Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Arzerra (ofatumumab) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XC10

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasArzerra
ATC kodasL01XC10
Sudėtisofatumumab
GamintojasNovartis Europharm Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arzerra 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

Arzerra 1000 mg koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename koncentrato mililitre yra 20 mg ofatumumabo (Ofatumumabum).

Arzerra 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

Kiekviename 5 ml flakone yra 100 mg ofatumumabo (Ofatumumabum).

Arzerra 1000 mg koncentratas infuziniam tirpalui

Kiekviename 50 ml flakone yra 1000 mg ofatumumabo (Ofatumumabum).

Ofatumumabas yra žmogaus monokloninis antikūnis, pagamintas rekombinacinės technologijos būdu, naudojant pelių ląsteles (NS0).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Šio vaistinio preparato 300 mg dozėje yra 34,8 mg natrio, 1000 mg dozėje yra 116 mg natrio ir 2000 mg dozėje yra 232 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui (sterilus koncentratas).

Skaidrus ar opalinis, bespalvis ar gelsvas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Anksčiau negydyta lėtinė limfocitinė leukemija (LLL)

Arzerra derinyje su chlorambuciliu ar bendamustinu skirtas gydyti LLL sergantiems suaugusiems pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti ir kuriems negalima skirti gydymo, kurio pagrindą sudaro fludarabinas.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

Recidyvuojanti LLL

Arzerra derinyje su fludarabinu ir ciklofosfamidu skirtas recidyvuojančia LLL sergantiems suaugusiems pacientams gydyti.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

Refrakterinė LLL

Arzerra skirtas gydyti LLL sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems pasireiškė atsparumas fludarabinui ir alemtuzumabui.

Daugiau informacijos žr. 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Arzerra reikia vartoti prižiūrint gydytojui, kuris turi vėžio gydymo patirties, skyriuje, kuriame yra visos paciento gaivinimo priemonės.

Stebėjimas

Ofatumumabo vartojimo metu reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neprasideda su infuzija susijusios reakcijos, įskaitant citokinų atpalaidavimo sindromą, ypač pirmosios infuzijos metu.

Premedikacija

Pacientui reikia skirti premedikaciją nurodytais vaistiniais preparatais nuo 30 minučių iki 2 valandų prieš kiekvieną Arzerra infuziją pagal tokį dozavimo planą.

Arzerra premedikacijos planas

 

Anksčiau negydyta

 

 

 

 

 

LLL ar

 

 

Refrakterinė LLL

 

 

recidyvuojanti LLL

 

 

 

 

Infuzijų skaičius

1 ir 2

Nuo 3 iki

1 ir 2

Nuo 3 iki 8

Nuo 10 iki

n*

 

 

 

 

 

Kortikosteroidas

 

Nuo 0 iki

 

Nuo 0 iki

 

Nuo 50 iki

(prednizolonas arba

50 mg

100 mg

100 mg

50 mg**

100 mg**

100 mg***

ekvivalentas) į veną

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamolis

 

 

 

 

 

 

(acetaminofenas) per

1000 mg

 

 

 

 

 

burną

 

 

 

 

 

 

Antihistamininis

 

 

 

 

 

 

vaistinispreparatas per

50 mg difenhidramino ar 10 mg cetirizino (ar ekvivalentas)

 

burną arba į veną

 

 

 

 

 

 

*Iki 13 infuzijų, sergant anksčiau negydyta LLL; iki 7 infuzijų, sergant recidyvuojančia LLL

**Jeigu pacientui nėra sunkios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) po anstesnės (-ių) infuzijos (-ų), leidžiant vėlesnes infuzijas, gydytojo nuožiūra galima arba vartoti mažesnę kortikosteroido dozę, arba ją praleisti.

***Jeigu pacientui nėra sunkios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) po anstesnės (- ių) infuzijos (-ų), gydytojo nuožiūra galima vartoti mažesnę kortikosteroido dozę.

Dozavimas

Anksčiau negydyta LLL:

Anksčiau negydytai LLL gydyti rekomenduojamas dozavimas ir planas yra:

1-asis ciklas: 300 mg dozė pirmąją parą, po vienos savaitės – 1000 mg dozė 8-ąją parą

Vėlesni ciklai (kol pasiekiamas geriausias atsakas arba daugiausia 12 ciklų): 1000 mg dozė pirmąją parą kas 28 paros.

Kiekvienas ciklas trunka 28 paras ir skaičiuojamas nuo 1-osios ciklo paros.

Geriausias atsakas yra klinikinis atsakas, kuris negerėja per tris papildomus gydymo ciklus.

Recidyvuojanti LLL

Recidyvuojančiai LLL gydyti rekomenduojamas dozavimas ir planas yra:

1-asis ciklas: 300 mg dozė pirmąją parą, po vienos savaitės – 1000 mg dozė 8-ąją parą

Vėlesni ciklai (iš viso ne daugiau kaip 6 ciklai): 1000 mg dozė pirmąją parą kas 28 paros.

Kiekvienas ciklas trunka 28 paras ir skaičiuojamas nuo 1-osios ciklo paros.

Anksčiau negydyta LLL ir recidyvuojanti LLL Pirmoji infuzija

Pradinis pirmosios Arzerra infuzijos greitis turi būti 12 ml/val. Infuzijos metu greitį reikia didinti kas 30 minučių iki didžiausio 400 ml/val. greičio (žr. 6.6 skyrių). Jei su infuzija susijusių NRV pastebėta infuzijos metu, žr. skyrių „Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais“.

Vėlesnės infuzijos

Jeigu ankstesnė (-ės) infuzija (-os) baigta (-os) be su infuzija susijusių sunkių NRV, vėlesnes infuzijas galima pradėti 25 ml/val. greičiu ir infuziją greitinti kas 30 minučių iki didžiausio 400 ml/val. greičio (žr. 6.6 skyrių). Jei su infuzija susijusių NRV pastebėta infuzijos metu, žr. skyrių „Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais“.

Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais

Lengvų ar vidutinio sunkumo NRV atveju infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti perpus mažesniu už nutraukiant buvusį greičiu, kai tik paciento būklė stabilizuojasi. Jeigu infuzija dėl NRV nutraukiama dar nepadidinus pradinio 12 ml/val. infuzijos greičio, infuziją reikia atnaujinti 12 ml/val. greičiu (įprastas pradinis infuzijos greitis). Infuziją galima toliau greitinti įprastu būdu gydytojo nuožiūra ir atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja (negalima greitinti daugiau kaip dvigubai ir dažniau kaip kas 30 minučių).

Sunkios NRV atveju infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti 12 ml/val. greičiu, kai paciento būklė stabilizuojasi. Infuziją galima toliau greitinti įprastu būdu gydytojo nuožiūra ir atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja (negalima greitinti dažniau kaip kas 30 minučių).

Pacientams, kuriems pasireiškė anafilaksinė reakcija į vaistininį preparatą, Arzerra vartojimas turi būti nutrauktas visam laikui.

Refrakterinė LLL

Rekomenduojama dozė ir planas yra 12 dozių, kurios vartojamos sekančiai:

300 mg pirmąją parą, vėliau po 1 savaitės pertraukos

2000 mg 7 dozės kas savaitę (nuo 2 iki 8 infuzijos) po 4-5 savaičių pertraukos

2000 mg kas 28 paros 4 dozės (nuo 9 iki 12 infuzijos)

Pirmoji ir antroji infuzijos

Pradinis pirmosios ir antrosios Arzerra infuzijos greitis turi būti 12 ml/val. Infuzijos metu greitį reikia kas 30 minučių padidinti iki didžiausio 200 ml/val. greičio (žr. 6.6 skyrių). Jei su infuzija susijusių NRV pastebėta infuzijos metu, žr. skyrių „Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais“.

Vėlesnės infuzijos

Jeigu ankstesnė (-ės) infuzija (-os) baigta (-os) be susijusių sunkių NRV, kitas infuzijas galima pradėti 25 ml/val. greičiu ir infuziją greitinti kas 30 minučių iki didžiausio 400 ml/val. greičio (žr. 6.6 skyrių). Jei su infuzija susijusių NRV pastebėta infuzijos metu, žr. skyrių „Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais“.

Dozės keitimas ir gydymo atnaujinimas su infuzija susijusių NRV atvejais

Lengvų ar vidutinio sunkumo NRV atveju infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti perpus mažesniu už nutraukiant buvusį greičiu, kai tik paciento būklė stabilizuojasi. Jeigu infuzija dėl NRV nutraukiama dar nepadidinus pradinio 12 ml/val. infuzijos greičio, infuziją reikia atnaujinti 12 ml/val. greičiu (įprastas pradinis infuzijos greitis). Infuziją galima toliau greitinti įprastu būdu gydytojo nuožiūra ir atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja (negalima greitinti daugiau kaip dvigubai ir dažniau kaip kas 30 minučių).

Sunkios NRV atveju infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti 12 ml/val. greičiu, kai tik paciento būklė stabilizuojasi. Infuziją galima toliau greitinti įprastu būdu gydytojo nuožiūra ir atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja (negalima greitinti daugiau kaip dvigubai ir dažniau kaip kas 30 minučių).

Pacientams, kuriems pasireiškė anafilaksinė reakcija į vaistininį preparatą, Arzerra vartojimas turi būti nutrauktas visam laikui.

Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija

Arzerra saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams neištirtas. Todėl Arzerra nerekomenduojama vartoti šios populiacijos pacientams.

Senyvi pacientai

Su amžiumi susijusių reikšmingų saugumo ar veiksmingumo skirtumų nepastebėta (žr. 5.1 skyrių). Remiantis turimais saugumo ir veiksmingumo senyviems pacientams duomenimis, dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Oficialių Arzerra tyrimų su pacientais, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, neatlikta. Pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas

> 30 ml/min.), dozės rekomenduojama nekeisti (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Oficialių Arzerra tyrimų su pacientais, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, neatlikta. Vis dėlto nesitikima, kad pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, prireiktų keisti dozę (žr.

5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Arzerra turi būti infuzuojamas į veną ir prieš vartojimą turi būti praskiestas. Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas ofatumumabui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Su infuzija susijusios reakcijos

Ofatumumabo vartojimas į veną buvo susijęs su reakcijomis į infuziją. Dėl šių reakcijų gali tekti gydymąlaikinai pertraukti arba nutraukti. Premedikacija gali susilpninti su infuzija susijusias reakcijas, bet jos vis tiek gali pasireikšti, ypač pirmosios infuzijos metu. Gali pasireikšti šios, bet ne vien tik šios reakcijos į infuziją: anafilaktoidiniai reiškiniai, bronchų spazmas, širdies reiškiniai (pvz., miokardo išemija/infarktas, bradikardija), drebulys / sustingimas, kosulys, citokinų atpalaidavimo sindromas, viduriavimas, dusulys, nuovargis, paraudinimas, hipertenzija, hipotenzija, pykinimas, skausmas, plaučių edema, niežėjimas, karščiavimas, bėrimas ir dilgėlinė. Retais atvejais dėl šių reakcijų gali ištikti mirtis. Net taikant premedikaciją, po ofatumumabo pavartojimo buvo nustatyta sunkių reakcijų, įskaitant citokinų atpalaidavimo sindromą. Sunkių su infuzija susijusių reakcijų atvejais Arzerra infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti simptominį gydymą (žr. 4.2 skyrių).

Jei pasireiškia anafilaksinė reakcija, Arzerra vartojimas turi būti nedelsiant nutrauktas visam laikui ir pradėtas reikiamas gydymas.

Su infuzija susijusios reakcijos pasireiškia dažniausiai pirmosios infuzijos metu ir linkusios mažėti kitų infuzijų metu. Pacientams, kuriems anksčiau buvo susilpnėjusi plaučių funkcija, yra didesnė plaučių komplikacijų dėl sunkių reakcijų rizika, taigi juos Arzerra infuzijos metu reikia atidžiai stebėti.

Naviko lizės sindromas

Pacientams, kurie serga LLL, vartojant Arzerra, gali pasireikšti naviko lizės sindromas (NLS). NLS rizikos veiksniai yra didelis naviko ląstelių skaičius, didelė cirkuliuojančių ląstelių koncentracija (≥ 25000/mm3), hipovolemija, inkstų funkcijos nepakankamumas, šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas prieš gydymą ir laktato dehidrogenazės suaktyvėjimas. NLS gydymą sudaro elektrolitų

sutrikimų koregavimas, inkstų funkcijos stebėjimas, skysčių pusiausvyros palaikymas ir palaikomasis gydymas.

Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija

Gauta pranešimų apie mirtimi pasibaigusius progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos

(PDL) atvejus LLL sergantiems pacientams taikant citotoksinę farmakoterapiją, įskaitant gydymą ofatumumabu.,. Bet kuriam Arzerra gydomam pacientui, kuriam pirmą kartą pasireiškia arba pakinta esami neurologiniai požymiai ar simptomai, reikia pagalvoti ir apie PDL diagnozę. Jeigu įtariama PDL diagnozė, Arzerra vartojimą reikia nutraukti ir apsvarstyti galimybę nusiųsti pacientą neurologo konsultacijai.

Imunizacija

Gyvų susilpnintų arba inaktyvintų vakcinų saugumas ir gebėjimas sužadinti pirminį arba imuninės atminties atsaką gydymo ofatumumabu metu netirtas. Sumažėjus B ląstelių kiekiui, atsakas į vakcinaciją gali sutrikti. Dėl infekcijos rizikos gydymo ofatumumabu metu reikia vengti skiepyti gyvomis susilpnintomis vakcinomis tol, kol B ląstelių kiekis normalizuojasi. Reikia įvertinti pacientų skiepijimo gydymo Arzerra metu riziką ir naudą.

Hepatitas B

Pacientams, gydytiems vaistiniais preparatais, kurie priklauso CD20 veikiančių citolizinių antikūnų grupei, įskaitant Arzerra, pasireiškė hepatito B virusų (HBV) infekcija ir reaktyvacija, kai kuriais atvejais tai sukėlė žaibinį hepatitą, kepenų nepakankamumą ir mirtį. Buvo pranešta apie atvejus pacientams, kuriems buvo nustatyti hepatito B paviršiniai antigenai (HBsAg), ir tiems, kuriems buvo nustatyti pagrindiniai hepatito B antikūnai (anti-HBc), bet nebuvo HBsAg. Be to, pasireiškė reaktyvacija pacientams, kuriems, kaip atrodė, hepatito B infekcija buvo išnykusi (t. y. nenustatyta HBsAg, nustatyti anti-HBc ir nustatyti hepatito B paviršiniai antikūnai [anti-HBs]).

HBV reaktyvacija apibūdinama staigiu HBV replikacijos padidėjimu, pasireiškiančiu greitu HBV DNR koncentracijos serume didėjimu arba HBsAg aptikimu žmogui, kuriam anksčiau nebuvo nustatyta HBsAg ir buvo nustatyti anti-HBc. Po HBV replikacijos reaktyvacijos dažnai pasireiškia hepatitas, t. y. transaminazių suaktyvėjimas ir sunkiais atvejais bilirubino koncentracijų padidėjimas, kepenų nepakankamumas ir mirtis.

Visi pacientai turi būti tikrinami dėl HBV infekcijos išmatuojant HBsAg ir anti-HBc prieš pradedant gydymą Arzerra. Pacientus, kuriems yra diagnozuota buvusi hepatito B infekcija (nenustatyta HBsAg, nustatyti anti-HBc), stebėjimo ir HBV antivirusinio gydymo pradėjimo klausimais turi konsultuoti gydytojai, turintys hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kuriems yra įtariama esama hepatito B infekcija (nustatyti HBsAg), gydymo Arzerra negalima pradėti tol, kol tinkamai negydoma infekcija.

Reikia stebėti, ar pacientams, kuriems yra įrodyta buvusi HBV infekcija, neatsiranda hepatito arba HBV reaktyvacijos klinikinių ir laboratorinių požymių gydymo metu ir per 6-12 mėnesių po paskutiniosios Arzerra infuzijos. Buvo pranešta apie HBV reaktyvaciją per ne ilgesnį kaip 12 mėnesių laikotarpį po gydymo užbaigimo. HBV antivirusinio gydymo užbaigimo klausimais turi konsultuoti gydytojai, turintys hepatito B gydymo patirties.

Pacientams, kuriems vartojant Arzerra pasireiškia HBV reaktyvacija, reikia nedelsiant pertraukti visų kartu vartojamų chemoterapinių preparatų vartojimą ir pradėti tinkamą gydymą. Duomenų apie gydymo Arzerra atnaujinimo pacientams, kuriems pasireiškė HBV reaktyvacija, saugumą nepakanka. Gydymo Arzerra atnaujinimo pacientams, kuriems išnyko HBV reaktyvacija, klausimus reikia aptarti su gydytojais, turinčiais hepatito B gydymo patirties.

Kardiovaskuliniai sutrikimai

Pacientai, kurie serga ar sirgo širdies liga, turi būti atidžiai stebimi. Pacientams, kuriems pasireiškia sunkios ar gyvybei pavojingos širdies aritmijos, Arzerra vartojimą reikia nutraukti.

Kartotinių Arzerra dozių poveikis QTc intervalui buvo įvertintas, išanalizavus visus trijų atvirų tyrimų, kuriuose dalyvavo LLL sergantys pacientai (N = 85), duomenis. Remiantis visų duomenų analize, buvo stebėtas didesnis kaip 5 ms QT / QTc intervalų medianos / vidurkio pailgėjimas. Jokių didelių vidutinio QTc intervalo pokyčių (t. y. > 20 milisekundžių) nepastebėta. Nė vieno paciento QTc intervalas netapo ilgesnis kaip > 500 ms. Nuo koncentracijos priklausomo QTc intervalo pailgėjimo nepastebėta. Prieš vartojant ofatumumabą ir ofatumumabo vartojimo metu rekomenduojama matuoti paciento elektrolitų (pvz., kalio ir magnio) koncentracijas. Elektrolitų sutrikimus reikia koreguoti. Ofatumumabo poveikis pacientams, kurių QT intervalai yra pailgėję (pvz., yra įgimtas ar įgytas pailgėjimas), nežinomas.

Žarnų nepraeinamumas

Pacientams, vartojantiems anti-CD20 monokloninius antikūnius, įskaitant ofatumumabą, pasireiškė žarnų nepraeinamumas. Pacientus, kuriems pasireiškia pilvo skausmas, ypač gydymo ofatumumabu pradžioje, reikia ištirti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Laboratorinis stebėjimas

Gydymo ofatumumabu metu buvo pranešta apie citopenijas, įskaitant ilgalaikę ir vėlai prasidėjusią neutropeniją. Gydymo Arzerra metu reikia reguliariai nustatinėti visų kraujo ląstelių, įskaitant neutrofilų ir trombocitų kiekį bei dar dažniau pacientams, kuriems pasireiškia citopenijos.

Sudėtyje yra natrio

Šio vaistinio preparato 300 mg dozėje yra 34,8 mg natrio, 1000 mg dozėje yra 116 mg natrio ir 2000 mg dozėje yra 232 mg natrio. Į tai būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nors oficialių ofatumumabo sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų duomenys yra riboti, kliniškai reikšmingos sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nežinoma. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos, vartojant ofatumumabo ir fludarabino, ciklofosfamido, bendamustino, chlorambucilio arba jo veikliojo metabolito garstyčių fenilacto rūgšties (ang. phenylacetic acid mustard), nenustatyta.

Vartojant ofatumumabą, gyvų susilpnintų arba inaktyvintų vakcinų veiksmingumas gali sumažėti. Dėl to reikia vengti šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu su ofatumumabu. Jeigu nusprendžiama, kad vartojimas kartu būtinas, reikia įvertinti pacientų skiepijimo gydymo ofatumumabu metu riziką ir naudą (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Kadangi ofatumumabas gali sukelti vaisiaus B ląstelių kiekio sumažėjimą, vartojant Arzerra ir mažiausiai 12 mėnesių po paskutinės Arzerra dozės reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (kurį naudojant tikimybė pastoti yra mažesnė nei 1%). Po šio laikotarpio nėštumo planavimas, atsižvelgiant į pagrindinę ligą, turi būti įvertintas gydymą taikančio gydytojo.

Nėštumas

Ofatumumabas gali sukelti vaisiaus B ląstelių kiekio sumažėjimą, remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir jo veikimo mechanizmu (žr. 5.1 skyrių).

Tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų apie su vaistiniu preparatu susijusią riziką nėščioms moterims, nėra. Reprodukcijos tyrimų su gyvūnais metu, ofatumumabo vartojimas vaikingoms beždžionėms teratogeninio ar toksinio poveikio patelei nesukėlė (žr. 5.3 skyrių). Ofatumumabo nėštumo metu vartoti negalima, nebent laukiama nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

Reikia vengti vartoti gyvąsias vakcinas naujagimiams ir kūdikiams, kurie iki gimimo buvo veikiami ofatumumabu, kol neatsistato B ląstelių kiekis (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Žindymas

Nežinoma, ar Arzerra išsiskiria į motinos pieną. Vis dėlto žmogaus IgG išsiskiria į motinos pieną. Ar saugu vartoti ofatumumabą moterims žindymo laikotarpiu, netirta. Ofatumumabo prasiskverbimo į pieną tyrimų su gyvūnais neatlikta. Literatūros duomenys rodo, kad krūtimi žindant naujagimį ar kūdikį, reikšmingos šių motinos antikūnių absorbcijos į kraują nebūna. Rizika naujagimiams ir kūdikiams negali būti atmesta. Gydymo Arzerra metu žindymą reikia nutraukti ir negalima žindyti dar 12 mėnesių po gydymo pabaigos.

Vaisingumas

Duomenų apie ofatumumabo įtaką žmogaus vaisingumui nėra. Su gyvūnais atliktų tyrimų metu poveikis patinų ar patelių vislumui nebuvo įvertintas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Arzerra poveikio gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Atsižvelgiant į ofatumumabo farmakologinį poveikį, žalingo poveikio tokiai veiklai nesitikima. Vertinant paciento gebėjimą užsiimti veikla, kuriai atlikti būtinas nuovokumas, motoriniai ir pažinimo įgūdžiai, reikia atsižvelgti į asmens klinikinę būklę ir NRV į ofatumumabą pobūdį (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Bendrieji ofatumumabo saugumo duomenys yra pagrįsti 1168 sergančių LLL pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, duomenimis (žr. 5.1 skyrių). Tai yra 643 pacientai, gydyti ofatumumabo monoterapija (pacientai, kuriems pasireiškė LLL atkrytis arba refrakterinė LLL), ir 525 pacientai, gydyti ofatumumabu derinyje su chemoterapija (chlorambucilu ar bendamustinu ar fludarabinu ir ciklofosfamidu).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta pacientams, gydytiems ofatumumabo monoterapija ir ofatumumabu derinyje su chemoterapija, išvardytos toliau pagal MedDRA organų sistemų klases ir sutrikimų dažnį, naudojantis šiuo susistarimu: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo

≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos klasifikuojamos mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

organų

 

 

 

 

sistemų klasės

 

 

 

 

Infekcijos ir

Apatinių

Sepsis (įskaitant

Hepatito B infekcija ir

 

infestacijos

kvėpavimo

neutropeninį sepsį

reaktyvacija, progresuojanti

 

 

takų infekcija

ir septinį šoką),

daugiažidininė

 

 

(įskaitant

herpes virusinė

leukoencefalopatija

 

 

pneumoniją),

infekcija, šlapimo

 

 

 

viršutinių

takų infekcija

 

 

 

kvėpavimo

 

 

 

 

takų infekcija

 

 

 

Kraujo ir

Neutropenija,

Febrili

Agranuliocitozė,

 

limfinės

anemija

neutropenija,

koaguliopatija, raudonųjų

 

sistemos

 

trombocitopenija,

ląstelių aplazija, limfopenija

 

sutrikimai

 

leukopenija

 

 

Imuninės

 

Padidėjęs

Anafilaksinės reakcijos

 

sistemos

 

jautrumas*

(įskaitant anafilaksinį šoką)*

 

sutrikimai

 

 

 

 

Nervų

 

Galvos skausmas*

 

 

sistemos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Metabolizmo

 

 

Naviko lizės sindromas

 

ir mitybos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies

 

Tachikardija*

Bradikardija*

 

sutrikimai

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipotenzija*,

 

 

sutrikimai

 

hipertenzija*

 

 

Kvėpavimo

Dusulys*,

Bronchų

Plaučių edema*, hipoksija*

 

sistemos,

kosulys*

spazmas*, krūtinės

 

 

krūtinės ląstos

 

diskomfortas*,

 

 

ir tarpuplaučio

 

burnos ir ryklės

 

 

sutrikimai

 

skausmas*, nosies

 

 

 

 

užgulimas*

 

 

Virškinimo

Pykinimas*,

 

Plonosios žarnos

 

trakto

viduriavimas

 

nepraeinamumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir

Išbėrimas*

Dilgėlinė*,

 

 

poodinio

 

niežulys*,

 

 

audinio

 

paraudimas*

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Skeleto,

 

Nugaros

 

 

raumenų ir

 

skausmas*

 

 

jungiamojo

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji

Karščiavimas*,

Citokinų

 

 

sutrikimai ir

nuovargis*

atpalaidavimo

 

 

vartojimo

 

sindromas*,

 

 

vietos

 

drebulys (įskaitant

 

 

pažeidimai

 

sustingimą)*,

 

 

 

 

pernelyg stiprus

 

 

 

 

prakaitavimas*

 

 

Traumos,

 

Su infuzija

 

 

apsinuodijimai

 

susijusios

 

 

ir

 

reakcijos*

 

 

procedūrinės

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

*Šie reiškiniai, pasireiškę reakcijos į infuziją atveju, greičiausiai yra susiję su ofatumumabu ir dažniausiai pasireiškia, pradėjus infuziją ar per 24 valandas po infuzijos pabaigos (žr. 4.4 skyrių).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Su infuzija susijusios reakcijos

LLL klinikinių tyrimų metu, iš 1168 ofatumumabą vartojančių pacientų, dažniausiai stebėtos NRV buvo su infuzija susijusios reakcijos, kurios pasireiškė 711 (61%) pacientų bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Dauguma su infuzija susijusių reakcijų buvo pirmojo arba antrojo sunkumo laipsnio. Septyniems (7) procentams pacientų pasireiškė 3-čiojo ar sunkesnio laipsnio su infuzija susijusios reakcijos bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Du (2) procentai pacientų dėl reakcijų į infuziją nutraukė gydymą. Su infuzija susijusių mirtinų reakcijų, nebuvo (žr. 4.4 skyrių).

Infekcijos

682 iš 1168 (58%) pacientų, vartojusių ofatumumabą LLL klinikinių tyrimų metu, pasireiškė infekcinė liga. Tai buvo bakterijų, virusų ir grybelių sukeltos infekcijos. 268 iš 1 168 (23%) pacientų pasireiškė 3-čiojo laipsnio arba sunkesnės infekcijos. 65 iš 1168 (6%) pacientų patyrė mirtinas infekcijas.

Neutropenija

420 iš 1168 (36%) pacientų, vartojusių ofatumumabą klinikinių tyrimų metu, pasireiškė nepageidaujamas reiškinys, susijęs su neutrofilų kiekio sumažėjimu; 129 (11%) pacientams pasireiškė sunkus nepageidaujas reiškinys, susijęs su neutrofilų kiekio sumažėjimu.

Remiantis pagrindžiamojo negydytos LLL tyrimo duomenimis (OMB110911; ofatumumabu ir chlorambuciliu gydyti 217 pacientų, tik chlorambuciliu - 227 pacientai) buvo pranešta, kad ilgalaikė neutropenija (apibūdinama 3-čiojo arba 4-ojo laipsnio neutropenija, kuri neišnyko nuo 24 iki 42 paros po paskutiniosios gydymo dozės) pasireiškė 41 pacientui (9%) (23 pacientams [11%], gydytiems ofatumumabu ir chlorambuciliu, ir 18 pacientų [8%], gydytų vienu chlorambuciliu). Devyniems pacientams (4%), gydytiems ofatumumabu ir chlorambuciliu, ir trims (3) pacientams, gydytiems vienu chlorambuciliu, pasireiškė vėlai prasidėjusi neutropenija (apibūdinama 3-čiojo arba 4-ojo laipsnio neutropenija, prasidėjusia ne vėliau kaip per 42 paras po paskutiniosios infuzijos). Remiantis pagrindžiamojo (OMB110913, ofatumumabu ir fludarabinu, bei ciklofosfamidu gydyti 181 pacientas; fludarabinu ir ciklofosfamidu - 178 pacientai), recidyvuojančia LLL sergančių pacientų tyrimo duomenimis, buvo pranešta, kad ilgalaikė neutropenija pasireiškė 38 (11%) pacientams (18

[10%] pacientų, gydytų ofatumumabu derinyje su fludarabinu ir ciklofosfamidu lyginant su 20 [11%] pacientų fludarabino ir ciklofosfamido grupėje). Trylikai (7%) pacientų, gydytų ofatumumabu derinyje su fludarabinu ir ciklofosfamidu, ir 5 (3%) pacientams, gydytiems fludarabinu ir ciklofosfamidu, pasireiškė vėlai prasidėjusi neutropenija.

Kardiovaskuliniai reiškiniai

Kartotinių Arzerra dozių poveikis QTc intervalui buvo įvertintas, išanalizavus visus trijų atvirų tyrimų, kuriuose dalyvavo LLL sergantys pacientai (N = 85), duomenis. Remiantis visų duomenų analize, buvo stebėtas didesnis kaip 5 ms QT / QTc intervalų medianos / vidurkio pailgėjimas. Didelių vidutinio QTc intervalo pokyčių (t. y. > 20 milisekundžių) nenustatyta. Nė vieno iš šių pacientų pailgėjęs QTc intervalas nebuvo ilgesnis kaip 500 ms. Nuo koncentracijos priklausomo QTc intervalo pailgėjimo nepastebėta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikinės medžiagos, monokloniniai antikūniai, ATC kodas – L01XC10.

Veikimo mechanizmas

Ofatumumabas yra žmogaus monokloninis antikūnis (IgG1), kuris specifiškai prisijungia prie atskiro epitopo, supančio ir mažąją, ir didžiąją už ląstelės ribų esančias CD20 molekulės kilpas. CD20 molekulė yra transmembraninis fosfoproteinas, kuris ekspresuojamas B limfocitų membranoje pre-B brendimo į subrendusius B limfocitus stadijos metu ir B ląstelių navikuose. B ląstelių navikai yra LLL (dažniausiai būna susiję su mažesne CD20 ekspresija) ir ne Hodžkino limfomos (kuriose

> 90% navikų būna didelė CD20 ekspresija). CD20 molekulė neatlimpa nuo ląstelės paviršiaus ir neįtraukiama po antikūnio prisijungimo.

Ofatumumabo prisijungimas prie artimojo membranai CD20 molekulės epitopo sustiprina ir suaktyvina komplimento reakciją ląstelės paviršiuje, tai lemia nuo komplemento priklausomą citotoksinį poveikį ir sukelia naviko ląstelių lizę. Nustatyta, kad ofatumumabas sužadina pastebimą ląstelių, kurioms būdingas didelis apsaugos komplemento molekulių ekspresijos lygmuo, lizę. Be to, nustatyta, kad ofatumumabas sužadina ir ląstelių, kurioms būdinga didelė, ir ląstelių, kurioms būdinga maža CD20 ekspresija, ir rituksimabui atsparių ląstelių lizę. Be to, dėl ofatumumabo prisijungimo suaktyvėja natūraliųjų kilerių ląstelės ir gali sužadinti ląstelių žūtį dėl nuo antikūnio priklausomo ląstelių sukelto citoksinio poveikio.

Farmakodinaminis poveikis

B ląstelių kiekis pacientų, sergančių kraujo vėžiu, periferiniame kraujyje po pirmosios ofatumumabo infuzijos sumažėjo. Visiems LLL sergantiems pacientams ofatumumabas sukelia greitą ir visišką B ląstelių išnykimą, jo vartojant vieno ar deriniuose.

Vartojant vieno ofatumumabo, pacientų, kurie serga refrakterine LLL, vidutinis B ląstelių kiekis po pirmosios infuzijos sumažėjo 22%, o po aštuntosios kassavaitinės infuzijos – 92%. Likusio gydymo metu daugumos pacientų B ląstelių kiekis išliko mažas ir pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, išsilaikė mažesnis už pradinį iki 15 mėnesių po paskutiniosios dozės suvartojimo.

Ofatumumabo vartojant kartu su chlorambuciliu, pacientų, sergančių anksčiau negydyta LLL, duomenimis, B ląstelių kiekio sumažėjimo mediana po pirmojo ciklo ir prieš šeštąjį kasmėnesinį ciklą buvo atitinkamai 94% ir > 99%. Šeštąjį (6) mėnesį po paskutiniosios dozės suvartojimo B ląstelių kiekio sumažėjimo mediana buvo > 99.

Ofatumumabo vartojant kartu su fludarabinu ir ciklofosfamidu, pacientų, sergančių recidyvuojančia LLL, duomenimis, sumažėjimo nuo pradinio lygio mediana buvo 60% po pirmosios infuzijos, o po 4 ciklų buvo pasiektas visiškas išnykimas (100%).

Imunogeniškumas

Vartojant gydomuosius baltymus, pavyzdžiui, ofatumumabą, yra tikimybė, kad pasireikš imunogeninis poveikis. Norint aptikti anti-ofatumumabo antikūnus, buvo ištirta daugiau kaip 1000 visoje klinikinėje LLL programoje dalyvavusių pacientų serumo mėginių gydymo metu arba po gydymo nuo 8 savaičių iki 2 metų laikotarpiu. Mažiau nei 0,5% pacientų, sergančių LLL, organizme po gydymo ofatumumabu buvo pastebėta susidariusių anti-ofatumumabo antikūnų.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Anksčiau negydyta LLL

OMB110911 (keliuose centruose atliktame atsitiktinių imčių, atvirame, paralelinių grupių) tyrime, kurio metu buvo įvertintas gydymo Arzerra derinyje su chlorambuciliu veiksmingumas, palyginti su gydymu vienu chlorambuciliu, dalyvavo 447 pacientai, kuriems buvo diagnozuota anksčiau negydyta LLL ir buvo nuspręsta, kad jiems negalima skirti gydymo pagal planą, kurio pagrindą sudaro fludarabinas (pvz., dėl senyvo amžiaus arba esančių gretutinių ligų), aktyvi liga ir buvo gydymo indikacijų. Pacientai buvo gydyti arba Arzerra kasmėnesinėmis infuzijomis į veną (1-asis ciklas:

300 mg pirmąją parą ir 1000 mg 8-ąją parą; vėlesni ciklai: 1000 mg pirmąją kiekvieno 28 dienų ciklo parą) derinyje su chlorambuciliu (10 mg/m2 per burną 1-7 kiekvieno 28 dienų ciklo parą) arba vienas chlorambucilis (10 mg/m2 per burną 1-7 kiekvieno 28 dienų ciklo parą). Pacientai buvo gydyti ne trumpiau kaip 3 mėnesius iki tol, kol pasireiškė geriausias atsakas arba ne ilgiau kaip 12 ciklų.

Amžiaus mediana buvo 69 metai (ribos – nuo 35 iki 92 metų), 27% pacientų buvo ≥ 75 metų, 63% buvo vyriškos lyties ir 89% buvo baltaodžiai. Kaupiamojo ligos įverčio balo mediana senyvų pacientų grupėje (angl., the median cumulative illness rating score for geriatrics [CIRS-G]) buvo lygi 9 ir 31% pacientų CIRS-G buvo > 10. Kreatinino klirenso (KrKl), apskaičiuoto naudojant Cockroft-Gault formulę, mediana buvo 70 ml/min. ir 48% pacientų KrKl buvo < 70 ml/min. Į tyrimą buvo priimti pacientai, kurių veiklumo būklė pagal Rytų kooperacinės onkologų grupės (angl., the Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) skalę buvo įvertinta nuo 0 iki 2 balų, ir 91% tiriamųjų veiklumo būklė pagal ECOG buvo 0 ar 1 balas. Maždaug 60% pacientų buvo gydyti Arzerra

3-6 ciklus ir 32% buvo gydyti 7-12 ciklų. Pacientams užbaigtų ciklų skaičiaus mediana buvo lygi 6 (suvartota visa Arzerra dozė yra 6300 mg).

Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo išgyvenimo laikotarpio, per kurį liga neprogresavo (ILLNP), mediana, kurią aklu būdu įvertino nepriklausomas peržiūros komitetas (NPK), naudodamas tarptautiniame lėtinės limfocitinės leukemijos (angl., the International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia [IWCLL]) seminare atnaujintas nacionalinio vėžio instituto remiamos darbo grupės (angl., National Cancer Institute-sponsored Working Group [NCI-WG]) gaires (2008). Be to, NPK įvertino ir bendrojo atsako dažnį (BAD), įskaitant visišką atsaką (VA), naudodamas 2008

IWCLL gaires.

Gydymas Arzerra derinyje su chlorambuciliu parodė statistiškai reikšmingą ILLNP medianos pagerėjimą (71%), palyginti su gydymu vienu chlorambuciliu (SR: 0,57; 95% PI: 0,45; 0,72) (žr. lentelę Nr. 1, 1 paveikslėlį). ILLNP pagerėjimas papildomai skiriant Arzerra buvo stebėtas visiems pacientams, įskaitant tuos, kuriems buvo nustatytos blogos rizikos biologinės savybės (pvz., 17p ar 11q delecija, IGHV be mutacijos, β2M > 3 500 μg/l ir ZAP-70 raiška).

Lentelė Nr. 1 ILLNP duomenų gydant Arzerra derinyje su chlorambuciliu, palyginti su gydymu chlorambuciliu anksčiau negydytos LLL atveju, suvestinė

NPK įvertinto pirminio ILLNP ir

Chlorambucilis

 

Arzerra ir

duomenų pogrupiuose analizė,

 

 

chlorambucilis

mėnesiais

(N = 226)

 

(N = 221)

Mediana, visi pacientai

13,1

 

22,4

95% PI

(10,6, 13,8)

 

(19,0, 25,2)

Santykinė rizika

0,57 (0,45, 0,72)

p reikšmė

p < 0,001

 

Amžius ≥ 75 metų (n = 119)

12,2

 

23,8

 

 

 

 

Gretutinės ligos 0 ar 1 (n = 126)

10,9

 

23,0

 

 

 

 

Gretutinės ligos 2 ar daugiau (n = 321)

13,3

 

21,9

ECOG 0, 1 (n = 411)

13,3

 

23,0

ECOG 2 (n = 35)

7,9

 

20,9

CIRS-G ≤ 10 (n = 310)

13,1

 

21,7

CIRS-G > 10 (n = 137)

12,2

 

23,2

KrKl < 70 ml/min. (n = 214)

10,9

 

23,1

 

 

 

 

KrKl ≥ 70 ml/min. (n = 227)

14,5

 

22,1

17p ar 11q delecija (n = 90)

7,9

 

13,6

IGHV mutacija (≤ 98%) (n = 177)

12,2

 

30,5

IGHV be mutacijos (> 98%) (n = 227)

11,7

 

17,3

β2M ≤ 3 500 μg/l (n = 109)

13,8

 

25,5

β2M > 3 500 μg/l (n = 322)

11,6

 

19,6

ZAP-70 teigiamas (n = 161)

9,7

 

17,7

ZAP-70 tarpinis (n = 160)

13,6

 

25,3

 

 

 

 

ZAP-70 neigiamas (n = 100)

13,8

 

25,6

 

 

 

 

IGHV mutacija ir ZAP-70 neigiamas

10,5

 

NP

(n = 60)

 

 

 

 

IGHV mutacija ir ZAP-70 teigiamas

7,9

 

27,2

(n = 35)

 

 

 

 

IGHV be mutacijos ir ZAP-70

16,7

 

16,2

neigiamas (n = 27)

 

 

 

 

IGHV be mutacijos ir ZAP-70

11,2

 

16,2

teigiamas (n = 122)

 

 

 

 

Santrumpos. β2M = beta-2-mikroglobulinas, PI = pasikliautinasis intervalas; CIRS-G = angl.,

Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics – kaupiamasis ligos įvertinimo balas senyvų pacientų grupėje, LLL = lėtinė limfocitinė leukemija, KrKl = kreatinino klirensas, ECOG = angl., Eastern Cooperative Oncology Group – Rytų kooperatinė onkologų grupė, IGHV = angl.,

Immunoglobulin Heavy Chain Variable Region – imunoglobulino sunkiosios grandinės kintama sritis, NPK = nepriklausomos peržiūros komitetas, N = tiriamųjų skaičius, NP = nepasiekta, ILLNP = išgyvenimo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo, ZAP-70 = angl., Zeta-Chain- associated protein kinase 70 – su zeta gradine susijusi proteinkinazė 70.

Duomenys apie heterogeninę ne baltaodžių populiaciją ir pacientus, kurių veiklumo būklė yra įvertinta

2 balais pagal ECOG, yra riboti.

 

1 paveikslėlis

NPK pateikti ILLNP Kaplan-Meier įverčiai anksčiau negydytos LLL atveju

neprogresavo

 

 

 

CLL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

____Ofatumumabas derinyje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------Chlorambucilis (N=226)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana 13,1 mėn.

liga

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

su chlorambuciliu (N=221)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median 22,4 mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kurį

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika=0,57

per

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0,45, 0,72)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-reikšmė <0001

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimo

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skaičus atvejų:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chlorambucilis

 

 

 

Ofatumumabas

 

kartu su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chlorambuciliu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenimo laikotarpis per kurį liga neprogresavo (mėnesiais)

Lentelė Nr. 2 Antrinių baigčių gydant Arzerra kartu su chlorambuciliu, palyginti su gydymu chlorambuciliu anksčiau negydytos LLL atveju, suvestinė

NPK įvertintos antrinės baigtys

Chlorambucilis

 

Arzerra ir

 

 

 

 

chlorambucilis

 

(N = 226)

 

 

(N = 221)

BAD (%)

 

 

95% PI

(62,1, 74,6)

 

 

(76,7, 87,1)

p reikšmė

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

VA (%)

 

 

VA be MLLR (% VA)

 

 

Atsako trukmės mediana, visi pacientai,

13,2

 

 

22,1

mėnesiais

 

 

 

 

 

 

95% PI

(10,8, 16,4)

 

 

(19,1, 24,6)

p reikšmė

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

Santrumpos. PI = pasikliautinasis intervalas, LLL = lėtinė limfocitinė leukemija, VA = visiškas atsakas, NPK = nepriklausomos peržiūros komitetas, MLLR = minimalūs liekamieji ligos reiškiniai, N = tiriamųjų skaičius, BAD = bendrojo atsako dažnis.

OMB115991 tyrimo metu buvo įvertintas gydymo Arzerra kartu su bendamustinu veiksmingumas 44 pacientams, sergantiems anksčiau negydyta LLL, ir buvo nuspręsta, kad jiems negalima skirti gydymo pagal planą, kurio pagrindą sudaro fludarabinas. Pacientams buvo suleista kasmėnesinė

Arzerra infuzija į veną (pirmąjį ciklą 300 mg dozė pirmąją parą ir 1000 mg dozė 8-ąją parą; vėlesniais ciklais – 1000 mg dozė pirmąją kiekvieno 28 dienų ciklo parą) derinyje su 90 mg/m2 bendamustino doze į veną pirmąją ir antrąją kiekvieno 28 dienų ciklo parą. Pacientai buvo gydyti ne ilgiau kaip

6 ciklus. Pacientams užbaigtų ciklų skaičiaus mediana buvo lygi 6 (suvartota visa Arzerra dozė yra 6300 mg).

Svarbiausioji vertinamoji baigtis buvo BAD, kurį įvertinto tyrėjas pagal 2008 IWCLL gaires.

Šio tyrimo duomenys parodė, kad gydymas Arzerra derinyje su bendamustinu yra veiksmingas ir užtikrina 95% BAD (95% PI: 85, 99) ir 43% VA. Daugiau kaip pusė pacientų (56%), kuriems pasireiškė VA, neturėjo MLLR užbaigus gydymą tiriamuoju vaistiniu preparatu.

Nėra Arzerra vartojimo derinyje su bendamustinu ar chlorambuciliu palyginimo su gydymo planais, kurių pagrindą sudaro rituksimabas, pavyzdžiui, rituksimabo vartojimu kartu su chlorambuciliu, duomenų. Taigi tokio naujo derinio vartojimo naudingumas, palyginti su gydymo planais, kurių pagrindą sudaro rituksimabas, nežinomas.

Recidyvuojanti LLL

OMB110913 (keliuose centruose atliktame atsitiktinių imčių, atvirame, paralelinių grupių) tyrime, kurio metu buvo įvertintas gydymo ofatumumabu derinyje su fludarabinu ir ciklofosfamidu veiksmingumas, palyginti su gydymu fludarabinu ir ciklofosfamidu, 365 pacientams, kuriems buvo diagnozuota recidyvuojanti LLL (apibrėžiama kaip pacientas, kuriam buvo skirtas bent vienas ankstesnis LLL gydymas ir anksčiau pasiekta visiška arba dalinė remisija/atsakas, bet po šešių ar daugiau mėnesių pasireiškė ligos progresavimo požymių). Pradiniai ligos požymiai ir prognostiniai žymenys buvo proporcingi tarp gydymo grupės ir recidyvuojančia LLL sergančiųjų populiacijos. Pacientų amžiaus vidurkis buvo 61 metai (ribos: nuo 32 iki 90 metų, 7% buvo 75 metų ar vyresni), 60% buvo vyrai ir atitinkamai 16%, 55% ir 28% pacientų buvo A, B ir C ligos stadija pagal Binet. Daugumai pacientų (81%) buvo skirtas 1-2 ankstesni gydymo būdai (iš jų apie 50% buvo skirtas

1 ankstesnis gydymas) ir 21% pacientų anksčiau buvo gydyti rituksimabu. Bendro ligos sunkumo vertinimo skalės (angl. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) rezultatų mediana buvo 7 (ribos: nuo 4 iki 17), 36% pacientų kreatinino klirensas buvo <70 ml/min, 93% pacientų būklė 0 arba 1 balas pagal ECOG. Duomenys apie heterogeninę ne baltaodžių populiaciją ir pacientus, kurių veiklumo būklė yra įvertinta 2 balais pagal ECOG, yra riboti.

Pacientams buvo suleista ofatumumabo infuzija į veną (pirmąjį ciklą 300 mg dozė pirmąją parą ir 1000 mg dozė 8-ąją parą; vėlesniais ciklais – 1000 mg dozė pirmąją kiekvieno 28 dienų ciklo parą). Apytiksliai 90% pacientų gydymas ofatumumabu buvo taikytas 3-6 ciklus ir 66% pacientų užbaigti

6 ciklai.

Pagal užkoduotą nepriklausomo peržiūros komiteto (angl. Independent review committee, IRC) įvertinimą, remiantis atnaujintomis Nacionalinio vėžio instituto darbo grupės (NVI-WG) gairėmis (2008), pirminė vertinamoji baigtis - išgyvenimo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo (ILLNP) buvo pratęstas ofatumumabo ir fludarabino-ciklofosfamido (OFA + FC) pacientų grupėje, lyginant su fludarabino-ciklofosfamido (FC) grupe (28,9 mėn.o, palyginti su 18,8 mėn.; SR: 0,67; 95% PI: 0,51 0,88, p = 0,0032), gautas rezultatas parodė statistiškai reikšmingą ILLNP medianos pagerėjimą

10 mėnesių (2 paveikslėlis). ILLNP, remiantis vietiniu (tyrėjo) vertinimu atitiko pirminę vertinamają baigtį ir parodė statistiškai reikšmingą ILLNP medianos pagerėjimą maždaug 11 mėnesių (OFA + FC 27,2 mėn., palyginti su 16,8 mėn. FC; SR = 0,66 (95% PI: 0,51, 0,85, p = 0,0009).

Išgyvenimo laikotarpis per kurį liga neprogresavo

2 paveikslėlis

ILLNP pateikti Kaplan-Meier įverčiai, sergant recidyvuojančia LLL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

----OFA + FC (N=183)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana 28,94 mėn.

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (22,80, 35,88)

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

____FC (N=182)

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana 18,83 mėn.

 

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (14,42,25,82)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

=0,67

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0,51, 0,88)

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-reikšmė=0,0032

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

Skaičius rizikų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFA +

FC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FC

Number182 145at risk112at

 

Išgyvenimo laikotarpis per kurį liga neprogresavo (mėnesiais)

Bendrojo atsako dažnis (BAD) įvertintas IRC pagal NVI-WG (2008) gaires. BAD buvo didesnis OFA + FC vartojusiųjų grupėje, lyginant su FC vartojusiųjų grupe (84% prieš 68%, p = 0,0003).

Laikotarpio iki kito gydymo mediana buvo ilgesnė OFA + FC grupėje, lyginant su FC grupe

(48,1 mėn., palyginti su 40,1 mėn.; SR: 0,73; 95% PI: 0,51-1,05). Laikotarpio iki ligos progresavimo mediana buvo ilgesnė OFA + FC vartojusiųjų grupėje, lyginant su FC vartojusiųjų grupe (42,1 mėn., palyginti su 26,8 mėn.; SR: 0,63; 95% PI: 0,45-0,87).

Laikotarpiu, kurio mediana maždaug 34 mėn., gauta pranešimų apie 67 (37%) mirties atvejus

OFA + FC grupėje ir 69 (38%) mirties atvejus FC grupėje. Bendrojo išgyvenamumo rezultatai parodė SR = 0,78 (56,4 mėn., palyginti su 45,8 mėn., OFA + FC vartojusiųjų grupėje, palyginti su FC vartojusiųjų grupe; 95% PI: 0,56-1,09; p=0,1410).

Refrakterinė LLL

Arzerra monoterapija buvo taikyta 223 pacientams, sergantiems refrakterinė a LLL (Hx-CD20-406 tyrimas). Pacientų amžiaus vidurkis buvo 64 metai (ribos: nuo 41 iki 87 metų), dauguma iš jų buvo vyrai (73%) ir baltaodžiai (96%). Pacientams vidutiniškai 5 kartus buvo taikyta ankstesnė terapija, įskaitant gydymą rituksimabu (57%). Iš šių 223 pacientų, 95 pasireiškė atsparumas gydymui fludarabinu ir alemtuzumabu (apibūdinamas nors dalinio atsako į gydymą fludarabinu ir alemtuzumabu nebuvimu arba liga progresavo per 6 mėnesius po paskutiniosios fludarabino ar alemtuzumabo dozės pavartojimo). Buvo žinomi 209 pacientų pradiniai citogenetiniai (FISH) duomenys. Normalų kariotipą turėjo 36 pacientai, o chromosomų aberacijų buvo nustatyta

174 pacientams. Iš jų 47 pacientams nustatyta 17p delecija, 73 pacientams – 11q delecija,

23 pacientams – 12q trisomija ir 31 pacientui buvo nustatyta vienintelė aberacija 13q delecija.

Pacientams, kuriems pasireiškė atsparumas fludarabinui ir alemtuzumabui, BAD buvo 49%, (tyrimo veiksmingumo duomenų suvestinę žr. lentelėje Nr. 3). Pacientai, kuriems anksčiau taikytas gydymas rituksimabu (monoterapija arba vartotas kartu su kitais vaistiniais preparatais), reagavo į gydymą

Arzerra panašiu dažnumu, į pacientus, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas rituksimabu.

Lentelė Nr. 3 Pacientų, sergančių refrakterine LLL, atsako į Arzerra suvestinė

 

Pacientai, kuriems pasireiškė atsparumas

(Svarbiausia) vertinamoji baigtis 1

fludarabinui ir alemtuzumabui

 

n = 95

Bendrasis atsako dažnis

 

Reagavę pacientai, n (%)

47 (49)

95,3% PI (%)

39, 60

Atsako dažnis pacientams, kuriems anksčiau

 

taikytas gydymas rituksimabu

 

Reagavę pacientai, n (%)

25/56 (45)

95% PI (%)

31, 59

Atsako dažnis pacientams, kuriems nustatyta

 

chromosomų anomalijų

 

17p delecija

 

Reagavę pacientai, n (%)

10/27 (37)

95% PI (%)

19, 58

11q delecija

 

Reagavę pacientai, n (%)

15/32 (47)

95% PI (%)

29, 65

Vidutinis bendrasis išgyvenamumas

 

Mėnesiai

13,9

95% PI

9,9, 18,6

Išgyvenamumo laikotarpis, per kurį liga

 

neprogresavo

 

Mėnesiai

4,6

95% PI

3,9, 6,3

Vidutinė atsako trukmė

 

Mėnesiai

5,5

95% PI

3,7, 7,2

Vidutinis laikotarpis iki kito LLL gydymo

 

Mėnesiai

8,5

95% PI

7,2, 9,9

1 Bendrąjį atsaką įvertino nepriklausomas atsako komitetas, naudodamas 1996 m. NCI-WG LLL gaires.

Pagerėjimas irgi buvo įvertintas pagal NCI-WG atsako kriterijus. Jie apima pagerėjimą, atsižvelgiant į somatinius simptomus, limfadenopatiją, organomegaliją ar citopenijas (žr. lentelę Nr. 4).

Lentelė Nr. 4 Atsparių pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą buvo sutrikimų, klinikinės būklės pagerėjimo, kurio trukmė ne mažesnė kaip 2 mėnesiai, suvestinė

 

Pacientai, kurių būklė pagerėjo / pacientai, kuriems prieš

Veiksmingumo vertinamoji

pradedant gydymą, buvo sutrikimų (%)

baigtis arba hematologiniai

Pacientai, kuriems pasireiškė atsparumas fludarabinui ir

parametraia

alemtuzumabui

Limfocitų kiekis

 

≥ 50% sumažėjimas

49/71 (69)

Normalizavimasis

 

(≤ 4 x 109/l)

36/71 (51)

Visiškas somatinių simptomų

 

išnykimas b

21/47 (45)

Limfadenopatijac

 

50% pagerėjimas

51/88 (58)

Visiškas išnykimas

17/88 (19)

Splenomegalija

 

50% pagerėjimas

27/47 (57)

Visiškas išnykimas

23/47 (49)

Hepatomegalija

 

50% pagerėjimas

14/24 (58)

Visiškas simptomų

 

išnykimas

11/24 (46)

Hemoglobino koncentracija nuo

 

< 11 g/dl prieš pradedant gydymą

 

iki >11 g/dl po gydymo pradžios

12/49 (24)

Trombocitų kiekis nuo

 

≤ 100 x 109/l prieš pradedant

 

gydymą iki > 50% padidėjimo ar

 

> 100 x 109/l po gydymo pradžios

19/50 (38)

Neutrofilai < 1 x 109/l prieš

 

pradedant gydymą iki

 

> 1,5 x 109/l

1/17 (6)

aNeįtraukti pacientų apsilankymai po pirmojo kraujo perpylimo, gydymo eritropoetinu ar gydymo augimo faktoriais datos. Pacientams, apie kuriuos duomenų prieš pradedant tyrimą nebuvo, pradiniais laikyti paskutinio planinio ar nenumatyto stebėjimo duomenys.

bVisiškas somatinių simptomų nebuvimas (pireksija, prakaitavimas naktimis, nuovargis, kūno svorio mažėjimas) apibūdinamas jokių simptomų nebuvimu prieš pradedant gydymą ir jokių simptomų neatsiradimu.

cLimfadenopatija buvo išmatuota didžiausių skersmenų suma (DSS) fizinio tyrimo metu.

Be to, Arzerra buvo skirtas vartoti grupei pacientų (n = 112), kuriems pasireiškė labai padidėjusių limfmazgių limfadenopatija (apibūdinama bent vienu limfmazgiu > 5 cm), kuriems irgi pasireiškė atsparumas fludarabinui. BAD šioje grupėje buvo 43% (95,3% PI: 33, 53). Vidutinis išgyvenamumo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo, truko 5,5 mėnesio (95% PI: 4,6, 6,4), o vidutinis bendrasis išgyvenamumas 17,4 mėnesio (95% PI: 15,0, 24,0). Atsako dažnis pacientams, kuriems anksčiau buvo taikytas gydymas rituksimabu, buvo 38% (95% PI: 23, 61). Atsižvelgiant į anksčiau išvardytus veiksmingumo vertinamąją baigtį ir kraujo tyrimų rodmenis, šiems pacientams nustatytas panašus klinikinis pagerėjimas kaip ir pacientams, kuriems pasireiškė atsparumas ir fludarabinui, ir alemtuzumabui.

Papildomos grupės pacientai (n = 16), kurie netoleravo ar negalėjo vartoti fludarabino ir (arba) netoleravo gydymo alemtuzumabu, buvo gydyti Arzerra. Bendrasis atsako dažnis šioje grupėje buvo 63% (95,3% PI: 35, 85).

Atviru būdu buvo atliktas dviejų grupių atsitiktinių imčių tyrimas (OMB114242), kuriame dalyvavo pacientai, kuriems buvo diagnozuota fludarabinui atspari LLL su labai padidėjusiais limfmazgiais ir buvo neveiksmingas pirmiau taikytas gydymas ne mažiau kaip 2 būdais (n = 122), kurio metu buvo palyginta monoterapija Arzerra (n = 79) su gydytojo pasirinktu gydymo būdu (n = 43). Statistiškai reikšmingų NPK įvertintos svarbiausiosios vertinamosios baigties ILLNP skirtumų nebuvo (5,4, palyginti su 3,6 mėnesiais, SR = 0,79, p = 0,27). Duomenys apie ILLNP monoterapijos Arzerra grupėje buvo panašūs į duomenis, gautus monoterapijos Arzerra tyrimo Hx-CD20-406 metu. Duomenys apie nepageidaujamus reiškinius Arzerra grupėje OMB114242 tyrimo metu atitiko duomenis apie Arzerra saugumą, gautus HX-CD20-406 ir kitų LLL tyrimų metu.

Atliktas dozės ribų nustatymo tyrimas (Hx-CD20-402), kuriame dalyvavo 33 pacientai, kuriems pasireiškė atkrytis arba atspari LLL Pacientų amžiaus vidurkis buvo 61 metai (ribos: nuo 27 iki 82 metų), dauguma iš jų buvo vyrai (58%), visi tiriamieji buvo baltaodžiai. Vartojant Arzerra

(4 infuzijos vieną kartą per savaitę kas savaitę), didžiausios dozės grupėje (pirmoji dozė 500 mg, antroji, trečioji ir ketvirtoji po 2000 mg) objektyvaus atsako dažnis buvo 50%, 12 atvejų pasireiškė dalinė remisija ir vienu dalinė limfmazgių remisija. Didžiausios dozės grupėje vidutinis laikotarpis iki ligos progresavimo truko 15,6 savaitės (95% PI: 15, 22,6) visoje analizuojamoje populiacijoje ir

23 savaitės (PI: 20, 31,4) reagavusių pacientų grupėje. Atsako trukmė buvo 16 savaičių (PI: 13, 19), o laikotarpis iki kito LLL gydymo 52,4 savaitės (PI: 36,9 – neišmatuojamas).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti lėtinės limfocitinės leukemijos gydymo

Arzerra tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Bendra ofatumumabo farmakokinetika buvo vienoda visose indikacijose, vartojant atskirai ar kartu su fludarabinu ir ciklofosfamidu ar chlorambuciliu. Ofatumumabui būdinga netiesinė farmakokinetika, susijusi su jo per laiką mažėjančiu klirensu.

Absorbcija

Skiriamos Arzerra infuzijos į veną. Dėl to absorbcija yra neaktuali.

Pasiskirstymas

Ofatumumabo pasiskirstymo tūris yra mažas, vidutinio Vss ribos buvo nuo 1,7 iki 8,1 l (tyrimų metu, vartojant įvairias dozes ir infuzijų skaičių).

Biotransformacija

Ofatumumabas yra baltymas, tikimasi, kad dėl metabolizmo jis skyla į mažus peptidus ir atskiras amino rūgštis dėl visur esančių proteolizinių fermentų veikimo. Klasikiniai metabolizmo tyrimai neatlikti.

Eliminacija

Ofatumumabas eliminuojamas dviem būdais: nuo taikinio nepriklausomu būdu, kaip kitos IgG molekulės, ir taikinio veikiamu būdu, kuris susijęs su prisijungimu prie B ląstelių. Nustatytas greitas ir pastovus CD20+ B ląstelių nykimas po pirmosios ofatumumabo infuzijos, dėl to sumažėja CD20+ ląstelių, galinčių prisijungti antikūnius vėlesnių infuzijų metu, kiekis. Dėl to ofatumumabo klirensas mažesnis, o t½ reikšmė reikšmingai didesnė po paskutiniosios infuzijos, palyginti su pradine. Kas savaitę kartotinai infuzuojant vaistinį preparatą, ofatumumabo AUC ir Cmax didėja daugiau nei tikėtasi dėl kaupimosi, remiantis pirmosios infuzijos duomenimis.

Pagrindiniai farmakokinetikos parametrai, ofatumumabo vartojant vieno ar kartu su kitais vaistiniais preparatais, pateikiami 5 lentelėje.

5 lentelė Ofatumumabo farmakokinetikos parametrai (geometrinis vidurkis)

Populiacija (gydymas)

Dozavimo

Ciklas(1)

Cmax

AUC

CL

t½

 

režimas

 

(µg/ml)

(µg.val./ml)

(ml/val.)

(paros)

 

1-a infuzija

1 ciklas

61,4

 

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

2000 mg:

12-a dozė

12,1

11,5

Refrakterinė LLL

8 infuzijos

 

 

 

 

 

kas savaitę,

 

 

 

 

 

(ofatumumabas)

 

 

 

 

 

po kurių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atliekamos

 

 

 

 

 

 

4 infuzijos

 

 

 

 

 

 

kas mėnesį

 

 

 

 

 

Anksčiau negydyti

1-a infuzija

1 ciklas

51,8

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

pacientai

 

 

 

 

 

1000 mg

4 ciklas

15,4

18,5

(ofatumumabas +

infuzijos kas

 

 

 

 

 

chlorambucilis)

 

 

 

 

 

mėnesį

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-a infuzija

1 ciklas

61,4

 

 

 

(300 mg)

 

 

 

 

 

 

1000 mg

4 ciklas

11,2

19,9

 

infuzija 8-ąją

 

 

 

 

 

Recidyvuojanti LLL

1-ojo ciklo

dieną, po

(ofatumumabas + FC)

kurios

 

 

atliekamos

 

1000 mg

 

infuzijos kas

 

mėnesį

(1) Ciklas, kurio farmakokinetikos parametrai pateikti šioje lentelėje.

Cmax: didžiausia ofatumumabo koncentracija infuzijos pabaigoje, AUC: ofatumumabo ekspozicija per dozavimo laikotarpį, klirensas: ofatumumabo klirensas po kelių dozių, t½: galutinis pusinės eliminacijos laikas

Skaičiai suapvalinti iki trijų reikšminių skaitmenų

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Nustatyta, kad amžius visose analizuojamosiose tiriamosiose pacientų, kurių amžius buvo nuo 21 iki 87 metų, grupėse nebuvo reikšmingas ofatumumabo farmakokinetikos veiksnys.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos vaikų ir paauglių organizme duomenų nėra.

Lytis

Remiantis kryžminio tyrimo populiacijos duomenų analize, lytis darė vidutinę įtaką (12%) ofatumumabo centrinio pasiskirstymo tūriui, didžiausi Cmax ir AUC rodmenys buvo nustatyti moteriškos lyties pacientams (šios analizės duomenimis, 48% pacientų buvo vyriškos lyties ir 52% moteriškos lyties). Manoma, kad toks poveikis nėra kliniškai reikšmingas ir dozės dėl to rekomenduojama nekeisti.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kryžminio tyrimo populiacijos duomenų analizė parodė, kad prieš pradedant gydymą apskaičiuotas kreatinino klirensas nėra reikšmingas veiksnys ofatumumabo farmakokinetikai pacientų, kurių apskaičiuoto kreatinino klirenso ribos yra nuo 26 iki 287 ml/min., organizme. Pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas > 30 ml/min.) dozės rekomenduojama nekeisti. Farmakokinetikos duomenys apie pacientus, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), yra riboti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Oficialių tyrimų kepenų funkcijos sutrikimo poveikiui ištirti neatlikta. IgG1 molekulės, pavyzdžiui, ofatumumabo, katabolizuojamos veikiant visur (ne tik kepenų audinyje) esantiems proteoliziniams fermentams. Dėl to kepenų funkcijos pokyčiai ofatumumabo eliminacijos veikti neturėtų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Vartojant vaistinį preparatą į veną arba po oda beždžionėms, kaip numatyta, sumažėjo B ląstelių kiekis periferiniame kraujyje ir limfoidiniame audinyje, o vartojimas nebuvo susijęs su jokiais toksinio poveikio reiškiniais. Kaip ir numatyta, pastebėtas IgG humoralinio imuninio atsako į Keyhole limpet moliusko hemocianiną sumažėjimas, vis dėlto uždelsto tipo padidėjusio jautrumo atsakas nepasireiškė. Kelių gyvūnų organizme greičiausiai dėl beždžionės antikūnių prieš vaistinius preparatus, esančių raudonųjų ląstelių paviršiuje, sustiprėjo raudonųjų kraujo ląstelių irimas. Šių beždžionių organizme stebėtas atitinkamas retikuliocitų kiekio padidėjimas, kuris rodo kaulų čiulpų regeneracijos atsaką.

100 mg/kg ofatumumabo dozės į veną vieną kartą per savaitę vartojimas Cynomolgus vaikingoms beždžionėms nuo 20 iki 50 vaikingumo paros toksinio poveikio patelei ar vaisiui arba teratogeninio poveikio nesukėlė. Organogenezės pabaigoje (48-ąją vaikingumo parą) ofatumumabo ekspozicija (AUCinf) atitiko 0,46-3,6 karto žmogaus ekspoziciją po aštuntos 2000 mg maksimalios rekomenduojamos žmogaus dozės (MRŽD) infuzijos. 100-tąją vaikingumo parą nustatytas su ofatumumabo farmakologiniu poveikiu susijęs B ląstelių kiekio sumažėjimas vaisiaus virkštelės kraujyje ir vaisiaus blužnies audinyje. Blužnies svoris sumažėjo maždaug 15% mažų dozių grupėje ir maždaug 30% didelių dozių grupėje, lyginant su kontrolinėmis reikšmėmis. Prenatalinio ir postnatalinio vystymosi tyrimai neatlikti. Dėl to postnatalinis sveikimas nenustatytas.

Ofatumumabas yra monokloninis antikūnis, dėl to ofatumumabo genotoksinio ar kancerogenininio poveikio tyrimai neatlikti.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Argininas

Natrio acetatas (E262)

Natrio chloridas

Polisorbatas 80 (E433)

Dinatrio edetatas (E386)

Vandenilio chlorido rūgštis (E507) (pH koregavimui)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Flakonas 3 metai

Praskiestas infuzinis tirpalas

Cheminės ir fizikinės savybės išlieka nepakitusios 48 val., jeigu aplinkos temperatūra ne aukštesnė kaip 25 °C.

Mikrobiologinio saugumo požiūriu, vaistinį preparatą reikia suvartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas nevartojamas nedelsiant, už laikymo trukmę ir laikymo sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, bet normaliai negalima laikyti ilgiau kaip 24 val. 2-8 ºC temperatūroje, išskyrus atvejus, kai vaistinis preparatas ruošiamas/praskiedžiamas kontroliuojamomis ir atitinkamai patvirtintomis aseptikos sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ir transportuoti šaltai (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

Flakonus laikyti išorinėje kartono dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Arzerra 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

Skaidraus I tipo stiklo flakonai su bromobutilo gumos kamščiu ir sandariu virš jo esančiu aliuminio uždoriu. Flakone yra 5 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Arzerra tiekiamas pakuotėmis po 3 flakonus.

Arzerra 1000 mg koncentratas infuziniam tirpalui

Skaidraus I tipo stiklo flakonai su bromobutilo gumos kamščiu ir sandariu virš jo esančiu aliuminio uždoriu. Flakone yra 50 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

Arzerra tiekiamas pakuotėmis po 1 flakoną.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Skiedimas

Arzerra koncentrate infuziniam tirpalui nėra konservantų, dėl to skiesti vaistinį preparatą reikia aseptinėmis sąlygomis. Praskiestą infuzinį tirpalą reikia suvartoti per 24 valandas po paruošimo. Praėjus šiam laikui, visą nesuvartotą tirpalą reikia išmesti.

Prieš praskiedžiant Arzerra

Reikia patikrinti Arzerra koncentratą, ar jame nėra dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva.

Ofatumumabas turi būti bespalvis ar gelsvas tirpalas. Jeigu tirpalo spalva pakitusi, Arzerra koncentrato vartoti negalima.

Apžiūrint, ofatumumabo flakonų negalima kratyti.

Kaip praskiesti infuzinį tirpalą

Arzerra koncentratą prieš vartojimą reikia praskiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu, laikantis aseptikos reikalavimų.

Arzerra 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

300 mg dozė: sunaudoti 3 flakonus (iš viso 15 ml, viename flakone yra 5 ml)

-Iš 1000 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo maišelio reikia ištraukti ir išmesti 15 ml tirpalo;

-Ištraukti 5 ml ofatumumabo iš kiekvieno iš 3 flakonų ir sušvirkšti į 1000 ml maišelį;

-Negalima kratyti; praskiestą tirpalą sumaišyti atsargiai apverčiant.

Arzerra 1000 mg koncentratas infuziniam tirpalui

1000 mg dozė: sunaudoti 1 flakoną (iš viso 50 ml, viename flakone yra 50 ml)

-Iš 1000 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo maišelio reikia ištraukti ir išmesti

50 ml tirpalo;

-Ištraukti 50 ml ofatumumabo iš flakono ir sušvirkšti į 1000 ml maišelį;

-Negalima kratyti; praskiestą tirpalą sumaišyti atsargiai apverčiant.

2000 mg dosė: sunaudoti 2 flakonus (iš viso 100 ml, viename flakone yra 50 ml)

-Iš 1000 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo maišelio reikia ištraukti ir išmesti

100 ml tirpalo;

-Ištraukti 50 ml ofatumumabo iš kiekvieno iš 2 flakonų ir sušvirkšti į 1000 ml maišelį;

-Negalima kratyti; praskiestą tirpalą sumaišyti atsargiai apverčiant.

Kaip vartoti praskiestą tirpalą

Arzerra negalima suleisti sušvirkščiant į veną arba švirkštine pompa . Vaistinį preparatą reikia vartoti naudojant infuzijų į veną pompą.

Infuziją reikia užbaigti per 24 valandas po vaistinio preparato paruošimo. Praėjus šiam laikui, visą nesuvartotą tirpalą reikia išmesti.

Arzerra negalima maišyti arba vartoti infuzijų būdu kartu su kitais vaistiniais preparatais arba tirpalais į veną. Kad būtų išvengta maišymosi, prieš vartojant ofatumumabą ir po ofatumumabo pavartojimo infuzijų sistemą reikia praplauti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu.

Anksčiau negydyta LLL ir recidyvuojanti LLL

Pirmąją infuziją reikia suleisti per 4,5 valandos (žr. 4.2 skyrių) per periferininę sistemą ar ilgalaikį kateterį, laikantis toliau nurodyto plano.

Jeigu pirmoji infuzija buvo užbaigta be sunkios nepageidaujamos reakcijos, kitas 1000 mg infuzijas reikia suleisti per 4 valandas (žr. 4.2 skyrių) per periferinę sistemą ar ilgalaikį kateterį, laikantis toliau nurodyto plano. Jeigu pasireiškia kokios nors su infuzija susijusios nepageidaujamos reakcijos, infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti, kai paciento būklė stabilizuosis (daugiau informacijos žr.

4.2 skyriuje).

Infuzijos planas

Laikas po infuzijos pradžios

1 infuzija

Vėlesnės infuzijos*

(minutėmis)

Infuzijos greitis (ml/val.)

Infuzijos greitis (ml/val.)

0-30

31-60

61-90

91-120

121-150

151-180

180+

*Jeigu ankstesnė infuzija buvo užbaigta be sunkios NRV. Jeigu pasireiškia kokios nors su infuzija susijusios NRV, infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti, kai paciento būklė stabilizuosis (daugiau informacijos žr. 4.2 skyriuje).

Refrakterinė LLL

Pirmąją ir antrąją infuzijas reikia suleisti per periferinę sistemą arba nuolatinį kateterį per 6,5 valandos (žr. 4.2 skyrių), laikantis toliau nurodyto plano.

Jeigu antroji infuzija buvo baigta be sunkių nepageidaujamų reakcijų, kitas infuzijas (3-12) reikia suleisti per periferinę sistemą arba nuolatinį kateterį per 4 valandas (žr. 4.2 skyrių), laikantis toliau esančio plano. Jeigu pasireiškia kokios nors su infuzija susijusios nepageidaujamos reakcijos, infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti, kai paciento būklė stabilizuosis (daugiau informacijos žr. 4.2 skyriuje).

Infuzijos planas

Laikas po infuzijos pradžios

1 ir 2 infuzijos

Nuo 3* iki 12 infuzijos

(minutėmis)

Infuzijos greitis (ml/val.)

Infuzijos greitis (ml/val.)

0-30

31-60

61-90

91-120

121+

*Jeigu antroji infuzija buvo baigta be sunkių NRV. Jeigu pasireiškia kokios nors su infuzija susijusios NRV, infuziją reikia nutraukti ir atnaujinti, kai paciento būklė stabilizuosis (daugiau informacijos žr. 4.2 skyriuje).

Jeigu pasireiškia kokios nors nepageidaujamos reakcijos, reikia mažinti infuzijos greitį (žr. 4.2 skyrių).

Pašalinimas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Arzerra 100 mg koncentratas infuziniam tirpalui

EU/1/10/625/001

Arzerra 1000 mg koncentratas infuziniam tirpalui

EU/1/10/625/003

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2010 m. balandžio 19 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. vasario 17 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinkalalpyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai