Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Preparato charakteristikų santrauka - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBetaferon
ATC kodasL03AB08
Sudėtisinterferon beta-1b
GamintojasBayer AG  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Betaferon 250 mikrogramų/ml milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre paruošto tirpalo yra 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) rekombinuotojo beta-1b interferono .

Betaferon flakone yra 300 mikrogramų (9,6 milijono TV) rekombinuotojo beta-1 b interferono. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Sterilūs balti arba balkšvi milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Betaferon skirtas gydyti

ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė demielinizuojantis reiškinys su aktyviu uždegiminiu procesu, jei jis pakankamai stiprus, kad reikėtų gydymo į veną švirkščiamais kortikosteroidais, jei alternatyvios diagnozės yra atmestos ir jei yra nustatyta didelė rizika kliniškai ryškiai išsėtinei sklerozei išsivystyti (žr. 5.1 skyrių).

ligoniams, sergantiems recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, kai per pastaruosius dvejus metus yra buvę du ir daugiau atkryčių.

ligoniams, sergantiems antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, jei ji aktyvi, aktyvumą rodo atkryčiai.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą vaistu Betaferon reikia pradėti prižiūrint gydytojui, turinčiam šios ligos gydymo patirtį.

Dozavimas

Suaugusieji

Rekomenduojama Betaferon dozė yra 250 mikrogramų (8,0 milijono TV), ištirpintų 1 ml tirpiklio (žr. 6.6 skyrių). Švirkščiama po oda kas antrą dieną.

Vaikų populiacija

Oficialių klinikinių ar farmakokinetinių tyrimų su vaikais ar paaugliais neatlikta. Tačiau riboti paskelbti duomenys rodo, kad saugumas 12-16 metų amžiaus paaugliams, gaunantiems Betaferon 8,0 milijono TV po oda kas antrą dieną, yra panašus kaip ir suaugusiems pacientams. Duomenų apie Betaferon vartojimą jaunesniems nei 12 metų vaikams nėra. Todėl tokio amžiaus vaikams Betaferon vartoti negalima.

Pagaminta genetinės inžinerijos būdu iš Escherichia coli

Paprastai gydymo pradžioje rekomenduojama palaipsniui didinant pritaikyti dozę.

Ligoniams gydymą reikia pradėti nuo 62,5 mikrogramų (0,25 ml) po oda kas antrą dieną, ir lėtai didinti dozę iki 250 mikrogramų (1,0 ml) kas antrą dieną (žr. A lentelę). Šis dozės pritaikymo laikotarpis gali būti koreguojamas, jei atsiranda ryškių nepageidaujamų reakcijų. Kad būtų gaunamas pakankamas efektyvumas, turi būti pasiekiama 250 mikrogramų (1,0 ml) dozė kas antrą dieną.

A lentelė: Dozės titravimo režimas*

Gydymo diena

dozė

tūris

1, 3, 5

62,5

mikrogramų

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramai

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramų

0,75

ml

19, 21, 23 ir tolimesnės

mikrogramų

1,0

ml

*Dozės pritaikymo laikotarpis gali būti koreguojamas, jei atsiranda ryškių nepageidaujamų reakcijų.

Optimali dozė dar nėra visiškai nustatyta.

Kol kas nežinoma, kaip ilgai ligonį reikia gydyti. Yra iki 5 metų trukmės kontroliuojamomis klinikinėmis sąlygomis surinkti stebėjimo duomenys pacientams, sergantiems recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, ir iki 3 metų trukmės pacientams, sergantiems antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze. Recidyvuojančiosios remituojančiosios IS gydymo veiksmingumas buvo nustatytas pirmus dvejus metus. Turimi papildomų trejų metų duomenys atitinka ilgalaikio gydymo Betaferon efektyvumą per visą šį laikotarpį.

Ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, pagal kurį galima įtarti išsėtinę sklerozę, ligos progresavimas į kliniškai nustatytą išsėtinę sklerozę įvyko žymiai vėliau – per penkerių metų laikotarpį.

Nerekomenduojama gydyti ligonių, sergančių recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, jei per pastaruosius 2 metus buvo mažiau negu 2 atkryčiai, ir antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, jei 2 metus liga nebuvo aktyvi.

Jei gydymas neveiksmingas, pavyzdžiui, 6 mėnesius nuolat progresuoja EDSS arba, nepaisant gydymo Betaferon, per vienerius metus reikia bent 3 kartus gydyti AKTH arba kortikosteroidais, gydymą Betaferon būtina nutraukti.

Vartojimo metodas

Skirta leisti po oda.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3

Kontraindikacijos

Gydymo pradėjimas nėštumo metu (žr. 4.6 skyrių).

Ligoniai, kuriems yra buvęs padidėjęs jautrumas natūraliam ar rekombinuotajam beta

interferonui, žmogaus baltymui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ligoniai, esantys sunkios depresijos būklės ir/arba mąstantys apie savižudybę (žr. 4.4 ir

4.8 skyrius).

Ligoniai, sergantys dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imuninės sistemos sutrikimai

Citokinų skyrimas pacientams, kuriems yra monokloninė gamapatija, yra susijęs su sisteminio kapiliarų pralaidumo sindromu, su į šoką panašiais simptomais ir letaline išeitimi.

Virškinimo trakto sutrikimai

Retais atvejais vartojant Betaferon buvo stebimas pankreatitas, dažnai susijęs su hipertrigliceridemija.

Nervų sistemos sutrikimai

Betaferon reikia atsargiai skirti ligoniams, kuriems buvo arba yra depresinių sutrikimų ir ypatingai tiems, kuriems seniau kilo minčių apie savižudybę (žr. 4.3 skyrių). Yra žinoma, kad depresija ir savižudybės idėja yra susiję su interferono vartojimu ir dažniau pasireiškia sergantiems išsėtine skleroze. Ligoniams, kurie gydomi Betaferon, reikia patarti, kad apie bet kokius depresijos arba minčių apie savižudybę simptomus nedelsiant praneštų vaistą paskyrusiam gydytojui. Gydymo Betaferon metu ligonius, kuriems pasireiškia depresija, reikia atidžiai stebėti ir atitinkamai gydyti. Reikia apsvarstyti Betaferon gydymo nutraukimo galimybę (taip pat žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Betaferon reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems yra ar anksčiau buvo traukulių priepuolių, ir tuos, kurie gydomi priešepilepsiniais vaistais, ypač jei epilepsija yra nepakankamai kontroliuojama priešepilepsiniais vaistais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Šiame preparate yra žmogaus albumino ir todėl yra virusinių ligų perdavimo rizikos galimumas. Taip pat egzistuoja teorinė rizika perduoti Creutzfeld-Jacob ligą (CJL).

Laboratoriniai tyrimai

Pacientams, kuriems yra buvęs skydliaukės funkcijos sutrikimas ar jeigu kliniškai indikuotina, rekomenduojama reguliariai tirti skydliaukės funkciją.

Pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, greta įprastai reikalaujamų laboratorinių tyrimų, prieš pradedant gydymą Betaferon ir reguliariais intervalais nuo gydymo pradžios ir taip pat periodiškai nesant klinikinių požymių, rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą su leukocitų formule, trombocitų skaičiumi ir kraujo biocheminį tyrimą, įtraukiant kepenų funkcijos tyrimus (pvz.: AST (SGOT), ALT (SGPT) ir γ-GT).

Pacientams, kuriems yra anemija, trombocitopenija, leukopenija (tik vienas iš šių sutrikimų arba bet kurių iš jų derinys) gali būti reikalingas intensyvesnis bendro kraujo tyrimo su leukocitų formule bei trombocitų skaičiumi stebėjimas. Pacientai, kuriems išsivystė neutropenija, turi būti atidžiau stebimi dėl galimo karščiavimo ar infekcijos. Buvo aprašyta trombocitopenijos atvejų su ryškiu trombocitų skaičiaus sumažėjimu.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu labai dažnai pacientams, gydytiems Betaferon, pasireiškė daugeliu atvejų silpni ir trumpalaikiai, besimptomiai transaminazės kiekio padidėjimai serume. Kaip ir kitais beta interferonais, Betaferon gydomiems pacientams retai buvo stebimas stiprus kepenų pažeidimas, įskaitant ir kepenų nepakankamumo atvejus. Sunkiausios komplikacijos dažnai pasitaikė pacientams, vartojusiems kitus vaistus ar medžiagas, kurios susijusios su hepatotoksiškumu arba esant lydinčiom medicininėm būklėm (pvz., metastazavusiai piktybinei ligai, sunkiai infekcijai ar sepsiui, piktnaudžiavimui alkoholiu).

Pacientai turi būti nuolatos stebimi dėl kepenų pažeidimo požymių. Padidėjus aminotransferazių kiekiui serume tyrimą reikia dažnai kartoti. Jei jų kiekis labai padidėja arba atsiranda klinikinių simptomų, tokių kaip gelta, reikia apsvarstyti, ar gydymą Betaferon būtina nutraukti. Jei nėra klinikinių kepenų pažeidimo požymių, o kepenų fermentų kiekis sunormalėja, reikia apsvarstyti, ar gydymą galima atnaujinti, atitinkamai toliau tiriant kepenų funkciją.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, beta interferonas turi būti skiriamas atsargiai bei jie turi būti atidžiai stebimi.

Nefrozinis sindromas

Buvo gauta pranešimų apie nefrozinio sindromo dėl skirtingų pirminių nefropatijų, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerolosklerozę (ŽSGS), minimalių pokyčių nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP), atvejus, nustatytus gydant vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra beta interferono. Apie šiuos reiškinius buvo pranešta įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelerių gydymo beta interferonu metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti pacientus, ypač turinčius padidėjusią inkstų ligų riziką, dėl ankstyvųjų požymių ar simptomų, pvz., edemos, proteinurijos ir inkstų funkcijos sutrikimo, pasireiškimo. Nefrozinį sindromą reikia nedelsiant pradėti gydyti ir apsvarstyti gydymo Betaferon nutraukimą.

Širdies sutrikimai

Betaferon taip pat turėtų būti atsargiai vartojamas ligonių, kurie kenčia nuo jau esamų širdies sutrikimų. Pacientai, sergantys sunkia širdies liga, tokia kaip stazinis širdies nepakankamumas, širdies vainikinių arterijų liga arba aritmija, turi būti stebimi dėl jų širdies būklės pablogėjimo, ypatingai pradedant gydymą Betaferon.

Nors Betaferon neturi žinomo tiesioginio toksinio poveikio širdžiai, su beta interferonais susiję į gripą panašaus sindromo simptomai gali pabloginti būklę pacientams, sergantiems sunkia širdies liga. Laikotarpio po registravimo metu pacientams, sergantiems sunkia širdies liga, buvo pastebėti labai reti širdies būklės pablogėjimo atvejai, pagal laiką susiję su gydymo Betaferon pradžia.

Buvo aprašyti reti kardiomiopatijos atvejai – jei tai pasireiškia, įtarus Betaferon ryšį, gydymas turi būti nutraukiamas.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Betaferon.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Gali pasireikšti sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos (retos, bet sunkios ūmios reakcijos, tokios kaip bronchospazmas, anafilaksija ar dilgėlinė). Jei reakcijos yra sunkios, Betaferon vartojimas turi būti nutraukiamas ir imamasi atitinkamų medicininių priemonių.

Gydant Betaferon pasitaiko nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Ji gali būti išplitusi ir apimti raumenų fasciją bei riebalinį audinį, todėl gali susidaryti randų. Kartais suirusius audinius tenka pašalinti ar netgi persodinti odą, o gijimas gali užtrukti iki 6 mėnesių.

Jei pacientui pasireiškia bet koks įtrūkimas odoje, kuris gali būti susijęs su tinimu ar skysčio tekėjimu iš injekcijos vietos, pacientui reikia patarti kreiptis į savo gydytoją prieš tęsiant Betaferon injekcijas.

Jei pasireiškia daugybiniai pažeidimai, gydymą Betaferon reikia nutraukti, kol žaizdos užgis. Jei pažeidimas yra tik vienoje vietoje ir nekrozė nėra labai plati, galima gydyti Betaferon toliau, nes kai kuriems ligoniams injekcijos vietos nekrozė užgyja nenutraukus Betaferon gydymo.

Kad sumažėtų injekcijos vietos nekrozės pavojus, ligoniui reikia patarti:

švirkščiant laikytis aseptikos,

kiekvieną kartą švirkšti vis į kitą vietą.

Injekcijos vietos pažeidimo reakcijų dažnis gali būti sumažinamas naudojant autoinjektorių. Pagrindinio tyrimo ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, galimai rodantis išsėtinę sklerozę, metu autoinjektorius buvo naudojamas daugumai pacientų. Injekcijos vietos pažeidimo reakcijos, taip pat ir injekcijos vietos nekrozė šio tyrimo metu buvo stebėta rečiau nei kitų centrinių tyrimų metu.

Periodiškai reikia tikrinti, kaip ligoniai švirkščiasi vaistus, ypač jei injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos.

Imunogeniškumas

Kaip ir vartojant visus kitus terapiniaus baltymus yra imunogeniškumo galimybė. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu kas 3 mėnesius buvo imami serumo mėginiai Betaferon antikūnų atsiradimo stebėjimui.

Atliekant daugelį kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze ir antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, nuo 23 % iki 41 % ligonių kraujo serume atsirado beta-1b interferoną neutralizuojančiųjų antikūnų; tai nustatyta bent dviem nuosekliais teigiamais mėginiais. Toliau stebint nuo 43 % iki 55 % šių ligonių neutralizuojantieji antikūnai išnyko (paremta dviem nuosekliais neigiamais titrais).

Šiuose tyrimuose neutralizuojančių antikūnų atsiradimas yra susijęs su klinikinio veiksmingumo mažėjimu tik pagal atkryčio aktyvumą. Kai kurie tyrimai parodė, kad šis poveikis gali būti ryškesnis pacientams, su didesniu neutralizuojančiųjų antikūnų titru.

Ligonių, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, galimai rodantis išsėtinę sklerozę, tyrime neutralizuojantys antikūnai (tirta kas 6 mėnesiai) buvo nustatyti mažiausiai vieną kartą 32 % (89) Betaferon gydytų ligonių; iš kurių 60 % (53) šie antikūnai išnyko per 5 metus, remiantis paskutiniu turimu įvertinimu. Per šį laikotarpį neutralizuojančių antikūnų atsiradimas buvo susijęs su žymiu naujai atsiradusių aktyvių pažeidimų ir T2 pažeidimo apimties padidėjimu magnetinio rezonanso tyrime. Tačiau neatrodė, kad tai būtų susiję su klinikinio veiksmingumo sumažėjimu (laiko iki kliniškai nustatytos išsėtinės sklerozės atžvilgiu, laiko iki patvirtinto EDSS progresavimo ir atkryčių dažnio).

Neutralizuojančiųjų antikūnų atsiradimas nėra susijęs su naujais šalutiniais poveikiais.

In vitro nustatyta, kad Betaferon kryžmiškai reaguoja su natūraliuoju beta interferonu. Tačiau tai netirta in vivo, todėl klinikinė šio reiškinio svarba neaiški.

Esama negausių ir negalutinių duomenų apie pacientus, kurie, atsiradus neutralizuojančiųjų antikūnų, iki galo užbaigė gydymą Betaferon.

Sprendimas gydymą tęsti ar nutraukti turi būti priimtas atsižvelgiant į visus paciento ligos aspektus, o ne tik į neutralizuojančių antikūnų titrą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Išsėtinės sklerozės ligonių gydymo Betaferon po 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) kas antrą dieną poveikis vaistų metabolizmui nežinomas. Betaferon gydomi ligoniai atkryčių gydymą kortikosteroidais arba AKTH iki 28 dienų toleravo gerai.

Kadangi nėra klinikinės patirties, nerekomenduojama gydyti išsėtinės sklerozės Betaferon preparatu kartu su kitais imunomoduliatoriais, išskyrus kortikosteroidus ir AKTH.

Buvo stebėta, kad interferonai mažina nuo citochromo P450 priklausomų žmogaus ir gyvūnų kepenų fermentų aktyvumą. Atsargiai reikia gydyti Betaferon su kitais vaistais, kurių terapinis indeksas yra

siauras ir kurių klirensas daugiausia priklauso nuo kepenų citochromo P450 sistemos, pavyzdžiui, priešepilepsiniai vaistai. Taip pat reikia atsargiai gydyti kartu su bet kuriuo vaistu, veikiančiu kraujodarą.

Sąveikos su vaistais nuo epilepsijos tyrimų neatlikta.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Betaferon vartojimą nėštumo metu nepakanka. Turimi duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs savaiminių abortų pavojus. Gydymo pradėti nėštumo metu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei Betaferon vartojanti moteris tampa nėščia ar nori pastoti, ją reikia įspėti apie galimus pavojus ir apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą buvo didelis atkryčių dažnis, reikia palyginti sunkių atkryčių riziką, nutraukus Betaferon dėl nėštumo, ir galimai padidėjusią savaiminio persileidimo riziką.

Žindymas

Nežinoma, ar beta-1b interferonas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti gydymą Betaferon.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Nepageidaujamas poveikis centrinei nervų sistemai, susijęs su gydymu Betaferon, jautriems žmonėms gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Pradėjus gydyti dažnai atsiranda nepageidaujamų reiškinių, bet toliau gydant jie paprastai praeina. Dažniausiai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra į gripą panašūs simptomai (karščiavimas, šaltkrėtis, sąnarių skausmas, bendras negalavimas, prakaitavimas, galvos ar raumenų skausmas), kurie didesne dalimi priklauso nuo vaistinio preparato farmakologinio poveikio, ir injekcijos vietos reakcijos. Injekcijos vietos reakcijos dažnai pasireiškė po Betaferon suleidimo. Dažniausiai su Betaferon 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) gydymu siejami reiškiniai: paraudimas, patinimas, spalvos pasikeitimas, uždegimas, skausmas, padidėjęs jautrumas, nekrozė ir nespecifinės reakcijos.

Paprastai dozės pritaikymas ją didinant gydymo pradžioje yra rekomenduojamas, kad pagerėtų Betaferon toleravimas (žr. skyrių 4.2). Į gripą panašūs simptomai taip pat gali būti sumažinami skiriant nesteroidinius priešuždegiminius vaistus. Injekcijos vietos pažeidimo reakcijų dažnis gali būti sumažinamas naudojant autoinjektorių.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau pateikiamas nepageidaujamų reiškinių sąrašas, parengtas pagal Betaferon klinikinių tyrimų rezultatus (1 lentelė: nepageidaujamas poveikis ir laboratorinių tyrimų nukrypimai) ir pagal Betaferon vartojimo rezultatus vaistui patekus į rinką (2 lentelė: dažnis (jei žinomas), remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis (labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo

≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 0000)). Išsėtinės sklerozės ligonių gydymo Betaferon patirtis yra nedidelė, todėl labai retas nepageidaujamas poveikis dar galėjo būti nepastebėtas.

1 lentelė. Nepageidaujamas poveikis ir laboratorinių tyrimų nukrypimai, kurių dažnis ≥10 %, ir atitinkamas procentas gydant placebu; aiškiai susiję nepageidaujami reiškiniai, retesni kaip 10 %, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis.

Organų sistemų

Vienas reiškinys,

 

Antrinė

Antrinė

Recidyvuojan-

klasė

galimai rodantis

 

progresuojančioji

progresuojančioji

čioji-

Nepageidaujama

išsėtinę sklerozę

 

išsėtinė sklerozė

išsėtinė sklerozė

remituojančioji

s poveikis ir

(NAUDA) #

 

(Europos tyrimas)

(Šiaurės

išsėtinė sklerozė

laboratoriniai

 

 

 

Amerikos

 

nukrypimai

 

 

 

tyrimas)

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogramų

 

250 mikrogramų,

250 mikrogramų,

250 mikrogramų,

 

n=292

 

n=360

n=317

n=124

 

(placebas n=176)

 

(placebas, n=358)

(placebas, n=308)

(placebas, n=123)

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Infekcija

6 % (3 %)

 

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Abscesai

0 % (1 %)

 

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Sumažėjęs

79 % (45 %)

 

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

limfocitų kiekis

 

 

 

 

 

(<1 500/mm3)x Λ o

 

 

 

 

 

Sumažėjęs

11 % (2 %)

 

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

absoliutus

 

 

 

 

 

neutrofilų

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

(<1 500/mm3) Λ

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

Sumažėjęs

11 % (2 %)

 

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

leukocitų kiekis

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ *

 

 

 

 

 

°

 

 

 

 

 

Limfadenopatija

1 % (1 %)

 

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Sumažėjęs

3 % (5 %)

 

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

gliukozės kiekis

 

 

 

 

 

(< 55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Depresija

10 % (11 %)

 

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Nerimas

3 % (5 %)

 

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Galvos skausmasΛ

27 % (17 %)

 

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svaigulys

3 % (4 %)

 

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nemiga

8 % (4 %)

 

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migrena

2 % (2 %)

 

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestezija

16 % (17 %)

 

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Konjunktyvitas

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Regėjimo

3 % (1 %)

 

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

sutrikimas

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Ausų skausmas

0 % (1 %)

 

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies plakimas*

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

Kraujagyslių

0 % (0 %)

 

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

išsiplėtimas

 

 

 

 

 

Hipertenzija°

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Viršutinių

18 % (1 9%)

3 % (2 %)

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Sinusitas

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Sustiprėjęs

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

kosulys

 

 

 

 

Dispnėja*

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Vidurių

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

užkietėjimas

 

 

 

 

Pykinimas

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

VėmimasΛ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Pilvo skausmas

5 % (3 %)

11% (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

Padidėjęs

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanininės amino

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

kiekis (SGPT> 5

 

 

 

 

kartų nuo pradinio

 

 

 

 

taško) Λ * °

 

 

 

 

Padidėjęs

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

asparagininės

 

 

 

 

amino

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

kiekis (SGOT) (>

 

 

 

 

5 kartų nuo

 

 

 

 

pradinio taško) Λ

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Odos pokyčiai

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Bėrimas°Λ

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

Tonuso

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

padidėjimas°

 

 

 

 

Raumenų

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

skausmas*°

 

 

 

 

Miastenija

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Nugaros

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

skausmas

 

 

 

 

Skausmas

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

galūnėse

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

Šlapimo

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

susilaikymas

 

 

 

 

Baltymas šlapime

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

(> 1+)

 

 

 

 

Dažnas

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

šlapinimasis

 

 

 

 

Šlapimo

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

nelaikymas

 

 

 

 

Staigus noras

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

šlapintis

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

Dismenorėja

2 % (0 %)

<1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Mėnesinių

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

sutrikimai*

 

 

 

 

Kraujavimas iš

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

gimdos

 

 

 

 

Impotencija

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Injekcijos vietos

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

reakcijos

 

 

 

 

(įvairios) Λ * ° §°

 

 

 

 

Injekcijos vietos

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

nekrozė*°

 

 

 

 

Į gripą panašūs

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

simptomai & Λ

 

 

 

 

KarščiavimasΛ *

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

°°

 

 

 

 

Skausmas

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Krūtinės

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

skausmas°

 

 

 

 

Periferinė edema

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Astenija*

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

ŠaltkrėtisΛ

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Padidėjęs

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

prakaitavimas

 

 

 

 

Bendras

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

negalavimas*

 

 

 

 

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Λ Reikšmingai susijęs su gydymu Betaferon pacientams, kuriems pirmą kartą pasireiškė IS leidžiantis įtarti reiškinys, p < 0,05.

* Reikšmingai susiję su KRIS gydymu Betaferon, p < 0,05. ° Reikšmingai susiję su APIS gydymu Betaferon, p < 0,05.

§ Injekcijos vietos reakcijos (įvairios) atitinka visus nepageidaujamus poveikius, atsirandančius injekcijos vietoje, t.y. šiuos terminus: injekcijos vietos hemoragija, injekcijos vietos padidėjęs jautrumas, injekcijos vietos uždegimas, injekcijos vietos tinimas, injekcijos vietos nekrozė, injekcijos vietos skausmas, injekcijos vietos reakcija, injekcijos vietos edema ir injekcijos vietos atrofija.

& “Į gripą panašių simptomų kompleksas” nurodo gripo sindromą ir (arba) mažiausiai dviejų iš šių nepageidaujamų reiškinių derinį: karščiavimas, šaltkrėtis, raumenų skausmas, bendras negalavimas, prakaitavimas.

# BENEFIT stebėjimo tyrimo metu Betaferon žinomi rizikos duomenys nepakito.

Tam tikrai reakcijai, jos sinonimams ir susijusioms būklėms apibūdinti yra naudojama tinkamiausia MedDRA termino versija.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), nustatytos remiantis stebėjimu vaistui patekus į rinką, dažnis (jei žinomas) apskaičiuotas remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis N=1 093)

Organų sistemų klasė

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

(nuo 1/100

(nuo 1/1 000 iki

(nuo 1/10 000

nežinomas

 

(1/10) 1

iki

<1/100) 1

iki <1/1 000) 1

 

 

 

<1/10) 1

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

Anemija

Trombocitopenija

Trombozinė

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

mikroangiopatija,

 

 

 

 

 

įskaitant

 

 

 

 

 

trombozinę

 

 

 

 

 

trombocitopeninę

 

 

 

 

 

purpurą ir (arba)

 

 

 

 

 

hemolizinį

 

 

 

 

 

ureminį sindromą3

 

Imuninės sistemos

 

 

 

Anafilaksinės

Kapiliarų

sutrikimai

 

 

 

reakcijos

pralaidumo

 

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

 

esant

 

 

 

 

 

monokloninei

 

 

 

 

 

gamapatijai2

Endokrininiai

 

Hipotirozė

 

Hipertirozė,

 

sutrikimai

 

 

 

skydliaukės

 

 

 

 

 

funkcijos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

Metabolizmo ir

 

Svorio

Trigliceridų kiekio

Anoreksija2

 

mitybos sutrikimai

 

padidėjimas,

padidėjimas

 

 

 

 

svorio

kraujyje

 

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

Suglumimas

Bandymai žudytis

 

 

 

 

 

(taip pat žr.

 

 

 

 

 

4.4 skyrių),

 

 

 

 

 

emocinis

 

 

 

 

 

labilumas

 

 

Nervų sistemos

 

 

Traukuliai

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies sutrikimai

 

Tachikardija

 

Kardiomiopatija2

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

Bronchų

Plautinė

krūtinės ląstos ir

 

 

 

spazmas2

arterinė

tarpuplaučio

 

 

 

 

hipertenzija4

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

 

 

Pankreatitas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės

 

Bilirubino

Gama-gliutamil-

Kepenų

 

ir latakų sutrikimai

 

kiekio

transferazės kiekio

pažeidimas

 

 

 

padidėjimas

padidėjimas,

(įskaitant

 

 

 

 

hepatitas

hepatitą), kepenų

 

 

 

 

 

nepakankamumas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Dilgėlinė,

Odos spalvos

 

 

audinio sutrikimai

 

niežulys,

pokyčiai

 

 

 

 

alopecija

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Artralgija

 

 

 

Vaistų sukelta

jungiamojo audinio

 

 

 

 

sisteminė

sutrikimai

 

 

 

 

raudonoji

 

 

 

 

 

vilkligė

Inkstų ir šlapimo takų

 

 

Nefrozinis

 

 

sutrikimai

 

 

sindromas,

 

 

 

 

 

glomerulosklerozė

 

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)2, 3

 

 

Lytinės sistemos ir

 

Menoragija

 

 

 

krūties sutrikimai

 

 

 

 

 

1 dažnis remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis (labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki

<1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 0000)). 2 Nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), nustatytos remiantis stebėjimu tik vaistui patekus į rinką.

3 Interferono beta preparatų klasei būdinga reakcija (žr. 4.4 skyrių)

4Interferono preparatų klasei būdinga reakcija, žr. toliau poskyryje „Plautinė arterinė hipertenzija“.

Tam tikrai reakcijai, jos sinonimams ir susijusioms būklėms apibūdinti yra naudojama tinkamiausia MedDRA termino versija.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vėžiu sergantys suaugusieji buvo gydyti beta-1b interferonu dozėmis iki 5 500 mikrogramų (176 milijonų TV) tris kartus per savaitę į veną, bet sunkių nepageidaujamų reiškinių, trikdančių gyvybines funkcijas, nepastebėta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citokinai, interferonai, ATC kodas – L03 AB 08.

Veikimo mechanizmas

Interferonai priklauso natūralių baltymų citokinų grupei. Interferonų molekulinė masė svyruoja nuo 15 000 iki 21 000 daltonų. Skiriamos trys pagrindinės interferonų klasės: alfa, beta ir gama. Alfa, beta ir gama interferonų biologinis aktyvumas yra skirtingas, nors iš dalies sutampa. Beta-1b interferono veikimas yra specifinis gyvūnų rūšiai, todėl daugiausia tinkamos farmakologinės informacijos apie jį gauta tiriant žmogaus ląstelių kultūras ir žmones in vivo.

Nustatyta, kad beta-1b interferonas turi antivirusinių ir imunitetą reguliuojančių savybių. Kokiu būdu beta-1b interferonas veikia išsėtine skleroze segančius ligonius, nelabai aišku. Tačiau žinoma, kad beta-1b interferonas biologinį atsaką keičia veikdamas specifinius žmogaus ląstelių receptorius. Susijungęs su šiais receptoriais beta-1b interferonas sukelia daugelio genų produktų ekspresiją. Kaip manoma, šie produktai yra jo biologinio aktyvumo mediatoriai. Nemaža jų nustatyta beta-1b interferonu gydytų ligonių serume ir kraujo ląstelėse. Beta-1b interferonas mažina gama interferono

receptorių jungimosi afinitetą ir didina jų internalizaciją bei irimą. Beta-1b interferonas taip pat didina periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių slopinamąjį aktyvumą.

Betaferon poveikis širdies ir kraujagyslių, kvėpavimo sistemos ir endokrininių organų funkcijai specialiai netirtas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Recidyvuojančioji remituojančioji išsėtinė sklerozė

Atliktas vienas kontroliuojamasis klinikinis recidyvuojančiosios remituojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimas; tirti ligoniai, kurie galėjo vaikščioti patys, be kitų pagalbos (pradinė EDSS nuo 0 iki 5,5). Ligoniams, gydytiems Betaferon, sumažėjo klinikinių atkryčių dažnumas (30 %) ir sunkumas, taip pat hospitalizavimo dėl šios ligos dažnumas. Be to, pailgėjo laikotarpis be atkryčių. Betaferon poveikio atkryčių trukmei ir simptomams tarp atkryčių nepastebėta. Taip pat nepastebėta reikšmingo poveikio recidyvuojančiosios remituojančiosios išsėtinės sklerozės progresavimui.

Antrinė progresuojančioji išsėtinė sklerozė

Atlikti du kontroliuojamieji klinikiniai antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimai; iš viso tirti 1657 ligoniai, kurių pradinė EDSS buvo nuo 3 iki 6,5 (t. y. ligoniai galėjo vaikščioti patys). Lengvai sergantys, taip pat negalintys vaikščioti ligoniai netirti. Šių tyrimų rezultatai, susiję su neįgalumo progresavimu, buvo nevienareikšmiai.

Vienas šių tyrimų parodė, kad neįgalumo progresavimas statistiškai reikšmingai sulėtėjo (santykinė rizika = 0,69, 95 % patikimumo intervalas 0,55, 0,86 p=0,0010, tai atitinka rizikos sumažėjimą 31 %), taip pat pailgėjo laikas, iki reikėjo naudotis invalido vežimėliu (santykinė rizika = 0,61, 95 % patikimumo intervalas 0,44, 0,85, p=0,0036, tai atitinka rizikos sumažėjimą 39 %) ligoniams, gydytiems Betaferon. Šis poveikis truko visą stebėjimo laiką iki 33 mėnesių. Gydymas buvo veiksmingas nepriklausomai nuo neįgalumo laipsnio ir atkryčio aktyvumo.

Atlikus antrąjį antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimą, nepastebėta, kad neįgalumo progresavimas būtų sulėtėjęs. Nustatyta, kad pradedant tyrimą šios grupės ligonių išsėtinės sklerozės aktyvumas buvo mažesnis negu kito antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės tyrimo.

Abiejų tyrimų retrospektyvi metaanalizė parodė, kad apskritai gydymo veiksmingumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,0076; lyginant gydymą 8,0 milijono TV Betaferon su gydymu placebu).

Retrospektyvios pogrupių metaanalizės duomenimis, gydymo poveikis neįgalumo progresavimui labiau tikėtinas, kai iki gydymo pradžios ligos aktyvumas didesnis (santykinė rizika 0,72, 95 % patikimumo intervalas (0,59, 0,88), p=0,0011, tai atitinka rizikos sumažėjimą 28 % lyginant gydymą 8,0 milijono TV Betaferon su gydymu placebu). Ši retrospektyvi pogrupių analizė parodė, kad atkryčiai ir ryškus EDSS progresavimas (EDSS > 1 balas arba > 0,5 balo, kai EDSS ≥6 per ankstesnius dvejus metus) gali padėti nustatyti ligonius, kurių liga aktyvi.

Abiejų tyrimų rezultatai parodė, kad antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymas Betaferon 30 % sumažina klinikinių atkryčių dažnumą. Nėra įrodymų, kad Betaferon mažina atkryčių trukmę.

Vienas demielinizuojantis reiškinys, galimai rodantis IS

Su Betaferon buvo atliktas vienas kontroliuojamas klinikinis tyrimas ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys ir buvo MRT pakitimų, galimai rodančių išsėtinę sklerozę (mažiausiai du kliniškai nebylūs pažeidimai MRT T2 režime). Buvo įtraukti ligoniai, kurių liga prasidėjo nuo vienžidininių arba daugiažidininių reiškinių (t.y. pacientai, atitinkamai turintys akivaizdžių klinikinių vieno ar mažiausiai dviejų centrinės nervų sistemos pažeidimų požymių). Pacientai, kurių požymius bei simptomus buvo galima geriau paaiškinti kitomis nei išsėtinė sklerozė ligomis, į tyrimą nebuvo įtraukti. Šis tyrimas sudarytas iš dviejų fazių: placebu kontroliuojamos fazės, po kurios buvo iš anksto suplanuota stebėjimo fazė. Placebu kontroliuojama fazė truko 2 metus arba kol pacientui atsirado

kliniškai nustatoma išsėtinė sklerozė (KNIS). Po placebu kontroliuojamos fazės pacientai dalyvavo iš anksto suplanuotoje stebėjimo fazėje vartojant Betaferon, kad būtų įvertinti iš karto skiriamo ar vėliau skiriamo gydymo Betaferon poveikiai, lyginant pacientus, iš pradžių atsitiktinai atrinktus į Betaferon grupę („iš karto gydoma grupė“) arba į placebo grupę („vėlesnio gydymo grupė“). Informacija apie iš pradžių paskirtą gydymą pacientams ir tyrėjams išliko koduota.

3 lentelė. BENEFIT ir BENEFIT stebėjimo tyrimo pirminiai veiksmingumo rezultatai

 

 

2 metų rezultatai

3 metų rezultatai

5 metų rezultatai

 

 

Placebu

Atviras stebėjimas

Atviras stebėjimas

 

 

kontroliuojama fazė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Placebas

Iš karto

Vėlesnio

Iš karto

Vėlesnio

 

 

250 µg

 

 

gydoma

gydymo

gydoma

gydymo

 

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

n=292

 

n=176

250 µg

250 µg

250 µg

250 µg

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius,

 

 

 

 

 

 

 

 

kurie baigė tyrimo fazę

 

 

 

 

(93 %)

 

(94 %)

(85 %)

(81 %)

(80 %)

(70 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pirminiai veiksmingumo kintamieji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki KNIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

 

28 %

 

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

įvertinimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

 

47 % palyginus su

47 % palyginus su

37 % palyginus su

 

 

placebu

 

vėlesniu gydymu

vėlesniu gydymu

Rizikos santykis su

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

 

Rizikos santykis = 0,53

Rizikos santykis = 0,59

Rizikos santykis = 0,63

95 % patikimumo

 

intervalu

 

[0,39; 0,73]

 

 

[0,42; 0,83]

 

[0,48; 0,83]

 

Logaritminis rango

 

p<0,0001

 

p=0,0011

 

p=0,0027

 

testas

 

 

 

 

 

 

Betaferon prailgino

 

 

 

 

 

 

laiką iki KNIS

 

 

 

 

 

 

363 dienomis: nuo

 

 

 

 

 

 

255 dienų placebo

 

 

 

 

 

 

grupėje iki 618 dienų

 

 

 

 

 

 

Betaferon grupėje

 

 

 

 

 

 

(remiantis 25-ta

 

 

 

 

 

 

procentile)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki McDonald IS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

 

69 %

 

85 %

Svarbiausios

Svarbiausios

įvertinimai

 

 

 

 

vertinamosios baigties

vertinamosios baigties

 

 

 

 

 

nėra

nėra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

43 % palyginus su

 

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Rizikos santykis su

Rizikos santykis = 0,57

 

 

 

 

95 % patikimumo

 

 

 

 

intervalu

[0,46; 0,71]

 

 

 

 

Logaritminis rango

p<0,00001

 

 

 

 

testas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki nustatyto EDSS progresavimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Svarbiausios

16 %

24 %

25 %

29 %

įvertinimai

vertinamosios baigties

 

 

 

 

 

nėra

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

40 % palyginus su

24 % palyginus su

 

 

 

vėlesniu gydymu

vėlesniu gydymu

Rizikos santykis su

 

Betaferon

 

Betaferon

 

 

Rizikos santykis = 0,6

Rizikos santykis = 0,76

95 % patikimumo

 

intervalu

 

[0,39; 0,92]

 

[0,52; 1,11]

 

Logaritminis rango

 

p=0,022

 

p=0,177

 

testas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo kontroliuojamos fazės metu Betaferon sulėtino progresavimą nuo pirmojo klinikinio reiškinio iki KNIS statistiškai patikimu bei kliniškai reikšmingu skirtumu. Klinikinio poveikio patikimumą rodo ir vėlesnis išsėtinės sklerozės progresavimas, vertinant pagal McDonald kriterijus (3 lentelė).

Pogrupių analizė, remiantis pradiniais faktoriais, rodė ryškų efektyvumą KNIS progresavimui visuose tirtuose pogrupiuose. Pacientams, kuriems pasireiškė vienžidininiai reiškiniai, progresavimo iki KNIS rizika per 2 metus buvo didesnė, jei tyrimo pradžioje galvos smegenų MRT buvo nustatyti mažiausiai 9 pažeidimai T2 režimu arba naudojant Gd. Pacientams, kuriems pasireiškė daugiažidininiai reiškiniai, KNIS rizika nepriklausė nuo tyrimo pradžioje gautų MRT duomenų. Kadangi pagal klinikinius duomenis šiems pacientams nustatyta išplitusi liga, tai rodė didelę KNIS riziką. Iki šiol nėra galutinai priimtas didelės rizikos grupės pacientų apibrėžimas, nors, remiantis konservatyvesniu požiūriu, tai yra mažiausiai devyni T2 hiperintensyvūs pažeidimai nustatyti pirminio skanavimo metu ir mažiausiai vienas naujas pažeidimas T2 ar vienas naujas pažeidimas naudojant Gd, nustatytas vėlesnio skanavimo metu, praėjus mažiausiai 1 mėnesiui nuo pirminio skanavimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstytinas tik ligoniams, kurie yra priskiriami didelės rizikos grupei.

Kaip nurodo didelis tyrimo užbaigimo procentas (93 % Betaferon grupėje) gydymas Betaferon buvo gerai toleruojamas. Kad pagerėtų Betaferon toleravimas, gydymo pradžioje buvo taikomas dozės pritaikymas palaipsniui ją didinant ir buvo skiriami nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai. Taip pat daugumai tyrime dalyvavusių pacientų buvo naudojamas autoinjektorius.

Atviros stebėjimo fazės metu po 3 ir 5 metų gydymo poveikis KNIS buvo vis dar pastebimas

(3 lentelė), nors dauguma placebo grupės pacientų buvo gydyti Betaferon bent jau nuo antrųjų metų. EDSS progresavimas (patvirtintas EDSS padidėjimas nors vienu balu lyginant su tyrimo pradžia) buvo mažesnis iš karto gydotoje grupėje (3 lentelė, žymus poveikis po 3 metų, žymaus poveikio nebuvimas po 5 metų). Abiejų grupių pacientų daugumai nepasireiškė neįgalumo progresavimas per 5 metų laikotarpį. Šiam rezultato parametrui stiprios naudos įrodymų skiriant „gydymą iš karto“ nėra. Nauda, kuri būtų priskiriama iš karto skiriamam gydymui Betaferon, gyvenimo kokybei nenustatyta (tiriant pagal FAMS (angl. FAMS – Functional Assessment of MS) – funkcinį IS įvertinimą: gydymo rezultatų indeksą).

KR-IS, AP-IS ir vienas klinikinis reiškinys, rodantis IS

Visų išsėtinės sklerozės tyrimų duomenimis, Betaferon veiksmingai mažina ligos aktyvumą (ūminį centrinės nervų sistemos uždegimą ir negrįžtamus audinių pokyčius), nustatytą magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Išsėtinės sklerozės aktyvumo, nustatyto MRT būdu, ir klinikinės ligos baigties ryšys kol kas ne visai aiškus.

5.2Farmakokinetinės savybės

Betaferon koncentracija ligonių ir savanorių kraujo serume tirta ne visai specifiniu biologiniu metodu. Sušvirkštus po oda 500 mikrogramų (16 milijonų TV) beta-1b interferono, didžiausia jo koncentracija kraujo serume būna po 1 - 8 valandų ir siekia apie 40 TV/ml. Įvairių tyrimų duomenimis, į veną sušvirkšto beta-1b interferono vidutinis klirensas buvo ne didesnis kaip 30 ml·minˉ¹·kgˉ¹, o pusinės eliminacijos iš plazmos periodas –5 valandos.

Švirkščiant Betaferon kas antrą dieną jo koncentracija kraujo serume nedidėja ir farmakokinetika gydymo metu nekinta.

Po oda sušvirkšto beta-1b interferono absoliutus biologinis pasisavinimas yra apie 50 %.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis Betaferon toksinis poveikis netirtas. Kadangi graužikai į žmogaus beta interferoną nereaguoja, gydymo rizika buvo vertinama pagal kartotinių dozių poveikį rhesus beždžionėms. Pastebėta laikina hipertermija, taip pat ryškus limfocitų padaugėjimas ir trombocitų bei segmentuotųjų neutrofilų skaičiaus sumažėjimas.

Ilgalaikių tyrimų neatlikta. Rhesus beždžionių reproduktyvumo tyrimais nustatytas toksinis poveikis vaikingai patelei ir padidėjęs abortų dažnis, dėl to dalis vaisių žūva. Likusių gyvų beždžionių apsigimimų nepastebėta. Vaisingumas netirtas. Jokio poveikio beždžionių rujos ciklui nepastebėta. Gydymo kitais interferonais patirtis rodo, kad jie gali trikdyti vyrų ir moterų vaisingumą. Vieninteliu genotoksiškumo tyrimu (Ames mėginiu) mutageninio poveikio nepastebėta. Kancerogeninis poveikis netirtas. Ląstelių transformacijos in vitro mėginys navikus skatinančio poveikio nerodė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Flakonas (su milteliais injekciniam tirpalui): Žmogaus albuminas

Manitolis

Tirpiklis (natrio chlorido tirpalas 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)):

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus 6.6 skyriuje nurodytą tirpiklį.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštą tirpalą rekomenduojama tuoj pat suleisti. Tačiau nustatyta, kad 2 °C–8 ° C temperatūroje tirpalas 3 valandas išlieka stabilus.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Flakonas (su milteliais injekciniam tirpalui):

3 ml (I tipo stiklo) skaidrus flakonas su butilo gumos kamščiu (I tipo) ir aliuminio gaubteliu ir

Tirpiklis (su natrio chlorido tirpalu 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)): 1,2 ml (I tipo stiklo) švirkštas, užpildytas 1,2 ml tirpiklio.

Pakuotės dydžiai:

-5 flakonai su milteliais ir 5 tirpikliu užpildyti švirkštai arba

-15 flakonų su milteliais ir 15 tirpikliu užpildytų švirkštų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošimas

Liofilizuotam beta-1b interferonui ištirpinti į Betaferon flakoną sušvirkščiama 1,2 ml užpildytame švirkšte esančio tirpiklio (5,4 mg/ml (0,54 % m/V natrio chlorido tirpalo)). Milteliai visiškai ištirpinami jų nekratant.

Ištirpinus iš flakono į švirkštą pritraukite 1,0 ml tirpalo, kad suleistumėte 250 mikrogramų Betaferon.

Apžiūrėjimas prieš vartojimą

Prieš švirkščiant paruoštą tirpalą reikia apžiūrėti. Jis turi būti bespalvis arba gelsvas, šiek tiek matinis arba matinis.

Jei yra dalelių arba pakitusi spalva, tirpalo vartoti negalima, jį reikia išmesti.

Tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vokietija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1995 m. lapkričio mėn. 30 d.

Paskutinio perregistravimo data 2006 m. sausio mėn. 31 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Betaferon 250 mikrogramų/ml milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre paruošto tirpalo yra 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) rekombinuotojo beta-1b interferono .

Betaferon flakone yra 300 mikrogramų (9,6 milijono TV) rekombinuotojo beta-1 b interferono. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui.

Sterilūs balti arba balkšvi milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Betaferon skirtas gydyti

ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė demielinizuojantis reiškinys su aktyviu uždegiminiu procesu, jei jis pakankamai stiprus, kad tai būtų pagrindas gydymui švirkščiamais į veną kortikosteroidais, jei alternatyvios diagnozės yra atmestos ir jei yra nustatyta didelė rizika kliniškai ryškiai išsėtinei sklerozei išsivystyti (žr. 5.1 skyrių).

ligoniams, sergantiems recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, kai per pastaruosius dvejus metus yra buvę du ir daugiau atkryčių.

ligoniams, sergantiems antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, jei ji aktyvi, aktyvumą rodo atkryčiai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą vaistu Betaferon reikia pradėti prižiūrint gydytojui, turinčiam šios ligos gydymo patirtį.

Dozavimas

Suaugusieji

Rekomenduojama Betaferon dozė yra 250 mikrogramų (8,0 milijono TV), ištirpintų 1 ml tirpiklio (žr. 6.6 skyrių). Švirkščiama po oda kas antrą dieną.

Vaikų populiacija

Oficialių klinikinių ar farmakokinetinių tyrimų su vaikais ar paaugliais neatlikta. Tačiau riboti paskelbti duomenys rodo, kad saugumas 12-16 metų amžiaus paaugliams, gaunantiems Betaferon 8,0 milijono TV po oda kas antrą dieną, yra panašus kaip ir suaugusiems pacientams. Duomenų apie Betaferon vartojimą jaunesniems nei 12 metų vaikams nėra. Todėl tokio amžiaus vaikams Betaferon vartoti negalima.

Pagaminta genetinės inžinerijos būdu iš Escherichia coli

Paprastai gydymo pradžioje rekomenduojama palaipsniui didinant pritaikyti dozę.

Ligoniams gydymą reikia pradėti nuo 62,5 mikrogramų (0,25 ml) po oda kas antrą dieną, ir lėtai didinti dozę iki 250 mikrogramų (1,0 ml) kas antrą dieną (žr. A lentelę). Šis dozės pritaikymo laikotarpis gali būti koreguojamas, jei atsiranda ryškių nepageidaujamų reakcijų. Kad būtų gaunamas pakankamas efektyvumas, turi būti pasiekiama 250 mikrogramų (1,0 ml) dozė kas antrą dieną.

Dozės pritaikymo laikotarpiui ir paciento gydymo Betaferon pradžiai naudojama dozės pritaikymo pakuotė, kurią sudaro keturios trigubos pakuotės. Ši pakuotė yra skirta 12 pirmųjų pacientui reikalingų injekcijų atlikti. Trigubos pakuotės pažymėtos skirtingomis spalvomis (žr. 6.5 skyrių).

A lentelė: Dozės pritaikymo režimas*

Gydymo diena

dozė

tūris

1, 3, 5

62,5

mikrogramų

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogramai

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogramų

0,75

ml

19, 21, 23 ir tolimesnės

mikrogramų

1,0

ml

*Dozės pritaikymo laikotarpis gali būti koreguojamas, jei atsiranda ryškių nepageidaujamų reakcijų.

Optimali dozė dar nėra visiškai nustatyta.

Kol kas nežinoma, kaip ilgai ligonį reikia gydyti. Yra iki 5 metų trukmės kontroliuojamomis klinikinėmis sąlygomis surinkti stebėjimo duomenys pacientams, sergantiems recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, ir iki 3 metų trukmės pacientams, sergantiems antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze. Recidyvuojančiosios remituojančiosios IS gydymo veiksmingumas buvo nustatytas pirmus dvejus metus. Turimi papildomų trejų metų duomenys atitinka ilgalaikio gydymo Betaferon efektyvumą per visą šį laikotarpį.

Ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, pagal kurį galima įtarti išsėtinę sklerozę, ligos progresavimas į kliniškai nustatytą išsėtinę sklerozę įvyko žymiai vėliau – per penkerių metų laikotarpį.

Nerekomenduojama gydyti ligonių, sergančių recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze, jei per pastaruosius 2 metus buvo mažiau negu 2 atkryčiai, ir antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, jei 2 metus liga nebuvo aktyvi.

Jei gydymas neveiksmingas, pavyzdžiui, 6 mėnesius nuolat progresuoja EDSS arba, nepaisant gydymo Betaferon, per vienerius metus reikia bent 3 kartus gydyti AKTH arba kortikosteroidais, gydymą Betaferon būtina nutraukti.

Vartojimo metodas

Skirta leisti po oda.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Gydymo pradėjimas nėštumo metu (žr. 4.6 skyrių).

Ligoniai, kuriems yra buvęs padidėjęs jautrumas natūraliam ar rekombinuotajam beta interferonui, žmogaus baltymui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ligoniai, esantys sunkios depresijos būklės ir/arba mąstantys apie savižudybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Ligoniai, sergantys dekompensuota kepenų liga (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Imuninės sistemos sutrikimai

Citokinų skyrimas pacientams, kuriems yra monokloninė gamapatija, yra susijęs su sisteminio kapiliarų pralaidumo sindromu, su į šoką panašiais simptomais ir letaline išeitimi.

Virškinimo trakto sutrikimai

Retais atvejais vartojant Betaferon buvo stebimas pankreatitas, dažnai susijęs su hipertrigliceridemija.

Nervų sistemos sutrikimai

Betaferon reikia atsargiai skirti ligoniams, kuriems buvo arba yra depresinių sutrikimų ir ypatingai tiems, kuriems seniau kilo minčių apie savižudybę (žr. 4.3 skyrių). Yra žinoma, kad depresija ir savižudybės idėja yra susiję su interferono vartojimu ir dažniau pasireiškia sergantiems išsėtine skleroze. Ligoniams, kurie gydomi Betaferon, reikia patarti, kad apie bet kokius depresijos arba minčių apie savižudybę simptomus nedelsiant praneštų vaistą paskyrusiam gydytojui. Gydymo Betaferon metu ligonius, kuriems pasireiškia depresija, reikia atidžiai stebėti ir atitinkamai gydyti. Reikia apsvarstyti Betaferon gydymo nutraukimo galimybę (taip pat žr. 4.3 ir 4.8 skyrius).

Betaferon reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems yra ar anksčiau buvo traukulių priepuolių, ir tuos, kurie gydomi priešepilepsiniais vaistais, ypač jei epilepsija yra nepakankamai kontroliuojama priešepilepsiniais vaistais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Šiame preparate yra žmogaus albumino ir todėl yra virusinių ligų perdavimo rizikos galimumas. Taip pat egzistuoja teorinė rizika perduoti Creutzfeld-Jacob ligą (CJL).

Laboratoriniai tyrimai

Pacientams, kuriems yra buvęs skydliaukės funkcijos sutrikimas ar jeigu kliniškai indikuotina, rekomenduojama reguliariai tirti skydliaukės funkciją.

Pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, greta įprastai reikalaujamų laboratorinių tyrimų, prieš pradedant gydymą Betaferon ir reguliariais intervalais nuo gydymo pradžios ir taip pat periodiškai nesant klinikinių požymių, rekomenduojama atlikti bendrą kraujo tyrimą su leukocitų formule, trombocitų skaičiumi ir kraujo biocheminį tyrimą, įtraukiant kepenų funkcijos tyrimus (pvz.: AST (SGOT), ALT (SGPT) ir γ-GT).

Pacientams, kuriems yra anemija, trombocitopenija, leukopenija (tik vienas iš šių sutrikimų arba bet kurių iš jų derinys) gali būti reikalingas intensyvesnis bendro kraujo tyrimo su leukocitų formule bei trombocitų skaičiumi stebėjimas. Pacientai, kuriems išsivystė neutropenija, turi būti atidžiau stebimi dėl galimo karščiavimo ar infekcijos. Buvo aprašyta trombocitopenijos atvejų su ryškiu trombocitų skaičiaus sumažėjimu.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Klinikinių tyrimų metu labai dažnai pacientams, gydytiems Betaferon, pasireiškė daugeliu atvejų silpni ir trumpalaikiai, besimptomiai transaminazės kiekio padidėjimai serume. Kaip ir kitais beta interferonais, Betaferon gydomiems pacientams retai buvo stebimas stiprus kepenų pažeidimas, įskaitant ir kepenų nepakankamumo atvejus. Sunkiausios komplikacijos dažnai pasitaikė pacientams, vartojusiems kitus vaistus ar medžiagas, kurios susijusios su hepatotoksiškumu arba esant lydinčiom medicininėm būklėm (pvz., metastazavusiai piktybinei ligai, sunkiai infekcijai ar sepsiui, piktnaudžiavimui alkoholiu).

Pacientai turi būti nuolatos stebimi dėl kepenų pažeidimo požymių. Padidėjus aminotransferazių kiekiui serume tyrimą reikia dažnai kartoti. Jei jų kiekis labai padidėja arba atsiranda klinikinių simptomų, tokių kaip gelta, reikia apsvarstyti ar gydymą Betaferon būtina nutraukti. Jei nėra klinikinių kepenų pažeidimo požymių, o kepenų fermentų kiekis sunormalėja, reikia apsvarstyti, ar gydymą galima atnaujinti, atitinkamai toliau tiriant kepenų funkciją.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, beta interferonas turi būti skiriamas atsargiai bei jie turi būti atidžiai stebimi.

Nefrozinis sindromas

Buvo gauta pranešimų apie nefrozinio sindromo dėl skirtingų pirminių nefropatijų, įskaitant kolapsinę židininę segmentinę glomerolosklerozę (ŽSGS), minimalių pokyčių nefropatiją (MPN), membranoproliferacinį glomerulonefritą (MPGN) ir membraninę glomerulopatiją (MGP), atvejus, nustatytus gydant vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra beta interferono. Apie šiuos reiškinius buvo pranešta įvairiu gydymo metu ir jie gali pasireikšti po kelerių gydymo beta interferonu metų. Rekomenduojama periodiškai stebėti pacientus, ypač turinčius padidėjusią inkstų ligų riziką, dėl ankstyvųjų požymių ar simptomų, pvz., edemos, proteinurijos ir inkstų funkcijos sutrikimo, pasireiškimo. Nefrozinį sindromą reikia nedelsiant pradėti gydyti ir apsvarstyti gydymo Betaferon nutraukimą.

Širdies sutrikimai

Betaferon taip pat turėtų būti atsargiai vartojamas ligonių, kurie kenčia nuo jau esamų širdies sutrikimų. Pacientai, sergantys sunkia širdies liga, tokia kaip stazinis širdies nepakankamumas, širdies vainikinių arterijų liga arba aritmija, turi būti stebimi dėl jų širdies būklės pablogėjimo, ypatingai pradedant gydymą Betaferon.

Nors Betaferon neturi žinomo tiesioginio toksinio poveikio širdžiai, su beta interferonais susiję į gripą panašaus sindromo simptomai gali pabloginti būklę pacientams, sergantiems sunkia širdies liga. Laikotarpio po registravimo metu pacientams, jau sergantiems sunkia širdies liga, buvo pastebėti labai reti širdies būklės pablogėjimo atvejai, pagal laiką susiję su gydymo Betaferon pradžia.

Buvo aprašyti reti kardiomiopatijos atvejai – jei tai pasireiškia, įtarus Betaferon ryšį, gydymas turi būti nutraukiamas.

Trombozinė mikroangiopatija (TMA)

Vartojant interferono beta vaistinius preparatus, pranešta apie TMA atvejus, pasireiškiančius kaip trombozinė trombocitopeninė purpura (TTP) arba hemolizinis ureminis sindromas (HUS), įskaitant mirtinus atvejus. Šie atvejai buvo užregistruoti skirtingais gydymo laikotarpiais ir gali pasireikšti praėjus nuo kelių savaičių iki kelerių metų nuo gydymo interferonu beta pradžios. Ankstyvieji klinikiniai požymiai yra trombocitopenija, naujai pasireiškusi hipertenzija, karščiavimas, centrinės nervų sistemos sutrikimo simptomai (pvz., sumišimas, parezė) ir sutrikusi inkstų funkcija. Laboratorinių tyrimų duomenys, leidžiantys įtarti TMA pasireiškimą, yra sumažėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs laktatdehidrogenazės (LDH) aktyvumas serume dėl hemolizės ir šistocitai (eritrocitų fragmentacija) kraujo tepinėlyje. Todėl pastebėjus klinikinių TMA požymių patariama ištirti trombocitų kiekį kraujyje, LDH aktyvumą serume, kraujo tepinėlį ir inkstų funkciją. Jei diagnozuojama TMA, reikia skubiai pradėti ją gydyti (apsvarstant plazmaferezės galimybę) ir rekomenduojama nedelsiant nutraukti gydymą Betaferon.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Gali pasireikšti sunkios padidėjusio jautrumo reakcijos (retos, bet sunkios ūmios reakcijos, tokios kaip bronchospazmas, anafilaksija ar dilgėlinė). Jei reakcijos yra sunkios, Betaferon vartojimas turi būti nutraukiamas ir imamasi atitinkamų medicininių priemonių.

Gydant Betaferon pasitaiko nekrozė injekcijos vietoje (žr. 4.8 skyrių). Ji gali būti išplitusi ir apimti raumenų fasciją bei riebalinį audinį, todėl gali susidaryti randų. Kartais suirusius audinius tenka pašalinti ar netgi persodinti odą, o gijimas gali užtrukti iki 6 mėnesių.

Jei pacientui pasireiškia bet koks įtrūkimas odoje, kuris gali būti susijęs su tinimu ar skysčio tekėjimu iš injekcijos vietos, pacientui reikia patarti kreiptis į savo gydytoją prieš tęsiant Betaferon injekcijas.

Jei pasireiškia daugybiniai pažeidimai, gydymą Betaferon reikia nutraukti, kol žaizdos užgis. Jei pažeidimas yra tik vienoje vietoje ir nekrozė nėra labai plati, galima gydyti Betaferon toliau, nes kai kuriems ligoniams injekcijos vietos nekrozė užgyja nenutraukus Betaferon gydymo.

Kad sumažėtų injekcijos vietos nekrozės pavojus, ligoniui reikia patarti:

švirkščiant laikytis aseptikos,

kiekvieną kartą švirkšti vis į kitą vietą.

Injekcijos vietos pažeidimo reakcijų dažnis gali būti sumažinamas naudojant autoinjektorių. Pagrindinio tyrimo ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, galimai rodantis išsėtinę sklerozę, metu autoinjektorius buvo naudojamas daugumai pacientų. Injekcijos vietos pažeidimo reakcijos, taip pat ir injekcijos vietos nekrozė šio tyrimo metu buvo stebėta rečiau nei kitų centrinių tyrimų metu.

Periodiškai reikia tikrinti, kaip ligoniai švirkščiasi vaistus, ypač jei injekcijos vietoje pasireiškė reakcijos.

Imunogeniškumas

Kaip ir vartojant visus kitus terapiniaus baltymus yra imunogeniškumo galimybė. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu kas 3 mėnesius buvo imami serumo mėginiai Betaferon antikūnų atsiradimo stebėjimui.

Atliekant daugelį kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančiąja remituojančiąja išsėtine skleroze ir antrine progresuojančiąja išsėtine skleroze, nuo 23 % iki 41 % ligonių kraujo serume atsirado beta-1b interferoną neutralizuojančiųjų antikūnų; tai nustatyta bent dviem nuosekliais teigiamais mėginiais. Toliau stebint nuo 43 % iki 55 % šių ligonių neutralizuojantieji antikūnai išnyko (paremta dviem nuosekliais neigiamais titrais).

Šiuose tyrimuose neutralizuojančių antikūnų atsiradimas yra susijęs su klinikinio veiksmingumo mažėjimu tik pagal atkryčio aktyvumą. Kai kurie tyrimai parodė, kad šis poveikis gali būti ryškesnis pacientams, su didesniu neutralizuojančiųjų antikūnų titru.

Ligonių, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys, galimai rodantis išsėtinę sklerozę, tyrime neutralizuojantys antikūnai (tirta kas 6 mėnesiai) buvo nustatyti mažiausiai vieną kartą 32 % (89) Betaferon gydytų ligonių; iš kurių 60 % (53) šie antikūnai išnyko per 5 metus remiantis paskutiniu turimu įvertinimu. Per šį laikotarpį neutralizuojančių antikūnų atsiradimas buvo susijęs su žymiu naujai atsiradusių aktyvių pažeidimų ir T2 pažeidimo apimties padidėjimu magnetinio rezonanso tyrime. Tačiau neatrodė, kad tai būtų susiję su klinikinio veiksmingumo sumažėjimu (laiko iki kliniškai nustatytos išsėtinės sklerozės atžvilgiu, laiko iki patvirtinto EDSS progresavimo ir atkryčių dažnio).

Neutralizuojančiųjų antikūnų atsiradimas nėra susijęs su naujais šalutiniais poveikiais.

In vitro nustatyta, kad Betaferon kryžmiškai reaguoja su natūraliuoju beta interferonu. Tačiau tai netirta in vivo, todėl klinikinė šio reiškinio svarba neaiški.

Esama negausių ir negalutinių duomenų apie pacientus, kurie, atsiradus neutralizuojančiųjų antikūnų, iki galo užbaigė gydymą Betaferon.

Sprendimas gydymą tęsti ar nutraukti, turi būti priimtas atsižvelgiant į visus paciento ligos aspektus, o ne tik į neutralizuojančių antikūnų titrą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Išsėtinės sklerozės ligonių gydymo Betaferon po 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) kas antrą dieną poveikis vaistų metabolizmui nežinomas. Betaferon gydomi ligoniai atkryčių gydymą kortikosteroidais arba AKTH iki 28 dienų toleravo gerai.

Kadangi nėra klinikinės patirties, nerekomenduojama gydyti išsėtinės sklerozės Betaferon preparatu kartu su kitais imunomoduliatoriais, išskyrus kortikosteroidus ir AKTH.

Buvo stebėta, kad interferonai mažina nuo citochromo P450 priklausomų žmogaus ir gyvūnų kepenų fermentų aktyvumą. Atsargiai reikia gydyti Betaferon su kitais vaistais, kurių terapinis indeksas yra siauras ir kurių klirensas daugiausia priklauso nuo kepenų citochromo P450 sistemos, pavyzdžiui priešepilepsiniai vaistai. Taip pat reikia atsargiai gydyti kartu su bet kuriuo vaistu, veikiančiu kraujodarą.

Sąveikos su vaistais nuo epilepsijos tyrimų neatlikta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Betaferon vartojimą nėštumo metu nepakanka. Turimi duomenys rodo, kad gali būti padidėjęs savaiminių abortų pavojus. Gydymo pradėti nėštumo metu negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Jei Betaferon vartojanti moteris tampa nėščia ar nori pastoti, ją reikia įspėti apie galimus pavojus ir reiktų apsvarstyti gydymo nutraukimo galimumą (žr. 5.3 skyrių). Pacientėms, kurioms prieš pradedant gydymą buvo didelis atkryčių dažnis, reikia palyginti sunkių atkryčių riziką, nutraukus Betaferon dėl nėštumo, ir galimai padidėjusią savaiminio persileidimo riziką.

Žindymas

Nežinoma, ar beta-1b interferonas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimų sunkių nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti gydymą Betaferon.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Nepageidaujamas poveikis centrinei nervų sistemai, susijęs su gydymu Betaferon, jautriems žmonėms gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Pradėjus gydyti dažnai atsiranda nepageidaujamų reiškinių, bet toliau gydant jie paprastai praeina. Dažniausiai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra į gripą panašūs simptomai (karščiavimas, šaltkrėtis, sąnarių skausmas, bendras negalavimas, prakaitavimas, galvos ar raumenų skausmas), kurie didesne dalimi priklauso nuo vaistinio preparato farmakologinio poveikio, ir injekcijos vietos reakcijos. Injekcijos vietos reakcijos dažnai pasireiškė po Betaferon suleidimo. Dažniausiai su Betaferon 250 mikrogramų (8,0 milijono TV) gydymu siejami reiškiniai: paraudimas, patinimas, spalvos pasikeitimas, uždegimas, skausmas, padidėjęs jautrumas, nekrozė ir nespecifinės reakcijos.

Paprastai dozės pritaikymas ją didinant gydymo pradžioje yra rekomenduojamas, kad pagerėtų Betaferon toleravimas (žr. skyrių 4.2). Į gripą panašūs simptomai taip pat gali būti sumažinami skiriant nesteroidinius priešuždegiminius vaistus. Injekcijos vietos pažeidimo reakcijų dažnis gali būti sumažinamas naudojant autoinjektorių.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau pateikiamas nepageidaujamų reiškinių sąrašas, parengtas pagal Betaferon klinikinių tyrimų rezultatus (1 lentelė: nepageidaujamas poveikis ir laboratorinių tyrimų nukrypimai) ir pagal Betaferon vartojimo rezultatus vaistui patekus į rinką (2 lentelė: dažnis (jei žinomas), remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis (labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo

≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 0000)). Išsėtinės sklerozės

ligonių gydymo Betaferon patirtis yra nedidelė, todėl retas nepageidaujamas poveikis dar galėjo būti nepastebėtas.

1 lentelė. Nepageidaujamas poveikis ir laboratorinių tyrimų nukrypimai, kurių dažnis ≥ 10 %, ir atitinkamas procentas gydant placebu; aiškiai susiję nepageidaujami reiškiniai, retesni kaip 10 %, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis.

Organų sistemų

Vienas reiškinys,

 

Antrinė

Antrinė

Recidyvuojan-

klasė

galimai rodantis

 

progresuojančioji

progresuojančioji

čioji-

Nepageidaujama

išsėtinę sklerozę

 

išsėtinė sklerozė

išsėtinė sklerozė

remituojančioji

s poveikis ir

(NAUDA) #

 

(Europos tyrimas)

(Šiaurės

išsėtinė sklerozė

laboratoriniai

 

 

 

Amerikos

 

nukrypimai

 

 

 

tyrimas)

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogramų

 

250 mikrogramų,

250 mikrogramų,

250 mikrogramų,

 

n=292

 

n=360

n=317

n=124

 

(placebas n=176)

 

(placebas, n=358)

(placebas, n=308)

(placebas,n=123)

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

Infekcija

6 % (3 %)

 

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Abscesai

0 % (1 %)

 

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Sumažėjęs

79 % (45 %)

 

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

limfocitų kiekis

 

 

 

 

 

(<1 500/mm3)x Λ o

 

 

 

 

 

Sumažėjęs

11 % (2 %)

 

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

absoliutus

 

 

 

 

 

neutrofilų

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

(<1 500/mm3) Λ

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

Sumažėjęs

11 % (2 %)

 

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

leukocitų kiekis

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ *

 

 

 

 

 

°

 

 

 

 

 

Limfadenopatija

1 % (1 %)

 

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Sumažėjęs

3 % (5 %)

 

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

gliukozės kiekis

 

 

 

 

 

(< 55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Depresija

10 % (11 %)

 

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Nerimas

3 % (5 %)

 

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

Galvos skausmasΛ

27 % (17 %)

 

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svaigulys

3 % (4 %)

 

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Nemiga

8 % (4 %)

 

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migrena

2 % (2 %)

 

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestezija

16 % (17 %)

 

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Konjunktyvitas

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Regėjimo

3 % (1 %)

 

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

sutrikimas

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

Ausų skausmas

0 % (1 %)

 

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies plakimas*

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Kraujagyslių sutrikimai

Kraujagyslių

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

išsiplėtimas

 

 

 

 

Hipertenzija°

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

Viršutinių

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

Sinusitas

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Sustiprėjęs

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

kosulys

 

 

 

 

Dispnėja*

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Viduriavimas

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Vidurių

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

užkietėjimas

 

 

 

 

Pykinimas

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

VėmimasΛ

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Pilvo skausmas

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

 

 

Padidėjęs

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

alanininės amino

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

kiekis (SGPT> 5

 

 

 

 

kartų nuo pradinio

 

 

 

 

taško) Λ * °

 

 

 

 

Padidėjęs

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

asparagininės

 

 

 

 

amino

 

 

 

 

transferazės

 

 

 

 

kiekis (SGOT) (>

 

 

 

 

5 kartų nuo

 

 

 

 

pradinio taško) Λ

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

Odos ir poodinio

audinio sutrikimai

 

 

 

Odos pokyčiai

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Bėrimas°Λ

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

Tonuso

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

padidėjimas°

 

 

 

 

Raumenų

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

skausmas*°

 

 

 

 

Miastenija

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Nugaros

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

skausmas

 

 

 

 

Skausmas

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

galūnėse

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

Šlapimo

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

susilaikymas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baltymas šlapime

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

(> 1+)

 

 

 

 

Dažnas

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

šlapinimasis

 

 

 

 

Šlapimo

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

nelaikymas

 

 

 

 

Staigus noras

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

šlapintis

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

Dismenorėja

2 % (0 %)

<1 % (< 1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Mėnesinių

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

sutrikimai*

 

 

 

 

Kraujavimas iš

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

gimdos

 

 

 

 

Impotencija

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

Injekcijos vietos

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

reakcijos

 

 

 

 

(įvairios) Λ * ° §°

 

 

 

 

Injekcijos vietos

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

nekrozė*°

 

 

 

 

Į gripą panašūs

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

simptomai & Λ

 

 

 

 

KarščiavimasΛ *

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

°°

 

 

 

 

Skausmas

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Krūtinės

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

skausmas°

 

 

 

 

Periferinė edema

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Astenija*

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

 

 

 

 

 

ŠaltkrėtisΛ

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Padidėjęs

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

prakaitavimas

 

 

 

 

Bendras

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

negalavimas*

 

 

 

 

Laboratorinių tyrimų pakitimai

Λ Reikšmingai susijęs su gydymu Betaferon pacientams, kuriems pirmą kartą pasireiškė IS leidžiantis įtarti reiškinys, p < 0,05.

* Reikšmingai susiję su KRIS gydymu Betaferon, p < 0,05. ° Reikšmingai susiję su APIS gydymu Betaferon, p < 0,05.

§ Injekcijos vietos reakcijos (įvairios) atitinka visus nepageidaujamus poveikius, atsirandančius injekcijos vietoje, t.y. šiuos terminus: injekcijos vietos hemoragija, injekcijos vietos padidėjęs jautrumas, injekcijos vietos uždegimas, injekcijos vietos tinimas, injekcijos vietos nekrozė, injekcijos vietos skausmas, injekcijos vietos reakcija, injekcijos vietos edema ir injekcijos vietos atrofija.

& “Į gripą panašių simptomų kompleksas” nurodo gripo sindromą ir (arba) mažiausiai dviejų iš šių nepageidaujamų reiškinių derinį: karščiavimas, šaltkrėtis, raumenų skausmas, bendras negalavimas, prakaitavimas.

# BENEFIT stebėjimo tyrimo metu Betaferon žinomi rizikos duomenys nepakito.

Tam tikrai reakcijai, jos sinonimams ir susijusioms būklėms apibūdinti yra naudojama tinkamiausia MedDRA termino versija.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), nustatytos remiantis stebėjimu vaistui patekus į rinką, dažnis (jei žinomas) apskaičiuotas remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis N=1 093)

Organų sistemų

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasė

dažni

(nuo 1/100

(nuo 1/1 000 iki

(nuo 1/10 000 iki

nežinomas

 

(1/10) 1

iki

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

<1/10) 1

 

 

 

Kraujo ir

 

Anemija

Trombocitopenija

Trombozinė

 

limfinės

 

 

 

mikroangiopatija,

 

sistemos

 

 

 

įskaitant trombozinę

 

sutrikimai

 

 

 

trombocitopeninę

 

 

 

 

 

purpurą ir (arba)

 

 

 

 

 

hemolizinį ureminį

 

 

 

 

 

sindromą3

 

Imuninės

 

 

 

Anafilaksinės

Kapiliarų

sistemos

 

 

 

reakcijos

pralaidumo

sutrikimai

 

 

 

 

sindromas

 

 

 

 

 

esant

 

 

 

 

 

monokloninei

 

 

 

 

 

gamapatijai2

Endokrininiai

 

Hipotirozė

 

Hipertirozė,

 

sutrikimai

 

 

 

skydliaukės

 

 

 

 

 

funkcijos sutrikimai

 

Metabolizmo

 

Svorio

Trigliceridų kiekio

Anoreksija2

 

ir mitybos

 

padidėjimas,

padidėjimas

 

 

sutrikimai

 

svorio

kraujyje

 

 

 

 

sumažėjimas

 

 

 

Psichikos

 

Suglumimas

Bandymai žudytis

 

 

sutrikimai

 

 

(taip pat žr.

 

 

 

 

 

4.4 skyrių),

 

 

 

 

 

emocinis labilumas

 

 

Nervų sistemos

 

 

Traukuliai

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

 

Tachikardija

 

Kardiomiopatija2

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Kvėpavimo

 

 

 

Bronchų spazmas2

Plautinė

sistemos,

 

 

 

 

arterinė

krūtinės ląstos

 

 

 

 

hipertenzija4

ir tarpuplaučio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Virškinimo

 

 

 

Pankreatitas

 

trakto

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

Bilirubino

Gama-gliutamil-

Kepenų pažeidimas

 

pūslės ir latakų

 

kiekio

transferazės kiekio

(įskaitant hepatitą),

 

sutrikimai

 

padidėjimas

padidėjimas,

kepenų

 

 

 

kraujyje

hepatitas

nepakankamumas2

 

Odos ir

 

Dilgėlinė,

Odos spalvos

 

 

poodinio

 

niežulys,

pokyčiai

 

 

audinio

 

alopecija

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Skeleto,

Artralgija

 

 

 

Vaistų sukelta

raumenų ir

 

 

 

 

sisteminė

jungiamojo

 

 

 

 

raudonoji

audinio

 

 

 

 

vilkligė

sutrikimai

 

 

 

 

 

Organų sistemų

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

klasė

dažni

(nuo 1/100

(nuo 1/1 000 iki

(nuo 1/10 000 iki

nežinomas

 

(1/10) 1

iki

<1/100) 1

<1/1 000) 1

 

 

 

<1/10) 1

 

 

 

Inkstų ir

 

 

Nefrozinis

 

 

šlapimo takų

 

 

sindromas,

 

 

sutrikimai

 

 

glomerulosklerozė

 

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)2, 3

 

 

Lytinės

 

Menoragija

 

 

 

sistemos ir

 

 

 

 

 

krūties

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

1 dažnis remiantis apibendrintais klinikinių tyrimų duomenimis (labai dažni (≥1/10), dažni (nuo

≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000) ir labai reti (<1/10 0000)).

2 Nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), nustatytos remiantis stebėjimu tik vaistui patekus į rinką 3 Interferono beta preparatų klasei būdinga reakcija (žr. 4.4 skyrių)

4 Interferono preparatų klasei būdinga reakcija, žr. toliau poskyryje „Plautinė arterinė hipertenzija“.

Tam tikrai reakcijai, jos sinonimams ir susijusioms būklėms apibūdinti yra naudojama tinkamiausia MedDRA termino versija.

Plautinė arterinė hipertenzija

Plautinės arterinės hipertenzijos (PAH) atvejų nustatyta vartojant preparatų, kurių sudėtyje yra interferono beta. Šio nepageidaujamo reiškinio atvejų nustatyta įvairiais laiko momentais, pvz., net praėjus keliems metams nuo gydymo interferonu beta pradžios.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Vėžiu sergantys suaugusieji buvo gydyti beta-1b interferonu dozėmis iki 5 500 mikrogramų (176 milijonų TV) tris kartus per savaitę į veną, bet sunkių nepageidaujamų reiškinių, trikdančių gyvybines funkcijas, nepastebėta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citokinai, interferonai, ATC kodas – L03 AB 08.

Veikimo mechanizmas

Interferonai priklauso natūralių baltymų citokinų grupei. Interferonų molekulinė masė svyruoja nuo 15 000 iki 21 000 daltonų. Skiriamos trys pagrindinės interferonų klasės: alfa, beta ir gama. Alfa, beta ir gama interferonų biologinis aktyvumas yra skirtingas, nors iš dalies sutampa. Beta-1b interferono veikimas yra specifinis gyvūnų rūšiai, todėl daugiausia tinkamos farmakologinės informacijos apie jį gauta tiriant žmogaus ląstelių kultūras ir žmones in vivo.

Nustatyta, kad beta-1b interferonas turi antivirusinių ir imunitetą reguliuojančių savybių. Kokiu būdu beta-1b interferonas veikia išsėtine skleroze segančius ligonius, nelabai aišku. Tačiau žinoma, kad beta-1b interferonas biologinį atsaką keičia veikdamas specifinius žmogaus ląstelių receptorius. Susijungęs su šiais receptoriais beta-1b interferonas sukelia daugelio genų produktų ekspresiją. Kaip

manoma, šie produktai yra jo biologinio aktyvumo mediatoriai. Nemaža jų nustatyta beta-1b interferonu gydytų ligonių serume ir kraujo ląstelėse. Beta-1b interferonas mažina gama interferono receptorių jungimosi afinitetą ir didina jų internalizaciją bei irimą. Beta-1b interferonas taip pat didina periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių slopinamąjį aktyvumą.

Betaferon poveikis širdies ir kraujagyslių, kvėpavimo sistemos ir endokrininių organų funkcijai specialiai netirtas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Recidyvuojančioji remituojančioji išsėtinė sklerozė

Atliktas vienas kontroliuojamasis klinikinis recidyvuojančiosios remituojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimas; tirti ligoniai, kurie galėjo vaikščioti patys, be kitų pagalbos (pradinė EDSS nuo 0 iki 5,5). Ligoniams, gydytiems Betaferon, sumažėjo klinikinių atkryčių dažnumas (30 %) ir sunkumas, taip pat hospitalizavimo dėl šios ligos dažnumas. Be to, pailgėjo laikotarpis be atkryčių. Betaferon poveikio atkryčių trukmei ir simptomams tarp atkryčių nepastebėta. Taip pat nepastebėta reikšmingo poveikio recidyvuojančiosios remituojančiosios išsėtinės sklerozės progresavimui.

Antrinė progresuojančioji išsėtinė sklerozė

Atlikti du kontroliuojamieji klinikiniai antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimai; iš viso tirti 1657 ligoniai, kurių pradinė EDSS buvo nuo 3 iki 6,5 (t. y. ligoniai galėjo vaikščioti patys). Lengvai sergantys, taip pat negalintys vaikščioti ligoniai netirti. Šių tyrimų rezultatai, susiję su neįgalumo progresavimu, buvo nevienareikšmiai.

Vienas šių tyrimų parodė, kad neįgalumo progresavimas statistiškai reikšmingai sulėtėjo (santykinė rizika = 0,69, 95 % patikimumo intervalas 0,55, 0,86 p=0,0010, tai atitinka rizikos sumažėjimą 31 %), taip pat pailgėjo laikas, iki reikėjo naudotis invalido vežimėliu (santykinė rizika = 0,61, 95 % patikimumo intervalas 0,44, 0,85, p=0,0036, tai atitinka rizikos sumažėjimą 39 %) ligoniams, gydytiems Betaferon. Šis poveikis truko visą stebėjimo laiką iki 33 mėnesių. Gydymas buvo veiksmingas nepriklausomai nuo neįgalumo laipsnio ir atkryčio aktyvumo.

Atlikus antrąjį antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymo Betaferon tyrimą, nepastebėta, kad neįgalumo progresavimas būtų sulėtėjęs. Nustatyta, kad pradedant tyrimą šios grupės ligonių išsėtinės sklerozės aktyvumas buvo mažesnis negu kito antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės tyrimo.

Abiejų tyrimų retrospektyvi metaanalizė parodė, kad apskritai gydymo veiksmingumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,0076; lyginant gydymą 8,0 milijono TV Betaferon su gydymu placebu).

Retrospektyvios pogrupių metaanalizės duomenimis, gydymo poveikis neįgalumo progresavimui labiau tikėtinas, kai iki gydymo pradžios ligos aktyvumas didesnis (santykinė rizika 0,72, 95 % patikimumo intervalas (0,59, 0,88), p=0,0011, tai atitinka rizikos sumažėjimą 28 % lyginant gydymą 8,0 milijono TV Betaferon su gydymu placebu).

Ši retrospektyvi pogrupių analizė parodė, kad atkryčiai ir ryškus EDSS progresavimas (EDSS > 1 balas arba > 0,5 balo, kai EDSS ≥6 per ankstesnius dvejus metus) gali padėti nustatyti ligonius, kurių liga aktyvi.

Abiejų tyrimų rezultatai parodė, kad antrinės progresuojančiosios išsėtinės sklerozės gydymas Betaferon 30 % sumažina klinikinių atkryčių dažnumą. Nėra įrodymų, kad Betaferon mažina atkryčių trukmę.

Vienas demielinizuojantis reiškinys, galimai rodantis IS

Su Betaferon buvo atliktas vienas kontroliuojamas klinikinis tyrimas ligoniams, kuriems pirmą kartą pasireiškė klinikinis reiškinys ir buvo MRT pakitimų, galimai rodančių išsėtinę sklerozę (mažiausiai du kliniškai nebylūs pažeidimai MRT T2 režime). Buvo įtraukti ligoniai, kurių liga prasidėjo nuo vienžidininių arba daugiažidininių reiškinių (t.y. pacientai, atitinkamai turintys akivaizdžių klinikinių

vieno ar mažiausiai dviejų centrinės nervų sistemos pažeidimų požymių). Pacientai, kurių požymius bei simptomus buvo galima geriau paaiškinti kitomis nei išsėtinė sklerozė ligomis, į tyrimą nebuvo įtraukti. Šis tyrimas sudarytas iš dviejų fazių: placebu kontroliuojamos fazės, po kurios buvo iš anksto suplanuota stebėjimo fazė. Placebu kontroliuojama fazė truko 2 metus arba kol pacientui atsirado kliniškai nustatoma išsėtinė sklerozė (KNIS). Po placebu kontroliuojamos fazės pacientai dalyvavo iš anksto suplanuotoje stebėjimo fazėje vartojant Betaferon, kad būtų įvertinti iš karto skiriamo ar vėliau skiriamo gydymo Betaferon poveikiai, lyginant pacientus, iš pradžių atsitiktinai atrinktus į Betaferon grupę („iš karto gydoma grupė“) arba į placebo grupę („vėlesnio gydymo grupė“). Informacija apie iš pradžių paskirtą gydymą pacientams ir tyrėjams išliko koduota.

3 lentelė. BENEFIT ir BENEFIT stebėjimo tyrimo pirminio veiksmingumo rezultatai

 

2 metų rezultatai

3 metų rezultatai

5 metų rezultatai

 

Placebu

Atviras stebėjimas

Atviras stebėjimas

 

kontroliuojama fazė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebas

Iš karto

Vėlesnio

Iš karto

Vėlesnio

 

250 µg

 

gydoma

gydymo

gydoma

gydymo

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

n=292

n=176

250 µg

250 µg

250 µg

250 µg

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų skaičius,

 

kurie baigė tyrimo fazę

 

(93 %)

(94 %)

(85 %)

(81 %)

(80 %)

(70 %)

 

 

 

 

 

 

 

Pirminio veiksmingumo kintamieji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki KNIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

28 %

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

įvertinimas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

47 % palyginus su

47 % palyginus su

37 % palyginus su

 

placebu

 

vėlesniu gydymu

vėlesniu gydymu

Rizikos santykis su

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

Rizikos santykis = 0,53

Rizikos santykis = 0,59

Rizikos santykis = 0,63

95 % patikimumo

intervalu

[0,39; 0,73]

 

[0,42; 0,83]

 

[0,48; 0,83]

 

Logaritminis rango

p<0,0001

 

p=0,0011

 

p=0,0027

 

testas

 

 

 

 

Betaferon prailgino

 

 

 

 

 

laiką iki KNIS

 

 

 

 

 

363 dienomis: nuo

 

 

 

 

 

255 dienų placebo

 

 

 

 

 

grupėje iki 618 dienų

 

 

 

 

 

Betaferon grupėje

 

 

 

 

 

(remiantis 25-ta

 

 

 

 

 

procentile)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki McDonald IS

Kaplan-Meier

69 %

 

85 %

Svarbiausios

Svarbiausios

įvertinimas

 

 

 

vertinamosios baigties

vertinamosios baigties

 

 

 

 

nėra

 

nėra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

43 % palyginus su

 

 

 

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis su

Rizikos santykis = 0,57

 

 

 

 

 

 

95 % patikimumo

 

 

 

 

 

 

intervalu

[0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

 

 

Logaritminis rango

p<0,00001

 

 

 

 

 

 

 

testas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas iki nustatyto EDSS progresavimo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier

Svarbiausios

16 %

 

24 %

25 %

 

29 %

įvertinimai

vertinamosios baigties

 

 

 

 

 

 

 

nėra

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos sumažėjimas

 

40 % palyginus su

24 % palyginus su

 

 

 

 

 

 

 

vėlesniu gydymu

vėlesniu gydymu

Rizikos santykis su

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

 

 

 

 

Rizikos santykis = 0,6

Rizikos santykis = 0,76

95 % patikimumo

 

 

 

intervalu

 

 

 

[0,39; 0,92]

 

 

[0,52; 1,11]

 

 

Logaritminis rango

 

 

 

p=0,022

 

p=0,177

 

testas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo kontroliuojamos fazės metu Betaferon sulėtino progresavimą nuo pirmojo klinikinio reiškinio iki KNIS statistiškai patikimu bei kliniškai reikšmingu skirtumu. Klinikinio poveikio patikimumą rodo ir vėlesnis išsėtinės sklerozės progresavimas, vertinant pagal McDonald kriterijus (3 lentelė).

Pogrupių analizė, remiantis pradiniais faktoriais, rodė ryškų efektyvumą KNIS progresavimui visuose tirtuose pogrupiuose. Pacientams, kuriems pasireiškė vienžidininiai reiškiniai, progresavimo iki KNIS rizika per 2 metus buvo didesnė, jei tyrimo pradžioje galvos smegenų MRT buvo nustatyti mažiausiai 9 pažeidimai T2 režimu arba naudojant Gd. Pacientams, kuriems pasireiškė daugiažidininiai reiškiniai, KNIS rizika nepriklausė nuo tyrimo pradžioje gautų MRT duomenų. Kadangi pagal klinikinius duomenis šiems pacientams nustatyta išplitusi liga, tai rodė didelę KNIS riziką. Iki šiol nėra galutinai priimtas didelės rizikos grupės pacientų apibrėžimas, nors, remiantis konservatyvesniu požiūriu, tai yra mažiausiai devyni T2 hiperintensyvūs pažeidimai nustatyti pirminio skanavimo metu ir mažiausiai vienas naujas pažeidimas T2 ar vienas naujas pažeidimas naudojant Gd, nustatytas vėlesnio skanavimo metu, praėjus mažiausiai 1 mėnesiui nuo pirminio skanavimo. Bet kokiu atveju gydymas turi būti svarstytinas tik ligoniams, kurie yra priskiriami didelės rizikos grupei.

Kaip nurodo didelis tyrimo užbaigimo procentas (93 % Betaferon grupėje) gydymas Betaferon buvo gerai toleruojamas. Kad pagerėtų Betaferon toleravimas, gydymo pradžioje buvo taikomas dozės pritaikymas palaipsniui ją didinant ir buvo skiriami nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai. Taip pat daugumai tyrime dalyvavusių pacientų buvo naudojamas autoinjektorius.

Atviros stebėjimo fazės metu po 3 ir 5 metų gydymo poveikis KNIS buvo vis dar pastebimas

(3 lentelė), nors dauguma placebo grupės pacientų buvo gydyti Betaferon bent jau nuo antrųjų metų. EDSS progresavimas (patvirtintas EDSS padidėjimas nors vienu balu lyginant su tyrimo pradžia) buvo mažesnis iš karto gydotoje grupėje (3 lentelė, žymus poveikis po 3 metų, žymaus poveikio nebuvimas po 5 metų). Abiejų grupių pacientų daugumai nepasireiškė neįgalumo progresavimas per 5 metų laikotarpį. Šiam rezultato parametrui stiprios naudos įrodymų skiriant „gydymą iš karto“ nėra. Nauda,

kuri būtų priskiriama iš karto skiriamam gydymui Betaferon, gyvenimo kokybei nenustatyta (tiriant pagal FAMS (angl. FAMS – Functional Assessment of MS) – funkcinį IS įvertinimą: gydymo rezultatų indeksą).

KR-IS, AP-IS ir vienas klinikinis reiškinys, rodantis IS

Visų išsėtinės sklerozės tyrimų duomenimis, Betaferon veiksmingai mažina ligos aktyvumą (ūminį centrinės nervų sistemos uždegimą ir negrįžtamus audinių pokyčius), nustatytą magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Išsėtinės sklerozės aktyvumo, nustatyto MRT būdu, ir klinikinės ligos baigties ryšys kol kas ne visai aiškus.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Betaferon koncentracija ligonių ir savanorių kraujo serume tirta ne visai specifiniu biologiniu metodu. Sušvirkštus po oda 500 mikrogramų (16 milijonų TV) beta-1b interferono, didžiausia jo koncentracija kraujo serume būna po 1 - 8 valandų ir siekia apie 40 TV/ml. Įvairių tyrimų duomenimis, į veną sušvirkšto beta-1b interferono vidutinis klirensas buvo ne didesnis kaip 30 ml·minˉ¹·kgˉ¹, o pusinės eliminacijos iš plazmos periodas –5 valandos.

Švirkščiant Betaferon kas antrą dieną jo koncentracija kraujo serume nedidėja ir farmakokinetika gydymo metu nekinta.

Po oda sušvirkšto beta-1b interferono absoliutus biologinis pasisavinimas yra apie 50 %.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis Betaferon toksinis poveikis netirtas. Kadangi graužikai į žmogaus beta interferoną nereaguoja, gydymo rizika buvo vertinama pagal kartotinių dozių poveikį rhesus beždžionėms. Pastebėta laikina hipertermija, taip pat ryškus limfocitų padaugėjimas ir trombocitų bei segmentuotųjų neutrofilų skaičiaus sumažėjimas.

Ilgalaikių tyrimų neatlikta. Rhesus beždžionių reproduktyvumo tyrimais nustatytas toksinis poveikis vaikingai patelei ir padidėjęs abortų dažnis, dėl to dalis vaisių žūva. Likusių gyvų beždžionių apsigimimų nepastebėta. Vaisingumas netirtas. Jokio poveikio beždžionių rujos ciklui nepastebėta. Gydymo kitais interferonais patirtis rodo, kad jie gali trikdyti vyrų ir moterų vaisingumą. Vieninteliu genotoksiškumo tyrimu (Ames mėginiu) mutageninio poveikio nepastebėta. Kancerogeninis poveikis netirtas. Ląstelių transformacijos in vitro mėginys navikus skatinančio poveikio nerodė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Flakonas (su milteliais injekciniam tirpalui): Žmogaus albuminas

Manitolis

Tirpiklis (natrio chlorido tirpalas 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)):

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus 6.6 skyriuje nurodytą tirpiklį.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštą tirpalą rekomenduojama tuoj pat suleisti. Tačiau nustatyta, kad 2 °C–8 ° C temperatūroje tirpalas 3 valandas išlieka stabilus.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Negalima užšaldyti.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Flakonas (su milteliais injekciniam tirpalui):

3 ml (I tipo stiklo) skaidrus flakonas su butilo gumos kamščiu (I tipo) ir aliuminio gaubteliu ir

Tirpiklis (su natrio chlorido tirpalu 5,4 mg/ml (0,54 % m/V)): 2,25 ml (I tipo stiklo) švirkštas, užpildytas 1,2 ml tirpiklio.

Pakuotės dydžiai:

-Pakuotė iš 5 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-Pakuotė iš 15 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-Pakuotė iš 14 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-Pakuotė iš 12 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-2 mėnesių pakuotė iš 2x14 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-3 mėnesių pakuotė iš 3x15 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-3 mėnesių pakuotė iš 3x14 atskirų pakuočių, kiekvienoje yra 1 flakonas su milteliais, 1 tirpikliu užpildytas švirkštas, 1 flakono adapteris su adata, 2 spiritu suvilgytos servetėlės arba

-Dozės pritaikymo pakuotė, skirta dozei pritaikyti naudojant 4 skirtingomis spalvomis ir skaitmenimis pažymėtas trigubas pakuotes:

-geltona su skaitmeniu „1“ (1, 3 ir 5 gydymo dienos; 0,25 ml švirkšto žyma),

-raudona su skaitmeniu „2“ (7, 9 ir 11 gydymo dienos; 0,5 ml švirkšto žyma),

-žalia su skaitmeniu „3“ (13, 15 ir 17 gydymo dienos; 0,75 ml švirkšto žyma),

-mėlyna su skaitmeniu „4“ (19, 21 ir 23 gydymo dienos; 0,25, 0,5, 0,75 ir 1 ml švirkšto žyma). Kiekvienoje pakuotėje yra 3 flakonai su milteliais, 3 tirpikliu užpildyti švirkštai, 3 flakono adapteriai su prijungta adata ir 6 spiritu suvilgytos servetėlės odai bei flakonams valyti.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Ruošimas

Liofilizuotam beta-1b interferonui ištirpinti sujunkite flakono adapterį su pritvirtinta adata ant flakono. Sujunkite tirpikliu užpildytą švirkštą su flakono adapteriu ir į Betaferon flakoną sušvirkškite 1,2 ml tirpiklio (5,4 mg/ml (0,54 % m/V) natrio chlorido tirpalo). Milteliai visiškai ištirpinami jų nekratant. Ištirpinus iš flakono į švirkštą pritraukite 1,0 ml tirpalo, kad suleistumėte 250 mikrogramų Betaferon. Dozei pritaikyti gydymo pradžioje įtraukite reikiamą kiekį, nurodytą 4.2 skyriuje.

Prieš injekciją nuimkite flakoną su flakono adapteriu nuo užpildyto švirkšto. Betaferon taip pat galima leisti naudojant tinkamą autoinjektorių.

Apžiūrėjimas prieš vartojimą

Prieš švirkščiant paruoštą tirpalą reikia apžiūrėti. Jis turi būti bespalvis arba gelsvas, šiek tiek matinis arba matinis.

Jei yra dalelių arba pakitusi spalva, tirpalo vartoti negalima, jį reikia išmesti.

Tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Bayer AG

51368 Leverkusen

Vokietija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1995 m. lapkričio mėn. 30 d.

Paskutinio perregistravimo data 2006 m. sausio mėn. 31 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai