Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Preparato charakteristikų santrauka - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasBusilvex
ATC kodasL01AB01
Sudėtisbusulfan
GamintojasPierre Fabre Médicament

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Busilvex 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename (1) ml koncentrato yra 6 mg busulfano (60 mg/10 ml).

Po praskiedimo: 1 ml tirpalo yra 0,5 mg busulfano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Sterilus koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus, bespalvis tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Gydymas Busilvex, po to skiriant ciklofosfamidą (BuCy2), taikomas palaikomajam gydymui prieš įprastą hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją suaugusiems pacientams, jeigu šis vaistų derinys yra laikomas geriausia pasirinkimo priemone.

Gydymas Busilvex, prieš tai skiriant fludarabiną (FB), taikomas palaikomajam gydymui prieš homeopoetinių ląstelių transplantaciją suaugusiems pacientams, kuriems galėtų būti taikomas

mažesnio intensyvumo paruošimo režimas.

Gydymas Busilvex, po to skiriant ciklofosfamidą (BuCy4) ar melfalaną (BuMeL), taikomas palaikomajam gydymui prieš įprastą hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją vaikams.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Busilvex turi skirti gydytojas, turintis patirties skirti palaikomąjį gydymą prieš hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją.

BUSILVEX skiriamas prieš hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją (HKLT).

Dozavimas

Busilvex skyrimas kartu su ciklofosfamidu arba melfalanu

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama busulfano dozė ir vartojimo schema yra:

-0,8 mg /kg kūno svorio (KS) busulfano, lašinamo dviejų valandų trukmės infuzija kas 6 valandas keturias dienas iš eilės iki 16 dozių.

--po ciklofosfamido 60 mg/kg per parą daugiau kaip 2 dienas, pradėto skirti bent jau per 24 valandas po 16-tos Busilvex dozės (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija (nuo 0 iki 17 metų)

 

Rekomenduojama Busilvex dozė:

 

Esamas kūno svoris (kg)

Busilvex dozė (mg/kg)

< 9

1,0

9 iki < 16

1,2

16 iki 23

1,1

> 23 iki 34

0,95

> 34

0,8

Po to skiriamas:

-4 ciklų kursas ciklofosfamido 50 mg/kg kūno svorio (BuCy4) arba

-vienkartinis 140 mg/m2 melfalano skyrimas (BuMel)

pradėto skirti bent jau per 24 valandas po 16-tos Busilvex dozės (žr. 4.5 skyrių).

Busilvex yra lašinamas kaip dviejų valandų trukmės infuzija kas 6 valandas keturias dienas iš eilės. Viso skiriama 16 busulfano dozių prieš skiriant ciklofosfamido ar melfalano ir prieš atliekant hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją.

Vyresnio amžiaus pacientai

Vyresni nei 50 metų amžiaus pacientai (n= 23) buvo sėkmingai gydyti Busilvex nekoreguojant dozės. Tačiau nėra pakankamai informacijos apie Busilvax vartojimo saugumą vyresniems nei 60 metų amžiaus pacientams. Vyresnio amžiaus pacientams turėtų būti skiriama tokia pati dozė (žr. 5.2 skyrių) kaip ir suaugusiems (< 50 metų amžiaus).

Busilvex skyrimas su fludarabinu

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama dozė ir dozavimo režimas:

-fludarabinas skiriamas vienos valandos trukmės infuzija kasdien 5 dienas iš eilės po 30 mg/m2 arba 4 dienas iš eilės po 40 mg/m2.

-Busilvex skiriamas vienos trijų valandų trukmės infuzija iškart po fludarabino infuzijos 2 arba 3 dienas iš eilės.

Vaikų populiacija (nuo 0 iki 17 metų)

Fludarabino saugumas ir veiksmingumas vaikų populiacijai dar neištirti.

Vyresnio amžiaus pacientai

Fludarabino skyrimo vyresnio amžiaus pacientams režimas specialiai netirtas. Tačiau publikacijose, kuriose rašoma apie paruošimo skiriant fludarabino režimą, teigiama, kad daugiau kaip 500 pacientų nuo 55 metų amžiaus veiksmingumo rodikliai buvo panašūs kaip jaunesnių pacientų. Manoma, kad dozės koreguoti nereikia.

Nutukę pacientai Suaugusiems

Nutukusiems pacientams dozė yra apskaičiuojama remiantis pakoreguota idealaus kūno svorio formule.

Idealaus kūno svorio (IKS) apskaičiavimas:

IKS vyrams (kg)=50+0,91x(ūgis cm – 152);

IKS moterims (kg)=45+0,91x(ūgis cm – 152);

Pakoreguota idealaus kūno svorio formulė yra apskaičiuojama:

PIKS=IKS+0,5x(esamas kūno svoris – IKS)

Vaikų populiacija

Preparatas nerekomenduojamas nutukusiems vaikams ir paaugliams, kurių kūno masės indeksas kilogramais (kg)/ ūgio(m2) > 30kg/m2, gydyti, kol nėra daugiau duomenų.

Pacientai, kurių sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai su sutrikusia inkstų funkcija, atlikta nebuvo, tačiau nors busulfanas yra su šlapimu išskiriamas vidutine apimtimi, tokiems pacientams dozės keisti nerekomenduojama.

Tačiau reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.8 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių sutrikusi kepenų funkcija

Busilvex, kaip ir busulfano poveikis ligoniams su sutrikusia kepenų funkcija tirtas nebuvo. Rekomenduojama laikytis atsargumo priemonių, ypač gydant pacientus, kurių kepenų funkcija yra stipriai sutrikusi (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Atsargumo priemonės, kurių reikia prieš ruošiant arba vartojant vaistinį preparatą

Prieš skiriant Busilvex reikia praskiesti. Po praskiedimo koncentracija turėtų būti maždaug 0,5 mg busulfano /ml tirpalo. Busilvex yra leidžiamas intravenine infuzija per kateterį į centrinę veną.

Busilvex negalima švirkšti greita intravenine, bolus ar periferine injekcija.

Nurodymai dėl vaistinio preparato skiedimo prieš vartojimą pateikiami 6.6 skyriuje.

Visiems pacientams premedikacijai turi būti skiriami prieštraukuliniai vaistai – kad būtų išvengta traukulių, galinčių ištikti vartojant busulfaną didelėmis dozėmis.

Rekomenduojama pradėti vartoti prieštraukulinius vaistus 12 valandų prieš skiriant Busilvex ir vartoti dar 24 valandas po paskutinės Busilvex dozės.

Suaugusiems pacientams ir vaikams klinikinių tyrimu metu kaip prieštraukulinis profilaktinis gydymas buvo skirtas arba fenitoinas, arba benzodiazepinai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Prieš leidžiant pirmą Busilvex dozę ir vėliau pagal fiksuotą schemą, remiantis esama patirtimi, turi būti skiriami vėmimą slopinantys vaistai.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai nurodytai 6.1 skyriuje. Nėštumas (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant Busilvex rekomenduojamomis dozėmis pagal schemą visiems pacientams išsivysto ryškus kaulų čiulpų slopinimas. Gali išsivystyti sunki granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ar bet kuri minėtų būklių kombinacija. Gydymo metu ir kol bus pasiektas pasveikimas reikia dažnai kartoti pilną kraujo tyrimą, įskaitant leukocitų formulės ir trombocitų kiekio skaičiavimą.

Turėtų būti profilaktiškai ar empiriškai skiriami vaistai prieš infekcijas (bakterines, grybelines, virusines), kad būtų išvengta ar sustabdyta infekcija, kylanti neutropenijos laikotarpiu. Trombocitų ir eritrocitų perpylimas, o taip pat augimo faktorių, pavyzdžiui, granuliocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (G-CSF), vartojimas turi būti taikomas, jeigu yra medicininių indikacijų.

Suaugusiems absoliutus neutrofilų skaičius < 0,5x109/l vidutiniškai 4 dienos po transplantacijos būna 100 % pacientų, ir atsistato praėjus vidutiniškai 10 ir 13 dienų po autologinės ar alogeninės transplantacijos atitinkamai (vidutinis neutropenijos laikas yra atitinkamai 6 ir 9 dienos). Trombocitopenija (< 25x109/l arba trombocitų perpylimo poreikis) pasireiškia vidutiniškai 5-6 dieną 98% pacientų. Anemija (Hb < 8,0 g/dl) pasireiškia 69% pacientų.

Vaikams, absoliutus neutrofilų skaičius < 0,5x109/l vidutiniškai 100% pacientų būna po 3 dienų po transplantacijos ir trunka 5 arba 18,5 dienų atitinkamai po autologinės ar alogeninės transplantacijos. Vaikams, trombocitopenija (< 25x109/l arba jau reikalingas trombocitų perpylimas) būna 100% pacientų. Anemija (hemoglobinas < 8,0g/dl) būna 100% pacientų.

Vaikams, kurie sveria mažiau nei 9 kg, gali būti imamasi individualaus terapinio vaistinio preparato stebėjimo priklausomai nuo konkrečios situacijos, ypač gydant mažus vaikus ir naujagimius (žr. 5.2 skyrių).

Fankoni anemijos ląstelės turi padidėjusį jautrumą kryžmines jungtis sudarantiems preparatams. Yra ribotos klinikinės praktikos naudojant busulafaną kaip paruošimo režimo komponentą prieš kaulų hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją vaikams su Fankoni anemija. Todėl šiems pacientams Busilvex turi būti skiriamas labai atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Busilvex, taip pat ir busulfano poveikis pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija, tirtas nebuvo. Kadangi busulfanas yra daugiausia metabolizuojamas kepenyse, Busilvex reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, o ypač atsargiai, jei yra sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas. Gydant tokius pacientus, rekomenduojama reguliariai 28 dienas po transplantacijos stebėti serumo transaminazių, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį kraujyje, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį kepenims.

Didžiausia komplikacija, galinti išsivystyti gydant Busilvex, yra kepenų venų okliuzija. Didesnė rizika yra pacientams, kuriems prieš tai buvo taikyta spindulinė terapija didesnės apimties ar lygi trims chemoterapijos ciklams, ar buvusi padidėjusi rizika prieš kaulų čiulpų kamieninių ląstelių transplantaciją (žr. 4.8 skyrių).

Atsargumo priemonių reikia laikytis, jeigu prieš (< nei prieš 72 valandas) ar kartu su Busilvex yra vartojamas paracetamolis, kadangi gali susilpnėti busulfano metabolizmas (žr. 4.5 skyrių).

Kaip nustatyta atliekant klinikinius tyrimus, nei vienam iš gydytų Busilvex pacientų neišsivystė širdies tamponada ar kitoks specifinis su Busilvex susijęs toksinis poveikis širdžiai. Tačiau gydomiems Busilvex pacientams reikia reguliariai sekti širdies funkciją (žr. 4.8 skyrių).

Ūmaus respiracinio distreso sindromo išsivystymas, su po to sekusiu kvėpavimo nepakankamumu, kuris buvo susijęs su intersticine plaučių fibroze buvo stebėtas Busilvex tyrimų metu vienam pacientui, kuris mirė. Tačiau nebuvo nustatyta tiksli šio sindromo išsivystymo priežastis.Be to, busulfanas gali sukelti toksinį poveikį plaučiams, kuris gali prisidėti prie kitų citotoksinių vaistų sukeliamų efektų. Todėl reikia skirti dėmesį plaučių sistemai pacientams, kuriems prieš tai buvo atliekama plaučių arba tarpusienio srities spindulinė terapija (žr. 4.8 skyrių).

Gydant Busilvex reikia periodiškai sekti inkstų funkciją (žr. 4.8 skyrių).

Vartojant dideles busulfano dozes buvo stebėti traukuliai. Specialių atsargumo priemonių reikia laikytis skiriant Busilvex rekomenduojamomis dozėmis pacientams, kuriems yra buvę traukulių. Profilaktiškai reikia skirti atitinkamus prieštraukulinius vaistus. Suaugusiųjų ir vaikų klinikiniuose tyrimuose duomenys apie Busilvex vartojimą yra gauti kaip prieštraukulinę profilaktiką kartu vartojant arba fenitoiną, arba benzodiazepinus. Šių prieštraukulinių vaistų poveikis busulfano farmakokinetikai buvo tirtas II fazės tyrime (žr. 4.5 skyrių).

Pacientui reikia paaiškinti apie padidėjusią antrinio piktybinio proceso riziką. Remiantis tyrimais su žmonėmis, pagal Tarptautinės vėžio tyrimų draugijos (IRRC) klasifikaciją, busulfanas pasižymi kancerogeniniu poveikiu žmogui. Pasaulinė sveikatos organizacija patvirtino, kad yra nustatytas priežastinis ryšys tarp busulfano vartojimo ir vėžio išsivystymo. Leukoze sergantiems pacientams, gydytiems busulfanu, išsivystė daug įvairių ląstelių anomalijų, kai kuriems pacientams išsivystė karcinoma. Manoma, kad busulfanas pasižymi leukemogeniniu poveikiu.

Vaisingumas

Busulfanas gali sutrikdyti vaisingumą. Todėl Busilvex gydomiems vyrams patariama 6 mėnesius po gydymo neapvaisinti moters ir kreiptis patarimo dėl spermos užšaldymo prieš gydymą, kadangi gydymas gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą. Moterims iki menopauzės gydymas dažniausiai sukelia kiaušidžių slopinimą ir amenorėją su menopauzės simptomais. Gydant busulfanu paaugles mergaites, vėlavo dėl kiaušidžių nepakankamumo lytinė branda.Vyrams stebėta impotencija, nevaisingumas, azospermija ir sėklidžių atrofija. Tirpiklis dimetilacetamidas (DMA) taip pat gali trikdyti vaisingumą. DMA sumažina vaisingumą vyriškos ir moteriškos lyties graužikams (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jokių specifinių klinikinių tyrimų, nustatančių vaistų tarpusavio sąveiką tarp intraveninio busulfano ir itrakonazolio atlikta nebuvo. Iš paskelbtų tyrimų suaugusiems žinoma, kad skiriant itrakonazolį, pacientams, gydomiems didelėmis busulfano dozėmis, gali sumažėti busulfano klirensas. Pacientus, kuriems itrakonazolis yra skiriamas kaip profilaktinis priešgrybelinis vaistas, gydant intraveniniu busulfanu, reikia stebėti dėl busulfano toksinio poveikio simptomų.

Paskelbtų tyrimų suaugusiems duomenimis, ketobemidonas (analgetikas) gali būti susijęs su didele busulfano koncentracija kraujo plazmoje. Todėl skiriant šiuos du preparatus kartu, reikia laikytis atsargumo priemonių.

Suaugusiems taikant BuCy2 dozavimo režimą, pastebėta, kad laiko tarpas tarp paskutinės geriamosios busulfano dozės ir pirmosios ciklofosfamido dozės gali turėti įtakos toksinio poveikio išsivystymui. Mažesnis kepenų venų okliuzinės ligos (KVOL) ir kito su dozavimo schema susijusio toksinio poveikio dažnis buvo stebėtas pacientams, kuriems laiko trukmė tarp paskutinės geriamo busulfano ir pirmosios ciklofosfamido dozės buvo daugiau kaip 24 valandos.

Busulfano ir fludarabino metabolizmo mechanizmai yra skirtingi.

Paskelbtuose tyrimuose nebuvo pranešta apie intraveniniu būdu vartojamų busulfano ir fludarabino sąveiką gydant suaugusius pacientus fludarabino režimu.

Vaikų populiacijoje, taikant BuMel režimą, buvo pastebėta, kad melfalano skyrimas anksčiau kaip 24 valandas po paskutinės geriamosios busulfano dozės gali turėti įtakos toksinio poveikio atsiradimui.

Paracetamolis gali sumažinti glutationo kiekį kraujyje ir audiniuose, todėl vartojant vaistus kartu, gali sumažėti busulfano klirensas (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu, atliktų su intraveniniu busulfanu, arba fenitoinas, arba benzodiazepinai pacientams buvo skiriami traukulių profilaktikai (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Sisteminis fenitoino skyrimas pacientams, gydomiems didelėmis geriamo busulfano dozėmis padidino busulfano klirensą dėl glutationo-S-transferazės indukcijos. Tačiau nebuvo stebėta sąveikos, kai su didelėmis busulfano dozėmis traukulių profilaktikai buvo vartojami benzodiazepinai, pvz., diazepamas, klonazepamas arba lorazepamas.

Busilvex tyrimų duomenimis, nėra įrodymų apie fenitoino indukcinį poveikį. Buvo atliktas II fazės klinikinis tyrimas siekiant įvertinti traukulių profilaktinio gydymo įtaką intraveninio busulfano farmakokinetikai. Šiame tyrime 24 suaugusieji, kaip prieštraukulinį gydymą, gavo klonazepamą (0,025-0,03 mg/kg/parą kaip nepertraukiamas infuzijas į veną) ir jų FK duomenys buvo palyginti su gydytųjų fenitoinu istoriniais duomenimis. Populiacijos farmakokinetikos duomenų analizė neparodė intraveninio busulfano klirenso skirtumo tarp gydymo fenitoinu ir klonazepamu, todėl, nepriklausomai nuo traukulių profilaktikos tipo, buvo gauta panaši busulfano koncentracija plazmoje.

Jokios vaistų tarpusavio sąveikos nestebėta, skiriant busulfaną su flukonazoliu (priešgrybeliniu vaistu) ar 5-HT3 vėmimą slopinančiais vaistais (ondansetronu ar granisetronu).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantacijos negalima atlikti nėščioms moterims, todėl Busilvex negalima vartoti nėštumo metu. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (embriono ir vaisiaus žuvimą bei apsigimimus) (žr. 5.3 skyrių).

Duomenų apie busulfano ar dimetilacetamido vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Stebėti keli įgimtų apsigimimų atvejai vartojant mažas geriamojo busulfano dozes (poveikis nebūtinai priskiriamas veikliajai medžiagai). Vartojant trečią nėštumo trimestrą gali sulėtėti vaisiaus intrauterininis augimas.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo.

Žindymas

Nežinoma, ar busulfanas ir dimetilacetamidas išsiskiria į motinos pieną. Dėl galimo tumorogeninio busulfano poveikio, stebėto tyrimuose su žmonėmis ir gyvūnais, gydymo busulfanu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Busulfanas ir DMA gali pažeisti vyrų ir moterų vaisingumą. Todėl rekomenduojama gydymo metu ir 6 mėnesius jam pasibaigus vengti nėštumo. Taip pat rekomenduojama pasikonsultuoti dėl spermos užšaldymo prieš pradedant gydymą, nes gydymas gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą (žr. Skyrių 4.4).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualūs.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Busilvex vartojimas kartu su ciklofosfamidu arba melfalanu Suaugusiems

Informacija apie nepageidaujamus reiškinius yra gauta iš dviejų Busilvex klinikinių tyrimų (n=103). Sunkus toksinis poveikis kraujo, kepenų ir kvėpavimo sistemai gali pasireikšti kaip tikėtina paseka taikant palaikomąjį gydymą ir transplantacijos metu. Tai yra infekcija ir “transplantanto prieš šeimininką” liga (graft-versus-host disease), kurios nors ir nėra tiesiogiai susiję, tačiau yra pagrindinės mirštamumo ir mirtingumo priežastys, ypač alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos atveju.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Kaulų čiulpų ir imuninės sistemos slopinimas yra laukiamas palaikomojo gydymo poveikis. Todėl visiems pacientams pasireiškia išreikšta citopenija: 96 % leukopenija, 94 % trombocitopenija, 88% anemija. Vidutiniškai neutropenija išsivystė per 4 dienas tiek autologinės, tiek alogeninės transplantacijos pacientams. Vidutinė neutropenijos trukmė buvo 6 ir 9 dienos atitinkamai autologinės ir alogeninės transplantacijos pacientams.

Imuninės sistemos sutrikimai

Ūmios “transplantanto prieš šeimininką” ligos atvejai buvo apibendrinti OMC-BUS-4 (alogeniniame) tyrime (n=61). Iš vis-o 11 pacientų (18%) pasireiškė “transplantanto prieš šeimininką” liga. Pirmo- antro laipsnio liga pasireiškė 13% ligonių (8/61). Tuo tarpu trečio-ketvirto laipsnio liga pasireiškė 5% pacientų (3/61). Ūmi “transplantanto prieš šeimininką” liga buvo įvertinta kaip sunki 3 pacientams. Lėtinė “transplantanto prieš šeimininką” liga buvo įvertinta kaip sunki arba mirties priežastis ir tapo mirties priežastimi 3 pacientams.

Infekcijos ir infestacijos

39% pacientų (40/103) pasireiškė vienas ar daugiau infekcijos epizodų, iš kurių 83% (33/40) buvo lengvo ar vidutinio sunkumo. Pneumonija buvo mirtina 1% pacientų (1/103) ir gyvybei grėsminga 3 % pacientų. Kitos infekcijos buvo vertintos kaip sunkios 3% pacientų. Karščiavimas stebėtas 87% pacientų ir įvertintas kaip lengvas ir vidutinis 84%, ir sunkus 3% pacientų. 47% pacientų pasireiškė šaltkrėtis, kuris buvo lengvas ir vidutinis 46% ir sunkus 1% pacientų.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

15% sunkių nepageidaujamų reiškinių sudarė toksinis poveikis kepenims. Kepenų venų okliuzinė liga (KVOL) yra galima palaikomojo gydymo po transplantacijos komplikacija. KVOL išsivystė 6 iš 103 pacientų (6%). KVOL pasireiškė: 8,2% (5/61) alogeninių pacientų (mirtinas 2 pacientams) ir 2,5% (1/42) autologinių pacientų. Taip pat buvo stebėtas padidėjęs bilirubino (n=3) ir AsT (n =1) kiekis. Du iš 4 jau minėtų pacientų su sunkiu toksiniu kepenų pažeidimu buvo tarp pacientų, kuriems diagnozuota KVOL.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Busilvex tyrimų metu vienam pacientui pasireiškė mirtinas ūmaus respiracinio distreso sindromas su vėliau išsivysčiusiu kvėpavimo nepakankamumu, susijusiu su intersticine plaučių fibroze.

Vaikų populiacija

Informacija apie nepageidaujamus reiškinius yra gauta atlikus klinikinį tyrimą vaikams (n-55). Sunkus toksinis poveikis kepenų ir kvėpavimo sistemai gali pasireikšti kaip tikėtina paseka taikant palaikomąjį gydymą ir transplantacijos metodą.

Imuninės sistemos sutrikimai

Ūmios “transplantanto prieš šeimininką” ligos atvejai buvo apibendrinti tiriant alogeninius pacientus (n-28). 14 pacientų (50%) pasireiškė “transplantanto prieš šeimininką” liga. Pirmo- antro laipsnio liga pasireiškė 46,4% (13/28), trečio-ketvirto laipsnio liga pasireiškė 3,6% (1/28). Lėtinė “transplantanto prieš šeimininką” liga buvo įvertinta tik tuo atveju, jeigu ši liga tapo mirties priežastimi: vienas pacientas mirė po 13 mėnesių po transplantacijos.

Infekcijos ir infestacijos

Infekcijos (aprašyta ar neaprašyta febrilinė neutropenija) buvo stebėta 89% pacientų (49/55). Lengvas/vidutinis karščiavimas stebėtas 76% pacientų.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

3 laipsnio transaminazių padidėjimas stebėtas 24% pacientų. Kepenų venų okliuzinė liga (KVOL) stebėta 15% (4/27) ir 7% (2/28) atitinkamai autologinės ir alogeninės transplantacijų atveju. KVOL visais atvejais nebuvo stipriai išreikšta nei letalinė ir visais atvejais buvo panaikinta.

Busilvex skyrimas kartu su fludarabinu Suaugusiems pacientams

Busilvex ir fludarabino saugumo duomenų santrauka buvo sudaryta remiantis nepageidaujamomis reakcijomis, apie kurias pranešta mažesnio intensyvumo paruošimo režimo klinikinių tyrimų skelbiamais duomenimis. Atliekant šiuos tyrimus 1574 pacientams fludarabinas buvo skiriamas mažesnio intensyvumo paruošimo režimu prieš atliekant hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją.

Mielosupresija ir imunosupresija buvo pageidaujamas terapinis paruošiamojo režimo poveikis, todėl nebuvo laikomos nepageidaujamu.

Infekcijos ir infestacijos:

Infekcinių susirgimų pasireiškimas arba oportunistinių infekcijų sukėlėjų reaktyvacija daugiausia atspindi paciento, kuriam skiriamas paruošiamasis režimas, imuninę būseną.

Dažniausia su infekcija susijusi nepageidaujama reakcija buvo Citomegalo viruso (CMV) reaktyvacija (intervalas: 30,7−80,0 %), Epšteino-Baro viruso (EBV) reaktyvacija (intervalas: 2,3–61 %), bakterinės infekcijos (intervalas: 32,0–38,9 %) ir virusinės infekcijos (intervalas: 1,3–17,2 %).

Virškinimo trakto sutrikimai:

Didžiausias pykinimo ir vėmimo dažnis buvo 59,1 %, didžiausias stomatito dažnis buvo 11 %.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai:

Užsiminta, kad paruošimo režimai, per kuriuos skiriama fludarabino, dėl fludarabino imunosupresinio poveikio siejami su didesniu oportunistinių infekcijų po transplantacijos dažniu. Vėlyvasis

hemoraginis cistitas, pasireiškiantis 2 savaitės po transplantacijos, greičiausiai susijęs su virusinėmis infekcijomis / reaktyvacija. Buvo pranešta apie intervalu 16–18,1 % pasireiškusį hemoraginį cistitą, įskaitant virusinės infekcijos sukeltą hemoraginį cistitą.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai:

Buvo pranešta apie venų okliuzinę ligą, pasireiškusią intervalu 3,9–15,4 %.

Su gydymu susijusio mirštamumo ir ne recidyvų sukelto mirštamumo atvejai, apie kuriuos pranešta iki 100 dienos po transplanntacijos, taip pat buvo tirti atliekant paskelbtų tyrimų duomenų peržiūrą. Šie atvejai buvo priskiriami prie atvejų, galėjusių įvykti dėl aplinkybių, priklausomų nuo antrinių šalutinių reiškinių, pasireiškusių po hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos, ir nebuvo laikomi susijusiais su esamų hematologinių piktybinių ligų atkryčiu ar progresavimu.

Dažniausi su gydymu susijusio ir ne recidyvų sukelto mirštamumo nepageidaujami reiškiniai buvo infekcija / sepsis, persodinto audinio atmetimo reakcija, plaučių sutrikimai ir organų funkcijų sutrikimas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos suaugusiems ir vaikams, praneštos dažniau nei pavieniais atvejais, pagal organų sistemų klases ir dažnį, yra išvardintos žemiau. Kiekvienoje dažnumo grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis yra apibūdinamas: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100, < 1/10), nedažnas (≥ 1/1000, < 1/100) arba nežinomas (negalima nustatyti iš turimų duomenų).

Busilvex skyrimas kartu su ciklofosfamidu arba melfalanu

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusias tiek suaugusiesiems, tiek vaikams, apie kurias pranešta dažniau nei pavieniais atvejais, nurodytos toliau pagal organų sistemų klasę ir dažnį. Kiekvieno dažnio grupėje nurodytu nepageidaujami reiškiniai išvaryti mažėjančia tvarka pagal sunkumą..

Organų sistemų

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Nežinomas

klasė

 

 

 

 

Infekcijos ir

Rinitas

 

 

 

infestacijos

Faringitas

 

 

 

Kraujo ir

Neutropenija

 

 

 

limfinės

Trombocitopenija

 

 

 

sistemos

Febrilinė neutropenija

 

 

 

sutrikimai

Anemija

 

 

 

 

Pancitopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės

Alerginė reakcija

 

 

 

sistemos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

 

Hipogonadizmas

sutrikimai

 

 

 

**

Metabolizmo ir

Anoreksija

Hiponatremija

 

 

mitybos

Hiperglikemija

 

 

 

sutrikimai

Hipokalcemija

 

 

 

 

Hipokalemija

 

 

 

 

Hipomagnemija

 

 

 

 

Hipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Psichikos

Nerimas

Dezorientacija

Delyras

 

sutrikimai

Depresija

 

Nervingumas

 

 

Nemiga

 

Haliucinacijos

 

 

 

 

Susijaudinimas

 

Nervų sistemos

Galvos skausmas

 

 

 

sutrikimai

Galvos svaigimas

 

Traukuliai

 

 

 

 

Encefalopatija

 

 

 

 

Kraujavimas į

 

 

 

 

smegenis

 

Regos sutrikimai

 

 

 

Katarakta

 

 

 

 

Ragenos

 

 

 

 

plonėjimas

 

 

 

 

Lęšiuko

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

***

Širdies

Tachikardija

Aritmija

Skilvelinės

 

sutrikimai

 

Prieširdžių

ekstrasistolės

 

 

 

virpėjimas

Bradikardija

 

 

 

Širdies

 

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

Skysčio

 

 

 

 

susikaupimas

 

 

 

 

perikardo ertmėje

 

 

 

 

Perikarditas

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

Hipertenzija

 

Šlaunies

 

sistemos

Hipotenzija

 

arterijos

 

sutrikimai

Trombozė

 

trombozė

 

 

Vazodiliatacija

 

Kapiliarų

 

 

 

 

pralaidumo

 

 

 

 

sindromas

 

Kvėpavimo

Dusulys

Hiperventiliacija

Hipoksija

Intersticinė

sistemos,

Kraujavimas iš nosies

Kvėpavimo

 

plaučių liga**

krūtinės ląstos ir

Kosulys

nepakankamumas

 

 

tarpuplaučio

Žagsulys

Kraujavimas

 

 

sutrikimai

 

alveolėse

 

 

 

 

Astma

 

 

 

 

Atelektazės

 

 

 

 

Skysčio

 

 

 

 

susikaupimas

 

 

 

 

pleuros ertmėje

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

Stomatitas

Vėmimas krauju

Kraujavimas iš

 

trakto sutrikimai

Viduriavimas

Žarnyno

virškinimo

 

 

Pilvo skausmas

nepraeinamumas

trakto

 

 

Pykinimas

Stemplės

 

 

 

Vėmimas

uždegimas

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Ascitas

 

 

 

 

Vidurių užkietėjimas

 

 

 

 

Diskomfortas išangės

 

 

 

 

srityje

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies

Hepatomegalija

Kepenų venų

 

 

pūslės ir latakų

Gelta

okliuzinė liga*

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir poodinio

Bėrimas

Odos šerpetojimas

 

 

audinio

Niežulys

Eritema

 

 

sutrikimai

Išplikimai

Pigmentacijos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Raumenų, kaulų

Mialgija

 

ir jungiamojo

Nugaros skausmas

 

audinio

Artralgija

 

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo

Dizurija

Hematurija

takų sutrikimai

Oligurija

Vidutinio laipsnio

 

 

inkstų

 

 

nepakankamumas

Reprodukcinės

 

Priešlaikinė

sistemos ir krūtų

 

menopauzė

sutrikimai

 

Kiaušidžių

 

 

sutrikimas**

Bendri

Astenija

 

sutrikimai ir

Šaltkrėtis

 

vartojimo vietos

Karščiavimas

 

pažeidimai

Krūtinės skausmas

 

 

Edema

 

 

Bendra edema

 

 

Skausmas

 

 

Skausmas ar

 

 

uždegimas injekcijos

 

 

vietoje

 

 

Mukozitas

 

Pakitimai tyrimų

Padidėjęs

Šlapalo azoto

rezultatuose

transaminazių kiekis

kiekio padidėjimas

 

Padidėjęs bilirubino

kraujyje

 

kiekis

Sumažėjusi

 

Padidėjęs gama-

išmetimo frakcija

 

gliutamintransferazės

 

 

kiekis

 

 

Padidėjęs šarminės

 

 

fosfatazės kiekis

 

 

Svorio padidėjimas

 

 

Pakitę kvėpavimo

 

 

garsai

 

 

Padidėjęs kreatinino

 

 

kiekis

 

*Kepenų venų okliuzinė liga dažniau pasitaiko vaikų populiacijoje.

**Nurodo į venąvartojamo busulfano poregistracinis stebėjimas.

***Nurodo geriamojo busulfano poregistracinis stebėjimas.

Busilvex skyrimas kartu su fludarabinu

Kiekviena nepageidaujamos reakcija, nurodyta tolesnėje lentelėje, apibrėžta pagal didžiausią mažesnio intensyvumo paruošimo režimo klinikinių tyrimų, kuriuose buvo aiškiai nurodoma, kad pacientams skiriama fludarabimo, skelbiamuose duomenyse nurodytą atvejų skaičių, neatsižvelgiant į bulsufano skyrimo grafiką ar vertinamąsias baigtis. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniau nei pavieniais atvejais, nurodytos toliau pagal organų sistemų klasę ir dažnį.

Organų

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

sistemų klasė

 

 

 

Infekcijos ir

Virusinė infekcija

Invazinė grybelinė

Smegenų abscesas

infestacijos

CMV reaktyvacija

infekcija

Celiulitas

 

EBV reaktyvacija

Plaučių infekcija

Sepsis

 

Bakterinė infekcija

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

 

Febrilinė

limfinės

 

 

neutropenija

sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Metabolizmo

Hipoalbuminemija

 

Anoreksija

ir mitybos

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai

 

 

sutrikimai

Hiperhlikemija

 

 

Psichikos

 

 

Susijaudinimas

sutrikimai

 

 

Sumišimas

 

 

 

Haliucinacijos

Nervų

 

Galvos skausmas

Kraujo išsiliejimas į

sistemos

 

Nervų sistemos

smegenis

sutrikimai

 

sutrikimai

Encefalopatija

 

 

(neklasifikuojama

 

 

 

kitur)

 

 

 

 

 

Širdies

 

 

Prieširdžių

sutrikimai

 

 

virpėjimas

 

 

 

 

Kraujagyslių

 

Hipertenzija

 

sutrikimai

 

 

 

Kvėpavimo

 

Kraujavimas iš

Kvėpavimo

sistemos,

 

plaučių

nepakankamumas

krūtinės ląstos

 

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

Pykinimas

 

Kraujavimas iš

trakto

Vėmimas

 

virškinim trakto

sutrikimai

Viduriavimas

 

 

 

Stomatitas

 

 

 

 

 

 

Kepenų,

Venų okliuzinė kepenų liga

 

Gelta

tulžies pūslės

 

 

Kepenų sutrikimai

ir latakų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Odos ir

 

Bėrimas

 

poodinio

 

 

 

audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir

Hemoraginis cistitas**

Inkstų sutrikimas

Oligurija

šlapimo takų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Bendrieji

 

 

Astenija

sutrikimai ir

Mukozitas

 

Edema

vartojimo

 

 

Skausmas

vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

Tyrimai

Padidėjęs transaminazių lygis

Padidėjęs kreatinino

Padidėjusi

 

Padidėjęs bilirubino lygis

lygis

laktadehidrogenazės

 

Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje

 

 

 

Padidėjusi šlapimo

 

 

 

rūgšties

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje

 

 

 

Padidėjusi šlapalo

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje

 

 

 

Padidėjęs gama-

 

 

 

glutamiltransferazės

 

 

 

lygis

 

 

 

Padidėjęs svoris

*Pranešta vykdant poregistracinį stebėjimą

**Įskaitant virusinės infekcijos sukeltą hemoraginį cistitą

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pagrindinis toksinis vaisto poveikis yra išreikštas kaulų čiulpų užslopinimas ir pancitopenija, tačiau gali būti paveikti centrinė nervų sistema, kepenys, plaučiai ir virškinimo traktas.

Nėra kito žinomo Busilvex antidoto, tik kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantacija. Jeigu negalima atlikti kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantacijos, rekomenduojamos Busilvex dozės reikš busulfano perdozavimą. Reikia kruopščiai stebėti kraujodaros sistemos būklę ir, jeigu reikia, imtis intensyvių palaikomųjų priemonių.

Kadangi dviejų pranešimų duomenimis busulfanas gali būti pašalinamas taikant dializę, perdozavus reikia spręsti apie dializės reikalingumą. Kadangi busulfanas yra metabolizuojamas vykstant konjugacijai su glutationu, perdozavimo atveju galima skirti glutationą.

Reikia atsiminti, kad perdozavus Busilvex taip pat bus didesnis ir dimetilacetamido suvartojimas. Žmogui pagrindinis toksinis poveikis yra poveikis kepenims ir centrinei nervų sistemai (CNS). CNS pokyčiai yra vieni iš sunkiausių šalutinių reiškinių. Perdozavus dimetilacetamido nėra žinoma jokio specifinio antidoto. Perdozavimo atveju taikomos bendros palaikomosios priemonės.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – alkilsulfonatai,ATC kodas – L01AB01.

Veikimo mechanizmas

Busulfanas yra stipriai veikiantis citotoksinis ir dvigubu veikimu pasižymintis alkilinantis vaistas. Vandeninėje terpėje metanesulfonato grupės sudaro anglies jonus, kurie gali alkilinti DNR. Manoma, kad tai yra svarbus biologinis citotoksinio poveikio mechanizmas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Busilvex vartojimas kartu su ciklofosfamidu Suaugusiems pacientams

Duomenys apie Busilvex vartojimo kartu su ciklofosfamidu BuCy2 dozavimo režimu saugumą ir veiksmingumą prieš įprastinę ir/arba autologinę kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantaciją gauti iš dviejų klinikinių tyrimų – OMC-BUS-4 ir OMC-BUS-3.

Du prospektiniai, nerandomizuoti, atviri, nekontroliuojami antros fazės tyrimai buvo atlikti su hematologinėmis ligomis sergančiais pacientais, daugumai kurių liga buvo pažengusi.

Ligos: ūmi leukozė po pirmosios remisijos, pirmasis ar tolimesni recidyvai, pirmoji remisija (didelė rizika) arba nesėkminga indukcija; lėtinė mielogeninė leukozė lėtinės ar pažengusios stadijos; pirminė rezistentiška Hodžkinso liga ar ne-Hodžkinso limfoma, ar rezistentiškas jų recidyvas; mielodisplastinis sindromas.

Pacientams buvo skiriama po 0,8 mg/kg busulfano infuzijos būdu kas 6 valandas, iš viso 16 dozių, o vėliau po 60 mg/kg kartą per dieną ciklofosfamido dvi dienas (BuCy2 dozavimo režimas). Pagrindiniai veiksmingumo parametrai šių tyrimų metu buvo kaulų čiulpų užslopinimas, transplantanto prigijimas, recidyvai ir išgyvenamumas. Abiejuose tyrimuose visiems pacientams buvo skirta 16/16 dozių Busilvex. Nei vienam pacientui nebuvo nutrauktas gydymas dėl Busilvex sukeltų nepageidaujamų reakcijų.

Visiems pacientams pasireiškė išreikštas kaulų čiulpų slopinimas. Didesnis nei 0,5x109 /l absoliutaus neutrofilų skaičiaus laikas buvo 13 dienų (9-29 dienos) pacientams po alogeninės transplantacijos (OMC-BUS-4) ir 10 dienų (8-19 dienų) pacientams po autologinės transplantacijos (OMC-BUS-3). Visiems vertinamiems pacientams transplantuota. Nėra nei pirminio, nei antrinio transplantato atmetimo. Bendras mirštamumas ir ne recidyvų sukeltas mirštamumas daugiau nei 100 dienų po transplantacijos buvo 13% (8/61) ir 10% (6/61) pacientams po alogeninės transplantacijos atitinkamai. Tuo pačiu laikotarpiu pacientų po autologinės transplantacijos mirčių nebuvo.

Vaikų populiacija

Duomenys apie Busilvex vartojimo kartu su ciklofosfamidu (BuCy4 dozavimo režimo) ar su melfalanu (BuMel dozavimo režimo) saugumą ir veiksmingumą prieš įprastinę alogeninę ir/arba autologinę kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantaciją gauti iš klinikinio tyrimo F60002 IN 101 G0.

Pacientams skirta dozė paminėta skyriuje 4,2

Visiems pacientams pasireiškė išreikštas kaulų čiulpų slopinimas. Didesnio nei 0,5x109/l absoliutaus neutrofilų skaičiaus atsistatymo laikas buvo 21 diena (12-47 dienos) pacientams po alogeninės transplantacijos ir 11 dienų (10-15 dienų) pacientams po autologinės transplantacijos. Visiems vaikams transplantuota. Nėra nei pirminio, nei antrinio transplantato atmetimo. 93% pacientų po alogeninės transplantacijos stebėtas pilnas chimerizmas. Nebuvo nei vieno mirties atvejo dėl gydymo režimo per pirmas 100 dienų po transplantacijos ir iki vienerių metų po transplantacijos.

Busilvex skyrimas kartu su fludarabinu Suaugusiems pacientams

Busilvex, skiriamo kartu su fludarabinu, prieš alogeninę hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją saugumo ir veiksmingumo informacija gauta remiantis 7 paskelbtų tyrimų duomenimis. Šiuose tyrimuose dalyvavo 731 pacientas, sergantis mielodinėmis ir limfoidinėmis piktybinėmis ligomis. Šiems pacientams vieną kartą per dieną (vietoje keturių dozių per dieną) buvo skiriama į veną infuzuojamo busulfano.

Pacientams buvo paskirtas pritaikymo režimas, kai skiriama fludarabino skyrimu ir iškart po jo vykstančia viena 3,2 mg/kg busulfano doze per dieną 2 arba 3 dienas iš eilės. Vienam pacientui iš viso buvo skirta 6,4–9,6 mg/kg busulfano.

Busulfaną vartojant kartu su fludarabinu pritaikymo režimo intensyvumo koreguotas kaulų čiulpų slopinimas buvo pakankamas dėl busulfano infuzijos dienų skaičiaus skirtumo. Atliekant daugumą

tyrimų buvo pranešta apie greitą ir visišką prigijimą 80–100 % pacientų. Daugelyje publikacijų pranešta apie visišką donoro chimerizmą po 30 dienos, pasireiškusį 90–100 % pacientų. Ilgalaikiai rezultatai patvirtino, kad veiksmingumas buvo išlaikytas be netikėto poveikio.

Tapo prieinami neseniai baigto perspektyvinio daugiacentrio 2 fazės tyrimo, kuriame dalyvavo

80 pacientų, kurių amžius 18–65 metai, sergančių įvairiomis hematologinėmis piktybinėmis ligomis, duomenys. Pacientams buvo atlikta alogeninė hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija, prieš tai buvo taikomas busulfano ir fludarabino mažesnio intensyvumo pritaikymo režimas (Busilvex skirtas 3 dienas). Per šį tyrimą visiems pacientams, išskyrus vieną, po alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos transplantantas prigijo per 15 dienų (mediana, intervalas:

10−23 dienos). Bendras neutrofilų kiekio atsikūrimo atvejų skaičius 28 dieną buvo 98,8 % (95 % PI, 85,7–99,9 %). Trombocitai prigijo per 9 dienas (mediana, intervalas: 1–16 dienų) po alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos.

2 metų BI dažnis buvo 61,9 % (95 % PI, 51,1–72,7 %). Praėjus 2 metams bendras ne recidyvų sukelto mirštamumo dažnis buvo 11,3 % (95 % PI, 5,5–19,3 %), o atkryčio ar progresavimo po alogeninės hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos dažnis buvo 43,8 % (95 % PI, 31,1–55,7 %). Kaplan-Meier metodu prognozuotas išgyvenamumo be ligos dažnis praėjus 2 metams buvo 49,9 % (95 % PI, 32,6–72,7).

5.2Farmakokinetinės savybės

Busilvex farmakokinetika buvo tirta. Informacija apie busulfano biotransformaciją ir išskyrimą remiasi geriamojo busulfano duomenimis.

Suaugusiųjų farmakokinetika

Absorbcija

Intraveninio busulfano farmakokinetika buvo tirta 124 pacientams po dviejų valandų trukmės intraveninės infuzijos iš viso skiriant 16 dozių per 4 dienas. Po intraveninės busulfano infuzijos buvo nustatomas tiesioginis ir visas busulfano dozės prieinamumas. Suaugusiems pacientams, vartojantiems geriamąjį ir intraveninį busulfaną 1 mg/kg ir 0,8 mg/kg dozėmis atitinkamai, buvo stebėtos vienodos vaisto koncentracijos kraujo plazmoje. Atliekant farmakokinetinius tyrimus su 102 pacientais buvo stebėti nedideli busulfano koncentracijos skirtumai tarp pacientų (CV=21% ) ir tiems patiems pacientams (CV=12% ).

Pasiskirstymas

Galutinis pasiskirstymo tūris Vz yra 0,62-0,85 l/kg. Cerebrospinaliniame skystyje susidaro tokia pati busulfano koncentracija, kaip ir kraujo plazmoje. Tačiau tokios koncentracijos priešnavikiniam poveikiui tikriausiai nepakanka.

Grįžtamas susijungimas su plazmos baltymais yra apie 7%. Tuo tarpu negrįžtamas susijungimas, daugiausia su albuminais, yra 32%.

Biotransformacija

Busulfanas yra metabolizuojamas daugiausiai vykstant konjugacijai su glutationu (spontaniškai ir dalyvaujant glutationo-S-transferazei). Glutationo konjugatai po to metabolizuojami kepenyse vykstant oksidacijai. Manoma, kad nei vienas iš metabolitų veiksmingumo ar toksiškumo ženkliai neveikia.

Eliminacija

Bendras klirensas plazmoje yra 2,25-2,74 ml/min/kg. Galutinis skilimo pusperiodis yra 2,8-3,9 val. Vidutiniškai 30% suvartoto busulfano yra išskiriama su šlapimu per 48 valandas, 1% išskiriamas nepakitusios struktūros. Su išmatomis išskiriamas nežymus vaisto kiekis. Nevisišką pasveikimą galima paaiškinti negrįžtamu susijungimu su kraujo plazmos baltymais. Negalima atmesti ir ilgai išliekančių metabolitų poveikio.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vartojant busulfaną intraveninėmis dozėmis iki 1 mg/kg, stebėtas dozei proporcingas vaisto poveikio didėjimas.

Palyginti su skyrimo keturis kartus per dieną režimu, skiriant kartą per dieną buvo nustatyta didesnė maksimali koncentracija plazmoje, tarp skyrimų vaistas nesikaupė organizme ir nestebėtas „vaisto išplovimo“ laikotarpis nenustatyta cirkuliuojančio busulfano). Atliekant literatūros apžvalgą galima palyginti farmakokinetikos rodmenis, nustatytus per tą patį tyrimą arba per skirtingus tyrimus.

Palyginus nustatyta, kad farmakokinetikos savybės nepakito ir nuo dozės nepriklauso, neatsižvelgiant į dažnumą ar dozavimo grafiką. Panašu, kad rekomenduojama į veną vartojamo busulfano dozė kai jo vartojamaviena infuzija per parą (3,2 mg/kg) arba keturios infuzijos per parą (0,8 mg/kg), sudaro ekvivalentišką ekspoziciją plazmoje, vertinant tiek nuokrypius tiek tam pačiam pacientui, tiek ir tarp skirtingų individų. Daroma išvada, kad intraveniškai vartojamo busulfano AUC nepakinta ir išlieka panašiai tame pačiame terapiniame diapazone skiriant jo abiem režimais.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Literatūros duomenimis busulfano “terapinis langas” pagal AUC yra tarp 900 ir 1500 mol/L.min per infuziją (paros ekspozicijos atitikmuo 3600–6000 µmol/L.min.). Klinikinių tyrimų metu skiriant intraveninį busulfaną 0,80 mg/kg keturis kartus per parą, 90% pacientų AUC buvo žemiau viršutinės AUC ribos (1500 mol/L.min) ir mažiausia 80% buvo laukiamo “terapinio lango“ ribose (900-

1500 mol/L.min). Panašus tikslinis dažnis buvo pasiektas paros ekspozicijai esant 3600–6000 µmol/L.min. po kartą per parą į veną vartojamo 3,2 mg/kg busulfano.

Specifinių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimo poveikis intraveninio busulfano veikimui tirtas nebuvo.

Kepenų funkcijos sutrikimo poveikis intraveninio busulfano veikimui tirtas nebuvo. Tačiau tokiems pacientams gali būti padidėjusi kepenų toksinio pakenkimo rizika.

Pagal turimus intraveninio busulfano tyrimų pacientams vyresniems nei 60 metų amžiaus duomenis, nebuvo stebėta jokio nuo amžiaus priklausomo poveikio inkstų klirensui.

Vaikų populiacija

Vaikams nuo <6 mėnesių iki 17 metų amžiaus yra nustatytas pastovus klirenso kitimas, kuris svyravo nuo 2,49 iki 3,92. Galutinis pusinės eliminacijos laikas svyravo tarp 2,26 ir 2,52 val.

4.2 skyriuje rekomenduojamas dozavimas leidžia pasiekti panašų AUC, nepriklausomai nuo vaiko amžiaus, tikslinio AUC diapazonas yra toks pats kaip ir suaugusiems. Koncentracijos kitimas plazmoje tarp pacientų ir to pačio paciento plazmoje buvo mažesni nei 20% ir 10% atitinkamai. Populiacijos farmakokinėtinė analizė buvo atlikta su 205 vaikų grupe, kuri atitinkamai suskirstyta pagal kūno svorį (3,5–62,5 kg), biologines ir ligų (piktybinės ir nepiktybinės) charakteristikas, tokiu būdu nustatant didelį heterogeniškumą vaikams, kuriems atliekama hemopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją. Šis tyrimas parodė, kad kūno svoris buvo vyraujantis aspektas, paaiškinantis busulfano farmakokinetinį nepastovumą vaikams kūno paviršiaus arba amžiaus atžvilgiu.

Rekomenduojamas dozavimas vaikams, kaip išsamiau nurodyta 4.2 skyriuje, leido 70–90% vaikų, sveriančių ≥ 9 kg, pasiekti „terapinį langą“ (900–1500 µmol/l/min.). Tačiau didesnis nepastovumas buvo stebimas vaikams, kurie svėrė < 9 kg, todėl 60% vaikų pasiekė terapinį langą (900–1500 µmol/l/min.). 40% vaikų, svėrusių < 9 kg, nepateko į tikslinį diapazoną, AUC buvo tolygiai pasiskirstęs žemiau arba virš tikslinių ribų; t. y. 20% po < 900 ir > 1500 µmol/L.min., skiriant1 mg/kg. Šiuo požiūriu vaikams, svėrusiems < 9 kg, busulfano koncentracijos plazmoje stebėjimas (terapinis vaisto stebėjimas) siekiant koreguoti dozę, gali pagerinti busulfano tikslinius rezultatus, ypač kalbant apie labai mažus vaikus ir naujagimius.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Sėkminga transplantacija, pasiekta visiems pacientams II fazės klinikiniuose tyrimuose, rodo, kad tikslinės AUC reikšmės yra tinkamos. KVOL atsiradimas nebuvo susijęs su padidėjusiu kiekiu organizme. FK/FD santykis buvo stebėtas tarp stomatito ir AUC reikšmių autologiniams pacientams bei tarp bilirubino kiekio padidėjimo ir AUC reikšmių kombinuotoje autologinių ir alogeninių pacientų analizėje.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Busulfanas pasižymi mutageniniu ir klastogeniniu poveikiu. Busulfanas buvo mutageninis Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster ir miežiams. Busulfanas sukėlė chromosomų aberacijas in vitro (graužikų ir žmogaus ląstelėse) ir in vivo (graužikams ir žmogui). Pacientams, gydomiems geriamuoju busulfanu, stebėtos įvairios ląstelių chromosomų aberacijos.

Busulfanas priklauso medžiagų grupei, kurios remiantis jų poveikio mechanizmu, yra kancerogeninės. Remiantis poveikio žmogui duomenimis, Tarptautinė Vėžio Tyrimų Draugija klasifikavo busulfaną kaip kancerogeną žmogui. Pasaulinė sveikatos apsaugos organizacija patvirtino, kad yra priežastinis ryšys tarp busulfano vartojimo ir vėžio išsivystymo. Turimais tyrimų su gyvūnais duomenimis, busulfanas pasižymi kancerogeniniu poveikiu. Leidžiant pelėms į veną busulfaną žymiai padidėjo užkrūčio liaukos ir kiaušidžių navikų dažnis.

Busulfanas pasižymi teratogeniniu poveikiu žiurkėms, pelėms ir triušiams. Buvo stebėti apsigimimai ir vystymosi anomalijos: žymūs skeleto ir raumenų sistemos pažeidimai, kūno svorio priaugimo ir dydžio sumažėjimas. Vaikingoms žiurkėms busulfanas sukėlė vyriškos ir moteriškos lyties palikuonių sterilumą, kadangi nebuvo gemalinių ląstelių sėklidėse ir kiaušidėse. Busulfanas sukėlė sterilumą graužikams. Busulfanas išeikvojo oocitus moteriškos lyties žiurkėms ir sukėlė sterilumą vyriškos lyties žiurkėms ir žiurkėnams.

Po pakartotinių dimetilacetamido dozių pasireiškė toksinio kepenų pažeidimo simptomai, pirmiausia padidėjo kepenų fermentų kiekis kraujo serume, vėliau išsivystė histopatologiniai pokyčiai hepatocituose. Didesnės dozės gali sukelti kepenų nekrozę. Kepenų pakenkimas gali būti stebimas jau po vienkartinių didelių vaisto dozių.

Dimetilacetamidas yra teratogeninis žiurkėms. Organogenezės metu skiriant 400 mg/kg per dieną dimetilacetamido sukeliami išreikšti vystymosi sutrikimai. Apsigimimai apima sunkias širdies ir/arba pagrindinių kraujagyslių anomalijas: bendro arterinio kamieno anomaliją, arterinio kamieno nebuvimą, plaučių kamieno ar plaučių arterijų koarktaciją, širdies tarpskilvelinės pertvaros defektus. Kitos dažnos anomalijos yra gomurio nesuaugimas, anasarka ir stuburo bei šonkaulių anomalijos. Dimetilacetamidas mažina vyriškos ir moteriškos lyties graužikų vaisingumą. Vienkartinė poodinė 2,2 mg/kg vaisto dozė, suleista ketvirtą gestacijos dieną, nutraukė nėštumą 100% tirtų žiurkėnų. Žiurkėms skiriant 450 mg/kg dimetilacetamido paros dozę 9 dienoms buvo inaktyvuota spermatogenezė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dimetilacetamidas

Makrogolis 400.

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

Polikarbonato švirkštai netinka naudojimui su Busilvex.

6.3Tinkamumo laikas

Buteliukams: 3 metai.

Praskiestam tirpalui

Po praskiedimo 5% gliukozės ar natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu, cheminis ir fizinis vartojimui tinkamas stabilumas buvo stebėtas:

-8 valandas (įskaitant infuzijos laiką) po praskiedimo, tirpalą laikant 20 ° C 5 ° C temperatūroje;

-12 valandų po praskiedimo, tirpalą laikant 2-8 ° C, po to - tris valandas laikant 20 ° C 5 ° C temperatūroje (įskaitant infuzijos laiką).

Mikrobiologiniu požiūriu vaistą reikia suvartoti nedelsiant po praskiedimo. Jeigu vaistas nėra vartojamas iš karto, laikymo trukmė ir sąlygos iki vartojimo yra priskiriamos vartotojo atsakomybei ir paprastai neturi būti ilgesnės nei jau minėtos sąlygos, kuomet yra atliekamas praskiedimas kontroliuojamomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C).

Atskiesto tirpalo negalima užšaldyti.

Atskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10 ml koncentrato infuziniam tirpalui skaidraus stiklo buteliuke (I tipo) su butilo gumos kamščiu, uždengtu violetiniu nuplėšiamu aliumininiu dangteliu.

Dėžutė, kurioje yra 8 (2 pakuotės po 4) buteliukai.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Busilvex paruošimas:

Reikia laikytis priešvėžinių medicininių preparatų vartojimo ir jų likučių sunaikinimo nurodymų.

Visos infuzijos procedūros reikalauja griežtų aseptinės technikos taisyklių laikymosi, geriau naudojantis vertikalios laminarinės srovės apsauginiu gaubteliu.

Kaip ir su kitomis citotoksinėmis medžiagomis, ruošiant Busilvex tirpalą reikia laikytis atsargumo priemonių:

-Rekomenduojama naudotis pirštinėmis ir apsauginiais rūbais.

-Jeigu Busilvex ar praskiestas Busilvex tirpalas patenka ant odos ar gleivinės, ją reikia nedelsiant kruopščiai nuplauti dideliu kiekiu vandens.

Skiedžiamo Busilvex ir skiediklio kiekio apskaičiavimas

Busilvex yra skiedžiamas prieš vartojimą natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu arba 5% gliukozės injekciniu tirpalu.

Skiediklio kiekis turi būti 10 kartų didesnis nei Busilvex kiekis. Taip gaunama galutinė busulfano koncentracija maždaug 0,5 mg/ml. Pavyzdžiui:

Busilvex ir skiediklio kiekis yra skaičiuojamas:

Pacientui, sveriančiam Y kg:

Busilvex kiekis:

Y (kg) x D (mg/kg) = A ml skiedžiamo Busilvex 6 (mg/ml)

Y: paciento svoris kilogramais

D: Busilvex dozė (žr. 4.2 skyrių).

Skiediklio kiekis:

(A ml Busilvex)x(10) = B ml skiediklio

Norint paruošti infuzinį tirpalą pridėkite (A) ml Busilvex į (B) ml skiediklio (natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo ar 5% gliukozės injekcinio tirpalo).

Infuzinio tirpalo paruošimas:

Busilvex turi ruošti sveikatos priežiūros specialistas laikydamasis sterilumo reikalavimų.

Naudodamiesi ne polikarbonatiniu švirkštu su adata:

-išsiurbkite paskaičiuotą Busilvex kiekį iš buteliuko.

-suleiskite švirkšto turinį į intraveninį maišelį (arba švirkštą), kuriame jau yra apskaičiuotas kiekis skiediklio. Būtina visuomet leisti Busilvex tirpalą į skiediklį, o ne atvirkščiai. Negalima leisti Busilvex į intraveninį maišelį, kuriame nėra natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio tirpalo ar gliukozės 5% injekcinio tirpalo.

Tirpalą būtinai sumaišykite kelis kartus apversdami maišelį.

Po sumaišymo 1 ml infuzinio tirpalo yra 0,5 mg busulfano.

Praskiestas Busilvex yra skaidrus, bespalvis tirpalas.

Vartojimo nurodymai

Prieš ir po kiekvienos infuzijos praplaukite kateterio sritį vidutiniškai 5 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu ar gliukozės 5% injekciniu tirpalu.

Negalima suleisti sistemoje likusio medicininio preparato srove, kadangi toks Busilvex infuzijos būdas nėra tirtas ir nerekomenduojamas.

Skirta Busilvex dozė turi būti suleista per dvi arba tris valandas, atsižvelgiant į parengimo režimą.

Mažus kiekius galima leisti per dvi valandas, naudojant elektrinius švirkštus. Šiuo atveju turi būti naudojami infuzijų komplektai, turintys minimalų užpildymo tūrį (t.y.. 0,3-0,6 ml). Prieš pradedant pačią Busilvex infuziją, reikia užpildyti infuzinį komplektą medicininio preparato tirpalu, o po to nuplauti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniu tirpalu arba gliukozės (5%) injekciniu tirpalu.

Negalima leisti Busilvex kartu su kitais į veną leidžiamais tirpalais.

Polikarbonatiniai švirkštai Busilvexinfuzijoms negali būti naudojami.

Tik vienkartiniam vartojimui.

Vartokite tik skaidrų tirpalą, be matomų dalelių.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų citotoksiniams medicininiams preparatams.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/03/254/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo: 2003 m. liepos 09 d.

Paskutinio registracijos atnaujinimo data: 2008 m. liepos 08 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM/MM

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai