Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Baraclude (entecavir) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AF10

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBaraclude
ATC kodasJ05AF10
Sudėtisentecavir
GamintojasBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,5 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).

Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje 0,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 120,5 mg laktozės.

Kiekvienoje 1 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 241 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Baltos arba beveik baltos spalvos trikampė tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „BMS“, kitoje – „1611“.

Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės

Rausvos spalvos trikampė tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta „BMS“, kitoje – „1612“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Baraclude vartojamas lėtinei hepatito B viruso (HBV) infekcijai (žr. 5.1 skyrių) gydyti suaugusiems, kai:

kepenų liga kompensuota, yra aktyvią virusų replikaciją rodančių duomenų, nuolat padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija serume, o histologiniai duomenys rodo aktyvų uždegimą ir (arba) fibrozę;

kepenų liga nekompensuota (žr. 4.4 skyrių).

Ši indikacija (esant kompensuotai arba nekompensuotai kepenų ligai) pagrįsta klinikinių tyrimų, atliktų su nukleozidų nevartojusiais pacientais, užsikrėtusiais HBeAg teigiama ir HBeAg neigiama HBV infekcija, duomenimis. Dėl pacientų, sergančių lamivudinui atspariu (refrakteriniu) hepatitu B, žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius.

Baraclude taip pat skirtas gydyti lėtine HBV infekcija sergančius nukleozidų nevartojusius vaikus nuo 2 iki < 18 metų, kurių kepenų funkcija kompensuota, ir yra aktyvią virusų replikaciją rodančių duomenų bei nuolat padidėjusi ALT koncentracija serume arba histologiniai duomenys rodo vidutinio sunkumo ar sunkų uždegimą ir (ar) fibrozę. Dėl sprendimo, ar pradėti vaikų gydymą, žiūrėti 4.2, 4.4 ir 5.1 skyriuose.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis lėtinės hepatito B infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Kompensuota kepenų liga

Nukleozidų nevartojusiems suaugusiems pacientams rekomenduojama dozė yra 0,5 mg 1 kartą per parą, valgant arba kitu laiku.

Lamivudinui atspariems suaugusiems pacientams (t.y. jei nustatyta viremija vartojant lamivudiną arba atsparumą lamivudinui lemiančios [LVDr] mutacijos) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius) rekomenduojama dozė yra 1 mg 1 kartą per parą. Ji geriama kai skrandis tuščias, t.y. iki valgio likus bent 2 val. ir po jo praėjus bent 2 val. (žr. 5.2 skyrių). Jei yra LVDr mutacijų, tai pasirinktinu laikytinas gydymas ne entekaviru atskirai, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei jam ir entekavirui, nei jam ir lamivudinui) (žr. 4.4 skyrių).

Nekompensuota kepenų liga

Rekomenduojama dozė suaugusiems pacientams, kurių kepenų liga nekompensuota, yra 1 mg 1 kartą per parą. Ją reikia gerti esant tuščiam skrandžiui (daugiau kaip 2 val. prieš valgį ir daugiau kaip 2 val. po jo) (žr. 5.2 skyrių). Apie pacientus, sergančius lamivudinui atspariu hepatitu B, žr. 4.4 ir 5.1 skyrius.

Gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymo nutraukimo tikslingumą galima svarstyti atsižvelgiant į šiuos nurodymus:

HBeAg teigiami suaugę pacientai gydomi bent 12 mėn. po HBe serologinės konversijos (t.y. kol dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3 - 6 mėn. intervalu, bus nerasta HBeAg ir HBV DNR bei rasta anti-HBe) arba iki HBs serologinės konversijos arba kol bus nustatyta, kad vaistas pasidarė neveiksmingas (žr. 4.4 skyrių);

HBeAg neigiami suaugę pacientai gydomi bent iki HBs serologinės konversijos arba kol bus nustatyta, kad vaistas pasidarė neveiksmingas. Jei vaisto vartojama ilgiau kaip 2 metus, paciento būklę rekomenduojama reguliariai tirti norint įsitikinti, ar tinkamas tolesnis šio vaisto vartojimas.

Pacientų, sergančių nekompensuota kepenų liga arba ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Kad būtų galima tinkamai dozuoti vaikams, tiekiamas Baraclude geriamasis tirpalas ir Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės.

Sprendimą dėl vaikų gydymo reikia priimti kruopščiai įvertinus konkretaus paciento poreikius ir atsižvelgiant galiojančias vaikų gydymo metodikas, įskaitant pradinių histologinių duomenų vertinimą. Tęsiamo gydymo sukeliamos ilgalaikės virusologinės supresijos teikiamą naudą reikia vertinti atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo keliamus pavojus, įskaitant atsparių hepatito B virusų atsiradimo galimybę.

ALT koncentracija serume turi būti nuolat padidėjusi bent 6 mėn. prieš pradedant gydyti HBeAg teigiamu lėtiniu hepatitu B sergančius vaikus, kurių kepenų funkcija kompensuota, ir bent 12 mėn. prieš pradedant gydyti HBeAg neigiamus vaikus.

32,6 kg ir didesnio svorio vaikams skiriama viena 0,5 mg tabletė arba 10 ml (0,5 mg) geriamojo tirpalo 1 kartą per parą, valgant arba kitu laiku. Geriamojo tirpalo skiriama mažesnio kaip 32,6 kg svorio pacientams.

Vaikų gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma. Remiantis galiojančiomis vaikų gydymo metodikomis, tikslingumą nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą galima svarstyti atsižvelgiant į šią informaciją:

HBeAg teigiami vaikai gydomi bent 12 mėn. po to, kai neberandama HBV DNR ir pasireiškia HBeAg serologinė konversija (dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3-6 mėn. intervalu, neberandama HBeAg ir randama anti-HBe) arba pasireiškia HBs serologinė konversija arba nustatomas vaistinio preparato neveiksmingumas. Baigus gydyti, reikia reguliariai tirti ALT ir HBV DNR koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių);

HBeAg neigiami vaikai gydomi, kol pasireiškia HBs serologinė konversija arba yra įrodymų, kad vaistinis preparatas neveiksmingas.

Farmakokinetika vaikų, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, organizme netirta.

Senyviems pacientams. Dėl amžiaus dozės koreguoti nereikia. Ji koreguojama atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. dozavimo rekomendacijas sergant inkstų nepakankamumu ir 5.2 skyrių).

Lytis ir rasė. Dėl lyties ar rasės dozės koreguoti nereikia.

Inkstų nepakankamumas. Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas (žr. 5.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml/min. (įskaitant pacientus, kuriems atliekama hemodializė arba nepertraukiama ambulatorinė peritoninė dializė, CAPD), vaisto dozę rekomenduojama koreguoti. Rekomenduojama pasirinkti Baraclude geriamąjį tirpalą ir vartoti mažesnę paros dozę (ji nurodyta lentelėje). Kai geriamojo tirpalo neturima, vietoje to galima ilginti vartojimo intervalą (tai taip pat nurodyta lentelėje). Siūlomas dozės koregavimas pagrįstas riboto duomenų kiekio ekstrapoliavimu, jo saugumas ir veiksmingumas kliniškai neištirtas, todėl reikia atidžiai stebėti virologinį atsaką.

 

Baraclude dozavimas*

Kreatinino klirensas

 

 

Nukleozidų nevartojusiems

Lamivudinui atspari arba

(ml/min.)

pacientams

nekompensuota kepenų liga

 

 

 

≥ 50

0,5 mg 1 kartą per parą

1 mg 1 kartą per parą

 

 

 

30-49

0,25 mg 1 kartą per parą*

0,5 mg 1 kartą per parą

 

arba

 

 

po 0,5 mg kas 48 val.

 

10-29

0,15 mg 1 kartą per parą*

0,3 mg 1 kartą per parą*

 

arba

arba

 

po 0,5 mg kas 72 val.

po 0,5 mg kas 48 val.

< 10

0,05 mg 1 kartą per parą*

0,1 mg 1 kartą per parą*

Hemodializė arba CAPD**

arba

arba

 

po 0,5 mg kas 5-7 dienas

po 0,5 mg kas 72 val.

* Mažesnėms kaip 0,5 mg Baraclude dozėms vartoti rekomenduojamas geriamasis tirpalas. ** Hemodializės dienomis entekaviro vartojama po hemodializės.

Kepenų nepakankamumas. Dėl kepenų nepakankamumo dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Baraclude vartojamas per burną.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų nepakankamumas. Inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams dozę rekomenduojama koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Siūlomas dozės koregavimas pagrįstas riboto duomenų kiekio ekstrapoliavimu, jo saugumas ir veiksmingumas kliniškai neištirtas, todėl reikia atidžiai stebėti virologinį atsaką.

Hepatito paūmėjimai. Gana dažnai pasitaiko spontaninių lėtinio hepatito B paūmėjimų. Jiems būdingas trumpalaikis ALT koncentracijos serume padidėjimas. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kurių pacientų serume gali padidėti ALT koncentracija mažėjant HBV DNR koncentracijai (žr. 4.8 skyrių). Tokių paūmėjimų, pradėjus vartoti entekavirą, pasireiškimo pradžios mediana buvo

4 - 5 savaitės. Pacientų, kurių kepenų funkcija kompensuota, serume padidėjus ALT koncentracijai, bilirubino koncentracija kartu nepadidėdavo, kepenų funkcijos dekompensacija nepasireikšdavo. Progresavusia kepenų liga arba ciroze sergantiems pacientams kepenų funkcijos dekompensacijos paūmėjus hepatitui pavojus gali būti didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti.

Hepatito paūmėjimo atvejų aprašyta ir baigus hepatito B gydymą (žr. 4.2 skyrių). Po gydymo pasireiškę paūmėjimai dažniausiai būdavo susiję su HBV DNR koncentracijos padidėjimu ir dauguma atvejų praeidavo savaime. Vis dėlto aprašyta ir sunkių (net lėmusių mirtį) paūmėjimų.

Iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams baigus vartoti entekavirą, paūmėjimai pasireikšdavo po laikotarpio, kurio trukmės mediana – 23 - 24 savaitės. Dauguma jų pastebėta HBeAg neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Baigus vaistų nuo hepatito B vartojimą, bent 6 mėn. reikia kartotinai tirti kepenų funkciją klinikiniais ir laboratoriniais metodais. Prireikus galima vėl skirti vaistų nuo hepatito B.

Pacientams, sergantiems nekompensuota kepenų liga. Pacientams, sergantiems nekompensuota kepenų liga (ypač C klasės pagal Child-Turcotte-Pugh, CTP), sunkių kepenų pažeidimo nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežasties) pasireiškė dažniau negu tiems, kurių kepenų funkcija buvo kompensuota. Be to, nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali būti didesnė laktatinės acidozės ir tam tikrų inkstų nepageidaujamų reiškinių (pvz., hepatorenalinio sindromo) rizika. Dėl to šios pacientų populiacijos klinikinius ir laboratorinius rodiklius reikia atidžiai tikrinti (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Laktatinė acidozė ir sunki hepatomegalija su steatoze. Buvo atvejų, kai vartojant nukleozidų analogus, pasireiškė laktatinė acidozė (nesant hipoksemijos), kai kuriais atvejais lėmusi mirtį. Dažniausiai kartu būdavo sunki hepatomegalija ir kepenų steatozė. Entekaviras yra nukleozido analogas, todėl negalima atmesti tokio pavojaus ir vartojant jį. Nukleozidų analogų vartojimą būtina nutraukti, jeigu greitai didėja aminotransferazių koncentracijos, progresuoja hepatomegalija arba pasireiškia neaiškios kilmės metabolinė (laktatinė) acidozė. Gerybiniai viršinimo sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas) gali rodyti laktatinės acidozės vystimąsi. Sunkūs ir kartais lėmę mirtį atvejai buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / steatoze, inkstų nepakankamumu ir didesne laktato koncentracija serume. Jeigu nustatyta hepatomegalija, hepatitas arba kitokių kepenų pažeidimo rizikos veiksnių, nukleozidų analogų skiriama atsargiai, ypač nutukusioms moterims. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti.

Norėdamas nustatyti, ar aminotransferazių koncentracijos padidėjimas yra atsakas į gydymą, ar gali būti susijęs su laktatine acidoze, gydytojas turi ištirti, ar ALT koncentracijos pokyčiai susiję su palankiais kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų pokyčiais.

Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės lamivudinui atspariems pacientams. HBV polimerazės mutacijos, koduojančios atsparumą lamivudinui lemiančius pakeitimus, gali sąlygoti antrinių pakeitimų, įskaitant susijusius su atsparumu entekavirui (ETVr), atsiradimą. Nedideliam procentui pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, iki pradedant gydymą rasta ETVr pakeitimų rtT184, rtS202 ar rtM250 liekanose. Lamivudinui atsparia HBV infekcija užsikrėtusiems pacientams kyla didesnis atsparumo entekavirui pasireiškimo pavojus negu tiems, kurių infekcija lamivudinui neatspari. Genotipinio atsparumo entekavirui pasireiškimo kumuliacinė tikimybė per 1, 2, 3, 4 ir 5

gydymo metus tiriant pacientus, kurių infekcija atspari lamivudinui, buvo atitinkamai 6 %, 15 %, 36 %, 47 % ir 51 %. Būtina atidžiai stebėti lamivudinui atspariai populiacijai priklausančių pacientų virusologinį atsaką ir daryti reikiamus atsparumo tyrimus. Jeigu po 24 entekaviro vartojimo savaičių virusologinis atsakas yra silpnesnis už optimalų, svarstytinas gydymo koregavimo tikslingumas

(žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Pradedant gydyti pacientus, kurių anamnezės dokumentuose užfiksuotas lamivudinui atsparus HBV, pasirinktinu laikytinas gydymas ne entekaviru atskirai, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei jam ir entekavirui, nei jam ir lamivudinui).Esamas lamivudinui atsparus HBV yra susijęs su didesne atsparumo entekavirui rizika, nepriklausomai nuo kepenų ligos sunkumo laipsnio, o virusų kiekio padidėjimas nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali sukelti sunkių klinikinių kepenų ligos komplikacijų. Dėl to pacientams, kurie serga lamivudinui atspariu HBV ir turi dekompensuotą kepenų funkciją, tikslingiau skirti entekaviro ir kito antivirusinio vaistinio preparato, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu arba entekaviru, derinį negu monoterapiją entekaviru.

Vaikų populiacija. Vaikams, kurių pradinė HBV DNR koncentracija buvo ≥ 8,0 log10 TV/ml, virusologinis atsakas (HBV DNR < 50 TV/ml) pasireiškė rečiau (žr. 5.1 skyrių). Tokiems vaikams entekaviro turi būti vartojama tik jei laukiama nauda viršiją galimą pavojų (pvz., virusų atsparumo). Kai kurių vaikų lėtinį aktyvų hepatitą B gali tekti gydyti ilgai ar net visą gyvenimą, todėl būtina įvertinti entekaviro įtaką vėlesnio gydymo galimybėms.

Pacientai, kuriems transplantuotos kepenys. Jeigu toks pacientas vartoja ciklosporiną arba takrolimusą, jo inkstų funkciją reikia atidžiai tirti prieš skiriant entekaviro ir gydymo metu (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurie kartu infekuoti ir hepatitu C arba D. Duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu infekuotiems hepatito C ar D virusu nėra.

Pacientams, kurie kartu infekuoti žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) ir HBV, tuo pačiu metu negaunantys antiretrovirusinio gydymo. Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistų nuo ŽIV, netirtas. Entekaviru gydant ŽIV infekuotus lėtinio hepatito B infekcija sergančius pacientus, kuriems netaikomas didelio aktyvumo antivirusinis gydymas (HAART), buvo atsparumo ŽIV pasireiškimo atvejų (žr. 5.1 skyrių). Dėl to kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kuriems netaikomas HAART, entekaviro skirti negalima. Entekaviro veiksmingumas ŽIV infekcijai gydyti netirtas, todėl šiai indikacijai jis nerekomenduojamas.

Pacientams, kurie kartu infekuoti ŽIV ir HBV, tuo pačiu metu gaunantys antiretrovirusinį gydymą.

Entekaviro poveikis tirtas 68 kartu ŽIV ir HBV infekuotiems suaugusiems pacientams taikant HAART, kurio sudėtyje yra lamivudinas (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą HBeAg neigiamiems pacientams, kartu infekuotiems ŽIV, nėra. Duomenų apie pacientus, kartu infekuotus ŽIV ir turinčius mažą CD4 ląstelių kiekį (< 200 ląstelių/mm3), yra mažai.

Bendros. Pacientą reikia įspėti, kad nėra duomenų apie tai, jog entekaviro vartojimas sumažintų pavojų apkrėsti kitus žmones HBV, todėl būtina imtis atitinkamų atsargumo priemonių.

Laktozė. Šio vaistinio preparato 0,5 mg paros dozėje yra 120,5 mg, 1 mg paros dozėje – 241 mg laktozės.

Šio vaisto negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Jiems galima vartoti Baraclude geriamąjį tirpalą be laktozės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daugiausia entekaviro pašalinama per inkstus (žr. 5.2 skyrių), todėl kartu vartojant vaistus, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja dėl aktyvios sekrecijos inkstų kanalėliuose, gali padidėti tiek jų, tiek entekaviro koncentracija serume. Entekaviro vartojimo kartu su vaistais, kurie išskiriami per inkstus arba veikia jų funkciją (išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio

fumaratą), padariniai neištirti. Pacientus, kurie vartoja entekavirą kartu su tokiais vaistais, reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų.

Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.

Entekaviras nėra nei citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius (žr. 5.2 skyrių), todėl su CYP450 susijusios entekaviro sąveikos su kitais vaistais neturėtų pasireikšti.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys. Galimas pavojus besivystančiam vaisiui yra nežinomas, todėl vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija.

Nėštumas. Reikiamų duomenų apie entekaviro vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė didelių dozių toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimio organizmą nežinoma, todėl būtina imtis reikiamų priemonių naujagimio apkrėtimui HBV išvengti.

Žindymas. Ar entekaviro išskiriama su žmogaus pienu, nežinoma. Turimi toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys parodė entekaviro išskyrimą su pienu (smulkiau žr. 5.3 skyrių). Pavojaus kūdikiams paneigti negalima. Vartojant Baraclude, žindyti negalima.

Vaisingumas. Toksikologiniai entekaviro poveikio gyvūnams tyrimai vaisingumo sutrikimų neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Dažnai gali pasireikšti galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas bei dėl to sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo kompensuotomis kepenų ligomis sergantys pacientai, metu dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, buvo galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas (3%). Taip pat gauta pranešimų apie hepatito paūmėjimą vartojant ar baigus vartoti entekavirą (žr. 4.4 skyrių ir c. Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas).

b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas poregistraciniu stebėjimu ir duomenimis 4 klinikinių tyrimų, kurių metu 1 720 lėtine hepatito B infekcija sirgusių pacientų (jų kepenų funkcija buvo kompensuota) iki 107 savaičių taikytas dvigubai maskuotas gydymas entekaviru (n = 862) arba lamivudinu (n = 858) (žr. 5.1 skyrių). Šių tyrimų duomenimis, 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 0,5 mg dozės (laikotarpį, kurio mediana 53 savaitės, ją vartojo 679 HBeAg teigiami ir neigiami pacientai, anksčiau negydyti nukleozidais), 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 1 mg dozės (laikotarpį, kurio mediana 69 savaitės, ją vartojo 183 HBeAg lamivudinui atsparūs pacientai) ir lamivudino saugumo pobūdis (taip pat ir laboratorinių tyrimų pokyčių pasireiškimo požiūriu) yra panašus.

Nepageidaujamos reakcijos, laikytos turinčiomis bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, žemiau išvardytos pagal organų sistemų klases. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai (≥ 1/10), dažnai

(≥ 1/100, < 1/10), nedažnai (≥ 1/1 000, < 1/100), retai (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Imuninės sistemos sutrikimai:

reti: anafilaktoidinė reakcija

Psichikos sutrikimai:

dažni: nemiga

Nervų sistemos sutrikimai:

dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas,

 

mieguistumas

Virškinimo trakto sutrikimai:

dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas,

 

dispepsija

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai:

dažni: transaminazių kiekio padidėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

dažni: išbėrimas, alopecija

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

dažni: nuovargis

Gauta pranešimų apie laktatinės acidozės atvejus, kurie dažnai būdavo susiję su kepenų funkcijos dekompensacija, kitomis sunkiomis ligomis ar kitų vaistinių preparatų vartojimu (žr. 4.4 skyrių).

Ilgesnės kaip 48 savaičių trukmės gydymas. Tęsiant gydymą entekaviru laikotarpį, kurio trukmės mediana 96 savaitės, naujų saugumo signalų negauta.

c. Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau nukleozidų nevartoję pacientai, metu 5% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija ir kartu – daugiau kaip 2 kartus viršijanti viršutinę normos ribą (VNR) ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta mažesnė kaip 2,5 g/dl albumino koncentracija, 2% – daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo amilazės koncentracija, 11%

– daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo lipazės koncentracija, mažiau kaip 1% pacientų rasta mažiau kaip 50 000/mm3 trombocitų.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo lamivudinui atsparūs pacientai, metu 4% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija ir kartu – daugiau kaip 2 kartus viršijanti VNR ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. 2% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo amilazės koncentracija, 18% – daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo lipazės koncentracija, mažiau kaip 1% pacientų rasta mažiau kaip 50 000/mm3 trombocitų.

Paūmėjimai gydymo metu. Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo, rasta 2% entekavirą ir 4% lamivudiną vartojančių pacientų, o atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, – atitinkamai 2% ir 11%. ALT koncentracijos padidėjimo pradėjus vartoti entekavirą pasireiškimo pradžios mediana buvo 4 - 5 savaitės. Tęsiant gydymą šis padidėjimas dažniausiai praeidavo. Dauguma atvejų iki padidėjant ALT koncentracijai arba tuo pačiu laiku virusų kiekis sumažėdavo ≥ 2 log10/ml. Gydymo metu kepenų funkciją rekomenduojama periodiškai tirti.

Paūmėjimai baigus gydymą. Aprašyta hepatito paūmėjimų baigus vaistų nuo hepatito B viruso, įskaitant entekavirą, vartojimą (žr. 4.4 skyrių). Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, 6% entekavirą vartojusių ir 10% lamivudiną vartojusių pacientų stebėjimo po gydymo metu rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti referentinę (t.y. minimalią buvusią iki gydymo arba vėliausią vartojant vaistą). Entekaviru gydytiems anksčiau nukleozidų nevartojusiems pacientams laikotarpio, po kurio padidėdavo ALT koncentracija

baigus gydymą, mediana buvo 23 - 24 savaitės. 86% (24/28) ALT koncentracijos padidėjimų rasti HBeAg neigiamiems pacientams. Atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, kurių po gydymo toliau stebėta nedaug, ALT koncentracijos padidėjimo atvejų nenustatyta (jų nustatyta 11% entekavirą baigusių vartoti pacientų).

Klinikinių tyrimų metu entekaviro vartojimas būdavo nutraukiamas pasireiškus numatytam pageidaujamam atsakui. Gydymą baigus, kol tokio atsako nepasireiškė, ALT koncentracijos po gydymo padidėjimo tikimybė gali būti didesnė.

d. Vaikų populiacija

Entekaviro saugumas vaikams nuo 2 iki < 18 metų pagrįstas dviem tęsiamais lėtinės HBV infekcijos gydymo klinikiniais tyrimais (2 fazės farmakokinetikos tyrimu Nr. 028 ir 3 fazės tyrimu Nr. 189). Jų metu gauti 195 HBeAg teigiamų pacientų, anksčiau nevartojusių nukleozidų, gydymo entekaviru, kurio trukmės mediana 99 savaitės, duomenys. Vaikams užfiksuotos entekaviro nepageidaujamos reakcijos atitinka nustatytas suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu (žr. saugumo duomenų santrauką

ir 5.1 skyrių).

e. Kitos ypatingos populiacijos

Pacientų, sergančių nekompensuota kepenų liga, gydymo patirtis. Entekaviro saugumas, kai kepenų liga nekompensuota, tirtas atliekant atsitiktinės atrankos atvirą palyginamąjį tyrimą 048, kurio metu pacientai vartojo 1 mg entekaviro (n = 102) arba 10 mg adefoviro dipivoksilio (n = 89) per parą. Per 48 savaites entekavirą vartojusiems pacientams pastebėta viena nauja nepageidaujama reakcija, nenurodyta nepageidaujamų reakcijų sąraše b dalyje (sumažėjusi bikarbonato koncentracija kraujyje, 2 %). Kumuliacinis mirštamumas tyrimo metu buvo 23 % (23/102), o dauguma mirties priežasčių buvo susijusios su kepenimis, kaip ir reikėtų tikėtis šioje populiacijoje. Kumuliacinis hepatoceliulinės karcinomos (hepatocellular carcinoma, HCC) pasireiškimo dažnis tyrimo metu buvo 12 % (12/102). Dauguma sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo susiję su kepenimis, jų kumuliacinis dažnis tyrimo metu buvo 69 %. Pacientams, kurių CTP rodiklis iki įtraukimo į tyrimą buvo didelis, sunkių nepageidaujamų reiškinių rizika buvo didesnė (žr. 4.4 skyrių).

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai. Per 48 savaites nė vienam iš entekavirą vartojusių pacientų, kurių kepenų liga buvo nekompensuota, nenustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 10 kartų didesnis negu VNR ir kartu > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo; 1 % pacientų nustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo bei kartu bendro bilirubino koncentracija, > 2 kartus didesnė negu VNR ir > 2 kartus didesnė negu iki tyrimo. < 2,5 g/dl albumino koncentracija nustatyta 30 % pacientų, > 3 kartus didesnis negu iki tyrimo lipazės aktyvumas – 10 % pacientų, < 50 000/mm3 trombocitų kiekis – 20 % pacientų.

Patirtis pacientams, kartu infekuotiems ŽIV. Entekaviro saugumo pobūdis nedideliam skaičiui kartu ŽIV ir HBV infekuotų pacientų, gydomų HAART (didelio aktyvumo antivirusinio gydymo) schema, kurios sudėtyje yra lamivudinas, buvo panašus kaip infekuotiems tik HBV (žr. 4.4 skyrių).

Lytis ir amžius. Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro saugumo skirtumų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pranešimų apie entekaviro perdozavimą pacientams gauta nedaug. Sveikiems asmenims, iki 14 dienų vartojusiems iki 20 mg per parą ir vienkartines dozes iki 40 mg, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė. Perdozavus reikia stebėti, ar nėra toksinio poveikio požymių ir prireikus skirti įprastą palaikomąjį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antivirusiniai vaistiniai preparatai, nukleozidų ir nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai.

ATC kodas – J05AF10.

Veikimo mechanizmas. Entekaviras yra guanozino nukleozido analogas, veikiantis prieš HBV polimerazę. Jis efektyviai fosforilinamas į aktyvaus trifosfato (TF) formą, kurios viduląstelinis pusinės eliminacijos laikas yra 15 val. Konkuruodamas su natūraliu substratu (dezoksiguanozino TF), entekaviro TF slopina tris virusinės polimerazės funkcijas: 1) HBV polimerazės aktyvinimą; 2) neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją nuo pregenominės informacinės RNR; 3) teigiamos HBV DNR grandinės sintezę. Entekaviro TF Ki HBV DNR polimerazei yra 0,0012 μM. Ląstelines DNR α, β ir δ polimerazes entekaviro TF slopina silpnai (Ki – nuo 18 iki 40 µM). Be to, didelė entekaviro ekspozicija nesukėlė svarbaus nepageidaujamo poveikio γ polimerazei ar mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki > 160 µM).

Antivirusinis aktyvumas. 0,004 µM entekaviro koncentracija slopino HBV DNR sintezę (50% sumažėjimas, EC50) žmogaus HepG2 ląstelėse, transfektuotose natūralaus tipo HBV. Entekaviro EC50 prieš LVDr HBV (rtL180M ir rtM204V) mediana buvo 0,026 µM (diapazonas – 0,010 - 0,059 µM). Rekombinaciniai virusai, turintys atsparumą adefovirui koduojančius rtN236T arba rtA181V pakeitimus, išliko visiškai jautrūs entekavirui.

Išanalizavus entekaviro slopinantį aktyvumą prieš daugelį laboratorijoje ir klinikoje išskirtų ŽIV-1 (naudojant įvairias ląsteles, įvairiomis mėginio atlikimo sąlygomis), gautos EC50 buvo nuo 0,026 iki > 10 µmol. Mažesnės EC50 nustatytos mėginiui naudojant mažesnes virusų koncentracijas. Ląstelių kultūroje pastebėta M184I pakeitimo selekcija esant mikromolinėms entekaviro koncentracijoms (tai patvirtina didelių entekaviro koncentracijų sukeliamą atsparių viruso variantų susidarymo trukdymą). Nustatyta, kad ŽIV variantai, įgiję M184V pakeitimą, netenka jautrumo entekavirui (žr. 4.4 skyrių).

Tiriant vaistų nuo HBV derinių poveikį auginamose ląstelėse, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas, kurių koncentracijos įvairavo plačiame diapazone, entekaviro anti-HBV aktyvumo nemažino. Tiriant vaistų nuo ŽIV derinių poveikį auginamose ląstelėse, entekaviro mikromolinės koncentracijos šių šešių NATI (nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių) ir emtricitabino ŽIV slopinančio aktyvumo taip pat nemažino.

Atsparumas auginamose ląstelėse. LVDr virusų, turinčių rtM204V ir rtL180M pakeitimus atvirkštinės transkriptazės grandinėje, jautrumas entekavirui yra 8 kartus mažesnis negu natūralaus tipo HBV. Įterpus papildomų ETVr aminorūgščių pakeitimų rtT184, rtS202 arba rtM250, virusų jautrumas entekavirui auginamose ląstelėse dar labiau sumažėja. Klinikiniuose mėginiuose rasti pakeitimai (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I ir [arba] rtM250I, L arba V) lėmė dar (16 - 741 kartą palyginus su natūralaus tipo virusu) mažesnį jautrumą entekavirui. Būdami vieni, rtT184, rtS202 ir rtM250 liekanų ETVr pakeitimai virusų jautrumą entekavirui įtakoja nedaug; daugiau kaip viename tūkstantyje iš pacientų paimtų mėginių nesant LVDr pakeitimų jų nerasta. Atsparumą lemia sumažėjęs inhibitoriaus jungimasis prie pakitusios HBV atvirkštinės transkriptazės; atsparių HBV gebėjimas replikuotis auginamose ląstelėse būna mažesnis.

Klinikinė patirtis. Palankų poveikį rodo histologinis, virusologinis, biocheminis ir serologinis atsakas, nustatytas po 48 gydymo savaičių aktyvios kontrolės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 633 suaugusieji, sirgę lėtine hepatito B infekcija esant virusų replikaciją rodančių duomenų (jų kepenų funkcija buvo kompensuota). Be to, entekaviro saugumas ir veiksmingumas buvo vertinami atliekant aktyvios kontrolės klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 191 HBV infekuotas pacientas, sirgęs nekompensuota kepenų liga, ir klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 68 pacientai, kartu infekuoti HBV ir ŽIV.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo kompensuota kepenų liga sirgę pacientai, metu histologiniu pagerėjimu laikytas Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklio pagerėjimas 2 ar daugiau balų palyginus su buvusiu iki gydymo nepablogėjant Knodell fibrozės rodikliui. Pacientams, kuriems iki gydymo nustatytas Knodell fibrozės rodiklis buvo 4 (cirozė), atsakas pagal visus veiksmingumo kriterijus buvo panašus į atsaką bendrai pacientų grupei (visų pacientų kepenų funkcija buvo kompensuota). Iki gydymo nustatyti dideli Knodell nekrozės ir uždegimo rodikliai (> 10) buvo susiję su ryškesniu histologiniu pagerėjimu iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams. Iki gydymo 2 kartus ar daugiau viršijusi VNR ALT koncentracija ir iki gydymo buvusi ≤ 9 log10 kopijų/ml HBV DNR koncentracija susijusios su dažnesniu virusologiniu atsaku (48 savaitę HBV DNR koncentracija < 400 kopijų/ml) anksčiau nukleozidų nevartojusiems HBeAg teigiamiems pacientams. Histologinis ir virusologinis atsakas į gydymą nustatytas daugumai pacientų, nepriklausomai nuo rodiklių iki gydymo.

Patirtis nukleozidų nevartojusiems pacientams, kurių kepenų funkcija kompensuota

Po 48 savaičių gauti atsitiktinės atrankos, dvigubai koduotų entekaviro (ETV) ir lamivudino (LVD) palyginamųjų tyrimų duomenys HBeAg teigiamiems (022) ir HBeAg neigiamiems (027) pacientams pateikiami lentelėje.

 

 

Nukleozidų nevartoję pacientai

 

 

HBeAg teigiami

HBeAg neigiami

 

(tyrimas 022)

(tyrimas 027)

 

ETV

 

LVD

ETV

 

LVD

 

0,5 mg

 

100 mg

0,5 mg

 

100 mg

 

1 kartą per

 

1 kartą per

1 kartą per

 

1 kartą per

 

parą

 

parą

parą

 

parą

n

314a

 

314a

296a

 

287a

Histologinis pagerėjimas b

72%*

 

62%

70%*

 

61%

Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas

39%

 

35%

36%

 

38%

Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas

8%

 

10%

12%

 

15%

n

 

 

Virusų kiekio sumažėjimas

-6,86*

 

-5,39

-5,04*

 

-4,53

(log10 kopijų/ml)c

 

 

 

 

 

 

HBV DNR nenustatoma

67%*

 

36%

90%*

 

72%

(< 300 kopijų/ml PGR metodu)c

 

 

 

 

 

 

ALT normalizacija (≤ 1 VNR)

68%*

 

60%

78%*

 

71%

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg serologinė konversija

21%

 

18%

 

 

 

*p < 0,05 (palyginus su lamivudinu)

a pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis

c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ml)

Patirtis lamivudinui atspariems pacientams, kurių kepenų liga kompensuota

Atliktas atsitiktinės atrankos, dvigubo kodavimo tyrimas su HBeAg teigiamais lamivudinui atspariais pacientais (026). 85% pacientų iki gydymo buvo rasta LVDr mutacijų. Pacientams, įtraukimo į tyrimą dieną vartojusiems lamivudiną, šis vaistas buvo pakeistas į 1 mg entekaviro 1 kartą per parą (be laikotarpio pirmajam vaistui pasišalinti ar abiems vaistams vartoti kartu, n = 141) arba palikta toliau vartoti 100 mg lamivudino 1 kartą per parą (n = 145). Po 48 savaičių gauti duomenys pateikiami lentelėje.

 

Lamivudinui atsparūs pacientai

 

HBeAg teigiami (tyrimas 026)

 

ETV 1,0 mg

LVD 100 mg

 

1 kartą per parą

1 kartą per parą

n

124a

116a

Histologinis pagerėjimas b

55%*

28%

Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas

34%*

16%

Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas

11%

26%

n

Virusų kiekio sumažėjimas

-5,11*

-0,48

(log10 kopijų/ml)c

 

 

HBV DNR nenustatoma (< 300 kopijų/ml

19%*

1%

PGR metodu)c

 

 

ALT normalizacija (≤ 1 VNR)

61%*

15%

 

 

 

HBeAg serologinė konversija

8%

3%

*p < 0,05 (palyginus su lamivudinu)

a pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis

c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ml)

Duomenys praėjus daugiau kaip 48 gydymo savaitėms

Gydymas būdavo nutraukiamas po 48 savaičių arba per antruosius gydymo metus, nustačius atitikimą numatytiems atsako kriterijams. Šie kriterijai buvo HBV virusologinė supresija (HBV DNR

< 0,7 MEq/ml bDNR metodu) ir HBeAg išnykimas (HBeAg teigiamiems pacientams), arba mažesnė kaip 1,25 VNR ALT koncentracija (HBeAg neigiamiems pacientams). Pacientai, kuriems pasireiškė atsakas, po gydymo buvo stebimi dar 24 savaites. Atitikusiems virusologinius, bet ne serologinius ar biocheminius atsako kriterijus, tęstas koduotas gydymas. Tiems, kuriems virusologinis atsakas nepasireiškė, gydymas būdavo pakeičiamas.

Nukleozidų nevartoję pacientai

HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 022). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 354), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 80%, pagal ALT sunormalėjimą – 87%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 31%, pagal HBsAg serologinę konversiją – 2%, pagal HBsAg išnykimą – 5%. Lamivudinui (n = 355) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR

< 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 39%, pagal ALT sunormalėjimą – 79%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 26%, pagal HBsAg serologinę konversiją - 2%, pagal HBsAg išnykimą – 3%. Skaičiuojant pacientus, gydytus ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 81% iš 243 entekavirą ir 39% iš 164 lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ml, o sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija - 79% entekavirą ir 68% lamivudiną vartojusių pacientų.

HBeAg neigiami pacientai (tyrimas 027). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 325), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 94%, pagal ALT sunormalėjimą – 89%. Lamivudinu gydytiems pacientams (n = 313) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR

< 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 77%, pagal ALT sunormalėjimą – 84%.

Skaičiuojant 26 entekavirą vartojusius ir 28 lamivudiną vartojusius pacientus, gydytus ilgiau kaip

52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 96% entekavirą

vartojusių ir 64% lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ml. Sunormalėjusi (≤ VNR) ALT koncentracija gydymo pabaigoje rasta 27% entekavirą ir 21% lamivudiną vartojusių pacientų.

Tyrimo protokolo nustatytus kriterijus atitikęs atsakas 24 savaičių stebėjimo laikotarpį po gydymo išliko: tyrimo 022 metu – 75% (83/111) pacientų, kuriems atsaką sukėlė entekaviras, ir 73% (68/93) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas; tyrimo 027 metu – 46% (131/286) pacientų, kuriems atsaką sukėlė entekaviras, ir 31% (79/253) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas. Per 48 stebėjimo savaites po gydymo dideliam HBeAg neigiamų pacientų skaičiui atsakas išnyko.

Kepenų biopsijos duomenys. Buvo vertinamas ilgalaikis poveikis 57 pacientų, dalyvavusių pagrindiniuose nukleozidų nevartojusių pacientų tyrimuose 022 (HBeAg teigiami) ir 027 (HBeAg neigiami) bei vėliau įtrauktų į ilgalaikį tęstinį tyrimą, kepenų histologiniams rodikliams. Entekaviro paros dozė pagrindinių tyrimų metu buvo 0,5 mg (vidutinė ekspozicijos trukmė – 85 savaitės), o tęstinio tyrimo metu – 1 mg (vidutinė ekspozicijos trukmė – 177 savaitės), 51 pacientas tęstinio tyrimo metu iš pradžių taip pat vartojo lamivudiną (vartojimo trukmės mediana – 29 savaitės). 55/57 (96 %) šių pacientų stebėtas histologinis pagerėjimas pagal aukščiau nurodytus rodiklius (žr. aukščiau), 50/57 (88 %) ≥ 1 punktu sumažėjo Ishak fibrozės rodiklis. 25/43 (58%) pacientų Ishak fibrozės rodiklis, iki gydymo buvęs ≥ 2, sumažėjo ≥ 2 punktais. Visų (10/10) pacientų, kuriems iki gydymo nustatyta progresavusi fibrozė arba cirozė (Ishak fibrozės rodiklis – 4, 5 arba 6), rodiklis sumažėjo ≥ 1 punktu (sumažėjimo palyginus su buvusiu iki gydymo mediana buvo 1,5 punkto). Atliekant biopsiją po ilgalaikio gydymo, visų pacientų HBV DNR kiekis buvo < 300 kopijų/ml, 49/57 (86%) ALT serume atitiko viršutinę normos ribą arba buvo mažesnė. Visi 57 pacientai išliko HBsAg teigiami.

Lamivudinui atsparūs pacientai

HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 026). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 141), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 30%, pagal ALT sunormalėjimą – 85%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 17%.

Skaičiuojant 77 pacientus, vartojusius entekavirą ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 40% pacientų PGR metodu nustatyta < 300 kopijų/ml HBV DNR koncentracija, 81% – sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija.

Amžius ir lytis

Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro veiksmingumo skirtumų nenustatyta.

Specifinės populiacijos

Pacientai, kurių kepenų funkcija nekompensuota. 048 tyrimo metu 191 pacientas, sirgęs HBeAg teigiama arba neigiama lėtine HBV infekcija ir turėjęs nekompensuotą kepenų funkciją (CTP rodiklis ≥ 7), vartojo 1 mg entekaviro arba 10 mg adefoviro dipivoksilio 1 kartą per parą. Nuo HBV injekcijos šie pacientai anksčiau buvo negydyti arba gydyti (tačiau nevartojo entekaviro, adefoviro dipivoksilio ir tenofoviro dizoproksilo fumarato). Iki tyrimo vidutinis CTP rodiklis buvo 8,59, 26 % pacientų buvo C klasės pagal CTP. Iki tyrimo vidutinis MELD (Model for End Stage Liver Disease) rodiklis buvo 16,23. Vidutinė HBV DNR koncentracija PCR metodu buvo 7,83 log10 kopijų/ml, vidutinis ALT aktyvumas serume – 100 vienetų/l; 54 % pacientų buvo HBeAg teigiami, 35 % pacientų iki tyrimo buvo rasta LVDr mutacijų. Entekaviro poveikis buvo palankesnis negu adefoviro dipivoksilio pagal pagrindinį veiksmingumo rodiklį – vidutinį HBV DNR koncentracijos PCR metodu pokytį po 24 savaičių. Atrinktų tyrimo rodiklių po 24 ir 48 savaičių duomenys pateikiami lentelėje.

 

Po 24 savaičių

Po 48 savaičių

 

ETV

 

Adefoviro

ETV

 

Adefoviro

 

 

 

 

 

dipivoksilis

 

dipivoksilis

 

1 mg

 

1 mg

 

 

 

10 mg

 

10 mg

 

1 kartą per

 

1 kartą per

 

 

 

1 kartą per

 

1 kartą per

 

parą

 

parą

 

 

 

parą

 

parą

 

 

 

 

 

n

HBV DNR a

 

 

 

 

 

 

Nerasta (< 300 kopijų/ml) b

49%*

 

16%

57%*

20%

Vidutinis pokytis palyginus su buvusiu iki

-4,48*

 

-3,40

-4,66

-3,90

tyrimo (log10 kopijų/ml)c

 

 

 

 

 

 

 

Stabilus arba pagerėjęs CTP rodiklis b, d

66%

 

71%

61%

67%

MELD rodiklis

 

 

 

 

 

 

Vidutinis pokytis palyginus su buvusiu iki

-2,0

 

-0,9

-2,6

-1,7

tyrimo c, e

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg išnykimas b

1%

 

5%

Normalizavimasis: f

 

 

 

 

 

 

ALT (≤ VNR) b

46/78 (59%)*

 

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

 

33/71 (46%)

albumino (≥ ANR) b

20/82 (24%)

 

14/69 (20%)

32/82 (39%)

 

20/69 (29%)

bilirubino (≤ VNR) b

12/75 (16%)

 

10/65 (15%)

15/75 (20%)

 

18/65 (28%)

protrombino laiko (≤ VNR) b

9/95 (9%)

 

6/82 (7%)

8/95 (8%)

 

7/82 (9%)

a Tyrimas Roche COBAS Amplicor PCR metodu (LLOQ = 300 kopijų/ml).

bNC=F (nebaigę tyrimo = gydymas nesėkmingas) – nesėkmingam gydymui priskirti atvejai, kai vartojimas nutrauktas iki analizės savaitės dėl mirties, neveiksmingumo, nepageidaujamo reiškinio, vartojimo nurodymų nesilaikymo / nutrūkusio stebėjimo (pvz., HBV DNR ≥ 300 kopijų/ml).

cNC=M (nebaigę tyrimo = nėra duomenų).

dSumažėjęs arba nepakitęs CTP rodiklis palyginus su buvusiu iki tyrimo.

eETV grupės pacientų MELD rodiklis iki tyrimo buvo 17,1, adefoviro dipivoksilio – 15,3. f Vardiklis yra pacientai, kuriems iki tyrimo nustatyti pakitę rodikliai.

* p < 0,05

VNR – viršutinė normos riba, ANR – apatinė normos riba.

Laikas iki hepatoceliulinės karcinomos pasireiškimo ar mirties (to įvykio, kuris įvyko pirmas) abejų gydymo grupių pacientams buvo panašus; pacientų, vartojusių entekavirą, kumuliacinis mirštamumas tyrimo metu buvo 23 % (23/102), vartojusių adefoviro dipivoksilį – 33 % (29/89); kumuliacinis hepatoceliulinės karcinomos pasireiškimo dažnis tyrimo metu – atitinkamai 12 % (12/102) ir 20 % (18/89). Po 24 savaičių HBV DNR koncentracija < 300 kopijų/ml nustatyta 44 % entekaviro grupės ir 20 % adefoviro grupės pacientų, kuriems iki tyrimo rasta LVDr mutacijų, po 48 savaičių – atitinkamai 50 % ir 17 %.

Kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, gydomi HAART schema. Tyrime 038 dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir vienas HBeAg neigiamas pacientas, kartu infekuoti ŽIV. Pacientams buvo nustatyta stabili kontroliuojama ŽIV infekcija (ŽIV RNR < 400 kopijų/ml) ir atsinaujinusi HBV viremija taikant HAART gydymo schemą, kurios sudėtyje yra lamivudinas. HAART schemose nėra emtricitabino ar tenofoviro disoproksilo fumarato. Iki pradedant vartoti entekaviro, lamivudino vartojimo trukmės mediana buvo 4,8 metų, o CD4 skaičiaus mediana – 494 ląstelių/mm3, tik 5 asmenų CD4 ląstelių skaičius buvo < 200/mm3. Pradėjus tyrimą, pacientai vartojo toliau vaistų, tarp kurių buvo lamivudinas, derinį ir pradėjo kartu (atsitiktinės atrankos būdu) vartoti 1 mg entekaviro 1 kartą per parą (n = 51) arba placebą (n = 17). Ši tyrimo fazė truko 24 savaites. Vėliau visi pacientai dar

24 savaites vartojo entekavirą. Po 24 savaičių HBV kiekio sumažėjimas entekaviro grupėje buvo reikšmingai didesnis (-3,65 palyginus su padidėjimu 0,11 log10 kopijų/ml). Pacientams, nuo pradžių vartojusiems entekavirą, HBV DNR sumažėjimas po 48 savaičių buvo -4,20 log10 kopijų/ml, o ALT

koncentracija sunormalėjo 37% iš tų, kuriems iki tyrimo buvo padidėjusi. HBeAg serologinė konversija nė vienam pacientui nepasireiškė.

Kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, negydomi HAART schema. Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistų nuo ŽIV, netirtas. Pacientams, kartu infekuotiems ŽIV ir HBV bei gydomiems vien entekaviru (be HAART), pastebėtas ŽIV RNR koncentracijos sumažėjimas, o kai kuriais atvejais – ŽIV varianto M184V selekcija, turinti reikšmės parenkant HAART schemą, kurią gali reikėti skirti pacientui ateityje. Dėl atsparumo ŽIV pasireiškimo pavojaus tokiomis sąlygomis entekaviro vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems transplantuotos kepenys. 1 mg entekaviro 1 kartą per parą saugumas ir veiksmingumas buvo vertinami vienos grupės tyrimo metu. Šiame tyrime dalyvavo 65 pacientai, kuriems dėl lėtinės HBV infekcijos komplikacijų buvo transplantuotos kepenys (HBV DNR koncentracija transplantacijos metu buvo < 172 TV/ml, t.y. maždaug 1000 kopijų /ml). 82 % tirtos populiacijos sudarė vyrai, 39 % – baltaodžiai ir 37 % - azijiečiai, vidutinis amžius buvo 49 metai. 89 % pacientų liga transplantacijos metu buvo HBeAg neigiama. Iš 61 paciento, kuriam buvo galima įvertinti veiksmingumą (jie gydėsi entekaviru bent 1 mėn.), 60 taip pat vartojo hepatito B

imunoglobuliną (HBIg) kaip vieną iš profilaktikos po transplantacijos derinio vaistinių preparatų. 49 iš šių 60 pacientų HBIg vartojo ilgiau kaip 6 mėn. Praėjus 72 savaitėms po transplantacijos, nė vienu iš 55 stebėtų atvejų nenustatyta HBV virusologinio atkryčio, apibrėžto kaip HBV DNR koncentracija ≥ 50 TV/ml (maždaug 300 kopijų/ml); kontrolinių tyrimų metu 6 likusiems pacientams virusologinio atkryčio taip pat nenustatyta. Visiems 61 pacientui po transplantacijos išnyko HBsAg, bet 2 iš jų vėliau pasidarė HBsAg teigiami, nors HBV DNR ir toliau nebuvo randama (jos koncentracija buvo

< 6 TV/ml). Nepageidaujamų reiškinių dažnis ir pobūdis šio tyrimo metu atitiko tikėtiną pacientams po kepenų transplantacijos ir žinomą entekaviro saugumo pobūdį.

Vaikų populiacija. Tęsiamo tyrimo Nr. 189 metu vertinamas entekaviro veiksmingumas ir saugumas 180 vaikų ir paauglių nuo 2 iki < 18 metų, kurie anksčiau nevartojo nukleozidų, serga HBeAg teigiama lėtine hepatito B infekcija ir kurių kompensuota kepenų funkcija ir padidėjusi ALT koncentracija. Pacientai buvo randomizuoti santykiu 2:1 koduotam gydymui 0,015 mg/kg (iki 0,5 mg) entekaviro per parą (N = 120) arba placebu (N = 60). Randomizacija buvo stratifikuota pagal amžiaus grupes (nuo 2 iki 6 metų, nuo > 6 iki 12 metų ir nuo > 12 iki < 18 metų. Pradiniai demografiniai duomenys ir HBV infekcijos savybės abejų gydymo grupių ir visų amžiaus kohortų pacientams buvo panašūs. Įtraukiant į tyrimą, jo populiacijos vidutinė HBV DNR koncentracija buvo 8,1 log10 TV/ml, vidutinė ALT koncentracija – 103 V/l. Pagrindinių vertinamųjų baigčių duomenys po 48 ir 96 savaičių pateikiami lentelėje žemiau.

 

Entekaviras

 

Placebas *

 

48 savaitės

 

96 savaitės

48 savaitės

n

 

HBV DNR < 50 TV/ml ir

24,2 %

 

35,8 %

3,3 %

HBeAg serologinė konversijaa

 

 

 

 

HBV DNR < 50 TV/mla

49,2 %

 

64,2 %

3,3, %

HBeAg serologinė konversija a

24,2 %

 

36,7 %

10,0 %

ALT sunormalėjimasa

67,5 %

 

81,7 %

23,3 %

HBV DNR < 50 TV/mla

 

 

 

 

Iš pradžių

82,6 % (38/46)

 

82,6 % (38/46)

6,5 % (2/31)

HBV DNR < 8 log10 TV/ml

 

 

 

 

 

Iš pradžių

28,4 % (21/74)

 

52,7 % (39/74)

0 % (0/29)

HBV DNR ≥ 8 log10 TV/ml

 

 

 

 

 

aNebaigimas = neveiksmingumas.

* Pacientai, kurie buvo randomizuoti į placebo grupę ir kuriems per 48 savaites neįvyko HBe serologinė konversija, antrus tyrimo metus vartojo nekoduotą entekavirą, todėl randomizuoti lyginimo duomenys turimi tik po 48 savaičių.

Virusų atsparumo vaikų organizme vertinimas yra pagrįstas anksčiau nukleozidų analogų nevartojusių vaikų, sirgusių HBeAg teigiama lėtine HBV infekcija, duomenimis, gautais dviejų tęsiamų tyrimų

(028 ir 189) metu. Šių dviejų tyrimų metu gauti atsparumo duomenys 183 pacientams, gydytiems ir stebėtiems pirmuosius metus, ir 180 pacientų, gydytų ir stebėtų antruosius metus. Genotipo vertinimas atliktas visiems pacientams, kurių mėginiai buvo paimti, ir kuriems per 96 savaites pasireiškė virusologinis „rikošetas“ arba HBV DNR po 48 arba 96 savaičių buvo ≥ 50 TV/ml. Antraisiais metais genotipinis atsparumas ETV nustatytas 2 pacientams (kumuliacinė atsparumo susidarymo antraisiais metais tikimybė – 1,1 %).

Klinikinis atsparumas suaugusiesiems. Klinikinių tyrimų metu nukleozidų anksčiau nevartoję pacientai iš pradžių vartojo 0,5 mg, o lamivudinui atsparūs – 1 mg entekaviro. 24 gydymo savaitę arba vėliau PCR (polimerazės grandinės reakcijos) metodu tirta HBV DNR koncentracija virusų atsparumui nustatyti.

240 savaičių tyrus anksčiau nukleozidų nevartojusius pacientus, rtT184, rtS202arbartM250 ETVr pakeitimus rodančių genotipinių duomenų rasta 3 entekavirą vartojusiems pacientams, iš kurių dviem pasireiškė virusologinis „rikošetas“ (žr. lentelę). Šių pakeitimų rasta tik kartu su LVDr pakeitimais (rtM204V, rtL180M).

Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su nukleozidų nevartojusiais pacientais

 

Pirmi

Antri

Treti

Ketvirti

Penkti

 

metai

metai

metai a

metai a

metai a

Gydyti ir dėl galimo atsparumo tirti

pacientai b

 

 

 

 

 

Pacientai, kuriems konkrečiais metais

 

 

 

 

 

pasireiškė:

 

 

 

 

 

- genotipinis ETVr c

- genotipinis ETVr c su

virusologiniu „rikošetu“ d

 

 

 

 

 

Kumuliacinė tikimybė:

 

 

 

 

 

- genotipinio ETVr c pasireiškimo

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

- genotipinio ETVr c su

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

virusologiniu „rikošetu“ d pasireiškimo

 

 

 

 

 

aDuomenys gauti stebint 1 mg entekaviro dozę vartojusius pacientus: trečiaisiais metais 147 iš 149 pacientų, ketvirtaisiais ir penktaisiais metais – visus pacientus bei taip pat entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 130 iš 149 pacientų (vartojimo trukmės mediana

– 20 savaičių), ketvirtaisiais metais – 1 pacientą iš 121 (vieną savaitę) paskesnio įtraukimo tyrimo metu.

bSkaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais

– nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai.

cPacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų.

dPCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje.

ETVr pakeitimų (kartu su rtM204V/I ± rtL180M LVDr pakeitimais) iki gydymo rasta 10/187 (5%) lamivudinui atsparių pacientų, vartojusių entekavirą ir tirtų dėl galimo atsparumo, mėginiuose. Tai rodo, kad atsparumą entekavirui lemiantys pakeitimai gali atsirinkti vartojant lamivudiną ir mažu dažniu egzistuoti dar iki pradedant vartoti entekavirą. Per 240 savaičių 3 iš 10 minėtų pacientų pasireiškė virusologinis „rikošetas“ (HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 palyginus su buvusia minimalia). Per 240 savaičių pasireiškusio atsparumo entekavirui tyrimų su lamivudinu, atliktų atspariais pacientais, metu duomenys apibendrinami lentelėje:

Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su lamivudinui atspariais pacientais

 

Pirmi

Antri

Treti

Ketvirti

Penkti

 

metai

metai

metai a

metai a

metai a

Gydyti ir dėl galimo atsparumo tirti

pacientai b

 

 

 

 

 

Pacientai, kuriems konkrečiais metais

 

 

 

 

 

pasireiškė:

 

 

 

 

 

- genotipinis ETVr c

- genotipinis ETVr c su virusolo-

2e

14e

13e

9e

1e

giniu „rikošetu“ d

 

 

 

 

 

Kumuliacinė tikimybė:

 

 

 

 

 

- genotipinio ETVr c pasireiškimo

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

- genotipinio ETVr c su virusologi-

1,1 %e

10,7 % e

27 % e

41,3 % e

43,6 % e

niu „rikošetu“ d pasireiškimo

 

 

 

 

 

aDuomenys gauti stebint entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 48 iš 80 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 13 savaičių), ketvirtaisiais metais – 10 iš 52 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 38 savaitės), penktaisiais metais – 1 iš 33 pacientų (vartojimo trukmė

– 16 savaičių) paskesnio įtraukimo tyrimo metu.

bSkaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais

– nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės

imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai.

cPacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų.

dPCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje.

eETVr pasireiškė bet kuriais, „rikošetas“ – nurodytais metais.

64 % (9/14) pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o HBV DNR buvo < 107 log10 kopijų/ml, 48 savaitę HBV DNR sumažėjo iki < 300 kopijų/ml. Šiems 14 pacientų genotipinis atsparumas entekavirui pasireiškė rečiau (kumuliacinė tikimybė 5 metų stebėjimo laikotarpiu – 18,8 %) negu bendroje tyrimo populiacijoje (žr. lentelę). Pacientams, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o 24-ą savaitę PCR metodu nustatytas HBV DNR kiekis < 104 log10 kopijų/ml, atsparumas nustatytas rečiau negu tiems, kuriems šis kiekis tiek nesumažėjo (5 metų kumuliacinė tikimybė – 17,6 % [n = 50] plg. su 60,5 % [n = 135]).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Entekaviras greitai rezorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 0,5 - 1,5 val. Absoliutus biologinis įsisavinamumas nenustatytas. Remiantis nepakitusio vaisto išskyrimo su šlapimu duomenimis, jo biologinis įsisavinamumas turėtų būti bent 70%. Vartojant daugkartines 0,1 - 1 mg dozes, nustatytas dozei proporcingas Cmax ir AUC didėjimas. Vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija susidaro per 6 - 10 dienų, vaisto susikaupia maždaug dvigubai. Kai dozė 0,5 mg, tai Cmax ir Cmin esant pusiausvyrinei koncentracijai būna

atitinkamai 4,2 ir 0,3 ng/ml, o kai dozė 1 mg – atitinkamai 8,2 ir 0,5 ng/ml. Nustatyta, kad tabletės ir geriamasis tirpalas sveikiems asmenims yra bioekvivalentiški, todėl šias farmacines formas galima keisti vieną kita.

Išgėrus 0,5 mg entekaviro su standartiniu didelio riebumo (945 kcal, 54,6 g riebalų) ar lengvu maistu (379 kcal, 8,2 g riebalų), vaisto rezorbcija buvo šiek tiek lėtesnė (1 - 1,5 val. su maistu palyginus su

0,75 val. nevalgius), Cmax – 44 - 46% mažesnė, AUC – 18 - 20% mažesnis. Šis Cmax ir AUC sumažėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu nukleozidų nevartojusiems pacientams, tačiau gali turėti

įtakos veiksmingumui gydant lamivudinui atsparius pacientus (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas. Apskaičiuotasis entekaviro pasiskirstymo tūris yra didesnis negu bendras organizme esančio vandens tūris. In vitro maždaug 13% entekaviro prisijungia prie žmogaus serumo baltymų.

Biotransformacija. Entekaviras nėra nei CYP450 fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius. Pavartojus 14C-entekaviro, oksiduotų ar acetilintų metabolitų nerasta, o rastas II fazės metu susidarančių metabolitų (gliukuronido ir sulfato konjugatų) kiekis buvo mažas.

Eliminacija. Daugiausia entekaviro pašalinama per inkstus. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, maždaug 75% pavartoto vaisto kiekio randama šlapime nepakitusio. Inkstinis klirensas nepriklauso nuo dozės ir būna 360 - 471 ml/min. Tai leidžia manyti, kad entekaviras filtruojamas glomeruluose ir sekretuojamas kanalėliuose. Susidarius didžiausiai entekaviro koncentracijai plazmoje, vėliau ji mažėja dviejų eksponenčių tvarka (galutinis pusinis eliminacijos laikas – maždaug 128 - 149 val.). Nustatytas 1 kartą per parą vartojamo vaisto akumuliacijos indeksas yra maždaug 2 kartai. Tai rodo, kad efektyvusis pusinis akumuliacijos laikas yra apie 24 val.

Kepenų nepakankamumas. Farmakokinetikos parametrai pacientų, sergančių vidutinio laipsnio ar sunkiu kepenų nepakankamumu ir su normalia kepenų funkcija, būna panašūs.

Inkstų nepakankamumas. Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas. Per 4 val. trukmės hemodializę pašalinama maždaug 13% vaisto dozės, CAPD metu – 0,3%. Entekaviro farmakokinetikos pacientų, neapsikrėtusių lėtine hepatito B infekcija, organizme parametrai išgėrus vieną 1 mg dozę pateikiami lentelėje:

Inkstų funkcija iki gydymo

(kreatinino klirensas, ml/min.)

 

Normali

Lengvai

Vidutiniškai

Sunkiai

Sunkiai

Sunkiai

 

> 80

sutrikusi

sutrikusi

sutrikusi

sutrikusi,

sutrikusi,

 

 

> 50; ≤ 80

30-50

20-< 30

gydoma

gydoma

 

 

 

 

 

hemodia-

CAPD

 

 

 

 

 

lizėmis

 

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmax (ng/ml)

8,1

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(variacijos

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

koeficientas%)

 

 

 

 

 

 

AUC(0-T)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

(ng·val./ml)

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

(variacijos

koeficientas)

 

 

 

 

 

 

Inkstinis klirensas

383,2

197,9

135,6

40,3

neaktualus

neaktualus

(ml/min)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

 

 

(vidutinis

 

 

kvadratinis

 

 

 

 

 

 

nuokrypis)

 

 

 

 

 

 

Bendras

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

klirensas/F

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

(vidutinis

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

kvadratinis

 

 

 

 

 

 

nuokrypis)

 

 

 

 

 

 

Po kepenų transplantacijos. Entekaviro ekspozicija HBV infekuotiems pacientams, po kepenų transplantacijos vartojusiems palaikomąją ciklosporino A ar takrolimuso dozę (n = 9), buvo maždaug 2 kartus didesnė negu sveikiems asmenims, kurių inkstų funkcija normali. Įtakos entekaviro ekspozicijos tokių pacientų organizme padidėjimui turėjo pakitusi inkstų funkcija (žr. 4.4 skyrių).

Lytis. Dėl inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumų moterų AUC buvo 14% didesnis negu vyrų. Atsižvelgiant į inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumus koreguota vaisto ekspozicija vyrams ir moterims nesiskiria.

Senyvas amžius. Amžiaus įtaka entekaviro farmakokinetikai vertinta lyginant ją senyvų (65 - 83 metų, moterų amžiaus vidurkis – 69, vyrų – 74 metai) ir jaunų (20 - 40 metų, moterų amžiaus vidurkis – 29, vyrų – 25 metai) žmonių organizme. AUC senyviems pacientams buvo 29% didesnis negu jauniems (daugiausia tai lėmė skirtinga inkstų funkcija ir skirtingas kūno svoris). Senyvų žmonių AUC, koreguotas atsižvelgiant į inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumus, buvo 12,5% didesnis negu jaunų. Populiacinė farmakokinetikos analizė, kuriai imti 16 - 75 metų amžiaus pacientų duomenys, reikšmingos amžiaus įtakos entekaviro farmakokinetikai neparodė.

Rasė. Populiacijos farmakokinetikos analizė reikšmingos rasės įtakos entekaviro farmakokinetikai neparodė, tačiau išvadas galima daryti tik dėl kaukaziečių ir azijiečių, kadangi kitose grupėse tiriamųjų buvo per mažai.

Vaikų populiacija. Tyrimo Nr. 028 metu vertinta entekaviro farmakokinetika esant pusiausvyros koncentracijai 24 nukleozidų anksčiau nevartojusių ir 19 anksčiau lamivudino vartojusių HBeAg teigiamų vaikų nuo 2 iki < 18 metų, kurių kepenų funkcija kompensuota, organizme. Anksčiau nukleozidais negydytiems vaikams, vartojusiems 0,015 mg/kg (iki 0,5 mg) entekaviro 1 kartą per parą, jo ekspozicija buvo panaši kaip suaugusiesiems, vartojantiems 0,5 mg 1 kartą per parą. Cmax, AUC0-24 ir Cmin jiems buvo atitinkamai 6,31 ng/ml, 18,33 ng×val./ml ir 0,28 ng/ml. Anksčiau lamivudinu gydytiems vaikams, vartojusiems 0,030 mg/kg (iki 1 mg) entekaviro 1 kartą per parą, jo ekspozicija buvo panaši kaip suaugusiesiems, vartojantiems 1 mg 1 kartą per parą. Cmax, AUC0-24 ir Cmin jiems buvo atitinkamai 14,48 ng/ml, 38,58 ng×val./ml ir 0,47 ng/ml.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su šunimis atlikti kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė laikiną perivaskulinį uždegimą centrinėje nervų sistemoje (poveikio nesukelianti dozė atitiko 19 kartų didesnę ekspoziciją negu žmonėms, vartojantiems 0,5 mg, ir 10 kartų didesnę negu vartojantiems 1 mg). Su kitų rūšių gyvūnais (įskaitant beždžiones, kurioms entekaviro duota kasdien vienerius metus, sukeliant 100 ar daugiau kartų didesnę negu būna žmogui ekspoziciją) atliktų kartotinių dozių tyrimų duomenys tokio poveikio neparodė.

Tiriant toksinį poveikį reprodukcijai, gyvūnams duota entekaviro iki 4 savaičių. Esant didelei ekspozicijai, žiurkių patinų ar patelių vaisingumo sutrikimus rodančių duomenų negauta. Tiriant kartotinių dozių toksiškumą graužikams ir šunims (esant ≥ 26 kartus didesnei negu būna žmogui ekspozicijai), rasta sėklidžių pokyčių (sėklinių kanalėlių degeneracija). Vienerių metų trukmės tyrimas beždžionių sėklidžių pokyčių neparodė.

Duodant entekaviro vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms, toksinio poveikio embrionui ir vaikingai patelei nesukeliančios ekspozicijos atitiko ≥ 21 kartą didesnes negu būna žmogui. Tyrimų su žiurkėmis metu esant didelei ekspozicijai pastebėtas toksinis poveikis vaikingai patelei bei embrionui ar vaisiui (rezorbcija), mažesnis vaisių kūno svoris, uodegos ir slankstelių apsigimimų, sumažėjęs slankstelių, sternebrų (pirminių krūtinkaulio segmentų) ir falangų kaulėjimas, rasta papildomų juosmens slankstelių ir šonkaulių. Tyrimų su triušiais metu esant didelei ekspozicijai pastebėtas toksinis poveikis embrionui ar vaisiui (rezorbcija), sumažėjęs poliežuvinio kaulo kaulėjimas, dažniau rastas 13-as šonkaulis. Su žiurkėmis atlikto perinatalinio ir postnatalinio tyrimo metu kenksmingo poveikio palikuonims nenustatyta. Atskiro tyrimo metu entekaviro duodant žiurkėms 10 mg/kg dozėmis vaikingumo ir laktacijos laikotarpiais, nustatyta vaisiaus ekspozicija entekavirui, vaisto rasta ir piene. Žiurkių jaunikliams davus entekaviro 4-80 dienomis po gimimo, vėliau (110-114 dienomis po gimimo) nustatyta saikingai susilpnėjusi akustinė išgąsčio reakcija, tačiau, kol joms buvo duodama šio vaistinio preparato, to nepastebėta (AUC buvo ≥ 92 kartus didesnė negu 0,5 mg dozę vartojantiems suaugusiesiems ir atitinkamą dozę vartojantiems vaikams). Atsižvelgiant į ekspozicijos ribas, šie duomenys neturėtų būti reikšmingi klinikai.

Ames mikrobiologinis mutageninio poveikio tyrimas, žinduolių ląstelių genų mutacijų mėginys ir su Sirijos žiurkėno embrioninėmis ląstelėmis atliktas transformacijos tyrimas genotoksinio poveikio neparodė. Mikrobranduolių tyrimo ir DNR reparacijos tyrimo su žiurkėmis duomenys taip pat buvo neigiami. Entekaviras sukėlė klastogeninį poveikį auginamiems žmogaus limfocitams esant gerokai didesnėms negu būna klinikoje koncentracijoms.

2 metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimas, atliktas su pelių patinais, parodė plaučių navikų padažnėjimą esant atitinkamai 4 ar daugiau bei 2 ar daugiau kartų didesnei ekspozicijai negu būna žmonėms, vartojantiems atitinkamai 0,5 mg ir 1 mg. Prieš išaugant navikams, plaučiuose būdavo nustatoma pneumocitų proliferacija, kurios nerasta nei žiurkėms, nei šunims, nei beždžionėms. Tai rodo, kad pelėms pastebėto plaučių navikų augimo esminis mechanizmas buvo rūšiai specifinis. Kitų navikų (smegenų gliomų žiurkių patinams ir patelėms, kepenų karcinomų pelių patinams, gerybinių kraujagyslių navikų pelių patelėms bei kepenų adenomų ir karcinomų žiurkių patelėms) padažnėjimas nustatytas tik visą gyvenimą esant didelei ekspozicijai. Vis dėlto poveikio nesukeliančios koncentracijos tiksliai nustatyti nepavyko. Ar iš šių duomenų galima spręsti apie poveikį žmogui, nežinoma.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Tabletės plėvelė

Titano dioksidas

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Polisorbatas 80 (E433)

Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės šerdis

Krospovidonas

Laktozės monohidratas

Magnio stearatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Tabletės plėvelė

Titano dioksidas

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo dėžutėje.

Buteliukai

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandarų.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutėje yra:

30 plėvele dengtų tablečių (po 10 plėvele dengtų tablečių 3 perforuotose vienadozėse Al/Al

lizdinėse plokštelėse) arba

90 plėvele dengtų tablečių (po 10 plėvele dengtų tablečių 9 perforuotose vienadozėse Al/Al lizdinėse plokštelėse).

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Buteliuke yra 30 plėvele dengtų tablečių. Dėžutėje yra vienas buteliukas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės ir talpyklės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Baraclude 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinės plokštelės

EU/1/06/343/003

Buteliukai

EU/1/06/343/006

EU/1/06/343/001

Baraclude 1 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinės plokštelės

EU/1/06/343/004

Buteliukai

EU/1/06/343/007

EU/1/06/343/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. birželio 26 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. birželio 26 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

<{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}>

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Baraclude 0,05 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml geriamojo tirpalo yra 0,05 mg entekaviro (monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

380 mg maltitolio/ml;

 

1,5 mg metilhidroksibenzoato/ml;

 

0,18 mg propilhidroksibenzoato/ml.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas

Skaidrus nuo bespalvio iki blyškiai gelsvo tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Baraclude vartojamas lėtinei hepatito B viruso (HBV) infekcijai (žr. 5.1 skyrių) gydyti suaugusiems, kai:

kepenų liga kompensuota, yra aktyvią virusų replikaciją rodančių duomenų, nuolat padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija serume, o histologiniai duomenys rodo aktyvų uždegimą ir (arba) fibrozę;

kepenų liga nekompensuota (žr. 4.4 skyrių).

Ši indikacija (esant kompensuotai arba nekompensuotai kepenų ligai) pagrįsta klinikinių tyrimų, atliktų su nukleozidų nevartojusiais pacientais, užsikrėtusiais HBeAg teigiama ir HBeAg neigiama HBV infekcija, duomenimis. Dėl pacientų, sergančių lamivudinui atspariu (refrakteriniu) hepatitu B, žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius.

Baraclude taip pat skirtas gydyti lėtine HBV infekcija sergančius nukleozidų nevartojusius vaikus nuo 2 iki < 18 metų, kurių kepenų funkcija kompensuota, ir yra aktyvią virusų replikaciją rodančių duomenų bei nuolat padidėjusi ALT koncentracija serume arba histologiniai duomenys rodo vidutinio sunkumo ar sunkų uždegimą ir (ar) fibrozę. Dėl sprendimo, ar pradėti vaikų gydymą, žiūrėti 4.2, 4.4 ir 5.1 skyriuose.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis lėtinės hepatito B infekcijos gydymo patirties.

Išgėrus kiekvieną dozę, matavimo šaukštelį rekomenduojama nuplauti vandeniu.

Dozavimas

Kompensuota kepenų liga

Nukleozidų nevartojusiems suaugusiems pacientams rekomenduojama dozė yra 0,5 mg 1 kartą per parą, valgant arba kitu laiku.

Lamivudinui atspariems suaugusiems pacientams (t.y. jei nustatyta viremija vartojant lamivudiną arba atsparumą lamivudinui lemiančios [LVDr] mutacijos) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius) rekomenduojama dozė yra 1 mg 1 kartą per parą. Ji geriama kai skrandis tuščias, t.y. iki valgio likus bent 2 val. ir po jo praėjus bent 2 val. (žr. 5.2 skyrių). Jei yra LVDr mutacijų, tai pasirinktinu laikytinas gydymas ne entekaviru atskirai, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei jam ir entekavirui, nei jam ir lamivudinui) (žr. 4.4 skyrių).

Nekompensuota kepenų liga

Rekomenduojama dozė suaugusiems pacientams, kurių kepenų liga nekompensuota, yra 1 mg 1 kartą per parą. Ją reikia gerti esant tuščiam skrandžiui (daugiau kaip 2 val. prieš valgį ir daugiau kaip 2 val. po jo) (žr. 5.2 skyrių). Apie pacientus, sergančius lamivudinui atspariu hepatitu B, žr. 4.4 ir 5.1 skyrius.

Gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymo nutraukimo tikslingumą galima svarstyti atsižvelgiant į šiuos nurodymus:

HBeAg teigiami suaugę pacientai gydomi bent 12 mėn. po HBe serologinės konversijos (t.y. kol dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3 - 6 mėn. intervalu, bus nerasta HBeAg ir HBV DNR bei rasta anti-HBe) arba iki HBs serologinės konversijos arba kol bus nustatyta, kad vaistas pasidarė neveiksmingas (žr. 4.4 skyrių);

HBeAg neigiami suaugę pacientai gydomi bent iki HBs serologinės konversijos arba kol bus nustatyta, kad vaistas pasidarė neveiksmingas. Jei vaisto vartojama ilgiau kaip 2 metus, paciento būklę rekomenduojama reguliariai tirti norint įsitikinti, ar tinkamas tolesnis šio vaisto vartojimas.

Pacientų, sergančių nekompensuota kepenų liga arba ciroze, gydymo nutraukti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Sprendimą dėl vaikų gydymo reikia priimti kruopščiai įvertinus konkretaus paciento poreikius ir atsižvelgiant galiojančias vaikų gydymo metodikas, įskaitant pradinių histologinių duomenų vertinimą. Tęsiamo gydymo sukeliamos ilgalaikės virusologinės supresijos teikiamą naudą reikia vertinti atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo keliamus pavojus, įskaitant atsparių hepatito B virusų atsiradimo galimybę.

ALT koncentracija serume turi būti nuolat padidėjusi bent 6 mėn. prieš pradedant gydyti HBeAg teigiamu lėtiniu hepatitu B sergančius vaikus, kurių kepenų funkcija kompensuota, ir bent 12 mėn. prieš pradedant gydyti HBeAg neigiamus vaikus.

Rekomenduojamos 1 kartą per parą vartojamos dozės 10 kg ir daugiau sveriantiems vaikams nurodytos žemiau pateikiamoje lentelėje. Šio vaistinio preparato galima gerti valgant arba kitu laiku. Geriamojo tirpalo skiriama mažesnio kaip 32,6 kg kūno svorio pacientams. 32,6 kg ir didesnio svorio vaikams skiriama 10 ml (0,5 mg) geriamojo tirpalo arba viena 0,5 mg tabletė 1 kartą per parą.

Dozavimas nukleozidų nevartojusiems vaikams nuo 2 iki < 18 metų

Kūno svoris a

Rekomenduojama geriamojo tirpalo dozė,

vartojama 1 kartą per parą b

 

10,0 - 14,1 kg

4,0 ml

 

 

14,2 - 15,8 kg

4,5 ml

 

 

15,9 - 17,4 kg

5,0 ml

 

 

17,5 - 19,1 kg

5,5 ml

 

 

19,2 - 20,8 kg

6,0 ml

 

 

 

 

20,9 - 22,5 kg

6,5 ml

 

 

 

 

22,6 - 24,1 kg

7,0 ml

 

 

 

 

24,2 - 25,8 kg

7,5 ml

 

 

 

 

25,9 - 27,5 kg

8,0 ml

 

 

 

 

27,6 - 29,1 kg

8,5 ml

 

 

 

 

29,2 - 30,8 kg

9,0 ml

 

 

 

 

30,9 - 32,5 kg

9,5 ml

 

 

 

 

bent 32,6 kgb

10,0 ml

a

Kūno svorį reikia suapvalinti iki artimiausio 0,1 kg.

 

 

 

b32,6 kg ir didesnio svorio vaikams skiriama 10 ml (0,5 mg) geriamojo tirpalo arba viena 0,5 mg tabletė 1 kartą per parą.

Vaikų gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma. Remiantis galiojančiomis vaikų gydymo metodikomis, tikslingumą nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą galima svarstyti atsižvelgiant į šią informaciją:

HBeAg teigiami vaikai gydomi bent 12 mėn. po to, kai neberandama HBV DNR ir pasireiškia HBeAg serologinė konversija (dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3-6 mėn. intervalu, neberandama HBeAg ir randama anti-HBe) arba pasireiškia HBs serologinė konversija arba nustatomas vaistinio preparato neveiksmingumas. Baigus gydyti, reikia reguliariai tirti ALT ir HBV DNR koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių);

HBeAg neigiami vaikai gydomi, kol pasireiškia HBs serologinė konversija arba yra įrodymų, kad vaistinis preparatas neveiksmingas.

Farmakokinetika vaikų, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, organizme netirta.

Senyviems pacientams. Dėl amžiaus dozės koreguoti nereikia. Ji koreguojama atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. dozavimo rekomendacijas sergant inkstų nepakankamumu ir 5.2 skyrių).

Lytis ir rasė. Dėl lyties ar rasės dozės koreguoti nereikia.

Inkstų nepakankamumas. Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas (žr. 5.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml/min. (įskaitant pacientus, kuriems atliekama hemodializė arba nepertraukiama ambulatorinė peritoninė dializė, CAPD), vaisto dozę rekomenduojama koreguoti. Rekomenduojama pasirinkti Baraclude geriamąjį tirpalą ir vartoti mažesnę paros dozę (ji nurodyta lentelėje). Kai geriamojo tirpalo neturima, vietoje to galima ilginti vartojimo intervalą (tai taip pat nurodyta lentelėje). Siūlomas dozės koregavimas pagrįstas riboto duomenų kiekio ekstrapoliavimu, jo saugumas ir veiksmingumas kliniškai neištirtas, todėl reikia atidžiai stebėti virologinį atsaką.

 

Baraclude dozavimas

Kreatinino klirensas

 

 

Nukleozidų nevartojusiems

Lamivudinui atspari arba

(ml/min.)

pacientams

nekompensuota kepenų liga

 

 

 

≥ 50

0,5 mg 1 kartą per parą

1 mg 1 kartą per parą

 

 

 

30-49

0,25 mg 1 kartą per parą

0,5 mg 1 kartą per parą

 

arba

 

 

po 0,5 mg kas 48 val.

 

10-29

0,15 mg 1 kartą per parą

0,3 mg 1 kartą per parą

 

arba

arba

 

po 0,5 mg kas 72 val.

po 0,5 mg kas 48 val.

< 10

0,05 mg 1 kartą per parą

0,1 mg 1 kartą per parą

Hemodializė arba CAPD**

arba

arba

 

po 0,5 mg kas 5-7 dienas

po 0,5 mg kas 72 val.

** Hemodializės dienomis entekaviro vartojama po hemodializės.

Kepenų nepakankamumas. Dėl kepenų nepakankamumo dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Baraclude vartojamas per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų nepakankamumas. Inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams dozę rekomenduojama koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Siūlomas dozės koregavimas pagrįstas riboto duomenų kiekio ekstrapoliavimu, jo saugumas ir veiksmingumas kliniškai neištirtas, todėl reikia atidžiai stebėti virologinį atsaką.

Hepatito paūmėjimai. Gana dažnai pasitaiko spontaninių lėtinio hepatito B paūmėjimų. Jiems būdingas trumpalaikis ALT koncentracijos serume padidėjimas. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kurių pacientų serume gali padidėti ALT koncentracija mažėjant HBV DNR koncentracijai (žr. 4.8 skyrių). Tokių paūmėjimų, pradėjus vartoti entekavirą, pasireiškimo pradžios mediana buvo

4 - 5 savaitės. Pacientų, kurių kepenų funkcija kompensuota, serume padidėjus ALT koncentracijai, bilirubino koncentracija kartu nepadidėdavo, kepenų funkcijos dekompensacija nepasireikšdavo. Progresavusia kepenų liga arba ciroze sergantiems pacientams kepenų funkcijos dekompensacijos paūmėjus hepatitui pavojus gali būti didesnis, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti.

Hepatito paūmėjimo atvejų aprašyta ir baigus hepatito B gydymą (žr. 4.2 skyrių). Po gydymo pasireiškę paūmėjimai dažniausiai būdavo susiję su HBV DNR koncentracijos padidėjimu ir dauguma atvejų praeidavo savaime. Vis dėlto aprašyta ir sunkių (net lėmusių mirtį) paūmėjimų.

Iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams baigus vartoti entekavirą, paūmėjimai pasireikšdavo po laikotarpio, kurio trukmės mediana – 23 - 24 savaitės. Dauguma jų pastebėta HBeAg neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Baigus vaistų nuo hepatito B vartojimą, bent 6 mėn. reikia kartotinai tirti kepenų funkciją klinikiniais ir laboratoriniais metodais. Prireikus galima vėl skirti vaistų nuo hepatito B.

Pacientams, sergantiems nekompensuota kepenų liga. Pacientams, sergantiems nekompensuota kepenų liga (ypač C klasės pagal Child-Turcotte-Pugh, CTP), sunkių kepenų pažeidimo nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežasties) pasireiškė dažniau negu tiems, kurių

kepenų funkcija buvo kompensuota. Be to, nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali būti didesnė laktatinės acidozės ir tam tikrų inkstų nepageidaujamų reiškinių (pvz., hepatorenalinio sindromo) rizika. Dėl to šios pacientų populiacijos klinikinius ir laboratorinius rodiklius reikia atidžiai tikrinti (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Laktatinė acidozė ir sunki hepatomegalija su steatoze. Buvo atvejų, kai vartojant nukleozidų analogus, pasireiškė laktatinė acidozė (nesant hipoksemijos), kai kuriais atvejais lėmusi mirtį. Dažniausiai kartu būdavo sunki hepatomegalija ir kepenų steatozė. Entekaviras yra nukleozido analogas, todėl negalima atmesti tokio pavojaus ir vartojant jį. Nukleozidų analogų vartojimą būtina nutraukti, jeigu greitai didėja aminotransferazių koncentracijos, progresuoja hepatomegalija arba pasireiškia neaiškios kilmės metabolinė (laktatinė) acidozė. Gerybiniai viršinimo sutrikimai (pvz., pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas) gali rodyti laktatinės acidozės vystimąsi. Sunkūs ir kartais lėmę mirtį atvejai buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / steatoze, inkstų nepakankamumu ir didesne laktato koncentracija serume. Jeigu nustatyta hepatomegalija, hepatitas arba kitokių kepenų pažeidimo rizikos veiksnių, nukleozidų analogų skiriama atsargiai, ypač nutukusioms moterims. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti.

Norėdamas nustatyti, ar aminotransferazių koncentracijos padidėjimas yra atsakas į gydymą, ar gali būti susijęs su laktatine acidoze, gydytojas turi ištirti, ar ALT koncentracijos pokyčiai susiję su palankiais kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų pokyčiais.

Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės lamivudinui atspariems pacientams. HBV polimerazės mutacijos, koduojančios atsparumą lamivudinui lemiančius pakeitimus, gali sąlygoti antrinių pakeitimų, įskaitant susijusius su atsparumu entekavirui (ETVr), atsiradimą. Nedideliam procentui pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, iki pradedant gydymą rasta ETVr pakeitimų rtT184, rtS202 ar rtM250 liekanose. Lamivudinui atsparia HBV infekcija užsikrėtusiems pacientams kyla didesnis atsparumo entekavirui pasireiškimo pavojus negu tiems, kurių infekcija lamivudinui neatspari. Genotipinio atsparumo entekavirui pasireiškimo kumuliacinė tikimybė per 1, 2, 3, 4 ir 5 gydymo metus tiriant pacientus, kurių infekcija atspari lamivudinui, buvo atitinkamai 6 %, 15 %,

36 %, 47 % ir 51 %. Būtina atidžiai stebėti lamivudinui atspariai populiacijai priklausančių pacientų virusologinį atsaką ir daryti reikiamus atsparumo tyrimus. Jeigu po 24 entekaviro vartojimo savaičių virusologinis atsakas yra silpnesnis už optimalų, svarstytinas gydymo koregavimo tikslingumas

(žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Pradedant gydyti pacientus, kurių anamnezės dokumentuose užfiksuotas lamivudinui atsparus HBV, pasirinktinu laikytinas gydymas ne entekaviru atskirai, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei jam ir entekavirui, nei jam ir lamivudinui). Esamas lamivudinui atsparus HBV yra susijęs su didesne atsparumo entekavirui rizika, nepriklausomai nuo kepenų ligos sunkumo laipsnio, o virusų kiekio padidėjimas nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali sukelti sunkių klinikinių kepenų ligos komplikacijų. Dėl to pacientams, kurie serga lamivudinui atspariu HBV ir turi dekompensuotą kepenų funkciją, tikslingiau skirti entekaviro ir kito antivirusinio vaistinio preparato, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu arba entekaviru, derinį negu monoterapiją entekaviru.

Vaikų populiacija. Vaikams, kurių pradinė HBV DNR koncentracija buvo ≥ 8,0 log10 TV/ml, virusologinis atsakas (HBV DNR < 50 TV/ml) pasireiškė rečiau (žr. 5.1 skyrių). Tokiems vaikams entekaviro turi būti vartojama tik jei laukiama nauda viršiją galimą pavojų (pvz., virusų atsparumo). Kai kurių vaikų lėtinį aktyvų hepatitą B gali tekti gydyti ilgai ar net visą gyvenimą, todėl būtina įvertinti entekaviro įtaką vėlesnio gydymo galimybėms.

Pacientai, kuriems transplantuotos kepenys. Jeigu toks pacientas vartoja ciklosporiną arba takrolimusą, jo inkstų funkciją reikia atidžiai tirti prieš skiriant entekaviro ir gydymo metu (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurie kartu infekuoti ir hepatitu C arba D. Duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu infekuotiems hepatito C ar D virusu nėra.

Pacientams, kurie kartu infekuoti žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) ir HBV, tuo pačiu metu negaunantys antiretrovirusinio gydymo. Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems

pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistų nuo ŽIV, netirtas. Entekaviru gydant ŽIV infekuotus lėtinio hepatito B infekcija sergančius pacientus, kuriems netaikomas didelio aktyvumo antivirusinis gydymas (HAART), buvo atsparumo ŽIV pasireiškimo atvejų (žr. 5.1 skyrių). Dėl to kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kuriems netaikomas HAART, entekaviro skirti negalima. Entekaviro veiksmingumas ŽIV infekcijai gydyti netirtas, todėl šiai indikacijai jis nerekomenduojamas.

Pacientams, kurie kartu infekuoti ŽIV ir HBV, tuo pačiu metu gaunantys antiretrovirusinį gydymą.

Entekaviro poveikis tirtas 68 kartu ŽIV ir HBV infekuotiems suaugusiems pacientams taikant HAART, kurio sudėtyje yra lamivudinas (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą HBeAg neigiamiems pacientams, kartu infekuotiems ŽIV, nėra. Duomenų apie pacientus, kartu infekuotus ŽIV ir turinčius mažą CD4 ląstelių kiekį (< 200 ląstelių/mm3), yra mažai.

Bendros. Pacientą reikia įspėti, kad nėra duomenų apie tai, jog entekaviro vartojimas sumažintų pavojų apkrėsti kitus žmones HBV, todėl būtina imtis atitinkamų atsargumo priemonių.

Maltitolis. Baraclude geriamojo tirpalo sudėtyje yra maltitolio. Šio vaisto negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas. Baraclude tablečių sudėtyje maltitolio nėra, todėl fruktozės netoleruojantiems pacientams jas vartoti galima.

Parahidroksibenzoatai. Baraclude geriamojo tirpalo sudėtyje yra konservantų metilhidroksibenzoato ir propilhidroksibenzoato, kurie gali sukelti alerginių reakcijų (jos gali būti uždelstos).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Daugiausia entekaviro pašalinama per inkstus (žr. 5.2 skyrių), todėl kartu vartojant vaistus, kurie silpnina inkstų funkciją arba konkuruoja dėl aktyvios sekrecijos inkstų kanalėliuose, gali padidėti tiek jų, tiek entekaviro koncentracija serume. Entekaviro vartojimo kartu su vaistais, kurie išskiriami per inkstus arba veikia jų funkciją (išskyrus lamivudiną, adefoviro dipivoksilį ir tenofoviro dizoproksilio fumaratą), padariniai neištirti. Pacientus, kurie vartoja entekavirą kartu su tokiais vaistais, reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų reakcijų.

Farmakokinetinės sąveikos tarp entekaviro ir lamivudino, adefoviro ar tenofoviro nepastebėta.

Entekaviras nėra nei citochromo P450 (CYP450) fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius (žr. 5.2 skyrių), todėl su CYP450 susijusios entekaviro sąveikos su kitais vaistais neturėtų pasireikšti.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys. Galimas pavojus besivystančiam vaisiui yra nežinomas, todėl vaisingo amžiaus moterims būtina veiksminga kontracepcija.

Nėštumas. Reikiamų duomenų apie entekaviro vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė didelių dozių toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Baraclude nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Apie entekaviro poveikį HBV perdavimui iš motinos į naujagimio organizmą nežinoma, todėl būtina imtis reikiamų priemonių naujagimio apkrėtimui HBV išvengti.

Žindymas. Ar entekaviro išskiriama su žmogaus pienu, nežinoma. Turimi toksikologinių tyrimų su gyvūnais duomenys parodė entekaviro išskyrimą su pienu (smulkiau žr. 5.3 skyrių). Pavojaus kūdikiams paneigti negalima. Vartojant Baraclude, žindyti negalima.

Vaisingumas. Toksikologiniai entekaviro poveikio gyvūnams tyrimai vaisingumo sutrikimų neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Dažnai gali pasireikšti galvos svaigimas, nuovargis ir mieguistumas bei dėl to sutrikti gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

a. Saugumo duomenų santrauka

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo kompensuotomis kepenų ligomis sergantys pacientai, metu dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, turinčios bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, buvo galvos skausmas (9%), nuovargis (6%), galvos svaigimas (4%) ir pykinimas (3%). Taip pat gauta pranešimų apie hepatito paūmėjimą vartojant ar baigus vartoti entekavirą (žr. 4.4 skyrių ir c. Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas).

b. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas poregistraciniu stebėjimu ir duomenimis 4 klinikinių tyrimų, kurių metu 1 720 lėtine hepatito B infekcija sirgusių pacientų (jų kepenų funkcija buvo kompensuota) iki 107 savaičių taikytas dvigubai maskuotas gydymas entekaviru (n = 862) arba lamivudinu (n = 858) (žr. 5.1 skyrių). Šių tyrimų duomenimis, 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 0,5 mg dozės (laikotarpį, kurio mediana 53 savaitės, ją vartojo 679 HBeAg teigiami ir neigiami pacientai, anksčiau negydyti nukleozidais), 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 1 mg dozės (laikotarpį, kurio mediana 69 savaitės, ją vartojo 183 HBeAg lamivudinui atsparūs pacientai) ir lamivudino saugumo pobūdis (taip pat ir laboratorinių tyrimų pokyčių pasireiškimo požiūriu) yra panašus.

Nepageidaujamos reakcijos, laikytos turinčiomis bent galimą ryšį su entekaviro vartojimu, žemiau išvardytos pagal organų sistemų klases. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnai (≥ 1/10), dažnai (≥ 1/100, < 1/10), nedažnai (≥ 1/1 000, < 1/100), retai (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Imuninės sistemos sutrikimai:

reti: anafilaktoidinė reakcija

Psichikos sutrikimai:

dažni: nemiga

Nervų sistemos sutrikimai:

dažni: galvos skausmas, galvos svaigimas,

 

mieguistumas

Virškinimo trakto sutrikimai:

dažni: vėmimas, viduriavimas, pykinimas,

 

dispepsija

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai:

dažni: transaminazių kiekio padidėjimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

dažni: išbėrimas, alopecija

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

dažni: nuovargis

Gauta pranešimų apie laktatinės acidozės atvejus, kurie dažnai būdavo susiję su kepenų funkcijos dekompensacija, kitomis sunkiomis ligomis ar kitų vaistinių preparatų vartojimu (žr. 4.4 skyrių).

Ilgesnės kaip 48 savaičių trukmės gydymas. Tęsiant gydymą entekaviru laikotarpį, kurio trukmės mediana 96 savaitės, naujų saugumo signalų negauta.

c. Atskirų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Laboratorinių tyrimų duomenų pokyčiai. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau nukleozidų nevartoję pacientai, metu 5% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT

koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija ir kartu – daugiau kaip 2 kartus viršijanti viršutinę normos ribą (VNR) ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta mažesnė kaip 2,5 g/dl albumino koncentracija, 2% – daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo amilazės koncentracija, 11%

– daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo lipazės koncentracija, mažiau kaip 1% pacientų rasta mažiau kaip 50 000/mm3 trombocitų.

Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo lamivudinui atsparūs pacientai, metu 4% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija. Mažiau kaip 1% pacientų rasta daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo ALT koncentracija ir kartu – daugiau kaip 2 kartus viršijanti VNR ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. 2% pacientų rasta daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo amilazės koncentracija, 18% – daugiau kaip 3 kartus viršijanti buvusią iki gydymo lipazės koncentracija, mažiau kaip 1% pacientų rasta mažiau kaip 50 000/mm3 trombocitų.

Paūmėjimai gydymo metu. Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti buvusią iki gydymo, rasta 2% entekavirą ir 4% lamivudiną vartojančių pacientų, o atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, – atitinkamai 2% ir 11%. ALT koncentracijos padidėjimo pradėjus vartoti entekavirą pasireiškimo pradžios mediana buvo 4 - 5 savaitės. Tęsiant gydymą šis padidėjimas dažniausiai praeidavo. Dauguma atvejų iki padidėjant ALT koncentracijai arba tuo pačiu laiku virusų kiekis sumažėdavo ≥ 2 log10/ml. Gydymo metu kepenų funkciją rekomenduojama periodiškai tirti.

Paūmėjimai baigus gydymą. Aprašyta hepatito paūmėjimų baigus vaistų nuo hepatito B viruso, įskaitant entekavirą, vartojimą (žr. 4.4 skyrių). Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, 6% entekavirą vartojusių ir 10% lamivudiną vartojusių pacientų stebėjimo po gydymo metu rasta ALT koncentracija, daugiau kaip 10 kartų viršijanti VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijanti referentinę (t.y. minimalią buvusią iki gydymo arba vėliausią vartojant vaistą). Entekaviru gydytiems anksčiau nukleozidų nevartojusiems pacientams laikotarpio, po kurio padidėdavo ALT koncentracija baigus gydymą, mediana buvo 23 - 24 savaitės. 86% (24/28) ALT koncentracijos padidėjimų rasti HBeAg neigiamiems pacientams. Atliekant tyrimus su lamivudinui atspariais pacientais, kurių po gydymo toliau stebėta nedaug, ALT koncentracijos padidėjimo atvejų nenustatyta (jų nustatyta 11% entekavirą baigusių vartoti pacientų).

Klinikinių tyrimų metu entekaviro vartojimas būdavo nutraukiamas pasireiškus numatytam pageidaujamam atsakui. Gydymą baigus, kol tokio atsako nepasireiškė, ALT koncentracijos po gydymo padidėjimo tikimybė gali būti didesnė.

d. Vaikų populiacija

Entekaviro saugumas vaikams nuo 2 iki < 18 metų pagrįstas dviem tęsiamais lėtinės HBV infekcijos gydymo klinikiniais tyrimais (2 fazės farmakokinetikos tyrimu Nr. 028 ir 3 fazės tyrimu Nr. 189). Jų metu gauti 195 HBeAg teigiamų pacientų, anksčiau nevartojusių nukleozidų, gydymo entekaviru, kurio trukmės mediana 99 savaitės, duomenys. Vaikams užfiksuotos entekaviro nepageidaujamos reakcijos atitinka nustatytas suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu (žr. saugumo duomenų santrauką

ir 5.1 skyrių).

e. Kitos ypatingos populiacijos

Pacientų, sergančių nekompensuota kepenų liga, gydymo patirtis. Entekaviro saugumas, kai kepenų liga nekompensuota, tirtas atliekant atsitiktinės atrankos atvirą palyginamąjį tyrimą 048, kurio metu pacientai vartojo 1 mg entekaviro (n = 102) arba 10 mg adefoviro dipivoksilio (n = 89) per parą. Per 48 savaites entekavirą vartojusiems pacientams pastebėta viena nauja nepageidaujama reakcija, nenurodyta nepageidaujamų reakcijų sąraše b dalyje (sumažėjusi bikarbonato koncentracija kraujyje, 2 %). Kumuliacinis mirštamumas tyrimo metu buvo 23 % (23/102), o dauguma mirties priežasčių buvo susijusios su kepenimis, kaip ir reikėtų tikėtis šioje populiacijoje. Kumuliacinis hepatoceliulinės karcinomos (hepatocellular carcinoma, HCC) pasireiškimo dažnis tyrimo metu buvo 12 % (12/102). Dauguma sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo susiję su kepenimis, jų kumuliacinis dažnis tyrimo

metu buvo 69 %. Pacientams, kurių CTP rodiklis iki įtraukimo į tyrimą buvo didelis, sunkių nepageidaujamų reiškinių rizika buvo didesnė (žr. 4.4 skyrių).

Laboratorinių tyrimų rodiklių pokyčiai. Per 48 savaites nė vienam iš entekavirą vartojusių pacientų, kurių kepenų liga buvo nekompensuota, nenustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 10 kartų didesnis negu VNR ir kartu > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo; 1 % pacientų nustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo bei kartu bendro bilirubino koncentracija, > 2 kartus didesnė negu VNR ir > 2 kartus didesnė negu iki tyrimo. < 2,5 g/dl albumino koncentracija nustatyta 30 % pacientų, > 3 kartus didesnis negu iki tyrimo lipazės aktyvumas – 10 % pacientų, < 50 000/mm3 trombocitų kiekis – 20 % pacientų.

Patirtis pacientams, kartu infekuotiems ŽIV. Entekaviro saugumo pobūdis nedideliam skaičiui kartu ŽIV ir HBV infekuotų pacientų, gydomų HAART (didelio aktyvumo antivirusinio gydymo) schema, kurios sudėtyje yra lamivudinas, buvo panašus kaip infekuotiems tik HBV (žr. 4.4 skyrių).

Lytis ir amžius. Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro saugumo skirtumų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pranešimų apie entekaviro perdozavimą pacientams gauta nedaug. Sveikiems asmenims, iki 14 dienų vartojusiems iki 20 mg per parą ir vienkartines dozes iki 40 mg, netikėtų nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė. Perdozavus reikia stebėti, ar nėra toksinio poveikio požymių ir prireikus skirti įprastą palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antivirusiniai vaistiniai preparatai, nukleozidų ir nukleotidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai.

ATC kodas – J05AF10.

Veikimo mechanizmas. Entekaviras yra guanozino nukleozido analogas, veikiantis prieš HBV polimerazę. Jis efektyviai fosforilinamas į aktyvaus trifosfato (TF) formą, kurios viduląstelinis pusinės eliminacijos laikas yra 15 val. Konkuruodamas su natūraliu substratu (dezoksiguanozino TF), entekaviro TF slopina tris virusinės polimerazės funkcijas: 1) HBV polimerazės aktyvinimą; 2) neigiamos DNR grandinės atvirkštinę transkripciją nuo pregenominės informacinės RNR; 3) teigiamos HBV DNR grandinės sintezę. Entekaviro TF Ki HBV DNR polimerazei yra 0,0012 μM. Ląstelines DNR α, β ir δ polimerazes entekaviro TF slopina silpnai (Ki – nuo 18 iki 40 µM). Be to, didelė entekaviro ekspozicija nesukėlė svarbaus nepageidaujamo poveikio γ polimerazei ar mitochondrijų DNR sintezei HepG2 ląstelėse (Ki > 160 µM).

Antivirusinis aktyvumas. 0,004 µM entekaviro koncentracija slopino HBV DNR sintezę (50% sumažėjimas, EC50) žmogaus HepG2 ląstelėse, transfektuotose natūralaus tipo HBV. Entekaviro EC50 prieš LVDr HBV (rtL180M ir rtM204V) mediana buvo 0,026 µM (diapazonas – 0,010 - 0,059 µM). Rekombinaciniai virusai, turintys atsparumą adefovirui koduojančius rtN236T arba rtA181V pakeitimus, išliko visiškai jautrūs entekavirui.

Išanalizavus entekaviro slopinantį aktyvumą prieš daugelį laboratorijoje ir klinikoje išskirtų ŽIV-1 (naudojant įvairias ląsteles, įvairiomis mėginio atlikimo sąlygomis), gautos EC50 buvo nuo 0,026 iki > 10 µmol. Mažesnės EC50 nustatytos mėginiui naudojant mažesnes virusų koncentracijas. Ląstelių kultūroje pastebėta M184I pakeitimo selekcija esant mikromolinėms entekaviro koncentracijoms (tai patvirtina didelių entekaviro koncentracijų sukeliamą atsparių viruso variantų susidarymo trukdymą). Nustatyta, kad ŽIV variantai, įgiję M184V pakeitimą, netenka jautrumo entekavirui (žr. 4.4 skyrių).

Tiriant vaistų nuo HBV derinių poveikį auginamose ląstelėse, abakaviras, didanozinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras ar zidovudinas, kurių koncentracijos įvairavo plačiame diapazone, entekaviro anti-HBV aktyvumo nemažino. Tiriant vaistų nuo ŽIV derinių poveikį auginamose ląstelėse, entekaviro mikromolinės koncentracijos šių šešių NATI (nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių) ir emtricitabino ŽIV slopinančio aktyvumo taip pat nemažino.

Atsparumas auginamose ląstelėse. LVDr virusų, turinčių rtM204V ir rtL180M pakeitimus atvirkštinės transkriptazės grandinėje, jautrumas entekavirui yra 8 kartus mažesnis negu natūralaus tipo HBV. Įterpus papildomų ETVr aminorūgščių pakeitimų rtT184, rtS202 arba rtM250, virusų jautrumas entekavirui auginamose ląstelėse dar labiau sumažėja. Klinikiniuose mėginiuose rasti pakeitimai (rtT184A, C, F, G, I, L, M arba S; rtS202 C, G arba I ir [arba] rtM250I, L arba V) lėmė dar (16 - 741 kartą palyginus su natūralaus tipo virusu) mažesnį jautrumą entekavirui. Būdami vieni, rtT184, rtS202 ir rtM250 liekanų ETVr pakeitimai virusų jautrumą entekavirui įtakoja nedaug; daugiau kaip viename tūkstantyje iš pacientų paimtų mėginių nesant LVDr pakeitimų jų nerasta. Atsparumą lemia sumažėjęs inhibitoriaus jungimasis prie pakitusios HBV atvirkštinės transkriptazės; atsparių HBV gebėjimas replikuotis auginamose ląstelėse būna mažesnis.

Klinikinė patirtis. Palankų poveikį rodo histologinis, virusologinis, biocheminis ir serologinis atsakas, nustatytas po 48 gydymo savaičių aktyvios kontrolės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 633 suaugusieji, sirgę lėtine hepatito B infekcija esant virusų replikaciją rodančių duomenų (jų kepenų funkcija buvo kompensuota). Be to, entekaviro saugumas ir veiksmingumas buvo vertinami atliekant aktyvios kontrolės klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 191 HBV infekuotas pacientas, sirgęs nekompensuota kepenų liga, ir klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 68 pacientai, kartu infekuoti HBV ir ŽIV.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo kompensuota kepenų liga sirgę pacientai, metu histologiniu pagerėjimu laikytas Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklio pagerėjimas 2 ar daugiau balų palyginus su buvusiu iki gydymo nepablogėjant Knodell fibrozės rodikliui. Pacientams, kuriems iki gydymo nustatytas Knodell fibrozės rodiklis buvo 4 (cirozė), atsakas pagal visus veiksmingumo kriterijus buvo panašus į atsaką bendrai pacientų grupei (visų pacientų kepenų funkcija buvo kompensuota). Iki gydymo nustatyti dideli Knodell nekrozės ir uždegimo rodikliai (> 10) buvo susiję su ryškesniu histologiniu pagerėjimu iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams. Iki gydymo 2 kartus ar daugiau viršijusi VNR ALT koncentracija ir iki gydymo buvusi ≤ 9 log10 kopijų/ml HBV DNR koncentracija susijusios su dažnesniu virusologiniu atsaku (48 savaitę HBV DNR koncentracija < 400 kopijų/ml) anksčiau nukleozidų nevartojusiems HBeAg teigiamiems pacientams. Histologinis ir virusologinis atsakas į gydymą nustatytas daugumai pacientų, nepriklausomai nuo rodiklių iki gydymo.

Patirtis nukleozidų nevartojusiems pacientams, kurių kepenų funkcija kompensuota

Po 48 savaičių gauti atsitiktinės atrankos, dvigubai koduotų entekaviro (ETV) ir lamivudino (LVD) palyginamųjų tyrimų duomenys HBeAg teigiamiems (022) ir HBeAg neigiamiems (027) pacientams pateikiami lentelėje.

 

 

Nukleozidų nevartoję pacientai

 

 

HBeAg teigiami

HBeAg neigiami

 

(tyrimas 022)

(tyrimas 027)

 

ETV

 

LVD

ETV

 

LVD

 

0,5 mg

 

100 mg

0,5 mg

 

100 mg

 

1 kartą per

 

1 kartą per

1 kartą per

 

1 kartą per

 

parą

 

parą

parą

 

parą

n

314a

 

314a

296a

 

287a

Histologinis pagerėjimas b

72%*

 

62%

70%*

 

61%

Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas

39%

 

35%

36%

 

38%

Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas

8%

 

10%

12%

 

15%

n

 

 

Virusų kiekio sumažėjimas

-6,86*

 

-5,39

-5,04*

 

-4,53

(log10 kopijų/ml)c

 

 

 

 

 

 

HBV DNR nenustatoma

67%*

 

36%

90%*

 

72%

(< 300 kopijų/ml PGR metodu)c

 

 

 

 

 

 

ALT normalizacija (≤ 1 VNR)

68%*

 

60%

78%*

 

71%

 

 

 

 

 

 

 

HBeAg serologinė konversija

21%

 

18%

 

 

 

*p < 0,05 (palyginus su lamivudinu)

a pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis

c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ml)

Patirtis lamivudinui atspariems pacientams, kurių kepenų liga kompensuota

Atliktas atsitiktinės atrankos, dvigubo kodavimo tyrimas su HBeAg teigiamais lamivudinui atspariais pacientais (026). 85% pacientų iki gydymo buvo rasta LVDr mutacijų. Pacientams, įtraukimo į tyrimą dieną vartojusiems lamivudiną, šis vaistas buvo pakeistas į 1 mg entekaviro 1 kartą per parą (be laikotarpio pirmajam vaistui pasišalinti ar abiems vaistams vartoti kartu, n = 141) arba palikta toliau vartoti 100 mg lamivudino 1 kartą per parą (n = 145). Po 48 savaičių gauti duomenys pateikiami lentelėje.

 

Lamivudinui atsparūs pacientai

 

HBeAg teigiami (tyrimas 026)

 

ETV 1,0 mg

LVD 100 mg

 

1 kartą per parą

1 kartą per parą

n

124a

116a

Histologinis pagerėjimas b

55%*

28%

Ishak fibrozės rodiklio pagerėjimas

34%*

16%

Ishak fibrozės rodiklio pablogėjimas

11%

26%

n

Virusų kiekio sumažėjimas

-5,11*

-0,48

(log10 kopijų/ml)c

 

 

HBV DNR nenustatoma (< 300 kopijų/ml

19%*

1%

PGR metodu)c

 

 

ALT normalizacija (≤ 1 VNR)

61%*

15%

 

 

 

HBeAg serologinė konversija

8%

3%

*p < 0,05 (palyginus su lamivudinu)

a pacientai, kurių histologinius duomenis iki gydymo buvo galima įvertinti (Knodell nekrozės ir uždegimo rodiklis ≥ 2) b pagrindinis veiksmingumo rodiklis

c Roche Cobas Amplicor PGR (polimerazės grandininės reakcijos) tyrimas (LLOQ [minimalus apskaičiuojamas kiekis] – 300 kopijų/ml)

Duomenys praėjus daugiau kaip 48 gydymo savaitėms

Gydymas būdavo nutraukiamas po 48 savaičių arba per antruosius gydymo metus, nustačius atitikimą numatytiems atsako kriterijams. Šie kriterijai buvo HBV virusologinė supresija (HBV DNR

< 0,7 MEq/ml bDNR metodu) ir HBeAg išnykimas (HBeAg teigiamiems pacientams), arba mažesnė kaip 1,25 VNR ALT koncentracija (HBeAg neigiamiems pacientams). Pacientai, kuriems pasireiškė atsakas, po gydymo buvo stebimi dar 24 savaites. Atitikusiems virusologinius, bet ne serologinius ar biocheminius atsako kriterijus, tęstas koduotas gydymas. Tiems, kuriems virusologinis atsakas nepasireiškė, gydymas būdavo pakeičiamas.

Nukleozidų nevartoję pacientai

HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 022). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 354), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 80%, pagal ALT sunormalėjimą – 87%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 31%, pagal HBsAg serologinę konversiją – 2%, pagal HBsAg išnykimą – 5%. Lamivudinui (n = 355) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR

< 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 39%, pagal ALT sunormalėjimą – 79%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 26%, pagal HBsAg serologinę konversiją - 2%, pagal HBsAg išnykimą – 3%. Skaičiuojant pacientus, gydytus ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 81% iš 243 entekavirą ir 39% iš 164 lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ml, o sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija - 79% entekavirą ir 68% lamivudiną vartojusių pacientų.

HBeAg neigiami pacientai (tyrimas 027). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 325), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 94%, pagal ALT sunormalėjimą – 89%. Lamivudinu gydytiems pacientams (n = 313) kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR

< 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 77%, pagal ALT sunormalėjimą – 84%.

Skaičiuojant 26 entekavirą vartojusius ir 28 lamivudiną vartojusius pacientus, gydytus ilgiau kaip

52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 96% entekavirą vartojusių ir 64% lamivudiną vartojusių pacientų PGR metodu rasta HBV DNR < 300 kopijų/ml. Sunormalėjusi (≤ VNR) ALT koncentracija gydymo pabaigoje rasta 27% entekavirą ir 21% lamivudiną vartojusių pacientų.

Tyrimo protokolo nustatytus kriterijus atitikęs atsakas 24 savaičių stebėjimo laikotarpį po gydymo išliko: tyrimo 022 metu – 75% (83/111) pacientų, kuriems atsaką sukėlė entekaviras, ir 73% (68/93) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas; tyrimo 027 metu – 46% (131/286) pacientų, kuriems atsaką sukėlė entekaviras, ir 31% (79/253) pacientų, kuriems jį sukėlė lamivudinas. Per 48 stebėjimo savaites po gydymo dideliam HBeAg neigiamų pacientų skaičiui atsakas išnyko.

Kepenų biopsijos duomenys. Buvo vertinamas ilgalaikis poveikis 57 pacientų, dalyvavusių pagrindiniuose nukleozidų nevartojusių pacientų tyrimuose 022 (HBeAg teigiami) ir 027 (HBeAg neigiami) bei vėliau įtrauktų į ilgalaikį tęstinį tyrimą, kepenų histologiniams rodikliams. Entekaviro paros dozė pagrindinių tyrimų metu buvo 0,5 mg (vidutinė ekspozicijos trukmė – 85 savaitės), o tęstinio tyrimo metu – 1 mg (vidutinė ekspozicijos trukmė – 177 savaitės), 51 pacientas tęstinio tyrimo metu iš pradžių taip pat vartojo lamivudiną (vartojimo trukmės mediana – 29 savaitės). 55/57 (96 %) šių pacientų stebėtas histologinis pagerėjimas pagal aukščiau nurodytus rodiklius (žr. aukščiau), 50/57 (88 %) ≥ 1 punktu sumažėjo Ishak fibrozės rodiklis. 25/43 (58%) pacientų Ishak fibrozės rodiklis, iki gydymo buvęs ≥ 2, sumažėjo ≥ 2 punktais. Visų (10/10) pacientų, kuriems iki gydymo nustatyta progresavusi fibrozė arba cirozė (Ishak fibrozės rodiklis – 4, 5 arba 6), rodiklis sumažėjo ≥ 1 punktu (sumažėjimo palyginus su buvusiu iki gydymo mediana buvo 1,5 punkto). Atliekant biopsiją po ilgalaikio gydymo, visų pacientų HBV DNR kiekis buvo < 300 kopijų/ml, 49/57 (86%) ALT serume atitiko viršutinę normos ribą arba buvo mažesnė. Visi 57 pacientai išliko HBsAg teigiami.

Lamivudinui atsparūs pacientai

HBeAg teigiami pacientai (tyrimas 026). Iki 96 savaičių vartojus entekavirą (n = 141), kumuliacinis atsako dažnis pagal HBV DNR < 300 kopijų/ml PGR metodu buvo 30%, pagal ALT sunormalėjimą – 85%, pagal HBeAg serologinę konversiją – 17%.

Skaičiuojant 77 pacientus, vartojusius entekavirą ilgiau kaip 52 savaites (gydymo trukmės mediana – 96 savaitės), vartojimo laikotarpio pabaigoje 40% pacientų PGR metodu nustatyta < 300 kopijų/ml HBV DNR koncentracija, 81% – sunormalėjusi (≤ 1 VNR) ALT koncentracija.

Amžius ir lytis

Su lytimi (maždaug 25% klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5% klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų) susijusių entekaviro veiksmingumo skirtumų nenustatyta.

Specifinės populiacijos

Pacientai, kurių kepenų funkcija nekompensuota. 048 tyrimo metu 191 pacientas, sirgęs HBeAg teigiama arba neigiama lėtine HBV infekcija ir turėjęs nekompensuotą kepenų funkciją (CTP rodiklis ≥ 7), vartojo 1 mg entekaviro arba 10 mg adefoviro dipivoksilio 1 kartą per parą. Nuo HBV injekcijos šie pacientai anksčiau buvo negydyti arba gydyti (tačiau nevartojo entekaviro, adefoviro dipivoksilio ir tenofoviro dizoproksilo fumarato). Iki tyrimo vidutinis CTP rodiklis buvo 8,59, 26 % pacientų buvo C klasės pagal CTP. Iki tyrimo vidutinis MELD (Model for End Stage Liver Disease) rodiklis buvo 16,23. Vidutinė HBV DNR koncentracija PCR metodu buvo 7,83 log10 kopijų/ml, vidutinis ALT aktyvumas serume – 100 vienetų/l; 54 % pacientų buvo HBeAg teigiami, 35 % pacientų iki tyrimo buvo rasta LVDr mutacijų. Entekaviro poveikis buvo palankesnis negu adefoviro dipivoksilio pagal pagrindinį veiksmingumo rodiklį – vidutinį HBV DNR koncentracijos PCR metodu pokytį po 24 savaičių. Atrinktų tyrimo rodiklių po 24 ir 48 savaičių duomenys pateikiami lentelėje.

 

Po 24 savaičių

Po 48 savaičių

 

ETV

 

Adefoviro

ETV

 

Adefoviro

 

 

 

 

 

dipivoksilis

 

dipivoksilis

 

1 mg

 

1 mg

 

 

 

10 mg

 

10 mg

 

1 kartą per

 

1 kartą per

 

 

 

1 kartą per

 

1 kartą per

 

parą

 

parą

 

 

 

parą

 

parą

 

 

 

 

 

n

HBV DNR a

 

 

 

 

 

 

Nerasta (< 300 kopijų/ml) b

49%*

 

16%

57%*

 

20%

Vidutinis pokytis palyginus su buvusiu iki

-4,48*

 

-3,40

-4,66

 

-3,90

tyrimo (log10 kopijų/ml)c

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabilus arba pagerėjęs CTP rodiklis b, d

66%

 

71%

61%

 

67%

MELD rodiklis

 

 

 

 

 

 

Vidutinis pokytis palyginus su buvusiu iki

-2,0

 

-0,9

-2,6

 

-1,7

tyrimo c, e

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg išnykimas b

1%

 

5%

 

Normalizavimasis: f

 

 

 

 

 

 

ALT (≤ VNR) b

46/78 (59%)*

 

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

 

33/71 (46%)

albumino (≥ ANR) b

20/82 (24%)

 

14/69 (20%)

32/82 (39%)

 

20/69 (29%)

bilirubino (≤ VNR) b

12/75 (16%)

 

10/65 (15%)

15/75 (20%)

 

18/65 (28%)

protrombino laiko (≤ VNR) b

9/95 (9%)

 

6/82 (7%)

8/95 (8%)

 

7/82 (9%)

a Tyrimas Roche COBAS Amplicor PCR metodu (LLOQ = 300 kopijų/ml).

bNC=F (nebaigę tyrimo = gydymas nesėkmingas) – nesėkmingam gydymui priskirti atvejai, kai vartojimas nutrauktas iki analizės savaitės dėl mirties, neveiksmingumo, nepageidaujamo reiškinio, vartojimo nurodymų nesilaikymo / nutrūkusio stebėjimo (pvz., HBV DNR ≥ 300 kopijų/ml).

cNC=M (nebaigę tyrimo = nėra duomenų).

dSumažėjęs arba nepakitęs CTP rodiklis palyginus su buvusiu iki tyrimo.

eETV grupės pacientų MELD rodiklis iki tyrimo buvo 17,1, adefoviro dipivoksilio – 15,3. f Vardiklis yra pacientai, kuriems iki tyrimo nustatyti pakitę rodikliai.

* p < 0,05

VNR – viršutinė normos riba, ANR – apatinė normos riba.

Laikas iki hepatoceliulinės karcinomos pasireiškimo ar mirties (to įvykio, kuris įvyko pirmas) abejų gydymo grupių pacientams buvo panašus; pacientų, vartojusių entekavirą, kumuliacinis mirštamumas tyrimo metu buvo 23 % (23/102), vartojusių adefoviro dipivoksilį – 33 % (29/89); kumuliacinis hepatoceliulinės karcinomos pasireiškimo dažnis tyrimo metu – atitinkamai 12 % (12/102) ir 20 % (18/89). Po 24 savaičių HBV DNR koncentracija < 300 kopijų/ml nustatyta 44 % entekaviro grupės ir 20 % adefoviro grupės pacientų, kuriems iki tyrimo rasta LVDr mutacijų, po 48 savaičių – atitinkamai 50 % ir 17 %.

Kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, gydomi HAART schema. Tyrime 038 dalyvavo 67 HBeAg teigiami ir vienas HBeAg neigiamas pacientas, kartu infekuoti ŽIV. Pacientams buvo nustatyta stabili kontroliuojama ŽIV infekcija (ŽIV RNR < 400 kopijų/ml) ir atsinaujinusi HBV viremija taikant HAART gydymo schemą, kurios sudėtyje yra lamivudinas. HAART schemose nėra emtricitabino ar tenofoviro disoproksilo fumarato. Iki pradedant vartoti entekaviro, lamivudino vartojimo trukmės mediana buvo 4,8 metų, o CD4 skaičiaus mediana – 494 ląstelių/mm3, tik 5 asmenų CD4 ląstelių skaičius buvo < 200/mm3. Pradėjus tyrimą, pacientai vartojo toliau vaistų, tarp kurių buvo lamivudinas, derinį ir pradėjo kartu (atsitiktinės atrankos būdu) vartoti 1 mg entekaviro 1 kartą per parą (n = 51) arba placebą (n = 17). Ši tyrimo fazė truko 24 savaites. Vėliau visi pacientai dar

24 savaites vartojo entekavirą. Po 24 savaičių HBV kiekio sumažėjimas entekaviro grupėje buvo reikšmingai didesnis (-3,65 palyginus su padidėjimu 0,11 log10 kopijų/ml). Pacientams, nuo pradžių vartojusiems entekavirą, HBV DNR sumažėjimas po 48 savaičių buvo -4,20 log10 kopijų/ml, o ALT koncentracija sunormalėjo 37% iš tų, kuriems iki tyrimo buvo padidėjusi. HBeAg serologinė konversija nė vienam pacientui nepasireiškė.

Kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, negydomi HAART schema. Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistų nuo ŽIV, netirtas. Pacientams, kartu infekuotiems ŽIV ir HBV bei gydomiems vien entekaviru (be HAART), pastebėtas ŽIV RNR koncentracijos sumažėjimas, o kai kuriais atvejais – ŽIV varianto M184V selekcija, turinti reikšmės parenkant HAART schemą, kurią gali reikėti skirti pacientui ateityje. Dėl atsparumo ŽIV pasireiškimo pavojaus tokiomis sąlygomis entekaviro vartoti negalima (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems transplantuotos kepenys. 1 mg entekaviro 1 kartą per parą saugumas ir veiksmingumas buvo vertinami vienos grupės tyrimo metu. Šiame tyrime dalyvavo 65 pacientai, kuriems dėl lėtinės HBV infekcijos komplikacijų buvo transplantuotos kepenys (HBV DNR koncentracija transplantacijos metu buvo < 172 TV/ml, t.y. maždaug 1000 kopijų /ml). 82 % tirtos populiacijos sudarė vyrai, 39 % – baltaodžiai ir 37 % - azijiečiai, vidutinis amžius buvo 49 metai. 89 % pacientų liga transplantacijos metu buvo HBeAg neigiama. Iš 61 paciento, kuriam buvo galima įvertinti veiksmingumą (jie gydėsi entekaviru bent 1 mėn.), 60 taip pat vartojo hepatito B

imunoglobuliną (HBIg) kaip vieną iš profilaktikos po transplantacijos derinio vaistinių preparatų. 49 iš šių 60 pacientų HBIg vartojo ilgiau kaip 6 mėn. Praėjus 72 savaitėms po transplantacijos, nė vienu iš 55 stebėtų atvejų nenustatyta HBV virusologinio atkryčio, apibrėžto kaip HBV DNR koncentracija

≥ 50 TV/ml (maždaug 300 kopijų/ml); kontrolinių tyrimų metu 6 likusiems pacientams virusologinio atkryčio taip pat nenustatyta. Visiems 61 pacientui po transplantacijos išnyko HBsAg, bet 2 iš jų vėliau pasidarė HBsAg teigiami, nors HBV DNR ir toliau nebuvo randama (jos koncentracija buvo < 6 TV/ml). Nepageidaujamų reiškinių dažnis ir pobūdis šio tyrimo metu atitiko tikėtiną pacientams po kepenų transplantacijos ir žinomą entekaviro saugumo pobūdį.

Vaikų populiacija. Tęsiamo tyrimo Nr. 189 metu vertinamas entekaviro veiksmingumas ir saugumas 180 vaikų ir paauglių nuo 2 iki < 18 metų, kurie anksčiau nevartojo nukleozidų, serga HBeAg teigiama lėtine hepatito B infekcija ir kurių kompensuota kepenų funkcija ir padidėjusi ALT koncentracija. Pacientai buvo randomizuoti santykiu 2:1 koduotam gydymui 0,015 mg/kg (iki 0,5 mg) entekaviro per parą (N = 120) arba placebu (N = 60). Randomizacija buvo stratifikuota pagal amžiaus grupes (nuo 2 iki 6 metų, nuo > 6 iki 12 metų ir nuo > 12 iki < 18 metų. Pradiniai demografiniai duomenys ir HBV infekcijos savybės abejų gydymo grupių ir visų amžiaus kohortų pacientams buvo panašūs. Įtraukiant į tyrimą, jo populiacijos vidutinė HBV DNR koncentracija buvo 8,1 log10 TV/ml, vidutinė ALT koncentracija – 103 V/l. Pagrindinių vertinamųjų baigčių duomenys po 48 ir 96 savaičių pateikiami lentelėje žemiau.

 

Entekaviras

 

Placebas *

 

48 savaitės

 

96 savaitės

48 savaitės

n

 

HBV DNR < 50 TV/ml ir

24,2 %

 

35,8 %

3,3 %

HBeAg serologinė konversijaa

 

 

 

 

HBV DNR < 50 TV/mla

49,2 %

 

64,2 %

3,3, %

HBeAg serologinė konversija a

24,2 %

 

36,7 %

10,0 %

ALT sunormalėjimasa

67,5 %

 

81,7 %

23,3 %

HBV DNR < 50 TV/mla

 

 

 

 

Iš pradžių

82,6 % (38/46)

 

82,6 % (38/46)

6,5 % (2/31)

HBV DNR < 8 log10 TV/ml

 

 

 

 

 

Iš pradžių

28,4 % (21/74)

 

52,7 % (39/74)

0 % (0/29)

HBV DNR ≥ 8 log10 TV/ml

 

 

 

 

 

aNebaigimas = neveiksmingumas.

* Pacientai, kurie buvo randomizuoti į placebo grupę ir kuriems per 48 savaites neįvyko HBe serologinė konversija, antrus tyrimo metus vartojo nekoduotą entekavirą, todėl randomizuoti lyginimo duomenys turimi tik po 48 savaičių.

Virusų atsparumo vaikų organizme vertinimas yra pagrįstas anksčiau nukleozidų analogų nevartojusių vaikų, sirgusių HBeAg teigiama lėtine HBV infekcija, duomenimis, gautais dviejų tęsiamų tyrimų (028 ir 189) metu. Šių dviejų tyrimų metu gauti atsparumo duomenys 183 pacientams, gydytiems ir stebėtiems pirmuosius metus, ir 180 pacientų, gydytų ir stebėtų antruosius metus. Genotipo vertinimas atliktas visiems pacientams, kurių mėginiai buvo paimti, ir kuriems per 96 savaites pasireiškė virusologinis „rikošetas“ arba HBV DNR po 48 arba 96 savaičių buvo ≥ 50 TV/ml. Antraisiais metais genotipinis atsparumas ETV nustatytas 2 pacientams (kumuliacinė atsparumo susidarymo antraisiais metais tikimybė – 1,1 %).

Klinikinis atsparumas suaugusiesiems. Klinikinių tyrimų metu nukleozidų anksčiau nevartoję pacientai iš pradžių vartojo 0,5 mg, o lamivudinui atsparūs – 1 mg entekaviro. 24 gydymo savaitę arba vėliau PCR (polimerazės grandinės reakcijos) metodu tirta HBV DNR koncentracija virusų atsparumui nustatyti.

240 savaičių tyrus anksčiau nukleozidų nevartojusius pacientus, rtT184, rtS202arbartM250 ETVr pakeitimus rodančių genotipinių duomenų rasta 3 entekavirą vartojusiems pacientams, iš kurių dviem pasireiškė virusologinis „rikošetas“ (žr. lentelę). Šių pakeitimų rasta tik kartu su LVDr pakeitimais (rtM204V, rtL180M).

Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su nukleozidų nevartojusiais pacientais

 

Pirmi

Antri

Treti

Ketvirti

Penkti

 

metai

metai

metai a

metai a

metai a

Gydyti ir dėl galimo atsparumo tirti

pacientai b

 

 

 

 

 

Pacientai, kuriems konkrečiais metais

 

 

 

 

 

pasireiškė:

 

 

 

 

 

- genotipinis ETVr c

- genotipinis ETVr c su

virusologiniu „rikošetu“ d

 

 

 

 

 

Kumuliacinė tikimybė:

 

 

 

 

 

- genotipinio ETVr c pasireiškimo

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

- genotipinio ETVr c su virusologi-

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

niu „rikošetu“ d pasireiškimo

 

 

 

 

 

aDuomenys gauti stebint 1 mg entekaviro dozę vartojusius pacientus: trečiaisiais metais 147 iš 149 pacientų, ketvirtaisiais ir penktaisiais metais – visus pacientus bei taip pat entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 130 iš 149 pacientų (vartojimo trukmės mediana

– 20 savaičių), ketvirtaisiais metais – 1 pacientą iš 121 (vieną savaitę) paskesnio įtraukimo tyrimo metu.

bSkaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais

– nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės

imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai.

cPacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų.

dPCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje.

ETVr pakeitimų (kartu su rtM204V/I ± rtL180M LVDr pakeitimais) iki gydymo rasta 10/187 (5%) lamivudinui atsparių pacientų, vartojusių entekavirą ir tirtų dėl galimo atsparumo, mėginiuose. Tai rodo, kad atsparumą entekavirui lemiantys pakeitimai gali atsirinkti vartojant lamivudiną ir mažu dažniu egzistuoti dar iki pradedant vartoti entekavirą. Per 240 savaičių 3 iš 10 minėtų pacientų pasireiškė virusologinis „rikošetas“ (HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 palyginus su buvusia minimalia). Per 240 savaičių pasireiškusio atsparumo entekavirui tyrimų su lamivudinu, atliktų atspariais pacientais, metu duomenys apibendrinami lentelėje:

Genotipinis atsparumas entekavirui, pasireiškęs per 5 metus tyrimų su lamivudinui atspariais pacientais

 

Pirmi

Antri

Treti

Ketvirti

Penkti

 

metai

metai

metai a

metai a

metai a

Gydyti ir dėl galimo atsparumo tirti

pacientai b

 

 

 

 

 

Pacientai, kuriems konkrečiais metais

 

 

 

 

 

pasireiškė:

 

 

 

 

 

- genotipinis ETVr c

- genotipinis ETVr c su virusolo-

2e

14e

13e

9e

1e

giniu „rikošetu“ d

 

 

 

 

 

Kumuliacinė tikimybė:

 

 

 

 

 

- genotipinio ETVr c pasireiškimo

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

- genotipinio ETVr c su virusologi-

1,1 %e

10,7 % e

27 % e

41,3 % e

43,6 % e

niu „rikošetu“ d pasireiškimo

 

 

 

 

 

aDuomenys gauti stebint entekaviro ir lamivudino derinį vartojusius pacientus (paskui taikytas ilgalaikis gydymas entekaviru): trečiaisiais metais – 48 iš 80 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 13 savaičių), ketvirtaisiais metais – 10 iš 52 pacientų (vartojimo trukmės mediana – 38 savaitės), penktaisiais metais – 1 iš 33 pacientų (vartojimo trukmė

– 16 savaičių) paskesnio įtraukimo tyrimo metu.

bSkaičiuoti pacientai, kuriems gydymo metu bent kartą PCR metodu tirta HBV DNR koncentracija: pirmaisiais metais

– nuo 24 iki 58 savaitės imtinai, antraisiais – nuo 59 iki 102 savaitės imtinai, trečiaisiais – nuo 103 iki 156 savaitės

imtinai, ketvirtaisiais – nuo 157 iki 204 savaitės imtinai, penktaisiais – nuo 205 iki 252 savaitės imtinai.

cPacientams taip pat nustatyta LVDr pakeitimų.

dPCR metodu nustatytas HBV DNR koncentracijos padidėjimas ≥ 1 log10 (palyginus su buvusia minimalia), patvirtintas paskesniais tyrimais arba stebėjimo laikotarpio pabaigoje.

eETVr pasireiškė bet kuriais, „rikošetas“ – nurodytais metais.

64 % (9/14) pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o HBV DNR buvo < 107 log10 kopijų/ml, 48 savaitę HBV DNR sumažėjo iki < 300 kopijų/ml. Šiems 14 pacientų genotipinis atsparumas entekavirui pasireiškė rečiau (kumuliacinė tikimybė 5 metų stebėjimo laikotarpiu – 18,8 %) negu bendroje tyrimo populiacijoje (žr. lentelę). Pacientams, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, o 24-ą savaitę PCR metodu nustatytas HBV DNR kiekis < 104 log10 kopijų/ml, atsparumas nustatytas rečiau negu tiems, kuriems šis kiekis tiek nesumažėjo (5 metų kumuliacinė tikimybė – 17,6 % [n = 50] plg. su 60,5 % [n = 135]).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija. Entekaviras greitai rezorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 0,5 - 1,5 val. Absoliutus biologinis įsisavinamumas nenustatytas. Remiantis nepakitusio vaisto išskyrimo su šlapimu duomenimis, jo biologinis įsisavinamumas turėtų būti bent 70%. Vartojant daugkartines 0,1 - 1 mg dozes, nustatytas dozei proporcingas Cmax ir AUC didėjimas. Vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija susidaro per 6 - 10 dienų, vaisto susikaupia maždaug dvigubai. Kai dozė 0,5 mg, tai Cmax ir Cmin esant pusiausvyrinei koncentracijai būna

atitinkamai 4,2 ir 0,3 ng/ml, o kai dozė 1 mg – atitinkamai 8,2 ir 0,5 ng/ml. Nustatyta, kad tabletės ir geriamasis tirpalas sveikiems asmenims yra bioekvivalentiški, todėl šias farmacines formas galima keisti vieną kita.

Išgėrus 0,5 mg entekaviro su standartiniu didelio riebumo (945 kcal, 54,6 g riebalų) ar lengvu maistu (379 kcal, 8,2 g riebalų), vaisto rezorbcija buvo šiek tiek lėtesnė (1 - 1,5 val. su maistu palyginus su

0,75 val. nevalgius), Cmax – 44 - 46% mažesnė, AUC – 18 - 20% mažesnis. Šis Cmax ir AUC sumažėjimas nelaikomas kliniškai reikšmingu nukleozidų nevartojusiems pacientams, tačiau gali turėti

įtakos veiksmingumui gydant lamivudinui atsparius pacientus (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas. Apskaičiuotasis entekaviro pasiskirstymo tūris yra didesnis negu bendras organizme esančio vandens tūris. In vitro maždaug 13% entekaviro prisijungia prie žmogaus serumo baltymų.

Biotransformacija. Entekaviras nėra nei CYP450 fermentų substratas, nei jų induktorius ar inhibitorius. Pavartojus 14C-entekaviro, oksiduotų ar acetilintų metabolitų nerasta, o rastas II fazės metu susidarančių metabolitų (gliukuronido ir sulfato konjugatų) kiekis buvo mažas.

Eliminacija. Daugiausia entekaviro pašalinama per inkstus. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, maždaug 75% pavartoto vaisto kiekio randama šlapime nepakitusio. Inkstinis klirensas nepriklauso nuo dozės ir būna 360 - 471 ml/min. Tai leidžia manyti, kad entekaviras filtruojamas glomeruluose ir sekretuojamas kanalėliuose. Susidarius didžiausiai entekaviro koncentracijai plazmoje, vėliau ji mažėja dviejų eksponenčių tvarka (galutinis pusinis eliminacijos laikas – maždaug 128 - 149 val.). Nustatytas 1 kartą per parą vartojamo vaisto akumuliacijos indeksas yra maždaug 2 kartai. Tai rodo, kad efektyvusis pusinis akumuliacijos laikas yra apie 24 val.

Kepenų nepakankamumas. Farmakokinetikos parametrai pacientų, sergančių vidutinio laipsnio ar sunkiu kepenų nepakankamumu ir su normalia kepenų funkcija, būna panašūs.

Inkstų nepakankamumas. Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas. Per 4 val. trukmės hemodializę pašalinama maždaug 13% vaisto dozės, CAPD metu – 0,3%. Entekaviro farmakokinetikos pacientų, neapsikrėtusių lėtine hepatito B infekcija, organizme parametrai išgėrus vieną 1 mg dozę pateikiami lentelėje:

Inkstų funkcija iki gydymo

(kreatinino klirensas, ml/min.)

 

Normali

Lengvai

Vidutiniškai

Sunkiai

Sunkiai

Sunkiai

 

> 80

sutrikusi

sutrikusi

sutrikusi

sutrikusi,

sutrikusi,

 

 

> 50; ≤ 80

30-50

20-< 30

gydoma

gydoma

 

 

 

 

 

hemodia-

CAPD

 

 

 

 

 

lizėmis

 

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmax (ng/ml)

8,1

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(variacijos

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

koeficientas%)

 

 

 

 

 

 

AUC(0-T)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

(ng·val./ml)

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

(variacijos

koeficientas)

 

 

 

 

 

 

Inkstinis klirensas

383,2

197,9

135,6

40,3

neaktualus

neaktualus

(ml/min)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

 

 

(vidutinis

 

 

kvadratinis

 

 

 

 

 

 

nuokrypis)

 

 

 

 

 

 

Bendras

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

klirensas/F

 

 

 

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

 

 

 

(vidutinis

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

kvadratinis

 

 

 

 

 

 

nuokrypis)

 

 

 

 

 

 

Po kepenų transplantacijos. Entekaviro ekspozicija HBV infekuotiems pacientams, po kepenų transplantacijos vartojusiems palaikomąją ciklosporino A ar takrolimuso dozę (n = 9), buvo maždaug 2 kartus didesnė negu sveikiems asmenims, kurių inkstų funkcija normali. Įtakos entekaviro ekspozicijos tokių pacientų organizme padidėjimui turėjo pakitusi inkstų funkcija (žr. 4.4 skyrių).

Lytis. Dėl inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumų moterų AUC buvo 14% didesnis negu vyrų. Atsižvelgiant į inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumus koreguota vaisto ekspozicija vyrams ir moterims nesiskiria.

Senyvas amžius. Amžiaus įtaka entekaviro farmakokinetikai vertinta lyginant ją senyvų (65 - 83 metų, moterų amžiaus vidurkis – 69, vyrų – 74 metai) ir jaunų (20 - 40 metų, moterų amžiaus vidurkis – 29, vyrų – 25 metai) žmonių organizme. AUC senyviems pacientams buvo 29% didesnis negu jauniems (daugiausia tai lėmė skirtinga inkstų funkcija ir skirtingas kūno svoris). Senyvų žmonių AUC, koreguotas atsižvelgiant į inkstinio klirenso ir kūno svorio skirtumus, buvo 12,5% didesnis negu jaunų. Populiacinė farmakokinetikos analizė, kuriai imti 16 - 75 metų amžiaus pacientų duomenys, reikšmingos amžiaus įtakos entekaviro farmakokinetikai neparodė.

Rasė. Populiacijos farmakokinetikos analizė reikšmingos rasės įtakos entekaviro farmakokinetikai neparodė, tačiau išvadas galima daryti tik dėl kaukaziečių ir azijiečių, kadangi kitose grupėse tiriamųjų buvo per mažai.

Vaikų populiacija. Tyrimo Nr. 028 metu vertinta entekaviro farmakokinetika esant pusiausvyros koncentracijai 24 nukleozidų anksčiau nevartojusių ir 19 anksčiau lamivudino vartojusių HBeAg teigiamų vaikų nuo 2 iki < 18 metų, kurių kepenų funkcija kompensuota, organizme. Anksčiau nukleozidais negydytiems vaikams, vartojusiems 0,015 mg/kg (iki 0,5 mg) entekaviro 1 kartą per parą, jo ekspozicija buvo panaši kaip suaugusiesiems, vartojantiems 0,5 mg 1 kartą per parą. Cmax, AUC0-24 ir Cmin jiems buvo atitinkamai 6,31 ng/ml, 18,33 ng×val./ml ir 0,28 ng/ml. Anksčiau lamivudinu gydytiems vaikams, vartojusiems 0,030 mg/kg (iki 1 mg) entekaviro 1 kartą per parą, jo ekspozicija buvo panaši kaip suaugusiesiems, vartojantiems 1 mg 1 kartą per parą. Cmax, AUC0-24 ir Cmin jiems buvo atitinkamai 14,48 ng/ml, 38,58 ng×val./ml ir 0,47 ng/ml.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su šunimis atlikti kartotinių dozių toksiškumo tyrimai parodė laikiną perivaskulinį uždegimą centrinėje nervų sistemoje (poveikio nesukelianti dozė atitiko 19 kartų didesnę ekspoziciją negu žmonėms, vartojantiems 0,5 mg, ir 10 kartų didesnę negu vartojantiems 1 mg). Su kitų rūšių gyvūnais (įskaitant beždžiones, kurioms entekaviro duota kasdien vienerius metus, sukeliant 100 ar daugiau kartų didesnę negu būna žmogui ekspoziciją) atliktų kartotinių dozių tyrimų duomenys tokio poveikio neparodė.

Tiriant toksinį poveikį reprodukcijai, gyvūnams duota entekaviro iki 4 savaičių. Esant didelei ekspozicijai, žiurkių patinų ar patelių vaisingumo sutrikimus rodančių duomenų negauta. Tiriant kartotinių dozių toksiškumą graužikams ir šunims (esant ≥ 26 kartus didesnei negu būna žmogui ekspozicijai), rasta sėklidžių pokyčių (sėklinių kanalėlių degeneracija). Vienerių metų trukmės tyrimas beždžionių sėklidžių pokyčių neparodė.

Duodant entekaviro vaikingoms žiurkių ir triušių patelėms, toksinio poveikio embrionui ir vaikingai patelei nesukeliančios ekspozicijos atitiko ≥ 21 kartą didesnes negu būna žmogui. Tyrimų su žiurkėmis metu esant didelei ekspozicijai pastebėtas toksinis poveikis vaikingai patelei bei embrionui ar vaisiui (rezorbcija), mažesnis vaisių kūno svoris, uodegos ir slankstelių apsigimimų, sumažėjęs slankstelių, sternebrų (pirminių krūtinkaulio segmentų) ir falangų kaulėjimas, rasta papildomų juosmens slankstelių ir šonkaulių. Tyrimų su triušiais metu esant didelei ekspozicijai pastebėtas toksinis poveikis embrionui ar vaisiui (rezorbcija), sumažėjęs poliežuvinio kaulo kaulėjimas, dažniau rastas 13-as šonkaulis. Su žiurkėmis atlikto perinatalinio ir postnatalinio tyrimo metu kenksmingo poveikio palikuonims nenustatyta. Atskiro tyrimo metu entekaviro duodant žiurkėms 10 mg/kg dozėmis vaikingumo ir laktacijos laikotarpiais, nustatyta vaisiaus ekspozicija entekavirui, vaisto rasta ir piene. Žiurkių jaunikliams davus entekaviro 4-80 dienomis po gimimo, vėliau (110-114 dienomis po gimimo) nustatyta saikingai susilpnėjusi akustinė išgąsčio reakcija, tačiau, kol joms buvo duodama šio vaistinio preparato, to nepastebėta (AUC buvo ≥ 92 kartus didesnė negu 0,5 mg dozę vartojantiems suaugusiesiems ir atitinkamą dozę vartojantiems vaikams). Atsižvelgiant į ekspozicijos ribas, šie duomenys neturėtų būti reikšmingi klinikai.

Ames mikrobiologinis mutageninio poveikio tyrimas, žinduolių ląstelių genų mutacijų mėginys ir su Sirijos žiurkėno embrioninėmis ląstelėmis atliktas transformacijos tyrimas genotoksinio poveikio neparodė. Mikrobranduolių tyrimo ir DNR reparacijos tyrimo su žiurkėmis duomenys taip pat buvo neigiami. Entekaviras sukėlė klastogeninį poveikį auginamiems žmogaus limfocitams esant gerokai didesnėms negu būna klinikoje koncentracijoms.

2 metų trukmės kancerogeninio poveikio tyrimas, atliktas su pelių patinais, parodė plaučių navikų padažnėjimą esant atitinkamai 4 ar daugiau bei 2 ar daugiau kartų didesnei ekspozicijai negu būna žmonėms, vartojantiems atitinkamai 0,5 mg ir 1 mg. Prieš išaugant navikams, plaučiuose būdavo nustatoma pneumocitų proliferacija, kurios nerasta nei žiurkėms, nei šunims, nei beždžionėms. Tai rodo, kad pelėms pastebėto plaučių navikų augimo esminis mechanizmas buvo rūšiai specifinis. Kitų navikų (smegenų gliomų žiurkių patinams ir patelėms, kepenų karcinomų pelių patinams, gerybinių kraujagyslių navikų pelių patelėms bei kepenų adenomų ir karcinomų žiurkių patelėms) padažnėjimas nustatytas tik visą gyvenimą esant didelei ekspozicijai. Vis dėlto poveikio nesukeliančios koncentracijos tiksliai nustatyti nepavyko. Ar iš šių duomenų galima spręsti apie poveikį žmogui, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Maltitolis (E965)

Natrio citratas

Bevandenė citrinų rūgštis

Metilhidroksibenzoatas (E218)

Propilhidroksibenzoatas (E216)

Apelsinų skonio medžiaga (gumiarabikas ir natūralios skonio medžiagos)

Natrio hidroksidas, kad pH būtų apie 6

Vandenilio chlorido rūgštis, kad pH būtų apie 6

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su vandeniu, kitais tirpikliais ar kitais vaistiniais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

Atidarius buteliuką, tirpalas tinka vartoti iki ant jo nurodyto tinkamumo laiko pabaigos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

210 ml geriamojo tirpalo didelio tankio polietileno (DTPE) buteliuke su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu. Be to, dėžutėje yra polipropileninis matavimo šaukštas, sugraduotas nuo 0,5 ml iki 10 ml.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/343/005

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. birželio 26 d.

Paskutinio perregistravimo data 2011 m. birželio 26 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

<{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}>

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai