Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brilique (ticagrelor) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AC24

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBrilique
ATC kodasB01AC24
Sudėtisticagrelor
GamintojasAstraZeneca AB

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Brilique 60 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 60 mg tikagreloro.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Apvali, abipus išgaubta, rožinė tabletė, kurios viena pusė yra pažymėta „60“ ir žemiau „T“, o kita – lygi.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Brilique skiriama kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR) aterotrombozės reiškinių profilaktikai suaugusiems pacientams:

ištiktiems ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) arba

anksčiau patyrusiems miokardo infarktą (MI), jeigu yra didelė aterotrombozės reiškinio išsivystymo rizika (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kartu su Brilique reikia kasdien vartoti mažą palaikomąją ASR dozę (75-150 mg), išskyrus atvejį, kai yra kontraindikacija.

Ūminiai koronariniai sindromai

Brilique pradedamas vartoti nuo vienkartinės 180 mg įsotinimo dozės (2 tabletės po 90 mg), vėliau vartojama po 90 mg 2 kartus per parą.

ŪKS ištiktiems pacientams rekomenduojama vartoti 90 mg Brilique 2 kartus per parą 12 mėn., išskyrus atvejį, kai gydymą juo reikia nutraukti dėl klinikinės situacijos (žr. 5.1 skyrių).

Anksčiau buvęs miokardo infarktas

Prieš 1 metus ar seniau MI patyrusiems pacientams, kuriems yra didelė aterotrombozės rizika ir reikia ilgalaikio gydymo, rekomenduojama skirti 60 mg Brilique 2 kartus per parą (žr. 5.1 skyrių). Tokį ŪKS ištiktų pacientų, turinčių didelę aterotrombozės riziką, gydymą galima pradėti be pertraukos, kaip vienerių metų pradinio gydymo Brilique 90 mg doze arba kitu adenozino difosfato (ADF) receptorių inhibitoriumi pratęsimą. Be to, tokį gydymą galima pradėti per 2 metus po MI arba per 1 metus po ankstesnio gydymo ADF receptorių inhibitoriumi. Ilgesnės kaip 3 metų trukmės gydymo tikagreloru saugumo ir veiksmingumo duomenų yra nedaug.

Jeigu reikia pakeisti vaistinį preparatą, pirmą Brilique dozę reikia vartoti praėjus 24 val. po paskutinės kito trombocitų funkciją slopinančio vaisto dozės.

Praleista dozė

Praleisti vaistinio preparato dozių taip pat negalima. Pacientas, užmiršęs išgerti Brilique dozę, turi vartoti tik vieną tabletę (kitą dozę) įprastu laiku.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Informacijos apie pacientų, kuriems taikoma dializė, gydymą nėra, todėl vartoti tikagreloro jiems nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas, todėl jo vartoti šiems pacientams negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, duomenų yra nedaug. Jiems dozės koreguoti nerekomenduojama, tačiau tikagrelorą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi lengvai, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Tikagreloro saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Brilique galima vartoti valgant ar kitu laiku.

Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės (tablečių), jas galima susmulkinti į miltelius, sumaišyti pusėje stiklinės vandens ir nedelsiant išgerti. Paskui stiklinę reikia praskalauti dar puse stiklinės vandens ir vėl išgerti. Be to, gautą mišinį galima vartoti per nosies ir skrandžio vamzdelį (CH8 ar didesnį). Po vartojimo nosies ir skrandžio vamzdelį svarbu praskalauti vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.8 skyrių).

Esamas patologinis kraujavimas.

Vidinis galvos kraujavimas anamnezėje (žr. 4.8 skyrių).

Labai sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, klaritromicinu, nefazodonu, ritonaviru, atanazaviru), kadangi gali gerokai padidėti tikagreloro ekspozicija (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimo rizika

Tikagreloro skiriant pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi kraujavimo rizika, reikia įvertinti kraujavimo rizikos ir aterotrombozės reiškinių profilaktikos naudos santykį (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Esant klinikinei būtinybei, tikagreloro atsargiai skiriama šių grupių pacientams:

turintiems polinkį kraujuoti (pvz., neseniai patyrusiems traumą, neseniai operuotiems, esant ar neseniai buvus virškinimo trakto kraujavimui. Esant patologiniam kraujavimui, buvus arba esant vidiniam galvos kraujavimui arba labai sutrikusiai kepenų funkcijai, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių);

kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką, pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo, geriamųjų antikoaguliantų ir (arba) fibrinolizinių preparatų, jei pertrauka tarp jų ir tikagreloro vartojimo yra mažesnė kaip 24 val.

Perpilti trombocitai nepašalino antiagregacinio tikagreloro poveikio sveikiems savanoriams ir neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu. Kartu su tikagreloru vartojamas desmopresinas

nesutrumpino modelinės kraujavimo trukmės, todėl klinikiniams kraujavimo reiškiniams gydyti neturėtų būti veiksmingas (žr. 4.5 skyrių).

Hemostazę gali skatinti antifibrinoliziniai vaistiniai preparatai (aminokaprono rūgštis ar traneksamo rūgštis) ir (arba) rekombinantinis VIIa faktorius. Tikagrelorą galima vėl pradėti vartoti nustačius kraujavimo priežastį ir jį sustabdžius.

Operacijos

Pacientui reikia pasakyti, kad informuotų gydytoją ar odontologą apie tikagreloro vartojimą prieš atliekant bet kokią operaciją ir prieš pradedant kokio nors kito vaistinio preparato vartojimą.

PLATO tyrimo metu nutraukus tikagreloro vartojimą paskutinę parą prieš šuntuojant koronarines arterijas, didysis kraujavimas prasidėdavo dažniau, o nutraukus jį likus 2 paroms ar daugiau – tokiu pačiu dažnumu, kaip nutraukus klopidogrelio vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientas rengiamas planinei operacijai ir antitrombocitinis poveikis yra nepageidaujamas, tikagreloro vartojimą reikia nutraukti likus 7 paroms iki jos (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, anksčiau patyrusiems išeminį insultą

PLATO tyrimo duomenimis, ŪKS ištikti pacientai, anksčiau patyrę išeminį insultą, tikagreloru gali būti gydomi iki 12 mėn.

Į PEGASUS tyrimą nebuvo įtraukta pacientų, anksčiau patyrusių ne tik MI, bet ir išeminį insultą, todėl nesant duomenų, tokiems pacientams taikyti gydymą ilgiau kaip 1 metus nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Tikagreloro vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, duomenų yra nedaug, todėl jiems patartinos atsargumo priemonės (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra bradikardijos reiškinių rizika

Ankstesnio tyrimo metu užfiksuota skilvelių veiklos pauzių (dauguma atvejų simptomų jos nesukėlė), todėl į tikagreloro pagrindinį saugumo ir veiksmingumo tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems bradikardinių reiškinių rizika buvo didesnė (pvz., pacientai be širdies stimuliatoriaus, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba būna su bradikardija susijusi sinkopė). Atsižvelgiant į tai, dėl ribotos klinikinės patirties tokiems pacientams tikagreloro skiriama atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Be to, tikagreloro atsargiai skiriama kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais. Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 % pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta

(žr. 4.5 skyrių).

PLATO tyrimo Holter dalyje ūminės koronarinių sindromų fazės metu 3 sek. ar ilgesnės trukmės skilvelių veiklos pauzių nustatyta daugiau Brilique, negu klopidogrelį, vartojusių pacientų. Holter dalyje tokių skilvelių veiklos pauzių ūminės koronarinių sindromų fazės metu vartojant tikagrelorą dažniau nustatyta lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams negu visai tirtai populiacijai, tačiau praėjus mėnesiui jų padažnėjimo nenustatyta nei tikagrelorą vartojusiems pacientams, nei lyginant tikagreloro ir klopidogrelio grupes. Neigiamų klinikinių pasekmių (sinkopės ar būtinybės dėti stimuliatorių), susijusių su šiuo skirtumu, nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

Dusulys

Pranešta apie tikagrelorą vartojantiems pacientams pasireiškusį dusulį. Dusulys paprastai būna lengvo arba vidutinio intensyvumo ir dažnai praeina, nesukeldamas būtinybės nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams dusulio pasireiškimo absoliuti rizika vartojant tikagrelorą gali būti didesnė, todėl jiems tikagreloro skiriama atsargiai. Dusulio mechanizmas neištirtas. Jeigu Brilique vartojančiam pacientui dusulys pasireiškia

naujai, trunka ilgai arba sunkėja, tai reikia jį pilnutinai ištirti, o jeigu dusulio pacientas netoleruoja – nutraukti tikagreloro vartojimą. Išsamesnė informacija pateikiama 4.8 skyriuje.

Padidėjusi kreatinino koncentracija

Vartojant tikagrelorą gali padidėti kreatinino koncentracija. Šio padidėjimo mechanizmas neištirtas. Būtina tirti inkstų funkciją kaip numato įprasta medicininė praktika. ŪKS ištiktų pacientų inkstų funkciją taip pat rekomenduojama ištirti praėjus vienam tikagreloro vartojimo mėnesiui, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kurie yra 75 metų ar vyresni, kuriems vidutiniškai ar labai sutrikusi inkstų funkcija arba kurie kartu vartoja angiotenzino receptorių blokatorių (ARB).

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija

Vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi hiperurikemija arba podagrinis artritas, rekomenduojamos atsargumo priemonės. Kaip atsargumo priemonė, pacientams, kuriems yra šlapimo rūgšties sukelta neuropatija, tikagreloro vartojimas turi būti suvaržytas.

Kiti

Atsižvelgiant į PLATO tyrimo metu nustatytą ryšį tarp ASR palaikomosios dozės ir tikagreloro santykinio veiksmingumo, lyginant su klopidogreliu, didelių (> 300 mg) ASR palaikomųjų dozių kartu su tikagreloru vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Ankstyvas gydymo nutraukimas

Per anksti nutraukus bet kurio trombocitų agregacijos inhibitoriaus, įskaitant Brilique, vartojimą, gali padidėti kardiovaskulinės (KV) mirties ar MI dėl pagrindinės ligos rizika. Dėl to per anksti nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu turi būti vengiama.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tikagreloras visų pirma yra CYP3A4 substratas ir taip pat silpnai slopina CYP3A4. Be to, tikagreloras yra P-glikoproteino (P-gP) substratas ir silpnas jo inhibitorius, todėl gali didinti P-gP substratų ekspoziciją.

Kitų vaistinių preparatų poveikis tikagrelorui

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

CYP3A4 inhibitoriai

Stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant ketokonazolą, tikagreloro Cmax padidėjo 2,4 karto ir AUC – 7,3 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 89 %, AUC – 56 %. Tikėtina, kad panašiai turėtų veikti ir kiti stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai (klaritromicinas, nefazodonas, ritonaviras ir atanazaviras), todėl stipriai veikiančių CYP3A4 inhibitorių kartu su tikagreloru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant diltiazemą, tikagreloro Cmax padidėjo 69 % ir AUC – 2,7 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 38 %, o AUC nepakito. Tikagreloras diltiazemo koncentracijos plazmoje neveikė. Kitų vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitorių (pvz., amprenaviro, aprepitanto, eritromicino, flukonazolo) poveikis turėtų būti panašus, juos galima vartoti kartu su tikagreloru.

CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant rifampiciną, tikagreloro Cmax sumažėjo 73 % ir AUC – 86 %, jo aktyvaus metabolito Cmax nepakito, o AUC sumažėjo 46 %. Manoma, kad kiti CYP3A induktoriai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas ir fenobarbitalis) taip pat turėtų mažinti tikagreloro ekspoziciją. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie stipriai indukuoja CYP3A, gali sumažėti tikagreloro ekspozicija ir veiksmingumas, todėl kartu su tikagreloru jų vartoti nepatartina.

Ciklosporinas (P-gp ir CYP3A inhibitorius)

Kartu vartojant 600 mg ciklosporino, tikagreloro Cmax padidėjo 2,3, o AUC – 2,8 karto. Organizme esant ciklosporino, tikagreloro aktyvaus metabolito AUC padidėjo 32 %, o Cmax sumažėjo 15 %.

Nėra duomenų apie tikagreloro vartojimą kartu su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios gali padidinti tikagreloro ekspoziciją, stipriai slopindamos P-gp ir vidutiniškai – CYP3A4 (pvz., verapamilu, chinidinu). Jeigu jų vartojimas kartu neišvengiamas, rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Kiti

Klinikiniai farmakologiniai sąveikos tyrimai parodė, kad kartu vartojami heparinas, enoksaparinas, ASR ir desmopresinas neturi įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetikai bei ADF sukeltai trombocitų agregacijai, palyginus su atskirai vartojamu tikagreloru. Esant terapinei indikacijai, hemostazę veikiančių vaistinių preparatų kartu su tikagreloru skiriama atsargiai.

Kasdien geriant daug (3 kartus po 200 ml) greipfrutų sulčių, nustatyta 2 kartus padidėjusi tikagreloro ekspozicija. Vis dėlto daugumai pacientų toks padidėjimas neturėtų būti kliniškai reikšmingas.

Tikagreloro poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

Simvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, simvastatino Cmax padidėjo 81 % ir AUC – 56 %, simvastatino rūgšties Cmax padidėjo 64 % ir AUC – 52 %, tačiau atskiriems individams užfiksuota padidėjimo 2-3 kartus atvejų. Kartu su didesnėmis kaip 40 mg simvastatino paros dozėmis vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti simvastatino nepageidaujamų reakcijų, kurių riziką reikia palyginti su galima šio derinio nauda. Simvastatinas tikagreloro koncentracijos plazmoje neveikė. Tikagreloras gali turėti panašios įtakos ir lovastatino koncentracijai. Kartu su tikagreloru nerekomenduojama vartoti didesnių kaip 40 mg simvastatino ir lovastatino dozių.

Atorvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, atorvastatino rūgšties Cmax padidėjo 23 % ir AUC – 36 %. Taip pat nustatytas panašus visų atorvastatino rūgšties metabolitų AUC ir Cmax padidėjimas. Šie padidėjimai klinikai reikšmingais nelaikomi.

Negalima atmesti panašaus poveikio kitiems statinams, kuriuos metabolizuoja CYP3A4, galimybės. PLATO tyrimo metu pacientams kartu su tikagreloru vartojus įvairių kitų statinų (statinų vartojusių pacientų kohorta sudarė 93 %), abejonių dėl statinų saugumo nekilo.

Tikagreloras silpnai slopina CYP3A4. Tikagreloro nerekomenduojama vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas mažas (pvz. cizapridu ir skalsių alkaloidais), kadangi dėl tikagreloro poveikio gali padidėti šių vaistinių preparatų ekspozicija.

PgP substratai, įskaitant digoksiną ir ciklosporiną

Kartu vartojant tikagrelorą, digoksino Cmax padidėjo 75 %, o AUC – 28 %. Vidutinė minimali digoksino koncentracija kartu vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 30 %, o kai kuriems asmenims didžiausias jos padidėjimas buvo dvigubas. Digoksinas įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito Cmax bei AUC neturėjo. Dėl to kartu su tikagreloru vartojant siauro terapinio indekso vaistinių preparatų, kurių koncentracija priklauso nuo P-gP (pvz., digoksino), rekomenduojamas atitinkamas klinikinis ir (arba) laboratorinis stebėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Įtakos ciklosporino koncentracijai kraujyje tikagreloras neturi. Tikagreloro poveikis kitų P-gp substratų koncentracijai netirtas.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C9

Kartu vartojant tikagrelorą ir tolbutamidą, nė vieno iš jų koncentracija plazmoje nepakito. Dėl to reikėtų manyti, kad tikagreloras neslopina CYP2C9 ir neturėtų veikti nuo CYP2C9 priklausomo vaistinių preparatų (pvz., varfarino ir tolbutamido) metabolizmo.

Geriamieji kontraceptikai

Kartu vartojant tikagrelorą, levonorgestrelį ir etinilestradiolį, maždaug 20 % padidėjo etinilestradiolio ekspozicija, bet levonorgestrelio farmakokinetika nepakito. Kartu su levonorgestreliu ir etinilestradioliu vartojant tikagrelorą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo kontraceptiko veiksmingumui nereikėtų tikėtis.

Bradikardiją sukeliantys vaistiniai preparatai

Užfiksuota skilvelių veiklos pauzių ir bradikardijos atvejų (dauguma atvejų simptomų nepasireiškė), todėl kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai

(žr. 4.4 skyrių). Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 %pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta.

Kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai

Klinikinių tyrimų metu tikagreloras pagal poreikį (atsižvelgiant į pacientų ligas) dažnai būdavo ilgai vartojamas kartu su ASR, protonų siurblio inhibitoriais, statinais, beta blokatoriais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKF) ir angiotenzino receptorių blokatoriais bei trumpai – kartu su heparinu, mažo molekulinio svorio heparinu ir intraveniniais GpIIb/IIIa inhibitoriais

(žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie kliniškai reikšmingą nepageidaujamą sąveiką su šiais vaistiniais preparatais negauta.

Kartu su heparinu, enoksaparinu ar desmopresinu vartotas tikagreloras neturėjo įtakos dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL), aktyvintos koaguliacijos laiko (AKL) ir Xa faktoriaus tyrimų duomenims. Vis dėlto, dėl galimos farmakodinaminės sąveikos kartu su hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie kraujavimą odoje kartu vartojant SSRI (pvz., paroksetino, sertralino ir citalopramo), todėl SSRI kartu su tikagreloru skiriama atsargiai (gali padidėti kraujavimo pavojus).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Tikagrelorą vartojančios vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kad nepastotų.

Nėštumas

Tikagreloro vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra arba yra nedaug.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu tikagreloro vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Turimi su gyvūnais atliktų farmakodinamikos ir toksikologijos tyrimų duomenys rodo, kad tikagreloro ir jo aktyvių metabolitų išskiriama į pieną (žr. 5.3 skyrių). Rizikos naujagimiui ar kūdikiui galimybės paneigti negalima. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir tikagreloro vartojimo naudą moteriai reikia nuspręsti, ar atsisakyti žindymo (nutraukti žindymą), ar nevartoti tikagreloro.

Vaisingumas

Tikagreloras gyvūnų patinų ir patelių vaisingumo neveikia (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tikagreloras gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto užfiksuota galvos svaigimo ir sumišimo atvejų vartojant tikagrelorą. Jeigu pasireikštų tokių simptomų, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Tikagreloro saugumas vertintas atliekant 2 didelius 3 fazės vertinamųjų baigčių (PLATO ir PEGASUS) tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 39 000 pacientų (žr. 5.1 skyrių).

PLATO tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų, negu klopidogrelio (7,4 %, palyginti su 5,4 %). PEGASUS tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu vien ASR (16,1 % vartojusių 60 mg tikagreloro kartu su ASR, palyginti su 8,5 % vartojusių vien ASR). Tikagrelorą vartojusiems pacientams dažniausiai užfiksuotos nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas ir dusulys (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau (1 lentelėje) išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tikagreloro tyrimų metu arba iš pranešimų, gautų tikagrelorą pateikus į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemų klasės nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti į dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos yra apibūdintos remiantis tokiu susitarimu: labai dažni 1/10, dažni nuo 1/100 iki < 1/10, nedažni nuo 1/1000 iki < 1/100, reti nuo 1/10000 iki < 1/1000, dažnis nežinomas (negali būti apibūdintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir organų sistemų klases

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Gerybiniai, piktybiniai

 

 

Kraujavimai iš

ir nepatikslinti navikai

 

 

naviko a

(tarp jų cistos ir

 

 

 

polipai)

 

 

 

Kraujo ir limfinės

Kraujo sutrikimai,

 

 

sistemos sutrikimai

kraujavimas b

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs jautrumas,

sutrikimai

 

 

įskaitant angioedemą c

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Hiperurikemija d

Podagra ar podagrinis

 

mitybos sutrikimai

 

artritas

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Sumišimas

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Galvos svaigimas,

Vidinis galvos

sutrikimai

 

sinkopė, galvos

kraujavimas

 

 

skausmas

 

Akių sutrikimai

 

 

Kraujavimas akyje e

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos sukimosi

Kraujavimas ausyje

sutrikimai

 

pojūtis

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipotenzija

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Dusulys

Kraujavimai

 

krūtinės ląstos ir

 

kvėpavimo sistemoje f

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Kraujavimas

Retroperitoninis

sutrikimai

 

virškinimo trakte g,

kraujavimas

 

 

viduriavimas,

 

 

 

pykinimas,

 

 

 

nevirškinimas, vidurių

 

 

 

užkietėjimas

 

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Poodinis arba dermos

 

audinio sutrikimai

 

kraujavimas h,

 

 

 

išbėrimas, niežulys

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

Kraujavimai į

jungiamojo audinio

 

 

raumenis i

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Kraujavimas iš

 

sutrikimai

 

šlapimo takų j

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Kraujavimai iš lytinių

krūties sutrikimai

 

 

organų k

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjusi kreatinino

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje d

 

Sužalojimai,

 

Kraujavimas po

 

apsinuodijimai ir

 

procedūros,

 

procedūrų

 

kraujavimas po

 

komplikacijos

 

traumos l

 

aPvz., kraujavimas iš pūslės vėžio, skrandžio vėžio, storosios žarnos vėžio.

bPvz., padidėjęs polinkis kraujosruvoms, savaiminės kraujosruvos, hemoraginė diatezė.

cNustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką.

dDažnis nustatytas remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis (šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas iki viršijančios viršutinę normos ribą, kai pradinė jos koncentracija buvo normos ribose arba mažesnė; kreatinino koncentracijos padidėjimas > 50 % palyginus su pradine) ir nėra apytikris pranešto nepageidaujamo reiškinio dažnis.

ePvz., junginės, tinklainės arba vidinis akies kraujavimas.

fPvz., epistaksė, hemoptizė.

gPvz., dantenų kraujavimas, tiesiosios žarnos kraujavimas, kraujavimas iš skrandžio opos.

hPvz., ekchimozės, kraujavimas iš odos, petechijos.

iPvz., hemartrozės, kraujavimas į raumenis.

jPvz., hematurija, hemoraginis cistitas.

kPvz., kraujavimas iš makšties, hematospermija, kraujavimas po menopauzės.

lPvz., sumušimas, trauminė kraujosruva, trauminis kraujavimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujavimas

Kraujavimas PLATO tyrimo metu

Bendri kraujavimo dažnių duomenys, gauti PLATO tyrimo metu, pateikiami 2 lentelėje.

2 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 12 mėn. (PLATO tyrimas)

 

Tikagreloras

Klopidogrelis

p

 

90 mg

N=9186

 

2 kartus per

 

reikšmė*

 

parą

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO didesnieji, iš viso

11,6

11,2

0,4336

PLATO didesnieji, mirtini arba pavojingi gyvybei

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su koronarinių arterijų

4,5

3,8

0,0264

šuntavimu

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su procedūra

3,1

2,3

0,0058

PLATO didesnieji ir nedideli, iš viso

16,1

14,6

0,0084

PLATO didesnieji ir nedideli, nesusiję su

5,9

4,3

0,0001

procedūra

 

 

 

Didesnieji pagal TIMI kriterijus

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

Didesnieji ir nedideli pagal TIMI kriterijus

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

Didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l ar buvo perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetai arba mirtinas arba vidinis galvos arba vidinis perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kuriems gydyti reikėjo kraujagysles siaurinančių vaistinių preparatų arba operacijos.

Didesnysis kitas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l ar buvo perpilti 2-3 eritrocitų vienetai arba sukėlęs reikšmingą negalią.

Mažasis: kraujavimas, kuriam stabdyti ar gydyti reikėjo medicininės intervencijos.

TIMI didesnysis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 50 g/l, arba vidinis galvos.

TIMI nedidelis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l. *p reikšmė apskaičiuota naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

Didesniųjų mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį nesiskyrė (2 lentelė). Vis dėlto, bendras didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo didesnis, negu vartojusiems klopidogrelį. PLATO tyrimo metu nuo kraujavimo mirė nedaug pacientų: 20 (0,2 %) vartojusių tikagrelorą ir 23 (0,3 %) vartoję klopidogrelį (žr. 4.4 skyrių).

Pagal amžių, lytį, svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir anamnezę (įskaitant anksčiau buvusius insultus ir trumpalaikius išemijos priepuolius) bendros ar su procedūromis nesusijusio didesnio kraujavimo pagal PLATO kriterijus rizikos numatyti negalima. Ypatingos rizikos grupių nei vienai kraujavimo rūšiai nenustatyta.

Su koronarinių arterijų šuntavimu susijęs kraujavimas

PLATO tyrimo metu 42 % iš 1584 pacientų (12 % kohortos), kuriems buvo atlikta koronarinių arterijų šuntavimo operacija, pasireiškė didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas pagal PLATO kriterijus (skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo). Nuo su koronarinių arterijų šuntavimu susijusio kraujavimo mirė po 6 abiejų gydymo grupių pacientus (žr. 4.4 skyrių).

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijęs kraujavimas ir su procedūromis nesusijęs kraujavimas

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis tikagreloro ir klopidogrelio grupių pacientams nesiskyrė, tačiau bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis bei suminis didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą buvo didesni. Atmetus visus su procedūromis susijusius kraujavimus, gauti panašūs duomenys: vartojant tikagrelorą kraujavimas prasidėjo dažniau, negu vartojant klopidogrelį (2 lentelė). Dėl su procedūra nesusijusių kraujavimų tikagreloro vartojimą tekdavo nutraukti dažniau (2,9 % pacientų), negu klopidogrelio (1,2 % pacientų) (p < 0,001).

Vidinis galvos kraujavimas

Vidinių galvos kraujavimų, nesusijusių su procedūromis, tikagrelorą vartojusiems pacientams užfiksuota daugiau (27 kraujavimai 26 pacientams, 0,3 %), negu vartojusiems klopidogrelį

(14 kraujavimų, 0,2 %). Mirė 11 tokį kraujavimą patyrusių tikagrelorą vartojusių ir 1 klopidogrelį vartojęs pacientas. Bendras mirtino kraujavimo pasireiškimo dažnis nesiskyrė.

Kraujavimas PEGASUS tyrimo metu

Bendri kraujavimo duomenys, gauti PEGASUS tyrimo metu, pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 36 mėn. (PEGASUS tyrimas)

 

Tikagreloras po 60 mg 2 kartus

Vien ASR

 

 

per parą kartu su ASR

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

Saugumo vertinamosios baigtys

KM %

 

Rizikos santykis

KM %

p

 

(95 % PI)

reikšmė

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus

 

 

 

 

TIMI didesnieji

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,68 iki 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(nuo 0,44 iki 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

VGK

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(nuo 0,77 iki 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti TIMI didesnieji

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(nuo 2,31 iki 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji ir nedideli

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,93 iki 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji, nedideli ir

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

reikalaujantys gydytojo pagalbos

 

 

(nuo 2,35 iki 2,97)

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus

 

 

 

 

PLATO didesnieji

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini ar pavojingi gyvybei

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,73 iki 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti PLATO didesnieji

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO didesnieji ir nedideli

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(nuo 2,40 iki 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

TIMI didesnieji – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba klinikiniai kraujavimo požymiai, susiję su hemoglobino (Hb) koncentracijos sumažėjimu ≥ 50 g/l ar (jei Hb koncentracija nežinoma) hematokrito sumažėjimu 15 %.

Mirtini – tiesiogiai nulėmę mirtį per 7 dienas. VGK – vidiniai galvos kraujavimai.

Kiti TIMI didesnieji – TIMI didesnieji, išskyrus mirtinus ir vidinius galvos. TIMI nedideli – kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l.

TIMI, dėl kurio reikėjo gydytojo pagalbos – reikėjo intervencijos arba hospitalizacijos arba skubaus ištyrimo.

PLATO didesnieji mirtini ar pavojingi gyvybei – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba vidiniai perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kai reikėjo kraujagysles siaurinančių ar inotropinių vaistinių preparatų arba operacijos arba kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo > 50 g/l ar teko perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetus.

PLATO didesnieji kiti – sukėlę reikšmingą negalią arba kliniškai pastebimi, kai hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l ar teko perpilti 2-3 eritrocitų vienetus.

PLATO nedideli – reikėjo medicininės intervencijos kraujavimui stabdyti ar gydyti.

PEGASUS tyrimo metu TIMI didesnysis kraujavimas pasireiškė daugiau pacientų, vartojusių 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą, negu vartojusių vien ASR. Vis dėlto, jiems didesnės mirtino kraujavimo rizikos nenustatyta, o VGK rizika buvo tik šiek tiek didesnė, negu vartojusiems vien ASR. Tyrimo metu nuo kraujavimo mirė 11 (0,3 %) 60 mg tikagreloro ir 12 (0,3 %) vien ASR vartojusių pacientų. Didesnę didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus riziką vartojant 60 mg tikagreloro daugiausiai įtakojo kitų kategorijų kraujavimai, ypač kraujavimas iš virškinimo trakto.

TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų bei PLATO didesniųjų ir nedidelių kraujavimų padaugėjo panašiai kaip TIMI didesniųjų (žr. 3 lentelę). Dėl kraujavimo 60 mg tikagreloro vartojimas buvo nutrauktas dažniau, negu vien ASR (atitinkamai 6,2 % ir 1,5 %). Dauguma tokių kraujavimų

buvo lengvesni, pvz., kraujavimas iš nosies, kraujosruvos ir hematomos (klasifikuoti kaip TIMI kraujavimai, dėl kurių reikėjo gydytojo pagalbos).

Įvairių iš anksto numatytų pogrupių (pvz., pagal amžių, lytį, kūno svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir ligos anamnezę) pacientams, vartojusiems 60 mg tikagreloro, kraujavimų (TIMI didesniųjų, TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų) pobūdis buvo panašus.

Vidinis galvos kraujavimas (VGK)

Savaiminių VGK užfiksuota maždaug vienodai 60 mg tikagreloro ir vien ASR vartojusių pacientų (abejose gydymo grupėse – n = 13, 0,2 %). VGK po traumų ar procedūrų 60 mg tikagreloro vartojusiems pacientams buvo šiek tiek dažniau (n = 15, 0,2 %), negu vartojusiems vien ASR (n = 10, 0,1 %). Užfiksuoti 6 mirtino VGK atvejai vartojant 60 mg tikagreloro ir 5 mirtino VGK atvejai vartojant vien ASR. Atsižvelgiant į reikšmingas tirtos populiacijos gretutines ligas ir kardiovaskulinės rizikos faktorius, VGK dažnis abejų grupių pacientams buvo mažas.

Dusulys

Tikagrelorą vartojantiems pacientams užfiksuota dusulio (oro stokos pojūčio) atvejų. PLATO tyrimo metu dusulio nepageidaujamų reiškinių (dusulys, dusulys ramybėje, dusulys krūvio metu, paroksizminis dusulys naktį ir dusulys naktį) iš viso užfiksuota 13,8 % tikagrelorą ir 7,8 % klopidogrelį vartojusių pacientų. 2,2 % tikagrelorą ir 0,6 % klopidogrelį vartojusių pacientų pasireiškusį dusulį tyrėjai laikė susijusiu su PLATO tyrimo metu tirtais vaistiniais preparatais, nedaugeliu atvejų dusulys buvo sunkus (0,14 % vartojant tikagrelorą ir 0,02 % vartojant klopidogrelį) (žr. 4.4 skyrių). Dauguma užfiksuotų dusulio simptomų buvo lengvo ar vidutinio intensyvumo, dažniausiai pasireiškė vienas epizodas pradedant vartoti vaistinį preparatą.

Astma ar LOPL sergantiems pacientams, vartojantiems tikagrelorą, gali būti didesnė nesunkaus dusulio (3,29 % vartojant tikagrelorą ir 0,53 % vartojant klopidogrelį) bei sunkaus dusulio rizika (0,38 % vartojant tikagrelorą ir 0,00 % vartojant klopidogrelį). Absoliučia išraiška ši rizika buvo didesnė negu visoje PLATO tyrimo populiacijoje. Tikagrelorą vartojantiems pacientams, kurių anamnezėje užfiksuota astma ir (arba) LOPL, būtinos atsargumo priemonės (žr. 4.4 skyrių).

Maždaug 30 % dusulio epizodų praėjo per 7 dienas. Į PLATO tyrimą buvo įtraukiami ir pacientai, kuriems pradedant tyrimą buvo stazinis širdies nepakankamumas, LOPL ar astma. Jiems ir taip pat senyviems dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė. Dėl dusulio tikagreloro vartojimą nutraukė 0,9 %, klopidogrelio – 0,1 % pacientų. Dažnesnis dusulio atsiradimas vartojant tikagrelorą nėra susijęs su naujomis ar pasunkėjusiomis širdies arba plaučių ligomis (žr. 4.4 skyrių). Įtakos plaučių funkcijos rodikliams tikagreloras neturi.

PEGASUS tyrimo metu dusulys užfiksuotas 14,2 % 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą ir 5,5 % vien ASR vartojusių pacientų. Kaip ir PLATO tyrimo metu, dusulys dažniausiai būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo (žr. 4.4 skyrių). Dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė senyviems pacientams ir taip pat tiems, kurie įtraukiant į tyrimą dažniau skundėsi dusuliu arba sirgo LOPL ar astma.

Tyrimai

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija. PLATO tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija serume padidėjo virš viršutinės normos ribos 22 % tikagrelorą ir 13 % klopidogrelį vartojusių pacientų, o PEGASUS tyrimo metu – 9,1 % 90 mg tikagreloro, 8,8 % 60 mg tikagreloro ir 5,5 % placebą vartojusių pacientų. Vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija serume vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 15 %, o vartojant klopidogrelį – maždaug 7,5 %. Baigus vartoti tikagrelorą ji sumažėdavo maždaug iki 7 %, o baigus vartoti klopidogrelį jos sumažėjimo nepastebėta. PEGASUS tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume laikinai padidėjo vidutiniškai 6,3 %, 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume – vidutiniškai 5,6 %, o placebo grupės pacientų serume ji vidutiniškai 1,5 % sumažėjo. PLATO tyrimo metu podagrinis artritas užfiksuotas 0,2 % tikagrelorą ir 0,1 % klopidogrelį vartojusių pacientų, PEGASUS tyrimo metu –

1,6 % 90 mg tikagreloro, 1,5 % 60 mg tikagreloro ir 1,1 % placebą vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vienkartinės tikagreloro dozės iki 900 mg toleruojamos gerai. Tiriant vienkartinės dozės didinimą, jį ribojo toksinis poveikis virškinimo traktui. Kitos klinikai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurių gali pasireikšti perdozavus, yra dusulys ir skilvelių veiklos pauzės (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavus gali pasireikšti aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų. Svarstytinas EKG registravimo tikslingumas.

Šiuo metu priešnuodžio tikagreloro poveikiui pašalinti nežinoma ir nėra tikėtina, kad tikagreloras būtų pašalinamas dializės būdu (žr. 4.4 skyrių). Perdozavimas gydomas įprastinėmis priemonėmis. Tikėtinas tikagreloro perdozavimo poveikis yra kraujavimo rizikos laikotarpio pailgėjimas, susijęs su trombocitų funkcijos slopinimu. Perpilti trombocitai neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu (žr. 4.4 skyrių). Prasidėjus kraujavimui reikia imtis kitokių atitinkamų palaikomųjų priemonių.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas – B01AC24

Veikimo mechanizmas

Brilique sudėtyje yra tikagreloro – geriamojo cheminės ciklopentiltriazolpirimidinų (CPTP) grupės tiesioginio ir selektyvaus veikimo laikinai prisijungiančio P2Y12 receptorių antagonisto, trikdančio ADF perduodamą nuo P2Y12 priklausomą trombocitų aktyvinimą ir jų agregaciją. Tikagreloras nekliudo prisijungti ADF, tačiau pats prisijungęs prie P2Y12 receptorių neleidžia ADF perduoti signalo. Trombocitai dalyvauja prasidedant ir (arba) progresuojant aterosklerozės trombozinėms komplikacijoms, todėl jų funkcijos slopinimas mažina KV komplikacijų (mirties, MI ir insulto) riziką.

Be to, tikagreloras didina lokalią endogeninio adenozino koncentraciją, nes slopina pusiausvyrinį nukleozidų nešiklį Nr. 1 (angl. equilibrative nucleoside transporter-1, ENT-1).

Nustatyta, kad tikagreloras sustiprina šį adenozino poveikį sveikiems žmonėms ir ACS ištiktiems pacientams: kraujagyslių išsiplėtimą (matuojamas pagal sveikų žmonių ir ACS ištiktų pacientų koronarinės kraujotakos padidėjimą, galvos skausmą), trombocitų funkcijos slopinimą (neskaidytame žmogaus kraujyje in vitro) ir dusulį. Vis dėlto ryšys tarp nustatyto adenozino koncentracijos padidėjimo ir klinikinių rezultatų (pvz., sergamumo ir mirštamumo) tiksliai neišaiškintas.

Farmakodinaminis poveikis

Veikimo pradžia

Stabilia išemine širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams, vartojantiems acetilsalicilo rūgštį, tikagreloras greitai sukelia farmakologinį poveikį: jo sukeliamas vidutinis trombocitų agregacijos slopinimas praėjus 30 min. po 180 mg įsotinimo dozės siekia apie 41 %, stipriausias (89 %) pasidaro praėjus 2-4 val. ir išlieka 2-8 val. po jos. 90 % pacientų, pavartojusių tikagreloro, galutinis trombocitų agregacijos slopinimas pasiekdavo > 70 % per 2 val.

Veikimo pabaiga

Planuojant koronarinių arterijų šuntavimo procedūrą reikia atsižvelgti į tai, kad su tikagreloru susijusio kraujavimo rizika būna didesnė negu susijusio su klopidogreliu jo vartojimą nutraukus iki procedūros likus mažiau kaip 96 val.

Keitimo duomenys

75 mg klopidogrelio pakeitus į 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą, absoliutus trombocitų agregacijos slopinimas sustiprėja 26,4 %, o tikagrelorą pakeitus klopidogreliu – susilpnėja 24,5 %. Klopidogrelį galima pakeisti tikagreloru be antitrombocitinio poveikio pertraukos (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tikagreloro veiksmingumo ir saugumo klinikiniai duomenys gauti dviejų 3 fazės tyrimų metu:

PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – trombocitų funkcijos slopinimo ir pacientų vertinamųjų baigčių) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro ir klopidogrelio poveikis kiekvieną iš jų derinant su ASR ir kiti įprastiniu gydymu;

PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – antrinių trombozės reiškinių profilaktika tikagreloru ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams, turintiems didelę riziką) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro derinio su ASR ir vien ASR poveikis.

PLATO tyrimas (ūminiai koronariniai sindromai)

PLATO tyrime dalyvavo 18624 pacientai, kreipęsi per 24 val. nuo nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo (non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) arba miokardo infarkto su ST pakilimu (ST elevation myocardial infarction, STEMI) simptomų pasireiškimo. Jie iš pradžių buvo gydomi vaistiniais preparatais arba taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) arba koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery bypass grafting, CABG).

Klinikinis veiksmingumas

Kartu kasdien vartojus ASR, 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą poveikis pagal suminį rodiklį (KV mirtys, MI ir insultai) buvo palankesnis negu 75 mg klopidogrelio per parą (skirtumą nulėmė kardiovaskulinės mirtys ir miokardo infarktai). Pacientai vartojo 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozę (prieš numatomą perkutaninę koronarinę intervenciją buvo leidžiama vartoti 600 mg dozę) arba

180 mg tikagreloro įsotinimo dozę.

Šie duomenys nustatyti anksti (absoliučios rizikos sumažėjimas [absolute risk reduction, ARR] 0,6 % ir santykinės rizikos sumažėjimas [Relative Risk Reduction, RRR] 12 % po 30–ąją parą) ir buvo stabilūs gydant 12 mėn.: absoliuti rizika sumažėjo [ARR] 1,9 % per metus, santykinė rizika [RRR] – 16 %. Tai leidžia manyti, kad 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą tikslinga vartoti 12 mėn. (žr.

4.2 skyrių). 54 ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio būtų išvengta vieno arterijų trombozės reiškinio, 91 pacientui vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio – vienos kardiovaskulinės mirties (žr. 1 pav. ir 4 lentelę).

Tikagreloro poveikis, palankesnis negu klopidogrelio, nustatytas daugeliui pacientų pogrupių, sudarytų pagal svorį, lytį, cukrinio diabeto, trumpalaikių išemijos atakų, nehemoraginio insulto ar revaskuliarizacijos anamnezę, kartu vartojamus vaistinius preparatus, įskaitant heparinus, GpIIb/IIIa inhibitorius ir protonų siurblio inhibitorius (žr. 4.5 skyrių), galutinės diagnozės įvykį (miokardo infarktas su ST pakilimu, miokardo infarktas be ST pakilimo, nestabili krūtinės angina) ir atrankos į tyrimą metu planuotą gydymą (invazinis ar terapinis).

Pastebėta nestipri, bet reikšminga regiono įtaka gydomajam poveikiui: rizikos santykis (hazard ratio, HR) pagal pagrindinį rodiklį tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo palankesnis visame pasaulyje, išskyrus Šiaurės Ameriką, kurioje nustatytas palankesnis klopidogrelio poveikis (joje tirti pacientai sudarė apie 10 % visos tirtos populiacijos) (įtakos p = 0,045). Papildoma analizė leidžia įtarti didesnės acetilsalicilo rūgšties dozės ryšį su mažesniu tikagreloro veiksmingumu. Ilgalaikiam gydymui kartu su tikagreloru reikia vartoti 75-150 mg ASR (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

1 pav. pavaizduota apskaičiuotoji bendra visų pirmųjų įvykių, įtrauktų į sudėtinį rodiklį, rizika.

1 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PLATO tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI, insulto) analizė

Procentai Kaplan – Meier metodu (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagreloras (T)

[ 864/ 9333]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klopidopgrelis (C)

[ 1014/ 9291]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 1. 6 7%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 . 80 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė

Pasikliautinasis

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T plg. su C

0. 84

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0. 77, 0. 9 2

 

< 0. 001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 60

 

N (pacientų, kuriems yra rizika)

Dienos po randomizacijos

 

 

T

933 3

86 28

8 460

82 19

674 3

5 16 1

414 7

C

92 91

8 521

8 362

81 24

665 0

50 96

4 074

Tikagreloras, palyginus su klopidogreliu, sumažino pagrindinės vertinamosios baigties pasireiškimo riziką tiek nestabilią krūtinės anginą ar miokardo infarktą be ST pakilimo, tiek miokardo infarktą su ST pakilimu patyrusių pacientų populiacijoje (4 lentelė). Taigi, 90 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su maža ASR doze tinka ŪKS (nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo [NSTEMI] ir miokardo infarkto su ST pakilimu [STEMI]) ištiktiems pacientams, įskaitant gydomus vaistiniais preparatais, taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) ir koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery by-pass grafting, CABG).

4 lentelė. Pirminių ir antrinių PLATO tyrimo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagrelora

Klopidogrel

 

 

 

 

s po 90 mg

is 75 mg 1

 

 

 

 

2 kartus

kartą per

ARR a

 

 

 

per parą

parą

RRR a ( %)

p

 

(reiškinį

(reiškinį

( % per

(95 % PI)

reikšmė

 

patyrę

patyrę

metus)

 

 

 

 

pacientai,

pacientai,

 

 

 

 

%)

%)

 

 

 

 

N=9333

N=9291

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (išskyrus

9,3

10,9

1,9

0,0003

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Numatytos

 

 

 

 

invazinės

8,5

10,0

1,7

0,0025

(6, 25)

procedūras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numatytos

11,3

13,2

2,3

0,0444d

terapinės

 

 

 

(0,3, 27)

 

procedūros

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

3,8

4,8

1,1

0,0013

mirtys

(9, 31)

 

 

 

 

MI, išskyrus

5,4

6,4

1,1

0,0045

besimptomius b

(5, 25)

Insultai

1,3

1,1

-0,2

-17

0,2249

(-52, 9)

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

 

 

 

 

 

priežasčių, MI

 

 

 

 

(išskyrus

9,7

11,5

2,1

0,0001

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (iš viso),

13,8

15,7

2,1

0,0006

(5, 19)

insultai, SRI, RI,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TIA ir kiti ATE c

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

4,3

5,4

1,4

0,0003d

priežasčių

 

 

 

(11, 31)

 

Nustatytos stento

1,2

1,7

0,6

0,0123d

trombozės

 

 

 

(8, 49)

 

aARR – absoliučios rizikos sumažėjimas, RRR – santykinės rizikos sumažėjimas = (1 – santykinė rizika) x 100 %. Neigiamas RRR rodo padidėjusią santykinę riziką.

bIšskyrus besimptomį MI.

cSRI (serious recurrent ischaemia) – sunki pasikartojanti išemija, RI (recurrent ischaemia) – pasikartojanti išemija, TIA (transient ischaemic attack) – trumpalaikė išemijos ataka, ATE (arterial thrombotic) – arterijų trombozės reiškiniai. Į bendrą miokardo infarktų skaičių įskaičiuoti ir besimptomiai, kurių nustatymo data laikyta jų pasireiškimo data.

dNominali reikšmingumo reikšmė. Visos kitos yra formaliai reikšmingos statistikai pagal iš anksto pasirinktą hierarchinį metodą.

PLATO tyrimo genetinė dalis

PLATO tyrime dalyvavusių 10285 pacientų genotipų analizė pagal CYP2C19 ir ABCB1 genus suteikė informacijos apie ryšį tarp genotipo grupių ir PLATO tyrimo metų gautų rodiklių. Vertinant pagal didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių rizikos sumažėjimą, pacientų genotipas pagal CYP2C19 ir ABCB1 reikšmingos įtakos palankesniam už klopidogrelio tikagreloro poveikiui neturėjo. Panašiai kaip bendrais PLATO tyrimo duomenimis, suminis didžiųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį CYP2C19 ar ABCB1 genotipų pacientams nesiskyrė. Pacientams, neturintiems vieno ar daugiau funkcionuojančių CYP2C19 alelių, vartojant tikagrelorą pasireiškė daugiau su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus, negu vartojant klopidogrelį, o neturintiems nefunkcionuojančių alelių tokių kraujavimų skaičius buvo panašus kaip vartojant klopidogrelį.

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis, apimantis kardiovaskulines mirtis, miokardo infarktus, insultus ir didžiuosius kraujavimus pagal PLATO kriterijus, rodo, kad 12 mėn. laikotarpį po ūminių koronarinių sindromų pasireiškimo tikagreloro veiksmingumo, didesnio už klopidogrelio, naudos didesniųjų kraujavimo reiškinių rizika nenusveria (ARR 1,4 %, RRR 8 %, santykinė rizika – 0,92; p = 0,0257).

Klinikinis saugumas

Holter tyrimo dalis

PLATO tyrimo metu tirdami skilvelių veiklos pauzių ir kitokių aritmijos epizodų pasireiškimą, tyrėjai atliko Holter monitoringą beveik 3000 pacientų, iš kurių maždaug 2000 duomenys buvo užregistruoti ūminėje ŪKS fazėje ir po 1 mėn. Pagrindinis tirtas rodiklis buvo ≥ 3 sek. trukmės skilvelių veiklos pauzės. Ūminėje fazėje jų nustatyta daugiau tikagrelorą (6 %) negu klopidogrelį (3,5 %) vartojusių

pacientų, po 1 mėn. šie skaičiai buvo atitinkamai 2,2 % ir 1,6 % (žr. 4.4 skyrių). Skilvelių veiklos pauzių ūminėje ŪKS fazėje vartojant tikagrelorą labiau padaugėjo pacientams, kurių anamnezėje buvo stazinis širdies nepakankamumas (jų patyrė 9,2 % tokių pacientų palyginus su 5,4 % niekada staziniu širdies nepakankamumu nesirgusių; klopidogrelį vartojusiems pacientams šie skaičiai buvo atitinkamai 4 % ir 3,6 %). Praėjus mėnesiui po ŪKS tokio skirtumo nenustatyta (vartojant tikagrelorą šie skaičiai buvo atitinkamai 2 % ir 2,1 %, vartojant klopidogrelį – 3,8 % ir 1,4 %). Su šiuo skirtumu susijusių neigiamų klinikinių pasekmių (įskaitant stimuliatorių implantavimą) šiai pacientų populiacijai nebuvo.

PEGASUS tyrimas (anksčiau miokardo infarktą patyrę pacientai)

PEGASUS TIMI-54 tyrime dalyvavo 21 162 pacientai. Tai buvo randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, tarptautinis daugelyje centrų atliktas įvykių modeliavimo tyrimas siekiant palyginti aterotrombozės įvykių profilaktiką dviem tikagreloro dozėmis (90 mg 2 kartus per parą arba 60 mg 2 kartus per parą), vartojamomis kartu su maža ASR doze (75-150 mg), su vien ASR pacientams, anksčiau patyrusiems MI ir turintiems papildomų aterotrombozės rizikos faktorių.

Įtraukimo kriterijai buvo 50 metų arba vyresnis amžius, anksčiau (likus 1-3 metams iki randomizacijos) patirtas MI ir bent vienas iš šių aterotrombozės rizikos faktorių: 65 metų arba vyresnis amžius, cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistiniais preparatais, antras ankstesnis MI, kelias kraujagysles pažeidusios IŠL duomenys arba lėtinė negalutinės stadijos inkstų disfunkcija.

Neįtraukimo kriterijai buvo tyrimo laikotarpiu numatomas P2Y12 receptorių antagonistų (dipiridamolio, cilostazolo) arba antikoaguliantų vartojimas; kraujavimu pasireiškiantys sutrikimai arba anksčiau buvęs išeminis insultas ar vidinis galvos kraujavimas, centrinės nervų sistemos navikas ar vidinių galvos kraujagyslių anomalija; kraujavimas virškinimo trakte per paskutinius 6 mėn. arba didelės apimties operacija per paskutines 30 dienų.

Klinikinis veiksmingumas

2 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PEGASUS tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI ir insulto) analizė

5 lentelė. PEGASUS tyrimo pagrindinės ir antraeilės veiksmingumo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagreloras po 60 mg

 

 

 

 

2 kartus per parą kartu su

Vien ASR

 

 

 

 

ASR

 

N = 7067

p

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

 

Įvykių

 

 

HR

Įvykių

 

 

 

 

 

 

Rodiklis

patyrę

KM %

(95 %

patyrę

KM %

 

 

pacientai

 

 

PI)

pacientai

 

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendras

 

 

 

 

 

 

 

KV mirčių,

 

 

0,84

 

0,0043

MI ir

 

7,8 %

(0,74,

9,0 %

(6,9 %)

 

(8,2 %)

(r)

insultų

 

 

0,95)

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

0,0676

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,84

 

 

MI

 

4,5 %

(0,72,

5,2 %

0,0314

(4,0 %)

 

(4,8 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,75

 

 

Insultai

 

1,5 %

(0,57,

1,9 %

0,0337

(1,3 %)

 

(1,7 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antraeilė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

-

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirtys dėl

 

 

0,89

 

 

bet kurios

 

4,7 %

(0,76,

5,2 %

-

(4,1 %)

 

(4,6 %)

priežasties

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis ir p reikšmės apskaičiuoti atskirai tikagrelorui plg. su vien ASR naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

KM procentai apskaičiuoti po 36 mėn.

Pastaba. Sudėtinėje vertinamojoje baigtyje nurodytas tik pirmųjų įvykių – komponentų (KV mirčių, MI ir insultų) – skaičius, bet ne jų suma.

(r) – rodo statistinį reikšmingumą.

PI – pasikliautinasis intervalas, KV – kardiovaskulinis, HR (Hazard Ratio) – rizikos santykis; KM – Kaplan-Meier, MI – miokardo infarktas, N – pacientų skaičius.

Tiek 60 mg, tiek 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą kartu su ASR apsaugojo nuo aterotrombozės reiškinių (sudėtinė vertinamoji baigtis buvo KV mirtis, MI ir insultas) geriau negu vien ASR. Gydymo poveikis buvo nuoseklus visą vartojimo laikotarpį, 60 mg tikagreloro RRR buvo 16 % ir ARR –

1,27 %, 90 mg tikagreloro RRR –15 % ir ARR – 1,19 %.

Nors 90 mg ir 60 mg dozių saugumas buvo panašus, tačiau gauta duomenų, kad mažesnioji dozė yra geriau toleruojama bei saugesnė kraujavimo ir dusulio požiūriu. Dėl to aterotrombozės įvykių (KV mirties, MI ir insulto) profilaktikai anksčiau MI patyrusiems pacientams, turintiems didelę aterotrombozės įvykių riziką, rekomenduojama vartoti tik 60 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su ASR.

60 mg tikagreloro 2 kartus per parą reikšmingai labiau negu vien ASA sumažino pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių (KV mirčių, MI ir insultų) skaičių. Įtakos pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių skaičiaus sumažėjimui turėjo visi jos komponentai (KV mirčių RRR

17 %, MI – 16 %, insulto – 25 %).

Sudėtinės vertinamosios baigties RRR nuo 1-os iki 360-os dienos ir nuo 361 dienos buvo panašūs (atitinkamai 17 % ir 16 %). Tikagreloro vartojimo ilgiau kaip 3 metus veiksmingumo ir saugumo duomenų yra nedaug.

Pradėjus vartoti 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą stabilios klinikinės būklės pacientams, patyrusiems MI daugiau kaip prieš 2 metus arba nutraukusiems ankstesnio ADF receptorių inhibitoriaus vartojimą daugiau kaip prieš 1 metus, naudos nenustatyta (pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė KV mirtis, MI ir insultas, atvejų nesumažėjo), tačiau buvo daugiau didesniųjų kraujavimų (taip pat žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis saugumas

Dėl kraujavimo ar dusulio 60 mg tikagreloro vartojimą vyresni kaip 75 metų pacientai nutraukė dažniau (42 %) negu jaunesni (nuo 23 iki 31 %); skirtumas, palyginus su placebu, buvo didesnis kaip 10 % (atitinkamai 42 % ir 29 %).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Brilique tyrimų su visais vaikų, ištiktų ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) ir anksčiau patyrusių miokardo infarktą (MI), populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Tikagreloro farmakokinetika yra tiesinė, jo ir jo aktyvaus metabolito AR-C124910XX ekspozicijos būna maždaug proporcingos dozei iki 1260 mg.

Absorbcija

Tikagreloro absorbcija yra greita, tmax mediana yra apie 1,5 val. Pagrindinis (aktyvus) cirkuliuojantis tikagreloro metabolitas AR-C124910XX taip pat susidaro greitai, jo tmax mediana yra apie 2,5 val. Sveikiems žmonėms pavartojus vieną 90 mg tikagreloro dozę nevalgius per burną, Cmax būna

529 ng/ml, AUC – 3451 ng×val./ml. Metabolito ir nepakitusio tikagreloro Cmax santykis būna 0,28, AUC – 0,42. Tikagreloro ir AR-C124910XX farmakokinetika anksčiau MI patyrusiems pacientams buvo iš esmės panaši kaip ištiktiems ŪKS. PEGASUS tyrimo populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, tikagreloro Cmax mediana nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 60 mg buvo 391 ng/ml, o AUC – 3801 ng×val./ml. Nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 90 mg tikagreloro, Cmax buvo 627 ng/ml, o AUC – 6255 ng×val./ml.

Apskaičiuotasis tikagreloro vidutinis biologinis įsisavinamumas yra 36 %. Riebus maistas sukėlė tikagreloro AUC padidėjimą 21 % ir jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjimą 22 %, tačiau įtakos tikagreloro Cmax ir jo aktyvaus metabolito AUC neturėjo. Šių skirtumų klinikinė reikšmė laikoma minimalia, todėl tikagrelorą galima gerti valgant arba kitu laiku. Tikagreloras ir jo aktyvus metabolitas yra P-gp substratai.

Sumaltų tikagreloro tablečių, sumaišytų su vandeniu ir pavartotų per burną arba (per nosies ir skrandžio vamzdelį) tiesiai į skrandį, biologinis įsisavinamumas, apskaičiuotas pagal tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito AUC ir Cmax, yra panašus kaip nepažeistų tablečių. Pradinė (0,5 ir 1 val. po dozės) ekspozicija pavartojus sumaltų ir sumaišytų su vandeniu tikagreloro tablečių būna didesnė negu jų pavartojus nepažeistų, tačiau vėliau (po 2-48 val.) koncentracijos iš esmės nesiskiria.

Pasiskirstymas

Tikagreloro pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 87,5 l. Didelė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito dalis (> 99 %) būna prisijungusi prie žmogaus plazmos baltymų.

Biotransformacija

CYP3A4 yra pagrindinis tikagrelorą metabolizuojantis ir jo aktyvaus metabolito susidarymą skatinantis fermentas, o jų sąveika su kitais CYP3A substratais įvairuoja nuo aktyvinimo iki slopinimo.

Pagrindinis tikagreloro metabolitas yra AR-C124910XX (jis yra aktyvus – tą rodo jungimosi prie trombocitų P2Y12 ADF receptorių tyrimų in vitro duomenys). Aktyviojo metabolito sisteminė ekspozicija sudaro maždaug 30-40 % tikagreloro ekspozicijos.

Eliminacija

Pagrindinis tikagreloro eliminacijos būdas yra metabolizmas kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto tikagreloro, išskirto randama maždaug 84 % radioaktyvumo (57,8 % išmatose, 26,5 % šlapime). Tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito kiekis šlapime atitiko po mažiau kaip 1 % pavartotos dozės. Pagrindinis aktyvaus metabolito eliminacijos būdas tikriausiai yra išskyrimas su tulžimi. Vidutinis tikagreloro t1/2 buvo maždaug 7 val., jo aktyvaus metabolito – 8,5 val.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė didesnę tikagreloro (Cmax ir AUC – maždaug po 25 %) ir jo aktyvaus metabolito ekspoziciją ūminių koronarinių sindromų ištiktiems senyviems (75 metų ir vyresniems) pacientams negu jaunesniems, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai

(žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Brilique poveikis vaikų populiacijai netirtas (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Lytis

Moterims nustatyta didesnė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu vyrams, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) sergantiems pacientams nustatyta maždaug 20 % mažesnė tikagreloro ir maždaug 17 % didesnė jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu turintiems normalią inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, tikagreloro Cmax ir AUC buvo atitinkamai 12 % ir 23 % didesni negu sveikiems asmenims, tačiau poveikis IPA buvo panašus. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas; pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, farmakokinetikos duomenų nėra. Pacientų, kurių vienas ar keli kepenų funkcijos rodikliai iš pradžių buvo vidutiniškai arba labai padidėję, plazmoje vidutinė tikagreloro koncentracija buvo panaši arba šiek tiek didesnė negu tų, kurių atitinkami rodikliai padidėję nebuvo. Dėl vidutiniškai sutrikusios kepenų funkcijos dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Rasė

Vidutinis biologinis įsisavinamumas pacientams azijiečiams buvo 39 % didesnis negu kaukaziečiams (baltiesiems). Pacientams, save identifikavusiems juodaisiais, tikagreloro biologinis įsisavinamumas buvo 18 % mažesnis negu kaukaziečiams. Atliekant klinikinius farmakologinius tyrimus nustatyta tikagreloro ekspozicija (Cmax ir AUC) japonų rasės asmenims yra maždaug 40 % (koreguota pagal kūno svorį – 20 %) didesnė negu kaukaziečiams. Pacientų, kurie save laikė ispaniškos arba Lotynų Amerikos kilmės, ekspozicija buvo panaši kaip kaukaziečių.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tikagreloro ir jo pagrindinio metabolito įprastų farmakologinio saugumo, vienos dozės ir kartotinių dozių toksiškumo bei genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys nepriimtinos nepageidaujamų poveikių rizikos žmogui neparodė.

Esant klinikai reikšmingai ekspozicijai, kelioms gyvūnų rūšims nustatyta virškinimo trakto sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).

Žiurkių patelėms didelės tikagreloro dozės sukėlė gimdos navikų (adenokarcinomų) ir kepenų adenomų padažnėjimą. Tikėtinas gimdos navikų atsiradimo mechanizmas yra sutrikusi hormonų pusiausvyra, dėl kurios gali atsirasti navikų žiurkėms. Tikėtinas kepenų adenomų atsiradimo mechanizmas yra graužikams specifinė kepenų fermentų indukcija. Dėl to manoma, kad nustatyti kancerogeniškumo duomenys neturėtų būti reikšmingi žmonėms.

Žiurkėms skiriant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį vaikingoms patelėms, nustatyta vystymosi anomalijų (saugumo riba – 5,1). Vaikingoms triušių patelėms davus šio vaistinio preparato didelėmis, bet toksinio poveikio joms nesukeliančiomis dozėmis, nustatytas nežymus jų vaisių kepenų brendimo ir skeleto vystymosi sulėtėjimas (saugumo riba – 4,5).

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai: šiek tiek sumažėjo vaikingų patelių svorio prieaugis, atsivestų jauniklių gyvybingumas ir atsivedimo svoris, jie lėčiau augo. Tikagreloras sukėlė ciklų nereguliarumą (dažniausiai jie užsitęsdavo) žiurkių patelėms, tačiau įtakos bendram žiurkių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo. Su radioaktyviu izotopu žymėtu tikagreloru atlikti farmakokinetikos tyrimai parodė nepakitusio tikagreloro ir jo metabolitų išskyrimą su žiurkių pienu (žr. 4.6 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Manitolis (E421)

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas

Magnio stearatas (E470b)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Tabletės plėvelė

Titano dioksidas (E171)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 400

Hipromeliozė (E464)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Permatomos PVC-PVDC / Al lizdinės plokštelės (su saulės ir mėnulio simboliais) po

10 tablečių. Dėžutėje yra 60 tablečių (6 lizdinės plokštelės) arba 180 tablečių (18 lizdinių plokštelių).

Permatomos PVC-PVDC/ Al kalendorinės lizdinės plokštelės (su saulės ir mėnulio simboliais) po 14 tablečių. Dėžutėje yra 14 tablečių (1 lizdinė plokštelė), 56 tabletės (4 lizdinės plokštelės) arba 168 tabletės (12 lizdinių plokštelių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/10/655/007-011

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2010 m. gruodžio 3 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. liepos 17 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Brilique 90 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 90 mg tikagreloro.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Apvali, abipus išgaubta, geltona tabletė, kurios viena pusė yra pažymėta „90“ ir žemiau „T“, o kita – lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Brilique skiriama kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR) aterotrombozės reiškinių profilaktikai suaugusiems pacientams:

ištiktiems ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) arba

anksčiau patyrusiems miokardo infarktą (MI), jeigu yra didelė aterotrombozės reiškinio išsivystymo rizika (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kartu su Brilique reikia kasdien vartoti mažą palaikomąją ASR dozę (75-150 mg), išskyrus atvejį, kai yra kontraindikacija.

Ūminiai koronariniai sindromai

Brilique pradedamas vartoti nuo vienkartinės 180 mg įsotinimo dozės (2 tabletės po 90 mg), vėliau vartojama po 90 mg 2 kartus per parą.

ŪKS ištiktiems pacientams rekomenduojama vartoti 90 mg Brilique 2 kartus per parą 12 mėn., išskyrus atvejį, kai gydymą juo reikia nutraukti dėl klinikinės situacijos (žr. 5.1 skyrių).

Anksčiau buvęs miokardo infarktas

Prieš 1 metus ar seniau MI patyrusiems pacientams, kuriems yra didelė aterotrombozės rizika ir reikia ilgalaikio gydymo, rekomenduojama skirti 60 mg Brilique 2 kartus per parą (žr. 5.1 skyrių). Tokį ŪKS ištiktų pacientų, turinčių didelę aterotrombozės riziką, gydymą galima pradėti be pertraukos, kaip vienerių metų pradinio gydymo Brilique 90 mg doze arba kitu adenozino difosfato (ADF) receptorių inhibitoriumi pratęsimą. Be to, tokį gydymą galima pradėti per 2 metus po MI arba per 1 metus po ankstesnio gydymo ADF receptorių inhibitoriumi. Ilgesnės kaip 3 metų trukmės gydymo tikagreloru saugumo ir veiksmingumo duomenų yra nedaug.

Jeigu reikia pakeisti vaistinį preparatą, pirmą Brilique dozę reikia vartoti praėjus 24 val. po paskutinės kito trombocitų funkciją slopinančio vaisto dozės.

Praleista dozė

Praleisti vaistinio preparato dozių taip pat negalima. Pacientas, užmiršęs išgerti Brilique dozę, turi vartoti tik vieną tabletę (kitą dozę) įprastu laiku.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Informacijos apie pacientų, kuriems taikoma dializė, gydymą nėra, todėl vartoti tikagreloro jiems nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas, todėl jo vartoti šiems pacientams negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, duomenų yra nedaug. Jiems dozės koreguoti nerekomenduojama, tačiau tikagrelorą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi lengvai, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Tikagreloro saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Brilique galima vartoti valgant ar kitu laiku.

Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės (tablečių), jas galima susmulkinti į miltelius, sumaišyti pusėje stiklinės vandens ir nedelsiant išgerti. Paskui stiklinę reikia praskalauti dar puse stiklinės vandens ir vėl išgerti. Be to, gautą mišinį galima vartoti per nosies ir skrandžio vamzdelį (CH8 ar didesnį). Po vartojimo nosies ir skrandžio vamzdelį svarbu praskalauti vandeniu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.8 skyrių).

Esamas patologinis kraujavimas.

Vidinis galvos kraujavimas anamnezėje (žr. 4.8 skyrių).

Labai sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, klaritromicinu, nefazodonu, ritonaviru, atanazaviru), kadangi gali gerokai padidėti tikagreloro ekspozicija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimo rizika

Tikagreloro skiriant pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi kraujavimo rizika, reikia įvertinti kraujavimo rizikos ir aterotrombozės reiškinių profilaktikos naudos santykį (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Esant klinikinei būtinybei, tikagreloro atsargiai skiriama šių grupių pacientams:

turintiems polinkį kraujuoti (pvz., neseniai patyrusiems traumą, neseniai operuotiems, esant ar neseniai buvus virškinimo trakto kraujavimui. Esant patologiniam kraujavimui, buvus arba esant vidiniam galvos kraujavimui arba labai sutrikusiai kepenų funkcijai, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių);

kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką, pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo, geriamųjų antikoaguliantų ir (arba) fibrinolizinių preparatų, jei pertrauka tarp jų ir tikagreloro vartojimo yra mažesnė kaip 24 val.

Perpilti trombocitai nepašalino antiagregacinio tikagreloro poveikio sveikiems savanoriams ir neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu. Kartu su tikagreloru vartojamas desmopresinas

nesutrumpino modelinės kraujavimo trukmės, todėl klinikiniams kraujavimo reiškiniams gydyti neturėtų būti veiksmingas (žr. 4.5 skyrių).

Hemostazę gali skatinti antifibrinoliziniai vaistiniai preparatai (aminokaprono rūgštis ar traneksamo rūgštis) ir (arba) rekombinantinis VIIa faktorius. Tikagrelorą galima vėl pradėti vartoti nustačius kraujavimo priežastį ir jį sustabdžius.

Operacijos

Pacientui reikia pasakyti, kad informuotų gydytoją ar odontologą apie tikagreloro vartojimą prieš atliekant bet kokią operaciją ir prieš pradedant kokio nors kito vaistinio preparato vartojimą.

PLATO tyrimo metu nutraukus tikagreloro vartojimą paskutinę parą prieš šuntuojant koronarines arterijas, didysis kraujavimas prasidėdavo dažniau, o nutraukus jį likus 2 paroms ar daugiau – tokiu pačiu dažnumu, kaip nutraukus klopidogrelio vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientas rengiamas planinei operacijai ir antitrombocitinis poveikis yra nepageidaujamas, tikagreloro vartojimą reikia nutraukti likus 7 paroms iki jos (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, anksčiau patyrusiems išeminį insultą

PLATO tyrimo duomenimis, ŪKS ištikti pacientai, anksčiau patyrę išeminį insultą, tikagreloru gali būti gydomi iki 12 mėn.

Į PEGASUS tyrimą nebuvo įtraukta pacientų, anksčiau patyrusių ne tik MI, bet ir išeminį insultą, todėl nesant duomenų, tokiems pacientams taikyti gydymą ilgiau kaip 1 metus nerekomenduojama..

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Tikagreloro vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, duomenų yra nedaug, todėl jiems patartinos atsargumo priemonės (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra bradikardijos reiškinių rizika

Ankstesnio tyrimo metu užfiksuota skilvelių veiklos pauzių (dauguma atvejų simptomų jos nesukėlė), todėl į tikagreloro pagrindinį saugumo ir veiksmingumo tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems bradikardinių reiškinių rizika buvo didesnė (pvz., pacientai be širdies stimuliatoriaus, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba būna su bradikardija susijusi sinkopė). Atsižvelgiant į tai, dėl ribotos klinikinės patirties tokiems pacientams tikagreloro skiriama atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Be to, tikagreloro atsargiai skiriama kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais. Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 % pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta

(žr. 4.5 skyrių).

PLATO tyrimo Holter dalyje ūminės koronarinių sindromų fazės metu 3 sek. ar ilgesnės trukmės skilvelių veiklos pauzių nustatyta daugiau Brilique, negu klopidogrelį vartojusių pacientų. Holter dalyje tokių skilvelių veiklos pauzių ūminės koronarinių sindromų fazės metu vartojant tikagrelorą dažniau nustatyta lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams negu visai tirtai populiacijai, tačiau praėjus mėnesiui jų padažnėjimo nenustatyta nei tikagrelorą vartojusiems pacientams, nei lyginant tikagreloro ir klopidogrelio grupes. Neigiamų klinikinių pasekmių (sinkopės ar būtinybės dėti stimuliatorių), susijusių su šiuo skirtumu, nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

Dusulys

Pranešta apie tikagrelorą vartojantiems pacientams pasireiškusį dusulį. Dusulys paprastai būna lengvo arba vidutinio intensyvumo ir dažnai praeina, nesukeldamas būtinybės nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams dusulio pasireiškimo absoliuti rizika vartojant tikagrelorą gali būti didesnė, todėl jiems tikagreloro skiriama atsargiai. Dusulio mechanizmas neištirtas. Jeigu Brilique vartojančiam pacientui dusulys pasireiškia

naujai, trunka ilgai arba sunkėja, tai reikia jį pilnutinai ištirti, o jeigu dusulio pacientas netoleruoja – nutraukti tikagreloro vartojimą. Išsamesnė informacija pateikiama 4.8 skyriuje.

Padidėjusi kreatinino koncentracija

Vartojant tikagrelorą gali padidėti kreatinino koncentracija. Šio padidėjimo mechanizmas neištirtas. Būtina tirti inkstų funkciją kaip numato įprasta medicininė praktika. ŪKS ištiktų pacientų inkstų funkciją taip pat rekomenduojama ištirti praėjus vienam tikagreloro vartojimo mėnesiui, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kurie yra 75 metų ar vyresni, kuriems vidutiniškai ar labai sutrikusi inkstų funkcija arba kurie kartu vartoja angiotenzino receptorių blokatorių (ARB).

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija

Vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi hiperurikemija arba podagrinis artritas, rekomenduojamos atsargumo priemonės. Kaip atsargumo priemonė, pacientams, kuriems yra šlapimo rūgšties sukelta neuropatija, tikagreloro vartojimas turi būti suvaržytas.

Kiti

Atsižvelgiant į PLATO tyrimo metu nustatytą ryšį tarp ASR palaikomosios dozės ir tikagreloro santykinio veiksmingumo, lyginant su klopidogreliu, didelių (> 300 mg) ASR palaikomųjų dozių kartu su tikagreloru vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Ankstyvas gydymo nutraukimas

Per anksti nutraukus bet kurio trombocitų agregacijos inhibitoriaus, įskaitant Brilique, vartojimą, gali padidėti kardiovaskulinės (KV) mirties ir MI dėl pagrindinės ligos rizika. Dėl to per anksti nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu turi būti vengiama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tikagreloras visų pirma yra CYP3A4 substratas ir taip pat silpnai slopina CYP3A4. Be to, tikagreloras yra P-glikoproteino (P-gP) substratas ir silpnas jo inhibitorius, todėl gali didinti P-gP substratų ekspoziciją.

Kitų vaistinių preparatų poveikis tikagrelorui

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

CYP3A4 inhibitoriai

Stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant ketokonazolą, tikagreloro Cmax padidėjo 2,4 karto ir AUC – 7,3 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 89 %, AUC – 56 %. Tikėtina, kad panašiai turėtų veikti ir kiti stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai (klaritromicinas, nefazodonas, ritonaviras ir atanazaviras), todėl stipriai veikiančių CYP3A4 inhibitorių kartu su tikagreloru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant diltiazemą, tikagreloro Cmax padidėjo 69 % ir AUC – 2,7 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 38 %, o AUC nepakito. Tikagreloras diltiazemo koncentracijos plazmoje neveikė. Kitų vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitorių (pvz., amprenaviro, aprepitanto, eritromicino, flukonazolo) poveikis turėtų būti panašus, juos galima vartoti kartu su tikagreloru.

CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant rifampiciną, tikagreloro Cmax sumažėjo 73 % ir AUC – 86 %, jo aktyvaus metabolito Cmax nepakito, o AUC sumažėjo 46 %. Manoma, kad kiti CYP3A induktoriai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas ir fenobarbitalis) taip pat turėtų mažinti tikagreloro ekspoziciją. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie stipriai indukuoja CYP3A, gali sumažėti tikagreloro ekspozicija ir veiksmingumas, todėl kartu su tikagreloru jų vartoti nepatartina.

Ciklosporinas (P-gp ir CYP3A inhibitorius)

Kartu vartojant 600 mg ciklosporino, tikagreloro Cmax padidėjo 2,3, o AUC – 2,8 karto. Organizme esant ciklosporino, tikagreloro aktyvaus metabolito AUC padidėjo 32 %, o Cmax sumažėjo 15 %.

Nėra duomenų apie tikagreloro vartojimą kartu su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios gali padidinti tikagreloro ekspoziciją, stipriai slopindamos P-gp ir vidutiniškai – CYP3A4 (pvz., verapamilu, chinidinu). Jeigu jų vartojimas kartu neišvengiamas, rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Kiti

Klinikiniai farmakologiniai sąveikos tyrimai parodė, kad kartu vartojami heparinas, enoksaparinas, ASR ir desmopresinas neturi įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetikai bei ADF sukeltai trombocitų agregacijai, palyginus su atskirai vartojamu tikagreloru. Esant terapinei indikacijai, hemostazę veikiančių vaistinių preparatų kartu su tikagreloru skiriama atsargiai.

Kasdien geriant daug (3 kartus po 200 ml) greipfrutų sulčių, nustatyta 2 kartus padidėjusi tikagreloro ekspozicija. Vis dėlto daugumai pacientų toks padidėjimas neturėtų būti kliniškai reikšmingas.

Tikagreloro poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

Simvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, simvastatino Cmax padidėjo 81 % ir AUC – 56 %, simvastatino rūgšties Cmax padidėjo 64 % ir AUC – 52 %, tačiau atskiriems individams užfiksuota padidėjimo 2-3 kartus atvejų. Kartu su didesnėmis kaip 40 mg simvastatino paros dozėmis vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti simvastatino nepageidaujamų reakcijų, kurių riziką reikia palyginti su galima šio derinio nauda. Simvastatinas tikagreloro koncentracijos plazmoje neveikė. Tikagreloras gali turėti panašios įtakos ir lovastatino koncentracijai. Kartu su tikagreloru nerekomenduojama vartoti didesnių kaip 40 mg simvastatino ir lovastatino dozių.

Atorvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, atorvastatino rūgšties Cmax padidėjo 23 % ir AUC – 36 %. Taip pat nustatytas panašus visų atorvastatino rūgšties metabolitų AUC ir Cmax padidėjimas. Šie padidėjimai klinikai reikšmingais nelaikomi.

Negalima atmesti panašaus poveikio kitiems statinams, kuriuos metabolizuoja CYP3A4, galimybės. PLATO tyrimo metu pacientams kartu su tikagreloru vartojus įvairių kitų statinų (statinų vartojusių pacientų kohorta sudarė 93 %), abejonių dėl statinų saugumo nekilo.

Tikagreloras silpnai slopina CYP3A4. Tikagreloro nerekomenduojama vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas mažas (pvz. cizapridu ir skalsių alkaloidais), kadangi dėl tikagreloro poveikio gali padidėti šių vaistinių preparatų ekspozicija.

PgP substratai, įskaitant digoksiną ir ciklosporiną

Kartu vartojant tikagrelorą, digoksino Cmax padidėjo 75 %, o AUC – 28 %. Vidutinė minimali digoksino koncentracija kartu vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 30 %, o kai kuriems asmenims didžiausias jos padidėjimas buvo dvigubas. Digoksinas įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito Cmax bei AUC neturėjo. Dėl to kartu su tikagreloru vartojant siauro terapinio indekso vaistinių preparatų, kurių koncentracija priklauso nuo P-gP (pvz., digoksino), rekomenduojamas atitinkamas klinikinis ir (arba) laboratorinis stebėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Įtakos ciklosporino koncentracijai kraujyje tikagreloras neturi. Tikagreloro poveikis kitų P-gp substratų koncentracijai netirtas.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C9

Kartu vartojant tikagrelorą ir tolbutamidą, nė vieno iš jų koncentracija plazmoje nepakito. Dėl to reikėtų manyti, kad tikagreloras neslopina CYP2C9 ir neturėtų veikti nuo CYP2C9 priklausomo vaistinių preparatų (pvz., varfarino ir tolbutamido) metabolizmo.

Geriamieji kontraceptikai

Kartu vartojant tikagrelorą, levonorgestrelį ir etinilestradiolį, maždaug 20 % padidėjo etinilestradiolio ekspozicija, bet levonorgestrelio farmakokinetika nepakito. Kartu su levonorgestreliu ir etinilestradioliu vartojant tikagrelorą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo kontraceptiko veiksmingumui nereikėtų tikėtis.

Bradikardiją sukeliantys vaistiniai preparatai

Užfiksuota skilvelių veiklos pauzių ir bradikardijos atvejų (dauguma atvejų simptomų nepasireiškė), todėl kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai

(žr. 4.4 skyrių). Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 %pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta.

Kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai

Klinikinių tyrimų metu tikagreloras pagal poreikį (atsižvelgiant į pacientų ligas) dažnai būdavo ilgai vartojamas kartu su ASR, protonų siurblio inhibitoriais, statinais, beta blokatoriais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKF) ir angiotenzino receptorių blokatoriais bei trumpai – kartu su heparinu, mažo molekulinio svorio heparinu ir intraveniniais GpIIb/IIIa inhibitoriais

(žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie kliniškai reikšmingą nepageidaujamą sąveiką su šiais vaistiniais preparatais negauta.

Kartu su heparinu, enoksaparinu ar desmopresinu vartotas tikagreloras neturėjo įtakos dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL), aktyvintos koaguliacijos laiko (AKL) ir Xa faktoriaus tyrimų duomenims. Vis dėlto, dėl galimos farmakodinaminės sąveikos kartu su hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie kraujavimą odoje kartu vartojant SSRI (pvz., paroksetino, sertralino ir citalopramo), todėl SSRI kartu su tikagreloru skiriama atsargiai (gali padidėti kraujavimo pavojus).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Tikagrelorą vartojančios vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kad nepastotų.

Nėštumas

Tikagreloro vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra arba yra nedaug.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu tikagreloro vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Turimi su gyvūnais atliktų farmakodinamikos ir toksikologijos tyrimų duomenys rodo, kad tikagreloro ir jo aktyvių metabolitų išskiriama į pieną (žr. 5.3 skyrių). Rizikos naujagimiui ar kūdikiui galimybės paneigti negalima. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir tikagreloro vartojimo naudą moteriai reikia nuspręsti, ar atsisakyti žindymo (nutraukti žindymą), ar nevartoti tikagreloro.

Vaisingumas

Tikagreloras gyvūnų patinų ir patelių vaisingumo neveikia (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tikagreloras gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto užfiksuota galvos svaigimo ir sumišimo atvejų vartojant tikagrelorą. Jeigu pasireikštų tokių simptomų, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Tikagreloro saugumas vertintas atliekant 2 didelius 3 fazės vertinamųjų baigčių (PLATO ir PEGASUS) tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 39 000 pacientų (žr. 5.1 skyrių).

PLATO tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu klopidogrelio (7,4 %, palyginti su ir 5,4 %). PEGASUS tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu vien ASR (16,1 % vartojusių 60 mg tikagreloro kartu su ASR, palyginti su 8,5 % vartojusių vien ASR). Tikagrelorą vartojusiems pacientams dažniausiai užfiksuotos nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas ir dusulys (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau (1 lentelėje) išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tikagreloro tyrimų metu arba iš pranešimų, gautų tikagrelorą pateikus į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemų klasės nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti į dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos yra apibūdintos remiantis tokiu susitarimu: labai dažni 1/10, dažni nuo 1/100 iki < 1/10, nedažni nuo 1/1000 iki < 1/100, reti nuo 1/10000 iki < 1/1000, dažnis nežinomas (negali būti apibūdintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir organų sistemų klases

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Gerybiniai, piktybiniai

 

 

Kraujavimai iš

ir nepatikslinti navikai

 

 

naviko a

(tarp jų cistos ir

 

 

 

polipai)

 

 

 

Kraujo ir limfinės

Kraujo sutrikimai,

 

 

sistemos sutrikimai

kraujavimas b

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs jautrumas,

sutrikimai

 

 

įskaitant angioedemą c

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Hiperurikemija d

Podagra ar podagrinis

 

mitybos sutrikimai

 

artritas

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Sutrikusi orientacija

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Galvos svaigimas,

Vidinis galvos

sutrikimai

 

sinkopė, galvos

kraujavimas

 

 

skausmas

 

Akių sutrikimai

 

 

Kraujavimas akyje e

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos sukimosi

Kraujavimas ausyje

sutrikimai

 

pojūtis

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipotenzija

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Dusulys

Kraujavimai

 

krūtinės ląstos ir

 

kvėpavimo sistemoje f

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Kraujavimas

Retroperitoninis

sutrikimai

 

virškinimo trakte g,

kraujavimas

 

 

viduriavimas,

 

 

 

pykinimas,

 

 

 

nevirškinimas, vidurių

 

 

 

užkietėjimas

 

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Poodinis arba dermos

 

audinio sutrikimai

 

kraujavimas h,

 

 

 

išbėrimas, niežulys

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

Kraujavimai į

jungiamojo audinio

 

 

raumenis i

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Kraujavimas iš

 

sutrikimai

 

šlapimo takų j

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Kraujavimas iš lytinių

krūties sutrikimai

 

 

organų k

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjusi kreatinino

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje d

 

Sužalojimai,

 

Kraujavimas po

 

apsinuodijimai ir

 

procedūros,

 

procedūrų

 

kraujavimas po

 

komplikacijos

 

traumos l

 

aPvz., kraujavimas iš pūslės vėžio, skrandžio vėžio, storosios žarnos vėžio.

bPvz., padidėjęs polinkis kraujosruvoms, savaiminės kraujosruvos, hemoraginė diatezė.

cNustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką.

dDažnis nustatytas remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis (šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas iki viršijančios viršutinę normos ribą, kai pradinė jos koncentracija buvo normos ribose arba mažesnė; kreatinino koncentracijos padidėjimas > 50 % palyginus su pradine) ir nėra apytikris pranešto nepageidaujamo reiškinio dažnis.

ePvz., junginės, tinklainės arba vidinis akies kraujavimas.

fPvz., epistaksė, hemoptizė.

gPvz., dantenų kraujavimas, tiesiosios žarnos kraujavimas, kraujavimas iš skrandžio opos.

hPvz., ekchimozės, kraujavimas iš odos, petechijos.

iPvz., hemartrozės, kraujavimas į raumenis.

jPvz., hematurija, hemoraginis cistitas.

kPvz., kraujavimas iš makšties, hematospermija, kraujavimas po menopauzės.

lPvz., sumušimas, trauminė kraujosruva, trauminis kraujavimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujavimas

Kraujavimas PLATO tyrimo metu

Bendri kraujavimo dažnių duomenys, gauti PLATO tyrimo metu, pateikiami 2 lentelėje.

2 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 12 mėn. (PLATO tyrimas)

 

Tikagreloras

Klopidogrelis

p

 

90 mg

N=9186

 

2 kartus per

 

reikšmė*

 

parą

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO didesnieji, iš viso

11,6

11,2

0,4336

PLATO didesnieji, mirtini arba pavojingi gyvybei

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su koronarinių arterijų

4,5

3,8

0,0264

šuntavimu

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su procedūra

3,1

2,3

0,0058

PLATO didesnieji ir nedideli, iš viso

16,1

14,6

0,0084

PLATO didesnieji ir nedideli, nesusiję su

5,9

4,3

0,0001

procedūra

 

 

 

Didesnieji pagal TIMI kriterijus

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

Didesnieji ir nedideli pagal TIMI kriterijus

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

Didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l ar buvo perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetai arba mirtinas arba vidinis galvos arba vidinis perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kuriems gydyti reikėjo kraujagysles siaurinančių vaistinių preparatų arba operacijos.

Didesnysis kitas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l ar buvo perpilti 2-3 eritrocitų vienetai arba sukėlęs reikšmingą negalią.

Nedidelis: kraujavimas, kuriam stabdyti ar gydyti reikėjo medicininės intervencijos.

TIMI didesnysis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 50 g/l, arba vidinis galvos.

TIMI nedidelis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l. *p reikšmė apskaičiuota naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

Didesniųjų mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį nesiskyrė (2 lentelė). Vis dėlto, bendras didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo didesnis negu vartojusiems klopidogrelį. PLATO tyrimo metu nuo kraujavimo mirė nedaug pacientų: 20 (0,2 %) vartojusių tikagrelorą ir 23 (0,3 %) vartoję klopidogrelį (žr. 4.4 skyrių).

Pagal amžių, lytį, svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir anamnezę (įskaitant anksčiau buvusius insultus ir trumpalaikes išemijos atakas) bendros ar su procedūromis nesusijusio didesniojo kraujavimo pagal PLATO kriterijus rizikos numatyti negalima. Ypatingos rizikos grupių nei vienai kraujavimo rūšiai nenustatyta.

Su koronarinių arterijų šuntavimu susijęs kraujavimas

PLATO tyrimo metu 42 % iš 1584 pacientų (12 % kohortos), kuriems buvo atlikta koronarinių arterijų šuntavimo operacija, pasireiškė didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas pagal PLATO kriterijus (skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo). Nuo su koronarinių arterijų šuntavimu susijusio kraujavimo mirė po 6 abiejų gydymo grupių pacientus (žr. 4.4 skyrių).

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijęs kraujavimas ir su procedūromis nesusijęs kraujavimas

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis tikagreloro ir klopidogrelio grupių pacientams nesiskyrė, tačiau bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis bei suminis didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą buvo didesni. Atmetus visus su procedūromis susijusius kraujavimus, gauti panašūs duomenys: vartojant tikagrelorą kraujavimas prasidėjo dažniau negu vartojant klopidogrelį (2 lentelė). Dėl su procedūra nesusijusių kraujavimų tikagreloro vartojimą tekdavo nutraukti dažniau (2,9 % pacientų), negu klopidogrelio (1,2 % pacientų) (p < 0,001).

Vidinis galvos kraujavimas

Vidinių galvos kraujavimų, nesusijusių su procedūromis, tikagrelorą vartojusiems pacientams užfiksuota daugiau (27 kraujavimai 26 pacientams, 0,3 %), negu vartojusiems klopidogrelį

(14 kraujavimų, 0,2 %). Mirė 11 tokį kraujavimą patyrusių tikagrelorą vartojusių ir 1 klopidogrelį vartojęs pacientas. Bendras mirtino kraujavimo pasireiškimo dažnis nesiskyrė.

Kraujavimas PEGASUS tyrimo metu

Bendri kraujavimo duomenys, gauti PEGASUS tyrimo metu, pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 36 mėn. (PEGASUS tyrimas)

 

Tikagreloras po 60 mg 2 kartus

Vien ASR

 

 

per parą kartu su ASR

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

Saugumo vertinamosios baigtys

KM %

 

Rizikos santykis

KM %

p

 

(95 % PI)

reikšmė

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus

 

 

 

 

TIMI didesnieji

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,68 iki 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(nuo 0,44 iki 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

VGK

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(nuo 0,77 iki 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti TIMI didesnieji

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(nuo 2,31 iki 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji ir nedideli

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,93 iki 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji, nedideli ir

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

reikalaujantys gydytojo pagalbos

 

 

(nuo 2,35 iki 2,97)

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus

 

 

 

 

PLATO didesnieji

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini ar pavojingi gyvybei

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,73 iki 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti PLATO didesnieji

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO didesnieji ir nedideli

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(nuo 2,40 iki 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

TIMI didesnieji – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba klinikiniai kraujavimo požymiai, susiję su hemoglobino (Hb) koncentracijos sumažėjimu ≥ 50 g/l ar (jei Hb koncentracija nežinoma) hematokrito sumažėjimu 15 %.

Mirtini – tiesiogiai nulėmę mirtį per 7 dienas. VGK – vidiniai galvos kraujavimai.

Kiti TIMI didesnieji – TIMI didesnieji, išskyrus mirtinus ir vidinius galvos. TIMI nedideli – kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l.

TIMI, dėl kurio reikėjo gydytojo pagalbos – reikėjo intervencijos arba hospitalizacijos arba skubaus ištyrimo.

PLATO didesnieji mirtini ar pavojingi gyvybei – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba vidiniai perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kai reikėjo kraujagysles siaurinančių ar inotropinių vaistinių preparatų arba operacijos arba kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo > 50 g/l ar teko perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetus.

PLATO didesnieji kiti – sukėlę reikšmingą negalią arba kliniškai pastebimi, kai hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l ar teko perpilti 2-3 eritrocitų vienetus.

PLATO nedideli – reikėjo medicininės intervencijos kraujavimui stabdyti ar gydyti.

PEGASUS tyrimo metu TIMI didesnysis kraujavimas pasireiškė daugiau pacientų, vartojusių 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą, negu vartojusių vien ASR. Vis dėlto, jiems didesnės mirtino kraujavimo rizikos nenustatyta, o VGK rizika buvo tik šiek tiek didesnė, negu vartojusiems vien ASR. Tyrimo metu nuo kraujavimo mirė 11 (0,3 %) 60 mg tikagreloro ir 12 (0,3 %) vien ASR vartojusių pacientų. Didesnę didžiųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus riziką vartojant 60 mg tikagreloro daugiausiai įtakojo kitų kategorijos kraujavimai, ypač iš virškinimo trakto.

TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų bei PLATO didesniųjų ir nedidelių kraujavimų padaugėjo panašiai kaip TIMI didesniųjų (žr. 3 lentelę). Dėl kraujavimo 60 mg tikagreloro vartojimas buvo nutrauktas dažniau negu vien ASR (atitinkamai 6,2 % ir 1,5 %). Dauguma tokių kraujavimų

buvo lengvesni, pvz., kraujavimas iš nosies, kraujosruvos ir hematomos (klasifikuoti kaip TIMI kraujavimai, dėl kurių reikėjo gydytojo pagalbos).

Įvairių iš anksto numatytų pogrupių (pvz., pagal amžių, lytį, kūno svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir ligos anamnezę) pacientams, vartojusiems 60 mg tikagreloro, kraujavimų (TIMI didesniųjų, TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų) pobūdis buvo panašus.

Vidinis galvos kraujavimas (VGK)

Savaiminių VGK užfiksuota maždaug vienodai 60 mg tikagreloro ir vien ASA vartojusių pacientų (abejose gydymo grupėse – n = 13, 0,2 %). VGK po traumų ar procedūrų 60 mg tikagreloro vartojusiems pacientams buvo šiek tiek dažniau (n = 15, 0,2 %), negu vartojusiems vien ASR (n = 10, 0,1 %). Užfiksuoti 6 mirtino VGK atvejai vartojant 60 mg tikagreloro ir 5 mirtino VGK atvejai vartojant vien ASR. Atsižvelgiant į reikšmingas tirtos populiacijos gretutines ligas ir kardiovaskulinės rizikos faktorius, VGK dažnis abejų grupių pacientams buvo mažas.

Dusulys

Tikagrelorą vartojantiems pacientams užfiksuota dusulio (oro stokos pojūčio) atvejų. PLATO tyrimo metu dusulio nepageidaujamų reiškinių (dusulys, dusulys ramybėje, dusulys krūvio metu, paroksizminis dusulys naktį ir dusulys naktį) iš viso užfiksuota 13,8 % tikagrelorą ir 7,8 % klopidogrelį vartojusių pacientų. 2,2 % tikagrelorą ir 0,6 % klopidogrelį vartojusių pacientų pasireiškusį dusulį tyrėjai laikė susijusiu su PLATO tyrimo metu tirtais vaistiniais preparatais, nedaugeliu atvejų dusulys buvo sunkus (0,14 % vartojant tikagrelorą ir 0,02 % vartojant klopidogrelį) (žr. 4.4 skyrių). Dauguma užfiksuotų dusulio simptomų buvo lengvo ar vidutinio intensyvumo, dažniausiai pasireiškė vienas epizodas pradedant vartoti vaistinį preparatą.

Astma ar LOPL sergantiems pacientams, vartojantiems tikagrelorą, gali būti didesnė nesunkaus dusulio (3,29 % vartojant tikagrelorą ir 0,53 % vartojant klopidogrelį) bei sunkaus dusulio rizika (0,38 % vartojant tikagrelorą ir 0,00 % vartojant klopidogrelį). Absoliučia išraiška ši rizika buvo didesnė, negu visoje PLATO tyrimo populiacijoje. Tikagrelorą vartojantiems pacientams, kurių anamnezėje užfiksuota astma ir (arba) LOPL, būtinos atsargumo priemonės (žr. 4.4 skyrių).

Maždaug 30 % dusulio epizodų praėjo per 7 dienas. Į PLATO tyrimą buvo įtraukiami ir pacientai, kuriems pradedant tyrimą buvo stazinis širdies nepakankamumas, LOPL ar astma. Jiems ir taip pat senyviems dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė. Dėl dusulio tikagreloro vartojimą nutraukė 0,9 %, klopidogrelio – 0,1 % pacientų. Dažnesnis dusulio atsiradimas vartojant tikagrelorą nėra susijęs su naujomis ar pasunkėjusiomis širdies arba plaučių ligomis (žr. 4.4 skyrių). Įtakos plaučių funkcijos rodikliams tikagreloras neturi.

PEGASUS tyrimo metu dusulys užfiksuotas 14,2 % 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą ir 5,5 % vien ASR vartojusių pacientų. Kaip ir PLATO tyrimo metu, dusulys dažniausiai būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo (žr. 4.4 skyrių). Dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė senyviems pacientams ir taip pat tiems, kurie įtraukiant į tyrimą dažniau skundėsi dusuliu arba sirgo LOPL ar astma.

Tyrimai

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija. PLATO tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija serume padidėjo virš viršutinės normos ribos 22 % tikagrelorą ir 13 % klopidogrelį vartojusių pacientų, o PEGASUS tyrimo metu – 9,1 % 90 mg tikagreloro, 8,8 % 60 mg tikagreloro ir 5,5 % placebą vartojusių pacientų. Vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija serume vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 15 %, o vartojant klopidogrelį – maždaug 7,5 %. Baigus vartoti tikagrelorą ji sumažėdavo maždaug iki 7 %, o baigus vartoti klopidogrelį jos sumažėjimo nepastebėta. PEGASUS tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume laikinai padidėjo vidutiniškai 6,3 %, 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume – vidutiniškai 5,6 %, o placebo grupės pacientų serume ji vidutiniškai 1,5 % sumažėjo. PLATO tyrimo metu podagrinis artritas užfiksuotas 0,2 % tikagrelorą ir 0,1 % klopidogrelį vartojusių pacientų, PEGASUS tyrimo metu –

1,6 % 90 mg tikagreloro, 1,5 % 60 mg tikagreloro ir 1,1 % placebą vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Vienkartinės tikagreloro dozės iki 900 mg toleruojamos gerai. Tiriant vienkartinės dozės didinimą, jį ribojo toksinis poveikis virškinimo traktui. Kitos klinikai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurių gali pasireikšti perdozavus, yra dusulys ir skilvelių veiklos pauzės (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavus gali pasireikšti aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų. Svarstytinas EKG registravimo tikslingumas.

Šiuo metu priešnuodžio tikagreloro poveikiui pašalinti nežinoma ir nėra tikėtina, kad tikagreloras būtų pašalinamas dializės būdu (žr. 4.4 skyrių). Perdozavimas gydomas įprastinėmis priemonėmis. Tikėtinas tikagreloro perdozavimo poveikis yra kraujavimo rizikos laikotarpio pailgėjimas, susijęs su trombocitų funkcijos slopinimu. Perpilti trombocitai neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu (žr. 4.4 skyrių). Prasidėjus kraujavimui reikia imtis kitokių atitinkamų palaikomųjų priemonių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas – B01AC24

Veikimo mechanizmas

Brilique sudėtyje yra tikagreloro – geriamojo cheminės ciklopentiltriazolpirimidinų (CPTP) grupės tiesioginio ir selektyvaus veikimo laikinai prisijungiančio P2Y12 receptorių antagonisto, trikdančio ADF perduodamą nuo P2Y12 priklausomą trombocitų aktyvinimą ir jų agregaciją. Tikagreloras nekliudo prisijungti ADF, tačiau pats prisijungęs prie P2Y12 receptorių neleidžia ADF perduoti signalo. Trombocitai dalyvauja prasidedant ir (arba) progresuojant aterosklerozės trombozinėms komplikacijoms, todėl jų funkcijos slopinimas mažina KV komplikacijų (mirties, MI ir insulto) riziką.

Be to, tikagreloras didina lokalią endogeninio adenozino koncentraciją, nes slopina pusiausvyrinį nukleozidų nešiklį Nr. 1 (angl. equilibrative nucleoside transporter-1, ENT-1).

Nustatyta, kad tikagreloras sustiprina šį adenozino poveikį sveikiems žmonėms ir ACS ištiktiems pacientams: kraujagyslių išsiplėtimą (matuojamas pagal sveikų žmonių ir ACS ištiktų pacientų koronarinės kraujotakos padidėjimą, galvos skausmą), trombocitų funkcijos slopinimą (neskaidytame žmogaus kraujyje in vitro) ir dusulį. Vis dėlto ryšys tarp nustatyto adenozino koncentracijos padidėjimo ir klinikinių rezultatų (pvz., sergamumo ir mirštamumo) tiksliai neišaiškintas.

Farmakodinaminis poveikis

Veikimo pradžia

Stabilia išemine širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams, vartojantiems acetilsalicilo rūgštį, tikagreloras greitai sukelia farmakologinį poveikį: jo sukeliamas vidutinis trombocitų agregacijos slopinimas praėjus 30 min. po 180 mg įsotinimo dozės siekia apie 41 %, stipriausias (89 %) pasidaro praėjus 2-4 val. ir išlieka 2-8 val. po jos. 90 % pacientų, pavartojusių tikagreloro, galutinis trombocitų agregacijos slopinimas pasiekdavo > 70 % per 2 val.

Veikimo pabaiga

Planuojant koronarinių arterijų šuntavimo procedūrą reikia atsižvelgti į tai, kad su tikagreloru susijusio kraujavimo rizika būna didesnė negu susijusio su klopidogreliu jo vartojimą nutraukus iki procedūros likus mažiau kaip 96 val.

Keitimo duomenys

75 mg klopidogrelio pakeitus į 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą, absoliutus trombocitų agregacijos slopinimas sustiprėja 26,4 %, o tikagrelorą pakeitus klopidogreliu – susilpnėja 24,5 %. Klopidogrelį galima pakeisti tikagreloru be antitrombocitinio poveikio pertraukos (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tikagreloro veiksmingumo ir saugumo klinikiniai duomenys gauti dviejų 3 fazės tyrimų metu:

PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – trombocitų funkcijos slopinimo ir pacientų vertinamųjų baigčių) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro ir klopidogrelio poveikis kiekvieną iš jų derinant su ASA ir kiti įprastiniu gydymu;

PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – antrinių trombozės reiškinių profilaktika tikagreloru ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams, turintiems didelę riziką) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro derinio su ASR ir vien ASR poveikis.

PLATO tyrimas (ūminiai koronariniai sindromai)

PLATO tyrime dalyvavo 18624 pacientai, kreipęsi per 24 val. nuo nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo (non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) arba miokardo infarkto su ST pakilimu (ST elevation myocardial infarction, STEMI) simptomų pasireiškimo. Jie iš pradžių buvo gydomi vaistiniais preparatais arba taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) arba koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery bypass grafting, CABG).

Klinikinis veiksmingumas

Kartu kasdien vartojus ASR, 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą poveikis pagal suminį rodiklį (KV mirtys, MI ir insultai) buvo palankesnis negu 75 mg klopidogrelio per parą (skirtumą nulėmė kardiovaskulinės mirtys ir miokardo infarktai). Pacientai vartojo 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozę (prieš numatomą perkutaninę koronarinę intervenciją buvo leidžiama vartoti 600 mg dozę) arba

180 mg tikagreloro įsotinimo dozę.

Šie duomenys nustatyti anksti (absoliučios rizikos sumažėjimas [absolute risk reduction, ARR] 0,6 % ir santykinės rizikos sumažėjimas [Relative Risk Reduction, RRR] 12 % po 30–ąją parą) ir buvo stabilūs gydant 12 mėn.: absoliuti rizika sumažėjo [ARR] 1,9 % per metus, santykinė rizika [RRR] – 16 %. Tai leidžia manyti, kad 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą tikslinga vartoti 12 mėn. (žr.

4.2 skyrių). 54 ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio būtų išvengta vieno arterijų trombozės reiškinio, 91 pacientui vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio – vienos kardiovaskulinės mirties (žr. 1 pav. ir 4 lentelę).

Tikagreloro poveikis, palankesnis negu klopidogrelio, nustatytas daugeliui pacientų pogrupių, sudarytų pagal svorį, lytį, cukrinio diabeto, trumpalaikių išemijos atakų, nehemoraginio insulto ar revaskuliarizacijos anamnezę, kartu vartojamus vaistinius preparatus, įskaitant heparinus, GpIIb/IIIa inhibitorius ir protonų siurblio inhibitorius (žr. 4.5 skyrių), galutinės diagnozės įvykį (miokardo infarktas su ST pakilimu, miokardo infarktas be ST pakilimo, nestabili krūtinės angina) ir atrankos į tyrimą metu planuotą gydymą (invazinis ar terapinis).

Pastebėta nestipri, bet reikšminga regiono įtaka gydomajam poveikiui: rizikos santykis (hazard ratio, HR) pagal pagrindinį rodiklį tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo palankesnis visame pasaulyje, išskyrus Šiaurės Ameriką, kurioje nustatytas palankesnis klopidogrelio poveikis (joje tirti pacientai sudarė apie 10 % visos tirtos populiacijos) (įtakos p = 0,045). Papildoma analizė leidžia įtarti didesnės acetilsalicilo rūgšties dozės ryšį su mažesniu tikagreloro veiksmingumu. Ilgalaikiam gydymui kartu su tikagreloru reikia vartoti 75-150 mg ASR (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

1 pav. pavaizduota apskaičiuotoji bendra visų pirmųjų įvykių, įtrauktų į sudėtinį rodiklį, rizika.

1 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PLATO tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI, insulto) analizė

Procentai Kaplan – Meier metodu (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagreloras (T)

[ 864/ 9333]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klopidopgrelis (C)

[ 1014/ 9291]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 1. 6 7%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 . 80 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė

Pasikliautinasis

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T plg. su C 0. 84

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0. 77, 0. 9 2

 

< 0. 001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 60

 

N (pacientų, kuriems yra rizika)

Dienos po randomizacijos

 

 

T

933 3

86 28

8 460

82 19

674 3

5 16 1

414 7

C

92 91

8 521

8 362

81 24

665 0

50 96

4 074

Tikagreloras, palyginus su klopidogreliu, sumažino pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties pasireiškimo riziką tiek nestabilią krūtinės anginą ar miokardo infarktą be ST pakilimo, tiek miokardo infarktą su ST pakilimu patyrusių pacientų populiacijoje (4 lentelė). Taigi, 90 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su maža ASR doze tinka ŪKS (nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo [NSTEMI] ir miokardo infarkto su ST pakilimu [STEMI]) ištiktiems pacientams, įskaitant gydomus vaistiniais preparatais, taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) ir koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery by-pass grafting, CABG).

4 lentelė. Pirminių ir antrinių PLATO tyrimo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagrelora

Klopidogrel

 

 

 

 

s po 90 mg

is 75 mg 1

 

 

 

 

2 kartus

kartą per

ARR a

 

 

 

per parą

parą

RRR a ( %)

p

 

(reiškinį

(reiškinį

( % per

(95 % PI)

reikšmė

 

patyrę

patyrę

metus)

 

 

 

 

pacientai,

pacientai,

 

 

 

 

%)

%)

 

 

 

 

N=9333

N=9291

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (išskyrus

9,3

10,9

1,9

0,0003

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Numatytos

 

 

 

 

invazinės

8,5

10,0

1,7

0,0025

(6, 25)

procedūras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numatytos

11,3

13,2

2,3

0,0444d

terapinės

 

 

 

(0,3, 27)

 

procedūros

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

3,8

4,8

1,1

0,0013

mirtys

(9, 31)

 

 

 

 

MI, išskyrus

5,4

6,4

1,1

0,0045

besimptomius b

(5, 25)

Insultai

1,3

1,1

-0,2

-17

0,2249

(-52, 9)

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

 

 

 

 

 

priežasčių, MI

 

 

 

 

(išskyrus

9,7

11,5

2,1

0,0001

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (iš viso),

13,8

15,7

2,1

0,0006

(5, 19)

insultai, SRI, RI,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TIA ir kiti ATE c

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

4,3

5,4

1,4

0,0003d

priežasčių

 

 

 

(11, 31)

 

Nustatytos stento

1,2

1,7

0,6

0,0123d

trombozės

 

 

 

(8, 49)

 

aARR – absoliučios rizikos sumažėjimas, RRR – santykinės rizikos sumažėjimas = (1 – santykinė rizika) x 100 %. Neigiamas RRR rodo padidėjusią santykinę riziką.

bIšskyrus besimptomį MI.

cSRI (serious recurrent ischaemia) – sunki pasikartojanti išemija, RI (recurrent ischaemia) – pasikartojanti išemija, TIA (transient ischaemic attack) – trumpalaikė išemijos ataka, ATE (arterial thrombotic) – arterijų trombozės reiškiniai. Į bendrą miokardo infarktų skaičių įskaičiuoti ir besimptomiai, kurių nustatymo data laikyta jų pasireiškimo data.

dNominali reikšmingumo reikšmė. Visos kitos yra formaliai reikšmingos statistikai pagal iš anksto pasirinktą hierarchinį metodą.

PLATO tyrimo genetinė dalis

PLATO tyrime dalyvavusių 10285 pacientų genotipų analizė pagal CYP2C19 ir ABCB1 genus suteikė informacijos apie ryšį tarp genotipo grupių ir PLATO tyrimo metų gautų rodiklių. Vertinant pagal didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių rizikos sumažėjimą, pacientų genotipas pagal CYP2C19 ir ABCB1 reikšmingos įtakos palankesniam už klopidogrelio tikagreloro poveikiui neturėjo. Panašiai kaip bendrais PLATO tyrimo duomenimis, suminis didžiųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį CYP2C19 ar ABCB1 genotipų pacientams nesiskyrė. Pacientams, neturintiems vieno ar daugiau funkcionuojančių CYP2C19 alelių, vartojant tikagrelorą pasireiškė daugiau su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus, negu vartojant klopidogrelį, o neturintiems nefunkcionuojančių alelių tokių kraujavimų skaičius buvo panašus kaip vartojant klopidogrelį.

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis, apimantis kardiovaskulines mirtis, miokardo infarktus, insultus ir didžiuosius kraujavimus pagal PLATO kriterijus, rodo, kad 12 mėn. laikotarpį po ūminių koronarinių sindromų pasireiškimo tikagreloro veiksmingumo, didesnio už klopidogrelio, naudos didesniųjų kraujavimo reiškinių rizika nenusveria (ARR 1,4 %, RRR 8 %, santykinė rizika – 0,92; p = 0,0257).

Klinikinis saugumas

Holter tyrimo dalis

PLATO tyrimo metu tirdami skilvelių veiklos pauzių ir kitokių aritmijos epizodų pasireiškimą, tyrėjai atliko Holter monitoringą beveik 3000 pacientų, iš kurių maždaug 2000 duomenys buvo užregistruoti ūminėje ŪKS fazėje ir po 1 mėn. Pagrindinis tirtas rodiklis buvo ≥ 3 sek. trukmės skilvelių veiklos pauzės. Ūminėje fazėje jų nustatyta daugiau tikagrelorą (6 %) negu klopidogrelį (3,5 %) vartojusių

pacientų, po 1 mėn. šie skaičiai buvo atitinkamai 2,2 % ir 1,6 % (žr. 4.4 skyrių). Skilvelių veiklos pauzių ūminėje ŪKS fazėje vartojant tikagrelorą labiau padaugėjo pacientams, kurių anamnezėje buvo stazinis širdies nepakankamumas (jų patyrė 9,2 % tokių pacientų palyginus su 5,4 % niekada staziniu širdies nepakankamumu nesirgusių; klopidogrelį vartojusiems pacientams šie skaičiai buvo atitinkamai 4 % ir 3,6 %). Praėjus mėnesiui po ŪKS tokio skirtumo nenustatyta (vartojant tikagrelorą šie skaičiai buvo atitinkamai 2 % ir 2,1 %, vartojant klopidogrelį – 3,8 % ir 1,4 %). Su šiuo skirtumu susijusių neigiamų klinikinių pasekmių (įskaitant stimuliatorių implantavimą) šiai pacientų populiacijai nebuvo.

PEGASUS tyrimas (anksčiau miokardo infarktą patyrę pacientai)

PEGASUS TIMI-54 tyrime dalyvavo 21 162 pacientai. Tai buvo randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, tarptautinis daugelyje centrų atliktas įvykių modeliavimo tyrimas siekiant palyginti aterotrombozės įvykių profilaktiką dviem tikagreloro dozėmis (90 mg 2 kartus per parą arba 60 mg 2 kartus per parą), vartojamomis kartu su maža ASR doze (75-150 mg), su vien ASR pacientams, anksčiau patyrusiems MI ir turintiems papildomų aterotrombozės rizikos faktorių.

Įtraukimo kriterijai buvo 50 metų arba vyresnis amžius, anksčiau (likus 1-3 metams iki randomizacijos) patirtas MI ir bent vienas iš šių aterotrombozės rizikos faktorių: 65 metų arba vyresnis amžius, cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistiniais preparatais, antras ankstesnis MI, kelias kraujagysles pažeidusios IŠL duomenys arba lėtinė negalutinės stadijos inkstų disfunkcija.

Neįtraukimo kriterijai buvo tyrimo laikotarpiu numatomas P2Y12 receptorių antagonistų (dipiridamolio, cilostazolo) arba antikoaguliantų vartojimas; kraujavimu pasireiškiantys sutrikimai arba anksčiau buvęs išeminis insultas ar vidinis galvos kraujavimas, centrinės nervų sistemos navikas ar vidinių galvos kraujagyslių anomalija; kraujavimas virškinimo trakte per paskutinius 6 mėn. arba didelės apimties operacija per paskutines 30 dienų.

Klinikinis veiksmingumas

2 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PEGASUS tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI ir insulto) analizė

5 lentelė. PEGASUS tyrimo pagrindinės ir antraeilės veiksmingumo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagreloras po 60 mg

 

 

 

 

2 kartus per parą kartu su

Vien ASR

 

 

 

 

ASR

 

N = 7067

p

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

 

Įvykių

 

 

HR

Įvykių

 

 

 

 

 

 

Rodiklis

patyrę

KM %

(95 %

patyrę

KM %

 

 

pacientai

 

 

PI)

pacientai

 

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendras

 

 

 

 

 

 

 

KV mirčių,

 

 

0,84

 

0,0043

MI ir

 

7,8 %

(0,74,

9,0 %

(6,9 %)

 

(8,2 %)

(r)

insultų

 

 

0,95)

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

0,0676

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,84

 

 

MI

 

4,5 %

(0,72,

5,2 %

0,0314

(4,0 %)

 

(4,8 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,75

 

 

Insultai

 

1,5 %

(0,57,

1,9 %

0,0337

(1,3 %)

 

(1,7 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antraeilė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

-

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirtys dėl

 

 

0,89

 

 

bet kurios

 

4,7 %

(0,76,

5,2 %

-

(4,1 %)

 

(4,6 %)

priežasties

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis ir p reikšmės apskaičiuoti atskirai tikagrelorui plg. su vien ASR naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

KM procentai apskaičiuoti po 36 mėn.

Pastaba. Sudėtinėje vertinamojoje baigtyje nurodytas tik pirmųjų įvykių – komponentų (KV mirčių, MI ir insultų) – skaičius, bet ne jų suma.

(r) – rodo statistinį reikšmingumą.

PI – pasikliautinasis intervalas, KV – kardiovaskulinis, HR (Hazard Ratio) – rizikos santykis; KM – Kaplan-Meier, MI – miokardo infarktas, N – pacientų skaičius.

Tiek 60 mg, tiek 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą kartu su ASR apsaugojo nuo aterotrombozės reiškinių (sudėtinė vertinamoji baigtis buvo KV mirtis, MI ir insultas) geriau negu vien ASR. Gydymo poveikis buvo nuoseklus visą vartojimo laikotarpį, 60 mg tikagreloro RRR buvo 16 % ir ARR –

1,27 %, 90 mg tikagreloro RRR –15 % ir ARR – 1,19 %.

Nors 90 mg ir 60 mg dozių saugumas buvo panašus, tačiau gauta duomenų, kad mažesnioji dozė yra geriau toleruojama bei saugesnė kraujavimo ir dusulio požiūriu. Dėl to aterotrombozės įvykių (KV mirties, MI ir insulto) profilaktikai anksčiau MI patyrusiems pacientams, turintiems didelę aterotrombozės įvykių riziką, rekomenduojama vartoti tik 60 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su ASR.

60 mg tikagreloro 2 kartus per parą reikšmingai labiau negu vien ASR sumažino pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių (KV mirčių, MI ir insultų) skaičių. Įtakos pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių skaičiaus sumažėjimui turėjo visi jos komponentai (KV mirčių RRR

17 %, MI – 16 %, insulto – 25 %).

Sudėtinės vertinamosios baigties RRR nuo 1-os iki 360-os dienos ir nuo 361 dienos buvo panašūs (atitinkamai 17 % ir 16 %). Tikagreloro vartojimo ilgiau kaip 3 metus veiksmingumo ir saugumo duomenų yra nedaug.

Pradėjus vartoti 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą stabilios klinikinės būklės pacientams, patyrusiems MI daugiau kaip prieš 2 metus arba nutraukusiems ankstesnio ADF receptorių inhibitoriaus vartojimą daugiau kaip prieš 1 metus, naudos nenustatyta (pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė KV mirtis, MI ir insultas, atvejų nesumažėjo), tačiau buvo daugiau didesniųjų kraujavimų (taip pat žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis saugumas

Dėl kraujavimo ar dusulio 60 mg tikagreloro vartojimą vyresni kaip 75 metų pacientai nutraukė dažniau (42 %) negu jaunesni (nuo 23 iki 31 %); skirtumas, palyginus su placebu, buvo didesnis kaip 10 % (atitinkamai 42 % ir 29 %).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įsipareigojimo pateikti Brilique tyrimų su visais vaikų, ištiktų ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) ir anksčiau patyrusių miokardo infarktą (MI), populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tikagreloro farmakokinetika yra tiesinė, jo ir jo aktyvaus metabolito AR-C124910XX ekspozicijos būna maždaug proporcingos dozei iki 1260 mg.

Absorbcija

Tikagreloro absorbcija yra greita, tmax mediana yra apie 1,5 val. Pagrindinis (aktyvus) cirkuliuojantis tikagreloro metabolitas AR-C124910XX taip pat susidaro greitai, jo tmax mediana yra apie 2,5 val. Sveikiems žmonėms pavartojus vieną 90 mg tikagreloro dozę nevalgius per burną, Cmax būna

529 ng/ml, AUC – 3451 ng×val./ml. Metabolito ir nepakitusio tikagreloro Cmax santykis būna 0,28, AUC – 0,42. Tikagreloro ir AR-C124910XX farmakokinetika anksčiau MI patyrusiems pacientams buvo iš esmės panaši kaip ištiktiems ŪKS. PEGASUS tyrimo populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, tikagreloro Cmax mediana nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 60 mg buvo 391 ng/ml, o AUC – 3801 ng×val./ml. Nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 90 mg tikagreloro, Cmax buvo 627 ng/ml, o AUC – 6255 ng×val./ml.

Apskaičiuotasis tikagreloro vidutinis biologinis įsisavinamumas yra 36 %. Riebus maistas sukėlė tikagreloro AUC padidėjimą 21 % ir jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjimą 22 %, tačiau įtakos tikagreloro Cmax ir jo aktyvaus metabolito AUC neturėjo. Šių skirtumų klinikinė reikšmė laikoma minimalia, todėl tikagrelorą galima gerti valgant arba kitu laiku. Tikagreloras ir jo aktyvus metabolitas yra P-gp substratai.

Sumaltų tikagreloro tablečių, sumaišytų su vandeniu ir pavartotų per burną arba (per nosies ir skrandžio vamzdelį) tiesiai į skrandį, biologinis įsisavinamumas, apskaičiuotas pagal tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito AUC ir Cmax, yra panašus kaip nepažeistų tablečių. Pradinė (0,5 ir 1 val. po dozės) ekspozicija pavartojus sumaltų ir sumaišytų su vandeniu tikagreloro tablečių būna didesnė negu jų pavartojus nepažeistų, tačiau vėliau (po 2-48 val.) koncentracijos iš esmės nesiskiria.

Pasiskirstymas

Tikagreloro pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 87,5 l. Didelė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito dalis (> 99 %) būna prisijungusi prie žmogaus plazmos baltymų.

Biotransformacija

CYP3A4 yra pagrindinis tikagrelorą metabolizuojantis ir jo aktyvaus metabolito susidarymą skatinantis fermentas, o jų sąveika su kitais CYP3A substratais įvairuoja nuo aktyvinimo iki slopinimo.

Pagrindinis tikagreloro metabolitas yra AR-C124910XX (jis yra aktyvus – tą rodo jungimosi prie trombocitų P2Y12 ADF receptorių tyrimų in vitro duomenys). Aktyviojo metabolito sisteminė ekspozicija sudaro maždaug 30-40 % tikagreloro ekspozicijos.

Eliminacija

Pagrindinis tikagreloro eliminacijos būdas yra metabolizmas kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto tikagreloro, išskirto randama maždaug 84 % radioaktyvumo (57,8 % išmatose, 26,5 % šlapime). Tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito kiekis šlapime atitiko po mažiau kaip 1 % pavartotos dozės. Pagrindinis aktyvaus metabolito eliminacijos būdas tikriausiai yra išskyrimas su tulžimi. Vidutinis tikagreloro t1/2 buvo maždaug 7 val., jo aktyvaus metabolito – 8,5 val.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė didesnę tikagreloro (Cmax ir AUC – maždaug po 25 %) ir jo aktyvaus metabolito ekspoziciją ūminių koronarinių sindromų ištiktiems senyviems (75 metų ir vyresniems) pacientams negu jaunesniems, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai

(žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Brilique poveikis vaikų populiacijai netirtas (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Lytis

Moterims nustatyta didesnė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu vyrams, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) sergantiems pacientams nustatyta maždaug 20 % mažesnė tikagreloro ir maždaug 17 % didesnė jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu turintiems normalią inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, tikagreloro Cmax ir AUC buvo atitinkamai 12 % ir 23 % didesni negu sveikiems asmenims, tačiau poveikis IPA buvo panašus. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas; pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, farmakokinetikos duomenų nėra. Pacientų, kurių vienas ar keli kepenų funkcijos rodikliai iš pradžių buvo vidutiniškai arba labai padidėję, plazmoje vidutinė tikagreloro koncentracija buvo panaši arba šiek tiek didesnė negu tų, kurių atitinkami rodikliai padidėję nebuvo. Dėl vidutiniškai sutrikusios kepenų funkcijos dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Rasė

Vidutinis biologinis įsisavinamumas pacientams azijiečiams buvo 39 % didesnis negu kaukaziečiams (baltiesiems). Pacientams, save identifikavusiems juodaisiais, tikagreloro biologinis įsisavinamumas buvo 18 % mažesnis negu kaukaziečiams. Atliekant klinikinius farmakologinius tyrimus nustatyta tikagreloro ekspozicija (Cmax ir AUC) japonų rasės asmenims yra maždaug 40 % (koreguota pagal kūno svorį – 20 %) didesnė negu kaukaziečiams. Pacientų, kurie save laikė ispaniškos arba Lotynų Amerikos kilmės, ekspozicija buvo panaši kaip kaukaziečių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tikagreloro ir jo pagrindinio metabolito įprastų farmakologinio saugumo, vienos dozės ir kartotinių dozių toksiškumo bei genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys nepriimtinos nepageidaujamų poveikių rizikos žmogui neparodė.

Esant klinikai reikšmingai ekspozicijai, kelioms gyvūnų rūšims nustatyta virškinimo trakto sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).

Žiurkių patelėms didelės tikagreloro dozės sukėlė gimdos navikų (adenokarcinomų) ir kepenų adenomų padažnėjimą. Tikėtinas gimdos navikų atsiradimo mechanizmas yra sutrikusi hormonų pusiausvyra, dėl kurios gali atsirasti navikų žiurkėms. Tikėtinas kepenų adenomų atsiradimo mechanizmas yra graužikams specifinė kepenų fermentų indukcija. Dėl to manoma, kad nustatyti kancerogeniškumo duomenys neturėtų būti reikšmingi žmonėms.

Žiurkėms skiriant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį vaikingoms patelėms, nustatyta vystymosi anomalijų (saugumo riba – 5,1). Vaikingoms triušių patelėms davus šio vaistinio preparato didelėmis, bet toksinio poveikio joms nesukeliančiomis dozėmis, nustatytas nežymus jų vaisių kepenų brendimo ir skeleto vystymosi sulėtėjimas (saugumo riba – 4,5).

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai: šiek tiek sumažėjo vaikingų patelių svorio prieaugis, atsivestų jauniklių gyvybingumas ir atsivedimo svoris, jie lėčiau augo. Tikagreloras sukėlė ciklų nereguliarumą (dažniausiai jie užsitęsdavo) žiurkių patelėms, tačiau įtakos bendram žiurkių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo. Su radioaktyviu izotopu žymėtu tikagreloru atlikti farmakokinetikos tyrimai parodė nepakitusio tikagreloro ir jo metabolitų išskyrimą su žiurkių pienu (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Manitolis (E421)

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas

Magnio stearatas (E470b)

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Tabletės plėvelė

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 400

Hipromeliozė (E464)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Permatomos PVC-PVDC / Al lizdinės plokštelės (su saulės ir mėnulio simboliais) po

10 tablečių. Dėžutėje yra 60 tablečių (6 lizdinės plokštelės) arba 180 tablečių (18 lizdinių plokštelių).

Permatomos PVC-PVDC/ Al kalendorinės lizdinės plokštelės (su saulės ir mėnulio simboliais) po 14 tablečių. Dėžutėje yra 14 tablečių (1 lizdinė plokštelė), 56 tabletės (4 lizdinės plokštelės) arba 168 tabletės (12 lizdinių plokštelių)

PVC-PVDC / Al perforuotos dalomosios permatomos lizdinės plokštelės po 10 tablečių. Dėžutėje yra 100 tablečių (10 lizdinių plokštelių).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/10/655/001-006

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2010 m. gruodžio 3 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. liepos 17 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Brilique 90 mg burnoje disperguojamos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje burnoje disperguojamoje tabletėje yra 90 mg tikagreloro.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Burnoje disperguojama tabletė

Apvalios, lygiu paviršiumi, nuožulniais kraštais, nuo baltos iki blyškiai rožinės spalvos burnoje disperguojamos tabletės, kurių viena pusė yra pažymėta „90“ ir žemiau „TI“, o kita – lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Brilique skiriama kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR) aterotrombozės reiškinių profilaktikai suaugusiems pacientams:

ištiktiems ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) arba

anksčiau patyrusiems miokardo infarktą (MI), jeigu yra didelė aterotrombozės reiškinio išsivystymo rizika (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kartu su Brilique reikia kasdien vartoti mažą palaikomąją ASR dozę (75-150 mg), išskyrus atvejį, kai yra kontraindikacija.

Ūminiai koronariniai sindromai

Brilique pradedamas vartoti nuo vienkartinės 180 mg įsotinimo dozės (2 tabletės po 90 mg), vėliau vartojama po 90 mg 2 kartus per parą.

ŪKS ištiktiems pacientams rekomenduojama vartoti 90 mg Brilique 2 kartus per parą 12 mėn., išskyrus atvejį, kai gydymą juo reikia nutraukti dėl klinikinės situacijos (žr. 5.1 skyrių).

Anksčiau buvęs miokardo infarktas

Prieš 1 metus ar seniau MI patyrusiems pacientams, kuriems yra didelė aterotrombozės rizika ir reikia ilgalaikio gydymo, rekomenduojama skirti 60 mg Brilique 2 kartus per parą (žr. 5.1 skyrių). Tokį ŪKS ištiktų pacientų, turinčių didelę aterotrombozės riziką, gydymą galima pradėti be pertraukos, kaip vienerių metų pradinio gydymo Brilique 90 mg doze arba kitu adenozino difosfato (ADF) receptorių inhibitoriumi pratęsimą. Be to, tokį gydymą galima pradėti per 2 metus po MI arba per 1 metus po ankstesnio gydymo ADF receptorių inhibitoriumi. Ilgesnės kaip 3 metų trukmės gydymo tikagreloru saugumo ir veiksmingumo duomenų yra nedaug.

Jeigu reikia pakeisti vaistinį preparatą, pirmą Brilique dozę reikia vartoti praėjus 24 val. po paskutinės kito trombocitų funkciją slopinančio vaisto dozės.

Praleista dozė

Praleisti vaistinio preparato dozių taip pat negalima. Pacientas, užmiršęs išgerti Brilique dozę, turi vartoti tik vieną tabletę (kitą dozę) įprastu laiku.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Informacijos apie pacientų, kuriems taikoma dializė, gydymą nėra, todėl vartoti tikagreloro jiems nerekomenduojama.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas, todėl jo vartoti šiems pacientams negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, duomenų yra nedaug. Jiems dozės koreguoti nerekomenduojama, tačiau tikagrelorą reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi lengvai, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Tikagreloro saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Brilique galima vartoti valgant ar kitu laiku.

Burnoje disperguojamas tabletes galima vartoti vietoje Brilique 90 mg plėvele dengtų tablečių pacientams, kuriems nepažeistas tabletes nuryti sunku, arba kurie pageidauja burnoje disperguojamų tablečių. Tabletę reikia pasidėti ant liežuvio, kur ji greitai disperguosis seilėse. Paskui ją galima nuryti su vandeniu arba be vandens (žr. 5.2 skyrių). Be to, tabletę galima disperguoti vandenyje ir vartoti per CH8 ar didesnį nazogastrinį zondą. Išgėrus mikstūrą, nazogastrinį zondą svarbu praplauti vandeniu. 60 mg burnoje disperguojamų tablečių nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.8 skyrių).

Esamas patologinis kraujavimas.

Vidinis galvos kraujavimas anamnezėje (žr. 4.8 skyrių).

Labai sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, klaritromicinu, nefazodonu, ritonaviru, atanazaviru), kadangi gali gerokai padidėti tikagreloro ekspozicija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimo rizika

Tikagreloro skiriant pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi kraujavimo rizika, reikia įvertinti kraujavimo rizikos ir aterotrombozės reiškinių profilaktikos naudos santykį (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Esant klinikinei būtinybei, tikagreloro atsargiai skiriama šių grupių pacientams:

turintiems polinkį kraujuoti (pvz., neseniai patyrusiems traumą, neseniai operuotiems, esant ar neseniai buvus virškinimo trakto kraujavimui. Esant patologiniam kraujavimui, buvus arba esant vidiniam galvos kraujavimui arba labai sutrikusiai kepenų funkcijai, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių);

kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali didinti kraujavimo riziką, pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo, geriamųjų antikoaguliantų ir (arba) fibrinolizinių preparatų, jei pertrauka tarp jų ir tikagreloro vartojimo yra mažesnė kaip 24 val.

Perpilti trombocitai nepašalino antiagregacinio tikagreloro poveikio sveikiems savanoriams ir neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu. Kartu su tikagreloru vartojamas desmopresinas nesutrumpino modelinės kraujavimo trukmės, todėl klinikiniams kraujavimo reiškiniams gydyti neturėtų būti veiksmingas (žr. 4.5 skyrių).

Hemostazę gali skatinti antifibrinoliziniai vaistiniai preparatai (aminokaprono rūgštis ar traneksamo rūgštis) ir (arba) rekombinantinis VIIa faktorius. Tikagrelorą galima vėl pradėti vartoti nustačius kraujavimo priežastį ir jį sustabdžius.

Operacijos

Pacientui reikia pasakyti, kad informuotų gydytoją ar odontologą apie tikagreloro vartojimą prieš atliekant bet kokią operaciją ir prieš pradedant kokio nors kito vaistinio preparato vartojimą.

PLATO tyrimo metu nutraukus tikagreloro vartojimą paskutinę parą prieš šuntuojant koronarines arterijas, didysis kraujavimas prasidėdavo dažniau, o nutraukus jį likus 2 paroms ar daugiau – tokiu pačiu dažnumu, kaip nutraukus klopidogrelio vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientas rengiamas planinei operacijai ir antitrombocitinis poveikis yra nepageidaujamas, tikagreloro vartojimą reikia nutraukti likus 7 paroms iki jos (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, anksčiau patyrusiems išeminį insultą

PLATO tyrimo duomenimis, ŪKS ištikti pacientai, anksčiau patyrę išeminį insultą, tikagreloru gali būti gydomi iki 12 mėn.

Į PEGASUS tyrimą nebuvo įtraukta pacientų, anksčiau patyrusių ne tik MI, bet ir išeminį insultą, todėl nesant duomenų, tokiems pacientams taikyti gydymą ilgiau kaip 1 metus nerekomenduojama..

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, tikagreloro vartoti negalima (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Tikagreloro vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, duomenų yra nedaug, todėl jiems patartinos atsargumo priemonės (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra bradikardijos reiškinių rizika

Ankstesnio tyrimo metu užfiksuota skilvelių veiklos pauzių (dauguma atvejų simptomų jos nesukėlė), todėl į tikagreloro pagrindinį saugumo ir veiksmingumo tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems bradikardinių reiškinių rizika buvo didesnė (pvz., pacientai be širdies stimuliatoriaus, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, antro ar trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba būna su bradikardija susijusi sinkopė). Atsižvelgiant į tai, dėl ribotos klinikinės patirties tokiems pacientams tikagreloro skiriama atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Be to, tikagreloro atsargiai skiriama kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais. Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 % pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta

(žr. 4.5 skyrių).

PLATO tyrimo Holter dalyje ūminės koronarinių sindromų fazės metu 3 sek. ar ilgesnės trukmės skilvelių veiklos pauzių nustatyta daugiau Brilique, negu klopidogrelį vartojusių pacientų. Holter dalyje tokių skilvelių veiklos pauzių ūminės koronarinių sindromų fazės metu vartojant tikagrelorą dažniau nustatyta lėtiniu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams negu visai tirtai populiacijai, tačiau praėjus mėnesiui jų padažnėjimo nenustatyta nei tikagrelorą vartojusiems pacientams, nei lyginant tikagreloro ir klopidogrelio grupes. Neigiamų klinikinių pasekmių (sinkopės ar būtinybės dėti stimuliatorių), susijusių su šiuo skirtumu, nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

Dusulys

Pranešta apie tikagrelorą vartojantiems pacientams pasireiškusį dusulį. Dusulys paprastai būna lengvo arba vidutinio intensyvumo ir dažnai praeina, nesukeldamas būtinybės nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams dusulio

pasireiškimo absoliuti rizika vartojant tikagrelorą gali būti didesnė, todėl jiems tikagreloro skiriama atsargiai. Dusulio mechanizmas neištirtas. Jeigu Brilique vartojančiam pacientui dusulys pasireiškia naujai, trunka ilgai arba sunkėja, tai reikia jį pilnutinai ištirti, o jeigu dusulio pacientas netoleruoja – nutraukti tikagreloro vartojimą. Išsamesnė informacija pateikiama 4.8 skyriuje.

Padidėjusi kreatinino koncentracija

Vartojant tikagrelorą gali padidėti kreatinino koncentracija. Šio padidėjimo mechanizmas neištirtas. Būtina tirti inkstų funkciją kaip numato įprasta medicininė praktika. ŪKS ištiktų pacientų inkstų funkciją taip pat rekomenduojama ištirti praėjus vienam tikagreloro vartojimo mėnesiui, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kurie yra 75 metų ar vyresni, kuriems vidutiniškai ar labai sutrikusi inkstų funkcija arba kurie kartu vartoja angiotenzino receptorių blokatorių (ARB).

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija

Vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi hiperurikemija arba podagrinis artritas, rekomenduojamos atsargumo priemonės. Kaip atsargumo priemonė, pacientams, kuriems yra šlapimo rūgšties sukelta neuropatija, tikagreloro vartojimas turi būti suvaržytas.

Kiti

Atsižvelgiant į PLATO tyrimo metu nustatytą ryšį tarp ASR palaikomosios dozės ir tikagreloro santykinio veiksmingumo, lyginant su klopidogreliu, didelių (> 300 mg) ASR palaikomųjų dozių kartu su tikagreloru vartoti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Ankstyvas gydymo nutraukimas

Per anksti nutraukus bet kurio trombocitų agregacijos inhibitoriaus, įskaitant Brilique, vartojimą, gali padidėti kardiovaskulinės (KV) mirties ir MI dėl pagrindinės ligos rizika. Dėl to per anksti nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu turi būti vengiama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tikagreloras visų pirma yra CYP3A4 substratas ir taip pat silpnai slopina CYP3A4. Be to, tikagreloras yra P-glikoproteino (P-gP) substratas ir silpnas jo inhibitorius, todėl gali didinti P-gP substratų ekspoziciją.

Kitų vaistinių preparatų poveikis tikagrelorui

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

CYP3A4 inhibitoriai

Stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant ketokonazolą, tikagreloro Cmax padidėjo 2,4 karto ir AUC – 7,3 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 89 %, AUC – 56 %. Tikėtina, kad panašiai turėtų veikti ir kiti stipriai veikiantys CYP3A4 inhibitoriai (klaritromicinas, nefazodonas, ritonaviras ir atanazaviras), todėl stipriai veikiančių CYP3A4 inhibitorių kartu su tikagreloru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitoriai. Kartu vartojant diltiazemą, tikagreloro Cmax padidėjo 69 % ir AUC – 2,7 karto, jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjo 38 %, o AUC nepakito. Tikagreloras diltiazemo koncentracijos plazmoje neveikė. Kitų vidutinio stiprumo veikimo CYP3A4 inhibitorių (pvz., amprenaviro, aprepitanto, eritromicino, flukonazolo) poveikis turėtų būti panašus, juos galima vartoti kartu su tikagreloru.

CYP3A4 induktoriai

Kartu vartojant rifampiciną, tikagreloro Cmax sumažėjo 73 % ir AUC – 86 %, jo aktyvaus metabolito Cmax nepakito, o AUC sumažėjo 46 %. Manoma, kad kiti CYP3A induktoriai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas ir fenobarbitalis) taip pat turėtų mažinti tikagreloro ekspoziciją. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie stipriai indukuoja CYP3A, gali sumažėti tikagreloro ekspozicija ir veiksmingumas, todėl kartu su tikagreloru jų vartoti nepatartina.

Ciklosporinas (P-gp ir CYP3A inhibitorius)

Kartu vartojant 600 mg ciklosporino, tikagreloro Cmax padidėjo 2,3, o AUC – 2,8 karto. Organizme esant ciklosporino, tikagreloro aktyvaus metabolito AUC padidėjo 32 %, o Cmax sumažėjo 15 %.

Nėra duomenų apie tikagreloro vartojimą kartu su kitomis veikliosiomis medžiagomis, kurios gali padidinti tikagreloro ekspoziciją, stipriai slopindamos P-gp ir vidutiniškai – CYP3A4 (pvz., verapamilu, chinidinu). Jeigu jų vartojimas kartu neišvengiamas, rekomenduojama imtis atsargumo priemonių.

Kiti

Klinikiniai farmakologiniai sąveikos tyrimai parodė, kad kartu vartojami heparinas, enoksaparinas, ASR ir desmopresinas neturi įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito farmakokinetikai bei ADF sukeltai trombocitų agregacijai, palyginus su atskirai vartojamu tikagreloru. Esant terapinei indikacijai, hemostazę veikiančių vaistinių preparatų kartu su tikagreloru skiriama atsargiai.

Kasdien geriant daug (3 kartus po 200 ml) greipfrutų sulčių, nustatyta 2 kartus padidėjusi tikagreloro ekspozicija. Vis dėlto daugumai pacientų toks padidėjimas neturėtų būti kliniškai reikšmingas.

Tikagreloro poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP3A4

Simvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, simvastatino Cmax padidėjo 81 % ir AUC – 56 %, simvastatino rūgšties Cmax padidėjo 64 % ir AUC – 52 %, tačiau atskiriems individams užfiksuota padidėjimo 2-3 kartus atvejų. Kartu su didesnėmis kaip 40 mg simvastatino paros dozėmis vartojant tikagrelorą, gali pasireikšti simvastatino nepageidaujamų reakcijų, kurių riziką reikia palyginti su galima šio derinio nauda. Simvastatinas tikagreloro koncentracijos plazmoje neveikė. Tikagreloras gali turėti panašios įtakos ir lovastatino koncentracijai. Kartu su tikagreloru nerekomenduojama vartoti didesnių kaip 40 mg simvastatino ir lovastatino dozių.

Atorvastatinas. Kartu vartojant tikagrelorą, atorvastatino rūgšties Cmax padidėjo 23 % ir AUC – 36 %. Taip pat nustatytas panašus visų atorvastatino rūgšties metabolitų AUC ir Cmax padidėjimas. Šie padidėjimai klinikai reikšmingais nelaikomi.

Negalima atmesti panašaus poveikio kitiems statinams, kuriuos metabolizuoja CYP3A4, galimybės. PLATO tyrimo metu pacientams kartu su tikagreloru vartojus įvairių kitų statinų (statinų vartojusių pacientų kohorta sudarė 93 %), abejonių dėl statinų saugumo nekilo.

Tikagreloras silpnai slopina CYP3A4. Tikagreloro nerekomenduojama vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas mažas (pvz. cizapridu ir skalsių alkaloidais), kadangi dėl tikagreloro poveikio gali padidėti šių vaistinių preparatų ekspozicija.

PgP substratai, įskaitant digoksiną ir ciklosporiną

Kartu vartojant tikagrelorą, digoksino Cmax padidėjo 75 %, o AUC – 28 %. Vidutinė minimali digoksino koncentracija kartu vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 30 %, o kai kuriems asmenims didžiausias jos padidėjimas buvo dvigubas. Digoksinas įtakos tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito Cmax bei AUC neturėjo. Dėl to kartu su tikagreloru vartojant siauro terapinio indekso vaistinių preparatų, kurių koncentracija priklauso nuo P-gP (pvz., digoksino), rekomenduojamas atitinkamas klinikinis ir (arba) laboratorinis stebėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Įtakos ciklosporino koncentracijai kraujyje tikagreloras neturi. Tikagreloro poveikis kitų P-gp substratų koncentracijai netirtas.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C9

Kartu vartojant tikagrelorą ir tolbutamidą, nė vieno iš jų koncentracija plazmoje nepakito. Dėl to reikėtų manyti, kad tikagreloras neslopina CYP2C9 ir neturėtų veikti nuo CYP2C9 priklausomo vaistinių preparatų (pvz., varfarino ir tolbutamido) metabolizmo.

Geriamieji kontraceptikai

Kartu vartojant tikagrelorą, levonorgestrelį ir etinilestradiolį, maždaug 20 % padidėjo etinilestradiolio ekspozicija, bet levonorgestrelio farmakokinetika nepakito. Kartu su levonorgestreliu ir

etinilestradioliu vartojant tikagrelorą, kliniškai reikšmingo poveikio geriamojo kontraceptiko veiksmingumui nereikėtų tikėtis.

Bradikardiją sukeliantys vaistiniai preparatai

Užfiksuota skilvelių veiklos pauzių ir bradikardijos atvejų (dauguma atvejų simptomų nepasireiškė), todėl kartu su bradikardiją sukeliančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai

(žr. 4.4 skyrių). Vis dėlto PLATO tyrimo metu kartu vartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 %pacientų vartojo beta blokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilo ir 4 % – digoksino) klinikai reikšmingas nepageidaujamas reakcijas rodančių duomenų negauta.

Kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai

Klinikinių tyrimų metu tikagreloras pagal poreikį (atsižvelgiant į pacientų ligas) dažnai būdavo ilgai vartojamas kartu su ASR, protonų siurblio inhibitoriais, statinais, beta blokatoriais, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKF) ir angiotenzino receptorių blokatoriais bei trumpai – kartu su heparinu, mažo molekulinio svorio heparinu ir intraveniniais GpIIb/IIIa inhibitoriais

(žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie kliniškai reikšmingą nepageidaujamą sąveiką su šiais vaistiniais preparatais negauta.

Kartu su heparinu, enoksaparinu ar desmopresinu vartotas tikagreloras neturėjo įtakos dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL), aktyvintos koaguliacijos laiko (AKL) ir Xa faktoriaus tyrimų duomenims. Vis dėlto, dėl galimos farmakodinaminės sąveikos kartu su hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais tikagreloro skiriama atsargiai.

Gauta pranešimų apie kraujavimą odoje kartu vartojant SSRI (pvz., paroksetino, sertralino ir citalopramo), todėl SSRI kartu su tikagreloru skiriama atsargiai (gali padidėti kraujavimo pavojus).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys

Tikagrelorą vartojančios vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą, kad nepastotų.

Nėštumas

Tikagreloro vartojimo nėščioms moterims duomenų nėra arba yra nedaug.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo laikotarpiu tikagreloro vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Turimi su gyvūnais atliktų farmakodinamikos ir toksikologijos tyrimų duomenys rodo, kad tikagreloro ir jo aktyvių metabolitų išskiriama į pieną (žr. 5.3 skyrių). Rizikos naujagimiui ar kūdikiui galimybės paneigti negalima. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir tikagreloro vartojimo naudą moteriai reikia nuspręsti, ar atsisakyti žindymo (nutraukti žindymą), ar nevartoti tikagreloro.

Vaisingumas

Tikagreloras gyvūnų patinų ir patelių vaisingumo neveikia (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tikagreloras gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto užfiksuota galvos svaigimo ir sumišimo atvejų vartojant tikagrelorą. Jeigu pasireikštų tokių simptomų, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Tikagreloro saugumas vertintas atliekant 2 didelius 3 fazės vertinamųjų baigčių (PLATO ir PEGASUS) tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 39 000 pacientų (žr. 5.1 skyrių).

PLATO tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu klopidogrelio (7,4 %, palyginti su ir 5,4 %). PEGASUS tyrimo metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų negu vien ASR (16,1 % vartojusių 60 mg tikagreloro kartu su ASR, palyginti su 8,5 % vartojusių vien ASR). Tikagrelorą vartojusiems pacientams dažniausiai užfiksuotos nepageidaujamos reakcijos buvo kraujavimas ir dusulys (žr. 4.4 skyrių).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau (1 lentelėje) išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos tikagreloro tyrimų metu arba iš pranešimų, gautų tikagrelorą pateikus į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemų klasės nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti į dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos yra apibūdintos remiantis tokiu susitarimu: labai dažni 1/10, dažni nuo 1/100 iki < 1/10, nedažni nuo 1/1000 iki < 1/100, reti nuo 1/10000 iki < 1/1000, dažnis nežinomas (negali būti apibūdintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir organų sistemų klases

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

Gerybiniai, piktybiniai

 

 

Kraujavimai iš

ir nepatikslinti navikai

 

 

naviko a

(tarp jų cistos ir

 

 

 

polipai)

 

 

 

Kraujo ir limfinės

Kraujo sutrikimai,

 

 

sistemos sutrikimai

kraujavimas b

 

 

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

 

Padidėjęs jautrumas,

sutrikimai

 

 

įskaitant angioedemą c

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Hiperurikemija d

Podagra ar podagrinis

 

mitybos sutrikimai

 

artritas

 

 

 

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Sutrikusi orientacija

 

 

 

 

Nervų sistemos

 

Galvos svaigimas,

Vidinis galvos

sutrikimai

 

sinkopė, galvos

kraujavimas

 

 

skausmas

 

Akių sutrikimai

 

 

Kraujavimas akyje e

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Galvos sukimosi

Kraujavimas ausyje

sutrikimai

 

pojūtis

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipotenzija

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Dusulys

Kraujavimai

 

krūtinės ląstos ir

 

kvėpavimo sistemoje f

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Kraujavimas

Retroperitoninis

sutrikimai

 

virškinimo trakte g,

kraujavimas

 

 

viduriavimas,

 

Organų sistemų klasė

Labai dažni

Dažni

Nedažni

 

 

 

 

 

 

pykinimas,

 

 

 

nevirškinimas, vidurių

 

 

 

užkietėjimas

 

Odos ir poodinio

 

Poodinis arba dermos

 

audinio sutrikimai

 

kraujavimas h,

 

 

 

išbėrimas, niežulys

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

Kraujavimai į

jungiamojo audinio

 

 

raumenis i

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

 

Kraujavimas iš

 

sutrikimai

 

šlapimo takų j

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir

 

 

Kraujavimas iš lytinių

krūties sutrikimai

 

 

organų k

 

 

 

 

Tyrimai

 

Padidėjusi kreatinino

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje d

 

Sužalojimai,

 

Kraujavimas po

 

apsinuodijimai ir

 

procedūros,

 

procedūrų

 

kraujavimas po

 

komplikacijos

 

traumos l

 

aPvz., kraujavimas iš pūslės vėžio, skrandžio vėžio, storosios žarnos vėžio.

bPvz., padidėjęs polinkis kraujosruvoms, savaiminės kraujosruvos, hemoraginė diatezė.

cNustatyta pateikus vaistinį preparatą į rinką.

dDažnis nustatytas remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis (šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas iki viršijančios viršutinę normos ribą, kai pradinė jos koncentracija buvo normos ribose arba mažesnė; kreatinino koncentracijos padidėjimas > 50 % palyginus su pradine) ir nėra apytikris pranešto nepageidaujamo reiškinio dažnis.

ePvz., junginės, tinklainės arba vidinis akies kraujavimas.

fPvz., epistaksė, hemoptizė.

gPvz., dantenų kraujavimas, tiesiosios žarnos kraujavimas, kraujavimas iš skrandžio opos.

hPvz., ekchimozės, kraujavimas iš odos, petechijos.

iPvz., hemartrozės, kraujavimas į raumenis.

jPvz., hematurija, hemoraginis cistitas.

kPvz., kraujavimas iš makšties, hematospermija, kraujavimas po menopauzės.

lPvz., sumušimas, trauminė kraujosruva, trauminis kraujavimas.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujavimas

Kraujavimas PLATO tyrimo metu

Bendri kraujavimo dažnių duomenys, gauti PLATO tyrimo metu, pateikiami 2 lentelėje.

2 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 12 mėn. (PLATO tyrimas)

 

Tikagreloras

Klopidogrelis

p

 

90 mg

N=9186

 

2 kartus per

 

reikšmė*

 

parą

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO didesnieji, iš viso

11,6

11,2

0,4336

PLATO didesnieji, mirtini arba pavojingi gyvybei

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su koronarinių arterijų

4,5

3,8

0,0264

šuntavimu

 

 

 

PLATO didesnieji, nesusiję su procedūra

3,1

2,3

0,0058

PLATO didesnieji ir nedideli, iš viso

16,1

14,6

0,0084

PLATO didesnieji ir nedideli, nesusiję su

5,9

4,3

0,0001

procedūra

 

 

 

Didesnieji pagal TIMI kriterijus

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

Didesnieji ir nedideli pagal TIMI kriterijus

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

Didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l ar buvo perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetai arba mirtinas arba vidinis galvos arba vidinis perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kuriems gydyti reikėjo kraujagysles siaurinančių vaistinių preparatų arba operacijos.

Didesnysis kitas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l ar buvo perpilti 2-3 eritrocitų vienetai arba sukėlęs reikšmingą negalią.

Nedidelis: kraujavimas, kuriam stabdyti ar gydyti reikėjo medicininės intervencijos.

TIMI didesnysis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 50 g/l, arba vidinis galvos.

TIMI nedidelis: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30-50 g/l. *p reikšmė apskaičiuota naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

Didesniųjų mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį nesiskyrė (2 lentelė). Vis dėlto, bendras didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo didesnis negu vartojusiems klopidogrelį. PLATO tyrimo metu nuo kraujavimo mirė nedaug pacientų: 20 (0,2 %) vartojusių tikagrelorą ir 23 (0,3 %) vartoję klopidogrelį (žr. 4.4 skyrių).

Pagal amžių, lytį, svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir anamnezę (įskaitant anksčiau buvusius insultus ir trumpalaikes išemijos atakas) bendros ar su procedūromis nesusijusio didesniojo kraujavimo pagal PLATO kriterijus rizikos numatyti negalima. Ypatingos rizikos grupių nei vienai kraujavimo rūšiai nenustatyta.

Su koronarinių arterijų šuntavimu susijęs kraujavimas

PLATO tyrimo metu 42 % iš 1584 pacientų (12 % kohortos), kuriems buvo atlikta koronarinių arterijų šuntavimo operacija, pasireiškė didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas pagal PLATO kriterijus (skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo). Nuo su koronarinių arterijų šuntavimu susijusio kraujavimo mirė po 6 abiejų gydymo grupių pacientus (žr. 4.4 skyrių).

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijęs kraujavimas ir su procedūromis nesusijęs kraujavimas

Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis tikagreloro ir klopidorelio grupių pacientams nesiskyrė, tačiau bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis bei suminis didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą buvo didesni. Atmetus visus su procedūromis susijusius kraujavimus, gauti panašūs duomenys: vartojant tikagrelorą kraujavimas prasidėjo dažniau negu vartojant klopidogrelį (2 lentelė). Dėl su procedūra nesusijusių kraujavimų tikagreloro vartojimą tekdavo nutraukti dažniau (2,9 % pacientų), negu klopidogrelio (1,2 % pacientų) (p < 0,001).

Vidinis galvos kraujavimas

Vidinių galvos kraujavimų, nesusijusių su procedūromis, tikagrelorą vartojusiems pacientams užfiksuota daugiau (27 kraujavimai 26 pacientams, 0,3 %), negu vartojusiems klopidogrelį

(14 kraujavimų, 0,2 %). Mirė 11 tokį kraujavimą patyrusių tikagrelorą vartojusių ir 1 klopidogrelį vartojęs pacientas. Bendras mirtino kraujavimo pasireiškimo dažnis nesiskyrė.

Kraujavimas PEGASUS tyrimo metu

Bendri kraujavimo duomenys, gauti PEGASUS tyrimo metu, pateikiami 3 lentelėje.

3 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 36 mėn. (PEGASUS tyrimas)

 

Tikagreloras po 60 mg 2 kartus

Vien ASR

 

 

per parą kartu su ASR

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

Saugumo vertinamosios baigtys

KM %

 

Rizikos santykis

KM %

p

 

(95 % PI)

reikšmė

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal TIMI kriterijus

 

 

 

 

TIMI didesnieji

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,68 iki 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(nuo 0,44 iki 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

VGK

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(nuo 0,77 iki 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti TIMI didesnieji

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(nuo 2,31 iki 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji ir nedideli

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,93 iki 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI didesnieji, nedideli ir

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

reikalaujantys gydytojo pagalbos

 

 

(nuo 2,35 iki 2,97)

 

 

Kraujavimo kategorijos pagal PLATO kriterijus

 

 

 

 

PLATO didesnieji

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Mirtini ar pavojingi gyvybei

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(nuo 1,73 iki 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Kiti PLATO didesnieji

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(nuo 1,95 iki 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO didesnieji ir nedideli

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(nuo 2,40 iki 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Kraujavimo kategorijų sąvokos:

TIMI didesnieji – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba klinikiniai kraujavimo požymiai, susiję su hemoglobino (Hb) koncentracijos sumažėjimu ≥ 50 g/l ar (jei Hb koncentracija nežinoma) hematokrito sumažėjimu 15 %.

Mirtini – tiesiogiai nulėmę mirtį per 7 dienas. VGK – vidiniai galvos kraujavimai.

Kiti TIMI didesnieji – TIMI didesnieji, išskyrus mirtinus ir vidinius galvos. TIMI nedideli – kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l.

TIMI, dėl kurio reikėjo gydytojo pagalbos – reikėjo intervencijos arba hospitalizacijos arba skubaus ištyrimo.

PLATO didesnieji mirtini ar pavojingi gyvybei – mirtini arba bet kokie vidiniai galvos arba vidiniai perikardo su širdies tamponada arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kai reikėjo kraujagysles siaurinančių ar inotropinių vaistinių preparatų arba operacijos arba kliniškai pastebimi, dėl kurių hemoglobino sumažėjo > 50 g/l ar teko perpilti ≥ 4 eritrocitų vienetus.

PLATO didesnieji kiti – sukėlę reikšmingą negalią arba kliniškai pastebimi, kai hemoglobino sumažėjo 30-50 g/l ar teko perpilti 2-3 eritrocitų vienetus.

PLATO nedideli – reikėjo medicininės intervencijos kraujavimui stabdyti ar gydyti.

PEGASUS tyrimo metu TIMI didesnysis kraujavimas pasireiškė daugiau pacientų, vartojusių 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą, negu vartojusių vien ASR. Vis dėlto, jiems didesnės mirtino kraujavimo rizikos nenustatyta, o VGK rizika buvo tik šiek tiek didesnė, negu vartojusiems vien ASR. Tyrimo metu nuo kraujavimo mirė 11 (0,3 %) 60 mg tikagreloro ir 12 (0,3 %) vien ASR vartojusių pacientų. Didesnę didžiųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus riziką vartojant 60 mg tikagreloro daugiausiai įtakojo kitų kategorijos kraujavimai, ypač iš virškinimo trakto.

TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų bei PLATO didesniųjų ir nedidelių kraujavimų padaugėjo panašiai kaip TIMI diddesniųjų (žr. 3 lentelę). Dėl kraujavimo 60 mg tikagreloro vartojimas

buvo nutrauktas dažniau negu vien ASR (atitinkamai 6,2 % ir 1,5 %). Dauguma tokių kraujavimų buvo lengvesni, pvz., kraujavimas iš nosies, kraujosruvos ir hematomos (klasifikuoti kaip TIMI kraujavimai, dėl kurių reikėjo gydytojo pagalbos).

Įvairių iš anksto numatytų pogrupių (pvz., pagal amžių, lytį, kūno svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir ligos anamnezę) pacientams, vartojusiems 60 mg tikagreloro, kraujavimų (TIMI didesniųjų, TIMI didesniųjų ir nedidelių, PLATO didesniųjų) pobūdis buvo panašus.

Vidinis galvos kraujavimas (VGK)

Savaiminių VGK užfiksuota maždaug vienodai 60 mg tikagreloro ir vien ASA vartojusių pacientų (abejose gydymo grupėse – n = 13, 0,2 %). VGK po traumų ar procedūrų 60 mg tikagreloro vartojusiems pacientams buvo šiek tiek dažniau (n = 15, 0,2 %), negu vartojusiems vien ASR (n = 10, 0,1 %). Užfiksuoti 6 mirtino VGK atvejai vartojant 60 mg tikagreloro ir 5 mirtino VGK atvejai vartojant vien ASR. Atsižvelgiant į reikšmingas tirtos populiacijos gretutines ligas ir kardiovaskulinės rizikos faktorius, VGK dažnis abejų grupių pacientams buvo mažas.

Dusulys

Tikagrelorą vartojantiems pacientams užfiksuota dusulio (oro stokos pojūčio) atvejų. PLATO tyrimo metu dusulio nepageidaujamų reiškinių (dusulys, dusulys ramybėje, dusulys krūvio metu, paroksizminis dusulys naktį ir dusulys naktį) iš viso užfiksuota 13,8 % tikagrelorą ir 7,8 % klopidogrelį vartojusių pacientų. 2,2 % tikagrelorą ir 0,6 % klopidogrelį vartojusių pacientų pasireiškusį dusulį tyrėjai laikė susijusiu su PLATO tyrimo metu tirtais vaistiniais preparatais, nedaugeliu atvejų dusulys buvo sunkus (0,14 % vartojant tikagrelorą ir 0,02 % vartojant klopidogrelį) (žr. 4.4 skyrių). Dauguma užfiksuotų dusulio simptomų buvo lengvo ar vidutinio intensyvumo, dažniausiai pasireiškė vienas epizodas pradedant vartoti vaistinį preparatą.

Astma ar LOPL sergantiems pacientams, vartojantiems tikagrelorą, gali būti didesnė nesunkaus dusulio (3,29 % vartojant tikagrelorą ir 0,53 % vartojant klopidogrelį) bei sunkaus dusulio rizika (0,38 % vartojant tikagrelorą ir 0,00 % vartojant klopidogrelį). Absoliučia išraiška ši rizika buvo didesnė, negu visoje PLATO tyrimo populiacijoje. Tikagrelorą vartojantiems pacientams, kurių anamnezėje užfiksuota astma ir (arba) LOPL, būtinos atsargumo priemonės (žr. 4.4 skyrių).

Maždaug 30 % dusulio epizodų praėjo per 7 dienas. Į PLATO tyrimą buvo įtraukiami ir pacientai, kuriems pradedant tyrimą buvo stazinis širdies nepakankamumas, LOPL ar astma. Jiems ir taip pat senyviems dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė. Dėl dusulio tikagreloro vartojimą nutraukė 0,9 %, klopidogrelio – 0,1 % pacientų. Dažnesnis dusulio atsiradimas vartojant tikagrelorą nėra susijęs su naujomis ar pasunkėjusiomis širdies arba plaučių ligomis (žr. 4.4 skyrių). Įtakos plaučių funkcijos rodikliams tikagreloras neturi.

PEGASUS tyrimo metu dusulys užfiksuotas 14,2 % 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą ir 5,5 % vien ASR vartojusių pacientų. Kaip ir PLATO tyrimo metu, dusulys dažniausiai būdavo lengvo ar vidutinio intensyvumo (žr. 4.4 skyrių). Dusulio pasireiškimo tikimybė buvo didesnė senyviems pacientams ir taip pat tiems, kurie įtraukiant į tyrimą dažniau skundėsi dusuliu arba sirgo LOPL ar astma.

Tyrimai

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija. PLATO tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija serume padidėjo virš viršutinės normos ribos 22 % tikagrelorą ir 13 % klopidogrelį vartojusių pacientų, o PEGASUS tyrimo metu – 9,1 % 90 mg tikagreloro, 8,8 % 60 mg tikagreloro ir 5,5 % placebą vartojusių pacientų. Vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija serume vartojant tikagrelorą padidėjo maždaug 15 %, o vartojant klopidogrelį – maždaug 7,5 %. Baigus vartoti tikagrelorą ji sumažėdavo maždaug iki 7 %, o baigus vartoti klopidogrelį jos sumažėjimo nepastebėta. PEGASUS tyrimo metu šlapimo rūgšties koncentracija 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume laikinai padidėjo vidutiniškai 6,3 %, 90 mg tikagreloro vartojusių pacientų serume – vidutiniškai 5,6 %, o placebo grupės pacientų serume ji vidutiniškai 1,5 % sumažėjo. PLATO tyrimo metu podagrinis artritas užfiksuotas 0,2 % tikagrelorą ir 0,1 % klopidogrelį vartojusių pacientų, PEGASUS tyrimo metu –

1,6 % 90 mg tikagreloro, 1,5 % 60 mg tikagreloro ir 1,1 % placebą vartojusių pacientų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Vienkartinės tikagreloro dozės iki 900 mg toleruojamos gerai. Tiriant vienkartinės dozės didinimą, jį ribojo toksinis poveikis virškinimo traktui. Kitos klinikai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos, kurių gali pasireikšti perdozavus, yra dusulys ir skilvelių veiklos pauzės (žr. 4.8 skyrių).

Perdozavus gali pasireikšti aukščiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų. Svarstytinas EKG registravimo tikslingumas.

Šiuo metu priešnuodžio tikagreloro poveikiui pašalinti nežinoma ir nėra tikėtina, kad tikagreloras būtų pašalinamas dializės būdu (žr. 4.4 skyrių). Perdozavimas gydomas įprastinėmis priemonėmis. Tikėtinas tikagreloro perdozavimo poveikis yra kraujavimo rizikos laikotarpio pailgėjimas, susijęs su trombocitų funkcijos slopinimu. Perpilti trombocitai neturėtų būti kliniškai naudingi pacientams kraujavimo metu (žr. 4.4 skyrių). Prasidėjus kraujavimui reikia imtis kitokių atitinkamų palaikomųjų priemonių.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas – B01AC24

Veikimo mechanizmas

Brilique sudėtyje yra tikagreloro – geriamojo cheminės ciklopentiltriazolpirimidinų (CPTP) grupės tiesioginio ir selektyvaus veikimo laikinai prisijungiančio P2Y12 receptorių antagonisto, trikdančio ADF perduodamą nuo P2Y12 priklausomą trombocitų aktyvinimą ir jų agregaciją. Tikagreloras nekliudo prisijungti ADF, tačiau pats prisijungęs prie P2Y12 receptorių neleidžia ADF perduoti signalo. Trombocitai dalyvauja prasidedant ir (arba) progresuojant aterosklerozės trombozinėms komplikacijoms, todėl jų funkcijos slopinimas mažina KV komplikacijų (mirties, MI ir insulto) riziką.

Be to, tikagreloras didina lokalią endogeninio adenozino koncentraciją, nes slopina pusiausvyrinį nukleozidų nešiklį Nr. 1 (angl. equilibrative nucleoside transporter-1, ENT-1).

Nustatyta, kad tikagreloras sustiprina šį adenozino poveikį sveikiems žmonėms ir ACS ištiktiems pacientams: kraujagyslių išsiplėtimą (matuojamas pagal sveikų žmonių ir ACS ištiktų pacientų koronarinės kraujotakos padidėjimą, galvos skausmą), trombocitų funkcijos slopinimą (neskaidytame žmogaus kraujyje in vitro) ir dusulį. Vis dėlto ryšys tarp nustatyto adenozino koncentracijos padidėjimo ir klinikinių rezultatų (pvz., sergamumo ir mirštamumo) tiksliai neišaiškintas.

Farmakodinaminis poveikis

Veikimo pradžia

Stabilia išemine širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams, vartojantiems acetilsalicilo rūgštį, tikagreloras greitai sukelia farmakologinį poveikį: jo sukeliamas vidutinis trombocitų agregacijos slopinimas praėjus 30 min. po 180 mg įsotinimo dozės siekia apie 41 %, stipriausias (89 %) pasidaro praėjus 2-4 val. ir išlieka 2-8 val. po jos. 90 % pacientų, pavartojusių tikagreloro, galutinis trombocitų agregacijos slopinimas pasiekdavo > 70 % per 2 val.

Veikimo pabaiga

Planuojant koronarinių arterijų šuntavimo procedūrą reikia atsižvelgti į tai, kad su tikagreloru susijusio kraujavimo rizika būna didesnė negu susijusio su klopidogreliu jo vartojimą nutraukus iki procedūros likus mažiau kaip 96 val.

Keitimo duomenys

75 mg klopidogrelio pakeitus į 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą, absoliutus trombocitų agregacijos slopinimas sustiprėja 26,4 %, o tikagrelorą pakeitus klopidogreliu – susilpnėja 24,5 %. Klopidogrelį galima pakeisti tikagreloru be antitrombocitinio poveikio pertraukos (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Tikagreloro veiksmingumo ir saugumo klinikiniai duomenys gauti dviejų 3 fazės tyrimų metu:

PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – trombocitų funkcijos slopinimo ir pacientų vertinamųjų baigčių) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro ir klopidogrelio poveikis kiekvieną iš jų derinant su ASA ir kiti įprastiniu gydymu;

PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – antrinių trombozės reiškinių profilaktika tikagreloru ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams, turintiems didelę riziką) tyrimo, kurio metu lygintas tikagreloro derinio su ASR ir vien ASR poveikis.

PLATO tyrimas (ūminiai koronariniai sindromai)

PLATO tyrime dalyvavo 18624 pacientai, kreipęsi per 24 val. nuo nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo (non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) arba miokardo infarkto su ST pakilimu (ST elevation myocardial infarction, STEMI) simptomų pasireiškimo. Jie iš pradžių buvo gydomi vaistiniais preparatais arba taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) arba koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery bypass grafting, CABG).

Klinikinis veiksmingumas

Kartu kasdien vartojus ASR, 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą poveikis pagal suminį rodiklį (KV mirtys, MI ir insultai) buvo palankesnis negu 75 mg klopidogrelio per parą (skirtumą nulėmė kardiovaskulinės mirtys ir miokardo infarktai). Pacientai vartojo 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozę (prieš numatomą perkutaninę koronarinę intervenciją buvo leidžiama vartoti 600 mg dozę) arba

180 mg tikagreloro įsotinimo dozę.

Šie duomenys nustatyti anksti (absoliučios rizikos sumažėjimas [absolute risk reduction, ARR] 0,6 % ir santykinės rizikos sumažėjimas [Relative Risk Reduction, RRR] 12 % po 30–ąją parą) ir buvo stabilūs gydant 12 mėn.: absoliuti rizika sumažėjo [ARR] 1,9 % per metus, santykinė rizika [RRR] – 16 %. Tai leidžia manyti, kad 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą tikslinga vartoti 12 mėn. (žr.

4.2 skyrių). 54 ūminių koronarinių sindromų ištiktiems pacientams vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio būtų išvengta vieno arterijų trombozės reiškinio, 91 pacientui vartojant tikagrelorą vietoje klopidogrelio – vienos kardiovaskulinės mirties (žr. 1 pav. ir 4 lentelę).

Tikagreloro poveikis, palankesnis negu klopidogrelio, nustatytas daugeliui pacientų pogrupių, sudarytų pagal svorį, lytį, cukrinio diabeto, trumpalaikių išemijos atakų, nehemoraginio insulto ar revaskuliarizacijos anamnezę, kartu vartojamus vaistinius preparatus, įskaitant heparinus, GpIIb/IIIa inhibitorius ir protonų siurblio inhibitorius (žr. 4.5 skyrių), galutinės diagnozės įvykį (miokardo infarktas su ST pakilimu, miokardo infarktas be ST pakilimo, nestabili krūtinės angina) ir atrankos į tyrimą metu planuotą gydymą (invazinis ar terapinis).

Pastebėta nestipri, bet reikšminga regiono įtaka gydomajam poveikiui: rizikos santykis (hazard ratio, HR) pagal pagrindinį rodiklį tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo palankesnis visame pasaulyje, išskyrus Šiaurės Ameriką, kurioje nustatytas palankesnis klopidogrelio poveikis (joje tirti pacientai sudarė apie 10 % visos tirtos populiacijos) (įtakos p = 0,045). Papildoma analizė leidžia įtarti didesnės acetilsalicilo rūgšties dozės ryšį su mažesniu tikagreloro veiksmingumu. Ilgalaikiam gydymui kartu su tikagreloru reikia vartoti 75-150 mg ASR (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

1 pav. pavaizduota apskaičiuotoji bendra visų pirmųjų įvykių, įtrauktų į sudėtinį rodiklį, rizika.

1 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PLATO tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI, insulto) analizė

Procentai Kaplan – Meier metodu (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tikagreloras (T)

[ 864/ 9333]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klopidopgrelis (C)

[ 1014/ 9291]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 1. 6 7%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 . 80 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Santykinė

Pasikliautinasis

p reikšmė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rizika

 

 

 

 

 

 

 

 

intervalas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T plg. su C 0. 84

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0. 77, 0. 9 2

 

< 0. 001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 60

 

N (pacientų, kuriems yra rizika)

Dienos po randomizacijos

 

 

T

933 3

86 28

8 460

82 19

674 3

5 16 1

414 7

C

92 91

8 521

8 362

81 24

665 0

50 96

4 074

Tikagreloras, palyginus su klopidogreliu, sumažino pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties pasireiškimo riziką tiek nestabilią krūtinės anginą ar miokardo infarktą be ST pakilimo, tiek miokardo infarktą su ST pakilimu patyrusių pacientų populiacijoje (4 lentelė). Taigi, 90 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su maža ASR doze tinka ŪKS (nestabilios krūtinės anginos, miokardo infarkto be ST pakilimo [NSTEMI] ir miokardo infarkto su ST pakilimu [STEMI]) ištiktiems pacientams, įskaitant gydomus vaistiniais preparatais, taikant perkutaninę koronarinę intervenciją (percutaneous coronary intervention, PCI) ir koronarinių arterijų šuntavimą (coronary artery by-pass grafting, CABG).

4 lentelė. Pirminių ir antrinių PLATO tyrimo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagrelora

Klopidogrel

 

 

 

 

s po 90 mg

is 75 mg 1

 

 

 

 

2 kartus

kartą per

ARR a

 

 

 

per parą

parą

RRR a ( %)

p

 

(reiškinį

(reiškinį

( % per

(95 % PI)

reikšmė

 

patyrę

patyrę

metus)

 

 

 

 

pacientai,

pacientai,

 

 

 

 

%)

%)

 

 

 

 

N=9333

N=9291

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (išskyrus

9,3

10,9

1,9

0,0003

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Numatytos

 

 

 

 

invazinės

8,5

10,0

1,7

0,0025

(6, 25)

procedūras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numatytos

11,3

13,2

2,3

0,0444d

terapinės

 

 

 

(0,3, 27)

 

procedūros

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

3,8

4,8

1,1

0,0013

mirtys

(9, 31)

 

 

 

 

MI, išskyrus

5,4

6,4

1,1

0,0045

besimptomius b

(5, 25)

Insultai

1,3

1,1

-0,2

-17

0,2249

(-52, 9)

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

 

 

 

 

 

priežasčių, MI

 

 

 

 

(išskyrus

9,7

11,5

2,1

0,0001

(8, 23)

besimptomius) ir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insultai

 

 

 

 

 

Kardiovaskulinės

 

 

 

 

 

mirtys, miokardo

 

 

 

 

infarktai (iš viso),

13,8

15,7

2,1

0,0006

(5, 19)

insultai, SRI, RI,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TIA ir kiti ATE c

 

 

 

 

 

Mirtys dėl visų

4,3

5,4

1,4

0,0003d

priežasčių

 

 

 

(11, 31)

 

Nustatytos stento

1,2

1,7

0,6

0,0123d

trombozės

 

 

 

(8, 49)

 

aARR – absoliučios rizikos sumažėjimas, RRR – santykinės rizikos sumažėjimas = (1 – santykinė rizika) x 100 %. Neigiamas RRR rodo padidėjusią santykinę riziką.

bIšskyrus besimptomį MI.

cSRI (serious recurrent ischaemia) – sunki pasikartojanti išemija, RI (recurrent ischaemia) – pasikartojanti išemija, TIA (transient ischaemic attack) – trumpalaikė išemijos ataka, ATE (arterial thrombotic) – arterijų trombozės reiškiniai. Į bendrą miokardo infarktų skaičių įskaičiuoti ir besimptomiai, kurių nustatymo data laikyta jų pasireiškimo data.

dNominali reikšmingumo reikšmė. Visos kitos yra formaliai reikšmingos statistikai pagal iš anksto pasirinktą hierarchinį metodą.

PLATO tyrimo genetinė dalis

PLATO tyrime dalyvavusių 10285 pacientų genotipų analizė pagal CYP2C19 ir ABCB1 genus suteikė informacijos apie ryšį tarp genotipo grupių ir PLATO tyrimo metų gautų rodiklių. Vertinant pagal didžiųjų kardiovaskulinių reiškinių rizikos sumažėjimą, pacientų genotipas pagal CYP2C19 ir ABCB1 reikšmingos įtakos palankesniam už klopidogrelio tikagreloro poveikiui neturėjo. Panašiai kaip bendrais PLATO tyrimo duomenimis, suminis didžiųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius vartojant tikagrelorą ir klopidogrelį CYP2C19 ar ABCB1 genotipų pacientams nesiskyrė. Pacientams, neturintiems vieno ar daugiau funkcionuojančių CYP2C19 alelių, vartojant tikagrelorą pasireiškė daugiau su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus, negu vartojant klopidogrelį, o neturintiems nefunkcionuojančių alelių tokių kraujavimų skaičius buvo panašus kaip vartojant klopidogrelį.

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis

Suminis saugumo ir veiksmingumo rodiklis, apimantis kardiovaskulines mirtis, miokardo infarktus, insultus ir didžiuosius kraujavimus pagal PLATO kriterijus, rodo, kad 12 mėn. laikotarpį po ūminių koronarinių sindromų pasireiškimo tikagreloro veiksmingumo, didesnio už klopidogrelio, naudos didesniųjų kraujavimo reiškinių rizika nenusveria (ARR 1,4 %, RRR 8 %, santykinė rizika – 0,92; p = 0,0257).

Klinikinis saugumas

Holter tyrimo dalis

PLATO tyrimo metu tirdami skilvelių veiklos pauzių ir kitokių aritmijos epizodų pasireiškimą, tyrėjai atliko Holter monitoringą beveik 3000 pacientų, iš kurių maždaug 2000 duomenys buvo užregistruoti ūminėje ŪKS fazėje ir po 1 mėn. Pagrindinis tirtas rodiklis buvo ≥ 3 sek. trukmės skilvelių veiklos pauzės. Ūminėje fazėje jų nustatyta daugiau tikagrelorą (6 %) negu klopidogrelį (3,5 %) vartojusių

pacientų, po 1 mėn. šie skaičiai buvo atitinkamai 2,2 % ir 1,6 % (žr. 4.4 skyrių). Skilvelių veiklos pauzių ūminėje ŪKS fazėje vartojant tikagrelorą labiau padaugėjo pacientams, kurių anamnezėje buvo stazinis širdies nepakankamumas (jų patyrė 9,2 % tokių pacientų palyginus su 5,4 % niekada staziniu širdies nepakankamumu nesirgusių; klopidogrelį vartojusiems pacientams šie skaičiai buvo atitinkamai 4 % ir 3,6 %). Praėjus mėnesiui po ŪKS tokio skirtumo nenustatyta (vartojant tikagrelorą šie skaičiai buvo atitinkamai 2 % ir 2,1 %, vartojant klopidogrelį – 3,8 % ir 1,4 %). Su šiuo skirtumu susijusių neigiamų klinikinių pasekmių (įskaitant stimuliatorių implantavimą) šiai pacientų populiacijai nebuvo.

PEGASUS tyrimas (anksčiau miokardo infarktą patyrę pacientai)

PEGASUS TIMI-54 tyrime dalyvavo 21 162 pacientai. Tai buvo randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, tarptautinis daugelyje centrų atliktas įvykių modeliavimo tyrimas siekiant palyginti aterotrombozės įvykių profilaktiką dviem tikagreloro dozėmis (90 mg 2 kartus per parą arba 60 mg 2 kartus per parą), vartojamomis kartu su maža ASR doze (75-150 mg), su vien ASR pacientams, anksčiau patyrusiems MI ir turintiems papildomų aterotrombozės rizikos faktorių.

Įtraukimo kriterijai buvo 50 metų arba vyresnis amžius, anksčiau (likus 1-3 metams iki randomizacijos) patirtas MI ir bent vienas iš šių aterotrombozės rizikos faktorių: 65 metų arba vyresnis amžius, cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistiniais preparatais, antras ankstesnis MI, kelias kraujagysles pažeidusios IŠL duomenys arba lėtinė negalutinės stadijos inkstų disfunkcija.

Neįtraukimo kriterijai buvo tyrimo laikotarpiu numatomas P2Y12 receptorių antagonistų (dipiridamolio, cilostazolo) arba antikoaguliantų vartojimas; kraujavimu pasireiškiantys sutrikimai arba anksčiau buvęs išeminis insultas ar vidinis galvos kraujavimas, centrinės nervų sistemos navikas ar vidinių galvos kraujagyslių anomalija; kraujavimas virškinimo trakte per paskutinius 6 mėn. arba didelės apimties operacija per paskutines 30 dienų.

Klinikinis veiksmingumas

2 pav. Pagrindinės klinikinės sudėtinės PEGASUS tyrimo vertinamosios baigties (KV mirties, MI ir insulto) analizė

5 lentelė. PEGASUS tyrimo pagrindinės ir antraeilės veiksmingumo vertinamųjų baigčių analizė

 

Tikagreloras po 60 mg

 

 

 

 

2 kartus per parą kartu su

Vien ASR

 

 

 

 

ASR

 

N = 7067

p

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

reikšmė

 

Įvykių

 

 

HR

Įvykių

 

 

 

 

 

 

Rodiklis

patyrę

KM %

(95 %

patyrę

KM %

 

 

pacientai

 

 

PI)

pacientai

 

 

Pagrindinė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bendras

 

 

 

 

 

 

 

KV mirčių,

 

 

0,84

 

0,0043

MI ir

 

7,8 %

(0,74,

9,0 %

(6,9 %)

 

(8,2 %)

(r)

insultų

 

 

0,95)

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

0,0676

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,84

 

 

MI

 

4,5 %

(0,72,

5,2 %

0,0314

(4,0 %)

 

(4,8 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,75

 

 

Insultai

 

1,5 %

(0,57,

1,9 %

0,0337

(1,3 %)

 

(1,7 %)

 

 

 

0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antraeilė vertinamoji baigtis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,83

 

 

KV mirtys

 

2,9 %

(0,68,

3,4 %

-

(2,5 %)

 

(3,0 %)

 

 

 

1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mirtys dėl

 

 

0,89

 

 

bet kurios

 

4,7 %

(0,76,

5,2 %

-

(4,1 %)

 

(4,6 %)

priežasties

 

 

1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis ir p reikšmės apskaičiuoti atskirai tikagrelorui plg. su vien ASR naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė).

KM procentai apskaičiuoti po 36 mėn.

Pastaba. Sudėtinėje vertinamojoje baigtyje nurodytas tik pirmųjų įvykių – komponentų (KV mirčių, MI ir insultų) – skaičius, bet ne jų suma.

(r) – rodo statistinį reikšmingumą.

PI – pasikliautinasis intervalas, KV – kardiovaskulinis, HR (Hazard Ratio) – rizikos santykis; KM – Kaplan-Meier, MI – miokardo infarktas, N – pacientų skaičius.

Tiek 60 mg, tiek 90 mg tikagreloro 2 kartus per parą kartu su ASR apsaugojo nuo aterotrombozės reiškinių (sudėtinė vertinamoji baigtis buvo KV mirtis, MI ir insultas) geriau negu vien ASR. Gydymo poveikis buvo nuoseklus visą vartojimo laikotarpį, 60 mg tikagreloro RRR buvo 16 % ir ARR –

1,27 %, 90 mg tikagreloro RRR –15 % ir ARR – 1,19 %.

Nors 90 mg ir 60 mg dozių saugumas buvo panašus, tačiau gauta duomenų, kad mažesnioji dozė yra geriau toleruojama bei saugesnė kraujavimo ir dusulio požiūriu. Dėl to aterotrombozės įvykių (KV mirties, MI ir insulto) profilaktikai anksčiau MI patyrusiems pacientams, turintiems didelę aterotrombozės įvykių riziką, rekomenduojama vartoti tik 60 mg Brilique 2 kartus per parą kartu su ASR.

60 mg tikagreloro 2 kartus per parą reikšmingai labiau negu vien ASR sumažino pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių (KV mirčių, MI ir insultų) skaičių. Įtakos pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties įvykių skaičiaus sumažėjimui turėjo visi jos komponentai (KV mirčių RRR

17 %, MI – 16 %, insulto – 25 %).

Sudėtinės vertinamosios baigties RRR nuo 1-os iki 360-os dienos ir nuo 361 dienos buvo panašūs (atitinkamai 17 % ir 16 %). Tikagreloro vartojimo ilgiau kaip 3 metus veiksmingumo ir saugumo duomenų yra nedaug.

Pradėjus vartoti 60 mg tikagreloro 2 kartus per parą stabilios klinikinės būklės pacientams, patyrusiems MI daugiau kaip prieš 2 metus arba nutraukusiems ankstesnio ADF receptorių inhibitoriaus vartojimą daugiau kaip prieš 1 metus, naudos nenustatyta (pagrindinės sudėtinės vertinamosios baigties, kurią sudarė KV mirtis, MI ir insultas, atvejų nesumažėjo), tačiau buvo daugiau didesniųjų kraujavimų (taip pat žr. 4.2 skyrių).

Klinikinis saugumas

Dėl kraujavimo ar dusulio 60 mg tikagreloro vartojimą vyresni kaip 75 metų pacientai nutraukė dažniau (42 %) negu jaunesni (nuo 23 iki 31 %); skirtumas, palyginus su placebu, buvo didesnis kaip 10 % (atitinkamai 42 % ir 29 %).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Brilique tyrimų su visais vaikų, ištiktų ūminių koronarinių sindromų (ŪKS) ir anksčiau patyrusių miokardo infarktą (MI), populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Tikagreloro farmakokinetika yra tiesinė, jo ir jo aktyvaus metabolito AR-C124910XX ekspozicijos būna maždaug proporcingos dozei iki 1260 mg.

Absorbcija

Tikagreloro absorbcija yra greita, tmax mediana yra apie 1,5 val. Pagrindinis (aktyvus) cirkuliuojantis tikagreloro metabolitas AR-C124910XX taip pat susidaro greitai, jo tmax mediana yra apie 2,5 val. Sveikiems žmonėms pavartojus vieną 90 mg tikagreloro dozę nevalgius per burną, Cmax būna

529 ng/ml, AUC – 3451 ng×val./ml. Metabolito ir nepakitusio tikagreloro Cmax santykis būna 0,28, AUC – 0,42. Tikagreloro ir AR-C124910XX farmakokinetika anksčiau MI patyrusiems pacientams buvo iš esmės panaši kaip ištiktiems ŪKS. PEGASUS tyrimo populiacinės farmakokinetikos analizės duomenimis, tikagreloro Cmax mediana nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 60 mg buvo 391 ng/ml, o AUC – 3801 ng×val./ml. Nusistovėjus pusiausvyros apykaitai vartojant 90 mg tikagreloro, Cmax buvo 627 ng/ml, o AUC – 6255 ng×val./ml.

Apskaičiuotasis tikagreloro vidutinis biologinis įsisavinamumas yra 36 %. Riebus maistas sukėlė tikagreloro AUC padidėjimą 21 % ir jo aktyvaus metabolito Cmax sumažėjimą 22 %, tačiau įtakos tikagreloro Cmax ir jo aktyvaus metabolito AUC neturėjo. Šių skirtumų klinikinė reikšmė laikoma minimalia, todėl tikagrelorą galima gerti valgant arba kitu laiku. Tikagreloras ir jo aktyvus metabolitas yra P-gp substratai.

Burnoje disperguojamos tikagreloro tabletės, disperguotos seilėse ir nurytos be vandens arba suspenduotos vandenyje ir pavartotos į skrandį per nazogastrinį zondą, buvo biologiškai ekvivalentiškos nepažeistoms plėvele dengtoms tabletėms (tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito AUC ir Cmax buvo 80-125 % ribose). Burnoje disperguojamai tabletei dispergavusis seilėse ir ją nurijus su vandeniu, tikagreloro AUC buvo panašus, o Cmax – maždaug 15 % mažesnė negu išgėrus plėvele dengtą tabletę. Šis mažas Cmax skirtumas neturėtų būti kliniškai reikšmingas.

Pasiskirstymas

Tikagreloro pusiausvyrinis pasiskirstymo tūris yra 87,5 l. Didelė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito dalis (> 99 %) būna prisijungusi prie žmogaus plazmos baltymų.

Biotransformacija

CYP3A4 yra pagrindinis tikagrelorą metabolizuojantis ir jo aktyvaus metabolito susidarymą skatinantis fermentas, o jų sąveika su kitais CYP3A substratais įvairuoja nuo aktyvinimo iki slopinimo.

Pagrindinis tikagreloro metabolitas yra AR-C124910XX (jis yra aktyvus – tą rodo jungimosi prie trombocitų P2Y12 ADF receptorių tyrimų in vitro duomenys). Aktyviojo metabolito sisteminė ekspozicija sudaro maždaug 30-40 % tikagreloro ekspozicijos.

Eliminacija

Pagrindinis tikagreloro eliminacijos būdas yra metabolizmas kepenyse. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto tikagreloro, išskirto randama maždaug 84 % radioaktyvumo (57,8 % išmatose, 26,5 % šlapime). Tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito kiekis šlapime atitiko po mažiau kaip 1 % pavartotos dozės. Pagrindinis aktyvaus metabolito eliminacijos būdas tikriausiai yra išskyrimas su tulžimi. Vidutinis tikagreloro t1/2 buvo maždaug 7 val., jo aktyvaus metabolito – 8,5 val.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė didesnę tikagreloro (Cmax ir AUC – maždaug po 25 %) ir jo aktyvaus metabolito ekspoziciją ūminių koronarinių sindromų ištiktiems senyviems (75 metų ir vyresniems) pacientams negu jaunesniems, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai

(žr. 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Brilique poveikis vaikų populiacijai netirtas (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

Lytis

Moterims nustatyta didesnė tikagreloro ir jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu vyrams, tačiau šie skirtumai nelaikomi reikšmingais klinikai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Sunkiu inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) sergantiems pacientams nustatyta maždaug 20 % mažesnė tikagreloro ir maždaug 17 % didesnė jo aktyvaus metabolito ekspozicija negu turintiems normalią inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, tikagreloro Cmax ir AUC buvo atitinkamai 12 % ir 23 % didesni negu sveikiems asmenims, tačiau poveikis IPA buvo panašus. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tikagreloro poveikis pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, netirtas; pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi vidutiniškai, farmakokinetikos duomenų nėra. Pacientų, kurių vienas ar keli kepenų funkcijos rodikliai iš pradžių buvo vidutiniškai arba labai padidėję, plazmoje vidutinė tikagreloro koncentracija buvo panaši arba šiek tiek didesnė negu tų, kurių atitinkami rodikliai padidėję nebuvo. Dėl vidutiniškai sutrikusios kepenų funkcijos dozės koreguoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Rasė

Vidutinis biologinis įsisavinamumas pacientams azijiečiams buvo 39 % didesnis negu kaukaziečiams (baltiesiems). Pacientams, save identifikavusiems juodaisiais, tikagreloro biologinis įsisavinamumas buvo 18 % mažesnis negu kaukaziečiams. Atliekant klinikinius farmakologinius tyrimus nustatyta tikagreloro ekspozicija (Cmax ir AUC) japonų rasės asmenims yra maždaug 40 % (koreguota pagal kūno svorį – 20 %) didesnė negu kaukaziečiams. Pacientų, kurie save laikė ispaniškos arba Lotynų Amerikos kilmės, ekspozicija buvo panaši kaip kaukaziečių.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tikagreloro ir jo pagrindinio metabolito įprastų farmakologinio saugumo, vienos dozės ir kartotinių dozių toksiškumo bei genotoksiškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys nepriimtinos nepageidaujamų poveikių rizikos žmogui neparodė.

Esant klinikai reikšmingai ekspozicijai, kelioms gyvūnų rūšims nustatyta virškinimo trakto sutrikimų (žr. 4.8 skyrių).

Žiurkių patelėms didelės tikagreloro dozės sukėlė gimdos navikų (adenokarcinomų) ir kepenų adenomų padažnėjimą. Tikėtinas gimdos navikų atsiradimo mechanizmas yra sutrikusi hormonų pusiausvyra, dėl kurios gali atsirasti navikų žiurkėms. Tikėtinas kepenų adenomų atsiradimo mechanizmas yra graužikams specifinė kepenų fermentų indukcija. Dėl to manoma, kad nustatyti kancerogeniškumo duomenys neturėtų būti reikšmingi žmonėms.

Žiurkėms skiriant šio vaistinio preparato dozėmis, sukeliančiomis toksinį poveikį vaikingoms patelėms, nustatyta vystymosi anomalijų (saugumo riba – 5,1). Vaikingoms triušių patelėms davus šio vaistinio preparato didelėmis, bet toksinio poveikio joms nesukeliančiomis dozėmis, nustatytas nežymus jų vaisių kepenų brendimo ir skeleto vystymosi sulėtėjimas (saugumo riba – 4,5).

Su žiurkėmis ir triušiais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai: šiek tiek sumažėjo vaikingų patelių svorio prieaugis, atsivestų jauniklių gyvybingumas ir atsivedimo svoris, jie lėčiau augo. Tikagreloras sukėlė ciklų nereguliarumą (dažniausiai jie užsitęsdavo) žiurkių patelėms, tačiau įtakos bendram žiurkių patinų ir patelių vaisingumui neturėjo. Su radioaktyviu izotopu žymėtu tikagreloru atlikti farmakokinetikos tyrimai parodė nepakitusio tikagreloro ir jo metabolitų išskyrimą su žiurkių pienu (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis (E421)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Krospovidonas (E1202)

Ksilitolis (E967)

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas (E341)

Natrio stearilumaratas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Al/Al perforuotos dalomosios lizdinės plokštelės po 8 arba 10 tablečių. Kartono dėžutėje yra 10 x 1 tablečių (1 lizdinė plokštelė), 56 x 1 tabletės (7 lizdinės plokštelės) arba 60 x 1 tablečių (6 lizdinės plokštelės).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švedija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/10/655/012-014

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2010 m. gruodžio 3 d.

Paskutinio perregistravimo data 2015 m. liepos 17 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai