Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) – Preparato charakteristikų santrauka - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBetmiga
ATC kodasG04BD12
Sudėtismirabegron
GamintojasAstellas Pharma Europe B.V.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos prieţiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, ţr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Betmiga 25 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Betmiga 50 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Betmiga 25 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 25 mg mirabegrono (Mirabegronum).

Betmiga 50 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 50 mg mirabegrono (Mirabegronum).

Visos pagalbinės medţiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Betmiga 25 mg tabletės

Ovali, ruda tabletė, su įspaustu kompanijos logotipu ir „325“ toje pačioje pusėje.

Betmiga 50 mg tabletės

Ovali, geltona tabletė, su įspaustu kompanijos logotipu ir „355“ toje pačioje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Simptominis suaugusiųjų su hiperaktyvios šlapimo pūslės (angl. overactive bladder – OAB) sindromu skubaus noro šlapintis, padidėjusio šlapinimosi daţnio ir (arba) skubaus šlapimo nelaikymo gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji (įskaitant senyvo amžiaus pacientus)

Rekomenduojama dozė yra 50 mg kartą per parą valgio arba ne valgio metu.

Specialios populiacijos

Inkstų ir kepenų sutrikimas

Betmiga nebuvo tirtas pacientams, kurių inkstų liga yra paskutinės stadijos (GFG < 15 ml/min/1,73 m2 arba pacientams, kuriems reikia hemodializės) arba kurių kepenų sutrikimas yra sunkus („Child-Pugh C klasė), todėl nerekomenduojama vartoti šiems pacientams (ţr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Šiose lentelėse pateiktos paros dozės rekomendacijos tiriamiesiems, kurių inkstų arba kepenų veikla sutrikusi, yra arba nėra stiprių CYP3A inhibitorių (ţr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius).

 

 

Stiprūs CYP3A inhibitoriai(3)

 

 

Be inhibitoriaus

Su inhibitoriumi

Inkstų sutrikimas(1)

Lengvas

50 mg

25 mg

 

Vidutinis

50 mg

25 mg

 

Sunkus

25 mg

Nerekomenduojama

Kepenų sutrikimas(2)

Lengvas

50 mg

25 mg

 

Vidutinis

25 mg

Nerekomenduojama

1.Lengvas: GFG 60–89 ml/min/1,73 m2; vidutinis: GFG 30–59 ml/min/1,73 m2; sunkus: GFG 15–29 ml/min/1,73 m2.

2.Lengvas: „Child-Pugh“ A klasė; vidutinis: „Child-Pugh“ B klasė.

3.Stiprūs CYP3A inhibitoriai, ţr. 4.5 skyrių

Lytis

Pagal lytį dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Mirabegrono saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirtas.

Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletė vartojama vieną kartą per dieną, uţgeriama, praryjama visa, nekramtoma, nedalijama ir nesmulkinama.

4.3Kontraindikacijos

Mirabegrono negalima skirti pacientams, kuriems yra:

-Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medţiagai.

-Sunki nekontroliuojama hipertenzija, apibrėţiama ≥ 180 mm Hg sistoliniu kraujospūdţiu ir (arba) ≥ 110 mm Hg diastoliniu kraujospūdţiu.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų sutrikimas

Betmiga nebuvo tirtas su pacientais, sergančiais paskutinės stadijos inkstų liga (GFG

< 15 ml/min/1,73 m2 arba pacientais, kuriems reikia hemodializės), todėl nerekomenduojama vartoti šiems pacientams. Yra nedaug duomenų apie pacientus, kurių inkstų sutrikimas yra sunkus (GFG 15– 29 ml/min/1,73 m2); remiantis farmakokinetiniu tyrimu (ţr. 5.2 skyrių), rekomenduojama šiai populiacijai dozę sumaţinti iki 25 mg. Betmiga nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių inkstų sutrikimas yra sunkus (GFG 15–29 ml/min/1,73 m2) ir kurie kartu vartoja stiprius CYP3A inhibitorius

(ţr. 4.5 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Betmiga nebuvo tirtas su pacientais, kurių kepenų sutrikimas yra sunkus („Child-Pugh C klasė), todėl nerekomenduojama vartoti šiems pacientams. Betmiga nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kepenų sutrikimas yra vidutinis („Child-Pugh B) ir kurie kartu vartoja stiprių CYP3A inhibitorių (ţr. 4.5 skyrių).

Hipertenzija

Mirabegronas gali didinti kraujospūdį. Kraujospūdis turi būti pamatuotas prieš pradedant gydymą ir periodiškai matuojamas viso Betmiga gydymo metu, ypač pacientams, sergantiems hipertenzija. Yra nedaug duomenų apie pacientus, kurių hipertenzija yra 2 laipsnio (sistolinis kraujospūdis

≥ 160 mm Hg arba diastolinis kraujospūdis ≥ 100 mm Hg).

Pacientai, kurių QT intervalo pailgėjimas yra įgimtas arba įgytas

Skiriamas gydomosiomis dozėmis, klinikiniuose tyrimuose Betmiga kliniškai reikšmingai nepailgino QT intervalo (ţr. 5.1 skyrių). Tačiau pacientai su nustatytu QT intervalo pailgėjimu arba pacientai, kurie vartoja vaistinius preparatus, kurie pailgina QT intervalą, nebuvo įtraukti į šiuos tyrimus ir mirabegrono poveikis šiems pacientams neţinomas. Šiems pacientams mirabegroną reikia skirti atsargiai.

Pacientai sergantys šlapimo pūslės obstrukcija ir pacientai, vartojantys antimuskarininius preparatus nuo OAB

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, pastebėtas šlapimo sulaikymas pacientams, vartojantiems mirabegroną ir sergantiems šlapimo pūslės obstrukcija (angl. bladder outlet obstruction - BOO), ir pacientams, kartu vartojantiems antimuskarininius preparatus nuo OAB ir mirabegroną. Nors kontroliuojamas klinikinis saugumo tyrimas pacientams, sergantiems BOO, neparodė padidėjusio šlapimo sulaikymo sąsajos su gydymu Betmiga, vistik skirti Betmiga pacientams, sergantiems kliniškai reikšmingu BOO, reikia atsargiai. Taip pat atsargiai skirti Betmiga reikia pacientams, vartojantiems antimuskarininius preparatus nuo OAB.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Duomenys in vitro

Mirabegronas transportuojamas ir metabolizuojamas įvairiai. Mirabegronas yra citochromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcholinesterazės, uridino difosfogliukuronoziltransferazių (UGT), ištekėjimo transporterio P glikoproteino (P-gp) ir įtekėjimo organinių katijonų transporterių (OCT) OCT1, OCT2 ir OCT3 substratas. Mirabegrono tyrimai naudojant ţmogaus kepenų mikrosomas ir rekombinantinius ţmogaus CYP enzimus parodė, kad mirabegronas yra vidutinis ir nuo laiko priklausomas CYP2D6 inhibitorius bei silpnas CYP3A inhibitorius. Mirabegronas uţslopino P-gp sukeltą vaistų transportą esant didelėms koncentracijoms.

Duomenys in vivo

CYP2D6 polimorfizmas

CYP2D6 genetinis polimorfizmas turi minimalų poveikį vidutiniam poveikiui mirabegronui (ţr. 5.2 skyrių). Nelaukiama mirabegrono sąveikos su ţinomu CYP2D6 inhibitoriumi ir ji nebuvo tirta. Nereikia koreguoti mirabegrono dozės, skiriant kartu su CYP2D6 inhibitoriais arba pacientams, kurių

CYP2D6 yra prastai metabolizuojamas.

Vaistų tarpusavio sąveika

Kartu skiriamų vaistinių preparatų poveikis mirabegrono farmakokinetikai ir mirabegrono poveikis kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai buvo tirtas vienos ir kelių dozių tyrimuose. Dauguma vaistų tarpusavio sąveikų buvo tirta naudojant 100 mg mirabegrono skiriant kaip geriamas kontroliuojamos absorbcijos sistemos (angl. oral controlled absorption system – OCAS) tabletes. Mirabegrono sąveikos su metaprololiu ir metforminu tyrimai atlikti naudojant 160 mg greito atpalaidavimo (IR) mirabegrono.

Nesitikima kliniškai svarbių vaistų sąveikų tarp mirabegrono ir vaistinių preparatų, kurie slopina, skatina arba yra vieno iš CYP enzimų arba transporterių substratas, išskyrus slopinamąjį mirabegrono poveikį CYP2D6 substrato metabolizmui.

Fermentų inhibitorių poveikis

Mirabegrono poveikis (AUC) sveikiems savanoriams padidėjo 1,8 karto esant stipriam CYP3A/P-gp inhibitoriui ketokonazoliui. Nereikia koreguoti dozės, kai Betmiga derinamas su CYP3A ir (arba) P-gp inhibitoriais. Tačiau pacientams, kurių inkstų sutrikimas yra lengvas–vidutinis (GFG 30–

89 ml/min/1,73 m2) arba kepenų sutrikimas yra lengvas („Child-Pugh“ A klasė) ir kurie kartu gauna

CYP3A inhibitorių, pvz.: itrakonazolio, ketokonazolio, ritonaviro ir klaritromicino, rekomenduojama dozė yra 25 mg kartą per parą valgio arba ne valgio metu (ţr. 4.2 skyrių). Betmiga nerekomenduojamas pacientams, kurių inkstų sutrikimas yra sunkus (GFG 15–29 ml/min/1,73 m2) arba kurių kepenų sutrikimas yra vidutinis („Child-Pugh“ B klasė) ir kurie kartu gauna stiprių CYP3A inhibitorių (ţr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Fermentų induktorių poveikis

Medţiagos, kurios yra CYP3A arba P-gp induktoriai, sumaţina mirabegrono koncentraciją plazmoje. Nereikia koreguoti mirabegrono dozės, kai skiriamos terapinės rifampicino ar kitų CYP3A arba P-gp induktorių dozės.

Mirabegrono poveikis CYP2D6 substratams

Sveikiems savanoriams mirabegrono CYP2D6 slopinamoji galia yra vidutiniška ir CYP2D6 aktyvumas grįţta per 15 dienų nutraukus mirabegrono vartojimą. Kelios greito atpalaidavimo mirabegrono dozės, skiriamos kartą per parą, 90 % padidina Cmax ir 229 % padidina vienos metaprololio dozės AUC. Kelios mirabegrono dozės, skiriamos kartą per parą, 79 % padidina Cmax ir 241 % padidina vienos dezipramino dozės AUC.

Reikia būti atsargiam, jeigu mirabegrono skiriama su vaistiniais preparatais, kurių terapinis indeksas siauras ir kurie labai metabolizuojami per CYP2D6, pvz., tioridazinu, 1C tipo antiaritminiais vaistais (pvz., flekainidu, propafenonu) ir tricikliais antidepresantais (pvz., imipraminu, dezipiraminu). Taip pat reikia būti atsargiems, kai mirabegrono skiriama kartu su CYP2D6 substratais, kurie dozuojami individualiai titruojant.

Mirabegrono poveikis transporteriams

Mirabegronas yra silpnas P-gp inhibitorius. Mirabegronas sveikiems savanoriams padidino P-gp substrato digoksino Cmax ir AUC 29 % ir 27 %, atitinkamai. Pacientams, kurie pradedami gydyti Betmiga ir digoksino deriniu, iš pradţių reikia skirti maţiausią digoksino dozę. Reikia stebėti digoksino koncentraciją serume ir ją reikia naudoti digoksino dozei titruoti, kad būtų gautas norimas klinikinis efektas. Būtina atsiţvelgti į mirabegrono galią slopinti P-gp, kai Betmiga derinamas su jautriais P-gp substratais, pvz., dabigatranu.

Kitos sąveikos

Nebuvo stebėta kliniškai svarbių sąveikų, kai mirabegrono skiriama kartu su solifenacino, tamsulozino, varfarino, metformino terapinėmis dozėmis arba derinamas su geriamaisiais kontraceptiniais vaistiniais preparatais, kuriuose yra etinilestradiolio ir levonorgestrelio.

Nerekomenduojama koreguoti dozės.

Mirabegrono poveikio padidėjimas dėl vaistų tarpusavio sąveikos gali būti susijęs su padidėjusiu pulso daţniu.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir ţindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie Betmiga vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (ţr. 5.3 skyrių). Betmiga nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir vaisingo amţiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių.

Ţindymas

Mirabegrono išsiskiria į grauţikų pieną, todėl manoma, kad jo pateks ir į moters pieną (ţr. 5.3 skyrių). Nebuvo atlikta tyrimų siekiant įvertinti mirabegrono poveikį moters pieno gamybai, jo buvimą moters piene ar jo poveikį ţindomam kūdikiui.

Ţindančios moterys negali vartoti Betmiga.

Vaisingumas

Nebuvo su gydymu susijusio mirabegrono poveikio gyvūnų vaisingumui (ţr. 5.3 skyrių). Mirabegrono poveikis ţmonių vaisingumui nebuvo nustatytas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Betmiga gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Betmiga saugumas buvo vertintas 8433 pacientams su OAB, iš kurių 5648 gavo bent vieną mirabegrono dozę 2/3 fazės klinikinėje programoje, o 622 pacientai gavo Betmigabent 1 metus

(365 dienas). Trijuose 12 savaičių 3 fazės dvigubai koduotuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose 88 % pacientų baigė gydymą Betmiga ir 4 % pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo lengvo–vidutinio sunkumo.

Daţniausios nepageidaujamos reakcijos stebėtos tachikardija ir šlapimo organų infekcija sergantiems pacientams, gydytiems 50 mg Betmiga 12 savaičių trukmės, 3 fazės dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Pacientų, gaunančių 50 mg Betmiga, tachikardijos daţnis buvo 1,2 %. Tachikardija turėjo įtakos 0,1 % pacientų, gavusių 50 mg Betmiga, gydymo nutraukimui. Pacientų, gaunančių 50 mg Betmiga, šlapimo organų infekcijos daţnis buvo 2,9 %. Nė vieno paciento, gavusio 50 mg Betmiga, šlapimo organų infekcijai įtakos neturėjo gydymo nutraukimas. Sunkios nepageidaujamos reakcijos taip pat buvo prieširdţių virpėjimas (0,2 %).

Nepageidaujamos reakcijos, stebėtos 1 metų trukmės (ilgalaikio) aktyviai kontroliuojamo (muskarininio antagonizmo) tyrimo metu, buvo panašaus tipo ir sunkumo kaip ir reakcijos, stebėtos trijuose 12 savaičių, 3 fazės dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

Toliau esančioje lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos, stebėtos su mirabegronu 12 savaičių, 3 fazės dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose.

Nepageidaujamų reakcijų daţnis pateikiamas vartojant šiuos apibūdinimus: labai daţnas (≥ 1/10); daţnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedaţnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (< 1/10 000). Kiekvienoje daţnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos maţėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA

Daţni

Nedaţni

Reti

Labai reti

Daţnis

Organų

 

 

 

 

neţinomas

sistemų klasė

 

 

 

 

(negali būti

 

 

 

 

 

įvertintas

 

 

 

 

 

pagal

 

 

 

 

 

turimus

 

 

 

 

 

duomenis)

Infekcijos ir

Šlapimo

Makšties

 

 

 

infestacijos

organų

infekcija

 

 

 

 

infekcija

Cistitas

 

 

 

Psichikos

 

 

 

 

Nemiga*

sutrikimai

 

 

 

 

 

Akių

 

 

Vokų edema

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Širdies

Tachikardija

Širdies

 

 

 

sutrikimai

 

plakimas

 

 

 

 

 

Prieširdţių

 

 

 

 

 

virpėjimas

 

 

 

Kraujagyslių

 

 

 

Hipertenzinė

 

sutrikimai

 

 

 

krizė*

 

Virškinimo

Pykinimas*

Dispepsija

Lūpų edema

 

 

trakto

Vidurių

Gastritas

 

 

 

sutrikimai

uţkietėjimas*

 

 

 

 

 

Viduriavimas*

 

 

 

 

Odos ir

 

Dilgėlinė

Leukocitoklastinis

 

 

poodinio

 

Bėrimas

vaskulitas

 

 

audinio

 

Makulinis

Purpura

 

 

sutrikimai

 

bėrimas

Angioneurozinė

 

 

 

 

Papulinis

edema*

 

 

 

 

bėrimas

 

 

 

 

 

Nieţėjimas

 

 

 

Skeleto,

 

Sąnarių

 

 

 

raumenų ir

 

patinimas

 

 

 

jungiamojo

 

 

 

 

 

audinio

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Lytinės

 

Vulvos ir

 

 

 

sistemos ir

 

makšties

 

 

 

krūties

 

nieţėjimas

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjęs

 

 

 

 

 

kraujospūdis

 

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

 

GGT

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

 

AST

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

 

 

 

Padidėjęs

 

 

 

 

 

ALT

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

 

Inkstų ir

 

 

Šlapimo

 

 

šlapimo takų

 

 

susilaikymas*

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Nervų

Galvos

 

 

 

 

sistemos

skausmas*

 

 

 

 

sutrikimai

Galvos

 

 

 

 

svaigimas*

*Pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidţia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos prieţiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Sveikiems savanoriams buvo skirta viena, ne didesnė kaip 400 mg dozė. Paskyrus šią dozę, nepageidaujami reiškiniai buvo tokie: sustiprėjęs širdies plakimas (1 tiriamasis iš 6), padaţnėjęs pulsas, viršijantis 100 susitraukimų per minutę (k/min) (3 tiriamieji iš 6). Sveikiems savanoriams paskyrus kelias 300 mg mirabegrono dozes per dieną, 10 dienų didėjo pulso daţnis ir sistolinis kraujospūdis.

Perdozavimo gydymas turi būti simptominis ir palaikomasis. Perdozavus rekomenduojama stebėti pulso daţnį, kraujospūdį ir EKG.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urologiniai vaistai, šlapimo takų antispazminiai vaistai, ATC kodas –

G04BD12.

Veikimo mechanizmas

Mirabegronas yra stiprus ir selektyvus beta-3 adrenoreceptorių agonistas. Mirabegronas atpalaiduoja ţiurkių ir izoliuotų ţmogaus audinių šlapimo pūslės lygiuosius raumenis padidindamas ciklinio adenozino monofosfato (cAMF) koncentraciją ţiurkių šlapimo pūslės audiniuose ir sukelia šlapimo pūslės atpalaiduojantį poveikį ţiurkių šlapimo pūslės funkciniuose modeliuose. Mirabegronas padidina vidutinį šlapimo tūrį šlapinimosi metu ir sumaţina kontrakcijų daţnį nesišlapinant, neturi įtakos šlapinimosi slėgiui arba liekamojo šlapimo kiekiui ţiurkių padidėjusio šlapimo pūslės padidėjusio aktyvumo modeliuose. Mirabegronas sumaţina beţdţionių šlapinimosi daţnį. Šie rezultatai rodo, kad mirabegronas sustiprina šlapimo sulaikymo funkciją stimuliuodamas beta-3 adrenoreceptorius šlapimo pūslėje.

Šlapimo laikymo fazėje, kai šlapimas kaupiamas šlapimo pūslėje, dominuoja simpatinių nervų stimuliacija. Noradrenalinas atpalaiduojamas iš nervų galūnėlių, daugiausiai turi įtakos beta adrenoreceptorių aktyvinimui šlapimo pūslės raumenyse ir taip atpalaiduoja šlapimo pūslės lygiuosius raumenis. Šlapimo šalinimo fazės metu šlapimo pūslę daugiausiai kontroliuoja parasimpatinė nervų sistema. Iš dubens nervinių galūnėlių išsiskyręs acetilcholinas stimuliuoja cholinerginius M2 ir M3 receptorius, todėl šlapimo pūslė susitraukia. M2 kelio aktyvinimas taip pat slopina

beta 3 adrenoreceptorių sukeltą cAMF padidėjimą. Todėl beta 3 adrenoreceptorių stimuliacija neturėtų kliudyti šlapinimosi procesui. Tai buvo patvirtinta ţiurkėms su daline šlaplės obstrukcija, kai mirabegronas sumaţino susitraukimų nesišlapinant daţnį neturint įtakos šlapimo tūriui šlapinimosi metu, šlapinimosi slėgiui ar liekamajam šlapimo tūriui.

Farmakodinaminiai poveikiai

Urodinaminiai vaistai

Betmiga 50 mg ir 100 mg kartą per parą dozėmis 12 savaičių vyrams su apatinių šlapimo organų simptomais ir šlapimo išvaromojo trakto obstrukcija neturėjo įtakos cistometrijos parametrams, buvo saugus ir gerai toleruojamas. Mirabegrono poveikis didţiausiam tėkmės greičiui ir detruzoriaus

spaudimas didţiausio tėkmės greičio metu buvo vertinamas urodinaminiame tyrime, kuriame dalyvavo 200 vyrų su apatinių šlapimo organų simptomais ir šlapimo išvaromojo trakto obstrukcija. Mirabegronas 50 mg ir 100 mg kartą per parą dozėmis 12 savaičių neturėjo neigiamos įtakos didţiausiam srovės greičiui ar detruzoriaus spaudimui didţiausio srovės greičio metu. Šiame tyrime vyrams su apatinių šlapimo organų simptomais ir šlapimo išvaromojo trakto obstrukcija likusio tūrio (ml) po šlapinimosi vidutinis koreguotas pokytis nuo pradinio lygio gydymo pabaigoje buvo 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) placebo, 50 mg mirabegrono ir 100 mg mirabegrono gydymo grupėse.

Poveikis QT intervalui

Betmiga 50 mg arba 100 mg dozėmis neturi įtakos QT intervalui, individualiai koreguotam pagal širdies susitraukimų daţnį (QTcI), kai vertinama arba pagal lytį, arba pagal visą grupę.

Išsamiame QT (TQT) tyrime (n = 164 sveiki vyrai savanoriai ir n = 153 sveikos moterys savanorės, kurių vidutinis amţius – 33 metai) buvo vertinamas pakartotinių mirabegrono geriamųjų dozių (50 mg kartą per parą) ir dviejų supraterapinių dozių (100 ir 200 mg kartą per parą) poveikis QTcI intervalui. Supraterapinės dozės atitinka apytiksliai 2,6 ir 6,5 karto didesnį poveikį nei terapinė dozė atitinkamai. Viena 400 mg moksifloksacino dozė buvo naudojama kaip teigiama kontrolė. Kiekvienas mirabegrono ir moksifloksacino dozės lygis buvo vertinamas atskirose gydymo šakose, kiekvienose buvo kontrolė placebu (lygiagretus kryţminis modelis). Tiek vyrams, tiek moterims skirta 50 mg ir 100 mg mirabegrono, viršutinė vienpusio 95 % pasikliautinio intervalo riba neviršijo 10 ms bet kurio laiko momentu didţiausiam laikui, atitinkančiam vidutinį QTcI intervalo skirtumą palyginus su placebu. Moterims, kurioms skirta 50 mg mirabegrono dozė, vidutinis QTcI intervalo vidutinis skirtumas

5 valandą po dozės, palyginus su placebu, buvo 3,67 ms (vienpusio 95 % PI 5,72 ms viršutinė riba). Vyrų skirtumas buvo 2,89 ms (vienpusio 95 % PI 4,90 ms viršutinė riba). Esant 200 mg mirabegrono dozei QTcI intervalas neviršijo 10 ms bet kuriuo laiko momentu vyrams, kai tuo tarpu moterims vienpusio 95 % pasitikėjimo intervalo viršutinė riba neviršijo 10 ms tarp 0,5 ir 6 valandų, kai didţiausias skirtumas, palyginus su placebu 5 valandą, buvo 10,42 ms (vienpusio 95 % PI 13,44 ms viršutinė riba). QTcF ir QTcIf rezultatai atitiko QTcI.

Šiame TQT tyrime mirabegronas padidino širdies susitraukimų daţnį EKG priklausomai nuo dozės tiriamų 50 mg ir 200 mg dozių intervale. Didţiausias vidutinis širdies susitraukimų daţnio skirtumas, palyginus su placebu, svyravo nuo 6,7 k/min vartojant 50 mg mirabegrono iki 17,3 k/min vartojant 200 mg mirabegrono sveikiems tiriamiesiems.

Poveikis pacientų su OAB pulso dažniui ir kraujospūdžiui.

Atliekant tris 12 savaičių trukmės 3 fazės dvigubai koduotus placebu kontroliuojamus tyrimus, buvo stebėtas pacientų su OAB (vidutinis amţius – 59 metai), kurie gavo 50 mg Betmiga kartą per parą, vidutinis pulso daţnio padidėjimas 1 k/min., palyginus su placebu, ir apytiksliai 1 mm Hg arba maţesnis sistolinio / diastolinio kraujospūdţio (SAKS / DAKS) padidėjimas. Nutraukus gydymą vėl kinta pulso daţnis ir kraujospūdis.

Poveikis intraokuliniam spaudimui (IOS)

100 mg mirabegrono kartą per parą nedidino IOS sveikiems tiriamiesiems po 56 gydymo dienų.

1 fazės tyrime, kuriame buvo vertinamas mirabegrono poveikis IOS naudojant Goldmano aplanacijos tonometriją 310 sveikų tiriamųjų, 100 mg Betmiga dozė nebuvo prastesnė, palyginus su placebu, gydymo skirtumo nuo pradinio lygio iki 56 dienos pirminio vertinimo kriterijaus atţvilgiu tiriamiesiems su vidutiniu IOS; gydymo skirtumo tarp 100 mg mirabegrono ir placebo viršutinė dvipusio 95 % PI riba buvo 0,3 mm Hg.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Betmiga veiksmingumas buvo vertinamas trijuose 3 fazės randomizuotuose, dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose, 12 savaičių trukmės hiperaktyvios šlapimo pūslės su skuboto ir daţno šlapinimosi simptomais su šlapimo nelaikymu ar be jo gydymo tyrimuose. Į tyrimą buvo įtrauktos moterys (72 %) ir vyrai (28 %), kurių vidutinis amţius buvo 59 metai (18–95 metų). Tyrimo populiaciją sudarė apytiksliai 48 % pacientų, kuriems nebuvo skirtas gydymas antimuskarininiais

vaistais, bei apytiksliai 52 % pacientų, kurie anksčiau buvo gydyti antimuskarininiais vaistais. Viename tyrime 495 pacientai buvo aktyviai kontroliuojami (pailginto atpalaidavimo formos tolterodino).

Bendri pirminiai veiksmingumo vertinimo kriterijai: (1) vidutinio šlapimo nelaikymo per 24 valandas skaičiaus pokytis nuo pradinio lygio iki gydymo pabaigos ir (2) vidutinio šlapinimosi per 24 valandas, remiantis 3 dienų šlapinimosi dienynu, skaičiaus pokyčiu nuo pradinio lygio iki gydymo pabaigos.

Mirabegronas parodė statistiškai geresnį bendrų pirminių vertinimo kriterijų bei antrinių vertinimo kriterijų pagerėjimą, palyginus su placebu (ţr. 1 ir 2 lenteles).

1 lentelė. Sujungtų tyrimų bendri pirminiai ir pasirinkti antriniai veiksmingumo vertinimo kriterijai gydymo pabaigoje

 

 

Sujungti tyrimai

 

 

(046, 047, 074)

 

Placebas

 

Mirabegronas

Parametras

 

 

50 mg

Vidutinis šlapimo nelaikymų epizodų skaičius per 24 valandas (FASI) (bendras pirminis)

n

 

Vidutinis pradinis lygis

2,73

 

2,71

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

-1,10

 

-1,49

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

 

-0,40 (-0,58, -0,21)

p reikšmė

--

 

< 0,001#

Vidutinis šlapinimosi epizodų skaičius per 24 valandas (FAS) (bendras pirminis)

n

1 328

 

1 324

Vidutinis pradinis lygis

11,58

 

11,70

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

-1,20

 

-1,75

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

 

-0,55 (-0,75, -0,36)

p reikšmė

--

 

< 0,001#

Vidutinis išskirto šlapimo tūris (ml) šlapinimosi metu (FAS) (antrinis)

 

n

1 328

 

1 322

Vidutinis pradinis lygis

159,2

 

159,0

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

9,4

 

21,4

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

 

11,9 (8,3, 15,5)

p reikšmė

--

 

< 0,001#

Vidutinis skubumo lygis (FAS) (antrinis)

 

 

 

n

1 325

 

1 323

Vidutinis pradinis lygis

2,39

 

2,42

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

-0,15

 

-0,26

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

 

-0,11 (-0,16, -0,07)

p reikšmė

--

 

< 0,001#

Vidutinis skubių šlapimo nelaikymo epizodų skaičius per 24 valandas (FAS-I) (antrinis)

n

Vidutinis pradinis lygis

2,42

2,42

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

-0,98

-1,38

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

-0,40 (-0,57, -0,23)

p reikšmė

--

< 0,001#

Vidutinis 3–4 skubumo laipsnio epizodų skaičius per 24 valandas (FAS) (antrinis)

n

1 324

1 320

Vidutinis pradinis lygis

5,61

5,80

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

-1,29

-1,93

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

-0,64 (-0,89, -0,39)

p reikšmė

--

< 0,001#

Pasitenkinimas gydymu – vizualinių analogų skalė (FAS) (antrinis)

 

n

1 195

Vidutinis pradinis lygis

4,87

4,82

Vidutinis pokytis nuo pradinio lygio†

1,25

2,01

Vidutinis skirtumas, palyginti su placebu† (95 % PI)

--

0,76 (0,52, 1,01)

p reikšmė

--

< 0,001*

Jungtinius tyrimus sudarė tyrimai 046 (Europa / Australija), 047 (Šiaurės Amerika [NA]) ir 074

(Europa / NA).

† Maţiausias kvadratinis vidurkis, koreguotas pradiniam lygiui, lyčiai ir tyrimui.

* Statistiškai reikšmingas pranašumas, palyginus su placebu 0,05 lygyje be daugialypiškumo korekcijos.

# Statistiškai reikšmingas pranašumas, palyginus su placebu 0,05 lygyje su daugialypiškumo korekcija.

FAS: pilnas analizės rinkinys, visi randomizuoti pacientai, kurie gavo bent 1 dvigubai koduoto tiriamojo preparato dozę ir kuriems buvo atliktas šlapinimosi matavimas pradiniame lygyje dienyne ir bent 1 dienyne po pradinio lygio vizito su šlapinimosi matavimu.

FAS-I: FAS poaibis, kur taip pat buvo bent 1 šlapimo nelaikymo epizodas pradinio lygio dienyne.

PI: pasikliautinis intervalas

2 lentelė.

046, 047 ir 074 tyrimų bendri pirminiai ir pasirinkti antriniai veiksmingumo

 

vertinimo kriterijai gydymo pabaigoje

 

 

 

 

 

 

046 tyrimas

 

 

047 tyrimas

074 tyrimas

Parametra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placeba

Mirabegro

 

Tolterodin

 

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

s

 

 

s

no

 

o ER 4 mg

 

as

no 50 mg

as

no 50 mg

 

 

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis šlapimo nelaikymų epizodų skaičius per 24 valandas (FASI) (bendras pirminis)

n

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

2,67

2,83

 

2,63

 

3,03

2,77

2,43

2,51

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

-1,17

-1,57

 

-1,27

 

-1,13

-1,47

-0,96

-1,38

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

-0,41

 

-0,10

 

--

-0,34

--

-0,42

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

--

(-0,72,

 

(-0,42,

 

--

(-0,66,

--

(-0,76,

is

-0,09)

 

0,21)

 

-0,03)

-0,08)

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

0,003#

 

0,11

 

--

0,026#

--

0,001#

Vidutinis šlapinimosi epizodų skaičius per 24 valandas (FAS) (bendras pirminis)

 

n

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

11,71

11,65

 

11,55

 

11,51

11,80

11,48

11,66

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

-1,34

-1,93

 

-1,59

 

-1,05

-1,66

-1,18

-1,60

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

-0,60

 

-0,25

 

--

-0,61

--

-0,42

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

--

(-0,90,

 

(-0,55,

 

--

(-0,98,

--

(-0,76,

is

-0,29)

 

0,06)

 

-0,24)

-0,08)

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

< 0,001#

 

0,11

 

--

0,001#

--

0,015#

Vidutinis išskirto šlapimo tūris (ml) šlapinimosi metu (FAS) (antrinis)

 

 

n

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

156,7

161,1

 

158,6

 

157,5

156,3

164,0

159,3

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

12,3

24,2

 

25,0

 

7,0

18,2

8,3

20,7

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

11,9

 

12,6

 

--

11,1

--

12,4

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

--

(6,3, 17,4)

 

(7,1, 18,2)

 

--

(4,4, 17,9)

--

(6,3, 18,6)

 

 

046 tyrimas

 

047 tyrimas

074 tyrimas

Parametra

 

 

 

 

 

 

 

 

Placeba

Mirabegro

 

Tolterodin

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

s

 

s

no

 

o ER 4 mg

as

no 50 mg

as

no 50 mg

 

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

 

 

 

 

 

 

 

 

is

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

< 0,001#

 

< 0,001*

--

0,001#

--

< 0,001#

Vidutinis skubumo lygis (FAS) (antrinis)

 

 

 

 

n

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

2,37

2,40

 

2,41

2,45

2,45

2,36

2,41

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

-0,22

-0,31

 

-0,29

-0,08

-0,19

-0,15

-0,29

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

-0,09

 

-0,07

--

-0,11

--

-0,14

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

--

(-0,17, -

 

(-0,15,

--

(-0,18, -

--

(-0,22, -

is

0,02)

 

0,01)

0,04)

0,06)

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

0,018*

 

0,085

--

0,004*

--

< 0,001‡

Vidutinis skubių šlapimo nelaikymo epizodų skaičius per 24 valandas (FAS-I) (antrinis)

n

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

2,43

2,52

 

2,37

2,56

2,42

2,24

2,33

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

-1,11

-1,46

 

-1,18

-0,89

-1,32

-0,95

-1,33

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

-0,35

 

-0,07

--

-0,43

--

-0,39

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

--

(-0,65,

 

(-0,38,

--

(-0,72,

--

(-0,69,

is

-0,05)

 

0,23)

-0,15)

-0,08)

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

0,003*

 

0,26

--

0,005*

--

0,002‡

 

 

046 tyrimas

 

047 tyrimas

074 tyrimas

Parametra

 

 

 

 

 

 

 

 

Placeba

Mirabegro

 

Tolterodin

Placeb

Mirabegro

Placeb

Mirabegro

s

 

s

no

 

o ER 4 mg

as

no 50 mg

as

no 50 mg

 

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

Vidutinis 3–4 skubumo laipsnio epizodų skaičius per 24 valandas (FAS) (antrinis)

 

n

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pradinis

5,78

5,72

 

5,79

5,61

5,90

5,42

5,80

lygis

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

-1,65

-2,25

 

-2,07

-0,82

-1,57

-1,35

-1,94

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

-0,60

 

-0,42

--

-0,75

--

-0,59

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

pasikliautin

--

(-1,02,

 

(-0,84,

--

(-1,20,

--

(-1,01,

is

-0,18)

 

-0,00)

-0,30)

-0,16)

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

0,005*

 

0,050*

--

0,001*

--

0,007‡

Pasitenkinimas gydymu – vizualinių analogų skalė (FAS) (antrinis)

n

Vidutinis

4,11

3,95

3,87

5,5

5,4

5,13

5,13

pradinis lygis

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

pokytis nuo

1,89

2,55

2,44

0,7

1,5

1,05

1,88

pradinio

 

 

 

 

 

 

 

lygio†

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis

 

 

 

 

 

 

 

skirtumas,

--

0,66

0,55

--

0,8

--

0,83

palyginti su

 

 

 

 

 

 

 

placebu†

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

(0,14,

 

 

 

 

pasikliautinis

--

(0,25, 1,07)

--

(0,4, 1,3)

--

(0,41, 1,25)

0,95)

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p reikšmė

--

0,001*

0,008*

--

< 0,001*

--

< 0,001*

† Maţiausias kvadratinis vidurkis, koreguotas pradiniam lygiui, lyčiai ir geografiniam regionui. * Statistiškai reikšmingas pranašumas, palyginus su placebu, 0,05 lygyje be daugialypiškumo korekcijos.

# Statistiškai reikšmingas pranašumas, palyginus su placebu, 0,05 lygyje su daugialypiškumo korekcija.

‡ Statistiškai nereikšmingas pranašumas, palyginus su placebu, 0,05 lygyje su daugialypiškumo korekcija.

FAS: pilnas analizės rinkinys, visi randomizuoti pacientai, kurie gavo bent 1 dvigubai koduoto tiriamojo preparato dozę ir kuriems buvo atliktas šlapinimosi matavimas pradiniame lygyje dienyne ir bent 1 dienyne po pradinio lygio vizito su šlapinimosi matavimu.

FAS-I: FAS poaibis, kur taip pat buvo bent 1 šlapimo nelaikymo epizodas pradinio lygio dienyne.

50 mg Betmiga kartą per parą buvo veiksmingas pirmojo matavimo 4 savaitės laiko momentu ir veiksmingumas buvo išlaikytas visą 12 savaičių gydymo laikotarpiu. Randomizuotas, aktyvios kontrolės ilgalaikis tyrimas parodė, kad veiksmingumas buvo išlaikytas 1 metų gydymo laikotarpiu.

Subjektyvus su sveikata susijusių gyvenimo kokybės vertinimų pagerėjimas

Trijuose 12 savaičių trukmės, 3 fazės, dvigubai koduotuose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose OAB simptomų gydymas mirabegronu kartą per parą turėjo įtakos statistiškai patikimam šių su sveikata susijusių gyvenimo kokybės vertinimų pagerėjimui, palyginus su placebu: pasitenkinimas gydymu ir simptomų našta.

Veiksmingumas pacientams su ankstesniu OAB antimuskarininiu gydymu ar be jo

Veiksmingumas buvo įrodytas pacientams su ankstesniu OAB antimuskarininiu gydymu ir be jo. Be to, mirabegronas buvo veiksmingas pacientams, kuriems anksčiau buvo nutrauktas OAB gydymas antimuskarininiais preparatais dėl nepakankamo poveikio (ţr. 3 lentelę).

3 lentelė. Bendri pirminiai vertinimo kriterijai pacientams, kuriems buvo taikytas OAB gydymas antimuskarininiais preparatais

 

Sujungti tyrimai

 

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

 

046 tyrimas

 

 

Placebas

Mirabegronas

Placebas

Mirabegrono

Tolterodino

Parametras

 

50 mg

 

 

50 mg

ER 4 mg

Pacientai, kuriems anksčiau taikytas OAB antimuskarininis gydymas

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis šlapimo nelaikymų epizodų skaičius per 24 valandas (FASI)

 

 

n

 

Vidutinis pradinis lygis

2,93

2,98

2,97

 

3,31

2,86

Vidutinis pokytis nuo

-0,92

-1,49

-1,00

 

-1,48

-1,10

pradinio lygio†

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis skirtumas, palyginti

--

-0,57

--

 

-0,48

-0,10

su placebu†

 

 

 

 

 

 

 

95 % pasikliautinis

--

(-0,81, -0,33)

--

 

(-0,90, -0,06)

(-0,52, 0,32)

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis šlapinimosi epizodų skaičius per 24 valandas (FAS)

 

 

n

 

Vidutinis pradinis lygis

11,53

11,78

11,90

 

11,85

11,76

Vidutinis pokytis nuo

-0,93

-1,67

-1,06

 

-1,74

-1,26

pradinio lygio†

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis skirtumas, palyginti

--

-0,74

--

 

-0,68

-0,20

su placebu†

 

 

 

 

 

 

 

95 % pasikliautinis

--

(-1,01, -0,47)

--

 

(-1,12, -0,25)

(-0,64, 0,23)

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientai su ankstesniu OAB antimuskarininiu gydymu, kuris buvo nutrauktas dėl

 

nepakankamo poveikio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis šlapimo nelaikymų epizodų skaičius per 24 valandas (FASI)

 

 

n

 

Vidutinis pradinis lygis

3,03

2,94

3,15

 

3,50

2,63

Vidutinis pokytis nuo

-0,86

-1,56

-0,87

 

-1,63

-0,93

pradinio lygio†

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis skirtumas, palyginti

--

-0,70

--

 

-0,76

-0,06

su placebu†

 

 

 

 

 

 

 

95 % pasikliautinis

--

(-1,01, -0,38)

--

 

(-1,32, -0,19)

(-0,63, 0,50)

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis šlapinimosi epizodų skaičius per 24 valandas (FAS)

 

 

n

 

Vidutinis pradinis lygis

11,60

11,67

11,89

 

11,49

11,99

Vidutinis pokytis nuo

-0,86

-1,54

-1,03

 

-1,62

-1,11

pradinio lygio†

 

 

 

 

 

 

 

Vidutinis skirtumas, palyginti

--

-0,67

--

 

-0,59

-0,08

su placebu†

 

 

 

 

 

 

 

95 % pasikliautinis

--

(-0,99, -0,36)

--

 

(-1,15, -0,04)

(-0,64, 0,47)

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

Jungtinius tyrimus sudarė 046 (Europa / Australija), 047 (Šiaurės Amerika [NA]) ir 074 (Europa /

NA).

† Maţiausias kvadrato vidurkis, koreguotas pagal jungtinių tyrimų pradinį lygį, lytį, tyrimą, pogrupį ir pogrupį pagal gydymo sąveiką ir maţiausias kvadrato vidurkis, koreguotas pagal pradinį lygį, lytį, geografinį regioną, pogrupį ir pogrupį pagal gydymo sąveiką 046 tyrimui.

FAS: pilnas analizės rinkinys, visi randomizuoti pacientai, kurie gavo bent 1 dvigubai koduoto tiriamojo preparato dozę ir kuriems buvo atliktas šlapinimosi matavimas pradiniame lygyje dienyne ir bent 1 dienyne po pradinio lygio vizito su šlapinimosi matavimu.

FAS-I: FAS poaibis, kur taip pat buvo bent 1 šlapimo nelaikymo epizodas pradinio lygio dienyne.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Betmiga tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis „Idiopatinės hiperaktyvios šlapimo pūslės gydymas“ ir „Neurogeninio detruzoriaus padidėjusio aktyvumo gydymas“ (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Sveikiems savanoriams paskirtas geriamasis mirabegronas absorbuojamas, kol pasiekia didţiausią koncentraciją plazmoje (Cmax) tarp 3 ir 4 valandos. Absoliutus biologinis prieinamumas padidėja nuo

29 %, esant 25 mg dozei, iki 35 %, esant 50 mg dozei. Vidutinis Cmax ir AUC padidėjo daugiau nei dozė proporcingai dozių intervale. Visoje vyrų ir moterų populiacijoje 2 kartus padidinus mirabegrono

dozę nuo 50 mg iki 100 mg, Cmax ir AUCtau padidėja apytiksliai 2,9 ir 2,6- karto, kai tuo tarpu 4 kartus padidinus mirabegrono dozę nuo 50 mg iki 200 mg Cmax ir AUCtau padidėja apytiksliai 8,4 ir 6,5 karto. Pastovi koncentracija pasiekiama per 7 dienas mirabegrono dozę skiriant kartą per parą. Paskyrus

kartą per parą mirabegrono, pastovus kiekis plazmoje yra apytiksliai dvigubas nei po vienkartinės dozės.

Maisto poveikis absorbcijai

50 mg tabletę paskyrus kartu su labai riebiu maistu, mirabegrono Cmax ir AUC sumaţėjo 45 % ir 17 % atitinkamai. Neriebus maistas sumaţino mirabegrono Cmax ir AUC 75 % ir 51 % atitinkamai. Atliekant 3 fazės tyrimus, mirabegrono buvo skiriama su maistu ir be maisto, jis buvo ir saugus, ir veiksmingas. Todėl mirabegrono rekomenduojamomis dozėmis galima vartoti su maistu ir be maisto.

Pasiskirstymas

Mirabegronas plačiai pasiskirsto. Pastovus pasiskirstymo tūris (Vss) yra apytiksliai 1670 l. Mirabegronas jungiasi (apytiksliai 71 %) prie ţmogaus plazmos baltymų ir pasiţymi vidutinišku afinitetu albuminui ir alfa-1 rūgštiniam glikoproteinui. Mirabegronas pasiskirsto eritrocituose. In vitro 14C mirabegrono koncentracija eritrocituose buvo apytiksliai 2 kartus didesnė nei plazmoje.

Biotransformacija

Mirabegronas metabolizuojamas įvairiai, įskaitant dealkilinimą, oksidaciją, (tiesioginę) gliukuronidaciją ir amidų hidrolizę. Mirabegronas yra pagrindinis cirkuliuojantis komponentas po vienkartinės 14C mirabegrono dozės. Ţmogaus plazmoje buvo aptikti du pagrindiniai metabolitai; abu yra 2 fazės gliukuronidai, atitinkantys 16 % ir 11 % bendros ekspozicijos. Šie metabolitai nėra farmakologiškai aktyvūs.

Remiantis tyrimais in vitro, akivaizdu, kad mirabegronas neslopina kartu skiriamų vaistinių preparatų metabolizmo, kurie metabolizuojami veikiant šiems P450 fermentams,: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2E1, nes mirabegronas neslopina šių fermentų aktyvumo esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms. Mirabegronas neskatina CYP1A2 arba CYP3A. Numatoma, kad mirabegronas nesukelia kliniškai reikšmingo su OCT susijusio vaistų transporto slopinimo.

Nors tyrimai in vitro rodo CYP2D6 ir CYP3A4 vaidmenį mirabegrono oksidaciniame metabolizme, rezultatai in vivo rodo, kad šie fermentai vaidina ribotą vaidmenį visame šalinime. In vitro ir ex vivo

tyrimai parodė butirilcholinesterazės, UGT ir galbūt alkoholdehidrogenazės (ADH) dalyvavimą mirabegrono metabolizme, papildomai CYP3A4 ir CYP2D6.

CYP2D6 polimorfizmas

Sveikiems tiriamiesiems, kurių organizme CYP2D6 substratai (naudojami kaip CYP2D6 slopinimo pakaitalas) genotipiškai prastai metabolizuojami, vienkartinės 160 mg IR formos mirabegrono dozės Cmax ir AUCinf buvo 14 % ir 19 % didesnės nei ţmonių, kurių metabolizmas intensyvus, tai rodo, kad CYP2D6 genetinis polimorfizmas turi minimalų poveikį mirabegrono vidutiniam kiekiui plazmoje. Nelaukiama mirabegrono sąveikos su ţinomu CYP2D6 inhibitoriumi ir ji nebuvo tirta. Nereikia koreguoti mirabegrono dozės, skiriant kartu su CYP2D6 inhibitoriais arba pacientams, kurių CYP2D6 yra prastai metabolizuojamas.

Eliminacija

Bendras organizmo klirensas (CLtot) iš plazmos yra apytiksliai 57 l/h. Galutinis eliminacijos pusperiodis (t1/2) yra apytiksliai 50 valandų. Inkstų klirensas (CLR) yra apytiksliai 13 l/h, tai atitinka beveik 25 % CLtot. Mirabegrono inkstų eliminacija yra pirmiausiai aktyvi kanalėlių sekrecija kartu su glomerulų filtracija. Nepasikeitusio mirabegrono ekskrecija su šlapimu priklauso nuo dozės ir svyruoja nuo apytiksliai 6,0 % po 25 mg paros dozės iki apytiksliai 12,2 % po 100 mg paros dozės. Sveikiems savanoriams paskyrus 160 mg 14C mirabegrono, apytiksliai 55 % radioizotopo buvo aptikta šlapime ir

34 % – išmatose. Nepasikeitęs mirabegronas sudarė 45 % šlapimo radioaktyvumo, o tai rodo, kad esama metabolitų. Nepasikeitęs mirabegronas sudarė didţiąją dalį išmatų radioaktyvumo.

Amţius

Mirabegrono ir jo metabolitų Cmax ir AUC po kelių geriamųjų dozių senyvo amţiaus savanoriams (≥ 65 metų) buvo panašūs kaip ir jaunesnių savanorių (18–45 metų).

Lytis

Cmax ir AUC yra apytiksliai 40–50 % didesni moterims nei vyrams. Cmax ir AUC lyčių skirtumai priskiriami kūno masės ir biologinio prieinamumo skirtumams.

Rasė

Rasė neturi įtakos mirabegrono farmakokinetikai.

Inkstų sutrikimas

Paskyrus vienkartinę 100 mg Betmiga dozę savanoriams, kurių inkstų sutrikimas yra lengvas (eGFG- MDRD 60–89 ml/min/1,73 m2), vidutinis mirabegrono Cmax ir AUC padidėjo 6 % ir 31 %, palyginus su savanoriais, kurių inkstai veikia normaliai. Savanoriams, kurių inkstų sutrikimas yra vidutinis

(eGFG-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m2), Cmax ir AUC padidėjo 23 % ir 66 % atitinkamai. Savanoriams, kurių inkstų sutrikimas yra sunkus (eGFG-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m2), Cmax ir AUC buvo 92 % ir 118 % didesni. Mirabegronas nebuvo tirtas su pacientais, kurių inkstų liga yra paskutinės stadijos

(GFG < 15 ml/min/1,73 m2) arba su pacientais, kuriems reikia hemodializės.

Kepenų sutrikimas

Paskyrus vienkartinę 100 mg Betmiga dozę savanoriams, kurių kepenų sutrikimas yra lengvas („Child- Pugh“ A klasė), vidutinė mirabegrono Cmax ir AUC padidėjo 9 % ir 19 %, palyginti su savanoriais, kurių kepenys veikia normaliai. Savanoriams, kurių kepenų sutrikimas yra vidutinis („Child-Pugh B klasė), vidutinės Cmax ir AUC reikšmės buvo 175 % ir 65 % didesnės. Mirabegronas nebuvo tirtas su pacientais, kurių kepenų sutrikimas yra sunkus („Child-Pugh C klasė).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikiniais tyrimais nustatyti toksiškumo organai taikiniai – tai atitinka klinikinius stebėjimus. Kartais padidėdavo ţiurkių kepenų fermentai ir keisdavosi hepatocitai (nekrozė ir sumaţėjusios glikogeno dalelės). Padidėjo ţiurkių, triušių, šunų ir beţdţionių širdies susitraukimų daţnis. Genotoksiškumo ir kancerogeniškumo tyrimai neparodė genotoksinio ar kancerogeninio poveikio in vivo.

Nebuvo stebėta poveikio vaisingumui skiriant subletalias dozes (ţmogaus ekvivalentiška dozė buvo 19 kartų didesnė nei maksimali ţmonėms rekomenduojama dozė (MHRD)). Pagrindiniai duomenys triušių embriono-vaisiaus vystymosi tyrimuose apėmė širdies (aortos išsiplėtimas, kardiomegalija) formavimo ydas esant 36 kartus didesnei sisteminei ekspozicijai, nei stebima esant MHRD. Be to, esant 14 kartų didesnei sisteminei ekspozicijai nei MHRD, sutriko triušių plaučių formavimasis (papildomos plaučių skilties nebuvimas) bei padaţnėjo persileidimai, o ţiurkėms pasireiškė grįţtamasis osifikacijos poveikis (banguoti šonkauliai, uţsitęsusi osifikacija, sumaţėjęs sukaulėjusių krūtinkaulių, delnakaulių ar padikaulių skaičius) esant 22 kartus didesnei sisteminei ekspozicijai, nei esant MHRD. Embrioninis vaisiaus toksiškumas įvykdavo esant dozėms, susijusioms su motinos toksiškumu. Įrodyta, kad triušių širdies ir kraujagyslių raidos ydos sukeliamos aktyvinant

beta 1 adrenoreceptorius.

Su radioizotopu ţymėtu mirabegronu atlikti farmakokinetikos tyrimai parodė, kad pirminis junginys ir (arba) jo metabolitai išskiriami su ţiurkių pienu tokiu kiekiu, kuris apytiksliai 1,7 karto didesnis nei kiekis plazmoje 4 valandą po paskyrimo (ţr. 4.6 skyrius).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medţiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Makrogoliai

Hidroksipropilceliuliozė

Butilhidroksitoluenas

Magnio stearatas

Plėvelės danga Betmiga 25 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Hipromeliozė

Makrogolis

Geltonasis geleţies oksidas (E172)

Raudonasis geleţies oksidas (E172)

Plėvelės danga Betmiga 50 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Hipromeliozė

Makrogolis

Geltonasis geleţies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

Tinkamumo laikas pirmą kartą atidarius buteliuką: 6 mėnesiai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio-aliuminio lizdinės plokštelės dėţutėse, kuriose yra 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 arba 200 tablečių.

DTPE buteliukai su nuo vaikų apsaugotu polipropileno (PP) dangteliu ir silicio gelio sausikliu. Buteliuke yra 90 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydţių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŢYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/809/001 – 018

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2012 m. gruodţio mėn. 20 d.

10.TEKSTO PERŢIŪROS DATA

{MMMM-mm-DD}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai