 ml/min.

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, kuri buvo jungtinė simptominės PE, simptominės GVT, simptominės paviršinių venų trombozės išplitimo, simptominės paviršinių venų trombozės pasikartojimo arba mirties iki 47-tos paros vertinamoji baigtis, reikšmingai sumažėjo nuo 5,9 % placebo grupės pacientams, iki 0,9 % pacientams, kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę (santykinės rizikos sumažėjimas: 85,2 %, 95 % PI, 73,7 % - 91,7 % [p < 0,001]). Kiekvieno pirminės vertinamosios baigties tromboembolinio reiškinio dažnis fondaparinuksą vartojantiems pacientams irgi reikšmingai sumažėjo: simptominė PE [0 (0 %), palyginti su 5 (0,3 %) (p = 0,031)], simptominė GVT

[3 (0,2 %), palyginti su 18 (1,2 %), santykinės rizikos sumažėjimas 83,4 % (p < 0,001)], simptominės paviršinių venų trombozės išplitimas [4 (0,3 %), palyginti su 51 (3,4 %); santykinės rizikos sumažėjimas 92,2 % (p < 0,001)], simptominė paviršinių venų trombozės pasikartojimas [5 (0,3 %), palyginti su 24 (1,6 %); santykinės rizikos sumažėjimas 79,2 % (p < 0,001)].

Mirtingumas buvo mažas ir panašus gydymo grupėse: 2 (0,1 %) mirties atvejai fondaparinukso grupėje, palyginti su 1 (0,1 %) mirties atveju placebo grupėje.

Veiksmingumas išsilaikė iki 77-to paros ir buvo pastovus visuose iš anksto numatytuose pogrupiuose,

įskaitant pacientus, kuriems pasireiškė venų varikozė, ir pacientus, kuriems pasireiškė paviršinių venų trombozė žemiau kelių.

Didelis kraujavimas gydymo metu pasireiškė 1 (0,1 %) fondaparinuksą vartojusiam pacientui ir 1 (0,1 %) placebo grupės pacientui. Kliniškai reikšmingas nedidelis kraujavimas pasireiškė 5 (0,3 %) fondaparinuksą vartojusiems pacientams ir 8 (0,5 %) placebo grupės pacientams.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sušvirkštas į poodį fondaparinuksas absorbuojamas greitai ir visiškai (absoliutus biologinis prieinamumas yra 100 %). Po vienkartinės 2,5 mg fondaparinukso injekcijos po oda jauniems sveikiems žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax vidurkis = 0,34 mg/l) atsiranda per 2 valandas, o dvigubai mažesnė koncentracija – praėjus 25 minutėms po injekcijos.

Pagyvenusių sveikų žmonių fondaparinukso farmakokinetika, jei po oda sušvirkšta 2 – 8 mg intervalo dozė, yra tiesinė. Vartojant vaisto po oda vieną kartą per dieną, jo kiekis plazmoje nusistovi per 3-4 dienas ir tokiu atveju būna 1,3 karto didesnė Cmax bei AUC.

Pacientų, kuriems atlikta klubo sąnario persodinimo operacija, ir kurie kartą per dieną vartoja 2,5 mg fondaparinukso, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs

pastovus vaisto kiekis, yra tokie: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (val.) – 2,8 (18 %) ir Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pacientams, kuriems šlaunikaulio lūžis yra susijęs su senyvu amžiumi, kai plazmoje yra

nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, vaisto Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Pasiskirstymas

Fondaparinukso pasiskirstymo tūris yra ribotas (7-11 litrų). In vitro labai daug fondaparinukso, priklausomai nuo jo koncentracijos plazmoje, selektyviai prisijungia prie antitrombino baltymo (jei koncentracija yra nuo 0,5 iki 2 mg/l, prie ATIII prisijungia atitinkamai nuo 98,6 % iki 97,0 % vaisto). Reikšmingo fondaparinukso prisijungimo prie kitų plazmos baltymų, įskaitant 4 trombocitų faktorių (PF4), nepastebėta.

Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus ATIII) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Biotransformacija

Dar iki galo neištirtas, todėl kol kas duomenų apie fondaparinukso metabolizmą, ypač duomenų apie aktyvių jo metabolitų atsiradimą, nėra.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia.

Eliminacija

Sveikiems jauniems žmonėms Arixtra pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka maždaug 17 valandų, o sveikiems pagyvenusiems žmonėms – maždaug 21 valandą. 64-67 % nepakitusio fondaparinukso šalinama per inkstus.

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija. Fondaparinukso poveikis venų tromboembolijos profilaktikai (VTE) arba paviršinių venų trombozės ar ūminio koronarinio sindromo (ŪKS) gydymui vaikams ir paaugliams neištirtas.

Pagyvenę pacientai. Inkstų veikla su amžiumi silpnėja, todėl senatvėje gali silpnėti fondaparinukso šalinimas. Pacientų, kuriems > 75 metai kuriems atliekama ortopedinė operacija, apskaičiuotasis plazmos klirensas buvo nuo 1,2 iki 1.4 karto mažesnis už pacientų, kuriems < 65 metų, klirensą.

Inkstų pažeidimas. Pacientų, kurių inkstai silpnai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.), plazmos klirensas yra nuo 1,2 iki 1,4 karto mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Jei pacientų inkstai vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.), plazmos klirensas būna mažesnis apie 2 kartus, jei inkstai labai pažeisti (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), plazmos klirensas būna maždaug 5 kartus mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali. Su klirensu susijęs galutinis pusinės eliminacijos periodas pacientams, kurių inkstai vidutiniškai pažeisti, trunka 29 valandas, o kurių inkstai labai pažeisti – 72 valandas.

Lytis. Įvedus svorio pataisą, lyties įtakos farmakokinetikai nepastebėta.

Rasė. Ar rasė gali daryti įtaką farmakokinetikai, neištirta. Sveikų azijiečių (japonų) ir europiečių tyrimų duomenimis, farmakokinetikos nesiskiria. Panašiai, juodaodžiams pacientams ir europiečiams po ortopedinės operacijos plazmos klirenso skirtumo nepastebėta.

Kūno svoris. Didėjant kūno svoriui, didėja ir fondaparinukso plazmos klirensas (padidėjus kūno svoriui 10 kg, klirensas padidėja 9 %).

Kepenų pažeidimas. Pavartojus poodinę fondaparinukso dozę pacientams, kurių kepenys pažeistos vidutiniškai (Child-Pugh kategorija B), viso (t. y. prisijungusio ir neprisijungusio ) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai iki 22 % ir 39 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Mažesnė fondaparinukso koncentracija plazmoje buvo paaiškinta sumažėjusiu prisijungimu prie ATIII ir mažesne ATIII koncentracija plazmoje pacientams, kurių kepenys pažeistos, tuo būdu sumažėja fondaparinukso inkstų klirensas. Todėl manoma, kad pacientų, kurių kepenys nedaug ar vidutiniškai pažeistos, organizme neprisijungusio fondaparinukso koncentracija išlieka nepakitusi, taigi nėra būtina koreguoti vaisto dozės, atsižvelgiant į farmakokinetiką.

Fondaparinukso farmakokinetika, esant sunkiam kepenų pažeidimui, nebuvo tirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys, gauti atlikus įprastus saugumo farmakologijos, daug kartų vartojamos dozės toksiškumo ir toksinio poveikio genams tyrimus, rodo, kad vaistas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie toksinį poveikį dauginimuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Druskos rūgštis

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nesuderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šį vaistinį preparatą maišyti su kitais medikamentais draudžiama.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

Jei fondaparinukso natris yra įdedamas į 0,9 % fiziologinio tirpalo minimaišelį, būtų geriausia jį suvartoti nedelsiant, bet kambario temperatūroje galima laikyti iki 24 valandų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis vamzdelis (1 ml) su prijungta 27 dydžio 12,7 mm ilgio adata ir užkimštas iš brombutilo ar chlorobutilo elastomero pagamintu plunžeriniu kamšteliu.

Arixtra tiekiama pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 2, 7, 10 arba 20 užpildytų švirkštų. Yra du švirkštų tipai:

švirkštas su mėlynu stūmokliu ir automatine saugos sistema,

švirkštas su mėlynu stūmokliu ir rankine saugos sistema.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcija po oda daroma lygiai taip, kaip klasikiniu švirkštu. Vartoti į veną galima tiesiogiai per jau esančią intraveninę liniją arba naudojant nedidelį fiziologinio tirpalo (25 ar 50 ml) 0,9 % maišelį.

Prieš vartojant parenteralinį tirpalą būtina apžiūrėti, ar jame nėra drumzlių ir ar nepakitusi jo spalva.

Medikamento švirkštimo sau pačiam į poodį instrukcija išspausdinta informaciniame lapelyje.

Arixtra užpildyto švirkšto adatos apsauga buvo sukurta su saugos sistema, kuri po injekcijos saugo nuo įsidūrimo adata.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/206/001-004

EU/1/02/206/021

EU/1/02/206/022

EU/1/02/206/023

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2002 m. kovo mėn. 21 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2007 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arixtra 5 mg/0,4 ml injekcinis tirpalas, užpildyti švirkštai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte (0,4 ml) yra 5 mg fondaparinukso natrio.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ir bespalvis ar gelsvas skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų ūmios giliųjų venų trombozės (GVT) ir ūmios plaučių embolijos (PE) gydymas (išskyrus pacientus, kurių kraujotaka nestabili, arba kuriems reikalinga trombolizė ar plaučių embolektomija).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama fondaparinukso dozė pacientams, kurių kūno svoris 50 - 100 kg, yra 7,5 mg. Ji injekuojama po oda kartą per parą. Jei paciento kūno svoris < 50 kg, rekomenduojama dozė yra 5 mg. Jei paciento kūno svoris > 100 kg, rekomenduojama dozė yra 10 mg.

Gydymas tęsiamas mažiausiai 5 paras; vaistinio preparato reikia vartoti, kol pasiekiamas reikiamas geriamųjų antikoaguliantų poveikis (Tarptautinis Normalizuotas Santykis tampa 2 - 3). Būtina kaip įmanoma greičiau kartu pradėti vartoti geriamųjų antikoaguliantų, paprastai per 72 valandas.

Klinikinių tyrimų metu vidutinė gydymo trukmė buvo 7 paros. Klinikinių duomenų apie ilgiau nei 10 parų trukusį gydymą yra nedaug.

Specialios pacientų grupės

Pagyvenę pacientai. Tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia. 75 metų ar vyresniems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai, kadangi senstant inkstų funkcija blogėja (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų pažeidimas. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų pažeidimas. Dozavimo koreguoti nebūtina pacientams, kuriems yra nedidelis ar vidutinis kepenų pažeidimas. Jei kepenų pažeidimas sunkus, fondaparinuksą reikėtų vartoti atsargiai, nes ši pacientų grupė nebuvo tirta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Fondaparinukso nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems nei 17 metų, nes nepakanka duomenų apie saugumą ir efektyvumą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Fondaparinuksas suleidžiamas giliai po oda gulinčiam pacientui. Injekcijos vieta kiekvieną kartą keičiama: švirkščiama pakaitomis į kairę arba dešinę priekinę šoninę ir kairę arba dešinę užpakalinę šoninę pilvo sienelės sritį. Kad vartojant užpildytą švirkštą nebūtų prarasta medikamento, prieš injekciją oro burbuliukų iš švirkšto išstumti nereikia. Adata į odos raukšlę, susidarančią suėmus odą nykščiu ir smiliumi, susmeigiama statmenai visa. Odos raukšlė laikoma per visą injekcijos laiką.

Dėl papildomų reikalavimų atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti žr. 6.6 skyrių.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-

Reikšmingas klinikai aktyvus kraujavimas.

-

Ūminis bakterinis endokarditas.

-

Sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fondaparinuksas skirtas tik leisti po oda. Vaisto į raumenis vartoti negalima.

Patirties fondaparinuksu gydant pacientus, kurių hemodinamika nestabili, yra nedaug, o gydant ligonius, kuriems reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, - nėra.

Kraujavimas

Gydant pacientus, kuriems dėl įgimto ar įgyto krešėjimo sutrikimo (pvz., trombocitų kiekis

< 50 000/mm3), skrandžio ir žarnų aktyvios opaligės, neseniai į smegenis išsiliejusio kraujo, neseniai atliktos galvos, nugaros smegenų ar akių operacijos yra didesnis kraujavimo pavojus, bei toliau nurodytų specialių grupių pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai.

Pacientams, kuriems neseniai (mažiau nei prieš 3 paras) buvo atlikta operacija, fondaparinuksą, kaip ir kitus antikoaguliantus, reikia vartoti atsargiai ir tik užtikrinus, kad kraujavimas iš žaizdų sustabdytas.

Medikamentai, kurie gali didinti kraujavimo atsiradimo pavojų, neturėtų būti skiriami kartu su fondaparinuksu. Tokiems vaistams priklauso desirudinas, fibrinoliziniai preparatai, GP IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Gydant VTE, sutinkamai su 4.5 skyriuje pateikta informacija, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

Spinalinė / epidurinė anestezija

Jei pacientas vartoja fondaparinuksą VTE gydymui, o ne profilaktikai, chirurginio gydymo metu spinalinę / epidurinę anesteziją daryti draudžiama.

Pagyvenę pacientai

Pavojus kraujuoti pagyvenusiems žmonėms yra didesnis, nes inkstų veiklai su amžiumi susilpnėjus, fondaparinuksas lėčiau šalinamas, todėl jis organizmą veikia ilgiau. (žr. 5.2 skyrių). Jaunesniems nei 65 metai pacientams, sergantiems GVT ar PE ir gydomiems rekomenduojamomis dozėmis, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3 %, 65 - 75 metų ligoniams - 4,5 %, o vyresniems nei 75

metai - 6,5 %. GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,5 %, 3,6 % ir 8,3 %, o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 5,5 %, 6,6 % ir 7,4 %. Fondaparinuksą pagyvenusiems pacientams reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Mažas kūno svoris

Patirties fondaparinuksu gydant mažiau nei 50 kg sveriančius pacientus yra nedaug. Tokius ligonius reikia gydyti atsargiai, rekomenduojama dozė yra 5 mg (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Inkstų pažeidimas

Progresuojant inkstų pažeidimui, didėja kraujavimo pavojus. Fondaparinuksas daugiausia šalinamas pro inkstus. GVT ar PE sergantiems ir rekomenduojamomis dozėmis gydomiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3,0 % (34/1132); esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui jis buvo 4,4 % (32/733), vidutinio sunkumo - 6,6 % (21/318), sunkiam - 14,5 % (8/55). GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) ir 11,1 % (2/18), o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) bei 10,7 % (3/28).

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama, o jei inkstų pažeidimas vidutinio sunkumo

(kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai. Gydymas negali trukti ilgiau nei įvertinta klinikinių tyrimų metu (vidutiniškai 7 dienas) (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai. Po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.2 skyrių).

Sunkus kepenų pažeidimas

Reikėtų kruopščiai apsvarstyti, ar vartoti fondaparinuksą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, kadangi organizme trūksta krešėjimo faktorių, todėl dažniau gali prasidėti kraujavimas (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra heparino sukelta trombocitopenija

Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo HST. Ar fondaparinuksas yra veiksmingas ir saugus pacientams, sergantiems II tipo HST, nežinoma, nes formalių tyrimų neatlikta. Fondaparinuksas nesijungia prie 4 trombocitų faktoriaus, ir kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems yra II tipo heparino sukelta trombocitopenija (HST), serumu nebūna. Gauta pavienių spontaninių pranešimų, kad HST pasireiškė fondaparinuksu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp gydymo fondaparinuksu ir HST pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Alergija lateksui

Užpildyto švirkšto adatos apsauginiame gaubtelyje yra sausos natūralios lateksinės gumos, kuri gali sukelti alerginių reakcijų lateksui jautriems asmenims.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad geriamieji antikoaguliantai (varfarinas) fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė įtakos varfarino sukeltiems TNS pokyčiams.

Trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso

dozė nedarė įtakos nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovus jo kiekis, farmakokinetikai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie vaisto įtaką nėštumui klinikinių duomenų nėra. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie vaisto poveikį nėštumui, gemalo ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir naujagimio vystymuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža. Nėščioms moterims fondaparinuksas skiriamas tik būtinu atveju.

Žindymas

Fondaparinuksas išskiriamas į žiurkės pieną, tačiau nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Fondaparinuksu gydomoms žindyvėms žindyti nerekomenduojama. Vaisto rezorbcija iš kūdikio burnos mažai tikėtina.

Vaisingumas

Duomenų apie fondaparinukso poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai kokio nors poveikio vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant fondaparinuksą, dažniausiai nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimo komplikacijos (įvairiose vietose, įskaitant retus kraujavimo į kaukolės vidų / smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejus). Pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Fondaparinukso saugumas nustatytas remiantis 2 517 pacientų, kuriems gydyta venų tromboembolija, duomenimis (vidutinė fondaparinukso vartojimo trukmė buvo 7 dienos). Dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrėjo pastebėti nepageidaujamų poveikių atvejai, kurie mažiausiai gali būti bent kiek susiję su Arixtra vartojimu, pateikti dažnumo grupėmis (labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000)) pagal organų sistemų klases mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė pagal

Nepageidaujamos reakcijos pacientams, gydomiems

MedDRA klasifikaciją

nuo VTE 1

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: kraujavimas (kraujavimas iš virškinimo trakto,

 

šlapinimasis krauju, hematoma, kraujavimas iš nosies,

 

atsikosėjimas krauju, kraujavimas iš gimdos ar makšties,

 

hemartrozė, kraujavimas iš akių, purpura, mėlynė)

 

Nedažni: trombocitopenija

 

Reti: kitoks kraujavimas (iš kepenų, į užpilvaplėvinį

 

ląstelyną, į kaukolės vidų ar į smegenis), trombocitemija

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: alerginė reakcija (įskaitant labai retus pranešimus

 

apie angioneurozinę edemą, anafilaktoidinę / anafilaksinę

 

reakciją)

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti: nebaltyminio azoto (Nba)2 pagausėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas

 

Reti: galvos svaigimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni: pykinimas, vėmimas

 

Reti: pilvo skausmas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni: nenormali kepenų funkcija, kepenų fermentų

sutrikimai

suaktyvėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: eriteminis išbėrimas, niežulys

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Nedažni: skausmas, edema

pažeidimai

Reti: reakcija injekcijos vietoje

 

(1)pavieniai nepageidaujami reiškiniai, išskyrus kliniškai svarbius, nepaminėti.

(2)Nba – tai nebaltyminis azotas, kurio yra, pvz., šlapale, šlapimo rūgštyje, aminorūgštyse ir t.t.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, gauta pranešimų apie retus gastrito, vidurių užkietėjimo, viduriavimo ir bilirubinemijos atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Didesnės negu rekomenduojamos fondaparinukso dozės gali didinti kraujavimo pavojų.

Fondaparinukso priešnuodžio nežinoma.

Jei prasidėjo su perdozavimu susijęs kraujavimas, reikia nutraukti Arixtra vartojimą ir nustatyti pirminę kraujavimo priežastį. Reikėtų apsvarstyti ir pradėti taikyti tinkamas pagalbos priemones: chirurginiu būdu stabdyti kraujavimą, perpilti kraują, šviežią plazmą, taikyti plazmaferezę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai vaistai.

ATC kodas: B01AX05

Farmakodinaminis poveikis

Fondaparinuksas yra sintetinis selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius. Šis medikamentas, prisijungęs prie antitrombino III (ATIII), selektyviai slopina Xa faktorių, todėl sukelia antitrombozinį poveikį. ATIII, prie kurio selektyviai prisijungia fondaparinuksas, stipriau (maždaug 300 kartų) neutralizuoja natūralų Xa faktorių, todėl nutrūksta kraujo krešėjimo grandinė, vadinasi, sustoja trombino sintezė ir trombų augimas. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų.

Vartota gydomoji fondaparinukso dozė nedaro klinikai svarbios įtakos nei įprastų krešėjimo tyrimų rodmenims, tokiems kaip DATL (daliniam aktyvinto tromboplastino laikui), AKL (aktyvintam krešėjimo laikui), PT (protrombino laikui) /TNS plazmoje, nei kraujavimo laikui ar fibrinoliziniam aktyvumui. Tačiau buvo gauta pavienių spontaninių pranešimų apie pailgėjusį DATL. Vartojant didesnes dozes, vidutiniškai gali pailgėti DATL. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė žymios įtakos varfarino antikoaguliaciniam poveikiui.

Fondaparinukso kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems heparinas sukėlė trombocitopeniją, serumu nebūna.

Klinikiniai tyrimai

Klinikiniais tyrimais, kurių metu fondaparinuksu buvo gydomi venų tromboembolija (VTE) sergantys pacientai, siekta įrodyti, kad fondaparinuksas yra efektyvus gydant giliųjų venų trombozę (GVT) bei plaučių emboliją (PE). Kontroliuojamuose I bei II fazės tyrimuose dalyvavo daugiau kaip 4 874 pacientų.

Giliųjų venų trombozės gydymas

Dvigubu aklu metodu atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti patvirtinta ūmia simptomine GVT sergantys pacientai, kurie vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno

svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba 1 mg/kg kūno svorio natrio enoksiparino dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą. Viso gydyti 2192 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su enoksiparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,9 % ir 4,1 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,1 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,2 % pacientų, gydytų enoksaparinu.

Plaučių embolijos gydymas

Atvirame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti ūmia simptomine PT sergantys pacientai. Diagnozė buvo patvirtinta atlikus objektyvius tyrimus: plaučių skenavimą, angiografiją ar spiralinę kompiuterinę tomografiją. Pacientai, kuriems buvo reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, į tyrimą neįtraukti. Atsitiktiniu būdu parinkti ligoniai atrankos fazės metu galėjo būti vartoję nefrakcionuotą hepariną, tačiau pacientai, kurie ilgiau nei 24 valandas vartojo gydomąsias antikoaguliantų dozes ar sirgo nekontroliuojama hipertenzija, į tyrimą neįtraukti. Tyrime

dalyvavę ligoniai vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba nefrakcionuotą hepariną, pradžioj į veną sušvirkščiant 5000 TV, vėliau vaistinį preparatą leidžiant į veną nuolatinės infuzijos būdu, dozę koreguojant, kad DATL pailgėtų 2 – 3 kartus. Viso gydyti 2184 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su nefrakcionuotu heparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,8 % ir 5,0 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,3 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,1 % pacientų, gydytų nefrakcionuotu heparinu.

Bandomasis fondaparinukso dozės nustatymo ir farmakokinetikos vaikų ir paauglių, kuriems diagnozuota giliųjų venų trombozė, organizme tyrimas

Atviro tyrimo metu 24 vaikams ir paaugliams (n = 10 nuo 1 iki ≤ 5 metų, 8-20 kg kūno masės, n = 7 nuo 6 iki ≤ 12 metų, 17-47 kg kūno svorio ir n = 7 nuo 13 iki ≤ 18 metų, 47-130 kg kūno masės), kuriems prieš pradedant tyrimą buvo diagnozuota venų trombozė, buvo skirtas vartoti fondaparinuksas. Dauguma pacientų buvo ispanai (67 %) ir 58 % pacientų buvo vyriškos lyties. Buvo vartota pradinė 0,1 mg/kg fondaparinukso dozė po oda vieną kartą per parą, dozavimas buvo koreguotas, kad po 4 valandų būtų pasiekta didžiausia 0,5-1 mg/l fondaparinukso natrio koncentracija.

Vidutinė gydymo trukmė šio tyrimo metu buvo 3,5 paros. Daugumos pacientų (88 %) organizme 4-tą

valandą po pirmosios fondaparinukso dozės suleidimo buvo pasiektos numatytosios fondaparinukso koncentracijos. Du pacientai pranešė apie kraujavimą tyrimo metu. Vienam pasireiškė hipertenzinė encefalopatija, susijusi su intrakranijiniu kraujavimu 5-tą gydymo parą, dėl to fondaparinukso vartojimą teko nutraukti. Kitam pacientui 5-tą gydymo parą pasireiškė nedidelis kraujavimas iš virškinimo trakto, dėl to fondaparinukso vartojimą teko laikinai nutraukti. Remiantis šiuo nekontroliuojamu tyrimu, jokių išvadų apie klinikinį veiksmingumą daryti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės fondaparinukso natrio savybės buvo nustatytos matuojant antifaktoriaus Xa aktyvumą plazmoje ir pagal tai įvertinant fondaparinukso koncentraciją. Atliekant antifaktoriaus Xa aktyvumo nustatymo kalibravimą, galima naudoti tik fondaparinuksą (heparino ar MMSH tarptautiniai vienetai netinka). Fondaparinukso koncentracija išreiškiama miligramais (mg).

Absorbcija

Sušvirkštas į poodį fondaparinuksas absorbuojamas greitai ir visiškai (absoliutus biologinis prieinamumas yra 100 %). Po vienkartinės 2,5 mg fondaparinukso injekcijos po oda jauniems sveikiems žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax vidurkis = 0.34 mg/l) atsiranda per 2 valandas, o dvigubai mažesnė koncentracija – praėjus 25 minutėms po injekcijos.

Pagyvenusių sveikų žmonių fondaparinukso farmakokinetika, jei po oda sušvirkšta 2 – 8 mg intervalo dozė, yra tiesinė. Vartojant vaisto vieną kartą per dieną, jo kiekis plazmoje nusistovi per 3-4 dienas ir tokiu atveju būna 1,3 karto didesnė Cmax bei AUC.

Pacientų, kuriems atlikta klubo sąnario persodinimo operacija, ir kurie kartą per dieną vartoja 2,5 mg fondaparinukso, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs

pastovus vaisto kiekis, yra tokie: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (val.) – 2,8 (18 %) ir Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pacientams, kuriems šlaunikaulio lūžis yra susijęs su senyvu amžiumi, kai plazmoje yra

nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, vaisto Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

GVT ir PT sergantiems pacientams, kurie vartoja 5 mg (jei kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (jei kūno svoris 50 – 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris >100 kg) fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, vaistinio preparato buvimo organizme trukmė yra panaši ir nepriklauso nuo kūno svorio. Pacientų, kuriems buvo VTE ir kurie kartą per parą vartoja reikiamą fondaparinukso dozę, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, yra tokie:

Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (val.) – 2,4 (8 %) ir Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). 5-asis ir 95-asis procentiliai, esant didžiausiai koncentracijai (mg/l), buvo atitinkamai 0,97 ir 1,92, o esant mažiausiai

(mg/l) - 0.24 ir 0,95

Pasiskirstymas

Fondaparinukso pasiskirstymo tūris yra ribotas (7-11 litrų). In vitro labai daug fondaparinukso, priklausomai nuo jo koncentracijos plazmoje, selektyviai prisijungia prie antitrombino baltymo (jei koncentracija yra nuo 0,5 iki 2 mg/l, prie ATIII prisijungia atitinkamai nuo 98,6 % iki 97,0 % vaisto). Reikšmingo fondaparinukso prisijungimo prie kitų plazmos baltymų, įskaitant 4 trombocitų faktorių (PF4), nepastebėta.

Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus antitrombiną) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Biotransformacija

Dar iki galo neištirtas, todėl kol kas duomenų apie fondaparinukso metabolizmą, ypač duomenų apie aktyvių jo metabolitų atsiradimą, nėra.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia.

Eliminacija

Sveikiems jauniems žmonėms Arixtra pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka maždaug 17 valandų, o sveikiems pagyvenusiems žmonėms – maždaug 21 valandą. 64-67 % nepakitusio fondaparinukso šalinama per inkstus.

Specialių grupių pacientai

Pediatrinė populiacija. Duomenys apie vaikus ir paauglius yra riboti (žr. 5.1 skyrių).

Pagyvenę pacientai. Inkstų veikla su amžiumi silpnėja, todėl senatvėje gali silpnėti fondaparinukso šalinimas. Pacientų, kuriems > 75 metai, kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, apskaičiuotasis plazmos klirensas buvo nuo

1,2 iki 1.4 karto mažesnis už pacientų, kuriems < 65 metų, klirensą. Tokie pat panašūs gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Inkstų pažeidimas. Pacientų, kurių inkstai silpnai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.), kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, plazmos klirensas yra nuo 1,2 iki 1,4 karto mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Jei pacientų inkstai vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.), plazmos klirensas būna mažesnis apie 2 kartus, jei inkstai labai pažeisti (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), plazmos klirensas būna maždaug 5 kartus mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali. Su klirensu susijęs galutinis pusinės eliminacijos periodas pacientams, kurių inkstai vidutiniškai pažeisti, trunka 29 valandas, o kurių inkstai labai pažeisti – 72 valandas. Panašūs rodmenys gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Kūno svoris. didėjant kūno svoriui, didėja ir fondaparinukso plazmos klirensas (padidėjus kūno svoriui 10 kg, klirensas padidėja 9 %).

Lytis. Įvedus svorio pataisą, lyties įtakos farmakokinetikai nepastebėta.

Rasė. Ar rasė gali daryti įtaką farmakokinetikai, neištirta. Sveikų azijiečių (japonų) ir europiečių tyrimų duomenimis, farmakokinetikos nesiskiria. Panašiai, juodaodžiams pacientams ir europiečiams po ortopedinės operacijos plazmos klirenso skirtumo nepastebėta.

Kepenų pažeidimas. Pavartojus poodinę fondaparinukso dozę pacientams, kurių kepenys pažeistos vidutiniškai (Child-Pugh kategorija B), viso (t. y. prisijungusio ir neprisijungusio) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai iki 22 % ir 39 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Mažesnė fondaparinukso koncentracija plazmoje buvo paaiškinta sumažėjusiu prisijungimu prie ATIII ir mažesne ATIII koncentracija plazmoje pacientams, kurių kepenys pažeistos, tuo būdu sumažėja fondaparinukso inkstų klirensas. Todėl manoma, kad pacientų, kurių kepenys nedaug ar vidutiniškai pažeistos, organizme neprisijungusio fondaparinukso koncentracija išlieka nepakitusi, taigi nėra būtina koreguoti vaisto dozės, atsižvelgiant į farmakokinetiką.

Fondaparinukso farmakokinetika, esant sunkiam kepenų pažeidimui, nebuvo tirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys, gauti atlikus įprastus saugumo farmakologijos ir toksinio poveikio genams tyrimus, rodo, kad vaistas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Duomenys, gauti atlikus daug kartų vartojamos dozės toksiškumo bei toksinio poveikio dauginimuisi tyrimus, nerodo, kad preparatas keltų specifinį pavojų, tačiau tinkamos informacijos apie saugias medikamento dozes negauta, kadangi vaisto buvimo gyvūnų organizme trukmė buvo per maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Druskos rūgštis

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nesuderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais medikamentais draudžiama.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis vamzdelis (1 ml) su prijungta 27 dydžio 12,7 mm ilgio adata ir užkimštas iš chlorobutilo elastomero pagamintu plunžeriniu kamšteliu.

Arixtra 5 mg/0,4 ml tiekiama pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 2, 7, 10 arba 20 užpildytų švirkštų. Yra du švirkštų tipai:

švirkštas su oranžiniu stūmokliu ir automatine saugos sistema,

švirkštas su oranžiniu stūmokliu ir rankine saugos sistema.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcija po oda daroma lygiai taip, kaip klasikiniu švirkštu.

Prieš vartojant parenteralinį tirpalą būtina apžiūrėti, ar jame nėra drumzlių ir ar nepakitusi jo spalva.

Medikamento švirkštimo sau pačiam instrukcija išspausdinta informaciniame lapelyje.

Arixtra užpildyto švirkšto adatos apsauga buvo sukurta su saugos sistema, kuri po injekcijos saugo nuo įsidūrimo adata.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Šis vaistinis preparatas vartojamas vienkartinai.

7. REGISTRUOTOJAS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/206/009-011, 018

EU/1/02/206/027

EU/1/02/206/028

EU/1/02/206/033

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2002 m. kovo mėn. 21 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2007 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injekcinis tirpalas, užpildyti švirkštai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte (0,6 ml) yra 7,5 mg fondaparinukso natrio.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ir bespalvis ar gelsvas skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų ūmios giliųjų venų trombozės (GVT) ir ūmios plaučių embolijos (PE) gydymas (išskyrus pacientus, kurių kraujotaka nestabili, arba kuriems reikalinga trombolizė ar plaučių embolektomija).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama fondaparinukso dozė pacientams, kurių kūno svoris 50 - 100 kg, yra 7,5 mg. Ji injekuojama po oda kartą per parą. Jei paciento kūno svoris < 50 kg, rekomenduojama dozė yra 5 mg. Jei paciento kūno svoris > 100 kg, rekomenduojama dozė yra 10 mg.

Gydymas tęsiamas mažiausiai 5 paras; vaistinio preparato reikia vartoti, kol pasiekiamas reikiamas geriamųjų antikoaguliantų poveikis (Tarptautinis Normalizuotas Santykis tampa 2 - 3). Būtina kaip įmanoma greičiau kartu pradėti vartoti geriamųjų antikoaguliantų, paprastai per 72 valandas.

Klinikinių tyrimų metu vidutinė gydymo trukmė buvo 7 paros. Klinikinių duomenų apie ilgiau nei 10 parų trukusį gydymą yra nedaug.

Specialios pacientų grupės

Pagyvenę pacientai. Tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia. 75 metų ar vyresniems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai, kadangi senstant inkstų funkcija blogėja (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų pažeidimas. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų pažeidimas. Dozavimo koreguoti nebūtina pacientams, kuriems yra nedidelis ar vidutinis kepenų pažeidimas. Jei kepenų pažeidimas sunkus, fondaparinuksą reikėtų vartoti atsargiai, nes ši pacientų grupė nebuvo tirta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Fondaparinukso nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems nei 17 metų, nes nepakanka duomenų apie saugumą ir efektyvumą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Fondaparinuksas suleidžiamas giliai po oda gulinčiam pacientui. Injekcijos vieta kiekvieną kartą keičiama: švirkščiama pakaitomis į kairę arba dešinę priekinę šoninę ir kairę arba dešinę užpakalinę šoninę pilvo sienelės sritį. Kad vartojant užpildytą švirkštą nebūtų prarasta medikamento, prieš injekciją oro burbuliukų iš švirkšto išstumti nereikia. Adata į odos raukšlę, susidarančią suėmus odą nykščiu ir smiliumi, susmeigiama statmenai visa. Odos raukšlė laikoma per visą injekcijos laiką.

Dėl papildomų reikalavimų atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti žr. 6.6 skyrių.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-

Reikšmingas klinikai aktyvus kraujavimas.

-

Ūminis bakterinis endokarditas.

-

Sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fondaparinuksas skirtas tik leisti po oda. Vaisto į raumenis vartoti negalima.

Patirties fondaparinuksu gydant pacientus, kurių hemodinamika nestabili, yra nedaug, o gydant ligonius, kuriems reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, - nėra.

Kraujavimas

Gydant pacientus, kuriems dėl įgimto ar įgyto krešėjimo sutrikimo (pvz., trombocitų kiekis

< 50 000/mm3), skrandžio ir žarnų aktyvios opaligės, neseniai į smegenis išsiliejusio kraujo, neseniai atliktos galvos, nugaros smegenų ar akių operacijos yra didesnis kraujavimo pavojus, bei toliau nurodytų specialių grupių pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai.

Pacientams, kuriems neseniai (mažiau nei prieš 3 paras) buvo atlikta operacija, fondaparinuksą, kaip ir kitus antikoaguliantus, reikia vartoti atsargiai ir tik užtikrinus, kad kraujavimas iš žaizdų sustabdytas.

Medikamentai, kurie gali didinti kraujavimo atsiradimo pavojų, neturėtų būti skiriami kartu su fondaparinuksu. Tokiems vaistams priklauso desirudinas, fibrinoliziniai preparatai, GP IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Gydant VTE, sutinkamai su 4.5 skyriuje pateikta informacija, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

Spinalinė / epidurinė anestezija

Jei pacientas vartoja fondaparinuksą VTE gydymui, o ne profilaktikai, chirurginio gydymo metu spinalinę / epidurinę anesteziją daryti draudžiama.

Pagyvenę pacientai

Pavojus kraujuoti pagyvenusiems žmonėms yra didesnis, nes inkstų veiklai su amžiumi susilpnėjus, fondaparinuksas lėčiau šalinamas, todėl jis organizmą veikia ilgiau. (žr. 5.2 skyrių). Jaunesniems nei

65 metai pacientams, sergantiems GVT ar PE ir gydomiems rekomenduojamomis dozėmis, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3 %, 65 - 75 metų ligoniams - 4,5 %, o vyresniems nei 75

metai - 6,5 %. GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,5 %, 3,6 % ir 8,3 %, o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 5,5 %, 6,6 % ir 7,4 %. Fondaparinuksą pagyvenusiems pacientams reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Mažas kūno svoris

Patirties fondaparinuksu gydant mažiau nei 50 kg sveriančius pacientus yra nedaug. Tokius ligonius reikia gydyti atsargiai, rekomenduojama dozė yra 5 mg (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Inkstų pažeidimas

Progresuojant inkstų pažeidimui, didėja kraujavimo pavojus. Fondaparinuksas daugiausia šalinamas pro inkstus. GVT ar PE sergantiems ir rekomenduojamomis dozėmis gydomiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3,0 % (34/1132); esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui jis buvo 4,4 % (32/733), vidutinio sunkumo - 6,6 % (21/318), sunkiam - 14,5 %

(8/55). GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) ir 11,1 % (2/18), o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) bei 10,7 % (3/28).

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama, o jei inkstų pažeidimas vidutinio sunkumo

(kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai. Gydymas negali trukti ilgiau nei įvertinta klinikinių tyrimų metu (vidutiniškai 7 dienas) (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai. Po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.2 skyrių ).

Sunkus kepenų pažeidimas

Reikėtų kruopščiai apsvarstyti, ar vartoti fondaparinuksą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, kadangi organizme trūksta krešėjimo faktorių, todėl dažniau gali prasidėti kraujavimas (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra heparino sukelta trombocitopenija

Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo HST. Ar fondaparinuksas yra veiksmingas ir saugus pacientams, sergantiems II tipo HST, nežinoma, nes formalių tyrimų neatlikta. Fondaparinuksas nesijungia prie 4 trombocitų faktoriaus, ir kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems yra II tipo heparino sukelta trombocitopenija (HST), serumu nebūna. Gauta pavienių spontaninių pranešimų, kad HST pasireiškė fondaparinuksu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp gydymo fondaparinuksu ir HST pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Alergija lateksui

Užpildyto švirkšto adatos apsauginiame gaubtelyje yra sausos natūralios lateksinės gumos, kuri gali sukelti alerginių reakcijų lateksui jautriems asmenims.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad geriamieji antikoaguliantai (varfarinas) fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė įtakos varfarino sukeltiems TNS pokyčiams.

Trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso

dozė nedarė įtakos nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovus jo kiekis, farmakokinetikai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie vaisto įtaką nėštumui klinikinių duomenų nėra. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie vaisto poveikį nėštumui, gemalo ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir naujagimio vystymuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža. Nėščioms moterims fondaparinuksas skiriamas tik būtinu atveju.

Žindymas

Fondaparinuksas išskiriamas į žiurkės pieną, tačiau nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Fondaparinuksu gydomoms žindyvėms žindyti nerekomenduojama. Vaisto rezorbcija iš kūdikio burnos mažai tikėtina.

Vaisingumas

Duomenų apie fondaparinukso poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai kokio nors poveikio vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant fondaparinuksą, dažniausiai nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimo komplikacijos (įvairiose vietose, įskaitant retus kraujavimo į kaukolės vidų/smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejus). Pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Fondaparinukso saugumas nustatytas remiantis 2 517 pacientų, kuriems gydyta venų tromboembolija, duomenimis (vidutinė fondaparinukso vartojimo trukmė buvo 7 dienos). Dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrėjo pastebėti nepageidaujamų poveikių atvejai, kurie mažiausiai gali būti bent kiek susiję su Arixtra vartojimu, pateikti dažnumo grupėmis (labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki <1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti: (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000)) pagal organų sistemų klases mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė pagal

Nepageidaujamos reakcijos pacientams, gydomiems

MedDRA klasifikaciją

nuo VTE1

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: kraujavimas (kraujavimas iš virškinimo trakto,

 

šlapinimasis krauju, hematoma, kraujavimas iš nosies,

 

atsikosėjimas krauju, kraujavimas iš gimdos ar makšties,

 

hemartrozė, kraujavimas iš akių, purpura, mėlynė)

 

Nedažni: trombocitopenija

 

Reti: kitoks kraujavimas (iš kepenų, į užpilvaplėvinį

 

ląstelyną, į kaukolės vidų ar į smegenis), trombocitemija

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: alerginė reakcija (įskaitant labai retus pranešimus

 

apie angioneurozinę edemą, anafilaktoidinę / anafilaksinę

 

reakciją)

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti: nebaltyminio azoto (Nba)2 pagausėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas.

 

Reti: galvos svaigimas

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni: pykinimas, vėmimas

 

Reti: pilvo skausmas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni: nenormali kepenų funkcija, kepenų fermentų

sutrikimai

suaktyvėjimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: eriteminis išbėrimas, niežulys.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Nedažni: skausmas, edema.

pažeidimai

Reti: reakcija injekcijos vietoje

 

(1)pavieniai nepageidaujami reiškiniai, išskyrus kliniškai svarbius, nepaminėti.

(2)Nba – tai nebaltyminis azotas, kurio yra, pvz., šlapale, šlapimo rūgštyje, aminorūgštyse ir t.t.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, gauta pranešimų apie retus gastrito, vidurių užkietėjimo, viduriavimo ir bilirubinemijos atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Didesnės negu rekomenduojamos fondaparinukso dozės gali didinti kraujavimo pavojų.

Fondaparinukso priešnuodžio nežinoma.

Jei prasidėjo su perdozavimu susijęs kraujavimas, reikia nutraukti Arixtra vartojimą ir nustatyti pirminę kraujavimo priežastį. Reikėtų apsvarstyti ir pradėti taikyti tinkamas pagalbos priemones: chirurginiu būdu stabdyti kraujavimą, perpilti kraują, šviežią plazmą, taikyti plazmaferezę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai vaistai.

ATC kodas: B01AX05

Farmakodinaminis poveikis

Fondaparinuksas yra sintetinis selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius. Šis medikamentas, prisijungęs prie antitrombino III (ATIII), selektyviai slopina Xa faktorių, todėl sukelia antitrombozinį poveikį. ATIII, prie kurio selektyviai prisijungia fondaparinuksas, stipriau (maždaug 300 kartų) neutralizuoja natūralų Xa faktorių, todėl nutrūksta kraujo krešėjimo grandinė, vadinasi, sustoja trombino sintezė ir trombų augimas. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų.

Vartota gydomoji fondaparinukso dozė nedaro klinikai svarbios įtakos nei įprastų krešėjimo tyrimų rodmenims, tokiems kaip DATL (daliniam aktyvinto tromboplastino laikui), AKL (aktyvintam krešėjimo laikui), PT (protrombino laikui) /TNS plazmoje, nei kraujavimo laikui ar fibrinoliziniam aktyvumui. Vartojant didesnes dozes, vidutiniškai gali pailgėti DATL Tačiau buvo gauta pavienių

spontaninių pranešimų apie pailgėjusį DATL. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė žymios įtakos varfarino antikoaguliaciniam poveikiui.

Fondaparinukso kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems heparinas sukėlė trombocitopeniją, serumu nebūna.

Klinikiniai tyrimai

Klinikiniais tyrimais, kurių metu fondaparinuksu buvo gydomi venų tromboembolija (VTE) sergantys pacientai, siekta įrodyti, kad fondaparinuksas yra efektyvus gydant giliųjų venų trombozę (GVT) bei plaučių emboliją (PE). Kontroliuojamuose I bei II fazės tyrimuose dalyvavo daugiau kaip 4 874 pacientų.

Giliųjų venų trombozės gydymas

Dvigubu aklu metodu atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti patvirtinta ūmia simptomine GVT sergantys pacientai, kurie vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno

svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba 1 mg/kg kūno svorio natrio enoksiparino dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą. Viso gydyti 2192 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su enoksiparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,9 % ir 4,1 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,1 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,2 % pacientų, gydytų enoksaparinu.

Plaučių embolijos gydymas

Atvirame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti ūmia simptomine PT sergantys pacientai. Diagnozė buvo patvirtinta atlikus objektyvius tyrimus: plaučių skenavimą, angiografiją ar spiralinę kompiuterinę tomografiją. Pacientai, kuriems buvo reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, į tyrimą neįtraukti. Atsitiktiniu būdu parinkti ligoniai atrankos fazės metu galėjo būti vartoję nefrakcionuotą hepariną, tačiau pacientai, kurie ilgiau nei 24 valandas vartojo gydomąsias antikoaguliantų dozes ar sirgo nekontroliuojama hipertenzija, į tyrimą neįtraukti. Tyrime

dalyvavę ligoniai vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba nefrakcionuotą hepariną, pradžioj į veną sušvirkščiant 5000 TV, vėliau vaistinį preparatą leidžiant į veną nuolatinės infuzijos būdu, dozę koreguojant, kad DATL pailgėtų 2 – 3 kartus. Viso gydyti 2184 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su nefrakcionuotu heparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,8 % ir 5,0 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,3 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,1 % pacientų, gydytų nefrakcionuotu heparinu.

Bandomasis fondaparinukso dozės nustatymo ir farmakokinetikos vaikų ir paauglių, kuriems diagnozuota giliųjų venų trombozė, organizme tyrimas

Atviro tyrimo metu 24 vaikams ir paaugliams (n = 10 nuo 1 iki ≤ 5 metų, 8-20 kg kūno masės, n = 7 nuo 6 iki ≤ 12 metų, 17-47 kg kūno svorio ir n = 7 nuo 13 iki ≤ 18 metų, 47-130 kg kūno masės), kuriems prieš pradedant tyrimą buvo diagnozuota venų trombozė, buvo skirtas vartoti fondaparinuksas. Dauguma pacientų buvo ispanai (67 %) ir 58 % pacientų buvo vyriškos lyties. Buvo vartota pradinė 0,1 mg/kg fondaparinukso dozė po oda vieną kartą per parą, dozavimas buvo

koreguotas, kad po 4 valandų būtų pasiekta didžiausia 0,5-1 mg/l fondaparinukso natrio koncentracija.

Vidutinė gydymo trukmė šio tyrimo metu buvo 3,5 paros. Daugumos pacientų (88 %) organizme 4-tą valandą po pirmosios fondaparinukso dozės suleidimo buvo pasiektos numatytosios fondaparinukso koncentracijos. Du pacientai pranešė apie kraujavimą tyrimo metu. Vienam pasireiškė hipertenzinė encefalopatija, susijusi su intrakranijiniu kraujavimu 5-tą gydymo parą, dėl to fondaparinukso vartojimą teko nutraukti. Kitam pacientui 5-tą gydymo parą pasireiškė nedidelis kraujavimas iš virškinimo trakto, dėl to fondaparinukso vartojimą teko laikinai nutraukti. Remiantis šiuo nekontroliuojamu tyrimu, jokių išvadų apie klinikinį veiksmingumą daryti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės fondaparinukso natrio savybės buvo nustatytos matuojant antifaktoriaus Xa aktyvumą plazmoje ir pagal tai įvertinant fondaparinukso koncentraciją. Atliekant antifaktoriaus Xa aktyvumo nustatymo kalibravimą, galima naudoti tik fondaparinuksą (heparino ar MMSH tarptautiniai vienetai netinka). Fondaparinukso koncentracija išreiškiama miligramais (mg).

Absorbcija

Sušvirkštas į poodį fondaparinuksas absorbuojamas greitai ir visiškai (absoliutus biologinis prieinamumas yra 100 %). Po vienkartinės 2,5 mg fondaparinukso injekcijos po oda jauniems sveikiems žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax vidurkis = 0.34 mg/l) atsiranda per 2 valandas, o dvigubai mažesnė koncentracija – praėjus 25 minutėms po injekcijos.

Pagyvenusių sveikų žmonių fondaparinukso farmakokinetika, jei po oda sušvirkšta 2 – 8 mg intervalo dozė, yra tiesinė. Vartojant vaisto vieną kartą per dieną, jo kiekis plazmoje nusistovi per 3-4 dienas ir tokiu atveju būna 1,3 karto didesnė Cmax bei AUC.

Pacientų, kuriems atlikta klubo sąnario persodinimo operacija, ir kurie kartą per dieną vartoja 2,5 mg fondaparinukso, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs

pastovus vaisto kiekis, yra tokie: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (val.) – 2,8 (18 %) ir Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pacientams, kuriems šlaunikaulio lūžis yra susijęs su senyvu amžiumi, kai plazmoje yra

nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, vaisto Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

GVT ir PT sergantiems pacientams, kurie vartoja 5 mg (jei kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (jei kūno svoris 50 – 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris >100 kg) fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, vaistinio preparato buvimo organizme trukmė yra panaši ir nepriklauso nuo kūno svorio. Pacientų, kuriems buvo VTE ir kurie kartą per parą vartoja reikiamą fondaparinukso dozę, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, yra tokie:

Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (val.) – 2,4 (8 %) ir Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %).5-asis ir 95-asis procentiliai, esant didžiausiai koncentracijai (mg/l), buvo atitinkamai 0,97 ir 1,92, o esant mažiausiai

(mg/l) – 0,24 ir 0,95

Pasiskirstymas

Fondaparinukso pasiskirstymo tūris yra ribotas (7-11 litrų). In vitro labai daug fondaparinukso, priklausomai nuo jo koncentracijos plazmoje, selektyviai prisijungia prie antitrombino baltymo (jei koncentracija yra nuo 0,5 iki 2 mg/l, prie ATIII prisijungia atitinkamai nuo 98,6 % iki 97,0 % vaisto).

Reikšmingo fondaparinukso prisijungimo prie kitų plazmos baltymų, įskaitant 4 trombocitų faktorių (PF4), nepastebėta.

Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus antitrombiną) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Biotransformacija

Dar iki galo neištirtas, todėl kol kas duomenų apie fondaparinukso metabolizmą, ypač duomenų apie aktyvių jo metabolitų atsiradimą, nėra.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia.

Eliminacija

Sveikiems jauniems žmonėms Arixtra pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka maždaug 17 valandų, o sveikiems pagyvenusiems žmonėms – maždaug 21 valandą. 64-67 % nepakitusio fondaparinukso šalinama per inkstus.

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija. Duomenys apie vaikus ir paauglius yra riboti (žr. 5.1 skyrių).

Pagyvenę pacientai. Inkstų veikla su amžiumi silpnėja, todėl senatvėje gali silpnėti fondaparinukso šalinimas. Pacientų, kuriems > 75 metai, kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, apskaičiuotasis plazmos klirensas buvo nuo

1,2 iki 1.4 karto mažesnis už pacientų, kuriems < 65 metų, klirensą. Tokie pat panašūs gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Inkstų pažeidimas. Pacientų, kurių inkstai silpnai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.), kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, plazmos klirensas yra nuo 1,2 iki 1,4 karto mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Jei pacientų inkstai vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.), plazmos klirensas būna mažesnis apie 2 kartus, jei inkstai labai pažeisti (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), plazmos klirensas būna maždaug 5 kartus mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali. Su klirensu susijęs galutinis pusinės eliminacijos periodas pacientams, kurių inkstai vidutiniškai pažeisti, trunka 29 valandas, o kurių inkstai labai pažeisti – 72 valandas. Panašūs rodmenys gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Kūno svoris. didėjant kūno svoriui, didėja ir fondaparinukso plazmos klirensas (padidėjus kūno svoriui 10 kg, klirensas padidėja 9 %).

Lytis. Įvedus svorio pataisą, lyties įtakos farmakokinetikai nepastebėta.

Rasė.. Ar rasė gali daryti įtaką farmakokinetikai, neištirta. Sveikų azijiečių (japonų) ir europiečių tyrimų duomenimis, farmakokinetikos nesiskiria. Panašiai, juodaodžiams pacientams ir europiečiams po ortopedinės operacijos plazmos klirenso skirtumo nepastebėta.

Kepenų pažeidimas. Pavartojus poodinę fondaparinukso dozę pacientams, kurių kepenys pažeistos vidutiniškai (Child-Pugh kategorija B), viso (t. y. prisijungusio ir neprisijungusio) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai iki 22 % ir 39 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Mažesnė fondaparinukso koncentracija plazmoje buvo paaiškinta sumažėjusiu prisijungimu prie ATIII ir mažesne ATIII koncentracija plazmoje pacientams, kurių kepenys pažeistos, tuo būdu sumažėja fondaparinukso inkstų klirensas. Todėl manoma, kad pacientai, kurių kepenys nedaug ar vidutiniškai pažeistos, organizme neprisijungusio fondaparinukso koncentracija išlieka nepakitusi, taigi nėra būtina koreguoti vaisto dozės, atsižvelgiant į farmakokinetiką.

Fondaparinukso farmakokinetika, esant sunkiam kepenų pažeidimui, nebuvo tirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys, gauti atlikus įprastus saugumo farmakologijos ir toksinio poveikio genams tyrimus, rodo, kad vaistas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Duomenys, gauti atlikus daug kartų vartojamos dozės toksiškumo bei toksinio poveikio dauginimuisi tyrimus, nerodo, kad preparatas keltų specifinį pavojų, tačiau tinkamos informacijos apie saugias medikamento dozes negauta, kadangi vaisto buvimo gyvūnų organizme trukmė buvo per maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Druskos rūgštis

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nesuderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais medikamentais draudžiama.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis vamzdelis (1 ml) su prijungta 27 dydžio 12,7 mm ilgio adata ir užkimštas iš chlorobutilo elastomero pagamintu plunžeriniu kamšteliu.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml tiekiama pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 2, 7, 10 arba 20 užpildytų švirkštų. Yra du švirkštų tipai:

švirkštas su rausvai raudonu stūmokliu ir automatine saugos sistema,

švirkštas su rausvai raudonu stūmokliu ir rankine saugos sistema.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcija po oda daroma lygiai taip, kaip klasikiniu švirkštu.

Prieš vartojant parenteralinį tirpalą būtina apžiūrėti, ar jame nėra drumzlių ir ar nepakitusi jo spalva.

Medikamento švirkštimo sau pačiam instrukcija išspausdinta informaciniame lapelyje.

Arixtra užpildyto švirkšto adatos apsauga buvo sukurta su saugos sistema, kuri po injekcijos saugo nuo įsidūrimo adata.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Šis vaistinis preparatas vartojamas vienkartinai.

7. REGISTRUOTOJAS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/206/012-014, 019

EU/1/02/206/029

EU/1/02/206/030

EU/1/02/206/034

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2002 m. kovo mėn. 21 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2007 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arixtra 10 mg/0,8 ml injekcinis tirpalas, užpildyti švirkštai

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte (0,8 ml) yra 10 mg fondaparinukso natrio.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurių poveikis žinomas: vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus ir bespalvis ar gelsvas skystis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų ūmios giliųjų venų trombozės (GVT) ir ūmios plaučių embolijos (PE) gydymas (išskyrus pacientus, kurių kraujotaka nestabili, arba kuriems reikalinga trombolizė ar plaučių embolektomija).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama fondaparinukso dozė pacientams, kurių kūno svoris 50 - 100 kg, yra 7,5 mg. Ji injekuojama po oda kartą per parą. Jei paciento kūno svoris < 50 kg, rekomenduojama dozė yra 5 mg. Jei paciento kūno svoris > 100 kg, rekomenduojama dozė yra 10 mg.

Gydymas tęsiamas mažiausiai 5 paras; vaistinio preparato reikia vartoti, kol pasiekiamas reikiamas geriamųjų antikoaguliantų poveikis (Tarptautinis Normalizuotas Santykis tampa 2 - 3). Būtina kaip įmanoma greičiau kartu pradėti vartoti geriamųjų antikoaguliantų, paprastai per 72 valandas.

Klinikinių tyrimų metu vidutinė gydymo trukmė buvo 7 paros. Klinikinių duomenų apie ilgiau nei 10 parų trukusį gydymą yra nedaug

Specialios pacientų grupės

Pagyvenę pacientai. Tokiems pacientams dozės koreguoti nereikia. 75 metų ar vyresniems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai, kadangi senstant inkstų funkcija blogėja (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų pažeidimas. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų pažeidimas. Dozavimo koreguoti nebūtina pacientams, kuriems yra nedidelis ar vidutinis kepenų pažeidimas. Jei kepenų pažeidimas sunkus, fondaparinuksą reikėtų vartoti atsargiai, nes ši pacientų grupė nebuvo tirta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija. Fondaparinukso nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems nei 17 metų, nes nepakanka duomenų apie saugumą ir efektyvumą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Fondaparinuksas suleidžiamas giliai po oda gulinčiam pacientui. Injekcijos vieta kiekvieną kartą keičiama: švirkščiama pakaitomis į kairę arba dešinę priekinę šoninę ir kairę arba dešinę užpakalinę šoninę pilvo sienelės sritį. Kad vartojant užpildytą švirkštą nebūtų prarasta medikamento, prieš injekciją oro burbuliukų iš švirkšto išstumti nereikia. Adata į odos raukšlę, susidarančią suėmus odą nykščiu ir smiliumi, susmeigiama statmenai visa. Odos raukšlė laikoma per visą injekcijos laiką.

Dėl papildomų reikalavimų atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti žr. 6.6 skyrių.

4.3

Kontraindikacijos

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-

Reikšmingas klinikai aktyvus kraujavimas.

-

Ūminis bakterinis endokarditas.

-

Sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.)

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Fondaparinuksas skirtas tik leisti po oda. Vaisto į raumenis vartoti negalima.

Patirties fondaparinuksu gydant pacientus, kurių hemodinamika nestabili, yra nedaug, o gydant ligonius, kuriems reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, - nėra.

Kraujavimas

Gydant pacientus, kuriems dėl įgimto ar įgyto krešėjimo sutrikimo (pvz., trombocitų kiekis

< 50 000/mm3), skrandžio ir žarnų aktyvios opaligės, neseniai į smegenis išsiliejusio kraujo, neseniai atliktos galvos, nugaros smegenų ar akių operacijos yra didesnis kraujavimo pavojus, bei toliau nurodytų specialių grupių pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai.

Pacientams, kuriems neseniai (mažiau nei prieš 3 paras) buvo atlikta operacija, fondaparinuksą, kaip ir kitus antikoaguliantus, reikia vartoti atsargiai ir tik užtikrinus, kad kraujavimas iš žaizdų sustabdytas.

Medikamentai, kurie gali didinti kraujavimo atsiradimo pavojų, neturėtų būti skiriami kartu su fondaparinuksu. Tokiems vaistams priklauso desirudinas, fibrinoliziniai preparatai, GP IIb/IIIa receptorių antagonistai, heparinas, heparinoidai, mažo molekulinio svorio heparinas (MMSH). Gydant VTE, sutinkamai su 4.5 skyriuje pateikta informacija, gali būti vartojamas kartu vitamino K antagonistas. Kitokių trombocitų agregaciją mažinančių vaistinių preparatų (acetilsalicilo rūgšties, dipiridamolio, sulfinpirazono, tiklopidino ar klopidogrelio) ir NVNU (nesteroidinių vaistų nuo uždegimo) reikėtų vartoti atsargiai. Jei minėtų vaistų vartoti kartu būtina, reikalingas nuolatinis stebėjimas.

Spinalinė / epidurinė anestezija

Jei pacientas vartoja fondaparinuksą VTE gydymui, o ne profilaktikai, chirurginio gydymo metu spinalinę / epidurinę anesteziją daryti draudžiama.

Pagyvenę pacientai. Pavojus kraujuoti pagyvenusiems žmonėms yra didesnis, nes inkstų veiklai su amžiumi susilpnėjus, fondaparinuksas lėčiau šalinamas, todėl jis organizmą veikia ilgiau. (žr. 5.2 skyrių). Jaunesniems nei 65 metai pacientams, sergantiems GVT ar PE ir gydomiems rekomenduojamomis dozėmis, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3 %, 65 - 75 metų ligoniams -

4,5 %, o vyresniems nei 75 metai - 6,5 %. GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,5 %, 3,6 % ir 8,3 %, o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 5,5 %, 6,6 % ir 7,4 %. Fondaparinuksą pagyvenusiems pacientams reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Mažas kūno svoris

Patirties fondaparinuksu gydant mažiau nei 50 kg sveriančius pacientus yra nedaug. Tokius ligonius reikia gydyti atsargiai, rekomenduojama dozė yra 5 mg (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Inkstų pažeidimas

Progresuojant inkstų pažeidimui, didėja kraujavimo pavojus. Fondaparinuksas daugiausia šalinamas pro inkstus. GVT ar PE sergantiems ir rekomenduojamomis dozėmis gydomiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo 3,0 % (34/1132); esant lengvam inkstų funkcijos sutrikimui jis buvo 4,4 % (32/733), vidutinio sunkumo - 6,6 % (21/318), sunkiam - 14,5 %

(8/55). GVT sergantiems ir rekomenduojamomis enoksiparino dozėmis gydomiems pacientams kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo atitinkamai 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) ir 11,1 % (2/18), o sergantiems PE ir vartojusiems nefrakcionuotą hepariną - 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) bei 10,7 % (3/28).

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), fondaparinuksą vartoti draudžiama, o jei inkstų pažeidimas vidutinio sunkumo

(kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai. Gydymas negali trukti ilgiau nei įvertinta klinikinių tyrimų metu (vidutiniškai 7 dienas) (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius).

Patirties gydant pacientus, kurie turi viršsvorį (kūno svoris didesnis nei 100 kg) ir kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), nėra. Tokiems pacientams fondaparinuksą reikia vartoti atsargiai. Po pradinės 10 mg paros dozės, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, reikia apsvarstyti paros dozės sumažinimą iki 7,5 mg (žr. 4.2 skyrių).

Sunkus kepenų pažeidimas

Reikėtų kruopščiai apsvarstyti, ar vartoti fondaparinuksą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, kadangi organizme trūksta krešėjimo faktorių, todėl dažniau gali prasidėti kraujavimas (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems yra heparino sukelta trombocitopenija

Fondaparinuksą reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo HST. Ar fondaparinuksas yra veiksmingas ir saugus pacientams, sergantiems II tipo HST, nežinoma, nes formalių tyrimų neatlikta. Fondaparinuksas nesijungia prie 4 trombocitų faktoriaus, ir kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems yra II tipo heparino sukelta trombocitopenija (HST), serumu nebūna. Gauta pavienių spontaninių pranešimų, kad HST pasireiškė fondaparinuksu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp gydymo fondaparinuksu ir HST pasireiškimo nebuvo nustatytas.

Alergija lateksui

Užpildyto švirkšto adatos apsauginiame gaubtelyje yra sausos natūralios lateksinės gumos, kuri gali sukelti alerginių reakcijų lateksui jautriems asmenims.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kraujavimo pavojus didėja, jei kartu su fondaparinuksu vartojama preparatų, kurie gali didinti kraujavimo pavojų. (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad geriamieji antikoaguliantai (varfarinas) fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė įtakos varfarino sukeltiems TNS pokyčiams.

Trombocitų agregacijos inhibitoriai (acetilsalicilo rūgštis), NVNU (piroksikamas) ir digoksinas fondaparinukso farmakokinetikai įtakos nedaro. Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso

dozė nedarė įtakos nei kraujavimo laikui gydymo acetilsalicilo rūgštimi ar piroksikamu metu, nei digoksino, kai plazmoje nusistovi pastovus jo kiekis, farmakokinetikai.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie vaisto įtaką nėštumui klinikinių duomenų nėra. Tyrimų su gyvūnais metu gauti duomenys nėra pakankami spręsti apie vaisto poveikį nėštumui, gemalo ir vaisiaus vystymuisi, gimdymui ir naujagimio vystymuisi, kadangi vaisto buvimo organizme trukmė yra per maža. Nėščioms moterims fondaparinuksas skiriamas tik būtinu atveju.

Žindymas

Fondaparinuksas išskiriamas į žiurkės pieną, tačiau nežinoma, ar jo patenka į moters pieną. Fondaparinuksu gydomoms žindyvėms žindyti nerekomenduojama. Vaisto rezorbcija iš kūdikio burnos mažai tikėtina.

Vaisingumas

Duomenų apie fondaparinukso poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai kokio nors poveikio vaisingumui neparodė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Vartojant fondaparinuksą, dažniausiai nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimo komplikacijos (įvairiose vietose, įskaitant retus kraujavimo į kaukolės vidų/smegenis ir užpilvaplėvinį ląstelyną atvejus). Pacientams, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, fondaparinuksą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Fondaparinukso saugumas nustatytas remiantis 2 517 pacientų, kuriems gydyta venų tromboembolija, duomenimis (vidutinė fondaparinukso vartojimo trukmė buvo 7 dienos). Dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Tyrėjo pastebėti nepageidaujamų poveikių atvejai, kurie mažiausiai gali būti bent kiek susiję su

Arixtra vartojimu, pateikti dažnumo grupėmis (labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000)) pagal organų sistemų klases mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė pagal

Nepageidaujamos reakcijos pacientams, gydomiems

MedDRA klasifikaciją

nuo VTE 1

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni: kraujavimas (kraujavimas iš virškinimo trakto,

 

šlapinimasis krauju, hematoma, kraujavimas iš nosies,

 

atsikosėjimas krauju, kraujavimas iš gimdos ar makšties,

 

hemartrozė, kraujavimas iš akių, purpura, mėlynė)

 

Nedažni: trombocitopenija

 

Reti: kitoks kraujavimas (iš kepenų, į užpilvaplėvinį

 

ląstelyną, į kaukolės vidų ar į smegenis), trombocitemija

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: alerginė reakcija (įskaitant labai retus pranešimus

 

apie angioneurozinę edemą, anafilaktoidinę / anafilaksinę

 

reakciją)

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Reti: nebaltyminio azoto (Nba)2 pagausėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas.

 

Reti: galvos svaigimas

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni: pykinimas, vėmimas

 

Reti: pilvo skausmas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Nedažni: nenormali kepenų funkcija, kepenų fermentų

sutrikimai

suaktyvėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: eriteminis išbėrimas, niežulys

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Nedažni: skausmas, edema.

pažeidimai

Reti: reakcija injekcijos vietoje

 

(1)pavieniai nepageidaujami reiškiniai, išskyrus kliniškai svarbius, nepaminėti.

(2)Nba – tai nebaltyminis azotas, kurio yra, pvz., šlapale, šlapimo rūgštyje, aminorūgštyse ir t.t.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, gauta pranešimų apie retus gastrito, vidurių užkietėjimo, viduriavimo ir bilirubinemijos atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Didesnės negu rekomenduojamos fondaparinukso dozės gali didinti kraujavimo pavojų.

Fondaparinukso priešnuodžio nežinoma.

Jei prasidėjo su perdozavimu susijęs kraujavimas, reikia nutraukti Arixtra vartojimą ir nustatyti pirminę kraujavimo priežastį. Reikėtų apsvarstyti ir pradėti taikyti tinkamas pagalbos priemones: chirurginiu būdu stabdyti kraujavimą, perpilti kraują, šviežią plazmą, taikyti plazmaferezę.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai vaistai.

ATC kodas: B01AX05

Farmakodinaminis poveikis

Fondaparinuksas yra sintetinis selektyvus aktyvuoto X (Xa) faktoriaus inhibitorius. Šis medikamentas, prisijungęs prie antitrombino III (ATIII), selektyviai slopina Xa faktorių, todėl sukelia antitrombozinį poveikį. ATIII, prie kurio selektyviai prisijungia fondaparinuksas, stipriau (maždaug 300 kartų) neutralizuoja natūralų Xa faktorių, todėl nutrūksta kraujo krešėjimo grandinė, vadinasi, sustoja trombino sintezė ir trombų augimas. Fondaparinuksas neinaktyvuoja trombino (aktyvuoto II faktoriaus) ir neveikia trombocitų.

Vartota gydomoji fondaparinukso dozė nedaro klinikai svarbios įtakos nei įprastų krešėjimo tyrimų rodmenims, tokiems kaip DATL (daliniam aktyvinto tromboplastino laikui), AKL (aktyvintam krešėjimo laikui), PT (protrombino laikui) /TNS plazmoje, nei kraujavimo laikui ar fibrinoliziniam aktyvumui. Vartojant didesnes dozes, vidutiniškai gali pailgėti DATL. Tačiau buvo gauta pavienių

spontaninių pranešimų apie pailgėjusį DATL.Sąveikos tyrimuose vartota 10 mg fondaparinukso dozė nedarė žymios įtakos varfarino antikoaguliaciniam poveikiui.

Fondaparinukso kryžminės reakcijos su pacientų, kuriems heparinas sukėlė trombocitopeniją, serumu nebūna.

Klinikiniai tyrimai

Klinikiniais tyrimais, kurių metu fondaparinuksu buvo gydomi venų tromboembolija (VTE) sergantys pacientai, siekta įrodyti, kad fondaparinuksas yra efektyvus gydant giliųjų venų trombozę (GVT) bei plaučių emboliją (PE). Kontroliuojamuose I bei II fazės tyrimuose dalyvavo daugiau kaip 4 874 pacientų.

Giliųjų venų trombozės gydymas

Dvigubu aklu metodu atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti patvirtinta ūmia simptomine GVT sergantys pacientai, kurie vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno

svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba 1 mg/kg kūno svorio natrio enoksiparino dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą. Viso gydyti 2192 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su enoksiparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,9 % ir 4,1 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,1 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,2 % pacientų, gydytų enoksaparinu.

Plaučių embolijos gydymas

Atvirame klinikiniame tyrime dalyvavo atsitiktiniu būdu parinkti ūmia simptomine PT sergantys pacientai. Diagnozė buvo patvirtinta atlikus objektyvius tyrimus: plaučių skenavimą, angiografiją ar spiralinę kompiuterinę tomografiją. Pacientai, kuriems buvo reikalinga trombolizė, embolektomija ar filtro į tuščiąją veną įstatymas, į tyrimą neįtraukti. Atsitiktiniu būdu parinkti ligoniai atrankos fazės metu galėjo būti vartoję nefrakcionuotą hepariną, tačiau pacientai, kurie ilgiau nei 24 valandas vartojo gydomąsias antikoaguliantų dozes ar sirgo nekontroliuojama hipertenzija, į tyrimą neįtraukti. Tyrime

dalyvavę ligoniai vartojo 5 mg (kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (kūno svoris ≥ 50, ≤ 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris > 100 kg) fondaparinukso dozę, ją injekuojant po oda kartą per parą arba nefrakcionuotą hepariną, pradžioj į veną sušvirkščiant 5000 TV, vėliau vaistinį preparatą leidžiant į veną nuolatinės infuzijos būdu, dozę koreguojant, kad DATL pailgėtų 2 – 3 kartus. Viso gydyti 2184 pacientai; abiejose grupėse gydymas truko 5 – 26 (vidutiniškai 7) dienas. Abiejų grupių pacientai vartojo vitamino K antagonistų. Šie vaistiniai preparatai paprastai būdavo pradedami vartoti per 72 valandas nuo tiriamojo preparato skyrimo pradžios; gydymas truko 90 (± 7) dienų, dozę nuolat koreguojant, kad TNS būtų 2 – 3. Efektyvumas buvo nustatomas vertinant, kiek patvirtintų simptominių pasikartojančių mirtimi pasibaigusių arba ne VTE stebėta per 97 dienas. Nustatyta, kad fondaparinukso efektyvumas buvo ne blogesnis, palyginti su nefrakcionuotu heparinu (VTE dažnis atitinkamai 3,8 % ir 5,0 %).

Reikšmingas kraujavimas gydymo pradžioje pastebėtas 1,3 % pacientų, vartojusių fondaparinukso, palyginti su 1,1 % pacientų, gydytų nefrakcionuotu heparinu.

Bandomasis fondaparinukso dozės nustatymo ir farmakokinetikos vaikų ir paauglių, kuriems diagnozuota giliųjų venų trombozė, organizme tyrimas

Atviro tyrimo metu 24 vaikams ir paaugliams (n = 10 nuo 1 iki ≤ 5 metų, 8-20 kg kūno masės, n = 7 nuo 6 iki ≤ 12 metų, 17-47 kg kūno svorio ir n = 7 nuo 13 iki ≤ 18 metų, 47-130 kg kūno masės), kuriems prieš pradedant tyrimą buvo diagnozuota venų trombozė, buvo skirtas vartoti fondaparinuksas. Dauguma pacientų buvo ispanai (67 %) ir 58 % pacientų buvo vyriškos lyties. Buvo vartota pradinė 0,1 mg/kg fondaparinukso dozė po oda vieną kartą per parą, dozavimas buvo

koreguotas, kad po 4 valandų būtų pasiekta didžiausia 0,5-1 mg/l fondaparinukso natrio koncentracija.

Vidutinė gydymo trukmė šio tyrimo metu buvo 3,5 paros. Daugumos pacientų (88 %) organizme 4-tą valandą po pirmosios fondaparinukso dozės suleidimo buvo pasiektos numatytosios fondaparinukso koncentracijos. Du pacientai pranešė apie kraujavimą tyrimo metu. Vienam pasireiškė hipertenzinė encefalopatija, susijusi su intrakranijiniu kraujavimu 5-tą gydymo parą, dėl to fondaparinukso vartojimą teko nutraukti. Kitam pacientui 5-tą gydymo parą pasireiškė nedidelis kraujavimas iš virškinimo trakto, dėl to fondaparinukso vartojimą teko laikinai nutraukti. Remiantis šiuo nekontroliuojamu tyrimu, jokių išvadų apie klinikinį veiksmingumą daryti negalima.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės fondaparinukso natrio savybės buvo nustatytos matuojant antifaktoriaus Xa aktyvumą plazmoje ir pagal tai įvertinant fondaparinukso koncentraciją. Atliekant antifaktoriaus Xa aktyvumo nustatymo kalibravimą, galima naudoti tik fondaparinuksą (heparino ar MMSH tarptautiniai vienetai netinka). Fondaparinukso koncentracija išreiškiama miligramais (mg).

Absorbcija

Sušvirkštas į poodį fondaparinuksas absorbuojamas greitai ir visiškai (absoliutus biologinis prieinamumas yra 100 %). Po vienkartinės 2,5 mg fondaparinukso injekcijos po oda jauniems sveikiems žmonėms didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax vidurkis = 0.34 mg/l) atsiranda per 2 valandas, o dvigubai mažesnė koncentracija – praėjus 25 minutėms po injekcijos.

Pagyvenusių sveikų žmonių fondaparinukso farmakokinetika, jei po oda sušvirkšta 2 – 8 mg intervalo dozė, yra tiesinė. Vartojant vaisto vieną kartą per dieną, jo kiekis plazmoje nusistovi per 3-4 dienas ir tokiu atveju būna 1,3 karto didesnė Cmax bei AUC.

Pacientų, kuriems atlikta klubo sąnario persodinimo operacija, ir kurie kartą per dieną vartoja 2,5 mg fondaparinukso, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs

pastovus vaisto kiekis, yra tokie: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (val.) – 2,8 (18 %) ir Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pacientams, kuriems šlaunikaulio lūžis yra susijęs su senyvu amžiumi, kai plazmoje yra

nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, vaisto Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

GVT ir PT sergantiems pacientams, kurie vartoja 5 mg (jei kūno svoris< 50 kg), 7,5 mg (jei kūno svoris 50 – 100 kg) ar 10 mg (kūno svoris >100 kg) fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, vaistinio preparato buvimo organizme trukmė yra panaši ir nepriklauso nuo kūno svorio. Pacientų, kuriems buvo VTE ir kurie kartą per parą vartoja reikiamą fondaparinukso dozę, vidutiniai (CV %) farmakokinetikos rodmenys, kai plazmoje yra nusistovėjęs pastovus fondaparinukso kiekis, yra tokie:

Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (val.) – 2,4 (8 %) ir Cmin (mg/l) – 0,52 (45 %). 5-asis ir 95-asis procentiliai, esant didžiausiai koncentracijai (mg/l), buvo atitinkamai 0,97 ir 1,92, o esant mažiausiai

(mg/l) - 0.24 ir 0,95.

Pasiskirstymas

Fondaparinukso pasiskirstymo tūris yra ribotas (7-11 litrų). In vitro labai daug fondaparinukso, priklausomai nuo jo koncentracijos plazmoje, selektyviai prisijungia prie antitrombino baltymo (jei koncentracija yra nuo 0,5 iki 2 mg/l, prie ATIII prisijungia atitinkamai nuo 98,6 % iki 97,0 % vaisto).

Reikšmingo fondaparinukso prisijungimo prie kitų plazmos baltymų, įskaitant 4 trombocitų faktorių

(PF4), nepastebėta.

Kadangi fondaparinuksas su kitais plazmos baltymais (išskyrus antitrombiną) reikšmingai nesijungia, sąveikos su kitais medikamentais, dėl jų išstūmimo iš junginių su baltymais, tikriausiai nebūna.

Biotransformacija

Dar iki galo neištirtas, todėl kol kas duomenų apie fondaparinukso metabolizmą, ypač duomenų apie aktyvių jo metabolitų atsiradimą, nėra.

In vitro fondaparinuksas neslopina CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ar CYP3A4), todėl in vivo fondaparinukso sąveika su kitais medikamentais, kuriuos metabolizuoja CYP, tikriausiai nepasireiškia.

Eliminacija

Sveikiems jauniems žmonėms Arixtra pusinės eliminacijos periodas (t1/2) trunka maždaug 17 valandų, o sveikiems pagyvenusiems žmonėms – maždaug 21 valandą. 64-67 % nepakitusio fondaparinukso šalinama per inkstus.

Specialių grupių pacientai

Vaikų populiacija. Duomenys apie vaikus ir paauglius yra riboti (žr. 5.1 skyrių).

Pagyvenę pacientai. Inkstų veikla su amžiumi silpnėja, todėl senatvėje gali silpnėti fondaparinukso šalinimas. Pacientų, kuriems > 75 metai, kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, apskaičiuotasis plazmos klirensas buvo nuo

1,2 iki 1.4 karto mažesnis už pacientų, kuriems < 65 metų, klirensą. Tokie pat panašūs gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Inkstų pažeidimas. Pacientų, kurių inkstai silpnai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 50 iki 80 ml/min.), kuriems buvo atlikta ortopedinė operacija ir kurie vartojo 2,5 mg fondaparinukso dozę vieną kartą per parą, plazmos klirensas yra nuo 1,2 iki 1,4 karto mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Jei pacientų inkstai vidutiniškai pažeisti (kreatinino klirensas nuo 30 iki 50 ml/min.), plazmos klirensas būna mažesnis apie 2 kartus, jei inkstai labai pažeisti (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), plazmos klirensas būna maždaug 5 kartus mažesnis už plazmos klirensą pacientų, kurių inkstų veikla normali. Su klirensu susijęs galutinis pusinės eliminacijos periodas pacientams, kurių inkstai vidutiniškai pažeisti, trunka 29 valandas, o kurių inkstai labai pažeisti – 72 valandas. Panašūs rodmenys gauti gydant GVT ir PE sergančius pacientus.

Kūno svoris. didėjant kūno svoriui, didėja ir fondaparinukso plazmos klirensas (padidėjus kūno svoriui 10 kg, klirensas padidėja 9 %).

Lytis. Įvedus svorio pataisą, lyties įtakos farmakokinetikai nepastebėta.

Rasė.. Ar rasė gali daryti įtaką farmakokinetikai, neištirta. Sveikų azijiečių (japonų) ir europiečių tyrimų duomenimis, farmakokinetikos nesiskiria. Panašiai, juodaodžiams pacientams ir europiečiams po ortopedinės operacijos plazmos klirenso skirtumo nepastebėta.

Kepenų pažeidimas. Pavartojus poodinę fondaparinukso dozę pacientams, kurių kepenys pažeistos vidutiniškai (Child-Pugh kategorija B), viso (t. y. prisijungusio ir neprisijungusio) Cmax ir AUC sumažėjo atitinkamai iki 22 % ir 39 %, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Mažesnė fondaparinukso koncentracija plazmoje buvo paaiškinta sumažėjusiu prisijungimu prie ATIII ir mažesne ATIII koncentracija plazmoje pacientams, kurių kepenys pažeistos, tuo būdu sumažėja fondaparinukso inkstų klirensas. Todėl manoma, kad pacientų, kurių kepenys nedaug ar vidutiniškai pažeistos, organizme neprisijungusio fondaparinukso koncentracija išlieka nepakitusi, taigi nėra būtina koreguoti vaisto dozės, atsižvelgiant į farmakokinetiką.

Fondaparinukso farmakokinetika, esant sunkiam kepenų pažeidimui, nebuvo tirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys, gauti atlikus įprastus saugumo farmakologijos ir toksinio poveikio genams tyrimus, rodo, kad vaistas specifinio pavojaus žmogui nekelia. Duomenys, gauti atlikus daug kartų vartojamos dozės toksiškumo bei toksinio poveikio dauginimuisi tyrimus, nerodo, kad preparatas keltų specifinį pavojų, tačiau tinkamos informacijos apie saugias medikamento dozes negauta, kadangi vaisto buvimo gyvūnų organizme trukmė buvo per maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Druskos rūgštis

Natrio hidroksidas

6.2 Nesuderinamumas

Nesuderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais medikamentais draudžiama.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima užšaldyti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stiklinis vamzdelis (1 ml) su prijungta 27 dydžio 12,7 mm ilgio adata ir užkimštas iš chlorobutilo elastomero pagamintu plunžeriniu kamšteliu.

Arixtra 10 mg/0,8 ml tiekiama pakuotėmis, kurių kiekvienoje yra 2, 7, 10 arba 20 užpildytų švirkštų. Yra du švirkštų tipai:

švirkštas su violetiniu stūmokliu ir automatine saugos sistema,

švirkštas su violetiniu stūmokliu ir rankine saugos sistema.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Injekcija po oda daroma lygiai taip, kaip klasikiniu švirkštu.

Prieš vartojant parenteralinį tirpalą būtina apžiūrėti, ar jame nėra drumzlių ir ar nepakitusi jo spalva.

Medikamento švirkštimo sau pačiam instrukcija išspausdinta informaciniame lapelyje.

Arixtra užpildyto švirkšto adatos apsauga buvo sukurta su saugos sistema, kuri po injekcijos saugo nuo įsidūrimo adata.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ir atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Šis vaistinis preparatas vartojamas vienkartinai.

7. REGISTRUOTOJAS

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

TW8 9GS

Airija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/02/206/015-017, 020

EU/1/02/206/031

EU/1/02/206/032

EU/1/02/206/035

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2002 m. kovo mėn. 21 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2007 m. kovo mėn. 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai