Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCaelyx
ATC kodasL01DB
Sudėtisdoxorubicin hydrochloride
GamintojasJanssen-Cilag International N.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Caelyx 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename ml Caelyx yra 2 mg pegiliuotos liposominės formos doksorubicino hidrochlorido.

Liposominė Caelyx forma yra doksorubicino hidrochloridas, esantis liposomose, kurių paviršius dengtas metoksipolietileno glikoliu (MPEG). Šis procesas yra vadinamas pegiliacija ir apsaugo liposomas nuo atpažinimo mononukleininėje fagocitų sistemoje (MFS), kuri ilgina kraujo apytakos laiką.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui

Suspensija yra sterili, pusskaidrė ir raudona.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Caelyx vartojamas:

-Kaip monoterapinis preparatas pacientėms, sergančioms krūties vėžiu su metastazėmis kituose organuose, esant padidėjusiai širdies sutrikimų rizikai.

-Progresuojančiai dauginei mielomai gydyti kartu su bortezomibu pacientams, kuriems jau buvo taikytas mažiausiai vienas gydymo būdas ir kuriems jau buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija arba šis gydymo metodas netinka.

-Gydyti įsisenėjusį kiaušidžių vėžį pacientėms, kurioms nepadėjo pirminis chemoterapinis gydymas platina.

-Gydyti su AIDS susijusią Kapoši sarkomą (KS) pacientams, kurių nedidelis CD4 skaičius (< 200 CD4 limfocitų/mm3) ir išplitęs mukokutaninis arba visceralinis susirgimas. Caelyx gali būti vartojamas kaip pirminė sisteminė chemoterapija arba kaip antrinė

chemoterapija AIDS - KS sergantiems pacientams, kurių liga progresavo arba kurie netoleravo ankstesnės sudėtinės sisteminės chemoterapijos, kurią sudarė bent du iš toliau išvardytų preparatų: vinca alkaloidas, bleomicinas ir standartinis doksorubicinas (ar kitas antraciklinas).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Caelyx turėtų būti skiriamas tik prižiūrint kvalifikuotam onkologui, turinčiam patirtį gydyti citotoksiniais preparatais.

Caelyx farmakokinetinės savybės yra unikalios, todėl negalima jo vartoti pakaitomis su kitokiomis doksorubicino hidrochlorido formomis.

Dozavimas

Krūties vėžys arba kiaušidžių vėžys

Caelyx skiriama į veną po 50 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vieną kartą kas 4 savaites tol, kol liga neprogresuoja ir pacientė toleruoja gydymą.

Dauginė mieloma

4 trijų savaičių gydymo bortezomibu kurso dieną iš karto po bortezomibo infuzijos pabaigos per 1 valandą sulašinama 30 mg/m² kūno paviršiaus ploto Caelyx dozė. Bortezomibo gydymo kursas

kartojamas kas tris savaites: 1, 4, 8 ir 11 dieną lašinama 1,3 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė. Dozė lašinama kartotinai tol, kol pacientas į gydymą reaguoja ir jį toleruoja. Jeigu medicininiu požiūriu būtina, 4 dieną abiejų vaistinių preparatų dozavimas gali būti atidėtas ne ilgesniam kaip 48 valandų laikotarpiui. Tarp bortezomibo dozių turi būti mažiausiai 72 valandų pertrauka.

Su AIDS susijusi KS

Caelyx vartojamas į veną po 20 mg/m2 kas antrą ar trečią savaitę. Venkite trumpesnių negu 10 dienų intervalų, kadangi negalima atmesti vaistinio preparato susikaupimo ir padidėjusio toksinio poveikio galimybės. Norint pasiekti terapinio atsako, pacientą gydyti rekomenduojama nuo dviejų iki trijų mėnesių. Norėdami išlaikyti atsaką, tęskite gydymą kaip manote esant reikalinga.

Visiems pacientams

Jeigu pacientui pasireiškia ankstyvieji reakcijos į infuziją simptomai arba požymiai

(žr. 4.4 ir 4.8 skyrius), tuojau pat nutraukite infuziją, skirkite tinkamą parengtinį gydymą (antihistamininių preparatų ir/arba trumpai veikiančių kortikosteroidų) ir pradėkite infuziją iš naujo, sulėtinę lašinimą.

Nurodymai Caelyx dozės modifikavimui

Norint kontroliuoti nepageidaujamą poveikį, pvz., delnų ir padų eritrodizesteziją (DPE), stomatitą ar toksinį poveikį hematologinei sistemai, dozę galima sumažinti arba vartoti vėliau. Kaip keisti Caelyx dozes dėl atsiradusio nepageidaujamo poveikio, pateikta toliau lentelėse. Toksinio poveikio laipsniai šiose lentelėse nurodyti remiantis Nacionalinio vėžio instituto bendrojo toksinio poveikio kriterijais (NVI – BTK).

DPE (1 lentelė) ir stomatito (2 lentelė) lentelėse pateiktas dozės modifikavimo grafikas, kurio buvo laikomasi atliekant krūties ar kiaušidžių vėžio gydymo klinikinius tyrimus (rekomenduojamo

4 savaičių gydymo ciklo modifikavimas). Jeigu pacientams, sergantiems su AIDS susijusia KS pasireiškia tokio pobūdžio toksinis poveikis, rekomenduojamas nuo 2 iki 3 savaičių gydymo ciklas gali būti modifikuojamas.

Hematologinio toksinio poveikio lentelėje (3 lentelė) pateikiamas grafikas, kurio buvo laikomasi modifikuojant dozes klinikinių tyrimų metu gydant tik krūties ar kiaušidžių vėžį. Dėl dozių modifikavimo AIDS - KS sergantiems pacientams žiūrėkite 4.8 skyrių.

1 lentelė. Delnų ir padų eritrodizestezija

 

Savaitė po pirmosios Caelyx dozės

Toksinio poveikio

4 savaitė

5 savaitė

6 savaitė

laipsnis atliekant

 

 

 

vertinimą

 

 

 

1 laipsnis

Skirkite naują dozę,

Skirkite naują dozę,

Sumažinkite dozę

(nesunki eritema,

nebent

nebent

25 %; grįžkite prie

patinimas arba

pacientui anksčiau

pacientui anksčiau

4 savaičių intervalo

pleiskanojimas,

yra pasireiškęs 3 arba

yra pasireiškęs 3 arba

 

netrikdantis kasdienės

4 laipsnio toksinis

4 laipsnio toksinis

 

veiklos)

poveikis odai; tokiu

poveikis odai; tokiu

 

 

atveju palaukite dar

atveju palaukite dar

 

 

savaitę

savaitę

 

2 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Sumažinkite dozę

(eritema,

savaitę

savaitę

25 %; grįžkite prie

pleiskanojimas arba

 

 

4 savaičių intervalo

patinimas, trikdantis,

 

 

 

tačiau netrukdantis

 

 

 

normaliai fizinei

 

 

 

veiklai; mažos, ne

 

 

 

didesnės negu 2 cm

 

 

 

skersmens pūslelės

 

 

 

arba opelės)

 

 

 

3 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Nutraukite gydymą

(pūslės, opos arba

savaitę

savaitę

 

patinimas, trukdantis

 

 

 

vaikščioti ar užsiimti

 

 

 

kita kasdiene veikla;

 

 

 

pacientas negali dėvėti

 

 

 

įprastų drabužių)

 

 

 

4 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Nutraukite gydymą

(išplitęs arba lokalus

savaitę

savaitę

 

procesas, dėl kurio

 

 

 

kyla infekcija,

 

 

 

pacientas guli lovoje

 

 

 

arba

 

 

 

hospitalizuojamas)

 

 

 

2 lentelė. Stomatitas

 

 

 

 

Savaitė po pirmosios Caelyx dozės

Toksinio poveikio

4 savaitė

5 savaitė

6 savaitė

laipsnis atliekant

 

 

 

vertinimą

 

 

 

1 laipsnis

Skirkite naują dozę,

Skirkite naują dozę,

Sumažinkite dozę

(neskausmingos opos,

nebent

nebent

25 %; grįžkite prie

eritema arba nedidelis

pacientui anksčiau

pacientui anksčiau

4 savaičių intervalo

skausmingumas)

yra pasireiškęs 3 arba

yra pasireiškęs 3 arba

arba nutraukite

 

4 laipsnio toksinis

4 laipsnio toksinis

gydymą gydytojo

 

poveikis odai; tokiu

poveikis odai; tokiu

nuožiūra

 

atveju palaukite dar

atveju palaukite dar

 

 

savaitę

savaitę

 

2 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Sumažinkite dozę

(skausminga eritema,

savaitę

savaitę

25 %; grįžkite prie

edema arba opos,

 

 

4 savaičių intervalo

tačiau gali valgyti)

 

 

arba nutraukite

 

 

 

gydymą gydytojo

 

 

 

nuožiūra

3 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Nutraukite gydymą

(skausminga eritema,

savaitę

savaitę

 

edema arba opos,

 

 

 

negali valgyti)

 

 

 

4 laipsnis

Palaukite dar

Palaukite dar

Nutraukite gydymą

(reikalingas

savaitę

savaitę

 

parenteralinis arba

 

 

 

enteralinis

 

 

 

maitinimas)

 

 

 

 

 

 

 

3 lentelė.

Hematologinis toksinis poveikis (BNS arba trombocitai) – krūties arba

 

kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų gydymas

LAIPSNIS

 

BNS

TROMBOCITAI

MODIFIKAVIMAS

1 laipsnis

 

1 500 – 1 900

75 000 – 150 000

Tęskite gydymą nemažindami dozės.

2 laipsnis

 

1 000 – < 1 500

50 000 – < 75 000

Laukite, kol BNS 1 500 ir

 

 

 

 

trombocitai 75 000; skirkite naują

 

 

 

 

dozę jos nemažindami.

3 laipsnis

 

500 – < 1 000

25 000 – < 50 000

Laukite, kol BNS 1 500 ir

 

 

 

 

trombocitai 75 000; skirkite naują

 

 

 

 

dozę jos nemažindami.

4 laipsnis

 

< 500

< 25 000

Laukite, kol BNS 1 500 ir

 

 

 

 

trombocitai 75 000; sumažinkite

 

 

 

 

dozę 25 % arba tęskite visą dozę

 

 

 

 

skirdami augimo faktorių.

Jei daugine mieloma sergantiems pacientams, gydomiems Caelyx ir bortezomibo deriniu, pasireiškia DPE ar stomatitas, Caelyx dozę reikia koreguoti taip, kaip nurodyta atitinkamai 1 ir 2 lentelėje (žr. aukščiau). 4 lentelėje pateikiamas planas, kuriame išdėstyti kiti atvejai, kai klinikinių tyrimų su daugine mieloma sergančiais pacientais, gydomais Caelyx ir bortezomibo deriniu, metu buvo koreguojama dozė. Daugiau informacijos apie bortezomibo dozavimą ir dozės koregavimą galima rasti bortezomibo PCS.

4 lentelė. Dozės koregavimas, kai daugine mieloma sergantys pacientai gydomi Caelyx ir bortezomibo deriniu

Paciento būklė

Caelyx

Bortezomibas

Karščiavimas ≥ 38C ir

Iki 4 dienos: šio kurso metu

Kitą dozę sumažinti 25 %.

BNR < 1 000/mm3

preparato neskirti. Po 4 dienos:

 

 

kitą dozę sumažinti 25 %.

 

Bet kurią kiekvieno kurso

Iki 4 dienos: šio kurso metu

Preparato neskirti. Jei kurso

dieną po 1 dienos:

preparato neskirti. Po 4 dienos:

metu nesulašintos 2 ar

trombocitų kiekis

jei bortezomibo dozė

daugiau dozių, kitų kursų

< 25 000/mm3

sumažinta dėl toksinio

metu dozę sumažinti 25 %.

hemoglobino koncentracija

poveikio kraujui, kitų kursų

 

< 8 g/dl

metu dozę sumažinti 25 %.*

 

BNR < 500/mm3

 

 

Su vaistiniu preparatu susijęs

Preparato neskirti tol, kol

Preparato neskirti tol, kol

3 arba 4 laipsnio toksinis

toksinio poveikio sunkumas

toksinio poveikio sunkumas

poveikis, išskyrus poveikį

netaps < 2. Visos tolesnės

netaps < 2. Visos tolesnės

kraujui

dozės turi būti 25 % mažesnės.

dozės turi būti 25 %

 

 

mažesnės.

Neuropatinis skausmas arba

Dozės koreguoti nereikia.

Žr. bortezomibo PCS.

periferinė neuropatija

 

 

*daugiau informacijos apie bortezomibo dozavimą ir dozės koregavimą galima rasti bortezomibo PCS.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Caelyx farmakokinetika, nustatyta keletui pacientų, kurių bendras bilirubino kiekis yra padidėjęs, nesiskiria nuo pacientų, kurių bilirubino kiekis yra normalus, tačiau, kol bus sukaupta daugiau patirties, pacientams, kurių sutrikusi kepenų veikla, remiantis krūties ir kiaušidžių vėžio gydymo klinikinių tyrimų duomenimis, reikėtų skirti mažesnes Caelyx dozes: gydymo pradžioje, jei bilirubino kiekis yra 1,2 - 3,0 mg/dl, pirmoji dozė mažinama 25 %. Jeigu bilirubino kiekis yra > 3,0 mg/dl, pirmoji dozė mažinama 50 %. Jeigu pacientas toleruoja pirmąją dozę ir nepadidėja serumo bilirubino arba kepenų fermentų kiekis, antrojo ciklo dozę galima padidinti iki sekančios dozės dydžio, t.y., jeigu pirmoji dozė buvo sumažinta 25 %, antrajame cikle dozė didinama iki visos; jeigu pirmoji dozė buvo sumažinta 50 %, antrajame cikle ji didinama tiek, kad sudarytų 75 % visos dozės. Esant tolerancijai, vėlesniuose cikluose dozę galima didinti iki visos. Caelyx galima skirti pacientams, sergantiems vėžio metastazėmis kepenyse ir tuo pat metu padidėjusiu bilirubino ir kepenų fermentų kiekiu, galinčiu

viršyti viršutinę normalaus kiekio ribą iki 4 kartų. Prieš skiriant Caelyx, reikia įvertinti kepenų funkciją atliekant įprastus klinikinius laboratorinius tyrimus, tokius kaip ALT/AST, šarminės fosfatazės ir bilirubino.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Kadangi doksorubicinas metabolizuojamas kepenyse ir yra išskiriamas į tulžį, dozavimo modifikuoti nereikėtų. Populiaciniai farmakokinetiniai duomenys (kai kreatinino klirensas buvo 30 - 156 ml/min) rodo, kad Caelyx šalinimui inkstų funkcija įtakos neturi. Farmakokinetinių duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis negu 30 ml/min, nėra.

Su AIDS susijusia KS sergantys pacientai, kuriems atlikta splenektomija

Kadangi nėra patirties skiriant Caelyx pacientams, kuriems atlikta splenektomija, gydyti Caelyx nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Skirimo vaikams patirtis yra ribota. Caelyx jaunesniems negu 18 metų pacientams nerekomenduojamas.

Senyvo amžiaus pacientai

Populiacinė analizė rodo, kad amžius (tirtų pacientų amžiaus intervalas nuo 21 iki 75 metų) Caelyx farmakokinetinių savybių žymiai nekeičia.

Vartojimo metodas

Caelyx vartojamas infuzija į veną. Instrukcijos kaip paruošti infuziją ir specialios atsargumo priemonės ją ruošiant pateiktos 6.6 skyriuje.

Negalima švirkšti Caelyx vienkartinės injekcijos būdu arba leisti neskiesto tirpalo. Rekomenduojama Caelyx infuzijos liniją prijungti per šoninę intraveninės 5 % (50 mg/ml) gliukozės infuzijos angą, siekiant dar labiau praskiesti ir iki minimumo sumažinti trombozės ir ekstravazacijos tikimybę. Lašinti galima į periferinę veną. Nenaudokite vidinių filtrų. Neleiskite Caelyx į raumenis ar poodį

(žr. 6.6 skyrių).

< 90 mg dozėms: atskieskite Caelyx 250 ml 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu infuzijoms.90 mg dozėms: atskieskite Caelyx 500 ml 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu infuzijoms.

Krūties vėžys / Kiaušidžių vėžys / Dauginė mieloma

Norint, kad reakcijos į infuziją rizika būtų minimali, pradinė dozė lašinama ne didesniu kaip

1 mg/min. greičiu. Jeigu nepasireiškia reakcija į infuziją, tolesnės Caelyx infuzijos gali būti atliekamos per 60 minučių.

Pacientams, kuriems pasireiškia reakcija į infuziją, infuzijos metodas turėtų būti pakoreguotas:

5 % visos dozės turi būti lašinama lėtai per pirmąsias 15 minučių. Jei infuzija toleruojama ir reakcijos nėra, per kitas 15 minučių lašinimo greitį galima padvigubinti. Jei toleruojama, per kitą valandą galima infuziją baigti. Tokiu atveju visas infuzijos laikas bus 90 minučių.

Su AIDS susijusi KS

Caelyx dozė atskiedžiama 250 ml 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu infuzijoms ir sulašinama per 30 minučių.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nevartokite Caelyx gydyti AIDS - KS, kurią galima veiksmingai gydyti lokaliai arba sisteminiu alfa interferonu.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Caelyx nereikėtų keisti kitomis doksorubicino hidrochlorido formomis, kadangi skiriasi farmakokinetinės charakteristikos ir dozavimas.

Kardiotoksinis poveikis

Rekomenduojama visiems pacientams, kuriems skiriama Caelyx, reguliariai ir dažnai atlikti EKG. Manoma, kad trumpalaikiai EKG pakitimai, tokie kaip T bangos suplokštėjimas, S – T segmento nusileidimas ir nesunkios aritmijos, nėra būtinos indikacijos nutraukti gydymą Caelyx. Tačiau QRS komplekso sumažėjimas laikomas kardiotoksinio poveikio požymiu. Atsiradus šiam pakitimui, reikėtų apsvarstyti galimybę atlikti patį išsamiausią antraciklininio miokardo pažeidimo testą, t.y., endomiokardinę biopsiją.

Širdies funkcijoms stebėti ir vertinti tikslesnis už EKG metodus yra kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos (KSIF) matavimas echokardiografija arba, pageidautina, daugiakanale angiografija (DA). Šiuos metodus reikia taikyti reguliariai prieš pradedant gydyti Caelyx ir periodiškai kartoti gydymo metu. Kairiojo skilvelio funkcijos įvertinimas tikslingas prieš kiekvieną papildomą Caelyx, kurio kumuliacinė antraciklino dozė viršija 450 mg/m2, skyrimą.

Pirmiau minėti vertinimo testai ir metodai, susiję su širdies darbo stebėjimu gydant antraciklinu taikytini šia tvarka: EKG stebėjimas, kairiojo skilvelio išmetimo frakcijos matavimas, endomiokardinė biopsija. Jeigu testo rezultatai rodo, kad dėl Caelyx vartojimo gali būti pažeista širdis, tęsiamo gydymo naudą reikia palyginti su miokardo pažeidimo rizika.

Pacientams, sergantiems širdies ligomis, Caelyx skirkite tik tokiu atveju, jeigu gydymo nauda didesnė už pacientui kylančią riziką.

Pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies veikla ir kurie gydomi Caelyx, skirkite ypatingą dėmesį.

Įtarus kardiomiopatiją, t.y., kai žymiai sumažėja kairiojo skilvelio išmetimo frakcija, lyginant su duomenimis prieš gydymą, ir/arba kairiojo skilvelio išmetimo frakcija tampa mažesnė už prognozuotą dydį (pvz., < 45 %), reikia svarstyti apie endomiokardinės biopsijos galimybę, o gydymo tęsimo naudą palyginti su negrįžtamų širdies pažeidimų rizika.

Dėl kardiomiopatijos staiga gali įvykti ūminis širdies nepakankamumas, nors prieš tai EKG pakitimų nerodo. Ūminio širdies nepakankamumo galimybė išlieka dar keletą savaičių nutraukus gydymą.

Reikėtų ypatingą dėmesį skirti pacientams, kurie anksčiau yra vartoję kitų antraciklinų. Skaičiuojant bendrą doksorubicino hidrochlorido dozę, reikia atsižvelgti į ankstesnį (arba tuo pat metu vykstantį) gydymą tokiais kardiotoksiškais junginiais kaip kiti antraciklinai/antrachinonai, arba, pvz., 5- fluorouracilas. Toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti ir pacientui gaunant mažesnę negu 450 mg/m2 kumuliacinę dozę. Jis pasireiškia pacientams, kuriems anksčiau buvo švitintas tarpusienis, arba tiems, kurie tuo pačiu metu buvo gydomi ciklofosfamidais.

Saugaus dozavimo grafikas, rekomenduojamas tiek krūties, tiek kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms (50 mg/m2), yra panašus į AIDS - KS sergančių pacientų 20 mg/m2 dozavimo grafiką (žr. 4.8 skyrių).

Mielosupresija

Daugeliui Caelyx gydytų pacientų jau pradžioje būdinga mielosupresija dėl tokių veiksnių, kaip jau esama ŽIV sukelta liga, daugybė tuo pat metu vartojamų ar vartotų vaistinių preparatų, arba auglių, pažeidusių kaulų čiulpus. Atliekant pagrindinį kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių, gydytų 50 mg/m2 dozėmis, tyrimą, mielosupresija daugiausia buvo silpna arba vidutinė, grįžtama, nesusijusi su neutropeninės infekcijos ar sepsio epizodais. Be to, atliekant kontroliuojamą klinikinį tyrimą, kai Caelyx buvo lyginamas su topotekanu, su gydymu susijusio sepsio dažnis buvo kur kas mažesnis Caelyx gydytų kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių grupėje negu topotekanu gydytoje grupėje. Panašus mažas mielosupresijos dažnis buvo pastebėtas pacientėms su metastaziniu krūties vėžiu,

kurioms buvo skirta Caelyx per pirmą klinikinį tyrimą. Skirtingai negu krūties ar kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms, AIDS - KS sergantiems pacientams mielosupresija yra nepageidaujamas poveikis, dėl kurio tenka apriboti vaisto dozes (žr. 4.8 skyrių). Gydant Caelyx dėl galimos kaulų čiulpų supresijos reikia dažnai atlikti kraujo tyrimus, ne rečiau kaip prieš kiekvieną Caelyx dozės vartojimą.

Išliekanti stipri mielosupresija gali sukelti superinfekciją arba kraujavimą.

Atlikus kontroliuojamą klinikinį tyrimą su AIDS - KS sergančiais pacientais nustatyta, kad gydant Caelyx interkurentinės ligos buvo kur kas dažnesnės negu gydant bleomicinu/vinkristinu. Pacientai ir gydytojai turi atkreipti į tai dėmesį ir imtis atitinkamų veiksmų.

Antrinės piktybinės hematologinės ligos

Pacientams, kurie buvo gydomi sudėtiniu gydymu su doksorubicinu, kaip ir gydant kitais DNR pažeidžiančiais antineoplastiniais preparatais, nustatyti antrinės mieloidinės leukemijos ir mielodisplazijos atvejai. Todėl visiems doksorubicinu gydomiems pacientams reikalinga hematologo priežiūra.

Antriniai burnos navikai

Gauta pranešimų apie labai retus antrinio burnos vėžio atvejus pacientams, kurie vartojo Caelyx ilgą laiką (ilgiau nei metus) ir tiems, kurie gavo suminę Caelyx dozę didesnę nei 720 mg/m2. Antrinio burnos vėžio atvejai buvo diagnozuoti ir gydant Caelyx ir iki 6 metų laikotarpiu po paskutinės vaisto dozės. Pacientus reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda burnoje opos ar kitokie pakitimai, kurie galėtų būti antrinio burnos vėžio požymiai.

Su infuzija susijusios reakcijos

Pirmosiomis Caelyx infuzijos minutėmis gali pasireikšti stiprios ir kartais gyvybei pavojingos reakcijos į infuziją, kurioms būdingos alerginio tipo arba anafilaktoidinio tipo reakcijos, su astmos, paraudimo, dilgėlinės, skausmo krūtinėje, karščiavimo, hipertenzijos, tachikardijos, niežėjimo, prakaitavimo, dusulio, veido edemos, šaltkrėčio, nugaros skausmų, krūtinės ir gerklės veržimo ir/arba hipotenzijos simptomais. Labai retai pasireiškė su infuzija susiję traukuliai (žr. 4.8 skyrių). Laikinai sustabdžius infuziją, dažniausiai šie simptomai išnyksta negydomi. Tačiau šiems simptomams gydyti skirti vaistiniai preparatai (pvz., antihistamininiai, kortikosteroidai, adrenalinas ir traukulius slopinantys) ir skubios pagalbos įranga turi būti lengvai pasiekiama. Daugumai pacientų galima tęsti gydymą, kai išnyksta ir nebepasikartoja visi simptomai. Po pirmojo gydymo ciklo reakcijos į infuziją pasikartoja retai. Siekiant maksimaliai sumažinti reakcijos į infuziją riziką, pradinė dozė turi būti skiriama ne didesniu negu 1 mg/min. lašėjimo greičiu (žr. 4.2 skyrių)

Diabetu sergantys pacientai

Įsidėmėkite, kad kiekviename Caelyx flakone yra sacharozės, o dozė ištirpinama 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpale infuzijoms.

Dažni nepageidaujami reiškiniai, kuriems pasireiškus būtina koreguoti dozę arba nutraukti vaistinio preparato skyrimą, išvardyti 4.8 skyriuje.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Jokių oficialių vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos tyrimų su Caelyx nėra atlikta, tačiau yra atlikti II fazės sudėtiniai tyrimai su įprastais chemoterapiniais preparatais dalyvaujant pacientėms, sergančioms piktybinėmis ginekologinėmis ligomis. Būkite atsargūs kartu vartojant medicininius preparatus, apie kuriuos yra žinoma, jog jie sąveikauja su standartine doksorubicino hidrochlorido forma. Caelyx, kaip ir kiti doksorubicino hidrochlorido preparatai, gali sustiprinti priešvėžinio gydymo toksinį poveikį. Atlikus klinikinius bandymus su pacientais, sergančiais solidiniais navikais (tarp jų krūties ir kiaušidžių vėžys), kuriems kartu buvo skiriama ciklofosfamido arba taksanų, nebuvo pastebėta jokio papildomo toksinio poveikio. AIDS sergantiems pacientams, vartojusiems standartinės formos doksorubicino hidrochloridą, buvo užregistruotas ciklofosfamidų sukelto hemoraginio cistito

paūmėjimas ir 6 - merkaptopurino hepatotoksinio poveikio padidėjimas. Tuo pačiu metu skiriant kitus citotoksinius, ypač mielotoksinius preparatus, reikėtų būti atsargiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Įtariama, kad vartojant doksorubicino hidrochloridą nėštumo metu, jis sukelia sunkius apsigimimus. Todėl Caelyx nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Vaisingos moterys

Vaisingoms moterims rekomenduotina vengti nėštumo, kol jos ar jų partneriai vyrai vartoja Caelyx, taip pat šešis mėnesius po gydymo Caelyx pabaigos (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nėra žinoma, ar Caelyx išskiriamas į moters pieną. Bet daugelis vaistų, taip pat ir antraciklinai, išskiriami į moters pieną, ir gali sukelti sunkų nepageidaujamą poveikį žindomiems kūdikiams, todėl motinos, prieš pradėdamos vartoti Caelyx, turėtų nutraukti žindymą. Sveikatos apsaugos specialistai bet kokiu atveju nerekomenduoja ŽIV užsikrėtusioms moterims maitinti kūdikius krūtimi, kad neperduotų jiems ŽIV viruso.

Vaisingumas

Doksorubicino hidrochlorido poveikis žmogaus vaisingumui nebuvo tirtas (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Caelyx gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau iki šiol atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, Caelyx vartojantiems ligoniams kartais ( 5 %) pasitaikydavo galvos svaigimas ir mieguistumas. Pacientai, jaučiantys šiuos požymius, turėtų vengti vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atliekant krūties arba kiaušidžių vėžio gydymo klinikinius bandymus (50 mg/m2 kas 4 savaites), kaip dažniausias nepageidaujamas poveikis užregistruota delnų ir padų eritrodizestezija (DPE). Iš viso buvo užregistruota 44,0 % – 46,1 % DPE atvejų. Daugeliu atvejų šis nepageidaujamas poveikis pasireiškė silpnai, stipraus pasireiškimo (3 laipsnio) atvejų užregistruota 17 % – 19,5 %. Užregistruotas gyvybei pavojingų (4 laipsnio) atvejų dažnis buvo < 1 %. Nedažnai dėl DPE teko nutraukti gydymą (3,7 % – 7,0 % atvejų). DPE būdingi skausmingi, dėmėti paraudimai. Pacientams paprastai jie pasireiškia, po dviejų ar trijų gydymo ciklų. Būklė pagerėja dažniausiai po vienos ar dviejų savaičių, kai kuriais atvejais tai gali užtrukti iki 4 savaičių arba dar ilgiau, kol visiškai išnyksta. DPE profilaktikai ir gydymui buvo vartojamas piridoksinas po 50 – 150 mg per dieną ir kortikosteroidai, tačiau šis gydymas neparemtas III fazės tyrimais. Kiti būdai išvengti ir gydyti DPE apima: laikyti delnus ir pėdas vėsiai, kišti į vėsų vandenį (mirkymas, vonios, plaukimas), vengti pernelyg didelės šilumos ar karšto vandens ir jų nevaržyti (jokių kojinių, pirštinių ar ankštų batų). DPE pirmiausia yra susijusi su dozavimo grafiku ir gali susilpnėti prailginus tarpus tarp dozių viena dviem savaitėmis (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto kai kuriems pacientams ši reakcija gali būti stipri ir sekinanti, todėl gali tekti gydymą nutraukti. Krūties arba kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių grupėse taip pat buvo dažnai užregistruota stomatito ir mukozito bei pykinimo atvejų, o AIDS - KS sergančių pacientų programoje (20 mg/m2 kas 2 savaites) dažniausias nepageidaujamas poveikis buvo mielosupresija (daugiausia leukopenija) (žr. AIDS - KS). DPE pasireiškė 16 % daugine mieloma sirgusių pacientų, gydytų Caelyx ir bortezomibo deriniu. 3 laipsnio DPE atsirado 5 % ligonių. 4 laipsnio DPE nepasireiškė. Dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai (susiję su vaistinio preparato vartojimu ir reikalaujantys skubaus gydymo), kai taikytas kombinuotas gydymas (Caelyx ir bortezomibu), buvo pykinimas (40 %), viduriavimas

(35 %), neutropenija (33 %), trombocitopenija (29 %), vėmimas (28 %), nuovargis (27 %) ir vidurių užkietėjimas (22 %).

Krūties vėžio programa

Atliekant III fazės klinikinį tyrimą (I97-328), 509 pacientės, kurios sirgo įsisenėjusiu krūties vėžiu ir kurioms anksčiau nebuvo skirta chemoterapijos metastazėms gydyti, buvo gydomos Caelyx (n=254) po 50 mg/m2 kas 4 savaites arba doksorubicinu (n=255) po 60 mg/m2 kas 3 savaites. Gydant doksorubicinu dažniau negu gydant Caelyx užregistruotas šis įprastas nepageidaujamas poveikis: pykinimas (53 % ir 37 %; 3 ar 4 laipsnis 5 % ir 3 %), vėmimas (31 % ir 19 %; 3 ar 4 laipsnis 4 % ir mažiau negu 1 %), bet kokia alopecija (66 % ir 20 %), aiškiai išreikšta alopecija (54 % ir 7 %) ir neutropenija (10 % ir 4 %; 3 ar 4 laipsnis 8 % ir 2 %).

Mukozitas (23 % ir 13 %; 3 ar 4 laipsnis 4 % ir 2 %) ir stomatitas (22 % ir 15 %; 3/4 laipsnis 5 % ir

2 %) dažniau užregistruotas gydant Caelyx negu doksorubicinu. Abiejose grupėse vidutinė dažniausiai pasitaikanti sunkaus poveikio (3 ar 4 laipsnio) trukmė buvo 30 ar mažiau dienų. Nepageidaujamas poveikis, kuris pasireiškė Caelyx gydytų pacientų, išvardintas 5 lentelėje.

Gyvybei pavojingo (4 laipsnio) poveikio hematologinei sistemai dažnis buvo < 1,0 %, o sepsis buvo užregistruotas 1 % pacientų. Skirti augimo faktorių arba atlikti transfuzijas buvo būtina atitinkamai 5,1 % ir 5,5 % pacientų (žr. 4.2 skyrių).

Klinikai reikšmingi laboratoriniai nukrypimai (3 ir 4 laipsnio) šioje grupėje buvo nedideli: padidėjęs bendras bilirubino kiekis, AST ir ALT užregistruotos atitinkamai 2,4 %, 1,6 % ir < 1 % pacientų. Klinikai reikšmingų serumo kreatinino padidėjimo atvejų užregistruota nebuvo.

5 lentelė Su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis, kuris pasireiškė krūties vėžio klinikinių tyrimų metu (50 mg/m2 kas 4 savaites) (Caelyx gydomoms pacientėms) išvardytas pagal sunkumą, MedDRA organų sistemų klases ir pageidautinus terminus

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Nepageidaujamas

Krūties vėžys

Krūties vėžys

Krūties vėžys

poveikis pagal

Visų sunkumo

3 ar 4 sunkumo laipsnio

n=404

organų sistemas

laipsnių

n=254

(1-5 %)

 

n=254

( 5 %)

anksčiau klinikinių tyrimų metu

 

( 5 %)

 

nepasireiškė

Infekcijos ir

 

 

 

infestacijos

 

 

 

Dažni

Ryklės uždegimas

 

Folikulitas, grybelių sukeltos

 

 

 

infekcinės ligos, pūslelinė

 

 

 

(neherpetinė), viršutinių

 

 

 

kvėpavimo takų infekcinės

 

 

 

ligos

Nedažni

 

Ryklės uždegimas

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

Dažni

Leukopenija,

Leukopenija, anemija,

Trombocitemija

 

anemija,

 

 

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Nedažni

 

Neutropenija

 

Metabolizmo ir

 

 

 

mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anoreksija

 

 

Dažni

 

Anoreksija

 

Nervų sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

Parestezija

Parestezija

Periferinė neuropatija

Nedažni

Mieguistumas

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Ašarojimas,

 

 

 

matymas lyg pro miglą

Širdies sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Skilvelinė aritmija

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Kraujavimas iš nosies

Virškinimo trakto

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Pykinimas,

 

 

 

stomatitas, vėmimas

 

 

Dažni

Pilvo skausmas,

Pilvo skausmas,

Burnos skausmas

 

vidurių užkietėjimas,

viduriavimas, pykinimas,

 

 

viduriavimas,

stomatitas

 

 

dispepsija, burnos

 

 

 

išopėjimas

 

 

Nedažni

 

Burnos išopėjimas, vidurių

 

 

 

užkietėjimas, vėmimas

 

Odos ir poodinio

 

 

 

audinio sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

DPE*, alopecija,

DPE*

 

 

išbėrimas

 

 

Dažni

Odos sausumas, odos

Išbėrimas

Pūslinis išbėrimas, dermatitas,

 

spalvos pakitimas,

 

eritematozinis išbėrimas, nagų

 

pigmentacijos

 

sutrikimai, žvynelinė

 

sutrikimas, eritema

 

 

Nedažni

 

Pigmentacijos sutrikimas,

 

 

 

eritema

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Kojų mėšlungis, kaulų

 

 

 

skausmas, raumenų ir griaučių

 

 

 

skausmas

Lytinės sistemos ir

 

 

 

krūties sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Krūties skausmas

Bendrieji sutrikimai

 

 

 

 

ir vartojimo vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

Labai dažni

Astenija, nuovargis,

 

 

 

 

mukozitas NOS

 

 

 

Dažni

Silpnumas,

 

Astenija, mukozitas NOS

Edema, kojų edema

 

karščiavimas,

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Nedažni

 

 

Nuovargis, silpnumas,

 

 

 

 

skausmas

 

* delnų ir padų eritrodizestezija (rankų ir kojų sindromas).

 

 

Kiaušidžių vėžio programa

512 pacienčių, kurios sirgo kiaušidžių vėžiu (poaibis iš 876 pacienčių, sergančių solidiniais navikais), buvo gydomos Caelyx dozėmis po 50 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Caelyx gydomoms pacientėms pasireiškęs nepageidaujamas poveikis išvardytas 6 lentelėje.

6 lentelė Su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis, kuris pasireiškė kiaušidžių vėžio klinikinių tyrimų metu (50 mg/m2 kas 4 savaites) (Caelyx gydomoms pacientėms) išvardytas pagal sunkumą, MedDRA organų sistemų klases ir pageidautinus terminus

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Nepageidaujamas

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys

poveikis pagal

Visų sunkumo laipsnių

3 ar 4 sunkumo laipsnio

n=512

organų sistemas

n=512

n=512

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

 

Infekcijos ir

 

 

 

infestacijos

 

 

 

Dažni

Ryklės uždegimas

 

Infekcinės ligos, burnos

 

 

 

pienligė, herpes zoster,

 

 

 

šlapimo takų infekcinės

 

 

 

ligos

Nedažni

 

Ryklės uždegimas

 

Kraujo ir limfinės

 

 

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Leukopenija, anemija,

Neutropenija

 

 

neutropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Dažni

 

Leukopenija, anemija,

Hipochrominė anemija

 

 

trombocitopenija

 

Imuninės sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Alerginė reakcija

Metabolizmo ir

 

 

 

mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anoreksija

 

 

Dažni

 

 

Dehidratacija, išsekimas

Nedažni

 

Anoreksija

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Nerimas, depresija, nemiga

Nervų sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

Parestezija, mieguistumas

 

Galvos skausmas,

 

 

 

galvos svaigimas,

 

 

 

neuropatija, hipertonija

Nedažni

 

Parestezija, mieguistumas

 

Akių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Konjunktyvitas

Širdies sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Širdies ir kraujagyslių

 

 

 

sutrikimai

Kraujagyslių

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Vazodiliatacija

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Dusulys, kosulio

 

 

 

sustiprėjimas

Virškinimo trakto

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Vidurių užkietėjimas,

 

 

 

viduriavimas, pykinimas,

 

 

 

stomatitas, vėmimas

 

 

Dažni

Pilvo skausmas, dispepsija,

Pykinimas, stomatitas,

Burnos išopėjimas,

 

burnos išopėjimas

vėmimas, pilvo

stemplės uždegimas,

 

 

skausmas, viduriavimas

pykinimas ir vėmimas,

 

 

 

gastritas, disfagija, burnos

 

 

 

džiūvimas, vidurių pūtimas,

 

 

 

dantenų uždegimas, skonio

 

 

 

pojūčio pakitimas

Nedažni

 

Vidurių užkietėjimas,

 

 

 

dispepsija, burnos

 

 

 

išopėjimas

 

Odos ir poodinio

 

 

 

audinio sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

DPE*, alopecija, išbėrimas

DPE*

 

Dažni

Odos sausumas, odos

Alopecija, išbėrimas

Vezikulobuliozinis

 

spalvos pakitimas

 

išbėrimas, niežėjimas,

 

 

 

eksfoliacinis dermatitas,

 

 

 

odos sutrikimas,

 

 

 

makulopapulinis išbėrimas,

 

 

 

prakaitavimas, spuogai,

 

 

 

odos opos

Skeleto, raumenų ir

 

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Nugaros skausmas,

 

 

 

raumenų skausmas

Inkstų ir šlapimo

 

 

 

takų sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Dizurija

Lytinės sistemos ir

 

 

 

krūties sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Makšties uždegimas

Bendrieji sutrikimai

 

 

 

ir vartojimo vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

Labai dažni

Astenija, gleivinės

 

 

 

sutrikimas

 

 

Dažni

Karščiavimas, skausmas

Astenija, gleivinės

Dilgėlinė, krūtinės

 

 

sutrikimas, skausmas

skausmas, negalavimas,

 

 

 

periferinė edema

Nedažni

 

Karščiavimas

 

Tyrimai

 

 

 

Dažni

 

 

Svorio sumažėjimas

* delnų ir padų eritrodizestezija (rankų ir kojų sindromas).

Kaulų čiulpų slopinimas dažniausiai buvo lengvas ar vidutinio sunkumo ir išgydomas. Nedažnai pasireiškė su leukopenija susijęs sepsis (< 1 %). Nedažnai prireikė augimo faktoriaus palaikomąjį gydymą (< 5 %), o maždaug 15 % pacienčių atlikti kraujo perpylimą (žr. 4.2 skyrių).

Atliekant Caelyx klinikinius tyrimus 410 kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių grupėje, klinikai reikšmingi laboratorinių tyrimų nukrypimai buvo bendro bilirubino (dažniau pacientėms, sergančioms metastazėmis kepenyse) (5 %) ir serumo kreatinino kiekio padidėjimas (5 %). AST padidėjimas buvo užregistruotas ne taip dažnai (< 1 %).

Pacientės, sergančios solidiniais navikais. Didesnėje 929 pacienčių, sergančių solidiniais navikais (tarp jų krūties ir kiaušidžių vėžio), epidemiologinėje grupėje, kurioje dauguma pacienčių buvo gydomos Caelyx po 50 mg/m2 kas 4 savaites, saugumo rodikliai ir nepageidaujamas poveikis buvo panašūs į pacienčių, gydytų pagrindinėje krūties ir kiaušidžių vėžio grupėje.

Dauginės mielomos programa

III fazės klinikinio tyrimo metu 318 iš 646 daugine mieloma sirgusių pacientų, kuriems jau buvo taikytas mažiausiai vienas gydymo būdas, buvo skirtas kombinuotas gydymas: 4 trijų savaičių gydymo bortezomibu kurso dieną (kas tris savaites 1, 4, 8 ir 11 dieną buvo lašinama 1,3 mg/m² kūno paviršiaus ploto bortezomibo dozė) po bortezomibo infuzijos pabaigos per 1 valandą buvo sulašinama 30 mg/m² kūno paviršiaus ploto Caelyx dozė. Kiti pacientai gydyti vien bortezomibu. 7 lentelėje išvardyti nepageidaujami reiškiniai, atsiradę ≥ 5 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotas gydymas Caelyx ir bortezomibu.

Dažniausiai pasireiškę su krauju susiję nepageidaujami reiškiniai ir Caelyx kartu su bortezomibu vartojusių, ir vien bortezomibu gydytų pacientų grupėje buvo neutropenija, trombocitopenija ir anemija. 3 ir 4 laipsnio neutropenija dažniau pasireiškė pacientams, kuriems taikytas kombinuotas gydymas, palyginti su gydytais vien bortezomibu (28 % ir 14 %). 3 ir 4 laipsnio trombocitopenija dažniau atsirado ligoniams, kuriems taikytas kombinuotas gydymas, palyginti su gydytais vien bortezomibu (22 % ir 14 %). Anemijos dažnis abiejose gydymo grupėse buvo panašus (7 % ir 5 %).

Stomatitas dažniau pasireiškė pacientams, kuriems taikytas kombinuotas gydymas (16 %), palyginti su gydytais vien bortezomibu (3 %), toks poveikis dažniausiai buvo 2 laipsnio ar lengvesnis. 3 laipsnio stomatitas pasireiškė 2 % ligonių, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas. 4 laipsnio stomatito nepasireiškė.

Pykinimas ir vėmimas dažniau atsirado pacientams, kuriems taikytas kombinuotas gydymas (40 % ir 28 %), palyginti su gydytais vien bortezomibu (32 % ir 15 %), toks poveikis dažniausiai buvo 1 arba 2 sunkumo laipsnio.

38 % pacientų gydymas vienu ar abiem preparatais buvo nutrauktas dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių. Dažni nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių nutrauktas gydymas bortezomibu ir Caelyx, buvo DPE, neuralgija, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, trombocitopenija, išmetimo frakcijos sumažėjimas ir nuovargis.

7 lentelė. Su gydymu susijęs nepageidaujamas poveikis, pastebėtas klinikinio dauginės mielomos tyrimo metu (Caelyx 30 mg/m2 kūno svorio kartu su bortezomibu kas

3 savaitės), suskirstytas atsižvelgiant į sunkumą, MedDRA organų sistemų klases ir pageidautinus terminus

Labai dažni (≥ 1/10), dažni (≥ 1/100, < 1/10), nedažni (≥ 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Nepageidaujamas

Visų sunkumo laipsnių

3 ar 4 laipsnio**

Visų sunkumo laipsnių

poveikis pagal

n=318

n=318

n=318

organų sistemas

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

 

 

infestacijos

 

 

 

Dažni

Paprastoji pūslelinė,

Juostinė pūslelinė

Pneumonija,

 

juostinė pūslelinė

 

nazofaringitas, viršutinių

 

 

 

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

 

burnos kandidamikozė

Kraujo ir limfinės

 

 

 

sistemos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anemija, neutropenija,

Neutropenija,

 

 

trombocitopenija

trombocitopenija

 

Dažni

Leukopenija

Anemija,

Febrilinė neutropenija,

 

 

leukopenija

limfopenija

Metabolizmo ir

 

 

 

mitybos sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Anoreksija

 

 

Dažni

Apetito sumažėjimas

Anoreksija

Dehidracija, hipokalemija,

 

 

 

hiperkalemija,

 

 

 

hipomagnezemija,

 

 

 

hiponatremija,

 

 

 

hipokalcemija

Nedažni

 

Apetito sumažėjimas

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

Dažni

Nemiga

 

Nerimas

Nervų sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Periferinė sensorinė

 

 

 

neuropatija, neuralgija,

 

 

 

galvos skausmas

 

 

Dažni

Periferinė neuropatija,

Neuralgija,

Letargija, hipoestezija,

 

neuropatija, parestezija,

periferinė

sinkopė, dizestezija

 

polineuropatija, galvos

neuropatija,

 

 

svaigimas, disgeuzija

neuropatija

 

Nedažni

 

Galvos skausmas,

 

 

 

periferinė sensorinė

 

 

 

neuropatija,

 

 

 

parestezija, galvos

 

 

 

svaigimas

 

Akių sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Konjunktyvitas

Kraujagyslių

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Hipotenzija, ortostatinė

 

 

 

hipotenzija, paraudimas

 

 

 

dėl hiperemijos,

 

 

 

hipertenzija, flebitas

Kvėpavimo sistemos,

 

 

 

krūtinės ląstos ir

 

 

 

tarpuplaučio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

Dispnėja

 

Kosulys, epistaksis,

 

 

 

įtampos dispnėja

Nedažni

 

Dispnėja

 

Virškinimo trakto

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

Pykinimas,

 

 

 

viduriavimas, vėmimas,

 

 

 

vidurių užkietėjimas,

 

 

 

stomatitas

 

 

Dažni

Pilvo skausmas,

Pykinimas,

Viršutinės pilvo dalies

 

dispepsija

viduriavimas,

skausmas, burnos

 

 

vėmimas, stomatitas

išopėjimas, burnos

 

 

 

džiūvimas, disfagija,

 

 

 

aftinis stomatitas

Nedažni

 

Vidurių

 

 

 

užkietėjimas, pilvo

 

 

 

skausmas, dispepsija

 

Odos ir poodinio

 

 

 

audinio sutrikimai

 

 

 

Labai dažni

DPE*, bėrimas

 

 

Dažni

Odos sausumas

DPE*

Niežulys, papulinis

 

 

 

išbėrimas, alerginis

 

 

 

dermatitas, eritema, odos

 

 

 

hiperpigmentacija,

 

 

 

petechijos, alopecija,

 

 

 

vaistinė erupcija

Nedažni

 

Išbėrimas

 

Skeleto, raumenų ir

 

 

 

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Dažni

Galūnių skausmas

 

Artralgija, mialgija,

 

 

 

raumenų spazmai,

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

raumenų ir skeleto

 

 

 

skausmas, raumenų ir

 

 

 

skeleto skausmas krūtinės

 

 

 

srityje

Lytinės sistemos ir

 

 

 

krūties sutrikimai

 

 

 

Dažni

 

 

Kapšelio eritema

Bendrieji sutrikimai

 

 

 

ir vartojimo vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

Labai dažni

Astenija, nuovargis,

 

 

 

karščiavimas

 

 

Dažni

 

Astenija, nuovargis

Periferinė edema,

 

 

 

šaltkrėtis, į gripą panašus

 

 

 

sutrikimas, negalavimas,

 

 

 

hipertermija

Nedažni

 

Karščiavimas

 

Tyrimai

 

 

 

Dažni

Kūno svorio

 

Aspartato

 

sumažėjimas

 

aminotransferazės

 

 

 

koncentracijos

 

 

 

padidėjimas, išmetimo

 

 

 

frakcijos sumažėjimas,

 

 

 

kreatinino koncentracijos

 

 

 

kraujyje padidėjimas,

 

 

 

alanino aminotransferazės

 

 

 

koncentracijos

 

 

 

padidėjimas

*Delnų ir padų eritrodizestezija (rankų ir kojų sindromas).

**3/4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatytas vertinant visus nepageidaujamus reiškinius, kurių bendras dažnis buvo ≥ 5 % (žr. pirmame stulpelyje išvardytus nepageidaujamus reiškinius).

Su AIDS susijusi KS programa

Klinikiniai AIDS - KS sergančių pacientų, gydytų 20 mg/m2 Caelyx dozėmis, tyrimai rodo, kad dažniausias nepageidaujamas poveikis, susijęs su Caelyx ir pasireiškiantis labai dažnai (maždaug pusei pacientų) buvo mielosupresija.

Šioje populiacijoje dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas Caelyx poveikis yra leukopenija; taip pat užregistruoti neutropenijos, anemijos ir trombocitopenijos atvejai. Šis poveikis gali pasireikšti ankstyvame gydymo laikotarpyje. Dėl toksinio poveikio hematologinei sistemai gali tekti sumažinti dozes, laikinai nutraukti ar atidėti gydymą. Laikinai nutraukite gydymą Caelyx pacientams, kurių BNS yra < 1 000/mm3 ir/arba trombocitų skaičius yra < 50 000/mm3. Jei vėlesnių gydymo ciklų metu BNS yra < 1 000/mm3 , norint palaikyti kraujo kūnelių skaičių, kartu gali būti vartojami G-CSF (arba GM- CSF). Toksinis poveikis hematologinei sistemai kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių grupėje yra ne toks didelis kaip AIDS - KS sergančių pacientų grupėje (žr. ankščiau aprašytą pastraipą apie kiaušidžių vėžiu sergančias pacientes).

Kvėpavimo sistemos nepageidaujamas poveikis dažnai pasireiškė atliekant klinikinius Caelyx tyrimus ir gali būti susijęs su AIDS populiacijos interkurentinėmis infekcinėmis ligomis. Interkurentinės ligos (IL) užregistruotos KS sergantiems pacientams po Caelyx vartojimo dažnai pasireiškė ir pacientams su ŽIV sukeltu imunodeficitu. Klinikinių tyrimų metu dažniausios IL buvo kandidozė, citomegalovirusinė liga, paprastoji pūslelinė, Pneumocystis carinii sukeltas plaučių uždegimas ir mycobacterium avium kompleksas.

8 lentelė. Pacientams, sergantiems AIDS-KS, pasireiškęs nepageidaujamas poveikis išvardytas pagal CIOMS III dažnio kategorijas

Labai dažni (> 1/10), dažni (> 1/100, < 1/10), nedažni (> 1/1 000, < 1/100)

Infekcijos ir infestacijos

Dažnos

Burnos pienligė

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

Labai dažni

Neutropenija, anemija, leukopenija

Dažni

Trombocitopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

Dažni

Anoreksija

Psichikos sutrikimai

 

Nedažni

Sumišimas

Nervų sistemos sutrikimai

 

Dažni

Galvos svaigimas

Nedažni

Parestezija

Akių sutrikimai

 

Dažni

Retinitas

Kraujagyslių sutrikimai

 

Dažni

Vazodiliatacija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys

Virškinimo trakto sutrikimai

 

Labai dažni

Pykinimas

Dažni

Viduriavimas, stomatitas, vėmimas, burnos

 

išopėjimas, pilvo skausmas, glositas, vidurių

 

užkietėjimas, pykinimas ir vėmimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

Dažni

Alopecija, bėrimas

Nedažni

Delnų ir padų eritrodizestezija (DPE)

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Astenija, karščiavimas, su infuzija susijusios

 

ūminės reakcijos

Tyrimai

 

Dažni

Svorio sumažėjimas

Kitas rečiau (< 5 %) pastebėtas nepageidaujamas poveikis, padidėjusio jautrumo reakcijos, tarp jų anafilaksinės. Įdiegus vaistą į rinką, pūslinis bėrimas šioje populiacijoje pasireiškė retai.

Klinikai reikšmingi laboratoriniai nukrypimai nuo normos pasireiškė dažnai ( 5 %), tarp jų šarminės fosfatazės koncentracijos padidėjimas; AST ir bilirubino kiekio padidėjimas, kuris, tikėtina, susijęs su pagrindine liga, o ne su Caelyx vartojimu. Hemoglobino ir trombocitų sumažėjimas užregistruotas rečiau (< 5 %). Sepsis dėl leukopenijos užregistruotas retai (< 1 %). Kai kurie iš šių nukrypimų gali būti susiję su ŽIV infekcija, o ne su Caelyx.

Visi pacientai

100 iš 929 pacientų (10,8 %), sergančių solidiniais navikais, gydant Caelyx pasireiškė su infuzijomis susijusios reakcijos, apibūdinamos šiais COSTART terminais: alerginė reakcija, anafilaktoidinė reakcija, astma, veido edema, hipotenzija, vazodilatacija, urtikarija, nugaros skausmai, krūtinės skausmai, šaltkrėtis, karščiavimas, hipertenzija, tachikardija, dispepsija, pykinimas, galvos svaigimas, dispnėja, faringitas, išbėrimas, niežėjimas, prakaitavimas, reakcija injekcijos vietoje ir vaistinių preparatų sąveika. Gydymas visam laikui buvo nutrauktas nedažnai, 2 % atvejų. Panašus reakcijų į infuzijas dažnis (12,4 %) ir gydymo nutraukimo atvejų skaičius (1,5 %) buvo užregistruotas ir krūties vėžio programoje. 3 % daugine mieloma sirgusių ir Caelyx bei bortezomibu gydytų pacientų atsirado su infuzija susijusių reakcijų. AIDS - KS sergančių pacientų reakcijos į infuzijas buvo raudonis, dusulys, veido edema, galvos skausmas, šaltkrėtis, nugaros skausmai, krūtinės ir gerklės veržimas ir/arba hipotenzija ir gali pasireikšti nuo 5 % iki 10 % dažniu. Labai retai pasireiškė su infuzija susiję traukuliai. Visiems pacientams reakcijos į infuziją daugiausia pasireiškė atliekant pirmąją infuziją. Laikinai sustabdžius infuziją šie simptomai dažniausiai išnyksta be papildomo gydymo. Beveik visiems pacientams galima tęsti gydymą Caelyx, kai visi simptomai išnyksta ir nebesikartoja. Reakcijos į infuzija po pirmojo Caelyx gydymo ciklo pasikartoja retai (žr. 4.2 skyrių).

Kaulų čiulpų slopinimo atvejai, susiję su anemiją, trombocitopenija, leukopenija ir retai fibriline neutropenija, užregistruoti Caelyx gydomiems pacientams.

Stomatito atvejai, užregistruoti pacientams, kuriems nuolat skiriamos įprasto doksorubicino hidrochlorido infuzijos, dažnai pasireiškė ir Caelyx gydomiems pacientams. Tai netrukdė pacientams pabaigti gydymą ir dažniausiai tokiu atveju dozavimo koreguoti nereikia, nebent stomatitas trukdo pacientui valgyti. Šiuo atveju dozių intervalą galima ilginti 1 – 2 savaitėmis arba sumažinti pačią dozę (žr. 4.2 skyrių).

Didesnis širdies nepakankamumo atvejų skaičius yra susijęs su doksorubicino terapija, kurios kumuliacinė dozė yra > 450 mg/m2 arba skiriant ir mažesnes dozes pacientams turintiems širdies rizikos faktorių. Devynių iš dešimties AIDS - KS sergančių pacientų, kuriems skiriamos kumuliacinės dozės buvo didesnės negu 460 mg/m2, endomiokardine biopsija nenustatyta jokių antraciklino sukeltos kardiomiopatijos požymių. Rekomenduojama Caelyx dozė AIDS - KS sergantiems pacientams yra

20 mg/m2 kas dvi-tris savaites. Kumuliacinė dozė (> 400 mg/m2), dėl kurios šiems AIDS - KS pacientams kardiotoksinis poveikis galėtų kelti nerimo, turėtų būti daugiau negu 20 gydymo Caelyx kursų per 40 - 60 savaičių.

Be to, endomiokardinės biopsijos buvo atliktos 8 pacientams, sergantiems solidiniais navikais, kurių gaunama kumuliacinė antraciklino dozė buvo 509 mg/m2 – 1 680 mg/m2. Billinghamo kardiotoksinio poveikio skaičius buvo intervale 0 – 1,5. Tai rodo, kad kardiotoksinio poveikio nėra arba jis silpnas.

Atliekant pagrindinį III fazės tyrimą lyginant Caelyx su doksorubicinu, 58/509 (11,4 %) atsitiktinai parinktų asmenų (10 gydyti Caelyx po 50 mg/m2 kas 4 savaites ir 48 gydyti doksorubicinu po

60 mg/m2 kas 3 savaites) atitiko protokolinius kardiotoksinio poveikio kriterijus gydymo metu ir/arba po jo. Kardiotoksinis poveikis buvo apibūdintas kaip sumažėjimas 20 arba daugiau balų nuo pradinio lygio, kai KSIF išliko normalus, arba kaip sumažėjimas 10 ar daugiau balų nuo pradinio lygio, jei KSIF tapo nenormalus (mažesnis negu apatinė normos riba). Nė vienam iš 10 Caelyx gydytų asmenų, kuriems pasireiškė kardiotoksinis poveikis pagal KSIF kriterijus, nepasireiškė lėtinio širdies nepakankamumo simptomai ar požymiai. Tuo tarpu 10 iš 48 doksorubicinu gydytų asmenų, kuriems

pasireiškė kardiotoksinis poveikis pagal KSIF kriterijus, taip pat pasireiškė LŠN požymiai ir simptomai.

Pacientams, sergantiems solidiniais navikais, taip pat įtraukiant krūties ir kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių poaibį, kuriems Caelyx buvo skirta po 50 mg/m2 per ciklą, o kumuliacinės antraciklino dozės siekė 1 532 mg/m2, klinikai reikšmingos širdies disfunkcijos atvejų buvo mažai. Iš 418 Caelyx po 50 mg/m2 per ciklą gydytų pacientų, kurių kairiojo skilvelio išmetimo frakcija (KSIF) buvo pamatuota gydymo pradžioje, bent kartą pamatuota po gydymo ir įvertinta atliekant daugiakanalę angiografiją, 88 pacientams kumuliacinė antraciklino dozė buvo > 400 mg/m2, t.y. riba, kai gydant standartiniu doksorubicinu padidėja kardiovaskulinio toksinio poveikio rizika. Tik 13 iš šių

88 pacientų (15 %) įvyko bent vienas klinikai reikšmingas KSIF pakitimas, apibūdinamas kaip KSIF, kurio vertė sudaro mažiau negu 45 % skaičiuojant nuo pradinio lygio arba yra ne mažiau kaip 20 balų mažesnė už pradinį lygį. Be to, atliekant tyrimą tik vienam pacientui (kumuliacinė antraciklino dozė 944 mg/m2) buvo nutrauktas gydymas, kadangi pasireiškė klinikiniai širdies nepakankamumo simptomai.

Kaip ir su kitais DNR pažeidžiančiais antineoplastiniais preparatais, pacientams, kuriems buvo skirtas sudėtinis gydymas su doksorubicinu, užregistruota antrinių mieloidinių leukemijų ir mielodisplazijos atvejų. Todėl doksorubicinu gydomiems pacientams reikalinga hematologo priežiūra.

Nors vietinė nekrozė dėl ekstravazacijos pasitaikė labai retai, Caelyx laikomas dirgikliu. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad skiriant liposominio doksorubicino hidrochlorido sumažėja ekstravazacinių sužalojimų galimybė. Pasireiškus ekstravazacijos požymiams ar simptomams (pvz., dilgčiojimui, eritemai), tuojau pat nutraukite infuziją ir pradėkite iš naujo į kitą veną. Reakciją galima sušvelninti ant ekstravazacijos vietos apie 30 minučių palaikius ledo. Neskirkite Caelyx į raumenis ar poodį.

Odos reakcijos dėl ankstesnės radioterapijos skiriant Caelyx pasitaikė retai.

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos Caelyx pateikus į rinką, aprašytos 9 lentelėje. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

Labai dažnas 1/10

Dažnas

1/100 ir < 1/10

Nedažnas

1/1 000 ir < 1/100

Retas

1/10 000, < 1/1 000

Labai retas

< 1/10 000, įskaitant pavienius atvejus

9 lentelė.

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos Caelyx pateikus į rinką

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Labai reti

 

Antriniai burnos navikai 1

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

 

Venų tromboebolijos, įskaitant tromboflebitą,

 

 

venų trombozę ir plaučių emboliją

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai reti

 

Daugiaformė eritema, Stevens Johnson

 

 

sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė

1Gauta pranešimų apie antrinio burnos vėžio atvejus pacientams, kurie vartojo Caelyx ilgą laiką (ilgiau nei metus) ar tiems, kurie gavo kumuliacinę Caelyx dozę didesnę nei 720 mg/m2 (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Ūmus doksorubicino hidrochlorido perdozavimas sustiprina toksinį mukozito, leukopenijos ir trombocitopenijos poveikį. Ūmiai perdozavęs pacientas, kuriam pasireiškė stipri mielosupresija, hospitalizuojamas, jam skiriama antibiotikų, trombocitų ir granuliocitų transfuzijos bei simptominis mukozito gydymas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citotoksiniai preparatai (antraciklinai ir susijusios medžiagos), ATC kodas – L01DB01.

Veikimo mechanizmas

Veiklioji Caelyx medžiaga yra doksorubicino hidrochloridas, citotoksiškas antraciklinų grupės antibiotikas, gaunamas iš Streptomyces peucetius var. caesius. Tikslus doksorubicino veikimo mechanizmas vėžiui gydyti nėra žinomas. Manoma, kad daugeliu atvejų citotoksinis poveikis kyla dėl DNR, RNR ir proteino sintezės inhibicijos. Greičiausiai taip įvyksta dėl to, kad antraciklinas įsiterpia tarp dvigubų DNR spiralės gretimų bazinių porų ir tai neleidžia joms išsivynioti replikacijai.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

509 pacientėms, sergančioms krūties vėžiu su metastazėmis buvo atliktas randomizuotas III fazės tyrimas, kai Caelyx lygintas su doksorubicinu. Protokole nustatytas tikslas parodyti Caelyx ir doksorubicino lygiavertiškumą buvo pasiektas, rizikos koeficientas (RK) išgijimo tikimybei (IT), ligai neprogresuojant buvo 1,00 (95 % PI, kai RK=0,82 – 1,22). Gydymo RK išgijimo tikimybei, pakoreguotas su prognozuojamais kintamaisiais atitiko išgijimą be ligos progresavimo tinkamų gydyti ligonių populiacijoje.

Pirminė kardiotoksinio poveikio analizė parodė, kad širdies sutrikimo dėl kumuliacinės antraciklino dozės rizika buvo žymiai mažesnė gydant Caelyx negu doksorubicinu (RK=3,16, p < 0,001). Vartojant didesnes negu 450 mg/m2 kumuliacines Caelyx dozes, širdies sutrikimo atvejų nepastebėta.

Lyginamasis Caelyx ir topotekano III fazės tyrimas buvo atliktas 474 pacientėms, sergančioms epiteliniu kiaušidžių vėžiu, po neveiksmingo pirmos eilės platinos chemoterapijos. Tyrimas parodė, kad Caelyx gydytų pacienčių grupėje bendras išgyvenamumas (BI) buvo geresnis nei gydytų topotekanu, vertinant pagal rizikos koeficientą (RK), kuris buvo 1,216 (95 % PI: 1,000; 1,478), p

= 0,050. Išgyvenamumas po 1, 2 ar 3 metų, gydant Caelyx, atitinkamai buvo 56,3 %, 34,7 % ir 20,2 %, lyginant su 54,0 %, 23,6 % ir 13,2 %, gydant topotekanu.

Pacienčių, kurios buvo jautrios platinai, pogrupyje skirtumas buvo didesnis: RK buvo 1,432 (95 % PI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Išgyvenamumas po 1, 2 ar 3 metų, gydant Caelyx, atitinkamai buvo 74,1 %, 51,2 % ir 28,4 %, lyginant su 66,2 %, 31,0 % ir 17,5 %, gydant topotekanu.

Pacienčių, nereagavusių į gydymą platina, pogrupyje gydymo rezultatai buvo panašūs: RK buvo 1,069 (95 % PI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Išgyvenamumas po 1, 2 ar 3 metų, gydant Caelyx, atitinkamai buvo 41,5 %, 21,1 % ir 13,8 %, lyginant su 43,2 %, 17,2 % ir 9,5 %, gydant topotekanu.

III fazės atsitiktinių imčių paralelinių grupių atvirame daugelyje centrų vykusiame tyrime, kurio metu lygintas gydymo Caelyx ir bortezomibo deriniu bei vien bortezomibu saugumas ir veiksmingumas, dalyvavo 646 daugine mieloma sirgę pacientai, kuriems jau buvo taikytas mažiausiai vienas gydymo būdas ir kurių liga antraciklinais paremto gydymo metu neprogresavo. Pacientams, gydytiems Caelyx ir bortezomibo deriniu, poveikis pagrindinei vertinamajai baigčiai (laikui iki progresavimo – LIP) buvo reikšmingai geresnis, palyginti su ligoniais, vartojusiais vien bortezomibo: rizikos sumažėjimas (RS) buvo 35 % (95 % PI: 21-47 %), p < 0,0001, vertinti 407 LIP atvejai. Pacientų, gydytų vien bortezomibu, LIP mediana 6,9 mėnesio, o gydytų Caelyx ir bortezomibo deriniu – 8,9 mėnesio. Po

protokole numatytos tarpinės analizės (vertinti 249 LIP atvejai) veiksmingumo tyrimą nuspręsta baigti anksčiau nei numatyta. Tarpinės analizės metu nustatyta, kad LIP rizikos sumažėjimas buvo 45 %

(95 % PI: 29-57 %), p < 0,0001). Pacientų, gydytų vien bortezomibu, LIP mediana 6,5 mėnesio, o gydytų Caelyx ir bortezomibo deriniu – 9,3 mėnesio. Gauti rezultatai (nors ir preliminarūs) atitiko protokole numatytos galutinės analizės duomenis. Galutinė bendro išgyvenamumo (BI) duomenų analizė, atlikta po stebėjimo laikotarpio, kurio mediana yra 8,6 metų, neparodė reikšmingo BI skirtumo tarp dviejų gydymo grupių. Pacientų, kuriems taikyta monoterapija bortezomibu, BI mediana buvo 30,8 mėnesio (95 % PI; nuo 25,2 iki 36,5 mėnesio), o pacientų, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas Caelyx kartu su bortezomibu – 33,0 mėnesiai (95 % PI; nuo 28,9 iki

37,1 mėnesio).

5.2Farmakokinetinės savybės

Caelyx yra ilgai cirkuliuojanti pegiliuota liposominė doksorubicino hidrochlorido forma. Pegiliuotoms liposomoms į paviršių yra įsodinti hidrofilinio polimero metoksipolietileno glikolio (MPEG) segmentai. Šios tiesinės MPEG grupės išsiskleidžia nuo liposomos paviršiaus sukurdamos apsauginį sluoksnį, sumažinantį lipidų dvisluoksnės membranos ir plazmos komponentų sąveiką. Dėl to Caelyx liposomos gali cirkuliuoti kraujyje ilgesnį laiką. Pegiliuotos liposomos yra pakankamai mažos (vidutinis jų skersmuo yra apie 100 nm), kad nepažeistos prasiskverbtų per pažeistas naviką maitinančias kraujagysles. Pegiliuotų liposomų prasiskverbimas per kraujagysles ir jų patekimas bei susikaupimas navikuose buvo akivaizdžiai pastebėtas pelėms, sergančioms C-26 gaubtinės žarnos karcinomomis, ir genetiškai paveiktoms pelėms, sergančioms pažeidimais, panašiais į Kapoši sarkomą. Pegiliuotos liposomos taip pat turi mažo laidumo lipidų matricą ir vidinę vandeningą apsauginę sistemą, kurių derinys padeda išlaikyti doksorubicino hidrochloridą, kol liposomos cirkuliuoja.

Caelyx farmakokinetinės savybės plazmoje, pasireiškiančios žmonių organizmuose, smarkiai skiriasi nuo literatūroje vardijamų, būdingų standartiniams doksorubicino hidrochlorido preparatams. Mažesnėmis dozėmis (10 mg/m2 – 20 mg/m2) Caelyx pasižymėjo tiesinėmis farmakokinetinėmis savybėmis. Dozėmis nuo 10 mg/m2 iki 60 mg/m2 Caelyx pasižymėjo netiesinėmis farmakokinetinėmis savybėmis. Standartinis doksorubicino hidrochloridas pasižymi ekstensyviu pasiskirstymu audiniuose (pasiskirstymo tūris nuo 700 iki 1 100 l/m2) ir greitu pasišalinimu (nuo 24 iki 73 l/h/m2). Tuo tarpu farmakokinetinės Caelyx charakteristikos rodo, kad Caelyx dažniausiai cirkuliuoja kraujagyslėse ir kad doksorubicino šalinimas iš kraujo priklauso nuo liposominio nešiklio. Doksorubicinas tampa prieinamas tik po to, kai liposomos prasiskverbia pro kraujagysles ir patenka į audinių sritį.

Ekvivalentinėmis dozėmis Caelyx koncentracija plazmoje ir AUC vertė, atspindinčios daugiausia pegiliuotą liposominį doksorubicino hidrochloridą (sudarantį nuo 90 % iki 95 % matuoto doksorubicino), yra daug didesnės už tas, kurios būna vartojant standartinių doksorubicino preparatų.

Caelyx neturi būti vartojamas pakaitomis su kitomis doksorubicino hidrochlorido formomis.

Populiacinės farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės Caelyx savybės buvo įvertintos 120 pacientų iš 10 skirtingų klinikinių tyrimų, taikant populiacinės farmakokinetinių savybių analizės metodą. Caelyx farmakokinetika dozėmis nuo 10 mg/m2 iki 60 mg/m2 buvo geriausiai aprašyta ne tiesiniu palyginamuoju modeliu esant nuliniamas įvesties duomenims ir Michaelis-Menten eliminacijai. Vidinio Caelyx klirenso vidurkis buvo

0,030 l/h/m2 (nuo 0,008 iki 0,152 l/h/m2), centrinio pasiskirstymo tūrio vidurkis buvo 1,93 l/m2 (nuo 0,96 iki 3,85 l/m2), artimas plazmos tūriui. Vidutinis pastebėtas pusinės eliminacijos laikas buvo 73,9 valandos, kintantis nuo 24 iki 231 valandos.

Krūties vėžiu sergančios pacientės

Caelyx farmakokinetika, tirta 18 krūties karcinoma sergančių pacienčių, buvo panaši į farmakokinetiką tirtą didesnei populiacijai, kurią sudarė 120 įvairiomis vėžio formomis sergančių pacientų. Vidinio klirenso vidurkis buvo 0,016 l/h/m2 (nuo 0,008 iki 0,027 l/h/m2), centrinio pasiskirstymo tūrio vidurkis – 1,46 l/m2 (nuo 1,10 iki 1,64 l/m2). Vidutinis pastebėtas pusinės eliminacijos laikas buvo 71,5 valandos (nuo 45,2 iki 98,5 valandos).

Kiaušidžių vėžiu sergančios pacientės

Caelyx farmakokinetika, tirta 11 kiaušidžių karcinoma sergančių pacienčių, buvo panaši į farmakokinetiką, tirtą didesnei populiacijai, kurią sudarė 120 įvairiomis vėžio formomis sergančių pacientų. Vidinio klirenso vidurkis buvo 0,021 l/h/m2 (nuo 0,009 iki 0,041 l/h/m2), centrinio pasiskirstymo tūrio vidurkis - 1,95 l/m2 (nuo 1,67 iki 2,40 l/m2). Vidutinis pastebėta pusinės eliminacijos laikas buvo 75,0 valandos (nuo 36,1 iki 125 valandų).

Su AIDS susijusia KS sergantys pacientai

Caelyx farmakokinetika plazmoje buvo vertinta 23 KS sergantiems pacientams, kuriems buvo skirta vienkartinė 20 mg/m2 dozė sulašinant ją per 30 minučių. Farmakokinetiniai Caelyx parametrai (pirmiausia rodantys pegiliuotą liposominį doksorubicino hidrochloridą ir mažus kiekius išlaisvinto doksorubicino hidrochlorido), pastebėti sulašinus 20 mg/m2 dozę, pateikiami 10 lentelėje.

10 lentelė. Caelyx gydytų AIDS - KS sergančių pacientų farmakokinetiniai parametrai

Vidurkis Standartinė paklaida

Parametras

20 mg/m2 (n=23)

Maksimali koncentracija plazmoje* (µg/ml)

8,34

0,49

Plazmos klirensas (l/h/m2)

0,041

0,004

Pasiskirstymo tūris (l/m2)

2,72

0,120

AUC (µg/ml h)

590,00

58,7

1 skilimo pusperiodis (valandomis)

5,2

1,4

2 skilimo pusperiodis (valandomis)

55,0

4,8

* išmatuota po 30 minučių trukmės infuzijos

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių tyrimuose su gyvūnais Caelyx toksinio poveikio charakteristikos buvo labai panašios į charakteristikas, užregistruotas žmonėms, vartojantiems ilgalaikes standartinio doksorubicino hidrochlorido infuzijas. Caelyx doksorubicino hidrochlorido inkapsuliacija į pegiliuotas liposomas sukelia žemiau pateiktą poveikį, kurio stiprumas gali būti įvairus.

Kardiotoksinis poveikis

Su triušiais atlikti tyrimai parodė, kad lyginant su įprastais doksorubicino hidrochlorido preparatais Caelyx kardiotoksinis poveikis yra mažesnis.

Toksinis poveikis odai

Atliekant tyrimus su žiurkėmis ir šunimis, skiriant atitinkamas dozes, po pakartotinio Caelyx skyrimo jiems išsivystė sunkūs odos uždegimai ir opiniai pažeidimai. Atliekant tyrimus su šunimis šių pažeidimų atsiradimas ir jų stiprumas sumažėjo, kai dozės buvo sumažintos arba ilginami intervalai tarp dozių vartojimo. Panašūs odos pažeidimai, apibūdinami kaip delnų ir padų eritrodizestezija, taip pat buvo pastebėti pacientams po ilgalaikės intraveninės infuzijos (žr. 4.8 skyrių).

Anafilaktoidinė reakcija

Atlikus toksikologinius kartotinų dozių tyrimus su šunimis, po pegiliuotų liposomų (placebo) skyrimo buvo pastebėtas ūmus atsakas, kuriam buvo būdinga hipotenzija, išblyškusi gleivinė, seilėtekis, vėmimas ir hiperaktyvumo periodai, kuriuos keitė hipoaktyvumas ir letargija. Panašus, tik mažiau stiprus atsakas buvo pastebėtas šunims, kuriems buvo skirta Caelyx ir standartinio doksorubicino.

Hipotenzinės reakcijos susilpnėjo prieš tai skyrus antihistaminų preparatų. Tačiau apskritai šis atsakas nebuvo pavojingas gyvybei, ir šunys greitai pasveikdavo nutraukus gydymą.

Vietinis toksinis poveikis

Poodinės tolerancijos tyrimai parodė, kad Caelyx, lyginant su standartiniu doksorubicino hidrochloridu, po galimos ekstravazacijos sukelia silpnesnį vietinį audinio sudirginimą ar pažeidimą.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Nors su Caelyx nebuvo atlikti tyrimai, farmakologiškai veikli Caelyx medžiaga, doksorubicino hidrochloridas, yra mutageniškas ir kancerogeniškas. Pegiliuotos placebo liposomos nėra nei mutageniškos, nei genotoksiškos.

Toksinis poveikis reprodukcinei sistemai

Po vienkartinės 36 mg/kg dozės Caelyx pelėms sukėlė silpną ir vidutinišką kiaušidžių ir sėklidžių atrofiją. Žiurkėms po pakartotinių dozių po 0,25 mg/kg per dieną sumažėjo sėklidžių svoris ir pasireiškė hipospermija, o šunims po pakartotinų dozių po 1 mg/kg per dieną pasireiškė difuzinė sėklinių kanalėlių degeneracija ir žymus spermatogenezės susilpnėjimas (žr. 4.6 skyrių).

Nefrotoksinis poveikis

Tyrimo metu nustatyta, kad vienkartinė intraveninė daugiau nei dvigubai viršijanti terapinę Caelyx dozė toksiškai veikia beždžionių inkstus. Toksinis poveikis žiurkių ir triušių inkstams buvo stebėtas suleidus net mažesnę vienkartinę doksorubicino hidrochlorido dozę. Tačiau, įvertinus poregistracinio laikotarpio Caelyx saugumo stebėjimo duomenų bazės duomenis, negalima daryti išvados, kad Caelyx pasižymi žymiu nefrotoksiniu poveikiu žmonėms. Tyrimų su beždžionėmis metu gauti duomenys neturėtų būti svarbūs vertinant vaisto pavojų pacientams.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooksi]etilkarbamoil)- -metoksipoli(oksietilen)-40 natrio druska (MPEG-DSPE)

visiškai hidrogenizuotas sojos fosfatidilcholinas (HSPC) cholesterolis

amonio sulfatas sacharozė histidinas injekcinis vanduo

vandenilio chlorido rūgštis natrio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

20 mėnesių.

Praskiedus

- Cheminės ir fizikinės paruošto tirpalo savybės išlieka nepakitusios 24 valandas, laikant tirpalą 2 °C – 8 °C temperatūroje.

-Mikrobiologiniu požiūriu, produktą reikėtų suvartoti iš karto. Nesuvartojęs iš karto, vartotojas

pats atsako už tai, kad prieš vartojimą paruoštas tirpalas būtų laikomas ne ilgiau kaip 24 valandas ir ne aukštesnėje kaip 2 °C – 8 °C temperatūroje.

-Ne iki galo panaudotus flakonus reikia sunaikinti.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo stikliniai flakonai, kiekvienas su silikonu užsandarintu pilku brombutilo kamščiu ir aliuminio aptaisu, 10 ml (20 mg) arba 25 ml (50 mg) tūrio.

Caelyx pakuotėje gali būti vienas arba dešimt flakonų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Atsiradus nuosėdų ar kitokių dalelių, Caelyx vartoti negalima.

Su Caelyx tirpalu reikia elgtis atsargiai. Būtina naudoti pirštines. Jei Caelyx patenka ant odos ar gleivinės, nedelsdami kruopščiai nuplaukite vandeniu ir muilu. Su Caelyx reikia elgtis ir jį sunaikinti laikantis vietos reikalavimų, taikomų ir kitiems vėžį gydyti skirtiems vaistiniams preparatams.

Nustatykite, kokią Caelyx dozę skirsite (remiantis rekomenduojama doze ir paciento kūno paviršiaus plotu). Į sterilų švirkštą pritraukite reikiamą Caelyx tūrį. Privaloma griežtai laikytis aseptikos taisyklių, kadangi Caelyx nėra jokių konservantų ar bakteriostatinių medžiagų. Reikiamą Caelyx dozę prieš skiriant reikia praskiesti 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalu infuzijoms. Jei dozė < 90 mg, praskieskite Caelyx 250 ml, jei dozė 90 mg, praskieskite Caelyx 500 ml tirpalo. Infuziją galima sulašinti per

60 arba 90 minučių, kaip smulkiau nurodyta 4.2 skyriuje.

Praskiedimui vartojant kitą tirpalą nei 5 % (50 mg/ml) gliukozės tirpalą infuzijoms, arba patekus kokiai nors bakteriostatinei medžiagai, pavyzdžiui, benzilo alkoholiui, Caelyx gali iškristi į nuosėdas.

Rekomenduojama Caelyx infuzijos liniją prijungti per šoninę intraveninės 5 % (50 mg/ml) gliukozės infuzijos angą. Infuziją galima skirti į periferinę veną. Nenaudokite su vidiniais filtrais.

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1996 m. birželio 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2006 m. gegužės 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai