Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atriance (nelarabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BB07

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasAtriance
ATC kodasL01BB07
Sudėtisnelarabine
GamintojasNovartis Europharm Limited

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Atriance 5 mg/ml infuzinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename tirpalo mililitre yra 5 mg nelarabino (Nelarabinum).

Kiekviename flakone yra 250 mg nelarabino (Nelarabinum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekviename tirpalo mililitre yra 1,725 mg (75 mikromoliai) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Infuzinis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Nelarabinas vartojamas gydyti ligoniams, sergantiems ūmine T-ląstelių limfoblastine leukemija (T-ŪLL) ir T-ląstelių limfoblastine limfoma (T-LBL), jeigu gydymas mažiausiai dviem chemoterapijos kursais buvo neveiksmingas arba po šio gydymo liga pasikartojo.

Šios indikacijos pagrįstos nedideliu duomenų kiekiu, kadangi šiomis ligomis sergančių ligonių yra nedaug.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Nelarabinas turi būti skiriamas prižiūrint gydytojui, patyrusiam gydant citotoksiniais preparatais.

Dozavimas

Reikia reguliariai stebėti visų kraujo forminių elementų (įskaitant trombocitus) kiekius (žr. 4.4 ir

4.8 skyrius).

Suaugusieji ir paaugliai (16 metų ir vyresni)

Rekomenduojama nelarabino dozė suaugusiems žmonėms ir paaugliams (16 metų ir vyresniems) yra 1500 mg/m2, ji suleidžiama į veną per dvi valandas 1, 3 ir 5 dienomis ir kartojama kas 21 dieną.

Vaikai ir paaugliai (21 metų ir jaunesni)

Rekomenduojama nelarabino dozė vaikams ir paaugliams (21 metų ir jaunesniems) yra 650 mg/m2, ji suleidžiama į veną per vieną valandą kasdien 5 dienas iš eilės ir kartojama kas 21 dieną.

Klinikiniuose tyrimuose pacientams nuo 16 iki 21 metų amžiaus buvo taikomos ir 650 mg/m2, ir 1500 mg/m2 dozės. Efektyvumas ir saugumas buvo panašus skiriant ir vieną, ir kitą dozes. Gydytojas turi nuspręsti, kokia dozė tinkama gydyti šio amžiaus grupės pacientus.

Farmakologinių duomenų, gydant pacientus, jaunesnius negu 4 metų amžiaus yra mažai (žr. 5.2 skyrių).

Dozės koregavimas

Nelarabiną reikia tuoj pat nustoti skirti, atsiradus pirmajam neurologinių pažeidimų požymiui, – 2 ar aukštesnio laipsnio, remiantis Nacionalinio vėžio instituto bendrais nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijais (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event). Jeigu yra kitokių toksinių reiškinių, įskaitant toksinį poveikį kraujodarai, kitą dozę reikia atidėti.

Specialios populiacijos

Senyvas amžius

65 metų ir vyresnių pacientų, gydytų nelarabinu skaičius yra nepakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar jų atsakas į gydymą skiriasi, nuo jaunesnių pacientų (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nelarabino vartojimas ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nebuvo tiriamas. Nelarabinas ir 9-β- D-arabinofuranozilguaninas (ara-G) iš dalies išskiriami per inkstus (žr. 5.2 skyrių). Nepakanka duomenų, kad galima būtų rekomenduoti dozavimą pacientams, kurių inkstų kreatinino klirensas CIcr yra mažesnis kaip 50 ml/min. Nelarabinu gydomus pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Nelarabino vartojimas ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nebuvo tiriamas. Šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai.

Vartojimo metodas

Nelarabinas vartojamas tiktai į veną ir jo negalima skiesti prieš vartojimą. Reikiamą nelarabino dozę reikia supilti į polivinilchlorido (PVC) arba etilvinilo acetato (EVA) infuzinius maišelius ar stiklines talpykles ir infuzijos būdu suleisti į veną per dvi valandas suaugusiems ir per vieną valandą vaikams.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

NEPAGEIDAUJAMOS NEUROLOGINĖS REAKCIJOS

Vartojant nelarabiną, buvo pranešta apie sunkias neurologines reakcijas. Tokios reakcijos buvo: pakitusi psichikos būsena, įskaitant sunkią somnolenciją, sumišimą ir komą, centrinės nervų sistemos pažeidimai, įskaitant traukulius, ataksija ir epilepsinė būklė, periferinė neuropatija, įskaitant hipoesteziją, galinti pasireikšti nuo tirpimo ir parestezijų iki judesių silpnumo ir paralyžiaus. Taip pat gauta pranešimų apie reakcijas, susijusias su demielinizacija, ir apie kylančiąją periferinę neuropatiją, savo simptomais panašią į Guillain-Barre sindromą (žr. 4.8 skyrių).

Nelarabino neurotoksiškumas yra dozavimą ribojantis toksinis poveikis. Ne visada šios reakcijos visiškai išnykdavo, nustojus vartoti nelarabiną. Todėl ypač rekomenduojama atidžiai stebėti, ar neatsiranda neurologinių reakcijų, ir nutraukti nelarabino vartojimą, atsiradus pirmajam neurologinės reakcijos požymiui – 2 ar didesnio laipsnio, remiantis NCI CTCAE.

Jeigu pacientams anksčiau buvo ar kartu yra taikoma chemoterapija intratekaliai arba anksčiau buvo švitinama kaukolė ar stuburas, yra didesnis pavojus, kad jiems gali pasireikšti nepageidaujamų neurologinių reiškinių (žr. 4.2 skyriuje skyrelį „Dozės koregavimas“), todėl nerekomenduojama kartu taikyti gydymą intratekaliai ir/ar švitinti kaukolę ar stuburą.

Skiepijimai gyvosiomis vakcinomis gali sukelti infekciją ligoniams, kurių imunitetas nuslopintas, todėl gyvosiomis vakcinomis skiepyti nerekomenduojama.

Gydant nelarabinu pasitaikė leukopenijos, trombocitopenijos, anemijos ir neutropenijos (įskaitant neutropeniją su karščiavimu) atvejų. Būtina reguliariai atlikti pilnus kraujo tyrimus ir stebėti trombocitų skaičių (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Pacientams, gydomiems nelarabinu rekomenduojama leisti į veną skysčius, laikantis standartinės gydymo praktikos, taikomos ligoniams, kuriems gresia hiperurikemija dėl tumoro irimo sindromo. Reikia apsvarstyti, ar vartoti alopurinolį ligoniams, kuriems yra hiperurikemijos pavojus.

Senyvas amžius

Į klinikinis nelarabino tyrimus įtrauktas 65 metų amžiaus ir vyresnių pacientų skaičius nebuvo pakankamas, kad būtų galima nustatyti, ar gydomasis poveikis jiems skiriasi nuo poveikio jaunesniems pacientams. Atlikus tiriamąją analizę, pasirodė, kad vyresnio amžiaus pacientams, ypač 65 metų ir vyresniems dažniau pasireiškė nepageidaujamų neurologinių reiškinių.

Kancerogeniškumas ir mutageniškumas

Nelarabino kancerogeniškumas nebuvo tirtas, tačiau žinoma apie jo genotoksinį poveikį žinduolių ląstelėms (žr. 5.3 skyrių).

Perspėjimas dėl natrio

Šiame vaistiniame preparate yra 1,725 mg/ml (75 mikromoliai/ml) natrio, todėl į tai būtina atsižvelgti, jeigu kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

In vitro nelarabinas pastebimai neslopina pagrindinių kepenų citochromo P450 (CYP) izofermentų

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A4.

Nerekomenduojama nelarabiną vartoti kartu su adenozino deaminazės inhibitoriais, pvz., pentostatinu. Kartu vartojant gali sumažėti nelarabino poveikis ir/ar pakisti šių veikliųjų medžiagų sukeltų nepageidaujamų reiškinių pobūdis.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Lytiškai aktyvūs vyrai ir moterys gydymo nelarabinu metu ir bent tris mėnesius po gydymo nutraukimo turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Duomenų apie nelarabino vartojimą nėštumo metu nėra arba yra nepakankamai.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas, tačiau, vartojant nėštumo metu, galimos vaisiaus vystymosi anomalijos ir apsigimimai.

Nelarabino nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jei nelarabinu gydoma pacientė pastoja jai, reikia paaiškinti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar nelarabino arba jo metabolitų išskiriama į motinos pieną, nežinoma. Negalima atmesti rizikos naujagimiui ar kūdikiui. Atriance vartojimo metu, žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Apie nelarabino poveikį žmonių vaisingumui nežinoma. Atsižvelgiant į veikliosios medžiagos farmakologinį poveikį, gali pasireiškti nepageidaujamas poveikis vaisingumui. Su pacientais reikia atitinkamai apsvarstyti šeimos planavimą.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Atriance gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti stipriai.

Gydant nelarabinu ir keletą dienų po gydymo, pacientams gali atsirasti mieguistumas, todėl juos reikia perspėti, kad tai gali turėti įtakos atliekant dėmesio reikalaujančius darbus, pvz., vairuojant.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Nelarabino saugumo profilis buvo nustatytas atliekant patvirtinamuosius klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 103 suaugusieji ir 84 vaikai, skiriant rekomenduojamas dozes 1500 mg/m2 suaugusiems ir 650 mg/m2 vaikams. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo nuovargis, virškinimo trakto sutrikimai, hematologiniai sutrikimai, kvėpavimo sistemos sutrikimai, nervų sistemos sutrikimai

(mieguistumas, periferiniai neurologiniai sutrikimai [sensoriniai ir motoriniai], galvos svaigimas, hipoestezija, parestezija, galvos skausmas) ir karščiavimas. Gydant nelarabinu dozė ribojama dėl toksinio poveikio nervų sistemai (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamos reakcijos, išvardytos lentelėje

Sutrikimų dažnis vertinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamos reakcijos

Suaugusieji

Vaikai (650 mg/m2)

 

(1500 mg/m2)

n=84

 

(n=103

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

Infekcijos (įskaitant, be t ne vien tik sepsį,

Labai dažni: 40 (39 %)

Labai dažni: 13 (15 %)

bakteremiją, pneumoniją, grybelines infekcijas)

 

 

 

 

 

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

 

 

 

 

Auglio irimo sindromas (žr. „Paskutinės vilties

Dažni: 1 (1 %)

Duomenys nebūtini

vaistinių preparatų vartojimo programos ir

 

 

nepatvirtinamųjų tyrimų duomenis“)

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Neutropenija su karščiavimu

Labai dažni: 12 (12 %)

Dažni: 1 (1 %)

 

 

 

Neutropenija

Labai dažni: 83 (81 %)

Labai dažni: 79 (94 %)

 

 

 

Leukopenija

Dažni: 3 (3 %)

Labai dažni: 32 (38 %)

 

 

 

Trombocitopenija

Labai dažni: 89 (86 %)

Labai dažni: 74 (88 %)

 

 

 

Anemija

Labai dažni: 102

Labai dažni: 80 (95 %)

 

(99 %)

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

 

Hipoglikemija

Duomenys nebūtini

Dažni: 5 (6 %)

 

 

 

Hipokalcemija

Dažni: 3 (3 %)

Dažni: 7 (8 %)

 

 

 

Hipomagnezemija

Dažni: 4 (4 %)

Dažni: 5 (6 %)

 

 

 

Hipokaliemija

Dažni: 4 (4 %)

Labai dažni: 9 (11 %)

 

 

 

Anoreksija

Dažni: 9 (9 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

 

Konfuzija

Dažni: 8 (8 %)

Dažni: 2 (2 %)

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

Traukulių priepuoliai (įskaitant traukulius,

Dažni: 1 (1 %)

Dažni: 5 (6 %)

generalizuotus traukulius, epilepsinę būklę)

 

 

 

 

 

Amnezija

Dažni: 3 (3 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Mieguistumas

Labai dažni: 24 (23 %)

Dažni: 6 (7 %)

 

 

 

Periferinės nervų sistemos sutrikimai (sensoriniai ir

Labai dažni: 22 (21 %)

Labai dažni: 10 (12 %)

motoriniai)

 

 

 

 

 

Hipoestezija

Labai dažni: 18 (17 %)

Dažni: 5 (6 %)

 

 

 

Parestezija

Labai dažni: 15 (15 %)

Dažni: 3 (4 %)

 

 

 

Ataksija

Dažni: 9 (9 %)

Dažni: 2 (2 %)

 

 

 

Pusiausvyros sutrikimai

Dažni: 2 (2 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Tremoras

Dažni: 5 (5 %)

Dažni: 3 (4 %)

 

 

 

Svaigulys

Labai dažni: 22 (21 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Galvos skausmas

Labai dažni: 15 (15 %)

Labai dažni: 14 (17 %)

 

 

 

Skonio sutrikimas

Dažni: 3 (3 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Akių sutrikimai

Miglotas matymas

Dažni: 4 (4 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Hipotenzija

Dažni: 8 (8 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

Pleuros eksudatas

Dažni: 10 (10 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Švokštimas

Dažni: 5 (5 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Dusulys

Labai dažni: 21 (20 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Kosulys

Labai dažni: 26 (25 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

Labai dažni: 23 (22 %)

Dažni: 2

(2 %)

 

 

 

 

Stomatitas

Dažni: 8 (8 %)

Dažni: 1

(1 %)

 

 

 

 

Vėmimas

Labai dažni: 23 (22 %)

Dažni: 8

(10 %)

 

 

 

Pilvo skausmas

Dažni: 9 (9 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

Labai dažni: 22 (21 %)

Dažni: 1

(1 %)

 

 

 

 

Pykinimas

Labai dažni: 42 (41 %)

Dažni: 2

(2 %)

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Hiperbilirubinemija

Dažni: 3 (3 %)

Dažni: 8

(10 %)

 

 

 

Transaminazių aktyvumo padidėjimas

Duomenys nebūtini

Labai dažni: 10 (12 %)

 

 

 

Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas

Dažni: 6 (6 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Raumenų silpnumas

Dažni: 8 (8 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Raumenų skausmas

Labai dažni: 13 (13)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Sąnarių skausmas

Dažni: 9 (9 %)

Dažni: 1

(1 %)

 

 

 

Nugaros skausmas

Dažni: 8 (8 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Skausmas galūnėse

Dažni: 7 (7 %)

Dažni: 2

(2 %)

 

 

 

Rabdomiolizė, kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas

Reti: duomenys

Reti: duomenys nebūtini.

kraujyje (žr. „Duomenys, gauti po vaistinio preparato

nebūtini.

 

 

patekimo į rinką“).

 

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje

Dažni: 2 (2 %)

Dažni: 5

(6 %)

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

 

Edema

Labai dažni: 11 (11 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Eisenos sutrikimas

Dažni: 6 (6 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

Periferiniai patinimai

Labai dažni: 15 (15 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Karščiavimas

Labai dažni: 24 (23 %)

Dažni: 2

(2 %)

 

 

 

Skausmas

Labai dažni: 11 (11 %)

Duomenys nebūtini

 

 

 

 

Nuovargis

Labai dažni: 51 (50 %)

Dažni: 1

(1 %)

 

 

 

 

Astenija

Labai dažni: 18 (17 %)

Dažni: 5

(6 %)

 

 

 

 

Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos ir infestacijos

Buvo pranešta apie vieną atvejį, kai suaugusiam pacientui biopsija buvo patvirtinta daugiažidininė leuokoencefalopatija.

Buvo gauta pranešimų apie gydant nelarabinu kartais pasitaikančias mirtinas oportunistines infekcijas.

Nervų sistemos sutrikimai

Buvo gauta pranešimų apie reiškinius, susijusius su demielinizacija, ir kylančiąsias periferines neuropatijas, savo simptomais panašias į Guillain-Barré sindromą.

Vienam pacientui vaikų grupėje pasireiškė mirtinas neurologinis reiškinys – epilepsinė būklė.

NCI (Nacionalinio vėžio instituto) tyrimų/paskutinės vilties vaistinių preparatų programos ir I fazės tyrimų duomenys

Be duomenų apie nepageidaujamas reakcijas, nustatytas atliekant patvirtinančius klinikinius tyrimus, taip pat dar yra duomenų, gautų atlikus NCI tyrimus su 875 pacientais, paskutinės vilties vaistinių preparatų vartojimo programos (694 pacientai) ir I fazės nelarabino tyrimus (181 pacientas). Buvo pastebėtos tokios nepageidaujamos reakcijos:

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Tumoro irimo sindromas – 7 atvejai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Duomenys, gauti po vaistinio preparato patekimo į rinką

Vartojant nelarabiną po vaistinio preparato registracijos buvo nustatyta rabdomiolizė ir kreatinfosfokinazės padidėjimas kraujyje. Tai buvo pavieniai pranešimai, o taip pat sunkūs nepageidaujami reiškiniai, pasireiškę tebevykstančių klinikinių tyrimų metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie perdozavimą negauta.

Nelarabino klinikinių tyrimų metu buvo skiriama iki 75 mg/kg (maždaug 2250 mg/m2) dozės per parą

5 dienas vaikui, iki 60 mg/kg (maždaug 2400 mg/m2) dozės per parą 5 dienas 5 suaugusiems pacientams ir iki 2900 mg/m2 dar 2 suaugusiems ligoniams 1, 3 ir 5 dienomis.

Simptomai ir požymiai

Gali būti, kad nelarabino perdozavimo pasekmės būtų sunkus toksinis nervų sistemos pažeidimas (galbūt paralyžius ir koma), kaulų čiulpų slopinimas ir mirtis. Skiriant 2200 mg/m2 dozę 1, 3 ir

5 dienomis kas 21 dieną, 2 pacientams išsivystė pastebima 3 laipsnio kylanti sensorinė neuropatija. Atlikus MRT (magnetinio rezonanso tyrimą) šiems 2 pacientams buvo nustatytas demielinizacijos procesas nugaros smegenyse, kaklo srityje.

Gydymas

Nelarabino perdozavimo atvejui nėra jokio žinomo antidoto. Reikia taikyti palaikomąsias gydymo priemones, remiantis gerąja klinikine praktika.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo vėžio, antimetabolitai, purino analogai, ATC kodas

– L01B B 07

Nelarabinas yra deoksiguanozino analogo ara-G provaistinis preparatas. Jis greitai demetilinamas adenozino deaminazės (ADA) į ara-G ir po to ląstelės viduje deoksiguanozino kinazės ir deoksicitidino kinazės fosforilinamas į jo 5’-monofosfato metabolitą. Monofosfato metabolitas paskui paverčiamas aktyvia 5’-trifosfato forma ara-GTP. Leukeminėse blastinėse ląstelėse susikaupus ara- GTP, šis aktyvus metabolitas pirmiausiai prisijungia prie deoksiribonukleininės rūgšties (DNR) tuo būdu slopindamas DNR sintezę. To pasėkoje ląstelė žūva. Citotoksinį nelarabino poveikį gali sąlygoti ir kiti mechanizmai. In vitro citotoksiniam nelarabino poveikiui T-ląstelės jautresnės negu B-ląstelės.

Klinikinis veiksmingumas ir duomenys

Tyrimai su suaugusiais žmonėmis

Atvirame tyrime, kurį atliko Vėžio ir leukemijos B grupė ir Pietvakarių onkologijos grupė, nelarabino saugumas ir veiksmingumas buvo tirtas 39 suaugusiems, sergantiems ūmine T-ląstelių limfoblastine leukemija (T-ŪLL) ar limfoblastine limfoma (T-LBL). Dvidešimt aštuoniems iš 39 suaugusių liga pasikartojo ar jiems buvo neveiksmingi mažiausiai du ankstesni indukcijos režimo gydymo kursai. Jų amžius buvo nuo 16 iki 65 metų (vidurkis 34 metai). Nelarabino 1500 mg/m2/per parą dozė buvo suleidžiama į veną per dvi valandas 1, 3 ir 5 dienomis ir kartojama kas 21 dieną. Iš 28 nelarabinu gydytų pacientų penkiems (18 %) [95 % PI: 6 %-37 %] buvo pasiekta visiška remisija (kaulų čiulpuose blastų buvo ≤ 5 %, neliko kitų ligos požymių ir visiškai atsistatė periferinio kraujo rodikliai). Iš viso 6 pacientai (21 %) [95 % PI: 8 %–41 %] pasiekė visišką remisiją su hematologinių rodiklių atsistatymu ar be jo. Abiejose atsako į gydymą klasifikacijose laikas iki visiškos remisijos truko nuo 2,9 iki 11,7 savaičių. Remisijos laikas (abiejose atsako į gydymą klasifikacijose (n = 5) truko nuo 15 iki 195+ savaičių. Vidutinis bendras išgyvenamumas buvo 20,6 savaitės [95 % PI: 10,4– 36,4]. Vienų metų išgyvenamumas buvo 29 % [95 % PI: 12 %–45 %].

Tyrimai su vaikais

Vaikų onkologijos grupės atlikto atviro daugiacentrio tyrimo metu 151 pacientui ≤ 21 metų amžiaus nelarabinas buvo skiriamas į veną po 1 valandą 5 dienas. 149 iš šių ligonių, sergančių T-ląstelių ūmia limfoblastine leukemija (T-ŪLL) ar T-ląstelių limfoblastine limfoma (T-LBL), liga recidyvavo arba nepasidavė ankstesniam gydymui. Aštuoniasdešimt keturiems (84) pacientams, iš kurių 39 anksčiau buvo taikyti du ar daugiau indukcijos režimo gydymo kursų, o 31 – vienas indukcijos režimo kursas, buvo skiriama nelarabino 650 mg/m2/per parą į veną po 1 valandą kasdien 5 dienas iš eilės ir kartojama kas 21 dieną.

Iš 39 pacientų, kuriems anksčiau buvo taikyta du ar daugiau indukcijos režimo gydymo kursų, 5

(13 %) [95 % PI: 4 %–27 %] buvo pasiekta visiška remisija (kaulų čiulpuose blastų ≤ 5 %, neliko kitų ligos požymių ir visiškai atsistatė periferinio kraujo rodikliai), o 9 (23 %) [[95 % PI: 11 %–39 %] pasiekta visiška remisija su visišku hematologinių rodiklių atsistatymu ar be jo. Remisijos trukmė abiejose remisijos klasifikacijose tęsėsi nuo 4,7 iki 36,4 savaičių ir bendro išgyvenamumo mediana buvo 13,1 savaitės [95 % PI: 8,7–17,4]. Vienų metų išgyvenamumas buvo 14 % [95 % PI: 3 %–26 %].

Iš viso trylikai (42 %) iš 31 paciento, kurie anksčiau buvo gydyti vienu indukcijos režimu, pasiekta visiška remisija. Devyniems iš 31 paciento ankstesnė indukcija buvo nesėkminga (gydymo neveikiami pacientai). Keturi (44 %) iš šių devynių, gydymo nepaveiktų pacientų, pasiekė visišką remisiją gydomi nelarabinu.

Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė suteikta išimtinėmis sąlygomis. Tai reiškia, kad dėl ligos retumo gauti visos informacijos apie šį vaistinį preparatą nebuvo įmanoma. Europos vaistų agentūra kasmet peržiūrės visą naują informaciją, jeigu jos bus, ir prireikus atnaujins šią PCS.

5.2Farmakokinetinės savybės

Nelarabinas yra deoksiguanozino analogo ara-G provaistinis preparatas. Jis greitai demetilinamas adenozino deaminazės (ADA) į ara-G ir po to ląstelės viduje deoksiguanozino kinazės ir deoksicitidino kinazės fosforilinamas į jo 5’-monofosfato metabolitą. Monofosfato metabolitas paskui paverčiamas aktyviu 5’-trifosfatu, ara-GTP. Leukeminėse blastinėse ląstelėse susikaupus ara-GTP, šis aktyvus metabolitas pirmiausiai prisijungia prie deoksiribonukleininės rūgšties (DNR) tuo būdu slopindamas DNR sintezę. To pasėkoje ląstelė žūva. Citotoksinį nelarabino poveikį gali sąlygoti ir kiti mechanizmai. In vitro citotoksiniam nelarabino poveikiui T-ląstelės jautresnės negu B-ląstelės.

Nelarabino ir ara-G farmakokinetika pacientų, jaunesnių kaip 18 metų ir suaugusių pacientų, sergančių atsparia gydymui leukemija ar limfoma, organizme nustatyta analizuojant kryžminių keturių I fazės tyrimų duomenis.

Absorbcija

Suaugusieji

Plazmoje ara-G Cmax paprastai atsirasdavo baigiant nelarabino infuziją ir paprastai būdavo didesnė negu nelarabino Cmax – tai rodo, kad nelarabinas greitai ir ekstensyviai virsta ara-G. Suleidus infuzijos būdu 1500 mg/m2 nelarabino dviejų valandų laikotarpiu suaugusiems pacientams, vidutiniai (%CV) plazmos nelarabino Cmax ir AUCinf dydžiai atitinkamai buvo13,9 µmol/l (81 %) ir 13,5 µmol/l.val.

(56 %). Vidutiniai plazmos ara-G Cmax ir AUCinf dydžiai atitinkamai buvo 115 µmol/l (16 %) ir 571 µmol/l.val. (30 %).

Ląstelės viduje ara-GTP Cmax atsirado nuo 3 iki 25 val. pirmą dieną. Vidutiniai (%CV) intraląstelinės ara-GTP Cmax ir AUC dydžiai atitinkamai buvo 95,6 µmol/l (139 %) ir 2214 µmol/l.val. (263 %), taikant šią dozę.

Vaikai

Infuzijos būdu suleidus 400 ar 650 mg/m2 nelarabino vienos valandos laikotarpiu 6 vaikams, vidutiniai (%CV) nelarabino plazmos Cmax ir AUCinf dydžiai, priderinti prie 650 mg/m2 dozės atitinkamai buvo 45,0 µmol/l (40 %) ir 38,0 µmol/l.val. (39 %). Vidutiniai plazmos ara-G Cmax ir AUCinf dydžiai atitinkamai buvo 60,1 µmol/l (17 %) ir 212 µmol/l.val. (18 %).

Pasiskirstymas

I fazės suderintais farmakokinetikos duomenimis, taikant nelarabino dozę nuo 104 iki 2900 mg/m2, nelarabinas ir ara-G plačiai pasiskirsto organizme. Konkrečiai nelarabino vidutiniai (%CV) VSS dydžiai suaugusiems ir vaikams atitinkamai buvo 115 l/m2 (159 %) ir 89,4 l/m2 (278 %). Ara-G vidutiniai VSS/F dydžiai suaugusiems ir vaikams atitinkamai buvo 44,8 l/m2 (32 %) ir 32,1 l/m2

(25 %).

Žmogaus plazmos baltymai in vitro sujungia nedaug nelarabino ir ara-G (mažiau kaip 25 %) ir tai nepriklauso nuo nelarabino ar ara-G koncentracijų, jei jos nesiekia 600 µmol/l.

Suleidus nelarabino, plazmoje nepastebėta kokio nors nelarabino ir ara-G kaupimosi nei skiriant jį kasdien, nei skiriant 1, 3, 5 dienomis.

Suleidus nelarabino, leukeminiuose blastuose ilgai buvo kiekybiškai nustatomos intraląstelinės ara-

GTP koncentracijos. Ląstelės viduje ara-GTP kaupiasi pakartotinai skiriant nelarabino. Pagal 1, 3, ir 5 dienų schemą, Cmax bei AUC(0-t) 3 dieną buvo vidutiniškai atitinkamai 50 % ir 30 % didesni negu

Cmax ir AUC (0-t) 1 dieną.

Biotransformacija

Daugiausia nelarabinas metabolizuojamas adenozino deaminaze O-demetilinimu ir susidaro ara-G, kuris hidrolizuojamas iki guanino susidarymo. Be to, tam tikra dalis nelarabino hidrolizuojama ir susidaro metilguaninas, kuris O-demetilinamas iki guanino susidarymo. Iš guanino N-deamininimu gaunamas ksantinas, kuris toliau oksiduojamas į šlapimo rūgštį.

Eliminacija

Nelarabinas ir ara-G greitai pasišalina iš plazmos. Jų pusinės eliminacijos laikas apytikriai yra atitinkamai 30 minučių ir 3 valandos. Šie duomenys nustatyti pacientams, sergantiems atsparia gydymui leukemija ar limfoma, kuriems buvo skiriama 1500 mg/m2 (suaugusiems) ar 650 mg/m2

(vaikams) nelarabino dozė.

Suderinti I fazės nelarabino dozių nuo 104 iki 2900 mg/m2 farmakokinetikos duomenys rodo, kad vidutiniai (%CV) nelarabino klirenso (CI) dydžiai yra 138 l/val./m2 (104 %) ir 125 l/val./m2 (214 %) atitinkamai suaugusiems ir vaikams 1 dieną (n = 65 suaugusieji, n = 21 vaikas). Tariamas ara-G klirensas (CI/F) panašus dviejose grupėse (9,5 l/val./m2 (35 %) suaugusiems ir 10,8 l/val./m2 (36 %) vaikams) 1 dieną.

Nelarabinas ir ara-G iš dalies pašalinami per inkstus. 28 suaugusiems pacientams 1 dieną, praėjus 24 val. po nelarabino infuzijos, vidutiniškai per inkstus išsiskyrė 5,3 % suleistos dozės nelarabino ir 23,2 % ara-G. 21 suaugusiam pacientui vidutinis inkstų nelarabino klirensas buvo 9,0 l/val./m2

(151 %) ir ara-G klirensas buvo 2,6 l/val./m2 (83 %).

Kadangi ara-G intraceliulinio kaupimosi laikas pailgėjęs, jo pusinės eliminacijos laiko tiksliai apskaičiuoti negalima.

Vaikų populiacija

Farmakologinių duomenų, gydant pacientus, jaunesnius negu 4 metų amžiaus yra mažai.

Suderinti 1 fazės nelarabino dozių nuo 104 iki 2900 mg/m2 farmakokinetikos tyrimų duomenys rodo, kad nelarabino ir ara-G klirenso (CI) ir Vss dydžiai panašūs abiejose grupėse. Papildomi duomenys apie nelarabino ir ara-G farmakokinetiką vaikų organizme pateikti kituose poskyriuose.

Lytis

Lytis neturi įtakos nelarabino ar ara-G plazmos farmakokinetikai. Intraląstelinio GTP Cmax ir AUC(0–t) dydžiai, skiriant tą pačią dozę, suaugusioms moterims buvo vidutiniškai nuo 2 iki 3 kartų didesni negu suaugusiems vyrams.

Rasė

Rasės įtaka nelarabino ir ara-G farmakokinetikai konkrečiai nebuvo tirta. Farmakokinetikos/farmakodinamikos kryžminių tyrimų analizės duomenimis rasė neturėjo aiškios įtakos nelarabino, ara-G ar intraląstelinio ara-GTP farmakokinetikai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nebuvo tirta nelarabino ir ara-G farmakokinetika pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi ar hemodializuojamiems pacientams. Per inkstus išsiskiria nedidelė dalis nelarabino (nuo 5 iki 10 % pavartotos dozės). Ara-G per inkstus išsiskiria daugiau (nuo 20 iki 30 % pavartotos nelarabino dozės). Klinikinių tyrimų metu suaugusieji ir vaikai buvo suskirstyti į 3 grupes, pagal inkstų funkcijos sutrikimo laipsnį: normali inkstų funkcija (Clcr didesnis negu 80 ml/min. (n = 56), lengvas funkcijos sutrikimas (Clcr nuo 50 iki 80 ml/min. (n = 12) ir vidutinis funkcijos sutrikimas (Clcr mažesnis kaip

50 ml/min. (n = 2). Vidutinis tariamas ara-G klirensas (Cl/F) buvo maždaug 7 % mažesnis pacientams, sergantiems lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (žr. 4.2 skyrių). Nėra duomenų, kad būtų galima rekomenduoti dozavimą pacientams, kurių Clcr mažesnis kaip 50 ml/min.

Senyvi pacientai

Amžius neturi įtakos nelarabino ar ara-G farmakokinetikai. Susilpnėjus inkstų funkcijai, o tai dažniau būna senyviems pacientams, gali sumažėti ara-G klirensas (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Klinikai gali turėti reikšmės toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nepasireiškusios klinikinių tyrimų metu, bet atsiradusios gyvūnams, kurių organizme ekspozicija buvo panaši į tokią, kuri būna žmogaus organizme: nelarabinas sukėlė histopatologinių pokyčių beždžionių centrinėje nervų sistemoje (baltojoje medžiagoje) – vakuolizaciją ir degeneracinius pokyčius galvos smegenyse, smegenėlėse ir nugaros smegenyse, skiriant joms nelarabiną kasdien 23 dienas, ekspozicijai esant mažesnei, negu terapinė ekspozicija žmonėms. In vitro nelarabinas citotoksiškai veikė monocitus ir makrofagus.

Kancerogeniškumas

Nelarabino kancerogeniškumas nebuvo tirtas.

Mutageniškumas

Nelarabinas veikė mutageniškai L5178Y/TK pelės limfomos ląsteles ir metaboliškai suaktyvintas, ir nesuaktyvintas.

Reprodukcinis toksiškumas

Palyginti su kontroline grupe, triušiams, gaunantiems nelarabino dozes, kurios sudarė maždaug 24 % suaugusio žmogaus dozės, skaičiuojant mg/m2, organogenezės periode, buvo nustatyta daugiau vaisiaus apsigimimų, anomalijų ir kitų nukrypimų. Triušiams, gaunantiems maždaug 2 kartus didesnę dozę negu skiriama žmonėms, buvo nustatytas vilko gomurys, o skiriant dozę, kuri sudarė vidutiniškai 79 % suaugusiam žmogui skiriamos dozės, triušiams pasireiškė nykščių nebuvimas, o tulžies pūslės nebuvimas, papildomos plaučių skiltys, susijungę ar papildomi krūtinkaulio segmentai ir pavėluotas kaulėjimas buvo nustatyti skiriant visokias dozes. Triušiams skiriant maždaug dvigubai didesnes dozes negu žmonėms, patelėms priaugo kūno svorio ir sumažėjo vaisiaus svoris.

Vaisingumas

Su gyvūnais nebuvo atlikta tyrimų, norint nustatyti nelarabino poveikį vaisingumui. Tačiau, skiriant beždžionėms į veną nelarabino dozes, atitinkančias maždaug 32 % suaugusio žmogaus dozės, skaičiuojant pagal mg/m2, 30 dienų iš eilės, nebuvo pastebėta jokio nepageidaujamo poveikio sėklidėms ir kiaušidėms.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Atidarius flakoną, Atriance išlieka stabilus iki 8 val. laikant žemesnėje kaip 30°C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus stiklo (I tipo) flakonai, užkimšti brombutilo gumos kamščiu ir užsandarinti aliumininiu dangteliu.

Kiekviename flakone yra 50 ml tirpalo. Atriance tiekiamas supakuotas po 6 flakonus.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Reikia laikytis tinkamos citotoksinių priešvėžinių vaistinių preparatų tvarkymo ir jų atliekų šalinimo tvarkos, būtent:

-personalas turi būti apmokytas, kaip tvarkyti ir pernešti vaistinį preparatą;

-nėščiosioms neturi būti leista dirbti su šiuo vaistiniu preparatu;

-personalas, dirbantis su šiuo vaistiniu preparatu turi būti apsirengęs apsauginiais drabužiais, taip pat dėvėti kaukes, apsauginius akinius ir pirštines;

-visi daiktai, panaudoti vaistinį preparatą skiriant ar valant, įskaitant pirštines, turi būti sudėti į pavojingų atliekų tvarkymo maišus, skirtus sudeginti. Visos skystos atliekos, likusios po nelarabino infuzinio tirpalo paruošimo, turi būti nuplautos dideliu vandens kiekiu;

-atsitiktinai ant odos ar į akis patekusį vaistinį preparatą reikia tuoj pat nuplauti dideliu vandens kiekiu.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/403/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. rugpjūčio 22 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. birželio 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai