Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brintellix (vortioxetine) – Preparato charakteristikų santrauka - N06AX26

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBrintellix
ATC kodasN06AX26
Sudėtisvortioxetine
GamintojasH. Lundbeck A/S

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra vortioksetino hidrobromido, atitinkančio 5 mg vortioksetino (vortioxetinum).

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra vortioksetino hidrobromido, atitinkančio 10 mg vortioksetino (vortioxetinum).

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra vortioksetino hidrobromido, atitinkančio 15 mg vortioksetino (vortioxetinum).

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra vortioksetino hidrobromido, atitinkančio 20 mg vortioksetino (vortioxetinum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

Rožinės spalvos, migdolo formos (5 x 8,4 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra išraižytas užrašas „TL”, o kitoje – „5“.

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

Geltonos spalvos, migdolo formos (5 x 8,4 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra išraižytas užrašas „TL”, o kitoje – „10“.

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

Oranžinės spalvos, migdolo formos (5 x 8,4 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra išraižytas užrašas „TL”, o kitoje – „15“.

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

Raudonos spalvos, migdolo formos (5 x 8,4 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje yra išraižytas užrašas „TL”, o kitoje – „20“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Brintellix skirtas vartoti suaugusiesiems didžiosios depresijos epizodams gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pradinė ir rekomenduojama Brintellix dozė jaunesniems kaip 65 metų suaugusiems žmonėms yra 10 mg vortioksetino vieną kartą per parą.

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, dozę galima padidinti iki didžiausios vieną kartą per parą vartojamos 20 mg vortioksetino dozės arba sumažinti iki mažiausios vieną kartą per parą vartojamos 5 mg vortioksetino dozės.

Išnykus depresijos simptomams, rekomenduojama gydyti ne trumpiau kaip 6 mėnesius, kad sustiprėtų antidepresinis atsakas.

Gydymo užbaigimas

Brintellix gydyti pacientai gali staigiai nutraukti vaistinio preparato vartojimą, dozės palaipsniui mažinti nebūtina (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi pacientai

≥ 65 metų pacientams visada būtina pradėti vartoti mažiausią veiksmingą vieną kartą per parą vartojamą 5 mg vortioksetino dozę. ≥ 65 metų pacientus gydyti didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg

vortioksetino doze būtina atsargiai, kadangi duomenų apie tokių dozių vartojimą yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Citochromo P450 inhibitoriai

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima apsvarstyti mažesnės vortioksetino dozės skyrimą, jeigu gydant Brintellix, papildomai skiriama vartoti stipriai veikiančių CYP2D6 inhibitorių (pvz.: bupropiono, chinidino, fluoksetino, paroksetino) (žr. 4.5 skyrių).

Citochromą P450 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima apsvarstyti vortioksetino dozės koregavimą, jeigu gydant Brintellix, papildomai skiriama vartoti plataus veikimo spektro citochromo P450 izofermentų sužadinančių vaistinių preparatų (pvz.: rifampicino, karbamazepino, fenitoino) (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Brintellix saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Duomenų nėra (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Brintellix skiriamas vartoti per burną.

Plėvele dengtas tabletes galima vartoti valgant ar be maisto.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su neselektyviaisiais monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais arba selektyviaisiais MAO-A inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojimas vaikų populiacijos pacientams

Brintellix nerekomenduojama gydyti depresijos jaunesniems kaip 18 metų pacientams, nes vortioksetino saugumas ir veiksmingumas šios amžiaus grupės pacientams neištirti (žr. 4.2 skyrių). Klinikinių tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurie buvo gydyti antidepresantais, duomenimis, su savižudybe siejamo elgesio (bandymas žudytis ir mintys apie savižudybę) ir priešiškumo (ypač agresyvumo, opozicinio elgesio, pykčio) apraiškos buvo dažnesnės nei gydytiems placebu.

Savižudybė / mintys apie savižudybę arba klinikinės būklės pablogėjimas

Depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams vartojant antidepresantus su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, palyginti su placebu.

Gydomus pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir po dozės pakeitimo. Pacientus (ir jų globėjus) reikia perspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų, neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėjus tokius simptomus, patariama nedelsiant kreiptis pagalbos į medicinos specialistus.

Traukuliai

Antidepresantų vartojimas gali būti susijęs su traukulių pasireiškimo rizika. Todėl pradėti gydyti Brintellix pacientus, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, arba pacientus, kurie serga nestabilia epilepsija, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Gydymą reikia nutraukti visiems pacientams, kuriems pasireiškia traukulių arba jie padažnėja.

Serotonino sindromas (SS) arba piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

Vartojant Brintellix, gali pasireikšti gyvybei pavojų galinčios kelti būklės serotonino sindromas (SS) arba piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS). SS ar PNS rizika yra didesnė vartojant kartu serotoninergines veikliąsias medžiagas (įskaitant triptanus), vaistinius preparatus, kurie gali sutrikdyti serotonino metabolizmą (įskaitant MAO inhibitorius), antipsichozinius vaistinius preparatus ir kitus dopamino antagonistus. Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda SS ar PNS požymių ir simptomų (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotonino sindromo simptomai yra psichinės būklės pokyčiai (pvz.: susijaudinimas, haliucinacijos, koma), autonominės nervų sistemos nestabilumas (pvz.: tachikardija, kraujospūdžio nepastovumas, hipertermija), nervų ir raumenų jungties sutikimai (pvz.: hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimas) ir (arba) virškinimo sutrikimų simptomai (pvz.: pykinimas, vėmimas, viduriavimas). Jeigu pasireiškia tokie sutrikimai, gydymą Brintellix reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti simptominį gydymą.

Manija / hipomanija

Brintellix reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi manija / hipomanija, ir vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti visiems pacientams, kuriems pasireiškia manijos fazė.

Kraujavimas

Gauta retų pranešimų apie su antidepresantų, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (SSRI, SNRI), vartojimu susijusius kraujavimo sutrikimus, pavyzdžiui: taškines ir dėmines kraujosruvas ir kitus kraujavimo reiškinius (pvz.: kraujavimą iš virškinimo trakto ir lytinių organų). Pacientus, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) vaistinių preparatų, kurie veikia trombocitų funkciją [pvz.: atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai ir fenotiazinai, dauguma triciklių antidepresantų, nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), acetilsalicilo rūgštis (ASR)] (žr. 4.5 skyrių) ir pacientus, kuriems pasireiškia kraujavimo tendencijos ar sutrikimai, gydyti reikia atsargiai.

Hiponatremija

Vartojant antidepresantus, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (SSRI, SNRI), retais atvejais buvo pranešta apie hiponatremiją, kuri greičiausiai pasireiškia dėl sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos (SADHS). Reikia imtis atsargumo priemonių gydant rizikos grupės pacientus, pavyzdžiui: senyvus žmones, kepenų ciroze sergančius pacientus ar pacientus, kurie kartu gydomi vaistiniais preparatais, kurie sukelia hiponatremiją.

Pacientams, kuriems pasireiškia hiponatremijos simptomai, reikia apsvarstyti Brintellix vartojimo nutraukimą ir jiems skirti tinkamą medicininę pagalbą.

Senyvi žmonės

Duomenų apie senyvų pacientų didžiosios depresijos epizodo gydymą Brintellix yra nedaug. Dėl šios priežasties ≥ 65 metų pacientus gydyti didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg vortioksetino doze būtina atsargiai (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, yra nedaug. Dėl šios priežasties tokius pacientus būtina gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vortioksetino poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas, todėl tokius pacientus šiuo vaistiniu preparatu būtina gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vortioksetinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse daugiausia oksidacijos būdu, katalizuojant CYP2D6 ir kiek mažiau CYP3A4/5 bei CYP2C9 (žr. 5.2 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų poveikio vortioksetinui galimybės

Negrįžtamojo poveikio neselektyvieji MAO inhibitoriai

Dėl serotonino sindromo rizikos vortioksetino negalima vartoti kartu su jokiais negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais. Vortioksetino negalima pradėti vartoti, kol nepraėjo 14 dienų po gydymo negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais užbaigimo. Vortioksetino vartojimą reikia užbaigti, likus ne mažiau kaip 14 dienų iki gydymo negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais pradžios (žr. 4.3 skyrių).

Grįžtamojo poveikio selektyvieji MAO-A inhibitoriai (moklobemidas)

Vortioksetino vartoti kartu su grįžtamojo poveikio selektyviaisiais MAO-A inhibitoriais, pavyzdžiui: moklobemidu, negalima (žr. 4.3 skyrių). Jei tokį derinį vartoti būtina, papildomai vartoti pradėto vaistinio preparato dozė turi būti minimali ir reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Grįžtamojo poveikio neselektyvieji MAO inhibitoriai (linezolidas)

Vortioksetino vartoti kartu su silpnais grįžtamojo poveikio neselektyviasiais MAO inhibitoriais, pavyzdžiui, antibiotiku linezolidu, negalima (žr. 4.3 skyrių). Jei tokį derinį vartoti būtina, papildomai vartoti pradėto vaistinio preparato dozė turi būti minimali ir reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Negrįžtamojo poveikio selektyvieji MAO-B inhibitoriai (selegilinas, razagilinas)

Nors vartojant selektyviuosius MAO-B inhibitorius tikimasi mažesnės serotonino sindromo rizikos nei vartojant MAO-A inhibitorius, vortioksetiną vartoti kartu su negrįžtamojo poveikio MAO-B inhibitoriais, pavyzdžiui, selegilinu arba razagilinu, reikia atsargiai. Jeigu šie vaistiniai preparatai vartojami kartu, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Serotoninerginiai vaistiniai preparatai

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (pvz.: tramadolis, sumatriptanas ir kiti triptanai), gali sukelti serotonino sindromą (žr. 4.4 skyrių).

Jonažolės preparatai

Antidepresantus, kurie sukelia serotoninerginį poveikį, vartojant kartu su vaistažolių preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, įskaitant serotonino sindromą (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurie mažina traukulių pasireiškimo slenkstį

Antidepresantai, kurie sukelia serotoninerginį poveikį, gali mažinti traukulių pasireiškimo slenkstį. Jeigu šis vaistinis preparatas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali mažinti traukulių pasireiškimo slenkstį (pvz.: antidepresantai (tricikliai, SSRI, SNRI), neuroleptikai (fenotiazinai, tioksantenai ir butirofenonai), meflokvinas, bupropionas, tramadolis), rekomenduojama gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

ETT (elektros traukulių terapija)

Vortioksetino vartojimo kartu su ETT klinikinės patirties nėra, todėl rekomenduojama gydyti atsargiai.

CYP2D6 inhibitoriai

Sveikų tiriamųjų, 14 dienų vartojusių 10 mg vortioksetino dozę per parą kartu su bupropionu (stipraus poveikio CYP2D6 inhibitorius, skiriamas po 150 mg du kartus per parą), organizme vortioksetino ekspozicija (plotas po kreive [AUC]) padidėjo 2,3 karto. Vartojimas kartu lėmė nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą kartu su vortioksetinu paskyrus papildomai bupropiono, palyginti su vortioksetino paskyrimu kartu su bupropionu. Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima svarstyti mažesnės vortioksetino dozės skyrimą, jeigu gydant vortioksetinu, skiriama kartu vartoti stipraus poveikio CYP2D6 inhibitorių (pvz.: bupropionas, chinidinas, fluoksetinas, paroksetinas) (žr. 4.2 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai ir CYP2C9 inhibitoriai

Sveikiems tiriamiesiems po 6 dienų 400 mg ketokonazolo (CYP3A4/5 ir P-glikoproteino inhibitorius) dozės per parą vartojimo arba po 6 dienų 200 mg flukonazolo (CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4/5 inhibitorius) dozės per parą vartojimo paskyrus kartu vartoti vortioksetino, buvo pastebėtas vortioksetino AUC padidėjimas atitinkamai 1,3 karto ir 1,5 karto. Dozės keisti nebūtina.

Sąveika, jei CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas

Kombinuotasis pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, gydymas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, nefazodonu, konivaptanu ir dauguma ŽIV proteazės inhibitorių) ir CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu ir

amjodaronu) (žr.5.2 skyrių) specifiškai netirtas, tačiau tikėtina, kad tokiu atveju minėtų pacientų organizme vortioksetino ekspozicija padidės labiau nei vidutiniškai (kaip aprašyta ankščiau).

Slopinamojo 40 mg omeprazolo (CYP2C19 inhibitorius) vienkartinės dozės poveikio kartotinių vortioksetino dozių farmakokinetikai sveikų tiriamųjų organizme nepastebėta.

Citochromą P450 sužadinantys vaistiniai preparatai

Sveikiems tiriamiesiems po 10 dienų 600 mg rifampicino (keletą CYP izofermentų sužadinančio vaistinio preparato) dozės per parą vartojimo pavartojus vienkartinę 20 mg vortioksetino dozę, buvo pastebėtas vortioksetino AUC sumažėjimas 72%. Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, gali prireikti svarstyti vaistinio preparato dozės keitimą, jeigu gydant vortioksetinu, skiriama papildomai keletą citochromo P450 izofermentų sužadinančių vaistinių preparatų (pvz.: rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas) (žr. 4.2 skyrių).

Alkoholis

Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 20 mg ar 40 mg vortioksetino dozę kartu su vienkartine etanolio (0,6 g/kg kūno svorio) doze, poveikio vortioksetino ar etanolio farmakokinetikai bei reikšmingo kognityvinės funkcijos pablogėjimo (palyginti su placebo poveikiu) nepastebėta. Vis dėlto alkoholio vartoti gydymo antidepresantais metu nerekomenduojama.

Acetilsalicilo rūgštis

Kartotinės 150 mg acetilsalicilo rūgšties dozės per parą neveikė kartotinių vortioksetino dozių farmakokinetikos sveikų tiriamųjų organizme.

Vortioksetino poveikio kitiems vaistiniams preparatams galimybės

Antikoaguliantai ir trombocitų funkciją slopinantys vaistiniai preparatai

Nepastebėta reikšmingo poveikio, palyginti su placebu, sveikų tiriamųjų tarptautinio normalizuotojo santykio (TNS), protrombino ar R–/S–varfarino koncentracijų plazmoje rodmenims po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo kartu su pastoviomis varfarino dozėmis. Be to, sveikiems tiriamiesiems po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo pavartojus 150 mg acetilsalicilo rūgšties dozę per parą, nepastebėta reikšmingo slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai ar acetilsalicilo rūgšties arba salicilo rūgšties farmakokinetikai. Vis dėlto vortioksetiną, kaip ir kitokius serotoninerginius vaistinius preparatus, skiriant vartoti kartu su geriamaisiais antikoaguliantais ir trombocitų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais, dėl galimo kraujavimo rizikos padidėjimo, susijusio su farmakodinamine sąveika, reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių).

Citochromo P450 substratai

Tyrimo in vitro duomenimis, vortioksetinas neparodė jokių požymių, kad galėtų slopinti ar sužadinti citochromo P450 izofermentus (žr. 5.2 skyrių).

Kartotinės vortioksetino dozės slopinamojo poveikio citochromo P450 CYP2C19 (omeprazolas, diazepamas), CYP3A4/5 (etinilestradiolis, midazolamas), CYP2B6 (bupropionas) CYP2C9 (tolbutamidas, S-varfarinas), CYP1A2 (kofeinas) ar CYP2D6 (dekstrometorfanas) izofermentams nepastebėta.

Farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Reikšmingo pažintinių funkcijų sutrikimo po vortioksetino ir vienkartinės 10 mg diazepamo dozės pavartojimo, palyginti su placebo poveikiu, nepastebėta. Reikšmingo poveikio, palyginti su placebu, lytinių hormonų koncentracijai po vortioksetino vartojimo kartu su sudėtiniu geriamuoju kontraceptiku (30 µg etinilestradiolio / 150 µg levonorgestrelio), nepastebėta.

Litis, triptofanas

Kliniškai reikšmingo poveikio sveikų tiriamųjų organizme po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo ličio pusiausvyros apykaitos ekspozicijai nepastebėta. Vis dėlto gauta pranešimų apie poveikio sustiprėjimą, kai kartu su ličiu ar triptofanu buvo pavartota antidepresantų, sukeliančių serotoninerginį poveikį, todėl vortioksetiną vartoti kartu su šiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie vortioksetino vartojimą nėštumo metu nepakanka.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinų, kurios nėštumo pabaigoje vartojo serotoninerginių vaistinių preparatų, naujagimiams gali pasireikšti toliau išvardyti simptomai: kvėpavimo sutrikimas, cianozė, apnėja, priepuoliai, kūno temperatūros nepastovumas, žindymo sunkumai, vėmimas, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremoras, drebėjimas, irzlumas, letargija, nuolatinis verkimas, somnolencija ir miego sutrikimai. Šie simptomai gali pasireikšti arba dėl su vartojimo nutraukimu susijusio poveikio, arba dėl pernelyg didelio serotoninerginio aktyvumo. Dauguma atvejų šios komplikacijos pradeda reikštis netrukus arba iš karto (< 24 valandų) po gimdymo.

Epidemiologiniai duomenys rodo, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač nėštumo pabaigoje, gali didinti ilgalaikės naujagimių plaučių hipertenzijos (INPH) riziką. Nors tyrimų, tiriančių INPH ryšį su gydymu vortioksetinu, neatlikta, atsižvelgiant į susijusį veikimo mechanizmą (serotonino koncentracijų padidėjimą), šios galimos rizikos paneigti negalima.

Brintellix negalima vartoti nėštumo metu, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti vortioksetinu.

Žindymas

Remiantis turimais tyrimų su gyvūnais duomenimis, vortioksetinas / vortioksetino metabolitai išsiskiria į pieną. Numatoma, kad vortioksetinas išsiskirs į gydomų motinų pieną (žr. 5.3 skyrių).

Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo Brintellix.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai su žiurkių patinais ir patelėmis parodė, kad vortioksetinas neveikia vislumo, spermos kokybės ir poravimosi (žr. 5.3 skyrių).

Gauti pranešimai apie susijusios farmakologinės antidepresantų klasės (SSRI) preparatų vartojusių žmonių atvejus parodė poveikį spermos kokybei (toks poveikis buvo laikinas). Poveikio žmonių vaisingumui iki šiol nepastebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Brintellix gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto pacientai turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami pavojingus mechanizmus, ypač gydymo vortioksetinu pradžioje arba keičiant dozę.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausia nepageidaujama reakcija buvo pykinimas. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pasireiškė per pirmąsias dvi gydymo savaites. Reakcijos paprastai buvo trumpalaikės ir dėl jų gydymo nutraukti dažniausiai neprireikė. Nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, pavyzdžiui, pykinimo atvejų, dažniau atsirado moterims nei vyrams.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau, naudojant nurodytus sutrikimų dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

ORGANŲ SISTEMŲ KLASĖ

DAŽNIS

NEPAGEIDAUJAMA

 

 

REAKCIJA

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hiponatremija

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nenormalūs sapnai

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Svaigulys

 

Dažnis nežinomas

Serotonino sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Veido ir kaklo paraudimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

 

Dažni

Viduriavimas, vidurių

 

 

užkietėjimas, vėmimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Niežulys, įskaitant išplitusį

 

 

niežulį

 

Nedažni

Prakaitavimas naktimis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Senyvi pacientai

Vieną kartą per parą vartojant ≥10 mg vortioksetino dozę, ≥65 metų pacientų pasitraukimo iš tyrimų dažnis buvo didesnis.

Vieną kartą per parą vartojant 20 mg vortioksetino dozę, ≥65 metų pacientams pykinimas ir vidurių užkietėjimas pasireiškė dažniau (atitinkamai 42% ir 15%) nei <65 metų suaugusiesiems (atitinkamai 27% ir 4%) (žr. 4.4 skyrių).

Lytinės funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu lytinės funkcijos sutrikimas buvo vertinamas naudojant Arizonos lytinės patirties skalę [angl. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)]. 5-15 mg dozių poveikis nesiskyrė nuo placebo poveikio. Vis dėlto 20 mg vortioksetino dozės vartojimas buvo susijęs su skubaus gydymo reikalaujančio lytinės funkcijos sutrikimo [angl. treatment emergent sexual dysfunction (TESD)] padažnėjimu (žr.

5.1 skyrių).

Klasės poveikis

Epidemiologiniai tyrimai, kuriuose daugiausiai dalyvavo 50 metų ir vyresni pacientai, parodė kaulų lūžimo rizikos padidėjimą pacientams, vartojantiems susijusių farmakologinių klasių antidepresantų (SSRI ar TCA). Tokios rizikos atsiradimo mechanizmas nėra žinomas, be to, nėra žinoma, ar tokia rizika yra susijusi su vortioksetinu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vortioksetino perdozavimo patirtis yra ribota.

Nurijus 40-75 mg vortioksetino dozes, sustiprėjo toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, nuo padėties priklausomas galvos svaigimas, viduriavimas, diskomfortas pilve, generalizuotas niežulys, somnolencija bei veido ir kaklo paraudimas.

Priežiūra perdozavimo atveju apima klinikinių simptomų gydymą ir tinkamą stebėjimą. Rekomenduojamas būklės stebėjimas specializuotame skyriuje.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai, kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX26.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad vortioksetino veikimo mechanizmas yra susijęs tiesioginiu serotoninerginių receptorių aktyvumo moduliavimu ir serotonino (5-HT) nešiklio slopinimu. Ikiklinikiniai duomenys rodo, kad vortioksetinas yra 5-HT3, 5-HT7 ir 5-HT1D receptorių antagonistas, 5-HT1B receptorių dalinis agonistas, 5- HT1A receptorių agonistas ir 5-HT nešiklio inhibitorius, dėl to moduliuojama neurotransmisija keliose sistemose, įskaitant daugiausia serotonino, tačiau tikriausiai ir norepinefrino, dopamino, histamino, acetilcholino, gama aminosviesto rūgšties (GASR) ir glutamato sistemas. Manoma, kad toks įvairiapusis farmakologinis veikimas lemia vortioksetino antidepresinį ir į anksiolitinį panašų poveikį bei pažintines funkcijas, mokymosi ir atminties pagerėjimą, nustatytu vortioksetino tyrimų su gyvūnais metu. Vis dėlto tikslus kiekvieno atskiro taikinio indėlis stebėtoms farmakodinaminėms savybėms išlieka neaiškus, be to, tyrimų su gyvūnais metu gautus duomenis tiesiogiai pritaikyti žmonėms reikia atsargiai.

Su žmonėmis buvo atlikti du pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimai, kurių metu, norint kiekybiškai ištirti 5-HT nešiklių užimtumą galvos smegenyse vartojant įvairių dydžių dozes, buvo naudojami 5-HT nešiklio ligandai (11C-MADAM arba 11C-DASB). 5-HT nešiklis siūlės branduoliuose (angl. raphe nuclei) buvo užimtas vidutiniškai maždaug 50%, vartojant 5 mg dozę per parą, 65%, vartojant 10 mg dozę per parą, ir užimtumas padidėjo iki 80%, vartojant 20 mg dozę per parą..

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Vortioksetino veiksmingumas ir saugumas buvo tirti klinikinės programos metu, kurioje dalyvavo daugiau kaip 6 700 pacientų, iš kurių daugiau kaip 3 700 buvo gydyti vortioksetinu trumpalaikių (≤ 12 savaičių) didžiosios depresijos sutrikimo (DDS) tyrimų metu. Siekiant ištirti trumpalaikį vortioksetino veiksmingumą gydant suaugusiųjų žmonių, įskaitant senyvus, DDS, buvo atlikta dvylika dvigubai koduotų placebu kontroliuojamųjų 6/8 savaičių trukmės pastovios dozės tyrimų. Vortioksetino veiksmingumas buvo patvirtintas pokyčiu mažiausiai 2 balais, palyginti su placebo poveikiu, bent vienos dozės grupėje 9 iš 12 tyrimų metu, vadovaujantis bendrojo įvertinimo pagal Montgomerio ir Asbergo depresijos įvertinimo skalę [angl., Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)] arba 24 elementų Hamiltono depresijos

įvertinimo skalę (angl., Hamilton Depression Rating Scale 24-item (HAM-D24)).Tokio poveikio klinikinis reikšmingumas buvo patvirtintas remiantis pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, ir pacientų, kuriems pasireiškė atkrytis, santykiu, bei pagerėjimu, atsižvelgiant į funkcinio sutrikimo balus pagal bendrojo klinikinio stebėjimo – bendrojo pagerėjimo [angl., the Clinical Global Impression – Global Improvement (CGI-I)] skalę.

Atskirų tyrimų duomenis patvirtino metaanalizė (MMRM), kurios metu buvo analizuojamas vidutinis MADRS skalės bendrojo įvertinimo pokytis 6/8 savaitę trumpalaikių placebu kontroliuotų suaugusiųjų tyrimų metu. Ši metaanalizė parodė, kad tyrimų metu bendras vidutinis skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, buvo statistiškai reikšmingas: -2,3 balo (p = 0,007), -3,6 balo (p <0,001) ir -4,6 balo (p <0,001) atitinkamai vartojant 5 mg, 10 mg ir 20 mg paros dozę; 15 mg paros dozės poveikis metaanalizės metu nuo placebo poveikio statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau vidutinis skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, buvo -2,6 balo. Vortioksetino veiksmingumą patvirtino ir apibendrinta į gydymą reagavusių pacientų analizė,

kuri parodė, kad į gydymą reagavo 46-49% vortioksetino ir 34% placebo vartojusių ligonių (p <0,01; NRI analizė).

Be to, įrodytas vortioksetino, vartojant dozes nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose, veiksmingumas plačiam spektrui depresijos (įvertinta pagal visų atskirų MADRS elementų pagerėjimą) simptomų.

Vortioksetino 10 mg arba 20 paros dozės veiksmingumas gydant DDS sergančius pacientus taip pat buvo patvirtintas 12 savaičių trukmės, dvigubai koduoto, kintamų dozių, palyginamojo (vartota 25 mg arba 50 mg agomelatino paros dozė) tyrimo metu. Vortioksetinas sukėlė statistiškai reikšmingai geresnį poveikį nei agomelatinas, vertinant MADRS skalės bendrojo įvertinimo padidėjimą, be to, klinikinę tokio poveikio reikšmę parodė į gydymą reagavusių pacientų bei pacientų, kuriems pasireiškė atkrytis, dalis ir CGI-I įvertinimo pagerėjimas.

Palaikomasis gydymas

Palaikomojo antidepresinio gydymo veiksmingumas buvo įrodytas atkryčio profilaktikos tyrimu. Pacientai, kuriems pasireiškė ligos remisija po pradinio 12 savaičių gydymo vortioksetinu atviru būdu laikotarpio, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir gydyti arba 5 mg ar 10 mg vortioksetino doze per parą, arba placebu, ir stebėti, ar nepasireiškia atkrytis per gydymo ne trumpiau kaip 24 savaites (nuo 24 iki 64 savaičių) dvigubai koduotu būdu laikotarpį. Vortioksetinas buvo pranašesnis (p = 0,004) už placebą, atsižvelgiant į pagrindinio poveikio vertinimo kriterijų – laikotarpį, po kurio pasireiškė DDS atkrytis (santykinė rizika 2,0). Tai reiškia, kad atkryčio rizika placebo grupėje buvo du kartus didesnė nei vortioksetino grupėje.

Senyvi pacientai

8 savaičių trukmės dvigubai koduoto placebu kontroliuojamojo pastovios dozės tyrimo su senyvais depresija sergančiais pacientais (amžius ≥ 65 metų, n=452, 156 iš jų vartojo vortioksetino) duomenimis, 5 mg vortioksetino dozė per parą buvo pranašesnė už placebą, atsižvelgiant į bendrųjų balų pagal MADRS ir HAM-D24 pagerėjimą. Vortioksetino poveikis pagal MADRS skalės bendrąjį įvertinimą, palyginti su placebo poveikiu, 8 savaitę skyrėsi 4,7 balo (MMRM analizė).

Pacientai, kuriems pasireiškia sunki depresija ar depresija ir didelio laipsnio nerimo simptomai

Vortioksetino veiksmingumas taip pat buvo įrodytas gydant suaugusius sunkia depresija sergančius pacientus (pradinis bendrasis balas pagal MADRS ≥ 30) ir depresija sergančius pacientus su labai išreikštais nerimo simptomais (pradinis bendrasis balas pagal HAM-A ≥ 20) trumpalaikių tyrimų metu (MADRS skalės bendrojo įvertinimo skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, 6/8 savaitę skyrėsi; buvo atitinkamai nuo 2,8 iki 7,3 balo ir nuo 3,6 iki 7,3 balo (MMRM analizė)). Specifinio senyvų žmonių tyrimo metu vortioksetinas taip pat buvo veiksmingas.

Antidepresinio poveikio palaikymas įrodytas ir šios pacientų populiacijos ilgalaikio atkryčio profilaktikos tyrimo metu.

Vortioksetino poveikis Skaičių ir simbolių pakeitimo testo (angl. Digit Symbol Substitution Test, DSST) ir Kalifornijos San Diego universiteto atlikimu paremto įgūdžių įvertinimo (angl. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) (objektyvūs testai) bei Suvokiamo deficito klausimyno (angl. Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) ir Kognityvinės bei fizinės funkcijos klausimyno (angl. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (subjektyvūs testai) rezultatams.

Vortioksetino (5-20 mg paros dozės) veiksmingumas gydant DDS sergančius pacientus buvo tiriamas trumpalaikių, placebu kontroliuotų tyrimų (2 tyrimai buvo atlikti su suaugusiaisiais, 1 – su senyvais pacientais) metu.

Vortioksetinas, palyginti su placebu, sukėlė statistiškai reikšmingą poveikį Skaičių ir simbolių pakeitimo testo (angl. Digit Symbol Substitution Test, DSST) įvertinimui: poveikio skirtumas ( ) buvo nuo 1,75 (p=0,019) iki 4,26 (p <0,0001) 2-jų su suaugusiaisiais atliktų tyrimų metu ir 2,79 (p=0,023) tyrimo su senyvais pacientais metu. Atlikus visų trijų tyrimų DSST vidutinio tinkamų simbolių skaičiaus pokyčio nuo pradinio rodmens metaanalizę (ANCOVA, LOCF), nustatyta, kad vortioksetino poveikis skyrėsi nuo placebo (p<0,05), o standartizuotas poveikio dydis buvo 0,35. Tų pačių tyrimų metaanalizės metu rezultatus

koregavus pagal bendro MADRS skalės įvertinimo pokytį, nustatyta, kad vortioksetino poveikis skyrėsi nuo placebo (p<0,05), o standartizuotas poveikio dydis buvo 0,24.

Vieno tyrimo metu vertintas vortioksetino poveikis funkciniam pajėgumui, naudojant Kalifornijos San Diego universiteto atlikimu paremtą įgūdžių įvertinimą (angl. University of California San Diego Performance- Based Skills Assessment, UPSA). Vortioksetino poveikis statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo placebo poveikio: gauti 8,0 balai vartojant vortioksetino ir 5,1 balo vartojant placebo (p=0,0003).

Vieno tyrimo metu vortioksetinas, palyginti su placebu, sukėlė stipresnį poveikį subjektyvių testų rezultatams, atliekant Suvokiamo deficito klausimyno įvertinimą (-14,6, vartojant vortioksetino, ir -10,5, vartojant placebo (p=0,002)). Vortioksetino poveikis nesiskyrė nuo placebo poveikio subjektyvių testų rezultatams, atliekant Kognityvinės bei fizinės funkcijos klausimyno įvertinimą (-8,1, vartojant vortioksetino, ir -6,9, vartojant placebo (p=0,086)).

Toleravimas ir saugumas

Vortioksetino saugumas ir toleravimas buvo įrodyti trumpalaikių ir ilgalaikių tyrimų metu vartojant nuo 5 mg iki 20 mg dozes per parą. Daugiau informacijos apie nepageidaujamą poveikį žr. 4.8 skyriuje.

Vortioksetinas nedažnino nemigos ir somnolencijos, palyginti su placebu.

Klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, galimi nutraukimo simptomai buvo išsamiai ištirti, staigiai nutraukus gydymą vortioksetinu. Kliniškai reikšmingų nutraukimo simptomų dažnio ar pobūdžio skirtumų, palyginti su placebu, nei po trumpalaikio (6–12 savaičių), nei po ilgalaikio (24–64 savaičių) gydymo vortioksetinu nebuvo.

Pačių pacientų pranešimų apie nepageidaujamus lytinės funkcijos sutrikimus dažnis klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių vortioksetino tyrimų buvo mažas ir panašus į placebo. Tyrimų, kurių metu buvo naudojama Arizonos lytinių patirčių skalė [angl., the Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)], atsižvelgiant į lytinės funkcijos sutrikimų simptomus vartojant 5-15 mg vortioksetino paros dozes, duomenimis, gydymo sukeltų lytinės funkcijos sutrikimų [angl., the treatment-emergent sexual dysfunction (TESD)] dažnis ir ASEX bendrasis balas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo. Vartojant 20 mg paros dozę, TESD dažnis buvo panašus į būnantį vartojant placebo (dažnio skirtumas 14,2%, 95% PI [1,4, 270]).

Vortioksetinas, palyginti su placebu, neveikė kūno masės, širdies susitraukimų dažnio ar kraujospūdžio klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių tyrimų metu.

Įvertinus kepenų ar inkstų būklę klinikinių tyrimų metu, kliniškai reikšmingų pokyčių nepastebėta.

Vortioksetinas nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo poveikio pacientų, kuriems pasireiškė DDS, EEG rodmenims, įskaitant QT, QTc, PR ir QRS intervalus. Visapusiško QTc intervalo tyrimo su sveikais tiriamaisiais, kurie vartojo iki 40 mg dozes per parą, duomenimis galimybės, kad vaistinis preparatas ilgintų QTc intervalą, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti didžiosios depresijos sutrikimo gydymo vortioksetinu tyrimų su jaunesniais kaip 7 metų vaikais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti didžiosios depresijos sutrikimo gydymo vortioksetinu tyrimų su vaikais ir paaugliais nuo 7 metų iki 18 metų duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas vortioksetinas lėtai, bet gerai absorbuojamas ir didžiausia jo koncentracija plazmoje pasiekiama per 7–11 valandų. Po kartotinių 5 mg, 10 mg ar 20 mg dozių per parą pavartojimo, buvo išmatuota nuo 9 ng/ml iki 33 ng/ml dydžio Cmax. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 75%. Maisto įtakos farmakokinetinėms savybėms nepastebėta (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris (Vss) yra 2 600 l. Tai rodo didelį pasiskirstymą už kraujagyslių ribų. Daug vortioksetino prisijungia prie plazmos baltymų (98–99%) ir pastebėta, kad prisijungimas nepriklauso nuo vortioksetino koncentracijų plazmoje.

Biotransformacija

Vortioksetinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse daugiausia oksidacijos būdu, katalizuojant CYP2D6 ir kiek mažiau CYP3A4/5 bei CYP2C9, ir vėliau konjugacijos būdu prisijungiant gliukurono rūgščiai.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimų metu nepastebėta, kad vortioksetinas slopintų arba sužadintų CYP izofermentus CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4/5 (žr. 4.5 skyrių). Vortioksetinas yra silpnas P-gp substratas ir inhibitorius.

Pagrindinis vortioksetino metabolitas farmakologinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis pusinės eliminacijos periodas yra 66 valandos, o išgerto vaistinio preparato klirensas 33 l per valandą. Maždaug 2/3 neaktyvių vortioksetino metabolitų šalinama su šlapimu ir maždaug 1/3 su išmatomis. Tik nežymūs vortioksetino kiekiai šalinami su išmatomis. Pusiausvyros apykaitos koncentracijos plazmoje pasiekiamos maždaug po 2 savaičių.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Farmakokinetika yra linijinė ir nepriklausė nuo laiko vartojant tirtas vaistinio preparato dozes (nuo 2,5 mg iki 60 mg per parą).

Atsižvelgiant į pusinės eliminacijos periodą, kaupimosi indeksas yra lygus 5–6, priklausomai nuo AUC0-24h po kartotinių 5 20 mg dozių pavartojimo.

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi pacientai

Remiantis senyvų sveikų tiriamųjų duomenimis (amžius ≥ 65 metų; n = 20), vortioksetino ekspozicija (Cmax ir AUC) po kartotinių 10 mg dozių per parą padidėja iki 27%, palyginti su jaunų sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų (amžius ≤ 45 metų). ≥ 65 metų pacientams visada būtina pradėti vartoti mažiausią veiksmingą vieną kartą per parą vartojamą 5 mg vortioksetino dozę (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto ≥ 65 metų pacientus gydyti vortioksetinu didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg doze būtina atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę, inkstų funkcijos sutrikimas, nustatytas naudojant Cockcroft-Gault formulę (lengvas, vidutinio sunkumo arba sunkus; n = 8 kiekvienoje grupėje), sukėlė vidutinį ekspozicijos padidėjimą (iki 30%), palyginti su atitinkamos sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų. Pacientų, kuriems buvo diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga, duomenimis, tik nedidelė dalis

vortioksetino pasišalino iš organizmo dializės metu (AUC ir Cmax buvo atitinkamai 13% ir 27% mažesnės; n = 8) pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę. Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę, lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ar B pagal Child-Pugh kriterijus; n = 8 kiekvienoje grupėje) įtakos vortioksetino farmakokinetinėms savybėms neturėjo (AUC pokyčiai buvo mažesni kaip 10%). Dozės keisti nereikia (žr. 4.2 skyrių). Vortioksetino tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta ir gydant tokius pacientus, reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 genų tipai

Vortioksetino koncentracijos pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, plazmoje buvo maždaug du kartus didesnės nei pacientų, kurių organizme šis metabolizmas yra stiprus. Jei kartu vartojama stiprių CYP3A4/2C9-inhibitorių, pacientų, kurių CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, organizme ekspozicija gali būti didesnė (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra ypač greitas, vartojant 10 mg vortioksetino paros dozę, jo koncentracija plazmoje buvo koncentracijos, kokia būna pacientams, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra ekstensyvus, vartojant 5 mg ir 10 mg paros dozę, ribose.

Kaip ir gydant visus pacientus, atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, gali tekti apsvarstyti keisti dozę (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vortioksetino vartojimas bendrųjų toksikologijos tyrimų su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis metu daugiausiai buvo susijęs su klinikiniais požymiais, susijusiais su CNS. Tokie požymiai yra seilėtekis (žiurkėmis ir šunimis), vyzdžių išsiplėtimas (šunims) ir du traukulių atsiradimo šunims atvejai bendrosios toksinio poveikio tyrimo programos metu. Buvo nustatyta traukulių nesukelianti koncentracija, atitinkanti 5 saugumo ribą, atsižvelgiant į didžiausią rekomenduojamą gydomąją 20 mg dozę per parą. Toksinio poveikio organai taikiniai apsiribojo inkstais (žiurkėms) ir kepenimis (pelėms ir žiurkėms). Pokyčiai žiurkių inkstuose (glomerulonefritas, inkstų kanalėlių obstrukcija, kristalinė medžiaga inkstų kanalėliuose) ir pelių bei žiurkių kepenyse (kepenų ląstelių hipertrofija, hepatocitų nekrozė, tulžies latakų hiperplazija, kristalinė medžiaga tulžies latakuose) pasireiškė, kai ekspozicija buvo daugiau kaip 10 kartų (pelėms) ir 2 kartus (žiurkėms) didesnė nei ekspozicija žmogaus organizme, vartojant maksimalią rekomenduojamą gydomąją 20 mg paros dozę. Tokį poveikį daugiausia lėmė graužikams specifinė su vortioksetinu susijusios kristalinės medžiagos sukelta obstrukcija atitinkamai inkstų kanalėliuose ir tulžies pūslės latakuose, todėl laikoma, kad jos kelia mažą riziką žmogui.

Atlikus eilę įprastinių tyrimų in vitro ir in vivo, vortioksetinas nesukėlė genotoksinio poveikio.

Remiantis 2 metus trukusių įprastinių kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis ar žiurkėmis duomenimis, manoma, kad vortioksetinas nekelia kancerogeninio poveikio rizikos žmogui.

Vortioksetinas neveikė žiurkių vislumo, poravimosi, reprodukcijos organų ar spermos morfologijos ir judrumo. Vortioksetinas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet buvo pastebėtas toksinis poveikis reprodukcijai (poveikis vaisiaus kūno masei bei kaulėjimo sulėtėjimas) žiurkėms, kai ekspozicija buvo daugiau kaip 10 kartų didesnė nei ekspozicija žmogaus organizme, vartojant maksimalią rekomenduojamą gydomąją 20 mg paros dozę. Panašus poveikis pasireiškė triušiams, kai ekspozicija buvo subterapinė.

Remiantis prenatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis duomenimis, vortioksetinas buvo susijęs su žiurkiukų mirtingumo padidėjimu, kūno masės prieaugio sumažėjimu ir žiurkiukų vystymosi sulėtėjimu vartojant dozes, kurios nesukėlė toksinio poveikio motininėms patelėms, ir buvo susiję su ekspozicijoms, kurios buvo panašios į tas, kurios pasiekiamos žmogaus organizme po 20 mg vortioksetino dozės per parą pavartojimo (žr. 4.6 skyrių).

Su vortioksetinu susijusių medžiagų išsiskyrė į žiurkių pieną laktacijos laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

Su žiurkėmis atliktų toksinio poveikio jaunikliams tyrimų duomenimis, visi su gydymu vortioksetinu susiję reiškiniai atitiko tuos, kurie buvo pastebėti suaugusiems gyvūnams.

Veiklioji medžiaga vortioksetino hidrobromidas yra priskiriama IBT medžiagoms (išliekanti, biologiniu požiūriu besikaupianti ir toksinė; kyla pavojus žuvims). Vis dėlto laikoma, kad rekomenduojamomis dozėmis pacientų vartojamas vortioksetinas vandens ir sausumos aplinkai kelia nereikšmingą riziką (atliekų tvarkymo instrukcijų pateikta 6.6 skyriuje).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės branduolys

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Makrogolis 400

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė. Permatoma PVC / PVdC / aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuočių dydžiai: 14, 28 ir 98 plėvele dengtos tabletės.

PVC/PVdC/aliuminio perforuotos atskirų dozių lizdinės plokštelės. Pakuočių dydžiai: 56 x 1 ir 98 x 1 plėvele dengtos tabletės.

Grupinė pakuotė: 126 (9x14) ir 490 (5 x (98x1)) plėvele dengtų tablečių.

Didelio tankio polietileno (DTPE) tablečių talpyklė.

Pakuočių dydžiai: 100 ir 200 plėvele dengtų tablečių.

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė. Permatoma PVC / PVdC / aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuočių dydžiai: 7, 14, 28, 56 ir 98 plėvele dengtos tabletės.

PVC/PVdC/aliuminio perforuotos atskirų dozių lizdinės plokštelės. Pakuočių dydžiai: 56 x 1 ir 98 x 1 plėvele dengtos tabletės.

Grupinė pakuotė: 126 (9x14) ir 490 (5 x (98x1)) plėvele dengtų tablečių.

Didelio tankio polietileno (DTPE) tablečių talpyklė.

Pakuočių dydžiai: 100 ir 200 plėvele dengtų tablečių.

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė. Permatoma PVC / PVdC / aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuočių dydžiai: 14, 28, 56 ir 98 plėvele dengtos tabletės.

PVC/PVdC/aliuminio perforuotos atskirų dozių lizdinės plokštelės. Pakuočių dydžiai: 56 x 1 ir 98 x 1 plėvele dengtos tabletės. Grupinė pakuotė: 490 (5 x (98x1)) plėvele dengtų tablečių.

Didelio tankio polietileno (DTPE) tablečių talpyklė.

Pakuočių dydžiai: 100 ir 200 plėvele dengtų tablečių.

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

Lizdinė plokštelė. Permatoma PVC / PVdC / aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuočių dydžiai: 14, 28, 56 ir 98 plėvele dengtos tabletės.

PVC/PVdC/aliuminio perforuotos atskirų dozių lizdinės plokštelės. Pakuočių dydžiai: 56 x 1 ir 98 x 1 plėvele dengtos tabletės.

Grupinė pakuotė: 126 (9x14) ir 490 (5 x (98x1)) plėvele dengtų tablečių.

Didelio tankio polietileno (DTPE) tablečių talpyklė.

Pakuočių dydžiai: 100 ir 200 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

Brintellix 5 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/891/001-007

EU/1/13/891/037-038

Brintellix 10 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/891/008-017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/891/018-026

Brintellix 20 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/13/891/027-036

EU/1/13/891/040

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 18 gruodžio 2013

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Brintellix 20 mg/ml geriamieji lašai (tirpalas)

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename tirpalo mililitre yra vortioksetino ((D,L) laktato, atitinkančio 20 mg vortioksetino (vortioxetinum).

Kiekviename laše yra 1 mg vortioksetino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekviename laše yra 4,25 mg etanolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Geriamieji lašai (tirpalas).

Skaidrus, beveik bespalvis arba gelsvas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Brintellix skirtas vartoti suaugusiesiems didžiosios depresijos epizodams gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pradinė ir rekomenduojama Brintellix dozė jaunesniems kaip 65 metų suaugusiems žmonėms yra 10 mg vortioksetino vieną kartą per parą.

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, dozę galima padidinti iki didžiausios vieną kartą per parą vartojamos 20 mg vortioksetino dozės arba sumažinti iki mažiausios vieną kartą per parą vartojamos 5 mg vortioksetino dozės.

5 mg atitinka 5 lašus.

10 mg atitinka 10 lašų.

15 mg atitinka 15 lašų.

20 mg atitinka 20 lašų.

Išnykus depresijos simptomams, rekomenduojama gydyti ne trumpiau kaip 6 mėnesius, kad sustiprėtų antidepresinis atsakas.

Gydymo užbaigimas

Brintellix gydyti pacientai gali staigiai nutraukti vaistinio preparato vartojimą, dozės palaipsniui mažinti nebūtina (žr. 5.1 skyrių).

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi pacientai

≥ 65 metų pacientams visada būtina pradėti vartoti mažiausią veiksmingą vieną kartą per parą vartojamą 5 mg vortioksetino dozę. ≥ 65 metų pacientus gydyti didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg

vortioksetino doze būtina atsargiai, kadangi duomenų apie tokių dozių vartojimą yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Citochromo P450 inhibitoriai

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima apsvarstyti mažesnės vortioksetino dozės skyrimą, jeigu gydant Brintellix, papildomai skiriama vartoti stipriai veikiančių CYP2D6 inhibitorių (pvz.: bupropiono, chinidino, fluoksetino, paroksetino) (žr. 4.5 skyrių).

Citochromą P450 sužadinantys vaistiniai preparatai

Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima apsvarstyti vortioksetino dozės koregavimą, jeigu gydant Brintellix, papildomai skiriama vartoti plataus veikimo spektro citochromo P450 izofermentų sužadinančių vaistinių preparatų (pvz.: rifampicino, karbamazepino, fenitoino) (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Brintellix saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Duomenų nėra (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Brintellix skiriamas vartoti per burną.

Brintellix geriamuosius lašus galima sumaišyti su vandeniu, sultimis ir kitokiais nealkoholiniais gėrimais.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Vartojimas kartu su neselektyviaisiais monoamino oksidazės (MAO) inhibitoriais arba selektyviaisiais MAO-A inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Vartojimas vaikų populiacijos pacientams

Brintellix nerekomenduojama gydyti depresijos jaunesniems kaip 18 metų pacientams, nes vortioksetino saugumas ir veiksmingumas šios amžiaus grupės pacientams neištirti (žr. 4.2 skyrių). Klinikinių tyrimų su vaikais ir paaugliais, kurie buvo gydyti antidepresantais, duomenimis, su savižudybe siejamo elgesio (bandymas žudytis ir mintys apie savižudybę) ir priešiškumo (ypač agresyvumo, opozicinio elgesio, pykčio) apraiškos buvo dažnesnės nei gydytiems placebu.

Savižudybė / mintys apie savižudybę arba klinikinės būklės pablogėjimas

Depresija yra susijusi su minčių apie savižudybę, savęs žalojimo ir savižudybės (su savižudybe siejamų reiškinių) rizikos padidėjimu. Ši rizika išlieka, kol būklė reikšmingai nepagerėja. Pirmąsias kelias gydymo savaites ar ilgiau būklė gali nepagerėti, todėl pacientus reikia atidžiai stebėti, kol būklė pagerės. Remiantis bendrąja klinikine patirtimi, ankstyvuoju sveikimo laikotarpiu savižudybės rizika gali padidėti.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo su savižudybe siejamų reiškinių, ir tiems, kurie prieš pradedant gydymą dažnai galvojo apie savižudybę, yra didesnė mąstymo apie savižudybę ir bandymo žudytis rizika, todėl šiuos pacientus gydymo metu reikia atidžiai stebėti. Placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę psichikos sutrikimais sergantys pacientai, metaanalizės duomenys parodė, kad jaunesniems kaip 25 metų pacientams vartojant antidepresantus su savižudybe siejamo elgesio rizika yra didesnė, palyginti su placebu.

Gydomus pacientus, ypač priklausančius didelės rizikos grupei, būtina atidžiai stebėti gydymo pradžioje ir po dozės pakeitimo. Pacientus (ir jų globėjus) reikia perspėti, kad stebėtų, ar būklė nesunkėja, ar neatsiranda su savižudybe siejamo elgesio ir mąstymo apie savižudybę apraiškų, neįprastų elgesio pokyčių, o pastebėjus tokius simptomus, patariama nedelsiant kreiptis pagalbos į medicinos specialistus.

Traukuliai

Antidepresantų vartojimas gali būti susijęs su traukulių pasireiškimo rizika. Todėl pradėti gydyti Brintellix pacientus, kuriems anksčiau yra buvę traukulių, arba pacientus, kurie serga nestabilia epilepsija, reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Gydymą reikia nutraukti visiems pacientams, kuriems pasireiškia traukulių arba jie padažnėja.

Serotonino sindromas (SS) arba piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

Vartojant Brintellix, gali pasireikšti gyvybei pavojų galinčios kelti būklės serotonino sindromas (SS) arba piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS). SS ar PNS rizika yra didesnė vartojant kartu serotoninergines veikliąsias medžiagas (įskaitant triptanus), vaistinius preparatus, kurie gali sutrikdyti serotonino metabolizmą (įskaitant MAO inhibitorius), antipsichozinius vaistinius preparatus ir kitus dopamino antagonistus. Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda SS ar PNS požymių ir simptomų (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Serotonino sindromo simptomai yra psichinės būklės pokyčiai (pvz.: susijaudinimas, haliucinacijos, koma), autonominės nervų sistemos nestabilumas (pvz.: tachikardija, kraujospūdžio nepastovumas, hipertermija), nervų ir raumenų jungties sutikimai (pvz.: hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimas) ir (arba) virškinimo sutrikimų simptomai (pvz.: pykinimas, vėmimas, viduriavimas). Jeigu pasireiškia tokie sutrikimai, gydymą Brintellix reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti simptominį gydymą.

Manija / hipomanija

Brintellix reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi manija / hipomanija, ir vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti visiems pacientams, kuriems pasireiškia manijos fazė.

Kraujavimas

Gauta retų pranešimų apie su antidepresantų, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (SSRI, SNRI), vartojimu susijusius kraujavimo sutrikimus, pavyzdžiui: taškines ir dėmines kraujosruvas ir kitus kraujavimo reiškinius (pvz.: kraujavimą iš virškinimo trakto ir lytinių organų). Pacientus, kurie vartoja antikoaguliantų ir (arba) vaistinių preparatų, kurie veikia trombocitų funkciją [pvz.: atipiniai antipsichoziniai vaistiniai preparatai ir fenotiazinai, dauguma triciklių antidepresantų, nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), acetilsalicilo rūgštis (ASR)] (žr. 4.5 skyrių) ir pacientus, kuriems pasireiškia kraujavimo tendencijos ar sutrikimai, gydyti reikia atsargiai.

Hiponatremija

Vartojant antidepresantus, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (SSRI, SNRI), retais atvejais buvo pranešta apie hiponatremiją, kuri greičiausiai pasireiškia dėl sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos (SADHS). Reikia imtis atsargumo priemonių gydant rizikos grupės pacientus, pavyzdžiui: senyvus žmones, kepenų ciroze sergančius pacientus ar pacientus, kurie kartu gydomi vaistiniais preparatais, kurie sukelia hiponatremiją.

Pacientams, kuriems pasireiškia hiponatremijos simptomai, reikia apsvarstyti Brintellix vartojimo nutraukimą ir jiems skirti tinkamą medicininę pagalbą.

Senyvi žmonės

Duomenų apie senyvų pacientų didžiosios depresijos epizodo gydymą Brintellix yra nedaug. Dėl šios priežasties ≥ 65 metų pacientus gydyti didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg vortioksetino doze būtina atsargiai (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, yra nedaug. Dėl šios priežasties tokius pacientus būtina gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vortioksetino poveikis pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas, todėl tokius pacientus šiuo vaistiniu preparatu būtina gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Etanolis

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra nedidelis kiekis etanolio, mažiau kaip 100 mg dozėje.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vortioksetinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse daugiausia oksidacijos būdu, katalizuojant CYP2D6 ir kiek mažiau CYP3A4/5 bei CYP2C9 (žr. 5.2 skyrių).

Kitų vaistinių preparatų poveikio vortioksetinui galimybės

Negrįžtamojo poveikio neselektyvieji MAO inhibitoriai

Dėl serotonino sindromo rizikos vortioksetino negalima vartoti kartu su jokiais negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais. Vortioksetino negalima pradėti vartoti, kol nepraėjo 14 dienų po gydymo negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais užbaigimo. Vortioksetino vartojimą reikia užbaigti, likus ne mažiau kaip 14 dienų iki gydymo negrįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais pradžios (žr. 4.3 skyrių).

Grįžtamojo poveikio selektyvieji MAO-A inhibitoriai (moklobemidas)

Vortioksetino nerekomenduojama vartoti kartu su grįžtamojo poveikio selektyviaisiais MAO-A inhibitoriais, pavyzdžiui: moklobemidu, negalima (žr. 4.3 skyrių). Jei tokį derinį vartoti būtina, papildomai vartoti pradėto vaistinio preparato dozė turi būti minimali ir reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Grįžtamojo poveikio neselektyvieji MAO inhibitoriai (linezolidas)

Vortioksetino vartoti kartu su silpnais grįžtamojo poveikio neselektyviaisiais MAO inhibitoriais, pavyzdžiui, antibiotiku linezolidu, negalima (žr. 4.3 skyrių). Jei tokį derinį vartoti būtina, papildomai vartoti pradėto vaistinio preparato dozė turi būti minimali ir reikia atidžiai stebėti paciento klinikinę būklę, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Negrįžtamojo poveikio selektyvieji MAO-B inhibitoriai (selegilinas, razagilinas)

Nors vartojant selektyviuosius MAO-B inhibitorius tikimasi mažesnės serotonino sindromo rizikos nei vartojant MAO-A inhibitorius, vortioksetiną vartoti kartu su negrįžtamojo poveikio MAO-B inhibitoriais, pavyzdžiui, selegilinu arba razagilinu, reikia atsargiai. Jeigu šie vaistiniai preparatai vartojami kartu, reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia serotonino sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Serotoninerginiai vaistiniai preparatai

Vartojimas kartu su vaistiniais preparatais, kurie sukelia serotoninerginį poveikį (pvz.: tramadolis, sumatriptanas ir kiti triptanai), gali sukelti serotonino sindromą (žr. 4.4 skyrių).

Jonažolės preparatai

Antidepresantus, kurie sukelia serotoninerginį poveikį, vartojant kartu su vaistažolių preparatais, kurių sudėtyje yra jonažolės (Hypericum perforatum), gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, įskaitant serotonino sindromą (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurie mažina traukulių pasireiškimo slenkstį

Antidepresantai, kurie sukelia serotoninerginį poveikį, gali mažinti traukulių pasireiškimo slenkstį. Jeigu šis vaistinis preparatas vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali mažinti traukulių pasireiškimo slenkstį [pvz.: antidepresantai (tricikliai, SSRI, SNRI), neuroleptikai (fenotiazinai, tioksantenai ir butirofenonai), meflokvinas, bupropionas, tramadolis], rekomenduojama gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

ETT (elektros traukulių terapija)

Vortioksetino vartojimo kartu su ETT klinikinės patirties nėra, todėl rekomenduojama gydyti atsargiai.

CYP2D6 inhibitoriai

Sveikų tiriamųjų, 14 dienų vartojusių 10 mg vortioksetino dozę per parą kartu su bupropionu (stipraus poveikio CYP2D6 inhibitorius, skiriamas po 150 mg du kartus per parą), organizme vortioksetino ekspozicija (plotas po kreive [AUC]) padidėjo 2,3 karto. Vartojimas kartu lėmė nepageidaujamų reakcijų padažnėjimą kartu su vortioksetinu paskyrus papildomai bupropiono, palyginti su vortioksetino paskyrimu kartu su bupropionu. Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, galima svarstyti mažesnės vortioksetino dozės skyrimą, jeigu gydant vortioksetinu, skiriama kartu vartoti stipraus poveikio CYP2D6 inhibitorių (pvz.: bupropionas, chinidinas, fluoksetinas, paroksetinas) (žr. 4.2 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai ir CYP2C9 inhibitoriai

Sveikiems tiriamiesiems po 6 dienų 400 mg ketokonazolo (CYP3A4/5 ir P-glikoproteino inhibitorius) dozės per parą vartojimo arba po 6 dienų 200 mg flukonazolo (CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4/5 inhibitorius) dozės per parą vartojimo paskyrus kartu vartoti vortioksetino, buvo pastebėtas vortioksetino AUC padidėjimas atitinkamai 1,3 karto ir 1,5 karto. Dozės keisti nebūtina.

Sąveika, jei CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas

Kombinuotasis pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, gydymas kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, nefazodonu, konivaptanu ir dauguma ŽIV proteazės inhibitorių) ir CYP2C9 inhibitoriais (pvz., flukonazolu ir amjodaronu) (žr.5.2 skyrių) specifiškai netirtas, tačiau tikėtina, kad tokiu atveju minėtų pacientų organizme vortioksetino ekspozicija padidės labiau nei vidutiniškai (kaip aprašyta ankščiau).

Slopinamojo 40 mg omeprazolo (CYP2C19 inhibitorius) vienkartinės dozės poveikio kartotinių vortioksetino dozių farmakokinetikai sveikų tiriamųjų organizme nepastebėta.

Citochromą P450 sužadinantys vaistiniai preparatai

Sveikiems tiriamiesiems po 10 dienų 600 mg rifampicino (keletą CYP izofermentų sužadinančio vaistinio preparato) dozės per parą vartojimo pavartojus vienkartinę 20 mg vortioksetino dozę, buvo pastebėtas vortioksetino AUC sumažėjimas 72%. Atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, gali prireikti svarstyti vaistinio preparato dozės keitimą, jeigu gydant vortioksetinu, skiriama papildomai keletą citochromo P450 izofermentų sužadinančių vaistinių preparatų (pvz.: rifampicinas, karbamazepinas, fenitoinas) (žr. 4.2 skyrių).

Alkoholis

Sveikiems tiriamiesiems pavartojus vienkartinę 20 mg ar 40 mg vortioksetino dozę kartu su vienkartine etanolio (0,6 g/kg kūno svorio) doze, poveikio vortioksetino ar etanolio farmakokinetikai bei reikšmingo kognityvinės funkcijos pablogėjimo (palyginti su placebo poveikiu) nepastebėta. Vis dėlto alkoholio vartoti gydymo antidepresantais metu nerekomenduojama.

Acetilsalicilo rūgštis

Kartotinės 150 mg acetilsalicilo rūgšties dozės per parą neveikė kartotinių 10 mg vortioksetino dozių farmakokinetikos 28 sveikų tiriamųjų organizme.

Vortioksetino poveikio kitiems vaistiniams preparatams galimybės

Antikoaguliantai ir trombocitų funkciją slopinantys vaistiniai preparatai

Nepastebėta reikšmingo poveikio, palyginti su placebu, sveikų tiriamųjų tarptautinio normalizuotojo santykio (TNS), protrombino ar R–/S–varfarino koncentracijų plazmoje rodmenims po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo kartu su pastoviomis varfarino dozėmis. Be to, sveikiems tiriamiesiems po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo pavartojus 150 mg acetilsalicilo rūgšties dozę per parą, nepastebėta reikšmingo slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai ar acetilsalicilo rūgšties arba salicilo rūgšties farmakokinetikai. Vis dėlto vortioksetiną, kaip ir kitokius serotoninerginius vaistinius preparatus, skiriant vartoti kartu su geriamaisiais antikoaguliantais ir trombocitų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais, dėl galimo kraujavimo rizikos padidėjimo, susijusio su farmakodinamine sąveika, reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių).

Citochromo P450 substratai

Tyrimo in vitro duomenimis, vortioksetinas neparodė jokių požymių, kad galėtų slopinti ar sužadinti citochromo P450 izofermentus (žr. 5.2 skyrių).

Kartotinės vortioksetino dozės slopinamojo poveikio citochromo P450 CYP2C19 (omeprazolas, diazepamas), CYP3A4/5 (etinilestradiolis, midazolamas), CYP2B6 (bupropionas), CYP2C9 (tolbutamidas, S-varfarinas), CYP1A2 (kofeinas) ar CYP2D6 (dekstrometorfanas) izofermentams nepastebėta.

Farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Reikšmingo pažintinių funkcijų sutrikimo po vortioksetino ir vienkartinės 10 mg diazepamo dozės pavartojimo, palyginti su placebo poveikiu, nepastebėta. Reikšmingo poveikio, palyginti su placebu, lytinių hormonų koncentracijai po vortioksetino vartojimo kartu su sudėtiniu geriamuoju kontraceptiku (30 µg etinilestradiolio / 150 µg levonorgestrelio), nepastebėta.

Litis, triptofanas

Kliniškai reikšmingo poveikio sveikų tiriamųjų organizme po kartotinių vortioksetino dozių vartojimo ličio pusiausvyros apykaitos ekspozicijai nepastebėta. Vis dėlto gauta pranešimų apie poveikio sustiprėjimą, kai kartu su ličiu ar triptofanu buvo pavartota antidepresantų, sukeliančių serotoninerginį poveikį, todėl vortioksetiną vartoti kartu su šiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie vortioksetino vartojimą nėštumo metu nepakanka.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinų, kurios nėštumo pabaigoje vartojo serotoninerginių vaistinių preparatų, naujagimiams gali pasireikšti toliau išvardyti simptomai: kvėpavimo sutrikimas, cianozė, apnėja, priepuoliai, kūno temperatūros nepastovumas, žindymo sunkumai, vėmimas, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremoras, drebėjimas, irzlumas, letargija, nuolatinis verkimas, somnolencija ir miego sutrikimai. Šie simptomai gali pasireikšti arba dėl su vartojimo nutraukimu susijusio poveikio, arba dėl pernelyg didelio serotoninerginio aktyvumo. Dauguma atvejų šios komplikacijos pradeda reikštis netrukus arba iš karto (< 24 valandų) po gimdymo.

Epidemiologiniai duomenys rodo, kad SSRI vartojimas nėštumo metu, ypač nėštumo pabaigoje, gali didinti ilgalaikės naujagimių plaučių hipertenzijos (INPH) riziką. Nors tyrimų, tiriančių INPH ryšį su gydymu

vortioksetinu, neatlikta, atsižvelgiant į susijusį veikimo mechanizmą (serotonino koncentracijų padidėjimą), šios galimos rizikos paneigti negalima.

Brintellix negalima vartoti nėštumo metu, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti vortioksetinu.

Žindymas

Remiantis turimais tyrimų su gyvūnais duomenimis, vortioksetinas / vortioksetino metabolitai išsiskiria į pieną. Numatoma, kad vortioksetinas išsiskirs į gydomų motinų pieną (žr. 5.3 skyrių).

Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo Brintellix.

Vaisingumas

Vaisingumo tyrimai su žiurkių patinais ir patelėmis parodė, kad vortioksetinas neveikia vislumo, spermos kokybės ir poravimosi (žr. 5.3 skyrių).

Gauti pranešimai apie susijusios farmakologinės antidepresantų klasės (SSRI) preparatų vartojusių žmonių atvejus parodė poveikį spermos kokybei (toks poveikis buvo laikinas). Poveikio žmonių vaisingumui iki šiol nepastebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Brintellix gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto pacientai turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami pavojingus mechanizmus, ypač gydymo vortioksetinu pradžioje arba keičiant dozę.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausia nepageidaujama reakcija buvo pykinimas. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo nesunkios ar vidutinio sunkumo ir pasireiškė per pirmąsias dvi gydymo savaites. Reakcijos paprastai buvo trumpalaikės ir dėl jų gydymo nutraukti dažniausiai neprireikė. Nepageidaujamų virškinimo trakto reakcijų, pavyzdžiui, pykinimo atvejų, dažniau atsirado moterims nei vyrams.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau, naudojant nurodytus sutrikimų dažnio apibūdinimus: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

ORGANŲ SISTEMŲ KLASĖ

DAŽNIS

NEPAGEIDAUJAMA

 

 

REAKCIJA

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Hiponatremija

Psichikos sutrikimai

Dažni

Nenormalūs sapnai

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Svaigulys

 

Dažnis nežinomas

Serotonino sindromas

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Veido ir kaklo paraudimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

 

Dažni

Viduriavimas, vidurių

 

 

užkietėjimas, vėmimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Niežulys, įskaitant išplitusį

 

 

niežulį

 

Nedažni

Prakaitavimas naktimis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Senyvi pacientai

Vieną kartą per parą vartojant ≥10 mg vortioksetino dozę, ≥65 metų pacientų pasitraukimo iš tyrimų dažnis buvo didesnis.

Vieną kartą per parą vartojant 20 mg vortioksetino dozę, ≥65 metų pacientams pykinimas ir vidurių užkietėjimas pasireiškė dažniau (atitinkamai 42% ir 15%) nei <65 metų suaugusiesiems (atitinkamai 27% ir 4%) (žr. 4.4 skyrių).

Lytinės funkcijos sutrikimas

Klinikinių tyrimų metu lytinės funkcijos sutrikimas buvo vertinamas naudojant Arizonos lytinės patirties skalę [angl. Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)]. 5-15 mg dozių poveikis nesiskyrė nuo placebo poveikio. Vis dėlto 20 mg vortioksetino dozės vartojimas buvo susijęs su skubaus gydymo reikalaujančio lytinės funkcijos sutrikimo [angl. treatment emergent sexual dysfunction (TESD)] padažnėjimu (žr.

5.1 skyrių).

Klasės poveikis

Epidemiologiniai tyrimai, kuriuose daugiausiai dalyvavo 50 metų ir vyresni pacientai, parodė kaulų lūžimo rizikos padidėjimą pacientams, vartojantiems susijusių farmakologinių klasių antidepresantų (SSRI ar TCA). Tokios rizikos atsiradimo mechanizmas nėra žinomas, be to, nėra žinoma, ar tokia rizika yra susijusi su vortioksetinu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Vortioksetino perdozavimo patirtis yra ribota.

Nurijus 40-75 mg tokias vortioksetino dozes, sustiprėjo toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos: pykinimas, nuo padėties priklausomas galvos svaigimas, viduriavimas, diskomfortas pilve, generalizuotas niežulys, somnolencija bei veido ir kaklo paraudimas.

Priežiūra perdozavimo atveju apima klinikinių simptomų gydymą ir tinkamą stebėjimą. Rekomenduojamas būklės stebėjimas specializuotame skyriuje.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psichoanaleptikai, kiti antidepresantai, ATC kodas – N06AX26.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad vortioksetino veikimo mechanizmas yra susijęs tiesioginiu serotoninerginių receptorių aktyvumo moduliavimu ir serotonino (5-HT) nešiklio slopinimu. Ikiklinikiniai duomenys rodo, kad vortioksetinas yra 5-HT3, 5-HT7 ir 5-HT1D receptorių antagonistas, 5-HT1B receptorių dalinis agonistas, 5- HT1A receptorių agonistas ir 5-HT nešiklio inhibitorius, dėl to moduliuojama neurotransmisija keliose sistemose, įskaitant daugiausia serotonino, tačiau tikriausiai ir norepinefrino, dopamino, histamino, acetilcholino, gama aminosviesto rūgšties (GASR) ir glutamato sistemas. Manoma, kad toks įvairiapusis farmakologinis veikimas lemia vortioksetino antidepresinį ir į anksiolitinį panašų poveikį bei pažintines funkcijas, mokymosi ir atminties pagerėjimą, nustatytu vortioksetino tyrimų su gyvūnais metu. Vis dėlto tikslus kiekvieno atskiro taikinio indėlis stebėtoms farmakodinaminėms savybėms išlieka neaiškus, be to, tyrimų su gyvūnais metu gautus duomenis tiesiogiai pritaikyti žmonėms reikia atsargiai.

Su žmonėmis buvo atlikti du pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimai, kurių metu, norint kiekybiškai ištirti 5-HT nešiklių užimtumą galvos smegenyse vartojant įvairių dydžių dozes, buvo naudojami 5-HT nešiklio ligandai (11C-MADAM arba 11C-DASB). 5-HT nešiklis siūlės branduoliuose (angl. raphe nuclei) buvo užimtas vidutiniškai maždaug 50%, vartojant 5 mg dozę per parą, 65%, vartojant 10 mg dozę per parą, ir užimtumas padidėjo iki 80%, vartojant 20 mg dozę per parą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Vortioksetino veiksmingumas ir saugumas buvo tirti klinikinės programos metu, kurioje dalyvavo daugiau kaip 6 700 pacientų, iš kurių daugiau kaip 3 700 buvo gydyti vortioksetinu trumpalaikių (≤ 12 savaičių) didžiosios depresijos sutrikimo (DDS) tyrimų metu. Siekiant ištirti trumpalaikį vortioksetino veiksmingumą gydant suaugusiųjų žmonių, įskaitant senyvus, DDS, buvo atlikta dvylika dvigubai koduotų placebu kontroliuojamųjų 6/8 savaičių trukmės pastovios dozės tyrimų.. Vortioksetino veiksmingumas buvo patvirtintas pokyčiu mažiausiai 2 balais, palyginti su placebo poveikiu, bent vienos dozės grupėje 9 iš 12 tyrimų metu, vadovaujantis bendrojo įvertinimo pagal Montgomerio ir Asbergo depresijos įvertinimo skalę [angl., Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)] arba 24 elementų Hamiltono depresijos

įvertinimo skalę (angl., Hamilton Depression Rating Scale 24-item (HAM-D24)). Tokio poveikio klinikinis reikšmingumas buvo patvirtintas remiantis pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, ir pacientų, kuriems pasireiškė atkrytis, santykiu, bei pagerėjimu, atsižvelgiant į funkcinio sutrikimo balus pagal bendrojo klinikinio stebėjimo – bendrojo pagerėjimo [angl., the Clinical Global Impression – Global Improvement (CGI-I)] skalę.

Atskirų tyrimų duomenis patvirtino metaanalizė (MMRM), kurios metu buvo analizuojamas vidutinis MADRS skalės bendrojo įvertinimo pokytis 6/8 savaitę trumpalaikių placebu kontroliuotų suaugusiųjų tyrimų metu. Ši metaanalizė parodė, kad tyrimų metu bendras vidutinis skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, buvo statistiškai reikšmingas: -2,3 balo (p = 0,007), -3,6 balo (p <0,001) ir -4,6 balo (p <0,001) atitinkamai vartojant 5 mg, 10 mg ir 20 mg paros dozę; 15 mg paros dozės poveikis metaanalizės metu nuo placebo poveikio statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau vidutinis skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, buvo -2,6 balo. Vortioksetino veiksmingumą patvirtino ir apibendrinta į gydymą reagavusių pacientų analizė, kuri parodė, kad į gydymą reagavo 46-49% vortioksetino ir 34% placebo vartojusių ligonių (p <0,01; NRI analizė).

Be to, įrodytas vortioksetino, vartojant dozes nuo 5 mg iki 20 mg per parą ribose, veiksmingumas plačiam spektrui depresijos (įvertinta pagal visų atskirų MADRS elementų pagerėjimą) simptomų.

Vortioksetino 10 mg arba 20 paros dozės veiksmingumas gydant DDS sergančius pacientus taip pat buvo patvirtintas 12 savaičių trukmės, dvigubai koduoto, kintamų dozių, palyginamojo (vartota 25 mg arba 50 mg

agomelatino paros dozė) tyrimo metu. Vortioksetinas sukėlė statistiškai reikšmingai geresnį poveikį nei agomelatinas, vertinant MADRS skalės bendrojo įvertinimo padidėjimą, be to, klinikinę tokio poveikio reikšmę parodė į gydymą reagavusių pacientų bei pacientų, kuriems pasireiškė atkrytis, dalis ir CGI-I įvertinimo pagerėjimas.

Palaikomasis gydymas

Palaikomojo antidepresinio gydymo veiksmingumas buvo įrodytas atkryčio profilaktikos tyrimu. Pacientai, kuriems pasireiškė ligos remisija po pradinio 12 savaičių gydymo vortioksetinu atviru būdu laikotarpio, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir gydyti arba 5 mg ar 10 mg vortioksetino doze per parą, arba placebu, ir stebėti, ar nepasireiškia atkrytis per gydymo ne trumpiau kaip 24 savaites (nuo 24 iki 64 savaičių) dvigubai koduotu būdu laikotarpį. Vortioksetinas buvo pranašesnis (p = 0,004) už placebą, atsižvelgiant į pagrindinio poveikio vertinimo kriterijų – laikotarpį, po kurio pasireiškė DDS atkrytis (santykinė rizika 2,0). Tai reiškia, kad atkryčio rizika placebo grupėje buvo du kartus didesnė nei vortioksetino grupėje.

Senyvi pacientai

Dvigubai koduoto placebu kontroliuojamojo 8 savaičių trukmės pastovios dozės tyrimo su senyvais depresija sergančiais pacientais (amžius ≥ 65 metų, n=452, 156 iš jų vartojo vortioksetino) duomenimis, 5 mg vortioksetino dozė per parą buvo pranašesnė už placebą, atsižvelgiant į bendrųjų balų pagal MADRS ir HAM-D24 pagerėjimą. Vortioksetino poveikis pagal MADRS skalės bendrąjį įvertinimą, palyginti su placebo poveikiu, 8 savaitę skyrėsi 4,7 balo (MMRM analizė).

Pacientai, kuriems pasireiškia sunki depresija ar depresija ir didelio laipsnio nerimo simptomai

Vortioksetino veiksmingumas taip pat buvo įrodytas gydant suaugusius sunkia depresija sergančius pacientus (pradinis bendrasis balas pagal MADRS ≥ 30) ir depresija sergančius pacientus su labai išreikštais nerimo simptomais (pradinis bendrasis balas pagal HAM-A ≥ 20) trumpalaikių tyrimų metu, (MADRS skalės bendrąjojo įvertinimo skirtumas, palyginti su placebo poveikiu, 6/8 savaitę skyrėsi, buvo atitinkamai nuo 2,8 iki 7,3 balo ir nuo 3,6 iki 7,3 balo (MMRM analizė)). Specifinio senyvų žmonių tyrimo metu vortioksetinas taip pat buvo veiksmingas.

Antidepresinio poveikio palaikymas įrodytas ir šios pacientų populiacijos ilgalaikio atkryčio profilaktikos tyrimo metu.

Vortioksetino poveikis Skaičių ir simbolių pakeitimo testo (angl. Digit Symbol Substitution Test, DSST) ir Kalifornijos San Diego universiteto atlikimu paremto įgūdžių įvertinimo (angl. University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA) (objektyvūs testai) bei Suvokiamo deficito klausimyno (angl. Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) ir Kognityvinės bei fizinės funkcijos klausimyno (angl. Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (subjektyvūs testai) rezultatams.

Vortioksetino (5-20 mg paros dozės) veiksmingumas gydant DDS sergančius pacientus buvo tiriamas trumpalaikių, placebu kontroliuotų tyrimų (2 tyrimai buvo atlikti su suaugusiaisiais, 1 – su senyvais pacientais) metu.

Vortioksetinas, palyginti su placebu, sukėlė statistiškai reikšmingą poveikį Skaičių ir simbolių pakeitimo testo (angl. Digit Symbol Substitution Test, DSST) įvertinimui: poveikio skirtumas ( ) buvo nuo 1,75 (p=0,019) iki 4,26 (p <0,0001) 2-jų su suaugusiaisiais atliktų tyrimų metu ir 2,79 (p=0,023) tyrimo su senyvais pacientais metu. Atlikus visų trijų tyrimų DSST vidutinio tinkamų simbolių skaičiaus pokyčio nuo pradinio rodmens metaanalizę (ANCOVA, LOCF), nustatyta, kad vortioksetino poveikis skyrėsi nuo placebo (p<0,05), o standartizuotas poveikio dydis buvo 0,35. Tų pačių tyrimų metaanalizės metu rezultatus koregavus pagal bendro MADRS skalės įvertinimo pokytį, nustatyta, kad vortioksetino poveikis skyrėsi nuo placebo (p<0,05), o standartizuotas poveikio dydis buvo 0,24.

Vieno tyrimo metu vertintas vortioksetino poveikis funkciniam pajėgumui, naudojant Kalifornijos San Diego universiteto atlikimu paremtą įgūdžių įvertinimą (angl. University of California San Diego Performance- Based Skills Assessment, UPSA). Vortioksetino poveikis statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo placebo poveikio: gauti 8,0 balai vartojant vortioksetino ir 5,1 balo vartojant placebo (p=0,0003).

Vieno tyrimo metu vortioksetinas, palyginti su placebu, sukėlė stipresnį poveikį subjektyvių testų rezultatams, atliekant Suvokiamo deficito klausimyno įvertinimą (-14,6, vartojant vortioksetino, ir -10,5, vartojant placebo (p=0,002)). Vortioksetino poveikis nesiskyrė nuo placebo poveikio subjektyvių testų rezultatams, atliekant Kognityvinės bei fizinės funkcijos klausimyno įvertinimą (-8,1, vartojant vortioksetino, ir -6,9, vartojant placebo (p=0,086)).

Toleravimas ir saugumas

Vortioksetino saugumas ir toleravimas buvo įrodyti trumpalaikių ir ilgalaikių tyrimų metu vartojant nuo 5 mg iki 20 mg dozes per parą. Daugiau informacijos apie nepageidaujamą poveikį žr. 4.8 skyriuje.

Vortioksetinas nedažnino nemigos ir somnolencijos, palyginti su placebu.

Klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, galimi nutraukimo simptomai buvo išsamiai ištirti, staigiai nutraukus gydymą vortioksetinu. Kliniškai reikšmingų nutraukimo simptomų dažnio ar pobūdžio skirtumų, palyginti su placebu, nei po trumpalaikio (6–12 savaičių), nei po ilgalaikio (24–64 savaičių) gydymo vortioksetinu nebuvo.

Pačių pacientų pranešimų apie nepageidaujamus lytinės funkcijos sutrikimus dažnis klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių vortioksetino tyrimų buvo mažas ir panašus į placebo. Tyrimų, kurių metu buvo naudojama Arizonos lytinių patirčių skalė [angl., the Arizona Sexual Experience Scale (ASEX)], atsižvelgiant į lytinės funkcijos sutrikimų simptomus vartojant 5-15 mg vortioksetino paros dozes, duomenimis, gydymo sukeltų lytinės funkcijos sutrikimų [angl., the treatment-emergent sexual dysfunction (TESD)] dažnis ir ASEX bendrasis balas kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo placebo. Vartojant 20 mg paros dozę, TESD dažnis buvo panašus į būnantį vartojant placebo (dažnio skirtumas 14,2%, 95% PI [1,4, 270]).

Vortioksetinas, palyginti su placebu, neveikė kūno masės, širdies susitraukimų dažnio ar kraujospūdžio klinikinių trumpalaikių ir ilgalaikių tyrimų metu.

Įvertinus kepenų ar inkstų būklę klinikinių tyrimų metu, kliniškai reikšmingų pokyčių nepastebėta.

Vortioksetinas nesukėlė jokio kliniškai reikšmingo poveikio pacientų, kuriems pasireiškė DDS, EEG rodmenims, įskaitant QT, QTc, PR ir QRS intervalus. Visapusiško QTc intervalo tyrimo su sveikais tiriamaisiais, kurie vartojo iki 40 mg dozes per parą, duomenimis galimybės, kad vaistinis preparatas ilgintų QTc intervalą, nepastebėta.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti didžiosios depresijos sutrikimo gydymo vortioksetinu tyrimų su jaunesniais kaip 7 metų vaikais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti didžiosios depresijos sutrikimo gydymo vortioksetinu tyrimų su vaikais ir paaugliais nuo 7 metų iki 18 metų duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas vortioksetinas lėtai, bet gerai absorbuojamas ir didžiausia jo koncentracija plazmoje pasiekiama per 7–11 valandų. Po kartotinių 5 mg, 10 mg ar 20 mg dozių per parą pavartojimo, buvo išmatuota nuo 9 ng/ml iki 33 ng/ml dydžio Cmax. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 75%. Maisto įtakos farmakokinetinėms savybėms nepastebėta (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris (Vss) yra 2 600 l. Tai rodo didelį pasiskirstymą už kraujagyslių ribų. Daug vortioksetino prisijungia prie plazmos baltymų (98–99%) ir pastebėta, kad prisijungimas nepriklauso nuo vortioksetino koncentracijų plazmoje.

Biotransformacija

Vortioksetinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse daugiausia oksidacijos būdu, katalizuojant CYP2D6 ir kiek mažiau CYP3A4/5 bei CYP2C9, ir vėliau konjugacijos būdu prisijungiant gliukurono rūgščiai.

Vaistinių preparatų sąveikos tyrimų metu nepastebėta, kad vortioksetinas slopintų arba sužadintų CYP izofermentus CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4/5 (žr. 4.5 skyrių). Vortioksetinas yra silpnas P-gp substratas ir inhibitorius.

Pagrindinis vortioksetino metabolitas farmakologinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis pusinės eliminacijos periodas yra 66 valandos, o išgerto vaistinio preparato klirensas 33 l per valandą. Maždaug 2/3 neaktyvių vortioksetino metabolitų šalinama su šlapimu ir maždaug 1/3 su išmatomis. Tik nežymūs vortioksetino kiekiai šalinami su išmatomis. Pusiausvyros apykaitos koncentracijos plazmoje pasiekiamos maždaug po 2 savaičių.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Farmakokinetika yra linijinė ir nepriklausė nuo laiko vartojant tirtas vaistinio preparato dozes (nuo 2,5 mg iki 60 mg per parą).

Atsižvelgiant į pusinės eliminacijos periodą, kaupimosi indeksas yra lygus 5–6, priklausomai nuo AUC0-24h po kartotinių 5 20 mg dozių pavartojimo.

Ypatingos pacientų populiacijos

Senyvi pacientai

Remiantis senyvų sveikų tiriamųjų duomenimis (amžius ≥ 65 metų; n = 20), vortioksetino ekspozicija (Cmax ir AUC) po kartotinių 10 mg dozių per parą padidėja iki 27%, palyginti su jaunų sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų (amžius ≤ 45 metų). ≥ 65 metų pacientams visada būtina pradėti vartoti mažiausią veiksmingą vieną kartą per parą vartojamą 5 mg vortioksetino dozę (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto ≥ 65 metų pacientus gydyti vortioksetinu didesne kaip vieną kartą per parą vartojama 10 mg doze, būtina atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę, inkstų funkcijos sutrikimas, nustatytas naudojant Cockcroft-Gault formulę (lengvas, vidutinio sunkumo arba sunkus; n = 8 kiekvienoje grupėje), sukėlė vidutinį ekspozicijos padidėjimą (iki 30%), palyginti su atitinkamos sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų. Pacientų, kuriems buvo diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga, duomenimis, tik nedidelė dalis vortioksetino pasišalino iš organizmo dializės metu (AUC ir Cmax buvo atitinkamai 13% ir 27% mažesnės; n = 8) pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę. Dozės keisti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pavartojus vienkartinę 10 mg vortioksetino dozę, lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (A ar B pagal Child-Pugh kriterijus; n = 8 kiekvienoje grupėje) įtakos vortioksetino farmakokinetinėms savybėms neturėjo (AUC pokyčiai buvo mažesni kaip 10%). Dozės keisti nereikia (žr. 4.2 skyrių). Vortioksetino tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta ir gydant tokius pacientus, reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių).

CYP2D6 genų tipai

Vortioksetino koncentracijos pacientų, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, plazmoje buvo maždaug du kartus didesnės nei pacientų, kurių organizme šis metabolizmas yra stiprus. Jei kartu vartojama stiprių CYP3A4/2C9-inhibitorių, pacientų, kurių CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra silpnas, organizme ekspozicija gali būti didesnė (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra ypač greitas, vartojant 10 mg vortioksetino paros dozę, jo koncentracija plazmoje buvo koncentracijos, kokia būna pacientams, kurių organizme CYP2D6 veikiamas metabolizmas yra ekstensyvus, vartojant 5 mg ir 10 mg paros dozę, ribose. Kaip ir gydant visus pacientus, atsižvelgiant į individualų paciento atsaką, gali tekti apsvarstyti keisti dozę (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vortioksetino vartojimas bendrųjų toksikologijos tyrimų su pelėmis, žiurkėmis ir šunimis metu daugiausiai buvo susijęs su klinikiniais požymiais, susijusiais su CNS. Tokie požymiai yra seilėtekis (žiurkėmis ir šunimis), vyzdžių išsiplėtimas (šunims) ir du traukulių atsiradimo šunims atvejai bendrosios toksinio poveikio tyrimo programos metu. Buvo nustatyta traukulių nesukelianti koncentracija, atitinkanti 5 saugumo ribą, atsižvelgiant į didžiausią rekomenduojamą gydomąją 20 mg dozę per parą. Toksinio poveikio organai taikiniai apsiribojo inkstais (žiurkėms) ir kepenimis (pelėms ir žiurkėms). Pokyčiai žiurkių inkstuose (glomerulonefritas, inkstų kanalėlių obstrukcija, kristalinė medžiaga inkstų kanalėliuose) ir pelių bei žiurkių kepenyse (kepenų ląstelių hipertrofija, hepatocitų nekrozė, tulžies latakų hiperplazija, kristalinė medžiaga tulžies latakuose) pasireiškė, kai ekspozicija buvo daugiau kaip 10 kartų (pelėms) ir 2 kartus (žiurkėms) didesnė nei ekspozicija žmogaus organizme, vartojant maksimalią rekomenduojamą gydomąją 20 mg paros dozę. Tokį poveikį daugiausia lėmė graužikams specifinė su vortioksetinu susijusios kristalinės medžiagos sukelta obstrukcija atitinkamai inkstų kanalėliuose ir tulžies pūslės latakuose, todėl laikoma, kad jos kelia mažą riziką žmogui.

Atlikus eilę įprastinių tyrimų in vitro ir in vivo, vortioksetinas nesukėlė genotoksinio poveikio.

Remiantis 2 metus trukusių įprastinių kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis ar žiurkėmis duomenimis, manoma, kad vortioksetinas nekelia kancerogeninio poveikio rizikos žmogui.

Vortioksetinas neveikė žiurkių vislumo, poravimosi, reprodukcijos organų ar spermos morfologijos ir judrumo. Vortioksetinas nesukėlė teratogeninio poveikio žiurkėms ar triušiams, bet buvo pastebėtas toksinis poveikis reprodukcijai (poveikis vaisiaus kūno masei bei kaulėjimo sulėtėjimas) žiurkėms, kai ekspozicija buvo daugiau kaip 10 kartų didesnė nei ekspozicija žmogaus organizme, vartojant maksimalią rekomenduojamą gydomąją 20 mg paros dozę. Panašus poveikis pasireiškė triušiams, kai ekspozicija buvo subterapinė.

Remiantis prenatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis duomenimis, vortioksetinas buvo susijęs su žiurkiukų mirtingumo padidėjimu, kūno masės prieaugio sumažėjimu ir žiurkiukų vystymosi sulėtėjimu vartojant dozes, kurios nesukėlė toksinio poveikio motininėms patelėms, ir buvo susiję su ekspozicijoms, kurios buvo panašios į tas, kurios pasiekiamos žmogaus organizme po 20 mg vortioksetino dozės per parą pavartojimo (žr. 4.6 skyrių).

Su vortioksetinu susijusių medžiagų išsiskyrė į žiurkių pieną laktacijos laikotarpiu (žr. 4.6 skyrių).

Su žiurkėmis atliktų toksinio poveikio jaunikliams tyrimų duomenimis, visi su gydymu vortioksetinu susiję reiškiniai atitiko tuos, kurie buvo pastebėti suaugusiems gyvūnams.

Veiklioji medžiaga vortioksetino hidrobromidas yra priskiriama IBT medžiagoms (išliekanti, biologiniu požiūriu besikaupianti ir toksinė; kyla pavojus žuvims). Vis dėlto laikoma, kad rekomenduojamomis dozėmis pacientų vartojamas vortioksetinas vandens ir sausumos aplinkai kelia nereikšmingą riziką (atliekų tvarkymo instrukcijų pateikta 6.6 skyriuje).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hidroksipropilbetadeksas

Etanolis (96%)

Išgrynintas vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Po pirmo atidarymo, lašus reikia suvartoti per 8 savaites.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

15 ml gintaro spalvos stiklo buteliukas su aplikatoriumi su lašintuvu (mažo tankio polietileno), ir vaikų sunkiai atidaromu užsukamu dangteliu (polipropileno).

Pakuotėje yra 1 stiklinis buteliukas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/13/891/036

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 18 gruodžio 2013

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai