Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCabometyx
ATC kodasL01XE26
Sudėtiscabozantinib s-malate
GamintojasIpsen Pharma

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CABOMETYX 20 mg plėvele dengtos tabletės

CABOMETYX 40 mg plėvele dengtos tabletės

CABOMETYX 60 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

CABOMETYX 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra kabozantinibo (S)-malato kiekis, atitinkantis 20 mg kabozantinibo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 15,54 mg laktozės.

CABOMETYX 40 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra kabozantinibo (S)-malato kiekis, atitinkantis 40 mg kabozantinibo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 31,07 mg laktozės.

CABOMETYX 60 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra kabozantinibo (S)-malato kiekis, atitinkantis 60 mg kabozantinibo.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 46,61 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

CABOMETYX 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra geltonos apvalios, be vagelių; vienoje tabletės pusėje įspaustos raidės „XL“, kitoje tabletės pusėje – skaičius „20“.

CABOMETYX 40 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra geltonos trikampio formos, be vagelių; vienoje tabletės pusėje įspaustos raidės „XL“, kitoje tabletės pusėje – skaičius „40“.

CABOMETYX 60 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletės yra geltonos ovalo formos, be vagelių; vienoje tabletės pusėje įspaustos raidės „XL“, kitoje tabletės pusėje – skaičius „60“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1.Terapinės indikacijos

CABOMETYX skirtas gydyti suaugusiųjų išplitusią inkstų ląstelių karcinomą (ILKILK) po ankstesnio prieš kraujagyslių endotelio augimo faktorių (KEAF) nukreipto gydymo.

4.2.Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą CABOMETYX turi pradėti gydytojas, turintis gydymo vaistiniais preparatais nuo vėžio patirties.

Dozavimas

CABOMETYX (kabozantinibo) tabletės ir COMETRIQ (kabozantinibo) kapsulės biologiniu požiūriu nėra ekvivalentiškos, todėl vieno vaistinio preparato keisti kitu negalima (žr. 5.2 skyrių). Jei kabozantinibo kapsules vartojančiam pacientui reikia pradėti vartoti kabozantinibo tablečių, pacientas turi toliau vartoti ne didesnę kaip 60 mg CABOMETYX dozę arba tuo metu vartojamą COMETRIQ dozę (pasirenkama mažesnė dozė).

Rekomenduojama CABOMETYX dozė yra 60 mg kartą per parą. Gydymą reikia tęsti tol, kol jis pacientui yra naudingas klinikiniu požiūriu arba kol neatsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Įtarus vaistinio preparato sukeliamas nepageidaujamas reakcijas, siekiant kontroliuoti paciento būklę gali tekti laikinai nutraukti CABOMETYX vartojimą arba sumažinti jo dozę (žr. 1 lentelę). Kai reikia mažinti dozę, pradžioje rekomenduojama ją sumažinti iki 40 mg per parą, vėliau – iki 20 mg per parą. Dozę rekomenduojama nutraukti gydant CTCAE 3 laipsnio ar stipresnį toksinį poveikį arba netoleruojamą 2 laipsnio toksinį poveikį. Dozę mažinti rekomenduojama esant reiškiniams, kurie, jeigu išlieka, gali tapti sunkūs ar netoleruojami.

Jei pacientas praleidžia dozę, praleistos dozės negalima suvartoti likus mažiau kaip 12 valandų iki kitos dozės vartojimo.

1 lentelė. CABOMETYX dozės keitimo rekomendacijos pasireiškus nepageidaujamoms reakcijoms

Nepageidaujamas poveikis ir jo

 

sunkumas

Gydymo keitimas

 

 

1 ir 2 laipsnio nepageidaujamos

Dažniausiai dozės koreguoti nereikia.

reakcijos, kurios yra toleruojamos ir

Apgalvokite palaikomosios slaugos pridėjimą, kai

lengvai kontroliuojamos

.reikalinga.

 

 

 

2 laipsnio nepageidaujamos reakcijos,

Gydymą nutraukite, kol nepageidaujamos reakcijos

kurios yra netoleruojamos ir jų

sumažės iki ≤ 1 laipsnio.

negalima kontroliuoti dozės mažinimu

Pridėkite palaikomąją slaugą, kai reikalinga.

ar palaikomuoju gydymu

 

 

Apsvarstykite galimybę vėl pradėti skirti mažesnę vaisto

 

dozę

 

 

3 laipsnio nepageidaujamos reakcijos

Gydymą nutraukite, kol nepageidaujamos reakcijos

(išskyrus klinikiniu požiūriu

sumažės iki ≤ 1 laipsnio.

nesvarbius laboratorinių testų

Pridėkite palaikomąją slaugą, kai reikalinga

rezultatų nukrypimus)

 

 

Vėl pradėkite vartoti nuo sumažintos dozės.

 

 

4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos

Gydymą nutraukite.

(išskyrus klinikiniu požiūriu

Pradėkite tinkamą medicininę priežiūrą.

nesvarbius laboratorinių testų

 

rezultatų nukrypimus)

Jeigu nepageidaujamos reakcijos palengvėja iki

 

≤ 1 laipsnio, vėl pradėkite vartojimą nuo mažesnės dozės.

 

Jeigu nepageidaujama reakcija, CABOMETYX vartojimą

 

nutraukite visam laikui.

 

 

Pastaba: toksinio poveikio sunkumo laipsniai nurodyti pagal Nacionalinio vėžio instituto bendrus nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus, 4.0 versija (NCI-CTCAE v4).

Kartu vartojami vaistiniai preparatai

Gydymui papildomai skiriant CYP3A4 smarkiai slopinančius preparatus reikia taikyti atsargumo priemones, o CYP3A4 smarkiai aktyvinančių preparatų reikia vengti (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Reikia apsvarstyti galimybę pasirinkti kitus kartu vartojamus vaistinius preparatus, pasižyminčius nereikšmingu CYP3A4 aktyvinančiu ar slopinančiu poveikiu arba tokio poveikio nesukeliančius.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (≥ 65 metų amžiaus) kabozantinibo dozės koreguoti nerekomenduojama.

Rasė

Patirties kabozantinibu gydant nebaltaodžius pacientus nepakanka.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems diagnozuotas lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kabozantinibą reikia skirti atsargiai.

Kabozantinibo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nes šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas šioje populiacijoje neištirtas.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama vaistinio preparato dozė yra 40 mg kartą per parą. Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai, ir, jei reikia, apsvarstyti dozės koregavimą arba laikiną vartojimo

nutraukimą (žr. 4.2 skyrių). Kabozantinibo nerekomenduojama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, nes vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas šioje populiacijoje neištirtas.

Pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi

Duomenų apie vaistinio preparato skyrimąpacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi, nepakanka. Specialių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vaikų populiacija

Kabozantinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir < 18 metų amžiaus paaugliams neištirtas.

Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

CABOMETYX yra skirtas vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą, nesusmulkintą. Pacientams reikia nurodyti, kad jie mažiausiai 2 valandas prieš vartojant CABOMETYX ir 1 valandą po suvartojimo nieko nevalgytų.

4.3.Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4.Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kadangi dauguma nepageidaujamų reiškinių gali pasireikšti tik pradėjus vartoti vaistinio preparato, pirmąsias aštuonias gydymo savaites gydytojas turi atidžiai stebėti pacientą, kad galėtų nuspręsti, ar nereikia keisti dozės. Tarp dažniausiai anksti pasireiškiančių reiškiniųpaminėtina hipokalcemija, hipokalemija, trombocitopenija, hipertenzija, delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas (PPES), proteinurija ir virškinimo sistemos sutrikimai (pilvo skausmas, gleivinės uždegimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vėmimas).

Pagrindinio klinikinio tyrimo metu dėl nepageidaujamo reiškinio dozę mažinti ar laikinai nutraukti gydymą reikėjo atitinkamai 59,8 % ir 70 % kabozantinibu gydomų pacientų. Dukart dozę mažinti reikėjo 19,3 %. Vidutinis laikas iki pirmojo dozės mažinimo buvo 55 dienos, iki pirmojo laikino vartojimo nutraukimo – 38 dienos.

Perforacijos ir fistulės

Kabozantinibo vartojusiems pacientamspastebėta sunkių virškinimo sistemos (VS) perforacijų ir fistulių, kai kuriais atvejais sukėlusių mirtį. Prieš skiriant vartoti kabozantinibo, uždegimine žarnų liga (pvz., Krono liga, opiniu kolitu, peritonitu, divertikulitu ar apendicitu) sergančius pacientus, taip pat asmenis, kurių auglys peraugo virškinimo sistemos organus ar kurie po atliktos virškinimo sistemos organų operacijos patiria komplikacijų (ypač jei jos susijusios su lėtesniu ar nepasibaigusiu gijimu), reikia kruopščiai ištirti, o per gydymo laikotarpį atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia perforacijų ir fistulių, įskaitant abscesus, simptomų. Jei gydant kyla nepraeinantis ar pasikartojantis viduriavimas, tai gali būti išangės fistulės atsiradimo rizikos veiksnys. Pacientams, kuriems atsirado virškinimo sistemos perforacija ar fistulė ir jų tinkamai kontroliuoti nepavyksta, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti.

Tromboemboliniai reiškiniai

Kai kuriems kabozantinibą vartojusiems pacientams pastebėta venų tromboembolijos reiškinių, įskaitant plaučių emboliją, ir arterijų tromboembolijos reiškinių. Pacientams, kuriems gresia didesnė šių reiškinių rizika ir kurie tokių reiškinių yra patyrę praeityje,kabozantinibo reikia skirti atsargiai. Pacientams, kuriems išsivystė ūminis miokardo infarktas ar kita klinikiniu požiūriu reikšminga arterijų tromboembolijos komplikacija, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti.

Kraujavimas

Kabozantinibo vartojimo metu pastebėta sunkaus kraujavimo atvejų. Pacientus, kurie praeityje patyrė sunkaus kraujavimo epizodų, prieš pradedant gydyti kabozantinibu reikia išsamiai ištirti.

Kabozantinibo negalima skirti pacientams, kuriems kyla ar yra sunkaus kraujavimo rizika.

Žaizdų komplikacijos

Kabozantinibo vartojimo metu pastebėta žaizdų komplikacijų atvejų. Jei įmanoma, likus mažiausiai 28 dienoms iki planuojamos chirurginės operacijos, įskaitant odontologines chirurgines intervencijas, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti. Sprendimas po chirurginės operacijos vėl pradėti skirti kabozantinibą turi būti pagrįstas klinikiniais vertinimais, įrodančiais, kad žaizda gyja tinkamai. Jei pacientams pasireiškia žaizdos gijimo komplikacijų, dėl kurių reikia medicininės intervencijos, gydymą kabozantinibu reikia nutraukti.

Hipertenzija

Kabozantinibo vartojimo metu pastebėta hipertenzijos atvejų. Prieš pradedant gydymą kabozantinibu kraujospūdis turi būti gerai kontroliuojamas. Gydymo kabozantinibu metu visus pacientus reikia stebėti, ar nesivysto hipertenzija, ir, jei reikia, gydyti skiriant standartinius kraujospūdį mažinančių vaistinių preparatų. Jeigu nepaisant kraujospūdį mažinančių vaistinių preparatų vartojimo hipertenzija nepraeina, reikia mažinti kabozantinibo dozę. Jeigu arterinė hipertenzija yra sunki ir nepraeina nepaisant gydymo kraujospūdį mažinančiais vaistiniais preparatais ir kabozantinibo dozės sumažinimo, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti.Išsivysčius hipertenzinei krizei, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti.

Delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas

Kabozantinibo vartojimo metupastebėtas delnų ir pėdų eritrodizestezijos sindromas (PPES).Kai PPES yra sunkus, reikia apsvarstyti gydymo kabozantinibu pertraukimas. Kai PPES palengvėja iki

1 laipsnio, galima vėl pradėti skirti kabozantinibo mažesne doze.

Proteinurija

Kabozantinibo vartojimo metu pastebėta proteinurija. Gydant kabozantinibu reikia reguliariai stebėti baltymo kiekį šlapime. Jeigu pacientui išsivysto nefrozinis sindromas, kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti.

Grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas

Kabozantinibo vartojimo metu pastebėtas grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (RPLS), dar vadinamas užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromu (PRES). Šį sindromą reikia įtarti visiems pacientams, kuriems pasireiškia daug įvairių simptomų, įskaitant traukulius, galvos skausmą, regos sutrikimus, sumišimą ar pakitusią psichikos funkciją. Pacientams, kuriems išsivystė RPLS, gydymą kabozantinibu reikia nutraukti.

QT intervalo pailgėjimas

Atsargiai kabozantinibą reikia vartoti pacientams, kuriems yra buvęs QT intervalo pailgėjimas, pacientams, vartojantiems antiaritminių vaistinių preparatų, ar pacientams, kuriems iš anksčiau yra atitinkama širdies liga, bradikardija, ar jeigu yra elektrolitų sutrikimas. Vartojant kabozantinibo turi būti apgalvotasperiodiškas EKG ir elektrolitų (kalcio kiekį serume, kalį ir magnį) stebėjimas.

CYP3A4 aktyvinantys ir slopinantys preparatai

Kabozantinibas yra CYP3A4 substratas. Kabozantinibą vartojant kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazolu, padidėja kabozantinibo ekspozicija plazmoje. Kabozantinibo skiriant su smarkiai CYP3A4 slopinančiomis medžiagomis, reikia imtis atsargumo priemonių. Kabozantinibo vartojant kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, kabozantinibo ekspozicija plazmoje sumažėja. Todėl reikia vengti kartu su kabozantinibu ilgą laiką vartoti stiprių CYP3A4 aktyvinančių medžiagų (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

P-glikoproteino substratai

Dvipusėje tyrimo sistemoje, kurioje buvo naudojamos MDCK-MDR1 ląstelės, kabozantinibas buvo P- glikoproteino (P-gp) pernešimo mechanizmo inhibitorius (IC50 = 7,0 μM), bet ne substratas. Todėl kabozantinibas gali didinti kartu vartojamų P-gp substratų koncentraciją plazmoje. Pacientus reikia įspėti dėl P-gp substratų (pavyzdžiui, feksofenadino, aliskireno, ambrisentano, dabigatrano eteksilato, digoksino, kolchicino, maraviroko, posakonazolo, ranolazino, saksagliptino, sitagliptino, talinololio, tolvaptano) vartojimo kartu su kabozantinibu (žr. 4.5 skyrių).

MRP2 inhibitoriai

Vartojant MRP2 inhibitorių gali padidėti kabozantinibo koncentracija plazmoje. Todėl MRP2 inhibitorių (pvz., ciklopsorinoefavirenzoemtricitabinociklopsorino, efavirenzo, emtricitabino) kartu su kabozantinibu reikia skirti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Su pagalbinėmis medžiagomis susiję įspėjimai

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistinių preparatų įtaka kabozantinibui

CYP3A4 inhibitoriai ir induktoriai

Sveikiems savanoriams skiriant stiprų CTP3A4 inhibitorių ketokonazolą (400 mg kartą per parą 27 dienas) sulėtėjo kabozantinibo pašalinimas iš organizmo (29 %) ir 38 % padidėjo kabozantinibo ekspozicija plazmoje po vienos dozės suvartojimo (AUC – plotas po kreive). Todėlstiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., oitrakonazoloeritromicinoklaritromicinoritonaviro, itrakonazolo, eritromicino, klaritromicino, greipfrutų čiųsulčių) su kabozantinibu reikia vartoti atsargiai.

Sveikiems savanoriams skiriant stiprų CTP3A4 induktorių rifampiciną (600 mg kartą per parą 31 dieną) pagreitėjo kabozantinibo pašalinimas iš organizmo (4,3 karto) ir 77 % sumažėjo

kabozantinibo ekspozicija plazmoje po vienos dozės suvartojimo (AUC). Todėl reikia vengti ilgą laiką kartu su kabozantinibu vartoti stiprių CYP3A4 induktorių (pvz., fenitoino, karbamazepino, rifampicino, fenobarbitalio arvaistažolių preparatus, kurių sudėtyje yra jonažolių [Hypericum perforatum]).

Skrandžio pH keičiantys preparatai

Sveikiems savanoriams kartu su viena 100 mg kabozantinibo doze skiriant protonų siurblio ausinhibitoriaus (PPI)ezomeprazolo (40 mg per parą 6 dienas), klinikiniu požiūriu reikšmingo poveikio kabozantinibo ekspozicijai plazmoje (AUC) nepastebėta. Kartu su kabozantinibu vartojant skrandžio pH keičiančių preparatų (pvz., protonų siurblio inhibitorių, H2 receptorių antagonistų ir antacidinių preparatų), dozės koreguoti nereikia.

MRP2 inhibitoriai

In vitro gauti duomenys rodo, kad kabozantinibas yra MRP2 substratas. Todėl vartojant MRP2 inhibitorių gali padidėti kabozantinibo koncentracija plazmoje.

Tulžies druskas surišančios medžiagos

Tulžies druskas surišančios medžiagos, pavyzdžiui, cholesteraminas ir cholestagelis, gali sąveikauti su kabozantinibu ir paveikti absorbciją (ar reabsorbciją) ir sukelti galimą ekspozicijos sumažėjimą (žr. 5.2 skyrių). Šių galimų sąveikų klinikinė svarba neaiški.

Kabozantinibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kabozantinibo poveikis kontraceptinių steroidinių preparatų farmakokinetikai netirtas. Kadangi negalima užtikrinti, kad kontraceptinis poveikis nepakis, rekomenduojama naudoti papildomą nėštumo kontrolės metodą, pavyzdžiui, barjerinį metodą.

P-glikoproteino substratai

Dvipusėje tyrimo sistemoje, kurioje buvo naudojamos MDCK-MDR1 ląstelės, kabozantinibas buvo P-gp pernešimo mechanizmo inhibitorius (IC50 = 7,0 μM), bet ne substratas. Todėl kabozantinibas gali didinti kartu vartojamų P-gp substratų koncentraciją plazmoje. Pacientus reikia įspėti dėl P-gp substratų (pavyzdžiui, feksofenadino, aliskireno, ambrisentano, dabigatrano eteksilato, digoksino, kolchicino, maraviroko, posakonazolo, ranolazino, saksagliptino, sitagliptino, talinololio, tolvaptano) vartojimo, kol geriama okabozantinibo.

4.6.Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys / vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys turi būti informuotos vengti nėštumo, kol kabozantinibovartoja kabozantinibo.Kabozantinibo vartojančių vyrų partnerės taip pat privalo vengti nėštumo. Per gydymo laikotarpį ir dar mažiausiai 4 mėnesius po gydymo pabaigos pacientai ir pacientės bei jų partneriai turi naudoti veiksmingas nėštumo kontrolės priemones. Kadangi geriamieji kontraceptiniai preparatai gali būti nelaikomi „veiksmingomis nėštumo kontrolės priemonėmis“, jų vartojant kartu reikia taikyti kitą metodą, pavyzdžiui, barjerinį (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas

Tyrimų, kuriuose nėščios moterys būtų vartojusios kabozantinibo, neatlikta. Tyrimuose su gyvūnais pastebėtas poveikis embrionui ir vaisiui bei teratogeninis poveikis (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma. Kabozantinibo nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti kabozantinibu.

Žindymas

Nežinoma, ar kabozantinibas ir (arba) jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į galimą pavojų kūdikiui, moterys per gydymo kabozantinibu laikotarpį ir dar mažiausiai 4 mėnesiams po gydymo pabaigos žindymą turi nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie žmogaus vaisingumą nėra. Remiantis ikiklinikiniuose tyrimuose gautais saugumo duomenimis, gydymas kabozantinibu gali daryti neigiamą įtaką vyro ir moters vaisingumui (žr.

5.3 skyrių). Vyrams ir moterims reikia patarti prieš gydymą pasitarti su specialistais ir apsvarstyti galimybę naudoti vaisingumą išsaugančias priemones.

4.7.Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kabozantinibas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Su kabozantinibu susijęs nepageidaujamas poveikis yra nuovargis ir silpnumas.Todėl vairuojant ar valdant mechanizmus rekomenduojama būti atsargiems.

4.8.Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausios su kabozantinibu susijusios sunkios nepageidaujamos reakcijos yra pilvo skausmas (3 %), pleuros efuzija (3 %), viduriavimas (2 %) ir pykinimas (2 %). Dažniausios bet kurio laipsnio nepageidaujamos reakcijos (kurių patyrė mažiausiai 25 % pacientų) buvo viduriavimas (74 %), nuovargis (56 %), pykinimas (50 %), sumažėjęs apetitas (46 %), delnų ir padų eritrodisestezijos sindromas (PPES) (42 %), hipertenzija (37 %), vėmimas (32 %), svorio sumažėjimas (31 %) ir vidurių užkietėjimas (25 %).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

2 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos pagal MedDRA organų sistemų klasę ir dažnio kategorijas. Dažnumo kategorijose įtraukti visų sunkumo laipsnių nepageidaujami reiškiniai. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/10001000 iki < 1/100)). Kiekvienoje iodažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytossunkumo mažėjimo tvarka.

2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant kabozantinibo

MedDRA organų

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

 

abscesas

 

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

anemija

 

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Endokrininiai sutrikimai

hipotireozė

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

sumažėjęs apetitas,

dehidracija (skysčių

 

sutrikimai

hipofosfatemija,

netekimas)

 

 

hipoalbuminemija,

 

 

 

hipomagnezemija,

 

 

 

hiponatremija,

 

 

 

hipokalemija,

 

 

 

hiperkalemija,

 

 

 

hipokalcemija,

 

 

 

hiperbilirubinemija

 

 

 

 

 

 

Nervų sistemos

disgeuzija (skonio

 

traukuliai

sutrikimai

suvokimo sutrikimas),

 

 

 

galvos skausmas, galvos

 

 

 

svaigimas

 

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

spengimas ausyse

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

hipertenzija

plaučių embolija

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

disfonija, dusulys, kosulys

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

viduriavimas, pykinimas,

viršutinės pilvo dalies

išangės fistulė,

sutrikimai

vėmimas, stomatitas,

skausmas,

pankreatitas

 

vidurių užkietėjimas,

gastroezofaginio

 

 

pilvo skausmas,

refliukso liga, hemorojus

 

 

dispepsija

 

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies pūslės

 

 

cholestazinis hepatitas

ir latakų sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

delnų ir padų

niežulys, plaukų

 

audinio sutrikimai

eritrodisestezijos

slinkimas (alopecija)

 

 

sindromas, bėrimas, odos

 

 

 

išsausėjimas

 

 

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

galūnių skausmas,

 

žandikaulio osteonekrozė

jungiamojo audinio

raumenų spazmas,

 

 

sutrikimai

artralgija (sąnarių

 

 

 

skausmas)

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

proteinurija

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA organų

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

nuovargis, gleivinės

periferinė edema

 

vartojimo vietos

uždegimas, astenija

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

Tyrimai

svorio sumažėjimas, ALT,

 

 

 

AST ir ALPaktyvumo

 

 

 

serume padidėjimas,

 

 

 

kreatinino kiekio

 

 

 

padidėjimas, trigliceridų

 

 

 

kiekio padidėjimas,

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

hipoglikemija,

 

 

 

limfopenija, neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

padidėjęs GGT

 

 

 

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

amilazės aktyvumas,

 

 

 

cholesterolio kiekio

 

 

 

kraujyje padidėjimas,

 

 

 

lipazės aktyvumo

 

 

 

padidėjimas

 

 

 

 

 

 

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Duomenys apie toliau aprašytas reakcijas gauti tiriant pacientus, kurie pagrindiniame RCC tyrime vartojo 60 mg geriamojo Cabometyx dozę kartą per parą (5.1 skyrius).

Virškinimo trakto perforacija

Virškinimo trakto perforacijos buvo diagnozuotos 0,9 % kabozantinibu gydytų RCC pacientų (3/331). Sutrikimų sunkumas buvo 2 arba 3 laipsnio. Laiko iki sutrikimų atsiradimo mediana buvo

10,0 savaičių. Kabozantinibo klinikinėje programoje buvo užregistruota mirtį sukėlusių perforacijų.

Fistulės

Fistulės buvo diagnozuotos 1,2 % (4/331) kabozantinibu gydytų pacientų, įskaitant išangės fistules, kurios išsivystė 0,6 % (2/331) kabozantinibu gydytų pacientų. Vienas sutrikimas buvo 3 sunkumo laipsnio, kiti – 2 laipsnio. Laiko iki sutrikimų atsiradimo mediana buvo 30,3 savaitės.

Kraujavimas

Sunkus kraujavimas (≥ 3 laipsnio) pasireiškė 2,1 % (7/331) RCC sergančių kabozantinibu gydytų pacientų. Laiko iki sutrikimų atsiradimo mediana buvo 20,9 savaitės. Kabozantinibo klinikinėje programoje buvo užregistruota mirtį sukėlusio kraujavimo atvejų.

Grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (RPLS)

Šiame tyrime RPLS atvejų neužregistruota, tačiau kituose klinikiniuose tyrimuose RPLS atvejų pasitaikė.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9.Perdozavimas

Specifinių priemonių nuo kabozantinibo perdozavimo nėra, galimų perdozavimo simptomų nenustatyta.

Įtarus perdozavimą kabozantinibo vartojimą reikia nutraukti ir pradėti taikyti palaikomąsias priemones. Mažiausiai kartą per savaitę arba atsižvelgiant į klinikines aplinkybes reikia stebėti medžiagų apykaitos klinikinius laboratorinius parametrus ir įvertinti galimas pokyčių tendencijas. Su perdozavimu susijusios nepageidaujamos reakcijos yra gydomos simptomiškai.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antineoplastiniai preparatai, baltymo kinazės inhibitorius, ATC kodas –

L01XE26.

Veikimo mechanizmas

Kabozantinibas yra maža molekulė, slopinanti kelių receptorių tirozino kinazes (RTK), dalyvaujančias naviko augimo ir angiogenezės, patologinio kaulų remodeliavimo, atsparumo vaistiniams preparatams ir vėžio metastazavimo procesuose. Buvo įvertintas kabozantinibo slopinamasis poveikis įvairioms kinazėms; nustatyta, kad jis slopina MET (hepatocitų augimo veiksnio receptoriaus baltymo) ir VEGF (kraujagyslių endotelio augimo veiksnio) receptorius. Be to, kabozantinibas slopina kitas tirozino kinazes, įskaitant GAS6 receptorių (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, kamieninių ląstelių veiksnio receptorių (KIT), TRKB, į Fms panašią tirozino kinazę-3 (FLT3) ir TIE-2.

Farmakodinaminis poveikis

Kabozantinibas įvairiuose ikiklinikiniuose navikų modeliuose sukėlė nuo dozės priklausomą naviko augimo slopinimą, naviko regresiją ir (arba) slopino esmetastazes.

Širdies elektrofiziologija

Kontroliuojamame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo skydliaukės meduline karcinoma sergantys pacientai, pradėjus gydyti kabozantinibu (140 mg doze kartą per parą) koreguotasis QT intervalas pagal Fridericia (QTcF) 29-ą dieną (bet ne 1-ą dieną) pailgėjo, palyginti su tyrimo pradžia, 10–15 ms. Šis poveikis nebuvo susijęs su širdies bangos formos morfologija ar nauju ritmu. Šiame tyrime ir RCC tyrime (vartojant 60 mg dozę) nė vienam kabozantinibu gydytam tiriamajam nebuvo patvirtintas

QTcF > 500 ms.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Su inkstų ląstelių karcinoma susiję klinikiniai duomenys

CABOMETYX saugumas ir veiksmingumas vertintas atsitiktinių imčių atvirame daugiacentriame 3 fazės tyrime. Išplitusiu RCC sergantiems pacientams (N = 658), kuriems rastas aiškus ląstelinis komponentas ir kurie anksčiau vartojo nors vieną VEGF receptoriaus tirozino kinazės inhibitorių

(VEGFR TKI), atsitiktinai (santykiu 1:1) buvo paskirta vartoti CABOMETYX (N = 330) arba everolimuzą (N = 328). Pacientai anksčiau galėjo būti gydyti kitais vaistiniais preparatais, įskaitant citokinus ar specifinius VEGF antikūnus, reaguojančius su programuotos ląstelių mirties 1 (PD-1) receptoriais ar jų ligandais. Buvo leidžiama dalyvauti pacientams, kuriems skirtas gydymas smegenų metastazėms kontroliuoti. Gyvenimo trukmę iki ligos progresavimo (PFS) pagal koduotus duomenis vertino nepriklausomas radiologinių duomenų peržiūros komitetas, o pagrindinė analizė buvo atlikta pagal pirmųjų atsitiktinai atrinktų 375 tiriamųjų duomenis. Antaeilės vertinamosios baigtys buvo objektyvus atsako dažnis (ORR) ir bendra gyvenimo trukmė (OS). Navikas per pirmuosius 12 mėnesių buvo vertinamas kas 8 savaites, o vėliau kas 12 savaičių.

Demografinės ir ligos savybės tyrimo pradžioje CABOMETYX ir everolimuzą vartojusių pacientų grupėse buvo panašios. Dauguma pacientų buvo vyrai (75 %), amžiaus mediana – 62 metai. Septyniasdešimt vienas procentas (71 %) tiriamųjų anksčiau buvo gydyti vienu VEGFR TKI preparatu; 41 % pacientų anksčiau vartojo vienintelį VEGFR TKI – sunitinibą. Remiantis Memorialinio Sloan Kettering vėžio centro rizikos kategorijos numatymo kriterijais, 46 % tiriamųjų

prognozė buvo palanki (0 rizikos veiksnių), 42 % – vidutinė (1 rizikos veiksnys) ir 13 % – prasta (2 ar 3 rizikos veiksniai). Penkiasdešimt keturiems procentams (54 %) pacientų metastazių rasta 3 ar daugiau organų, įskaitant plaučius (63 %), limfmazgius (62 %), kepenis (29 %) ir kaulus (22 %).

Gydymo trukmės mediana buvo 7,6 mėnesio (intervalas 0,3–20,5) CABOMETYX vartojusiems pacientams ir 4,4 mėnesio (intervalas 0,21–18,9) everolimuzo vartojusiems pacientams.

Lyginant CABOMETYX ir everolimuzą, pastebėtas škaistatistiškai reikšmingas PFS pailgėjimas (1 pav. ir 3 lentelė). Planuota tarpinė bendros gyvenimo trukmės analizė buvo atlikta kartu su PFS

analize, tačiau tarpinis rezultatas škaistatistiškai reikšmingos ribos nepasiekė (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). Vėliau atlikus neplanuotą tarpinę bendros gyvenimo trukmės analizę buvo gautas škaistatistiškai reikšmingas gyvenimo trukmės pailgėjimas pacientų, kuriems atsitiktinai buvo paskirta vartoti CABOMETYX, grupėje, palyginti su everolimuzo vartojusiais pacientais (mediana

21,4 mėnesio, palyginti su 16,5 mėnesio; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2 pav.).

Žvalgomųjų PFS ir OS analizių mųketinamų gydyti (angl. ITT) populiacijoje rezultatai taip pat buvo panašūs ir palankesni CABOMETYX, palyginti su everolimuzu, skirtingose amžiaus grupėse (< 65 ir ≥ 65 metų amžiaus) ir grupėse pagal lytį, MSKCC rizikos grupę (palanki, vidutinė, prasta), ECOG būklę (0 ar 1), laiką nuo diagnozės nustatymo iki atsitiktinės atrankos (< 1 metai ir ≥ 1 metai), naviko MET lygį (didelis, mažas arba nežinomas), metastazes kauluose (nėra arba yra), metastazes pilvo organuose (nėra arba yra), metastazes pilvo organuose ir kauluose (nėra arba yra), anksčiau vartotų VEGFR-TKI kiekį (1 arba ≥ 2), pirmojo VEGFR-TKI vartojimo trukmę (≤ 6 mėnesiai arba

> 6 mėnesiai).

Objektyvaus atsako rodiklių rezultatai apibendrinti 4 lentelėje.

1 pav. Kaplan-Meier kreivė – gyvenimo trukmė iki ligos progresavimo remiantis nepriklausomo radiologinių duomenų peržiūros komiteto duomenimis (pirmieji 375 atsitiktinai atrinkti pacientai)

 

l

1,0

 

iva

0,9

 

Su rv

ikiligos

0,8

-nio tikimybė

0,6

trukmės

free

0,7

progresavimo

 

 

s s e r

0,5

Gyvenimo

gor

0,4

ilityb

 

 

o f P

0,3

 

 

 

 

0,2

 

ob a

0,1

 

P r

0,0

 

 

Asmenų, kuriems gresia rizika,

skaičius: No. at Risk

CABOMETYXCABOMETYX EverolimuzasEverolimus

187 188

CABOMETYX

Everolimuzas

1 2

1 5

1 8

 

 

Mėnesiai

 

 

 

 

 

o n th s

 

 

 

3 lentelė. Gyvenimo trukmės iki ligos progresavimo santrauka – nepriklausomo radiologinių duomenų peržiūros komiteto duomenys

 

Pagrindinė PFS analizės

Ketinama gydyti (ITT)

 

populiacija

populiacija

Vertinamoji

CABOMETYX

Everolimuzas

CABOMETYX

Everolimuzas

baigtis

 

 

 

 

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS mediana (95 %

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

PI), mėnesiai

 

 

 

 

HR (95 % PI),

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

p-vertė1

 

 

 

 

1stratifikuotas log-rank testas

2

pav.

Kaplan-Meier kreivė – bendra gyvenimo trukmė

 

 

1,0

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

al

 

0,8

 

tikimybėtrukmėsGyvenimouSllraevOfoilitybaborPr v iv

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

00,5

 

 

00,4

 

 

00,3

 

 

00,2

 

 

00,1

 

 

00,0

 

Asmenų, kuriems

 

gresia rizika,

 

 

skaičius:

 

 

 

CABOMETYX

Everolimuzas

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimuzas

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

Mėnesiaio th s

 

 

 

 

 

4 lentelė. ORR rodiklių santrauka – nepriklausomo radiologinių duomenų peržiūros komiteto (IRC) ir tyrėjo vertinimo duomenys

 

Pagrindinė ORR analizė,

ORR, remiantis tyrėjo vertinimu,

 

ketinama gydyti populiacija

ketinama gydyti populiacija

 

(IRC)

 

 

Vertinamoji

CABOMETYX

Everolimuzas

CABOMETYX

Everolimuzas

baigtis

 

 

 

 

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (tik dalinis

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

atsakas) (95 % PI)

22 %)

 

29 %)

 

p-vertė1

p < 0,0001

p < 0,0001

Dalinis atsakas

17 %

3 %

24 %

4 %

Laiko iki pirmojo

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

3,50 (1,8; 5,6)

atsako mediana,

 

 

 

 

mėnesiais (95 % PI)

 

 

 

 

Geriausias

65 %

62 %

63 %

63 %

atsakas – stabili liga

 

 

 

 

Geriausias

12 %

27 %

9 %

27 %

atsakas –

 

 

 

 

progresuojanti liga

 

 

 

 

1 či kvadrato testas

 

 

 

 

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti CABOMETYX tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis inkstų ir inkstų dubens karcinomos indikacijai (išskyrus nefroblastomą, nefroblastomatozę, skaidriųjų ląstelių sarkomą, mezoblastinę nefromą, inkstų medulinę karcinomą ir inkstų rabdoidinį auglį) (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2.Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Suvartojus geriamojo kabozantinibo, didžiausia jo koncentracija plazmoje susidaro praėjus 2– 3 valandoms po dozės suvartojimo. Koncentracijos plazmoje ir laiko santykis rodo, kad praėjus

maždaug 24 valandoms po dozės suvartojimo atsiranda antrasis absorbcijos pikas, kas rodo, kad gali vykti kabozantinibo enterohepatinė recirkulicija.

Nuolat 19 dienų vartojant kabozantinibą 140 mg per parą, pastebėtas vidutiniškai maždaug 4 ar 5 kartus didesnis kabozantinibo kaupimasis (remiantis AUC), palyginti su būsena suvartojus vieną dozę; pusiausvyrinė apykaita nusistovi per maždaug 15 dienų.

Labai riebus maistas sveikiems savanoriams po vienos 140 mg geriamojo kabozantinibo dozės suvartojimo saikingai padidino Cmax (maksimali koncentracija) ir AUC vertes (atitinkamai 41 % ir 57 %), palyginti su nevalgiusiais asmenimis. Tikslios informacijos apie maisto poveikį, kai valgoma praėjus 1 valandai po kabozantinibo suvartojimo, nėra.

Sveikiems tiriamiesiems bioekvivalentiškumo tarp kabozantinibo 140 mg dozės kapsulės ir tabletės vaistinių formų įrodyti nepavyko. Buvo pastebėta, kad tabletės vaistinei formai (CABOMETYX) būdinga 19 % didesnė Cmax, palyginti su kapsulės vaistine forma (COMETRIQ). Kabozantinibo tabletės (CABOMETYX) ir kapsulės (COMETRIQ) formų AUC skirtumas buvo mažesnis kaip 10 %.

Pasiskirstymas

Kabozantinibas in vitro intensyviai jungiasi su žmogaus plazmos baltymais (≥ 99,7 %). Remiantis populiacijos farmakokinetikos (PK) modeliu, pasiskirstymo tūris (Vz) yra maždaug 319 litrolitro (SE: ± 2,7 %). Tiriamiesiems, kuriems diagnozuotas nedidelis ar vidutinis inkstų ar kepenų funkcijų sutrikimas, susijungimas su baltymais nekito.

Biotransformacija

Kabozantinibas buvo metabolizuojamas in vivo. Plazmoje, kai pirminio junginio buvo daugiau kaip 10 % (AUC), aptiktiaptikti 4 metabolitai: XL184-N-oksidas, XL184 amido skilimo produktas, XL184 monohidroksisulfatas ir 6-demetilo amido skilimo produkto sulfatas. Du nekonjuguoti metabolitai (XL184-N-oksidas ir XL184 amido skilimo produktas), sukeliantys < 1 % tikslinio kinazę slopinančio pirminio kabozantinimo poveikio, kiekvienas sudaro < 10 % bendro su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų kiekio plazmoje.

Kabozantinibas yra substratas CYP3A4 uimetabolizmui in vitro. Jis, kaip CYP3A4 neutralizuojantis antikūnas, > 80 % slopino metabolito XL184 N-oksidazės susidarymą žmogaus kepenų mikrosomose

(HLM) jas inkubuojant su NADPH katalizatoriumi; o CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C19, CYP2D6 ir CYP2E1 neutralizuojantys antikūnai priešingai – įtakos kabozantinibo medžiagų apykaitos produktų susidarymui neturėjo. CYP2C9 neutralizuojantys antikūnai sukėlė nereikšmingą poveikį kabozantinibo metabolizmo produktų susidarymui (t. y. < 20 % sumažėjimą).

Eliminacija

Kabozantinibo populiacijos PK analizėje naudojant iš 318 pacientų, sergančių RCC, ir 63 sveikų savanorių, kurie vartojo 60 mg, 40 mg ir 20 mg geriamojo preparato dozes, surinktus duomenis, gautas kabozantinibo galutinės pusinės eliminacijos iš plazmos laikas buvo 99 valandos. Apskaičiuota, kad vidutinis klirensas (CL/F) esant pusiausvyrinei apykaitai yra 2,2 l/val. Per 48 valandas iš sveikų savanorių surinktose išmatose ir šlapime po vienos 14C-kabozantinibo dozės suvartojimo buvo rasta maždaug 81 % viso suvartoto radioaktyvumo kiekio – 54 % išmatose ir 27 % šlapime.

Farmakokinetika ypatingose pacientų osepopuliacijose

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimo, kuriame dalyvavo inkstųfunkcijos sutrikimu sergantys pacientai, rezultatai rodo, kad kabozantinibo koncentracijos plazmoje geometrinė mažiausių kvadratų vertė, Cmax ir AUC0-inf buvo

19 % ir 30 % didesnė lengvu inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams (90 % PI; Cmax 91,60– 155,51 %, AUC0-inf 98,79–171,26 %) ir 2 % bei 6–7 % didesnė (90 % PI; Cmax 78,64–133,52 %, AUC0- inf 79,61–140,11 %) vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems tiriamiesiems, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali. Sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai netirti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimo, kuriame dalyvavo kepenų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai, rezultatai rodo, kad ekspozicija (AUC0-inf) lengvu ir vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams padidėjo atitinkamai 81 % ir 63 % (90 % PI; AUC0-inf: 121,44–270,34 % lengvo kepenų funkcijos sutrikimo atveju ir 107,37–246,67 % vidutinio kepenų funkcijos sutrikimo atveju). Sunkiu kepenųfunkcijos sutrikimu sergantys pacientai netirti.

Rasė

Populiacijos PK analizės duomenys klinikiniu požiūriu reikšmingo kabozantinibo farmakokinetikos skirtumų skirtingose rasėse neatskleidė.

5.3.Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toliau aprašomos nepageidaujamos reakcijos, nepasireiškusios klinikiniuose tyrimuose, tačiau pastebėtos gyvūnams, esant ekspozicijos lygiui, panašiam į klinikinės ekspozicijos lygįreikšmė, ir galima reikšmė klinikiniam vartojimui.

Žiurkių ir šunų kartotinių dozių toksinio poveikio iki 6 mėnesių trukmės tyrimuose pastebėtas toksinis poveikis virškinimo sistemai, kaulų čiulpams, limfiniam audiniui, inkstams, antinksčiams ir lytinių organų audiniams. Duomenys rodo, kad nepastebėto neigiamo poveikio riba (NOAEL) buvo mažesnė už klinikinės ekspozicijos žmonėms lygį vartojant numatytą dozę.

Atlikus standartinius genotoksiškumo tyrimus kabozantinibo mutageninio ar klastogeninio poveikio nepastebėta. Tyrimuose naudojant rasH2 pelių liniją, duodant šiek tiek didesnę dozę, nei ketinama skirti žmonėms, kancerogeninio kabozantinibo poveikio nenustatyta.

Žiurkių vaisingumo tyrimai parodė, kad patinų ir patelių vaisingumas sumažėjo. Be to, šunų patinams buvo pastebėta hipospermatogenezė esant ekspozicijai, mažesnei už klinikinės ekspozicijos žmonėms lygį vartojant numatytą dozę.

Embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimai buvo atlikti su žiurkėmis ir triušiais. Žiurkėms kabozantinibas sukėlė embriono žūtį po implantacijos, vaisiaus edemą, zuikio lūpą arba vilko gomurį, odos aplaziją ir uodegos perlinkimą arba rudimentinės uodegos susiformavimą. Triušiams kabozantinibas sukėlė vaisiaus minkštųjų audinių pokyčių (sumažėjęs blužnies dydis, maža vidurinė plaučių skiltis arba jos nesusiformavimas) arba didesnį bendrųjų vaisiaus apsigimimų dažnį. Toksinio poveikio embrionui ir vaisiui NOAEL vertės ir teratogeniniai duomenys buvo žemiau už klinikinės ekspozicijos žmonėms lygio vartojant numatytą dozę

Jaunoms žiurkėms (kurių amžius atitinka > 2 metų amžiaus vaikus) skiriantkabozantinibo pastebėtas baltųjų kraujo ląstelių kiekio padidėjimas, susilpnėjusi hemopoezė, sulėtėjęs brendimas arba patelių lytinės sistemos nesubrendimas (makšties atsivėrimas neuždelstas), dantų patologija, sumažėjęs mineralų kiekis kauluose ir kaulų tankis, kepenų pigmentacija ir limfmazgių limfinė hiperplazija. Pokyčiai gimdoje, kiaušidėse ir susilpnėjusi hemopoezė buvo trumpalaikiai reiškiniai, o pokyčiai kauluose ir kepenų pigmentacija neišnyko. Jaunoms žiurkėms (kurių amžius atitinka > 2 metų amžiaus vaikus) buvo pastebėta panašių su vaisto vartojimu susijusių pokyčių, tačiau jos buvo jautresnės kabozantinibo sukeltam toksiniam poveikiui skiriant panašias dozes.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės sudėtis

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenė laktozė

Hidroksipropilceliuliozė

Kroskarameliozės natrio druska

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Dengiamoji plėvelė

Hipromeliozė 2910

Titano oksidas (E171)

Triacetinas

Geležies geltonasis oksidas (E172)

6.2.Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3.Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4.Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PCTFE lizdinės plokštelės su spaudžiant praplėšiamu folijos pagrindu; lizdinėje plokštelėje yra 7 plėvele dengtos tabletės. Kiekvienoje dėžutėje yra 4 lizdinės plokštelės, kuriose yra po 28 plėvele dengtas tabletes.

DTPE buteliukai su vaikų sunkiai atidaromu polipropileno uždoriu ir trys drėgmę sugeriantys silikagelio maišeliai. Kiekviename buteliuke yra 30 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6.Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Prancūzija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

CABOMETYX 20 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai