Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBenepali
ATC kodasL04AB01
Sudėtisetanercept
GamintojasSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Benepali 25 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename užpildytame švirkšte yra 25 mg etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu žinduolių kininių žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų. Specifinis etanercepto aktyvumas yra

1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Tirpalas yra skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai geltonas ir jo pH yra 6,2 ± 0,3. Tirpalo osmoliariškumas yra 325 ± 35 mOsm/kg.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Benepali kartu su metotreksatu skirtas suaugusiųjų vidutinio sunkumo ir sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti, kai ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato, įskaitant metotreksatą (išskyrus atvejus, kai jo vartoti negalima), buvo nepakankamai veiksmingi.

Galima taikyti Benepali monoterapiją tuo atveju, kai pacientas metotreksato netoleruoja arba toliau vartoti metotreksato negalima.

Benepali taip pat skirtas suaugusiesiems, sergantiems sunkiu, aktyviu ir progresuojančiu reumatoidiniu artritu, kurie anksčiau metotreksato nevartojo, gydyti.

Rentgenologinio tyrimo duomenimis, vienas arba kartu su metotreksatu vartojamas Benepali mažina sąnarių ligų progresavimo greitį; taip pat preparatas gerina fizinę funkciją.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams ir paaugliams nuo 2 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

Etanercepto tyrimų su jaunesniais kaip 2 metų kūdikiais neatlikta.

Psoriazinis artritas

Suaugusiųjų, sergančių aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, gydymas, kai prieš tai ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato poveikis buvo nepakankamas. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams etanerceptas pagerina fizinę funkciją; rentgenologinio tyrimo duomenimis, šios ligos simetrinio poliartrito potipiais sergantiems pacientams vaistinis preparatas mažina sąnarių ligų progresavimo greitį.

Ašinis spondiloartritas

Ankilozinis spondilitas

Suaugusiųjų, sergančių sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu, kuriems gydymo įprastiniais preparatais poveikis buvo nepakankamas, gydymas.

Ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Suaugusiųjų, sergančių sunkiu ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių, kuriems pasireiškia objektyvių uždegimo požymių, pavyzdžiui, C-reaktyvaus baltymo (CRB) ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) nustatomas požymių sustiprėjimas, ir kurių atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) nepakankamas, gydymas.

Plokštelinė psoriazė

Suaugusiųjų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą arba psoraleną ir A spektro ultravioletinius spindulius (PUVA) (žr. 5.1 skyrių), buvo nesėkmingas arba kuriems šių preparatų vartoti negalima, arba pacientas jų netoleruoja, gydymas.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkmingas arba pacientas jų netoleruoja.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Benepali skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – reumatoidinio artrito, jaunatvinio idiopatinio ir psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, plokštelinės psoriazės arba vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. Benepali gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Benepali tiekiamas 25 ir 50 mg stiprumais.

Dozavimas

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama du kartus per savaitę vartojama 25 mg etanercepto dozė. Kitu atveju, duomenys rodo, kad 50 mg kartą per savaitę vartojama dozė yra saugi ir veiksminga (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazinis artritas, ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Rekomenduojama dozė – 25 mg etanercepto, vartojama du kartus per savaitę, arba 50 mg etanercepto, vartojama vieną kartą per savaitę.

Visoms pirmiau nurodytoms indikacijoms prieinami duomenys rodo, kad paprastai klinikinis atsakas pasiekiamas per 12 gydymo savaičių. Jeigu šiuo laikotarpiu pacientui nepasireiškė atsakas į gydymą, gydymo tęsimą būtina kruopščiai apsvarstyti.

Plokštelinė psoriazė

Rekomenduojama vartoti 25 mg etanercepto dozę du kartus per savaitę arba 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę. Iki 12 savaičių galima vartoti 50 mg du kartus per savaitę dozę, vėliau, jeigu būtina – 25 mg dozę du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. Benepali reikia vartoti iki 24 savaičių, kol pasireiškia remisija. Kai kuriems suaugusiems pacientams gali būti taikomas nenutrūkstamas gydymas ilgiau kaip 24 savaites (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems po 12 savaičių poveikis nepasireiškia, tolesnį preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu pakartotinai skiriamas Benepali, reikia laikytis aukščiau nurodytos gydymo trukmės. Vartoti 25 mg dozę du kartus per savaitę arba 50 mg dozę vieną kartą per savaitę.

Ypatingos populiacijos

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nebūtina. Dozavimas ir vartojimas toks pat kaip 18–64 metų suaugusiesiems.

Vaikų populiacija

Benepali tiekiamas tik kaip 25 mg užpildytas švirkštas, 50 mg užpildytas švirkštas ir 50 mg užpildytas švirkštiklis.

Todėl neįmanoma skirti Benepali vaikams ir paaugliams, kuriems reikia mažiau nei visos 25 mg arba 50 mg dozės. Vaikai ir paaugliai, kuriems reikia kitokios nei visos 25 mg arba 50 mg dozės, neturėtų vartoti Benepali. Jeigu reikia kitokios dozės, reikia vartoti kitus etanercepto preparatus, turinčius tokį pasirinkimą.

Etanercepto dozė vaikams ir paaugliams nustatoma pagal kūno svorį. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 62,5 kg, reikia tiksliai nustatyti dozę pagal mg/kg, naudojant miltelius ir tirpiklį injekciniam tirpalui ar miltelius injekciniam tirpalui (žr. toliau pateiktas dozes konkrečioms indikacijoms). Pacientams, sveriantiems 62,5 kg arba daugiau, galima dozuoti preparatą naudojant fiksuota doze užpildytą švirkštą arba užpildytą švirkštiklį.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

10 mg stiprumo flakonas gali būti tinkamesnis vartojimui vaikų, kurie serga JIA ir sveriantiems mažiau kaip 25 kg.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

Etanercepto paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas Benepali, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

Etanercepto paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

Benepali skirtas leisti po oda (žr. 6.6 skyrių).

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,Vartojimo taisyklės“.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio rizika.

Gydymo Benepali negalima pradėti pacientams, sergantiems aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (arba nurodyti) skirto preparato sugalvotąjį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą Benepali, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant etanerceptą buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Pacientų, kuriems vartojant Benepali vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. Benepali vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. Etanercepto saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu Benepali skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

Etanerceptu gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą Benepali, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar

galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo Benepali pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti Benepali ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo Benepali naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo Benepali metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant etanerceptą. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą Benepali pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, Benepali reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientamsjuos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas Benepali vartojimas ir skirtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

Etanerceptą vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, Benepali reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

Etanercepto ir anakinros vartojimas, palyginti su vien etanercepto vartojimu, buvo susijęs su padidėjusia sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos rizika. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu Benepali ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir etanerceptą kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Dažnai pranešta apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant etanerceptą. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, Benepali vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant etanerceptą, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 etanerceptą vartoję suaugę pacientai, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, Benepali vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

Etanercepto saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamųjų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės pacientais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti pacientai.Po vaistinio preparato registracijos TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant etanerceptą. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant etanerceptą, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Po vaistinio preparato registracijos etanerceptu gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų rezultatus, etanerceptą vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvųjų vakcinų negalima skirti gydymo Benepali metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems etanerceptą. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei etanerceptą vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais etanercepto. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant Benepali gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologinės reakcijos

Pranešta, kad retai pacientams, vartojantiems etanerceptą, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti Benepali pacientui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kadBenepali vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas ir blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, Benepali vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems etanerceptą, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas etanercepto poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant Benepali vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyta, kad etanerceptas, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. Etanercepto derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti etanerceptą kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

Etanercepto vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinės patirties nepakanka.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti Benepali pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad pacientams, vartojantiems etanerceptą, esant kitiems aiškiems ligą skatinantiems veiksniams arba jų nesant, SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (< 0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo etanerceptą, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant etanerceptą SŠN gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant etanerceptą arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, etanerceptas nebuvo veiksmingas, o etanerceptu gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl negalima Benepali skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi atsargiai skirti Benepali pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą

ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai etanerceptą vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad etanerceptas veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti etanerceptu negu placebu. Benepali Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistinius preparatus nuo diabeto, pradėjus vartoti etanerceptą, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistinių preparatų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp etanerceptą vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija

Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą etanerceptu, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr.

„ Vakcinacija“ pirmiau).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie etanerceptu gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

Benepali sudėtyje yra natrio

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems pacientams, vartojantiems kartu etanerceptą ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei pacientams, kurie vartojo vien etanerceptą ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi etanerceptu ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien etanerceptu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu etanerceptą ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir etanerceptą kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta etanercepto; pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų

skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik etanerceptą arba sulfasalaziną. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, etanerceptas nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją žr. 4.4 skyriuje.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepcijos metodą gydymo Benepali metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl Benepali nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta etanerceptu, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės Benepali dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukių serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Benepali.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcijai nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant etanerceptą, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, etanerceptas, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų etanerceptu. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant etanerceptą, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių vėžį (limfomą).

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant etanerceptą, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato registracijos.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį ( pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (1/10); dažni (nuo 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos:

 

Labai dažni:

Infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas,

 

bronchitą, cistitą, odos infekcijas)*

Nedažni:

Sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį

 

artritą, sepsį ir parazitinę infekciją)*

Reti:

Tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines

 

grybelių, pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines

 

mikobakterijų sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir

 

Legionella bakterijų sukeltas infekcijas)*

Dažnis

Listeriozė, hepatito B paūmėjimas

nežinomas:

 

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai):

Nedažni:

Nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių)

Reti:

Limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių)

Dažnis

Leukemija, Merkelio ląstelių karcinoma (žr. 4.4 skyrių)

nežinomas:

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

Nedažni:

Trombocitopenija

Reti:

Anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Labai reti:

Aplazinė anemija*

Imuninės sistemos sutrikimai:

 

Dažni:

Alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“),

 

autoantikūnų susidarymas*

Nedažni:

Sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais

 

prieš neutrofilų citoplazmos antigenus)

Reti:

Sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą,

 

bronchų spazmą), sarkoidozė

Dažnis

Makrofagų aktyvacijos sindromas*, pasunkėję dermatomiozito

nežinomas:

simptomai

Nervų sistemos sutrikimai:

 

Reti:

Traukuliai

 

CNS demielinizacijos atvejai, leidžiantys įtarti išsėtinę sklerozę ar

lokali demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas ir skersinis mielitas (žr. 4.4 skyrių)

Labai reti:

Periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

 

demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę

 

neuropatiją (žr. 4.4 skyrių)

Akių sutrikimai:

 

Nedažni:

Uveitas, skleritas

Širdies sutrikimai:

 

Reti:

Stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai:

Nedažni:

Intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių

 

fibrozę)*

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai:

Nedažni:

Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija*

Reti:

Autoimuninis hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

 

Dažni:

Niežulys

Nedažni:

Angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas,

 

psoriazė (įskaitant naujai prasidėjusą arba pasunkėjusią psoriazę ir

 

pustulinę, visų pirma delnų ir padų, psoriazę)

Reti:

Odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-

 

Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, daugiaformė eritema

Labai reti:

Toksinė epidermio nekrolizė

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai:

Reti:

Poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į

 

vilkligę panašus sindromas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

Labai dažni:

Reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas,

 

paraudimą, niežėjimą, skausmą, patinimą)*

Dažni:

Karščiavimas

* Žr. toliau „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4 114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių etanerceptą, įskaitant 231 pacientą, gydytą etanercepto ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamojo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnis ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 etanerceptą vartojančių psoriaziniu artritu sergančių pacientų, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 etanerceptu gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirųjų tyrimų metu

2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir etanerceptą vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų, vartojusių etanerceptą, grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems etanerceptą, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3–5 dienos. Daugumai etanercepto

grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamųjų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % etanerceptu gydytų pacientų, palyginti su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamaisiais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių etanerceptą. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamojo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – vien etanercepto, vien metotreksato arba etanercepto ir metotreksato derinio – sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad etanercepto ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių pacientų infekcijų dažnis etanerceptu ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. Etanerceptą vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirųjų tyrimų metu 1 pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant etanerceptą buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų etanercepto vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas Benepali gali padidinti pacientų, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant etanerceptą nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų (tarp jų Listeria ir Legionella) sukeliamas infekcijas bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių etanerceptą, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejo

100 paciento metų. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos, įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume įvairiais laiko momentais buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau etanercepto (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Pacientų, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių etanerceptą, ir 4 % – placebą) ir Crithidia luciliae

(3 % pacientų, vartojusių etanerceptą, ir nė vieno – placebo grupėje) metodais. Pacientams, gydytiems etanerceptu, antikūnų prieš kardiolipiną atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis etanercepto vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems pacientams, vartojantiems etanerceptą ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei pacientams, kurie vartojo vien etanerceptą, o 2 % (3 iš 139) pacientų pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1 000/mm3). Vienam pacientui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas

Visoms indikacijoms vartojamo etanercepto kontroliuojamų klinikinių tyrimų dvigubai aklais periodais nepageidaujamo poveikio, susijusio su kepenų fermentų koncentracijos padidėjimu, dažnis (paplitimas) pacientams, vartojantiems etanercepto, bet kartu nevartojantiems metotreksato, siekė 0,54 % (dažnio apibūdinimas – nedažni). Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose etanerceptą buvo galima vartoti kartu su metotreksatu, dvigubai aklais periodais nepageidaujamo poveikio kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo dažnis (paplitimas) siekė 4,18 % (dažnio apibūdinimas – dažni).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems. Šiame skyriuje aptariami skirtumai nuo suaugusiųjų ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kurios dažnai nustatomos ambulatorinėms vaikų populiacijoms. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (taip pat žr. 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, 1 tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4–17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo etanerceptą

(1 atvirojo tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnis ir sunkumas buvo panašus, kaip ir

58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant etanerceptą, pobūdis ir dažnis pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų etanerceptu, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje: galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų per paciento metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo per paciento metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo per paciento metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo per paciento metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų aktyvacijos sindromo atvejai.

Po vaistinio preparato registracijos etanerceptu gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo prisotinamoji 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg etanercepto po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Žinomo priešnuodžio etanerceptui nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01

Benepali yra biologiškai panašus vaistinis preparatas. Išsami informacija pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginti su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpieji TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpiųjų dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jo ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc srities kaip suliejimo elemento naudojimas konstruojant dimerinį receptorių pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Didelę dalį sąnarių patologijos sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos patologijos sergant plokšteline psoriaze sukelia prouždegiminės molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šiame skyriuje pateikti keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų suaugusiųjų reumatoidinio artrito tyrimų, vieno suaugusiųjų psoriazinio artrito tyrimo, vieno suaugusiųjų ankilozinio spondilito tyrimo, vieno suaugusiųjų ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių tyrimo, keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės, trijų jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito bei vieno vaikų plokštelinės psoriazės, tyrimų duomenys.

Suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu

Etanercepto veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamuoju tyrimu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. 6 mėnesius iš eilės du kartus per savaitę pacientams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg etanercepto arba placebo. Šio kontroliuojamojo tyrimo rezultatai išreikšti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų pacientų, kurie buvo gydyti etanerceptu, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: etanerceptas 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: etanerceptas 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus etanerceptą su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 70 atsakas pasiektas maždaug 15 % pacientų, gydytų etanerceptu, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Pacientams, gydytiems etanerceptu, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių pacientų rezultatai buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. Etanerceptą gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti negalios, gyvybingumo, psichikos, bendros sveikatos būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas tris mėnesius. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni etanercepto grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus etanercepto vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atvirojo tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą etanerceptu atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirųjų tęstinio gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant etanerceptą, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

Etanercepto ir metotreksato veiksmingumas lygintas trečiu atsitiktinių imčių, aktyviai kontroliuojamuoju tyrimu, kurio pagrindinė vertinamoji baigtis buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg etanercepto. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią 2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg etanercepto, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje pacientų negalia buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg etanercepto 12 mėnesį būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % pacientų SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu struktūrinis sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas

bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Vartojant 10 mg etanercepto poveikis struktūriniam sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg etanercepto poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg etanercepto, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveikslėlyje.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir etanerceptą arba metotreksatą vartojusių pacientų palyginimas

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamuoju dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai), sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent 1 ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Pacientai gydyti tik etanerceptu (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5–20 mg per savaitę, dozės mediana – 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

Etanerceptą kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti lentelėje toliau). Gydymas etanerceptu kartu su metotreksatu, palyginti su etanercepto monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinio veiksmingumo rezultatai po 12 mėnesių: etanercepto, metotreksato bei etanercepto ir metotreksato derinio vartojimo palyginimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu nuo 6 mėn. iki 20 metų

Vertinamoji baigtis

Metotreksatas

Etanerceptas

Etanerceptas +

metotreksatas

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

Atsakas pagal

ARK 20

58,8 %

65,5 %

74,5 %†, Φ

ARKa

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†, Φ

 

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†, Φ

LAS

(Balų skaičiusb)

5,5

5,7

5,5

 

Pradinis balų

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

(Balų skaičiusb)

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

52 savaitė

 

 

 

 

Remisijac

14 %

18 %

37 %†, Φ

SVK

Pradinis balų

1,7

1,7

1,8

 

skaičius

 

 

 

 

52 savaitė

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Pacientai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai. c Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6.

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginti etanerceptas + metotreksatas su metotreksatu ir Φ = p < 0,05 etanerceptas + metotreksatas, palyginti su etanerceptu.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis etanerceptą vartojusių grupėje, palyginti su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei monoterapija vienu ar kitu vaistiniu preparatu (žr. paveikslėlį toliau).

Radiografinis progresavimas: etanercepto, metotreksato bei etanercepto ir metotreksato derinio palyginimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu nuo 6 mėn. iki 20 metų (12 mėnesių rezultatai)

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant etanerceptą su metotreksatu, † = p < 0,05 lyginant etanerceptą + metotreksatą su metotreksatu ir Φ = p < 0,05 lyginant etanerceptą + metotreksatą su

etanerceptu.

Gydymas etanerceptu kartu su metotreksatu, palyginti su etanercepto monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir etanercepto monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, pacientai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Pacientų, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė etanercepto ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien etanerceptą ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %,

50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien etanercepto ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg etanercepto vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamojo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų –

50 mg etanercepto vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg etanercepto du kartus per savaitę. 8 gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų etanercepto vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16 gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta.

Suaugę pacientai, sergantys psoriaziniu artritu

Etanercepto veiksmingumas vertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 205 pacientai, sergantys psoriaziniu artritu. 18–70 metų amžiaus pacientai sirgo aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 3 ištinusių sąnarių ir ≥ 3 skausmingų sąnarių), kuris pasireiškė mažiausiai viena iš minimų formų: 1) distaline interfalangine (DIF); 2) poliartikulinio artrito (nėra reumatoidinių mazgelių, yra psoriazė); 3) arthritis mutilans; 4) asimetrinio psoriazinio artrito; 5) panašios į spondilitą ankilozės. Pacientai taip pat sirgo plokšteline psoriaze, kuriai buvo būdingi ≥ 2 cm skersmens dydžio pažeidimo židiniai.

Pacientai prieš tai vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (86 %), ligos eigą modifikuojančiuosius vaistus nuo reumato (80 %) ir kortikosteroidus (24 %). Pacientai, gydomi metotreksatu (pastoviai

≥ 2 mėnesius), galėjo ir toliau vartoti tokią pat, tačiau ne didesnę kaip 25 mg per savaitę metotreksato dozę. 25 mg etanercepto (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo dozės buvo švirkščiamos po oda 6 mėnesius du kartus per savaitę. Pasibaigus dvigubai aklam tyrimui, pacientai galėjo dalyvauti iki dvejų metų bendros trukmės ilgalaikiame atvirajame išplėstiniame tyrime.

Klinikinis atsakas pateikiamas procentais pacientų, kuriems pasireiškė ARK 20, 50 ir 70 atsakas ir psoriazinio artrito atsako kriterijų (PsARK) pagerėjimas. Rezultatai pateikiami lentelėje.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys psoriaziniu artritu, atsakas

Psoriazinio artrito atsakas

 

Pacientų procentas

 

 

Placebas

Etanerceptasa

 

 

n = 104

n = 101

ARK20

3 mėn.

59b

 

6 mėn.

50b

ARK 50

3 mėn.

38b

 

6 mėn.

37b

ARK 70

3 mėn.

11b

 

6 mėn.

9c

PsARK

3 mėn.

72b

 

6 mėn.

70b

 

 

 

a 25 mg etanercepto s.c. du kartus per savaitę b p < 0,001, etanerceptas, palyginti su placebu c p < 0,01, etanerceptas, palyginti su placebu

Pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, kurie vartojo etanerceptą, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (4 savaitė) ir išliko 6 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. Etanercepto poveikis buvo daug geresnis nei placebo vertinant pagal visus kriterijus (p < 0,001); atsakas buvo panašus ir gydant deriniu su metotreksatu, ir be jo. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams gyvenimo kokybė buvo vertinta kiekvieno vizito metu naudojant sveikatos vertinimo klausimyną (SVK). Visiems psoriaziniu artritu sergantiems bei etanerceptu gydomiems pacientams, palyginti su placebu, kiekvieno vizito metu buvo užfiksuoti žymiai pagerėję negalios indekso balai (p < 0,001).

Psoriazinio artrito tyrimo metu buvo vertinami radiografiniai pokyčiai. Rankų ir riešų rentgenogramos buvo atliekamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Bendrų ryškumo balų (BRB) pokyčiai po

12 mėnesių pateikti toliau esančioje lentelėje. Vertinant tyrimo duomenis, pacientai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Pacientų, kuriems liga po 12 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė etanercepto grupėje, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (atitinkamai 73 % ir 47 %,

p ≤ 0,001). Etanercepto poveikis pacientų, kuriems gydymas buvo tęsiamas antrus metus, radiografiniam progresavimui išliko. Simetriniu poliartritu sergantiems pacientams pastebėtas periferinių sąnarių ligų progresavimo lėtėjimas.

Vidutinis (SP) anualizuotas pokytis nuo tyrimo pradžios bendrais ryškumo balais

Laikas

Placebas

Etanerceptas

(n = 104)

(n = 101)

 

12 mėnuo

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SP = standartinė paklaida.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Etanercepto vartojimas dvigubai aklo tyrimo metu pagerino fizinę funkciją, šis pagerėjimas išsilaikė vartojant ilgiau – iki 2 metų.

Etanercepto veiksmingumo įrodymų, gydant pacientus, sergančius į ankilozinį spondilitą panašia ir arthritis mutilans psoriazine artropatija, nepakanka dėl nedidelio tiriamųjų, dalyvavusių tyrime, skaičiaus.

Pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, gydymo 50 mg vaistinio preparato doze vieną kartą per savaitę tyrimų nebuvo atlikta. Tokių pacientų gydymo, kai vaistinis preparatas vartojamas vieną kartą per savaitę, veiksmingumo įrodymai remiasi pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, tyrimų duomenimis.

Suaugę pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu

Etanercepto veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ankiloziniu spondilitu, vertintas pagal

3 atsitiktinių imčių, dvigubai aklų tyrimų rezultatus, palyginus gydymą 25 mg etanercepto doze du kartus per savaitę su placebo vartojimu. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 401 pacientas, iš jų 203 buvo gydomi etanerceptu. Didžiausiame iš šių tyrimų (n = 277) dalyvavo pacientai nuo 18 iki 70 metų amžiaus, sergantys aktyviu ankiloziniu spondilitu, vizualinėje analogijų skalėje (VAS) vertintu ≥ 30 balų pagal rytinio sąstingio vidutinę trukmę ir intensyvumą plius apibūdinamu ≥ 30

VAS balų pagal bent 2 iš šių trijų kriterijų: bendrą paciento įvertinimą, vidutinį įvertinimą VAS balais pagal naktinius ir bendruosius nugaros skausmus, 10-ies atsakymų į Bath ankilozinio spondilito funkcinio indekso (VASFI) (angl. BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) klausimus balų vidurkį. Pacientai, kurie vartojo ligos eigą modifikuojančius priešreumatinius preparatus, NVNU ar kortikosteroidus, galėjo tęsti vartojimą nekeisdami dozės. Tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys visiška stuburo ankiloze. 138 pacientams 6 mėnesius du kartus per savaitę po oda buvo sušvirkščiama po 25 mg etanercepto (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo.

Pirminis veiksmingumo rodiklis (ASV 20) – tai ≥ 20 % pagerėjusi mažiausiai 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė (įvertinta bendra pacientų būklė, nugaros skausmas, VASFI ir uždegimas), o likusio domeno būklė nepablogėjusi. ASV 50 ir 70 atsakui buvo naudojami tie patys atitinkamai 50 % ir 70 % pagerėjimo kriterijai.

Palyginti su placebu, vartojant etanerceptą būklė pastebimai pagerėjo pagal ASV 20, ASV 50 ir ASV 70 kriterijus jau per dvi pirmąsias preparato vartojimo savaites.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu, rezultatai

 

Pacientų procentas

 

Poveikis pacientams, kurie

Placebas

Etanerceptas

serga ankiloziniu spondilitu

n = 139

n = 138

ASV 20

 

 

2 savaitės

46a

3 mėnesiai

60a

6 mėnesiai

58a

ASV 50

 

 

2 savaitės

24a

3 mėnesiai

45a

6 mėnesiai

42a

ASV 70

 

 

2 savaitės

12b

3 mėnesiai

29b

6 mėnesiai

28b

a p < 0,001, etanerceptas, palyginti su placebu b p = 0,002, etanerceptas, palyginti su placebu

Pacientams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, kurie vartojo etanerceptą, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (2 savaitė) ir truko 6 preparato vartojimo mėnesius. Poveikis buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar pacientas tyrimo pradžioje vartojo kartu kitus vaistinius preparatus, ar ne.

Kitų 2 mažesnių ankilozinio spondilito tyrimų metu gauti panašūs duomenys.

Ketvirtojo dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 356 aktyviu ankiloziniu spondilitu sergantys pacientai, metu 50 mg etanercepto (dvi 25 mg injekcijos po oda) vartojimas vieną kartą per savaitę buvo palygintas su 25 mg etanercepto vartojimu du kartus per savaitę. Saugumas ir veiksmingumas vartojant 50 mg dozę vieną kartą per savaitę ir 25 mg dozę du kartus per savaitę buvo panašūs.

Suaugę pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių

Etanercepto veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių (nr-AxSpa), tirtas atliekant 12 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamąjį tyrimą. Atliekant tyrimą vertinta 215 suaugusių pacientų (modifikuota ketinamų gydyti populiacija), sergančių aktyviu nr-AxSpa (18–49 m.), atitinkančių ašinio spondiloartrito ASV kriterijus, bet neatitinkančių modifikuotų Niujorko AS kriterijų. Taip pat pacientų atsakas į bent du NVNU turėjo būti nepakankamas arba jie turėjo šių vaistų netoleruoti. Atliekant dvigubai aklą tyrimą pacientams 12 savaičių buvo skiriama 50 mg etanercepto per savaitę arba placebo. Pirminis veiksmingumo rodmuo (ASV 40) – 40 % pagerėjusi bent 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė ir nepablogėjusi likusio domeno būklė. Po dvigubai aklo tyrimo laikotarpio visiems pacientams atviruoju būdu skirta 50 mg etanercepto per savaitę ne ilgiau kaip dar 92 savaites. Uždegimas vertintas tyrimo pradžioje ir 12 bei 104 savaitėmis atliekant kryžmeninio klubo sąnario ir stuburo MRT.

Palyginti su placebu, etanerceptas lėmė statistiškai reikšmingą ASV 40, ASV 20 ir ASV

5/6 pagerėjimą. Taip pat smarkiai pagerėjo ASV dalinė remisija ir BASLAI 50. 12 savaitės rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Placebu kontroliuojamojo nr-AxSpa tyrimo veiksmingumo atsakas: pacientų, pasiekusių vertinamąsias baigtis, procentinė dalis

Dvigubai aklo tyrimo klinikinis atsakas

Placebas

Etanerceptas

12 savaitę

n = 106–109*

n = 103–105*

ASV** 40

15,7

32,4b

ASV 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASV dalinė remisija

11,9

24,8c

BASLAI***50

23,9

43,8b

* Kai kurie pacientai nepateikė visų kiekvienos vertinamosios baigties duomenų

**ASV – Tarptautinės spondiloartrito bendrijos vertinimas

***Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksas

a: p < 0,001, b: < 0,01 ir c: < 0,05 atitinkamai tarp etanercepto ir placebo

Po 12 savaičių nustatytas statistiškai reikšmingas etanerceptą vartojančių pacientų kryžmeninio klubo sąnario SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) indekso pagerėjimas, išmatuotas MRT. Pakoreguotasis vidutinis pokytis, palyginti su tyrimo pradžia, etanercepto grupėje buvo 3,8 (n = 95), o placebo grupėje – 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104 savaitę MRT tyrimu nustatytas vidutinis įvertinimo pagal SPARCC skalę pokytis nuo pradinio rodmens visiems etanerceptu gydytiems tiriamiesiems buvo 4,64 vertinant kryžmeninį klubo sąnarį (n = 153) ir 1,40 vertinant stuburą (n = 154).

Vartojant etanerceptą, nuo tyrimo pradžios iki 12 savaitės nustatytas statistiškai reikšmingas daugumos su sveikata susijusių gyvenimo kokybės ir fizinių funkcinių vertinimų rezultatų pagerėjimas, įskaitant BASFI (ankilozinio spondilito funkcinį indeksą Bath), bendrąjį sveikatos būklės indeksą EuroQol 5D ir fizinio komponento indeksą SF-36.

Nr-AxSpa pacientų, vartojusių etanerceptą, klinikinis atsakas buvo akivaizdus per pirmąjį vizitą (po 2 savaičių) ir išliko visus 2 gydymo metus. Visą 2 metų gydymo laikotarpį išliko taip pat su sveikata susijusios gyvenimo kokybės ir fizinių funkcijų pagerėjimas. Remiantis 2 metų duomenimis naujų saugumo problemų nenustatyta. Iki 104 savaitės 8 tiriamiesiems pasireiškė stuburo rentgenologiniu tyrimu nustatytas abipusis progresavimas iki 2 laipsnio pagal modifikuotą Niujorko radiologinį laipsniavimą, rodantis ašinę spondiloartropatiją.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti etanerceptą pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“, yra tie pacientai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

Etanercepto veiksmingumas, palyginti su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant etanerceptą ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo etanercepto saugumas ir veiksmingumas tirti keturiuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuosiuose tyrimuose. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12 savaitę buvo pasiektas PPSI 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, palyginti su pradžioje buvusia būkle).

1 tyrime, kuris buvo 2 fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili

plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Šimtas dvylika (112) pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti 24 savaites du kartus per savaitę vartoti 25 mg etanercepto dozę (n = 57) arba placebą (n = 55).

2 tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir 1 tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu buvo mažiausiai 10. Etanerceptas šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų etanercepto dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti etanerceptu (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

3 tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir 2 tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg etanercepto dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviruoju būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

4 tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir 2 ir

3 tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg etanercepto arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviruoju būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg etanercepto dozę kartą per savaitę.

1 tyrime žymiai didesniam etanerceptą vartojusių pacientų skaičiui (30 %) 12 savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 24 savaitę etanerceptą vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginti su 5 % vartojusių placebą. Svarbiausi 2, 3 ir 4 tyrimų duomenys pateikti toliau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

 

 

2 tyrimas

 

 

3 tyrimas

 

4 tyrimas

 

 

 

 

Etanerceptas

 

 

Etanerceptas

 

Etanerceptas

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Placebas

25 mg du

50 mg du

Placebas

du

du

Placebas

 

kartą

kartą

Atsakas

 

kartus per

kartus per

 

kartus

kartus

 

per

per

 

savaitę

savaitę

 

 

per

per

 

(%)

 

 

 

 

savaitę

savaitę

 

 

 

 

 

 

savaitę

savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

12 sav.

12 sav.

12 sav.

12 sav.

12 sav.

 

sav.

sav.a

sav.

sav.a

sav.

sav.a

PPSI

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPSI

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aiškus

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

arba

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 palyginti su placebu

a 2 ir 4 tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg etanercepto du kartus per savaitę arba 50 mg etanercepto kartą per savaitę.

b Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems etanerceptą, palyginti su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

2 tyrime taip pat buvo gydymo nutraukimo periodas: pacientai, kurių PPSI 24 savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per

3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo etanerceptu pakartojimas yra naudingas.

3 tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę dozę ir kuriems 12 savaitę etanercepto dozė buvo sumažintą iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 12-36 savaitėmis ir toliau gerėjo.

4 tyrime žymiai didesniam etanerceptą vartojusių pacientų skaičiui (38 %) 12 savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir 24savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirųjų tyrimų, kuriuose etanerceptas buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš etanerceptą

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai dažniausiai nebuvo neutralizuojantieji ir buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Etanercepto saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimo, kuriame dalyvavo 69 vaikai, kuriems buvo diagnozuotas poliartikuliarinės eigos jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, kuriems jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas prasidėjo įvairiai (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), metu. Į tyrimą buvo priimti vidutinio sunkumo ir sunkios aktyvios poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu sergantys 4-17 metų pacientai, kuriems nebuvo atsako į gydymą metotreksatu arba kurie netoleravo gydymo metotreksatu. Pacientai ir toliau vartojo pastovią vienintelio nesteroidinio priešuždegiminio vaistinio preparato ir (arba) prednizono dozę (< 0,2 mg/kg per parą arba ne didesnę kaip 10 mg dozę). Pirmojoje tyrimo dalyje pacientams buvo leidžiama 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg) etanercepto dozė po oda du kartus per savaitę. Antrojoje tyrimo dalyje pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, 90-ą parą atsitiktiniu būdu buvo paskirta keturis mėnesius toliau vartoti etanerceptą arba placebą ir vertinamas ligos paūmėjimas. Atsakas, kuris buvo išmatuotas naudojant ACR Pedi 30, buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų, įskaitant aktyvių sąnarių skaičių, judesių ribotumą, bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją ir pacientą / paciento tėvus, funkcijos įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo greitį (ENG), pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 %. Ligos paūmėjimas buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 %

ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip dviem aktyviais sąnariais.

Pirmoje tyrimo dalyje klinikinis atsakas pasireiškė 51 iš 69 pacientų (74 %) ir jie perėjo į antrąją tyrimo dalį. Antroje tyrimo dalyje ligos paūmėjimas pasireiškė 6 iš 25 etanerceptą vartojusių pacientų (24 %), palyginti su 20 iš 26 (77 %), vartojusių placebą (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo 116 parų pacientams, kurie vartojo etanerceptą, ir 28 paros pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas 90-tą parą ir kurie perėję į antrąją tyrimo dalį toliau vartojo etanerceptą, būklė nuo 3-io iki 7-to mėnesio ir toliau gerėjo, o pacientų, kurie vartojo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo etanerceptą iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos etanerceptu (n = 103), gydymo etanerceptu kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir 22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki

17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki 17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg etanercepto doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo etanerceptu poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą etanerceptu, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos etanercepto dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Etanercepto veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12). Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) etanercepto arba placebo.

12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti etanercepto (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

Etanerceptas

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas a. p < 0,0001, palyginti su placebu

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) etanercepto. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti etanercepto. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos etanercepto 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė etanercepto vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

5.2Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija yra maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg etanercepto dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 µg/ml, o plotas po kreive – 235 ± 96,6 μg × val./ml.

Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume esant pusiausvyrinei koncentracijai vartojant 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg etanercepto doze du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l,

palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg × val./l, palyginti su 316 mg × val./l. Atviruoju būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Ankiloziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto AUC esant pusiausvyrinei koncentracijai, vartojant 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 µg × val./ml ir 474 µg × val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai –

10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, etanercepto farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo skiriant dozių intervalą nepastebėta.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyviu izotopu žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Senyvi pacientai

Senyvo amžiaus įtaka buvo tiriama atliekant populiacijos farmakokinetinį etanercepto koncentracijos kraujo serume tyrimą. 65–87 metų pacientų klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo panašus kaip ir jaunesnių nei 65 metų.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio etanercepto dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 µg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių etanercepto tyrimų metu toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksinis poveikio

organui-taikiniui nenustatyta. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad etanerceptas nėra genotoksiškas. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su etanerceptu neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančiųjų antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2 000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1 000 mg/kg dozę į veną, etanerceptas nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišimo. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg etanerceptas nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksino poveikio organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio chloridas

Natrio divandenilio fosfatas monohidratas

Dinatrio vandenilio fosfatas heptahidratas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

Užpildytus švirkštus laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išėmę švirkštą iš šaldytuvo palaukite maždaug 30 min., kol švirkšte esantis Benepali tirpalas sušils iki kambario temperatūros. Kitokiu būdu nešildykite. Po to rekomenduojama iš karto vartoti.

Benepali galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jo šaldytuve laikyti nebegalima. Jei per keturias savaites nuo išėmimo iš šaldytuvo Benepali nebuvo suvartotas, jį reikia išmesti.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidraus stiklo (I tipo) užpildytas švirkštas su nerūdijančio plieno adata, guminiu adatos dangteliu ir guminiu stūmokliu, švirkšte yra 0,51 ml tirpalo.

Benepali tiekiamas pakuotėse, kuriose yra 4 užpildyti švirkštai, grupinėse pakuotėse, kuriose yra 2 dėžutės, kurių kiekvienoje yra 4 užpildyti švirkštai ir grupinėse pakuotėse, kuriose yra 6 dėžutės, kurių kiekvienoje yra 4 užpildyti švirkštai. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Prieš injekciją vienkartinį užpildytą Benepali švirkštą reikia palaikyti (maždaug 30 min.), kad taptų kambario temperatūros. Užpildytam švirkštui šylant iki kambario temperatūros, adatos dangtelio

numauti negalima. Tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai gelsvas, jame gali būti šiek tiek mažų permatomų ar baltų baltymo dalelių.

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,Vartojimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1074/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Benepali 50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Benepali 50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte Viename užpildytame švirkšte yra 50 mg etanercepto.

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje Viename užpildytame švirkštiklyje yra 50 mg etanercepto.

Etanerceptas yra žmogaus naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus p75 Fc sulietas baltymas, pagamintas DNR rekombinantinės technologijos būdu žinduolių kininių žiurkėnų kiaušidžių (KŽK) ekspresinėje sistemoje. Etanerceptas yra chimerinio baltymo dimeras, gautas genų inžinerijos būdu suliejant žmogaus naviko nekrozės faktoriaus 2 receptoriaus (TNFR2/p75) ekstraląstelinį ligandą surišantį domeną su žmogaus IgG1 Fc domenu. Šio Fc komponento sudėtyje yra šarnyrinis, CH2 ir CH3 regionai, tačiau nėra IgG1 CH1 regiono. Etanerceptas yra 934 aminorūgščių baltymas, jo numanomas molekulinis svoris – apie 150 kilodaltonų. Specifinis etanercepto aktyvumas yra

1,7 × 106 vienetų/mg.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Tirpalas yra skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai geltonas ir jo pH yra 6,2 ± 0,3. Tirpalo osmoliariškumas yra 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Benepali kartu su metotreksatu skirtas suaugusiųjų vidutinio sunkumo ir sunkiam aktyviam reumatoidiniam artritui gydyti, kai ligos eigą modifikuojantys vaistai nuo reumato, įskaitant metotreksatą (išskyrus atvejus, kai jo vartoti negalima), buvo nepakankamai veiksmingi.

Galima taikyti Benepali monoterapiją tuo atveju, kai pacientas metotreksato netoleruoja arba toliau vartoti metotreksato negalima.

Benepali taip pat skirtas suaugusiesiems, sergantiems sunkiu, aktyviu ir progresuojančiu reumatoidiniu artritu, kurie anksčiau metotreksato nevartojo, gydyti.

Rentgenologinio tyrimo duomenimis, vienas arba kartu su metotreksatu vartojamas Benepali mažina sąnarių ligų progresavimo greitį; taip pat preparatas gerina fizinę funkciją.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Poliartrito (reumatoidinis faktorius teigiamas arba neigiamas) ir išplitusio oligoartrito gydymas vaikams ir paaugliams nuo 2 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Psoriazinio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į gydymą metotreksatu yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja gydymo metotreksatu.

Su entezitu susijusio artrito gydymas paaugliams nuo 12 metų, kurių atsakas į įprastinį gydymą yra nepakankamas arba yra įrodyta, kad jie netoleruoja įprastinio gydymo.

Etanercepto tyrimų su jaunesniais kaip 2 metų kūdikiais neatlikta.

Psoriazinis artritas

Suaugusiųjų, sergančių aktyviu ir progresuojančiu psoriaziniu artritu, gydymas, kai prieš tai ligą modifikuojančių vaistų nuo reumato poveikis buvo nepakankamas. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams etanerceptas pagerina fizinę funkciją; rentgenologinio tyrimo duomenimis, šios ligos simetrinio poliartrito potipiais sergantiems pacientams vaistinis preparatas mažina sąnarių ligų progresavimo greitį.

Ašinis spondiloartritas

Ankilozinis spondilitas

Suaugusiųjų, sergančių sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu, kuriems gydymo įprastiniais preparatais poveikis buvo nepakankamas, gydymas.

Ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Suaugusiųjų, sergančių sunkiu ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių, kuriems pasireiškia objektyvių uždegimo požymių, pavyzdžiui, C-reaktyvaus baltymo (CRB) ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) nustatomas požymių sustiprėjimas, ir kurių atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) nepakankamas, gydymas.

Plokštelinė psoriazė

Suaugusiųjų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais, įskaitant ciklosporiną, metotreksatą arba psoraleną ir A spektro ultravioletinius spindulius (PUVA) (žr. 5.1 skyrių), buvo nesėkmingas arba kuriems šių preparatų vartoti negalima, arba pacientas jų netoleruoja, gydymas.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė

6 metų ir vyresniems vaikams ir paaugliams, sergantiems lėtine sunkia plokšteline psoriaze, kuriems gydymas kitais sisteminio poveikio preparatais arba fototerapija buvo nesėkmingas arba pacientas jų netoleruoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Benepali skirti ir gydymą stebėti gali tik tinkamos kvalifikacijos gydytojas – reumatoidinio artrito, jaunatvinio idiopatinio ir psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito, ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių, plokštelinės psoriazės arba vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės specialistas, turintis patirties diagnozuojant ir gydant šias ligas. Benepali gydomiems pacientams reikia išduoti Įspėjamąją paciento kortelę.

Benepali tiekiamas 25 ir 50 mg stiprumais.

Dozavimas

Reumatoidinis artritas

Rekomenduojama dozė – 50 mg etanercepto, vartojama vieną kartą per savaitę (žr. 5.1 skyrių).

Psoriazinis artritas, ankilozinis spondilitas ir ašinis spondiloartritas be radiografinių požymių

Rekomenduojama dozė – 50 mg etanercepto, vartojama vieną kartą per savaitę.

Visoms pirmiau nurodytoms indikacijoms prieinami duomenys rodo, kad paprastai klinikinis atsakas pasiekiamas per 12 gydymo savaičių. Jeigu šiuo laikotarpiu pacientui nepasireiškė atsakas į gydymą, gydymo tęsimą būtina kruopščiai apsvarstyti.

Plokštelinė psoriazė

Rekomenduojama vartoti 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę. Iki 12 savaičių galima vartoti 50 mg du kartus per savaitę dozę, vėliau, jeigu būtina – 50 mg dozę vieną kartą per savaitę. Benepali reikia vartoti iki 24 savaičių, kol pasireiškia remisija. Kai kuriems suaugusiems pacientams gali būti taikomas nenutrūkstamas gydymas ilgiau kaip 24 savaites (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, kuriems po 12 savaičių poveikis nepasireiškia, tolesnį preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu pakartotinai skiriamas Benepali, reikia laikytis aukščiau nurodytos gydymo trukmės. Vartoti 50 mg dozę vieną kartą per savaitę.

Ypatingos populiacijos

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Dozės koreguoti nereikia.

Senyvi pacientai

Dozės koreguoti nebūtina. Dozavimas ir vartojimas toks pat kaip 18–64 metų suaugusiesiems.

Vaikų populiacija

Benepali tiekiamas tik kaip 25 mg užpildytas švirkštas, 50 mg užpildytas švirkštas ir 50 mg užpildytas švirkštiklis.

Todėl neįmanoma skirti Benepali vaikams ir paaugliams, kuriems reikia mažiau nei visos 25 mg arba 50 mg dozės. Vaikai ir paaugliai, kuriems reikia kitokios nei visos 25 mg arba 50 mg dozės, neturėtų vartoti Benepali. Jeigu reikia kitokios dozės, reikia vartoti kitus etanercepto preparatus, turinčius tokį pasirinkimą.

Etanercepto dozė vaikams ir paaugliams nustatoma pagal kūno svorį. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 62,5 kg, reikia tiksliai nustatyti dozę pagal mg/kg, naudojant miltelius ir tirpiklį injekciniam tirpalui ar miltelius injekciniam tirpalui (žr. toliau pateiktas dozes konkrečioms indikacijoms). Pacientams, sveriantiems 62,5 kg arba daugiau, galima dozuoti preparatą naudojant fiksuota doze užpildytą švirkštą arba užpildytą švirkštiklį.

Jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Rekomenduojama dozė yra 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg), kurią reikia leisti po oda du kartus per savaitę kas 3-4 dienas, arba 0,8 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), kurią reikia vartoti vieną kartą per savaitę. Pacientų, kuriems nėra atsako po 4 mėnesių, gydymą apsvarsčius reikia nutraukti.

10 mg stiprumo flakonas gali būti tinkamesnis vartojimui vaikų, kurie serga JIA ir sveriantiems mažiau kaip 25 kg.

Oficialių klinikinių tyrimų su 2-3 metų vaikais neatlikta. Vis dėlto riboti saugumo duomenys iš pacientų registro rodo, kad kiekvieną savaitę suleidžiant po oda 0,8 mg/kg dozę, saugumo savybės 2-3 metų vaikams yra panašios į suaugusiųjų bei 4 metų ar vyresnių vaikų (žr. 5.1 skyrių).

Etanercepto paprastai netinka vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams jaunatviniam (juveniliniam) idiopatiniam artritui gydyti.

Vaikų ir paauglių plokštelinė psoriazė (6 metų ir vyresni)

Rekomenduojama dozė yra 0,8 mg/kg (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje) kartą per savaitę ne ilgiau kaip 24 savaites. Pacientams, kuriems po 12 savaičių atsako į gydymą nepastebima, gydymą būtina nutraukti.

Jei indikuotinas pakartotinis gydymas Benepali, reikia laikytis aukščiau nurodytų rekomendacijų dėl gydymo trukmės. Reikia skirti kartą per savaitę vartoti 0,8 mg/kg dozę (iki ne daugiau kaip 50 mg vienoje dozėje).

Etanercepto paprastai netinka vartoti jaunesniems kaip 6 metų vaikams plokštelinei psoriazei gydyti.

Vartojimo metodas

Benepali skirtas leisti po oda (žr. 6.6 skyrių).

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,Vartojimo taisyklės“.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sepsis ar sepsio rizika.

Gydymo Benepali negalima pradėti pacientams, sergantiems aktyviomis infekcinėmis ligomis, tarp jų lėtinėmis ar lokaliomis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Siekiant pagerinti biologinių vaistinių preparatų atsekamumą, paciento byloje reikia aiškiai įrašyti (arba nurodyti) skirto preparato sugalvotąjį pavadinimą ir serijos numerį.

Infekcinės ligos

Prieš gydymą Benepali, gydymo metu ir po gydymo reikia tikrinti, ar pacientams nėra infekcijų, atsižvelgiant į tai, kad etanercepto vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 70 val. (nuo 7 val. iki 300 val.).

Vartojant etanerceptą buvo pranešta apie sunkias infekcines ligas, sepsį, tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, įskaitant invazines grybelines infekcijas, listeriozę ir legioneliozę (žr. 4.8 skyrių). Šias infekcijas sukėlė bakterijos, mikobakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai (įskaitant pirmuonis). Kai kuriais atvejais infekcijų, ypač grybelinių ir kitų oportunistinių infekcijų, nepavyko atpažinti, tai sąlygojo tinkamo gydymo uždelsimą ir kartais mirtį. Nustatant, ar pacientas serga infekcija, reikia atsižvelgti į paciento riziką sirgti atitinkamomis oportunistinėmis infekcijomis (pvz., dėl endeminių mikozių).

Pacientų, kuriems vartojant Benepali vystosi nauja infekcinė liga, būklę reikia atidžiai stebėti. Benepali vartojimą reikia nutraukti, jei pacientui prasideda sunki infekcinė liga. Etanercepto saugumas ir veiksmingumas lėtinėmis infekcinėmis ligomis sergantiems pacientams nenustatytas. Gydytojas privalo būti atsargus, jeigu Benepali skiria pacientams, anksčiau sirgusiems kartotinėmis ar lėtinėmis infekcinėmis ligomis, arba pacientai serga kitomis gretutinėmis ligomis, kurios gali sąlygoti infekcinių ligų atsiradimą, pavyzdžiui, sunkios formos ar menkai pasiduodančiu gydymui cukriniu diabetu.

Tuberkuliozė

Etanerceptu gydytiems pacientams nustatyti aktyvios tuberkuliozės atvejai, įskaitant miliarinę tuberkuliozę ir ne plaučių tuberkuliozę.

Prieš pradedant gydymą Benepali, reikia įvertinti, ar kiekvienas pacientas serga aktyvia ir neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Šis įvertinimas turi apimti išsamią ligos istoriją su asmenine tuberkuliozės ar galimo ankstesnio kontakto su sergančiuoju tuberkulioze ir ankstesnio ir (arba) dabar taikomo

imunosupresinio gydymo anamneze. Visiems pacientams reikia atlikti atitinkamus patikros tyrimus, t. y., tuberkulino odos testą ir krūtinės ląstos rentgeno tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktus tyrimus rekomenduojama įrašyti į įspėjamąją paciento kortelę. Vaistus skiriantys asmenys turi atsižvelgti į tai, kad turberkulino odos testo rezultatai gali būti klaidingai neigiami, ypač pacientų, kurie sunkiai serga arba kurių imunitetas yra susilpnėjęs.

Jei diagnozuota aktyvi tuberkuliozė, gydymo Benepali pradėti negalima. Jei diagnozuota neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė, latentinės tuberkuliozės gydymą reikia pradėti vaistais nuo tuberkuliozės prieš pradedant skirti Benepali ir laikantis vietinių rekomendacijų. Tokiu atveju reikia labai gerai įvertinti gydymo Benepali naudos ir rizikos santykį.

Visus pacientus reikia informuoti, kad gydymo Benepali metu pastebėję tuberkuliozei būdingus požymius ir (arba) simptomus (pvz., nepraeinantį kosulį, išsekimą ir (arba) svorio kritimą, nedidelį karščiavimą), kreiptųsi į gydytojus.

Hepatito B reaktyvacija

Pranešta apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu (HBV) ir kuriems buvo skiriama kartu vartojamų TNF antagonistų, įskaitant etanerceptą. Tai apima pranešimus apie hepatito B reaktyvaciją pacientams, kurių HBc antikūnų tyrimų rezultatai buvo teigiami, bet HBsAg tyrimų rezultatai neigiami. Prieš pradedant gydymą Benepali pacientus reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kurių HBV infekcijos tyrimų rezultatai teigiami, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, Benepali reikia skirti atsargiai. Reikia stebėti, ar šiems pacientams juos gydant ir kelias savaites nutraukus gydymą nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Apie HBV infekuotų pacientų gydymą priešvirusiniais vaistiniais preparatais, vartojamais kartu su TNF antagonistais, duomenų nepakanka. Pacientams, kuriems išsivysto HBV infekcija, turi būti nutrauktas Benepali vartojimas ir skirtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su atitinkamu palaikomuoju gydymu.

Hepatito C pasunkėjimas

Etanerceptą vartojantiems pacientams nustatyti hepatito C pasunkėjimo atvejai. Pacientams, anksčiau sirgusiems hepatitu C, Benepali reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su anakinra

Etanercepto ir anakinros vartojimas, palyginti su vien etanercepto vartojimu, buvo susijęs su padidėjusia sunkių infekcinių ligų ir neutropenijos rizika. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta. Todėl vartoti kartu Benepali ir anakinrą nerekomenduojama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir etanerceptą kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.5 skyrių).

Alerginės reakcijos

Dažnai pranešta apie alergines reakcijas, atsirandančias vartojant etanerceptą. Pasireiškė alerginės reakcijos, tarp jų angioedema ir dilgėlinė; pasitaikė sunkių reakcijų. Prasidėjus bet kuriai sunkiai alerginei ar anafilaksinei reakcijai, Benepali vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą gydymą.

Imunosupresija

TNF antagonistai, įskaitant etanerceptą, gali bloginti organizmo apsaugą nuo infekcijų ir piktybinių procesų, nes TNF daro poveikį uždegimui ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką. Tyrimo, kuriame dalyvavo 49 etanerceptą vartoję suaugę pacientai, duomenimis, nebuvo įrodymų, kad slopinama lėto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sumažėja imunoglobulinų kiekis ar pakinta efektorinių ląstelių populiacijų sudėtis.

Dviem pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, prasidėjo vėjaraupiai ir atsirado aseptinio meningito požymių ir simptomų, kurie praėjo be pasekmių. Pacientams, kurie glaudžiai kontaktavo su asmenimis, sergančiais varicella viruso sukelta infekcine liga, Benepali vartojimą reikia laikinai nutraukti ir galbūt skirti profilaktinį gydymą imunoglobulinu prieš Varicella Zoster.

Etanercepto saugumas ir veiksmingumas, esant imunosupresijai, nenustatytas.

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Solidiniai ir kraujodaros piktybiniai navikai (išskyrus odos vėžį)

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti įvairių piktybinių ligų (įskaitant krūties ir plaučių karcinomą bei limfomą) atvejai (žr. 4.8 skyrių).

Kontroliuojamųjų klinikinių TNF antagonistų tyrimų metu pacientai, gydyti TNF antagonistais, dažniau susirgo limfoma, palyginti su kontrolinės grupės pacientais. Vis dėlto toks sutrikimas atsirado retai, o placebo vartoję pacientai stebėti trumpiau nei TNF antagonistais gydyti pacientai.Po vaistinio preparato registracijos TNF antagonistais gydytiems pacientams nustatyta leukemijos atvejų. Ilgai trunkančiu labai aktyviu uždegiminiu reumatoidiniu artritu sergantiems žmonėms apskritai padidėja limfomos ir leukemijos atsiradimo pavojus; tai apsunkina rizikos įvertinimą.

Remiantis turimais duomenimis, negalima paneigti limfomos, leukemijos ar kitų kraujodaros ar solidinių piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems pacientams. Gydymą TNF antagonistais reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau nustatyta piktybinė liga arba kai svarstoma, ar reikia tęsti gydymą pacientams, kuriems atsirado piktybinė liga.

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti piktybinių ligų (kartais mirtinų) atvejai vaikams, paaugliams ir jauniems (iki 22 metų) suaugusiesiems, gydytiems TNF antagonistais (gydymas pradėtas ≤ 18 metų amžiaus), įskaitant etanerceptą. Maždaug pusė iš šių atvejų buvo limfomos. Kiti atvejai buvo įvairios piktybinės ligos, įskaitant retas piktybines ligas, paprastai susijusias su imunosupresija. Negalima paneigti piktybinių ligų atsiradimo pavojaus TNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Odos vėžys

TNF antagonistais, įskaitant etanerceptą, gydytiems pacientams nustatyta melanominio ir nemelanominio odos vėžio (NMOV) atvejų. Po vaistinio preparato registracijos etanerceptu gydytiems pacientams labai nedažnai nustatyta Merkelio ląstelių karcinomos atvejų. Visiems pacientams, ypač kuriems yra odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama reguliariai atlikti odos tyrimus.

Apjungus kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų rezultatus, etanerceptą vartojusių pacientų grupėje nustatyta daugiau NMOV atvejų nei kontrolinį preparatą vartojusioje grupėje, ypač psoriaze sergantiems pacientams.

Vakcinacija

Gyvųjų vakcinų negalima skirti gydymo Benepali metu. Nėra duomenų apie antrinį infekcijos perdavimą gyva vakcina pacientams, vartojantiems etanerceptą. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo atsitiktinių imčių tyrimo metu 184 psoriaziniu artritu sergantiems suaugusiems pacientams 4 savaitę buvo suleista polivalentinė pneumokokinė polisacharidinė vakcina. Daugumai tyrime dalyvavusių psoriaziniu artritu sirgusių bei etanerceptą vartojusių pacientų pasireiškė veiksmingas B ląstelių imuninis atsakas į pneumokokinę polisacharidinę vakciną, bet apskritai titrai buvo vidutiniškai mažesni, o keliems pacientams – dvigubai didesni, palyginti su nevartojusiais etanercepto. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Antikūnų susidarymas

Vartojant Benepali gali susidaryti autoimuninių antikūnų (žr. 4.8 skyrių).

Hematologinės reakcijos

Pranešta, kad retai pacientams, vartojantiems etanerceptą, gali būti pancitopenija ir itin retai aplastinė anemija, kuri kartais baigiasi mirtimi. Reikia būti atsargiems, jei būtina skirti Benepali pacientui, kuriam yra buvusi kraujo diskrazija. Pacientus ir tėvus ir (arba) globėjus reikia įspėti, kadBenepali vartojimo laikotarpiu atsiradus požymių ar simptomų, rodančių kraujo diskraziją ar infekciją (pvz., nuolatinis karščiavimas, ryklės skausmas, kraujosruvos, kraujavimas ir blyškumas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia skubiai ištirti, atlikti išsamų kraujo tyrimą; jei nustatoma kraujo diskrazija, Benepali vartojimą reikia nutraukti.

Neurologiniai sutrikimai

Kai kuriems pacientams, vartojantiems etanerceptą, retai pasireiškė demielinizuojantys CNS sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Taip pat labai retai nustatyta demielinizuojančios polineuropatijos (įskaitant Guillain- Barre sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją, demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę neuropatiją) atvejų. Nors klinikinių tyrimų, kuriais būtų įvertintas etanercepto poveikis pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, neatlikta, tyrimų su kitais TNF antagonistais duomenimis, išsėtinės sklerozės aktyvumas, vartojant šiuos vaistinius preparatus, didėja. Jei žinoma ar įtariama, kad yra demielinizuojanti liga ar yra padidėjęs pavojus susirgti ja, rekomenduojama prieš pradedant Benepali vartojimą atidžiai įvertinti riziką ir galimą naudą, įskaitant neurologinės būklės įvertinimą.

Vartojimas su kitais vaistiniais preparatais

Klinikiniais kontroliuojamaisiais dvejų metų trukmės reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyta, kad etanerceptas, vartojamas kartu su metotreksatu, nesukėlė jokio nenumatyto poveikio saugumui. Etanercepto derinio su metotreksatu saugumas buvo panašus, kaip nustatyta kiekvieno atskiro vaistinio preparato tyrimais. Šiuo metu vyksta ilgalaikis šio derinio saugumą įvertinantis tyrimas. Ar saugu ilgą laiką vartoti etanerceptą kartu su kitais ligą modifikuojančiais vaistais nuo reumato, nenustatyta.

Etanercepto vartojimas kartu su kitais sisteminio poveikio preparatais ir fototerapija psoriaze sergantiems pacientams netirtas.

Inkstų ir kepenų nepakankamumas

Farmakokinetikos tyrimų duomenimis (žr. 5.2 skyrių), pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų ligomis, dozės keisti nereikia; šių pacientų gydymo klinikinės patirties nepakanka.

Stazinis širdies nepakankamumas

Skirti Benepali pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN), reikia atsargiai. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų, kad pacientams, vartojantiems etanerceptą, esant kitiems aiškiems ligą skatinantiems veiksniams arba jų nesant, SŠN sunkėjo. Taip pat gauta pranešimų apie retus (< 0,1 %) išsivysčiusio SŠN atvejus, įskaitant SŠN pacientams, kuriems anksčiau širdies ir kraujagyslių sistemos ligų nustatyta nebuvo. Kai kurie tų pacientų buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus. Du dideli klinikiniai tyrimai, kurių metu pacientai, sergantys SŠN, vartojo etanerceptą, buvo nutraukti pirma laiko dėl nepakankamo vaistinio preparato veiksmingumo. Tačiau, nors ir negalutiniais duomenimis, vieno iš jų metu gauti duomenys rodo, kad vartojant etanerceptą SŠN gali turėti tendenciją blogėti.

Alkoholinis hepatitas

II fazės atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu 48 hospitalizuotiems pacientams vartojant etanerceptą arba placebą vidutinio sunkumo arba sunkiam alkoholiniam hepatitui gydyti, etanerceptas nebuvo veiksmingas, o etanerceptu gydytų pacientų mirtingumas po 6 mėnesių buvo reikšmingai didesnis. Todėl negalima Benepali skirti pacientų alkoholiniam hepatitui gydyti. Gydytojai turi atsargiai skirti Benepali pacientams, kurie, be kitų ligų, serga vidutinio sunkumo arba sunkiu alkoholiniu hepatitu.

Vegenerio granulomatozė

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 89 įprastais preparatais (įskaitant ciklofosfamidą

ar metotreksatą bei gliukokortikoidus) gydyti bei papildomai etanerceptą vartoję suaugę pacientai (gydymo trukmės mediana – 25 mėnesiai), metu nenustatyta, kad etanerceptas veiksmingas gydant Vegenerio granulomatozę. Įvairių tipų ne odos piktybinėmis ligomis daug dažniau susirgdavo pacientai, gydyti etanerceptu negu placebu. Benepali Vegenerio granulomatozės gydyti nerekomenduojama.

Hipoglikemija pacientams, gydomiems nuo diabeto

Pacientams, vartojantiems vaistinius preparatus nuo diabeto, pradėjus vartoti etanerceptą, nustatyta hipoglikemijos atvejų; dėl to kai kuriems iš šių pacientų reikėjo sumažinti vaistinių preparatų nuo diabeto vartojimą.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Reumatoidinio artrito, psoriazinio artrito ir ankilozinio spondilito 3 fazės tyrimais tarp etanerceptą vartojančių 65 metų amžiaus bei vyresnių pacientų ir jaunesnių pacientų jokių nepageidaujamų reiškinių, sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų bendrų skirtumų nenustatyta. Tačiau gydant senyvo amžiaus pacientus reikia būti atsargiems ir ypatingą dėmesį skirti infekcijų atsiradimui.

Vaikų populiacija Vakcinacija

Rekomenduojama, kad prieš pradedant gydymą etanerceptu, pacientams vaikams ir paaugliams, jeigu įmanoma, būtų atlikti visi reikiami skiepijimai pagal galiojančias imunizacijos rekomendacijas (žr.

„ Vakcinacija“ pirmiau).

Uždegiminė žarnyno liga (UŽL) ir uveitas pacientams, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas (JIA)

Gauta pranešimų apie etanerceptu gydomiems pacientams, kuriems diagnozuota JIA, pasireiškusią UŽL ir uveitą (žr. 4.8 skyrių).

Benepali sudėtyje yra natrio

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems pacientams, vartojantiems kartu etanerceptą ir anakinrą, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau, nei pacientams, kurie vartojo vien etanerceptą ar vien anakinrą (ankstesni duomenys).

Be to, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo, kurio metu suaugę pacientai vartojo metotreksatą kaip foninį vaistinį preparatą, duomenys rodo, kad pacientai, gydomi etanerceptu ir anakinra, sirgo sunkiomis infekcinėmis ligomis (7 %) ir neutropenija dažniau negu tie, kurie buvo gydomi vien etanerceptu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Nenustatyta, kad vartojant kartu etanerceptą ir anakinrą būtų didesnė klinikinė nauda, todėl toks vaistinių preparatų derinys nerekomenduojamas.

Vartojimas kartu su abataceptu

Klinikinių tyrimų metu, vartojant abataceptą ir etanerceptą kartu, padažnėjo sunkių nepageidaujamų reiškinių. Didesnė šio derinio klinikinė nauda nenustatyta; toks vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas kartu su sulfasalazinu

Klinikinio tyrimo metu suaugusiems pacientams, vartojantiems pastovią sulfasalazino dozę, papildomai skirta etanercepto; pacientų, kurie vartojo abu vaistinius preparatus, vidutinis leukocitų skaičius sumažėjo statistiškai reikšmingai, palyginti su vartojusiais tik etanerceptą arba sulfasalaziną.

Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Gydytojai turi atsargiai apsvarstyti, ar skirti preparatą kartu su sulfalazinu.

Sąveikos nebuvimas

Klinikinių tyrimų duomenimis, etanerceptas nesąveikauja su gliukokortikoidais, salicilatais (išskyrus sulfasalaziną), nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), skausmą malšinančiais vaistais ar metotreksatu. Apie vakcinaciją žr. 4.4 skyriuje.

Atliekant tyrimus su metotreksatu, digoksinu ar varfarinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos tarp vaistų nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterims reikia patarti vartoti tinkamą kontracepcijos metodą gydymo Benepali metu ir 3 savaites po gydymo pabaigos, kad nepastotų.

Nėštumas

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti toksinio poveikio vystymuisi tyrimai jokio kenksmingo etanercepto poveikio vaisiams ir atsivestiems žiurkiukams neparodė. Buvo stebimas didesnis sunkių apsigimimų dažnis atliekant stebėjimo tyrimą, kurio metu palyginti duomenys apie visus nėštumus, kurių pirmuoju trimestru buvo ekspozicija etanerceptu su nėštumais, kurių metu ekspozicijos etanerceptu ar kitais TNF antagonistais nebuvo (nustatytas nelyginis santykis 2,4, 95 % PI: 1,0–5,5). Didžiųjų sklaidos trūkumų rūšys atitiko dažniausiai bendrojoje populiacijoje nustatomus sklaidos trūkumus; ypatingo anomalijų pobūdžio nebuvo nustatyta. Tyrimo metu nebuvo pastebėtas savaiminio persileidimo, negyvagimių, priešlaikinio gimimo ar mažųjų sklaidos trūkumų atvejų dažnio pokyčių. Todėl Benepali nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Etanerceptas įveikia placentos barjerą ir, jei motina nėštumo metu buvo gydyta etanerceptu, jo aptinkama kūdikio serume. Nors klinikinis šių duomenų poveikis nežinomas, tačiau kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijos pavojus. Kūdikių gyvosiomis vakcinomis skiepyti paprastai nerekomenduojama 16 savaičių po motinos suvartotos paskutinės Benepali dozės.

Žindymas

Buvo pranešta, kad vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į motinos pieną. Žindančioms žiurkėms vaistinio preparato sušvirkštus po oda, etanercepto išsiskyrė į žiurkių pieną. Be to, etanercepto aptikta žiurkiukių serume. Kadangi imunoglobulinai, kaip ir daugelis kitų vaistinių preparatų, gali išsiskirti į motinos pieną, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti gydymą Benepali.

Vaisingumas

Ikiklinikinių duomenų apie perinatalinį ir postnatalinį etanercepto toksiškumą bei etanercepto poveikį vaisingumui ir bendrajai reprodukcijai nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta dažniausiai, buvo reakcijos injekcijos vietoje (pvz., skausmas, patinimas, niežulys, paraudimas ir kraujavimas įdūrimo vietoje), infekcinės ligos (pvz., viršutinių kvėpavimo takų infekcinės ligos, bronchitas, šlapimo pūslės infekcinės ligos ir odos infekcinės ligos), alerginės reakcijos, autoantikūnų atsiradimas, niežulys ir karščiavimas.

Be to, vartojant etanerceptą, pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas. TNF antagonistai, pavyzdžiui, etanerceptas, veikia imuninę sistemą ir jų vartojimas gali paveikti organizmo atsparumą infekcijoms ir vėžiui. Sunkiomis infekcinėmis ligomis sirgo mažiau kaip 1 iš 100 pacientų, gydytų etanerceptu. Buvo ir pranešimų apie mirtinus atvejus ir gyvybei pavojingas infekcines ligas bei sepsį. Be to, vartojant etanerceptą, pranešta apie įvairius piktybinius navikus, įskaitant krūties, plaučių, odos ir limfmazgių vėžį (limfomą).

Be to, pranešta apie sunkias hematologines, neurologines ir autoimunines reakcijas. Tarp jų buvo retų pranešimų apie pancitopeniją ir labai retų pranešimų apie aplazinę anemiją. Vartojant etanerceptą, retais ir labai retais atvejais pasireiškė atitinkamai centrinės ir periferinės demielinizacijos reiškiniai. Gauta retų pranešimų apie raudonąją vilkligę, su raudonąja vilklige susijusias būkles ir vaskulitą.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Šis nepageidaujamų reakcijų sąrašas sudarytas remiantis klinikiniais suaugusių žmonių tyrimais ir pranešimais po vaistinio preparato registracijos.

Nepageidaujamos reakcijos, pateiktos pagal organų sistemų klases, suskirstytos į grupes pagal pasireiškimo dažnį ( pacientų, kuriems gali pasireikšti reakcija, skaičių): labai dažni (1/10); dažni (nuo 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Infekcijos ir infestacijos:

 

Labai dažni:

Infekcijos (įskaitant viršutinių kvėpavimo takų infekcijas,

 

bronchitą, cistitą, odos infekcijas)*

Nedažni:

Sunkios infekcijos (įskaitant plaučių uždegimą, celiulitą, sepsinį

 

artritą, sepsį ir parazitinę infekciją)*

Reti:

Tuberkuliozė, oportunistinės infekcijos (įskaitant invazines

 

grybelių, pirmuonių, bakterijų sukeliamas infekcijas, atipines

 

mikobakterijų sukeliamas infekcijas, virusines infekcijas ir

 

Legionella bakterijų sukeltas infekcijas)*

Dažnis

Listeriozė, hepatito B paūmėjimas

nežinomas:

 

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai):

Nedažni:

Nemelanominis odos vėžys* (žr. 4.4 skyrių)

Reti:

Limfoma, melanoma (žr. 4.4 skyrių)

Dažnis

Leukemija, Merkelio ląstelių karcinoma (žr. 4.4 skyrių)

nežinomas:

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai:

Nedažni:

Trombocitopenija

Reti:

Anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija*

Labai reti:

Aplazinė anemija*

Imuninės sistemos sutrikimai:

 

Dažni:

Alerginės reakcijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“),

 

autoantikūnų susidarymas*

Nedažni:

Sisteminis vaskulitas (įskaitant vaskulitą su teigiamais antikūnais

 

prieš neutrofilų citoplazmos antigenus)

Reti:

Sunki alergija/anafilaksinės reakcijos (įskaitant angioedemą,

 

bronchų spazmą), sarkoidozė

Dažnis

Makrofagų aktyvacijos sindromas*, pasunkėję dermatomiozito

nežinomas:

simptomai

Nervų sistemos sutrikimai:

 

Reti:

Traukuliai

 

CNS demielinizacijos atvejai, leidžiantys įtarti išsėtinę sklerozę ar

 

lokali demielinizuojanti būklė, pavyzdžiui, optinio nervo neuritas

 

ir skersinis mielitas (žr. 4.4 skyrių)

Labai reti:

Periferinės demielinizacijos pasireiškimas, įskaitant Guillain-Barré

 

 

sindromą, lėtinę uždegiminę demielinizuojančią polineuropatiją,

 

demielinizuojančią polineuropatiją ir daugiažidininę motorinę

 

neuropatiją (žr. 4.4 skyrių)

Akių sutrikimai:

 

Nedažni:

Uveitas, skleritas

Širdies sutrikimai:

 

Reti:

Stazinis širdies nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai:

Nedažni:

Intersticinė plaučių liga (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių

 

fibrozę)*

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai:

Nedažni:

Padidėjusi kepenų fermentų koncentracija*

Reti:

Autoimuninis hepatitas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai:

 

Dažni:

Niežulys

Nedažni:

Angioedema, dilgėlinė, išbėrimas, į psoriazę panašus išbėrimas,

 

psoriazė (įskaitant naujai prasidėjusą arba pasunkėjusią psoriazę ir

 

pustulinę, visų pirma delnų ir padų, psoriazę)

Reti:

Odos vaskulitas (įskaitant leukocitoklastinį vaskulitą), Stivenso-

 

Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, daugiaformė eritema

Labai reti:

Toksinė epidermio nekrolizė

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai:

Reti:

Poūmė odos raudonoji vilkligė, diskoidinė raudonoji vilkligė, į

 

vilkligę panašus sindromas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai:

Labai dažni:

Reakcija injekcijos vietoje (įskaitant kraujavimą, kraujosruvas,

 

paraudimą, niežėjimą, skausmą, patinimą)*

Dažni:

Karščiavimas

* Žr. toliau „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Piktybinės ligos ir limfoproliferaciniai sutrikimai

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4 114 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, maždaug iki 6 metų vartojusių etanerceptą, įskaitant 231 pacientą, gydytą etanercepto ir metotreksato deriniu dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamojo tyrimo metu, užregistruoti 129 nauji susirgimai įvairiomis piktybinėmis ligomis. Klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnis ir sergamumas buvo panašus į tą, kuris galimas tiriamojoje populiacijoje. Maždaug 2 metus trukusių tyrimų, kuriuose dalyvavo 240 etanerceptą vartojančių psoriaziniu artritu sergančių pacientų, duomenimis, iš viso 2 pacientams prasidėjo piktybinė liga. Klinikinių tyrimų, kurie truko daugiau nei 2 metus ir kuriuose dalyvavo 351 ankiloziniu spondilitu sergantis pacientas, 6 etanerceptu gydytiems pacientams nustatyta piktybinė liga. Iki 2,5 metų trukusių dvigubai aklų ir atvirųjų tyrimų metu

2 711 plokšteline psoriaze sirgusių ir etanerceptą vartojusių pacientų grupėje nustatyti 30 piktybinių ligų ir 43 nemelanominio odos vėžio atvejai.

Reumatoidinio bei psoriazinio artrito, ankilozinio spondilito bei psoriazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 7 416 pacientų, vartojusių etanerceptą, grupė, metu nustatyta 18 limfomos atvejų.

Apie kai kuriuos piktybinius navikus (tarp jų krūties ir plaučių vėžį bei limfomą) pranešta po vaistinio preparato registracijos (žr. 4.4 skyrių).

Reakcijos injekcijos vietoje

Palyginti su placebu, pacientams, sirgusiems reumatinėmis ligomis ir vartojusiems etanerceptą, daug dažniau pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje (atitinkamai 9 % ir 36 %). Reakcijos injekcijos vietoje paprastai pasireiškė pirmą mėnesį. Vidutinė trukmė buvo maždaug 3–5 dienos. Daugumai etanercepto grupės pacientų, kuriems pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje, gydymas nebuvo paskirtas, o daugumai

tų, kuriems buvo skirtas gydymas, injekcijos vieta buvo tepama vietoje veikiančiais preparatais, pavyzdžiui, kortikosteroidais, ar paskirti geriamieji antihistamininiai preparatai. Be to, kai kuriems pacientams atsinaujino reakcijos injekcijos vietoje, t. y., kartu su odos reakcija paskutinės injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos ankstesnių injekcijų vietose. Šios reakcijos dažniausiai buvo laikinos ir gydant nesikartojo.

Kontroliuojamųjų tyrimų metu pacientams, sirgusiems plokšteline psoriaze, per pirmas 12 gydymo savaičių maždaug 13,6 % etanerceptu gydytų pacientų, palyginti su 3,4 % vartojusiųjų placebą, pasireiškė reakcijos injekcijos vietoje.

Sunkios infekcinės ligos

Placebu kontroliuojamaisiais tyrimais nebuvo nustatyta sunkių infekcijų (mirtinų, pavojingų gyvybei, reikalaujančių stacionarinio gydymo ar gydymo intraveniniais antibiotikais) padažnėjimo. Sunkios infekcinės ligos pasireiškė 6,3 % pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, iki 48 mėnesių vartojusių etanerceptą. Nustatytos šios infekcijos: abscesas (įvairiose vietose), bakteriemija, bronchitas, bursitas, celiulitas, cholecistitas, viduriavimas, divertikulitas, endokarditas (įtariamas), gastroenteritas, B hepatitas, herpes zoster, kojų opos, burnos infekcija, osteomielitas, otitas, peritonitas, pneumonija, pielonefritas, sepsis, pūlinis artritas, sinusitas, odos infekcija, odos opos, šlapimo takų infekcija, vaskulitas ir žaizdų infekcija. Dvejų metų trukmės aktyviai kontroliuojamojo tyrimo metu nustatyta, kad visose trijose grupėse – vien etanercepto, vien metotreksato arba etanercepto ir metotreksato derinio – sunkių infekcijų pasireiškimo dažnis buvo panašus. Tačiau negalima atmesti tikimybės, kad etanercepto ir metotreksato derinys infekciją galėtų sukelti dažniau.

Iki 24 savaičių trukusių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, plokšteline psoriaze sergančių pacientų infekcijų dažnis etanerceptu ir placebu gydytų pacientų grupėse nesiskyrė. Etanerceptą vartojusiems pacientams pasitaikė sunkių infekcijų – celiulitas, gastroenteritas, pneumonija, cholecistitas, osteomielitas, gastritas, apendicitas, streptokokinis fasciitas, miozitas, sepsinis šokas, divertikulitas ir abscesas. Dvigubai aklų ir atvirųjų tyrimų metu 1 pacientui, sirgusiam psoriaziniu artritu, atsirado sunki infekcija (plaučių uždegimas).

Vartojant etanerceptą buvo pranešta apie sunkias ir mirtinas infekcijas, kurias galėjo sukelti šie patogenai: bakterijos, mikobakterijos (tarp jų tuberkuliozės), virusai ir grybeliai. Kai kuriems pacientams, kurie, be reumatoidinio artrito, sirgo kitomis gretutinėmis ligomis (pavyzdžiui, diabetu, staziniu širdies nepakankamumu, anksčiau buvusia aktyvia ar lėtine infekcija), infekcinės ligos prasidėjo per keletą pirmųjų etanercepto vartojimo savaičių (žr. 4.4 skyrių). Gydymas Benepali gali padidinti pacientų, kuriems nustatytas sepsis, mirštamumą.

Vartojant etanerceptą nustatyta oportunistinių infekcijų, įskaitant invazines grybelių, parazitų (įskaitant pirmuonis), virusų sukeliamas infekcijas (įskaitant herpes zoster), bakterijų (tarp jų Listeria ir Legionella) sukeliamas infekcijas bei atipines mikobakterijų sukeliamas infekcijas. Apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis, bendras oportunistinių infekcijų dažnis ištyrus 15 402 tiriamųjų, vartojusių etanerceptą, sudarė 0,09 %. Pagal ekspoziciją įvertintas dažnis buvo 0,06 atvejo

100 paciento metų. Po vaistinio preparato registracijos maždaug pusę iš visų pasaulyje nustatytų oportunistinių infekcijų atvejų sudarė invazinės grybelinės infekcijos. Dažniausiai nustatytos invazinės grybelinės infekcijos, įskaitant Candida, Pneumocystis, Aspergillus ir Histoplasma. Invazinės grybelinės infekcijos sudarė daugiau kaip pusę pacientų, kuriems pasireiškė oportunistinių infekcijų, mirties atvejų. Dažniausiai infekcijos mirtimi baigėsi pacientams, sirgusiems Pneumocystis pneumonija, nepatikslintomis sisteminėmis grybelinėmis infekcijomis ir aspergiloze (žr. 4.4 skyrių).

Autoantikūnai

Suaugusių pacientų kraujo serume įvairiais laiko momentais buvo tirti autoantikūnai. Iš visų reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, kuriems buvo atliktas antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, jų naujai atsirado (≥ 1:40) dažniau etanercepto (11 %) nei placebo (5 %) grupėse. Pacientų, kuriems naujai susidarė antikūnų prieš dvigrandę DNR, procentas taip pat buvo didesnis tiriant radioimuninės analizės (15 % pacientų, vartojusių etanerceptą, ir 4 % – placebą) ir Crithidia luciliae (3 % pacientų, vartojusių etanerceptą, ir nė vieno – placebo grupėje) metodais. Pacientams, gydytiems

etanerceptu, antikūnų prieš kardiolipiną atsirado taip pat panašiai dažniau, palyginti su placebo grupe. Ar ilgalaikis etanercepto vartojimas daro įtaką autoimuninių ligų vystymuisi, nežinoma.

Retai pacientams, įskaitant ir tuos, kuriems nustatytas reumatoidinis faktorius, atsirado kitų autoantikūnų; tai buvo susiję su į vilkligę panašiu sindromu ar bėrimu, klinikiniais simptomais ir biopsijos rezultatais atitinkančiu poūmę odos vilkligės formą ar diskoidinę vilkligę.

Pancitopenija ir aplastinė anemija

Po vaistinio preparato registracijos buvo pranešimų apie pancitopenijos ir aplastinės anemijos atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi (žr. 4.4 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Po vaistinio preparato registracijos nustatyti intersticinės plaučių ligos atvejai (įskaitant plaučių uždegimą ir plaučių fibrozę), kai kurie iš jų baigėsi mirtimi.

Vartojimas kartu su anakinra

Suaugusiems pacientams, vartojantiems etanerceptą ir anakinrą kartu, sunkios infekcinės ligos pasireiškė dažniau nei pacientams, kurie vartojo vien etanerceptą, o 2 % (3 iš 139) pacientų pasireiškė neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius < 1 000/mm3). Vienam pacientui su neutropenija prasidėjo celiulitas, kuris praėjo atsigulus į ligoninę (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas

Visoms indikacijoms vartojamo etanercepto kontroliuojamų klinikinių tyrimų dvigubai aklais periodais nepageidaujamo poveikio, susijusio su kepenų fermentų koncentracijos padidėjimu, dažnis (paplitimas) pacientams, vartojantiems etanercepto, bet kartu nevartojantiems metotreksato, siekė 0,54 % (dažnio apibūdinimas – nedažni). Kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose etanerceptą buvo galima vartoti kartu su metotreksatu, dvigubai aklais periodais nepageidaujamo poveikio kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo dažnis (paplitimas) siekė 4,18 % (dažnio apibūdinimas – dažni).

Vaikų populiacija

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu

Apskritai nepageidaujami reiškiniai jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems vaikams savo dažniu ir pobūdžiu yra panašūs į tuos, kurie būna suaugusiesiems. Šiame skyriuje aptariami skirtumai nuo suaugusiųjų ir kitos specialios aplinkybės.

Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 2-18 metų pacientai, nustatytos infekcinės ligos dažniausiai buvo lengvos ir atitiko tas, kurios dažnai nustatomos ambulatorinėms vaikų populiacijoms. Sunkūs nepageidaujami reiškiniai buvo vėjaraupiai su aseptinio meningito, kuris neturėjo pasekmių, požymiais ir simptomais (taip pat žr. 4.4 skyrių), apendicitas, gastroenteritas, depresija/asmenybės sutrikimai, odos opos, ezofagitas/gastritas, A grupės streptokoko sukeltas sepsinis šokas, 1 tipo cukrinis diabetas, minkštųjų audinių ir pooperacinės žaizdų infekcijos.

Atliekant klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo idiopatiniu jaunatviniu artritu sergantys 4–17 metų vaikai ir paaugliai, 43 iš 69 (62 %) vaikų ir paauglių, kurie tyrimo metu 3 mėnesius vartojo etanerceptą

(1 atvirojo tyrimo dalis), pasireiškė infekcijos; jų dažnis ir sunkumas buvo panašus, kaip ir

58 pacientams, kuriems vaistinio preparato vartojimas pratęstas iki 12 mėnesių. Nepageidaujamų reiškinių, vartojant etanerceptą, pobūdis ir dažnis pacientams, sergantiems idiopatiniu jaunatviniu artritu, buvo panašus kaip ir suaugusiesiems, sergantiems reumatoidiniu artritu; dauguma šių reiškinių buvo lengvi. Kai kurie nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė 69 idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų, 3 mėnesius gydytų etanerceptu, grupėje nei 349 reumatoidiniu artritu sergančių suaugusių pacientų grupėje: galvos skausmas (19 % pacientų; 1,7 atvejų per paciento metus), pykinimas (9 %; 1,0 atvejo per paciento metus), pilvo skausmas (19 %; 0,74 atvejo per paciento metus) ir vėmimas (13 %; 0,74 atvejo per paciento metus).

Klinikiniais idiopatiniu jaunatviniu artritu sergančių pacientų tyrimais nustatyti 4 makrofagų

aktyvacijos sindromo atvejai.

Po vaistinio preparato registracijos etanerceptu gydomiems pacientams, sergantiems JIA, nustatyti uždegiminės žarnyno ligos ir uveito atvejai, įskaitant labai mažą skaičių atvejų, išprovokuotų teigiamo pakartotinio preparato skyrimo (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamas poveikis vaikams ir paaugliams, sergantiems plokšteline psoriaze

Atliekant 48 savaičių klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 211 plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių, nustatyti nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti atliekant ankstesnius plokšteline psoriaze sergančių suaugusiųjų tyrimus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniais reumatoidiniu artritu sergančių pacientų tyrimais nebuvo pastebėta dozę ribojančio toksiškumo. Didžiausia tiriamoji dozė buvo prisotinamoji 32 mg/m2 dozė, švirkščiama į veną, paskui – 16 mg/m2 dozės po oda du kartus per savaitę. Vienam reumatoidiniu artritu sergančiam pacientui, per klaidą susišvirkštusiam po 62 mg etanercepto po oda dukart per savaitę 3 savaites, nepasireiškė joks nepageidaujamas poveikis. Žinomo priešnuodžio etanerceptui nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF-α) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB01

Benepali yra biologiškai panašus vaistinis preparatas. Išsami informacija pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje: http://www.ema.europa.eu.

Naviko nekrozės faktorius (TNF) yra reumatoidinio artrito sukelto uždegimo metu vyraujantis citokinas. TNF kiekis taip pat padidėja pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, sinovijoje ir psoriazės plokštelėse bei pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, serume ir sinoviniame audinyje. Sergant plokšteline psoriaze, dėl uždegimo ląstelių, įskaitant T ląsteles, infiltracijos psoriazės pažeistame audinyje susidaro didesnė TNF koncentracija, palyginti su koncentracija nepažeistoje odoje. Etanerceptas konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie ląstelės paviršiaus receptorių ir tokiu būdu mažina TNF biologinį aktyvumą. Uždegimo citokinai TNF ir limfotoksinas jungiasi prie dviejų skirtingų ląstelės paviršiaus receptorių: 55 kilodaltonų (p55) ir 75 kilodaltonų (p75) naviko nekrozės faktoriaus receptorių (TNFR). Natūraliai abu TNFR gali būti susijungusios su membrana ir tirpios formos. Manoma, kad tirpieji TNFR reguliuoja TNF biologinį aktyvumą.

TNF ir limfotoksinas daugiausia yra homotrimerai ir jų biologinis aktyvumas priklauso nuo kovalentinio jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR. Tirpiųjų dimerinių receptorių, tokių kaip etanerceptas, afiniškumas TNF yra didesnis negu monomerinių receptorių, todėl jie daug stipriau konkurenciniu būdu slopina TNF jungimąsi prie jo ląstelės receptorių. Be to, imunoglobulino Fc srities kaip suliejimo elemento naudojimas konstruojant dimerinį receptorių pailgina preparato pusinės eliminacijos laiką kraujo serume.

Veikimo mechanizmas

Didelę dalį sąnarių patologijos sergant reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu bei odos

patologijos sergant plokšteline psoriaze sukelia prouždegiminės molekulės, tarpusavyje susijusios ir kontroliuojamos TNF. Manoma, kad etanercepto veikimo būdas yra konkurencinis TNF jungimosi prie ląstelės paviršiaus TNFR blokavimas ir TNF sukeltų ląstelės biologinių reakcijų slopinimas. Etanerceptas taip pat gali keisti kitų molekulių (pvz., citokinų, adhezijos molekulių ar proteinazių), kurias TNF indukuoja ar reguliuoja, biologinį aktyvumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šiame skyriuje pateikti keturių atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų suaugusiųjų reumatoidinio artrito tyrimų, vieno suaugusiųjų psoriazinio artrito tyrimo, vieno suaugusiųjų ankilozinio spondilito tyrimo, vieno suaugusiųjų ašinio spondiloartrito be radiografinių požymių tyrimo, keturių suaugusiųjų plokštelinės psoriazės, trijų jaunatvinio (juvenilinio) idiopatinio artrito bei vieno vaikų plokštelinės psoriazės, tyrimų duomenys.

Suaugę pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu

Etanercepto veiksmingumas tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamuoju tyrimu. Tyrime dalyvavo 234 suaugę aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, kurių gydymas bent vienu, tačiau ne daugiau kaip keturiais ligos eigą modifikuojančiais priešreumatiniais vaistais buvo neveiksmingas. 6 mėnesius iš eilės du kartus per savaitę pacientams į poodį buvo švirkščiama 10 mg ar 25 mg etanercepto arba placebo. Šio kontroliuojamojo tyrimo rezultatai išreikšti reumatoidinio artrito pagerėjimo procentu pagal Amerikos reumatologų kolegijos (ARK) kriterijus.

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 20 ir 50 atsakas buvo didesnis tų pacientų, kurie buvo gydyti etanerceptu, palyginti su gydytais placebu (ARK 20: etanerceptas 62 % ir 59 %, placebas 23 % ir 11 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; ARK 50: etanerceptas 41 % ir 40 %, placebas 8 % ir 5 % atitinkamai po 3 ir 6 mėnesių; palyginus etanerceptą su placebu pagal ARK 20 bei ARK 50 atsaką visais mėnesiais p < 0,01).

Po 3 ir 6 mėnesių ARK 70 atsakas pasiektas maždaug 15 % pacientų, gydytų etanerceptu, ir mažiau kaip 5 %, kurie vartojo placebą. Pacientams, gydytiems etanerceptu, klinikinis atsakas paprastai pasireiškė 1-2 savaitę nuo gydymo pradžios ir beveik visada – po 3 mėnesių. Atsakas priklausė nuo dozės; 10 mg vartojusių pacientų rezultatai buvo tarpiniai tarp tų, kurie vartojo placebą ir 25 mg. Etanerceptą gavusių pacientų visi ARK kriterijai, taip pat kiti reumatoidinio artrito aktyvumo požymiai, neįtraukti į ARK atsako kriterijus, pvz., rytinis sąstingis, buvo žymiai geresni nei tų, kurie vartojo placebą. Sveikatos vertinimo klausimynas (SVK), į kurį įtraukti negalios, gyvybingumo, psichikos, bendros sveikatos būklės ir su artritu susijusios būklės vertinimai, buvo pildomas tyrimo metu kas tris mėnesius. Visi SVK vertinimo rezultatai 3 ir 6 mėnesį buvo geresni etanercepto grupėje nei kontrolinėje grupėje.

Nutraukus etanercepto vartojimą, artrito simptomai paprastai atsinaujindavo per mėnesį. Atvirojo tyrimo duomenimis, po pertraukos iki 24 mėnesių atnaujinus gydymą etanerceptu atsako stiprumas buvo toks pat, kaip ir nenutraukus jo. Atvirųjų tęstinio gydymo tyrimų duomenimis, be pertraukos vartojant etanerceptą, ilgalaikis tvirtas atsakas tęsėsi iki 10 metų.

Etanercepto ir metotreksato veiksmingumas lygintas trečiu atsitiktinių imčių, aktyviai kontroliuojamuoju tyrimu, kurio pagrindinė vertinamoji baigtis buvo įvertinti 632 suaugusiųjų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu (< 3 metus), kurie niekada nevartojo metotreksato, būklę aklu radiografiniu tyrimu. Pacientams iki 24 mėnesių du kartus per savaitę po oda buvo švirkščiama 10 mg arba 25 mg etanercepto. Pirmąsias 8 tyrimo savaites metotreksato dozė buvo didinama nuo 7,5 mg per savaitę iki didžiausios 20 mg per savaitę ir tokia dozė buvo vartojama iki 24 mėnesių. Būklės pagerėjimas, įskaitant veikimo pradžią 2 savaičių laikotarpiu vartojant 25 mg etanercepto, buvo panašus kaip ir ankstesnių tyrimų metu ir išsilaikė iki 24 mėnesių. Tyrimo pradžioje pacientų negalia buvo vidutinio laipsnio, o vidutinis SVK balas – 1,4-1,5. Vartojant 25 mg etanercepto 12 mėnesį būklė ryškiai pagerėjo, maždaug 44 % pacientų SVK balas tapo normalus (mažesnis nei 0,5). Toks pagerėjimas išsilaikė antraisiais šio tyrimo metais.

Šio tyrimo metu struktūrinis sąnarių pažeidimas buvo nustatomas radiografiniu būdu ir vertinamas bendrais ryškumo balais (BRB) ir jo sudedamosiomis dalimis – erozijos bei sąnarių plyšio susiaurėjimo balais (PSB). Rankos/riešo ir pėdos rentgenogramos buvo vertinamos tyrimo pradžioje ir

6, 12 ir 24 mėnesiais. Vartojant 10 mg etanercepto poveikis struktūriniam sąnarių pažeidimui buvo dėsningai mažiau veiksmingas nei vartojant 25 mg. Tiek 12, tiek 24 mėnesį 25 mg etanercepto poveikis sąnarių erozijai buvo daug geresnis nei metotreksato. BRB ir PSB skirtumai, vartojant metotreksatą ir 25 mg etanercepto, nebuvo statistiškai reikšmingi. Rezultatai pateikiami toliau paveikslėlyje.

Progresavimo radiografinis vertinimas: mažiau nei 3 metus reumatoidiniu artritu sirgusių ir etanerceptą arba metotreksatą vartojusių pacientų palyginimas

Kitu atsitiktinių imčių aktyviai kontroliuojamuoju dvigubai aklu veiksmingumo, saugumo ir radiografinio progresavimo tyrimu buvo lygintas gydymas 682 suaugusių pacientų, nuo 6 mėnesių iki 20 metų (mediana – 5 metai), sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, kuriems bent 1 ligos eigą modifikuojančio vaisto nuo reumato, išskyrus metotreksatą, poveikis buvo nepakankamas. Pacientai gydyti tik etanerceptu (25 mg du kartus per savaitę), metotreksatu (7,5–20 mg per savaitę, dozės mediana – 20 mg) arba šių vaistinių preparatų deriniu.

Etanerceptą kartu su metotreksatu vartojusių pacientų ARK 20, ARK 50, ARK 70 atsakas ir ligos aktyvumo skalės (LAS) bei SVK balų skaičius buvo žymiai geresnis tiek 24, tiek 52 savaitę, palyginti su atskirai kiekvieną vaistinį preparatą vartojusių grupių tiriamaisiais (rezultatai pateikti lentelėje toliau). Gydymas etanerceptu kartu su metotreksatu, palyginti su etanercepto monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių.

Klinikinio veiksmingumo rezultatai po 12 mėnesių: etanercepto, metotreksato bei etanercepto ir metotreksato derinio vartojimo palyginimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu nuo 6 mėn. iki 20 metų

Vertinamoji baigtis

Metotreksatas

Etanerceptas

Etanerceptas +

metotreksatas

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

Atsakas pagal

ARK 20

58,8 %

65,5 %

74,5 %†, Φ

ARKa

ARK 50

36,4 %

43,0 %

63,2 %†, Φ

 

ARK 70

16,7 %

22,0 %

39,8 %†, Φ

LAS

(Balų skaičiusb)

5,5

5,7

5,5

 

Pradinis balų

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

(Balų skaičiusb)

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

52 savaitė

 

 

 

 

Remisijac

14 %

18 %

37 %†, Φ

SVK

Pradinis balų

1,7

1,7

1,8

 

skaičius

 

 

 

 

52 savaitė

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Pacientai, kurie nebaigė viso 12 mėnesių trukmės tyrimo, buvo vertinami kaip asmenys, kurių organizmas į gydymą nereagavo.

b Ligos aktyvumo skalės (LAS) vertės yra vidurkiai. c Remisija nustatyta, kai LAS < 1,6.

Porinis p verčių palyginimas: † = p < 0,05, palyginti etanerceptas + metotreksatas su metotreksatu ir Φ = p < 0,05 etanerceptas + metotreksatas, palyginti su etanerceptu.

Radiografinis progresavimas 12-tą mėnesį buvo daug mažesnis etanerceptą vartojusių grupėje, palyginti su metotreksatą vartojusių grupe, tačiau šių vaistinių preparatų derinys daug veiksmingiau lėtino radiografinį progresavimą nei monoterapija vienu ar kitu vaistiniu preparatu (žr. paveikslėlį toliau).

Radiografinis progresavimas: etanercepto, metotreksato bei etanercepto ir metotreksato derinio palyginimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu nuo 6 mėn. iki 20 metų (12 mėnesių rezultatai)

Porinis p verčių palyginimas: * = p < 0,05 lyginant etanerceptą su metotreksatu, † = p < 0,05 lyginant etanerceptą + metotreksatą su metotreksatu ir Φ = p < 0,05 lyginant etanerceptą + metotreksatą su

etanerceptu.

Gydymas etanerceptu kartu su metotreksatu, palyginti su etanercepto monoterapija ir metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnis ir po 24 mėnesių. Panašiai ir etanercepto monoterapija, palyginti su metotreksato monoterapija, buvo žymiai pranašesnė ir po 24 mėnesių.

Vertinant tyrimo duomenis, pacientai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Pacientų, kuriems liga po 24 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė etanercepto ir metotreksato derinio grupėje, palyginti su vien etanerceptą ir vien metotreksatą vartojusių pacientų grupėmis (atitinkamai 62 %,

50 % ir 36 %; p < 0,05). Skirtumas tarp vien etanercepto ir vien metotreksato vartojimo irgi buvo statistiškai reikšmingas (p < 0,05). Pacientų, tyrimo metu baigusių visą 24 mėnesių gydymą, liga neprogresavo atitinkamai 78 %, 70 % ir 61 % atvejų.

50 mg etanercepto vieną kartą per savaitę (dviejų 25 mg injekcijų po oda) dozės saugumas ir veiksmingumas tirtas dvigubai aklu metodu placebu kontroliuojamojo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 420 aktyviu reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. 53 pacientai vartojo placebą, 214 pacientų –

50 mg etanercepto vieną kartą per savaitę ir 153 pacientų – 25 mg etanercepto du kartus per savaitę. 8 gydymo savaitę įvertinus reumatoidinio artrito požymius ir simptomus, paaiškėjo, kad abiejų etanercepto vartojimo būdų saugumas ir veiksmingumas panašus; 16 gydymo savaitę abiejų gydymo būdų panašumo (nemažesnio poveikio) nenustatyta. Nustatyta, kad vienos 50 mg/ml dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem tuo pačiu metu suleistoms 25 mg/ml etanercepto dozėms.

Suaugę pacientai, sergantys psoriaziniu artritu

Etanercepto veiksmingumas vertintas atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 205 pacientai, sergantys psoriaziniu artritu. 18–70 metų amžiaus pacientai sirgo aktyviu psoriaziniu artritu (≥ 3 ištinusių sąnarių ir ≥ 3 skausmingų sąnarių), kuris pasireiškė mažiausiai viena iš minimų formų: 1) distaline interfalangine (DIF); 2) poliartikulinio artrito (nėra reumatoidinių mazgelių, yra psoriazė); 3) arthritis mutilans; 4) asimetrinio psoriazinio artrito; 5) panašios į spondilitą ankilozės. Pacientai taip pat sirgo plokšteline psoriaze, kuriai buvo būdingi ≥ 2 cm skersmens dydžio pažeidimo židiniai.

Pacientai prieš tai vartojo nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (86 %), ligos eigą modifikuojančiuosius vaistus nuo reumato (80 %) ir kortikosteroidus (24 %). Pacientai, gydomi metotreksatu (pastoviai

≥ 2 mėnesius), galėjo ir toliau vartoti tokią pat, tačiau ne didesnę kaip 25 mg per savaitę metotreksato dozę. 25 mg etanercepto (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo dozės buvo švirkščiamos po oda 6 mėnesius du kartus per savaitę. Pasibaigus dvigubai aklam tyrimui, pacientai galėjo dalyvauti iki dvejų metų bendros trukmės ilgalaikiame atvirajame išplėstiniame tyrime.

Klinikinis atsakas pateikiamas procentais pacientų, kuriems pasireiškė ARK 20, 50 ir 70 atsakas ir psoriazinio artrito atsako kriterijų (PsARK) pagerėjimas. Rezultatai pateikiami lentelėje.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys psoriaziniu artritu, atsakas

Psoriazinio artrito atsakas

 

Pacientų procentas

 

 

Placebas

Etanerceptasa

 

 

n = 104

n = 101

ARK20

3 mėn.

59b

 

6 mėn.

50b

ARK 50

3 mėn.

38b

 

6 mėn.

37b

ARK 70

3 mėn.

11b

 

6 mėn.

9c

PsARK

3 mėn.

72b

 

 

 

 

6 mėn.

70b

a 25 mg etanercepto s.c. du

kartus per savaitę

 

 

b p < 0,001, etanerceptas, palyginti su placebu

 

 

c p < 0,01, etanerceptas, palyginti su placebu

 

 

Pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, kurie vartojo etanerceptą, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (4 savaitė) ir išliko 6 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. Etanercepto poveikis buvo daug geresnis nei placebo vertinant pagal visus kriterijus (p < 0,001); atsakas buvo panašus ir gydant deriniu su metotreksatu, ir be jo. Psoriaziniu artritu sergantiems pacientams gyvenimo kokybė buvo vertinta kiekvieno vizito metu naudojant sveikatos vertinimo klausimyną (SVK). Visiems psoriaziniu artritu sergantiems bei etanerceptu gydomiems pacientams, palyginti su placebu, kiekvieno vizito metu buvo užfiksuoti žymiai pagerėję negalios indekso balai (p < 0,001).

Psoriazinio artrito tyrimo metu buvo vertinami radiografiniai pokyčiai. Rankų ir riešų rentgenogramos buvo atliekamos tyrimo pradžioje ir 6, 12 ir 24 mėnesiais. Bendrų ryškumo balų (BRB) pokyčiai po

12 mėnesių pateikti toliau esančioje lentelėje. Vertinant tyrimo duomenis, pacientai, kurie dėl bet kurios priežasties pasitraukė iš tyrimo, buvo vertinami kaip pacientai, kuriems liga progresavo. Pacientų, kuriems liga po 12 mėnesių neprogresavo, procentinė dalis (BRB pokytis ≤ 0,5) buvo didesnė etanercepto grupėje, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (atitinkamai 73 % ir 47 %,

p ≤ 0,001). Etanercepto poveikis pacientų, kuriems gydymas buvo tęsiamas antrus metus, radiografiniam progresavimui išliko. Simetriniu poliartritu sergantiems pacientams pastebėtas periferinių sąnarių ligų progresavimo lėtėjimas.

Vidutinis (SP) anualizuotas pokytis nuo tyrimo pradžios bendrais ryškumo balais

Laikas

Placebas

Etanerceptas

(n = 104)

(n = 101)

 

12 mėnuo

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SP = standartinė paklaida.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Etanercepto vartojimas dvigubai aklo tyrimo metu pagerino fizinę funkciją, šis pagerėjimas išsilaikė vartojant ilgiau – iki 2 metų.

Etanercepto veiksmingumo įrodymų, gydant pacientus, sergančius į ankilozinį spondilitą panašia ir arthritis mutilans psoriazine artropatija, nepakanka dėl nedidelio tiriamųjų, dalyvavusių tyrime, skaičiaus.

Pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, gydymo 50 mg vaistinio preparato doze vieną kartą per savaitę tyrimų nebuvo atlikta. Tokių pacientų gydymo, kai vaistinis preparatas vartojamas vieną kartą per savaitę, veiksmingumo įrodymai remiasi pacientų, sergančių ankiloziniu spondilitu, tyrimų duomenimis.

Suaugę pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu

Etanercepto veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ankiloziniu spondilitu, vertintas pagal

3 atsitiktinių imčių, dvigubai aklų tyrimų rezultatus, palyginus gydymą 25 mg etanercepto doze du kartus per savaitę su placebo vartojimu. Šiuose tyrimuose iš viso dalyvavo 401 pacientas, iš jų 203 buvo gydomi etanerceptu. Didžiausiame iš šių tyrimų (n = 277) dalyvavo pacientai nuo 18 iki 70 metų amžiaus, sergantys aktyviu ankiloziniu spondilitu, vizualinėje analogijų skalėje (VAS) vertintu ≥ 30 balų pagal rytinio sąstingio vidutinę trukmę ir intensyvumą plius apibūdinamu ≥ 30

VAS balų pagal bent 2 iš šių trijų kriterijų: bendrą paciento įvertinimą, vidutinį įvertinimą VAS balais pagal naktinius ir bendruosius nugaros skausmus, 10-ies atsakymų į Bath ankilozinio spondilito funkcinio indekso (VASFI) (angl. BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) klausimus balų vidurkį. Pacientai, kurie vartojo ligos eigą modifikuojančius priešreumatinius preparatus, NVNU ar kortikosteroidus, galėjo tęsti vartojimą nekeisdami dozės. Tyrimuose nedalyvavo pacientai, sergantys visiška stuburo ankiloze. 138 pacientams 6 mėnesius du kartus per savaitę po oda buvo sušvirkščiama po 25 mg etanercepto (dozė parinkta remiantis dozės nustatymo pacientams,

sergantiems reumatoidiniu artritu, tyrimais) arba placebo.

Pirminis veiksmingumo rodiklis (ASV 20) – tai ≥ 20 % pagerėjusi mažiausiai 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė (įvertinta bendra pacientų būklė, nugaros skausmas, VASFI ir uždegimas), o likusio domeno būklė nepablogėjusi. ASV 50 ir 70 atsakui buvo naudojami tie patys atitinkamai 50 % ir 70 % pagerėjimo kriterijai.

Palyginti su placebu, vartojant etanerceptą būklė pastebimai pagerėjo pagal ASV 20, ASV 50 ir ASV 70 kriterijus jau per dvi pirmąsias preparato vartojimo savaites.

Placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys ankiloziniu spondilitu, rezultatai

 

Pacientų procentas

 

Poveikis pacientams, kurie

Placebas

Etanerceptas

serga ankiloziniu spondilitu

n = 139

n = 138

ASV 20

 

 

2 savaitės

46a

3 mėnesiai

60a

6 mėnesiai

58a

ASV 50

 

 

2 savaitės

24a

3 mėnesiai

45a

6 mėnesiai

42a

ASV 70

 

 

2 savaitės

12b

3 mėnesiai

29b

6 mėnesiai

28b

a p < 0,001, etanerceptas, palyginti su placebu b p = 0,002, etanerceptas, palyginti su placebu

Pacientams, sergantiems ankiloziniu spondilitu, kurie vartojo etanerceptą, klinikinis poveikis buvo matomas pirmojo vizito metu (2 savaitė) ir truko 6 preparato vartojimo mėnesius. Poveikis buvo panašus, nepriklausomai nuo to, ar pacientas tyrimo pradžioje vartojo kartu kitus vaistinius preparatus, ar ne.

Kitų 2 mažesnių ankilozinio spondilito tyrimų metu gauti panašūs duomenys.

Ketvirtojo dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavo 356 aktyviu ankiloziniu spondilitu sergantys pacientai, metu 50 mg etanercepto (dvi 25 mg injekcijos po oda) vartojimas vieną kartą per savaitę buvo palygintas su 25 mg etanercepto vartojimu du kartus per savaitę. Saugumas ir veiksmingumas vartojant 50 mg dozę vieną kartą per savaitę ir 25 mg dozę du kartus per savaitę buvo panašūs.

Suaugę pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių

Etanercepto veiksmingumas gydant pacientus, sergančius ašiniu spondiloartritu be radiografinių požymių (nr-AxSpa), tirtas atliekant 12 savaičių atsitiktinių imčių, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamąjį tyrimą. Atliekant tyrimą vertinta 215 suaugusių pacientų (modifikuota ketinamų gydyti populiacija), sergančių aktyviu nr-AxSpa (18–49 m.), atitinkančių ašinio spondiloartrito ASV kriterijus, bet neatitinkančių modifikuotų Niujorko AS kriterijų. Taip pat pacientų atsakas į bent du NVNU turėjo būti nepakankamas arba jie turėjo šių vaistų netoleruoti. Atliekant dvigubai aklą tyrimą pacientams 12 savaičių buvo skiriama 50 mg etanercepto per savaitę arba placebo. Pirminis veiksmingumo rodmuo (ASV 40) – 40 % pagerėjusi bent 3 iš 4 ankilozinio spondilito vertinimo (ASV) domenų būklė ir nepablogėjusi likusio domeno būklė. Po dvigubai aklo tyrimo laikotarpio visiems pacientams atviruoju būdu skirta 50 mg etanercepto per savaitę ne ilgiau kaip dar 92 savaites. Uždegimas vertintas tyrimo pradžioje ir 12 bei 104 savaitėmis atliekant kryžmeninio klubo sąnario ir

stuburo MRT.

Palyginti su placebu, etanerceptas lėmė statistiškai reikšmingą ASV 40, ASV 20 ir ASV

5/6 pagerėjimą. Taip pat smarkiai pagerėjo ASV dalinė remisija ir BASLAI 50. 12 savaitės rezultatai pateikti toliau esančioje lentelėje.

Placebu kontroliuojamojo nr-AxSpa tyrimo veiksmingumo atsakas: pacientų, pasiekusių vertinamąsias baigtis, procentinė dalis

Dvigubai aklo tyrimo klinikinis atsakas

Placebas

Etanerceptas

12 savaitę

n = 106–109*

n = 103–105*

ASV** 40

15,7

32,4b

ASV 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASV dalinė remisija

11,9

24,8c

BASLAI***50

23,9

43,8b

* Kai kurie pacientai nepateikė visų kiekvienos vertinamosios baigties duomenų

**ASV – Tarptautinės spondiloartrito bendrijos vertinimas

***Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksas

a: p < 0,001, b: < 0,01 ir c: < 0,05 atitinkamai tarp etanercepto ir placebo

Po 12 savaičių nustatytas statistiškai reikšmingas etanerceptą vartojančių pacientų kryžmeninio klubo sąnario SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) indekso pagerėjimas, išmatuotas MRT. Pakoreguotasis vidutinis pokytis, palyginti su tyrimo pradžia, etanercepto grupėje buvo 3,8 (n = 95), o placebo grupėje – 0,8 (n = 105) (p < 0,001). 104 savaitę MRT tyrimu nustatytas vidutinis įvertinimo pagal SPARCC skalę pokytis nuo pradinio rodmens visiems etanerceptu gydytiems tiriamiesiems buvo 4,64 vertinant kryžmeninį klubo sąnarį (n = 153) ir 1,40 vertinant stuburą (n = 154).

Vartojant etanerceptą, nuo tyrimo pradžios iki 12 savaitės nustatytas statistiškai reikšmingas daugumos su sveikata susijusių gyvenimo kokybės ir fizinių funkcinių vertinimų rezultatų pagerėjimas, įskaitant BASFI (ankilozinio spondilito funkcinį indeksą Bath), bendrąjį sveikatos būklės indeksą EuroQol 5D ir fizinio komponento indeksą SF-36.

Nr-AxSpa pacientų, vartojusių etanerceptą, klinikinis atsakas buvo akivaizdus per pirmąjį vizitą (po 2 savaičių) ir išliko visus 2 gydymo metus. Visą 2 metų gydymo laikotarpį išliko taip pat su sveikata susijusios gyvenimo kokybės ir fizinių funkcijų pagerėjimas. Remiantis 2 metų duomenimis naujų saugumo problemų nenustatyta. Iki 104 savaitės 8 tiriamiesiems pasireiškė stuburo rentgenologiniu tyrimu nustatytas abipusis progresavimas iki 2 laipsnio pagal modifikuotą Niujorko radiologinį laipsniavimą, rodantis ašinę spondiloartropatiją.

Suaugę pacientai, sergantys plokšteline psoriaze

Rekomenduojama vartoti etanerceptą pacientams, kurie nurodyti 4.1 skyriuje. Pacientai, kuriems gydymas ,,buvo nesėkmingas“, yra tie pacientai, kuriems visų trijų pagrindinių sisteminio gydymo būdų poveikis buvo nepakankamas [psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) < 50 arba PGA mažesnis už gerą] arba liga progresavo, nors buvo gydoma tinkamomis dozėmis pakankamai ilgą laiką, kad būtų galima įvertinti atsaką bent į vieną iš trijų turimų pagrindinių sisteminio gydymo būdų.

Etanercepto veiksmingumas, palyginti su kitais sisteminio gydymo būdais pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia psoriaze (kuriai kitas sisteminis gydymas buvo veiksmingas), tiesiogiai lyginant etanerceptą ir kitą sisteminio gydymo būdą, netirtas. Vietoj to gydymo etanercepto saugumas ir veiksmingumas tirti keturiuose atsitiktinių imčių, dvigubai akluose ir placebu kontroliuojamuosiuose tyrimuose. Pagrindinė veiksmingumo vertinamoji baigtis visų keturių tyrimų metu buvo pacientų skaičius kiekvienoje grupėje, kuriems 12 savaitę buvo pasiektas PPSI 75 (t. y., ne mažesnis kaip 75 % pagerėjimas pagal psoriazės ploto ir sunkumo indekso rodmenį, palyginti su pradžioje buvusia būkle).

1 tyrime, kuris buvo 2 fazės tyrimas, dalyvavo ≥ 18 metų pacientai, kuriems aktyvi, bet stabili plokštelinė psoriazė buvo apėmusi ≥ 10 % kūno paviršiaus. Šimtas dvylika (112) pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti 24 savaites du kartus per savaitę vartoti 25 mg etanercepto dozę (n = 57) arba placebą (n = 55).

2 tyrime stebėti 652 pacientai, sergantys lėtine plokšteline psoriaze, įtraukti pagal tuos pačius kriterijus, kaip ir 1 tyrime, be to, jų psoriazės ploto ir sunkumo indeksas (PPSI) atrankos metu buvo mažiausiai 10. Etanerceptas šiems pacientams skirtas 6 mėnesius iš eilės po 25 mg vieną kartą per savaitę, 25 mg du kartus per savaitę arba 50 mg du kartus per savaitę. Pirmas 12 dvigubai aklo gydymo savaičių pacientai vartojo placebą arba vieną iš trijų aukščiau minėtų etanercepto dozių. Po 12 savaičių placebą vartoję pacientai aklu būdu pradėti gydyti etanerceptu (25 mg du kartus per savaitę). Aktyvaus gydymo grupių pacientai tęsė pradžioje paskirto vaistinio preparato vartojimą iki 24 savaičių.

3 tyrime dalyvavo 583 pacientai, įtraukti pagal tuos pačius įtraukimo kriterijus, kaip ir 2 tyrime. Šiame tyrime pacientai vartojo 25 mg arba 50 mg etanercepto dozę arba placebą du kartus per savaitę 12 savaičių, o po to atviruoju būdu visi pacientai dar 24 savaites vartojo 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

4 tyrime buvo vertinami 142 pacientai, įtraukti pagal panašius įtraukimo kriterijus kaip ir 2 ir

3 tyrimuose. Šiame tyrime pacientai vartojo 50 mg etanercepto arba placebo dozę kartą per savaitę 12 savaičių, po to atviruoju būdu visi pacientai dar 12 savaičių vartojo 50 mg etanercepto dozę kartą per savaitę.

1 tyrime žymiai didesniam etanerceptą vartojusių pacientų skaičiui (30 %) 12 savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 24 savaitę etanerceptą vartojusių grupėje 56 % pacientų buvo PPSI 75, palyginti su 5 % vartojusių placebą. Svarbiausi 2, 3 ir 4 tyrimų duomenys pateikti toliau.

Poveikis psoriaze sergantiems pacientams 2, 3 ir 4 tyrimuose

 

 

 

2 tyrimas

 

 

3 tyrimas

 

4 tyrimas

 

 

 

 

Etanerceptas

 

 

Etanerceptas

 

Etanerceptas

 

Placeba

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

25 mg du

50 mg du

Placebas

du

du

Placebas

 

kartą

kartą

Atsakas

s

kartus per

kartus per

kartus

kartus

 

savaitę

savaitę

 

 

per

per

 

per

per

(%)

 

 

 

 

savaitę

savaitę

 

 

 

 

 

 

savaitę

savaitę

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

12 sav.

12 sav.

12 sav.

12 sav.

12 sav.

 

sav.

sav.a

sav.

sav.a

sav.

sav.a

PPSI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PPSI 75

34*

49*

34*

49*

38*

SBDVb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aiškus

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

arba

beveik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aiškus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 palyginti su placebu

a 2 ir 4 tyrimuose statistinis palyginimas su placebu 24 savaitę neatliktas, nes pradžioje placebą vartojusios grupės pacientai 13–24 savaitę vartojo 25 mg etanercepto du kartus per savaitę arba 50 mg etanercepto kartą per savaitę.

b Statinis bendrasis dermatologinis vertinimas. Aiškūs arba beveik aiškūs apibrėžiami kaip 0 arba 1 skalėje nuo 0 iki 5.

Plokšteline psoriaze sergantiems pacientams, vartojusiems etanerceptą, palyginti su placebą vartojusiais pasireiškė reikšmingas pagerėjimas per pirmąjį vizitą (2 savaitės) ir išliko 24 gydymo savaites.

2 tyrime taip pat buvo gydymo nutraukimo periodas: pacientai, kurių PPSI 24 savaitę buvo ne mažesnis kaip 50 %, nutraukė preparato vartojimą. Neskyrus gydymo stebėta, ar pacientams nepasireikš atoveiksmio reakcija (PPSI ≥ 150 % pradinio lygmens) ir per kiek laiko liga atsinaujins (pagerėjimo sumažėjimas mažiausiai per pusę, vertinant gydymo pradžioje ir 24 savaitę). Nutraukus preparato vartojimą, psoriazės simptomai palaipsniui atsinaujino vidutiniškai per

3 mėnesius. Ligos atoveiksminio paūmėjimo nebuvo ir sunkių su psoriaze susijusių nepageidaujamų reiškinių nepasitaikė. Yra duomenų, kad pacientams, kuriems preparatas buvo veiksmingas gydymo pradžioje, gydymo etanerceptu pakartojimas yra naudingas.

3 tyrime daugumai pacientų (77 %), kurie atsitiktinės atrankos būdu pradžioje vartojo 50 mg du kartus per savaitę dozę ir kuriems 12 savaitę etanercepto dozė buvo sumažintą iki 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 išliko ir 36 savaitę. Pacientams, kurie viso tyrimo metu vartojo 25 mg du kartus per savaitę, PPSI 75 12-36 savaitėmis ir toliau gerėjo.

4 tyrime žymiai didesniam etanerceptą vartojusių pacientų skaičiui (38 %) 12 savaitę buvo PPSI 75, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe (2 %) (p < 0,0001). 50 mg dozę vieną kartą per savaitę viso tyrimo metu vartojusių pacientų grupėje veiksmingumas toliau didėjo ir 24savaitę 71 % pacientų buvo PPSI 75.

Ilgalaikių (iki 34 mėnesių trukmės) atvirųjų tyrimų, kuriuose etanerceptas buvo vartojamas be pertraukos, metu klinikinis atsakas buvo ilgalaikis, o saugumas buvo panašus į trumpesnės trukmės tyrimų.

Klinikinių tyrimų duomenų analizė neparodė jokių pradinės ligos savybių, kurios padėtų gydytojams parinkti tinkamiausią dozavimo variantą (su pertraukomis arba nenutrūkstamą). Todėl su pertraukomis arba nenutrūkstamo gydymo variantą gydytojas turi parinkti savo nuožiūra ir remdamasis konkretaus paciento poreikiais.

Antikūnai prieš etanerceptą

Kai kurių etanerceptu gydytų tiriamųjų serume aptikta antikūnų prieš etanecerptą. Visi šie antikūnai dažniausiai nebuvo neutralizuojantieji ir buvo laikino pobūdžio. Koreliacijos tarp antikūnų susidarymo ir klinikinio atsako arba nepageidaujamų reiškinių nenustatyta.

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas

Etanercepto saugumas ir veiksmingumas buvo įvertinti dviejų dalių tyrimo, kuriame dalyvavo 69 vaikai, kuriems buvo diagnozuotas poliartikuliarinės eigos jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, kuriems jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas prasidėjo įvairiai (poliartritu, oligoartritu, sisteminė pradžia), metu. Į tyrimą buvo priimti vidutinio sunkumo ir sunkios aktyvios poliartikuliarinės eigos jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu sergantys 4-17 metų pacientai, kuriems nebuvo atsako į gydymą metotreksatu arba kurie netoleravo gydymo metotreksatu. Pacientai ir toliau vartojo pastovią vienintelio nesteroidinio priešuždegiminio vaistinio preparato ir (arba) prednizono dozę (< 0,2 mg/kg per parą arba ne didesnę kaip 10 mg dozę). Pirmojoje tyrimo dalyje pacientams buvo leidžiama 0,4 mg/kg (kiekviena dozė ne didesnė kaip 25 mg) etanercepto dozė po oda du kartus per savaitę. Antrojoje tyrimo dalyje pacientams, kuriems pasireiškė atsakas, 90-ą parą atsitiktiniu būdu buvo paskirta keturis mėnesius toliau vartoti etanerceptą arba placebą ir vertinamas ligos paūmėjimas. Atsakas, kuris buvo išmatuotas naudojant ACR Pedi 30, buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų, įskaitant aktyvių sąnarių skaičių, judesių ribotumą, bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją ir pacientą / paciento tėvus, funkcijos įvertinimą ir eritrocitų nusėdimo greitį (ENG), pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 %. Ligos paūmėjimas buvo apibūdinamas ne mažiau kaip trijų iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pablogėjimu 30 %

ir ne daugiau kaip vieno iš šešių pagrindinių nustatytų JRA kriterijų pagerėjimu 30 % ir ne daugiau kaip dviem aktyviais sąnariais.

Pirmoje tyrimo dalyje klinikinis atsakas pasireiškė 51 iš 69 pacientų (74 %) ir jie perėjo į antrąją tyrimo dalį. Antroje tyrimo dalyje ligos paūmėjimas pasireiškė 6 iš 25 etanerceptą vartojusių pacientų (24 %), palyginti su 20 iš 26 (77 %), vartojusių placebą (p = 0,007). Laikotarpio nuo antrosios dalies pradžios iki paūmėjimo mediana buvo 116 parų pacientams, kurie vartojo etanerceptą, ir 28 paros pacientams, kurie vartojo placebą. Kelių pacientų, kuriems pasireiškė klinikinis atsakas 90-tą parą ir kurie perėję į antrąją tyrimo dalį toliau vartojo etanerceptą, būklė nuo 3-io iki 7-to mėnesio ir toliau gerėjo, o pacientų, kurie vartojo placebą, būklė negerėjo.

Atviru būdu atlikto tęstinio saugumo tyrimo duomenimis, 58 anksčiau nurodyto tyrimo vaikų populiacijos pacientai (nuo 4 metų įtraukimo į tyrimą metu) toliau vartojo etanerceptą iki 10 metų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių infekcinių ligų dažnis dėl ilgalaikės ekspozicijos nepadidėjo.

Ilgalaikis monoterapijos etanerceptu (n = 103), gydymo etanerceptu kartu su metotreksatu (n = 294) arba monoterapijos metotreksatu (n = 197) saugumas buvo įvertintas remiantis iki 3 metų trukmės registro duomenimis apie 594 vaikus ir paauglius nuo 2 iki 18 metų, kuriems buvo diagnozuotas jaunatvinis (juvenilinis) idiopatinis artritas, ir 39 nuo 2 iki 3 metų amžiaus vaikus. Bendrai, infekcinės ligos buvo dažniau diagnozuotos pacientams, gydytiems etanerceptu, palyginti su vienu metotreksatu (3,8 %, palyginti su 2 %), ir su etanerceptu susijusios infekcinės ligos buvo sunkesnės.

Kito atviru būdu atlikto vienos grupės tyrimo duomenimis, 60 pacientų, kuriems buvo diagnozuotas išplitęs oligoartritas (15 pacientų buvo nuo 2 iki 4 metų, 23 pacientai – nuo 5 iki 11 metų ir 22 pacientai nuo 12 iki 17 metų), 38 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas su entezitu susijęs artritas (nuo 12 iki

17 metų), ir 29 pacientai, kuriems buvo diagnozuotas psoriazinis artritas (nuo 12 iki 17 metų), buvo gydyti 0,8 mg/kg etanercepto doze (kiekviena dozė ne didesnė kaip 50 mg), vartojama vieną kartą per savaitę 12 savaičių. Atsižvelgiant į kiekvieno JIA pogrupio duomenis, dauguma pacientų atitiko ACR Pedi 30 kriterijus ir, atsižvelgiant į antrines vertinamąsias baigtis, pavyzdžiui, pagal skaudamų sąnarių skaičių ir bendrąjį būklės įvertinimą pagal gydytoją, jų būklė pagerėjo. Saugumo duomenys atitiko kitų JIA tyrimų duomenis.

Tyrimų, kuriais būtų įvertintas ilgalaikio gydymo etanerceptu poveikis pacientams, kurie nereaguoja į gydymą per 3 mėnesius pradėjus gydymą etanerceptu, su pacientais, kurie serga jaunatviniu (juveniliniu) idiopatiniu artritu, neatlikta. Be to, neatlikta tyrimų, kuriais būtų įvertintas gydymo nutraukimo arba rekomenduojamos etanercepto dozės sumažinimo po ilgalaikio vartojimo įtaka pacientams, sergantiems JIA.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Etanercepto veiksmingumas buvo įvertintas atliekant randomizuotą, dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo 211 vidutinio sunkumo arba sunkia plokšteline psoriaze sergančių 4–17 metų vaikų ir paauglių (kaip rodo statinio Gydytojo bendro įvertinimo (angl. static Physicians' Global Assessment, PGA) balas ≥ 3, kuris apima ≥ 10% kūno paviršiaus plotą bei Psoriazės ploto ir sunkumo indeksą PPSI (angl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12). Dalyvauti tyrime buvo atrinkti pacientai, kuriems anksčiau buvo taikoma fototerapija ar gydymas sisteminio poveikio preparatais arba kuriems nebuvo pakankamai veiksmingas vietinis gydymas.

Pacientai 12 savaičių kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) etanercepto arba placebo.

12 savaitę didesni veiksmingumo rezultatai nustatyti grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti etanercepto (pvz., PPSI 75), nei grupėje, kuriai atsitiktinių imčių būdu buvo skirta vartoti placebą.

Vaikų ir paauglių plokštelinės psoriazės rezultatai 12 savaitę

 

Etanerceptas

 

 

0,8 mg/kg kartą per

 

 

savaitę

Placebas

 

(N = 106)

(N = 105)

PPSI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PPSI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA „nėra“ ar „minimalus“, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Santrumpa: sPGA – statinis Gydytojo bendras įvertinimas a. p < 0,0001, palyginti su placebu

Po 12 savaičių dvigubai aklo gydymo laikotarpio visi pacientai dar 24 savaites kartą per savaitę vartojo 0,8 mg/kg (iki 50 mg) etanercepto. Atviro gydymo laikotarpio metu pastebėtas atsakas buvo panašus į atsaką, nustatytą dvigubai aklu laikotarpiu.

Randomizuoto nutraukimo laikotarpiu žymiai daugiau pacientų, atsitiktinių imčių būdu atrinktų vartoti placebą, patyrė ligos atkrytį (PASI 75 atsako praradimas), palyginti su pacientais, atsitiktinių imčių būdu atrinktais vartoti etanercepto. Tęsiant gydymą, atsakas išliko iki 48 savaičių.

Vieną kartą per savaitę vartojamos etanercepto 0,8 mg/kg (iki 50 mg) dozės ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 181 vaikui ir paaugliui, kuriems diagnozuota plokštelinė žvynelinė, atvirame tęstiniame iki 2 metų trukmės tyrime, kuris buvo 48 savaičių tyrimo, aptarto anksčiau, tęsinys. Ilgalaikė etanercepto vartojimo patirtis paprastai buvo panaši į pradinio 48 savaičių tyrimo ir neatskleidė naujų saugumo duomenų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Etanercepto kiekis kraujo serume buvo tiriamas imunofermentinės analizės (ELISA) metodu, kuriuo galima nustatyti tiek pirminį junginį, tiek jo skilimo medžiagas.

Absorbcija

Etanerceptas, sušvirkštas po oda, rezorbuojasi lėtai. Vaistinio preparato koncentracija po vienkartinės injekcijos pasiekia maksimalią maždaug po 48 val. Absoliutus bioprieinamumas – 76 %. Manoma, kad vaistinio preparato švirkščiant du kartus per savaitę pusiausvyrinė koncentracija yra maždaug du kartus didesnė nei po vienkartinės dozės. Sveikiems savanoriams sušvirkštus po oda vienkartinę 25 mg etanercepto dozę didžiausios koncentracijos serume vidurkis buvo 1,65 ± 0,66 µg/ml, o plotas po kreive – 235 ± 96,6 μg × val./ml.

Vidutinės koncentracijos gydomų RA sergančių pacientų serume esant pusiausvyrinei koncentracijai vartojant 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę (n = 21), palyginti su 25 mg etanercepto doze du kartus per savaitę (n = 16), buvo atitinkamai Cmax – 2,4 mg/l, palyginti su 2,6 mg/l, Cmin – 1,2 mg/l,

palyginti su 1,4 mg/l, ir dalinis AUC – 297 mg × val./l, palyginti su 316 mg × val./l. Atviruoju būdu atliktas vienkartinės dozės dviejų gydymo būdų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo sveiki savanoriai, parodė, kad suleista vienkartinė 50 mg/ml etanercepto dozės injekcija yra bioekvivalentiška dviem vienu metu suleistoms 25 mg/ml dozių injekcijoms.

Ankiloziniu spondilitu sergančių pacientų populiacijos farmakokinetikos savybių analizės duomenimis, etanercepto AUC esant pusiausvyrinei koncentracijai, vartojant 50 mg etanercepto dozę vieną kartą per savaitę (n = 154) ir 25 mg dozę du kartus per savaitę (n = 148), buvo atitinkamai 466 µg × val./ml ir 474 µg × val./ml.

Pasiskirstymas

Etanercepto koncentracijos kitimą laike galima aprašyti dviejų eksponenčių kreive. Etanercepto centrinis pasiskirstymo tūris yra 7,6 1, o pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai –

10,4 1.

Eliminacija

Etanerceptas iš organizmo pašalinamas lėtai. Pusinės eliminacijos laikas ilgas – maždaug 70 val. Pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, klirensas yra maždaug 0,066 l/val. ir yra šiek tiek mažesnis už tą, kuris nustatytas sveikiems savanoriams (0,11 l/val.). Pacientų, kurie serga reumatoidiniu artritu, ankiloziniu spondilitu arba plokšteline psoriaze, etanercepto farmakokinetika yra panaši.

Aiškių farmakokinetikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nenustatyta.

Tiesinis pobūdis

Dozės proporcingumas nebuvo oficialiai įvertintas, bet akivaizdaus klirenso prisotinimo skiriant dozių intervalą nepastebėta.

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nors pacientams ir savanoriams pavartojus radioaktyviu izotopu žymėtojo etanercepto, radioaktyvi medžiaga buvo eliminuojama su šlapimu, etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl inkstų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Etanercepto koncentracijų padidėjimo pacientų, kuriems yra ūminis kepenų funkcijos nepakankamumas, organizme nepastebėta. Dozavimo dėl kepenų funkcijos sutrikimo keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Senyvi pacientai

Senyvo amžiaus įtaka buvo tiriama atliekant populiacijos farmakokinetinį etanercepto koncentracijos kraujo serume tyrimą. 65–87 metų pacientų klirensas ir pasiskirstymo tūris buvo panašus kaip ir jaunesnių nei 65 metų.

Vaikai ir paaugliai, sergantys idiopatiniu jaunatviniu artritu

69 jaunatviniu idiopatiniu poliartikuliarinės eigos artritu sergantiems 4-17 metų ligoniams tyrimo metu du kartus per savaitę tris mėnesius buvo skiriama po 0,4 mg/kg kūno svorio etanercepto dozė. Koncentracijos kraujo serume kreivė buvo panaši į tą, kuri gauta tiriant reumatoidiniu artritu sergančius suaugusius ligonius. Jauniausio vaiko (4 metų) klirensas buvo mažesnis (padidėjęs, kai buvo koreguotas pagal svorį), palyginus su vyresnių vaikų (12 metų) ir suaugusiųjų. Modeliuojant dozavimą nustatyta, kad koncentracija vyresnių vaikų ir paauglių (10-17 metų) kraujo serume bus panaši į tą, kuri būna ir suaugusiems ligoniams, jaunesnių vaikų vaistinio preparato koncentracija bus pastebimai mažesnė.

Vaikai ir paaugliai, sergantys plokšteline psoriaze

Plokšteline psoriaze sergantiems vaikams ir paaugliams (nuo 4 iki 17 metų amžiaus) kartą per savaitę iki 48 savaičių buvo skiriama 0,8 mg/kg (iki maksimalios 50 mg savaitės dozės) etanercepto. Vidutinė pastovi koncentracija serume buvo 1,6–2,1 µg/ml 12, 24 ir 48 savaitėmis. Šios vidutinės koncentracijos plokšteline psoriaze sergantiems pacientams buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos jaunatviniu idiopatiniu artritu sergantiems pacientams (gydytiems 0,4 mg/kg etanercepto du kartus per savaitę, iki maksimalios 50 mg savaitės dozės). Šios vidutinės koncentracijos buvo panašios į tas, kurios buvo nustatytos plokšteline psoriaze sergantiems suaugusiems pacientams, gydytiems 25 mg etanercepto du kartus per savaitę.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologinių etanercepto tyrimų metu toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksinis poveikio organui-taikiniui nenustatyta. Remiantis daugelio in vitro ir in vivo tyrimų duomenimis, manoma, kad

etanerceptas nėra genotoksiškas. Kancerogeniškumo ir įprastinių įtakos vaisingumui bei postnatalinio toksiškumo įvertinimo tyrimų su etanerceptu neatlikta dėl graužikų organizme susidarančių neutralizuojančiųjų antikūnų.

Pelėms ir žiurkėms sušvirkštus vienkartinę 2 000 mg/kg dozę po oda ar vienkartinę 1 000 mg/kg dozę į veną, etanerceptas nesukelia žymaus toksiškumo ar gyvūnų gaišimo. Cynomolgus beždžionėms 4 ar 26 savaites iš eilės du kartus per savaitę švirkščiamas po oda 15 mg/kg etanerceptas nesukėlė toksinio dozę ribojančio poveikio ar toksino poveikio organui-taikiniui. Sušvirkštus tokią dozę, AUC apibrėžiančios vaistinio preparato koncentracijos serume buvo daugiau kaip 27 kartus didesnės už tas, kurios nustatytos žmonėms, vartojantiems rekomenduojamą 25 mg dozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė

Natrio chloridas

Natrio divandenilio fosfatas monohidratas

Dinatrio vandenilio fosfatas heptahidratas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

30 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 ºC – 8 ºC). Negalima užšaldyti.

Užpildytus švirkštus arba švirkštiklius laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Išėmę švirkštą arba švirkštiklį iš šaldytuvo palaukite maždaug 30 min., kol švirkšte arba švirkštiklyje esantis Benepali tirpalas sušils iki kambario temperatūros. Kitokiu būdu nešildykite. Po to rekomenduojama iš karto vartoti.

Benepali galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje vieną iki keturių savaičių laikotarpį, po kurio jo šaldytuve laikyti nebegalima. Jei per keturias savaites nuo išėmimo iš šaldytuvo Benepali nebuvo suvartotas, jį reikia išmesti.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Skaidraus stiklo (I tipo) užpildytas švirkštas su nerūdijančio plieno adata, guminiu adatos dangteliu ir guminiu stūmokliu, švirkšte yra 0,98 ml tirpalo. Kiekvienoje dėžutėje yra 4 užpildyti švirkštai. Benepali tiekiamas pakuotėse, kuriose yra 4 užpildyti švirkštai ir grupinėse pakuotėse, kuriose yra 12 (trys 4 vnt. pakuotės) užpildytų švirkštų. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Užpildytas švirkštiklis, kuriame yra užpildytas Benepali švirkštas. Švirkštiklio viduje esantis švirkštas pagamintas iš skaidraus 1 tipo stiklo su nerūdijančio plieno 27 dydžio adata, guminiu adatos dangteliu ir

guminiu stūmokliu. Kiekvienoje dėžutėje yra 4 užpildyti švirkštikliai.

Benepali tiekiamas pakuotėse, kuriose yra 4 užpildyti švirkštikliai ir grupinėse pakuotėse, kuriose yra 12 (trys 4 vnt. pakuotės) užpildytų švirkštiklių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Prieš injekciją vienkartinį užpildytą Benepali švirkštą reikia palaikyti (maždaug 30 min.), kad taptų kambario temperatūros. Užpildytam švirkštui šylant iki kambario temperatūros, adatos dangtelio numauti negalima. Tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai gelsvas, jame gali būti šiek tiek mažų permatomų ar baltų baltymo dalelių.

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,Vartojimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

50 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Prieš injekciją vienkartinį užpildytą Benepali švirkštiklį reikia palaikyti (maždaug 30 min.), kad taptų kambario temperatūros. Užpildytam švirkštikliui šylant iki kambario temperatūros, adatos dangtelio numauti negalima. Žiūrint pro kontrolinį langelį, tirpalas turi būti skaidrus arba šiek tiek opalinis, bespalvis arba šviesiai gelsvas, jame gali būti šiek tiek mažų permatomų ar baltų baltymo dalelių.

Išsamią vartojimo instrukciją žr. pakuotės lapelio 7 skyriuje ,,Vartojimo taisyklės“.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2016 m. sausio mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai