Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Capecitabine Medac (capecitabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCapecitabine Medac
ATC kodasL01BC06
Sudėtiscapecitabine
Gamintojasmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Capecitabine medac 150 mg plėvele dengtos tabletės

Capecitabine medac 300 mg plėvele dengtos tabletės

Capecitabine medac 500 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Capecitabine medac 150 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.

Capecitabine medac 300 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg kapecitabino.

Capecitabine medac 500 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg kapecitabino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Capecitabine medac 150 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 7 mg bevandenės laktozės.

Capecitabine medac 300 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 15 mg bevandenės laktozės.

Capecitabine medac 500 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Capecitabine medac 150 mg plėvele dengtos tabletės

Plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rausvai oranžinės spalvos, pailgos, abipus išgaubtos, 11,4 mm ilgio ir 5,3 mm pločio, vienoje pusėje įspausta žyma „150“, kita - lygi.

Capecitabine medac 300 mg plėvele dengtos tabletės

Plėvele dengtos tabletės yra baltos arba balkšvos spalvos, pailgos, abipus išgaubtos, 14,6 mm ilgio ir 6,7 mm pločio, vienoje pusėje įspausta žyma „300“, kita - lygi.

Capecitabine medac 500 mg plėvele dengtos tabletės

Plėvele dengtos tabletės yra rausvai oranžinės spalvos, pailgos, abipus išgaubtos, 15,9 mm ilgio ir 8,4 mm pločio, vienoje pusėje įspausta žyma „500“, kita - lygi.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Capecitabine medac skirtas:

pacientų po gaubtinės žarnos III stadijos (Duke C stadijos) vėžio operacijos adjuvantiniam gydymui (žr. 5.1 skyrių).

metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).

pirmaeiliam išplitusio skrandžio vėžio gydymui, derinant su platinos preparatais (žr. 5.1 skyrių).

vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymui, deriant su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių), po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino.

vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba kai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Capecitabine medac gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti.

Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė Capecitabine medac dozė yra 1 250 mg/m² kūno paviršiaus ploto ir 1 000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir

2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių):

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Gydant vien kapecitabinu, rekomenduojama pradinė jo dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti - po 1 250 mg/m² du kartus per parą (rytą ir vakare; t.y. bendra paros dozė – 2 500 mg/m²)

14 dienų, paskui darant 7 dienų pertrauką. Adjuvantinį gydymą pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Kombinuoto gydymo metu kapecitabinu skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant 7 dienų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800 - 1 000 mg/m², skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų - iki 625 mg/m² (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m² du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m² irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio neturi. Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m² per vieną valandą sulašinama į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūties vėžiui gydyti - po 1 250 mg/m² du kartus per parą 14 dienų; paskui daroma 7 dienų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

Capecitabine medac dozės apskaičiavimai

 

 

 

 

 

 

 

1 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai

 

pradinė kapecitabino dozė yra 1 250 mg/m²

 

 

 

 

 

 

 

 

Dozė po 1 250 mg/m² (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

 

150 mg tablečių, 300 mg

 

Sumažinta

Sumažinta

 

 

 

 

 

tablečių ir (arba) 500 mg

 

dozė (75 %)

dozė (50 %)

 

 

 

 

 

tablečių skaičius per vieną

 

 

 

 

 

1 250 mg/m²

 

kartą (ši dozė turi būti

 

950 mg/m²

625 mg/m²

 

 

 

 

 

vartojama rytą ir vakare)

 

 

 

Kūno

 

Skiriama dozė

 

150 mg

 

300 mg

500 mg

 

skiriama

skiriama

paviršiaus

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

dozė

dozė

plotas (m²)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

1 500

 

 

-

 

 

-

 

1 150

1,27 - 1,38

 

1 650

 

 

 

 

-

 

1 300

1,39 - 1,52

 

1 800

 

 

-

 

 

 

1 450

1,53 - 1,66

 

2 000

 

 

-

 

 

-

 

1 500

1 000

1,67 - 1,78

 

2 150

 

 

 

 

-

 

1 650

1 000

1,79 - 1,92

 

2 300

 

 

-

 

 

 

1 800

1 150

1,93 - 2,06

 

2 500

 

 

-

 

 

-

 

1 950

1 300

2,07 - 2,18

 

2 650

 

 

 

 

-

 

2 000

1 300

≥ 2,19

 

2 800

 

 

-

 

 

 

2 150

1 450

2 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai

 

pradinė kapecitabino dozė yra 1 000 mg/m²

 

 

 

 

 

 

 

 

Dozė po 1 000 mg/m² (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

 

 

150 mg tablečių, 300 mg

 

Sumažinta

Sumažinta

 

 

 

 

 

tablečių ir (arba) 500 mg

 

dozė (75 %)

dozė (50 %)

 

 

 

 

tablečių skaičius per vieną kartą

 

 

 

 

 

1 000 mg/m²

 

(šią dozė reikia vartoti rytą ir

 

750 mg/m²

500 mg/m²

 

 

 

 

 

 

 

vakare)

 

 

 

 

Kūno

 

Skiriama dozė

 

150 mg

 

300 mg

 

500 mg

 

Skiriama

Skiriama

paviršiaus

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dozė

dozė

plotas (m²)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

1 150

 

 

-

 

 

1,27 - 1,38

 

1 300

 

-

 

 

 

1 000

1,39 - 1,52

 

1 450

 

 

 

 

1 100

1,53 - 1,66

 

1 600

 

-

 

 

 

1 200

1,67 - 1,78

 

1 750

 

 

 

 

1 300

1,79 - 1,92

 

1 800

 

-

 

 

 

1 400

1,93 - 2,06

 

2 000

 

-

 

-

 

 

1 500

1 000

2,07 - 2,18

 

2 150

 

 

-

 

 

1 600

1 050

≥ 2,19

 

2 300

 

-

 

 

 

1 750

1 100

Dozavimo pakeitimai gydymo metu

Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumažinus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo nuomone, kažin ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertraukiant. Kapecitabiną vartojantys pacientai turi būti informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama. Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.

3 lentelė

Kapecitabino dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be

 

 

pertraukų)

 

 

 

Toksiškumo

 

 

Patikslinta dozė kitam

 

laipsniai*

 

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

ciklui/kitai dozei

 

 

 

 

 

(% nuo pradinės dozės)

1 laipsnis

 

Palikti tą pačią dozę

Palikti tą pačią dozę

 

 

 

 

 

 

2 laipsnis

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

100 %

 

 

0 - 1 laipsnio

 

-2-as pasireiškimas

 

75 %

-3-as pasireiškimas

 

50 %

-4-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

3 laipsnis

 

 

 

 

 

 

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

75 %

0 - 1 laipsnio

 

 

 

 

-2-as pasireiškimas

 

50 %

-3-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

4 laipsnis

 

 

 

 

 

 

 

 

Išvis nebeskirti

50 %

-1-as pasireiškimas

arba,

 

jei gydytojas mano, kad pacientui naudingiau tęsti

 

 

 

 

 

 

gydymą, nebeskirti, kol vėl pagerės iki 0-1 laipsnio

 

-2-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

*Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG) bendruosius toksiškumo kriterijus (1 versiją) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (NRBTK), 4.0 versiją. Apie plaštakų ir pėdų sindromą (PPS) bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Hematologija

Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 100 x 109/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1,0 x 109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) - atsižvelgiant į atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijų atidėti arba kapecitabino, arba kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) vartojimą, tai visų preparatų vartojimą reikia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra susijęs su kapecitabinu, kapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia tikslinti pagal atitinkamą jo skyrimo informaciją.

Jeigu kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, kapecitabinu vėl galima gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) - atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Pablogėjusi kepenų funkcija

Norint paruošti dozės pakeitimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Neturima informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. [Cockroft ir Gault]), kapecitabino kontraindikuojama. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai (pradinis kreatinino klirensas – 30 - 50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1 250 mg/m² dozės. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija apysunkiai sutrikusi, pradinės 1 000 mg/m² dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi tik šiek tiek (pradinis kreatinino klirensas 51 - 80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., Capecitabine medac vartojimą reikia nutraukti. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių “Pagyvenę pacientai” žemiau).

Pagyvenę pacientai

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau kai pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4-ojo laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.

Kai kapecitabino buvo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, pagyvenusiems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų (NR), įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

-Derinant su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4-ojo laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m² du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1 250 mg/m² du kartus per parą.

Vaikų populiacija

Capecitabine medac nėra skirtas vaikams gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, skrandžio ir krūties vėžio gydymui.

Vartojimo metodas

Capecitabine medac tabletes reikia nuryti užgeriant vandeniu, per 30 min. nuo valgio.

4.3Kontraindikacijos

Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba fluorouracilui.

Pacientai, kuriems yra nustatytas visiškas dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) veiklumo nebuvimas (žr. 4.4 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

Pacientai, turintys sunkią leukopeniją, neutropeniją arba trombocitopeniją.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

Gydant sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę ribojantis toksinis poveikis

Dozę ribojantistoksinis poveikis yra viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, taip pat plaštakų ir pėdų sindromas (PPS, plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nustoti gydyti vaistu nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaisto neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas

Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei išryškėja dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal KNVI BTK 2-ojo laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4 - 6 kartus per dieną arba tuštinamasi naktį, 3-ojo laipsnio - kai tuštinamasi 7 - 9 kartus per dieną ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4-ojo laipsnio viduriavimas - tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per dieną tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija

Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistiniais preparatais. Dėl dehidracijos išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr.

4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas

PPS taip pat žinomas kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema.1-ojo laipsnio PPS apibūdinamas kaip plaštakų ir (arba) pėdų tirpimas, dizestezija/parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.

2-ojo laipsnio PPS - tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.

3-ojo laipsnio PPS - tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuojantis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Dėl nuolatinio ar sunkaus PPS (2-ojo ir didesnio laipsnio) pacientas ilgainiui gali netekti pirštų atspaudų, o tai gali turėti įtakos jo tapatybės nustatymui. Jeigu atsiranda 2-ojo ar 3-ojo laipsnio PPS, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1-ojo laipsnio. Atsiradus 3-ojo laipsnio PPS, vėlesnes kapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai kapecitabinas vartojama kartu su cisplatina, PPS simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos efektyvumą. Yra įrodymų, kad pacientams, gydomiems kapecitabinu, dekspantenolis PPS profilaktikai veikia efektyviai.

Toksinis poveikis širdžiai

Toksinis poveikis širdžiai, kuris susijęs su fluoropirimidino vartojimu, - tai miokardo infarktas, krūtinės angina, sutrikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, kurie anksčiau sirgo vainikinių širdies arterijų liga. Turimais duomenimis kapecitabino vartojusiems

pacientams pasitaikė širdies ritmo sutrikimų (tame tarpe skilvelių virpėjimas, torsades de pointes ir bradikardija), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdies funkcijos nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina būtina gydyti atsargiai. (žr.

4.8 skyrių)

Hipokalcemija arba hiperkalcemija

Gydant kapecitabinu pasitaikė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaisto privalu skirti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga

Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba neuropatiją, privalu gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra

Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ar turinčius sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios ligos gali pablogėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui

Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad ryškiai (+57 %) padidėjo S-varfarino vidutinis AUC. Šie duomenys leidžia manyti, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 izofermento 2C9 sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabiną ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto, antikoaguliacinę reakciją (tarptautinį normalizuotą santykį [TNS] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pablogėjusi kepenų funkcija

Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, turinčius šiek tiek ar vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba), o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių - iki ≤ 2,5 x VNR.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija apystipriai pablogėjusi (kreatinino klirensas 30 - 50 ml/min.), 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaiko dažniau, palyginti su visa populiacija (žr. 4.2 ir

4.3 skyrius).

Dihidropirimidindehidrogenazės stoka

Su 5-fluorouracilu (5-FU) vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, gleivinės uždegimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) yra priskiriamas DPD aktyvumo stokai.

Pacientams, kurių DPD (fluorouracilo skaidyme dalyvaujančio fermento) veikla yra menka arba jos iš viso nėra, sunkių, gyvybei pavojingų ar mirtinų nepageidaujamų reakcijų į fluorouracilą pavojus yra padidėjęs. Nors DPD stoka negali būti tiksliai nustatyta, yra žinoma, kad DPYD geno lokuse tam tikrų homozigotinių ar tam tikrų sudėtinių heterozigotinių mutacijų, sukeliančių visišką arba beveik visišką DPD veiklos nebuvimą (nustatytą laboratoriniais tyrimais), turintiems pacientams gyvybei pavojingo arba mirtino toksinio poveikio rizika yra didžiausia, taigi, jų gydyti kapecitabinu negalima (žr. 4.3 skyrių). Veiklios DPD visiškai neturintiems pacientams saugi dozė nėra nustatyta.

Pacientai, kuriems yra dalinis DPD trūkumas (pvz., DPYD geno lokuse turintys heterozigotinių mutacijų), kai kapecitabino nauda, kaip manoma, nusveria riziką (atsižvelgiant į alternatyvios chemoterapijos be fluoropirimidino tinkamumą), privalo būti gydomi ypač atsargiai, iš pradžių reikšmingai mažesne doze, dažnai stebint ir pagal toksinį poveikį koreguojant dozę. Pacientams, kuriems specialiu tyrimu yra nustatytas dalinis DPD veiklumas, rekomenduoti specialią dozę duomenų nepakanka.

Kapecitabinu gydomiems pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2-4-ojo sunkumo laipsnių ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti. Reikia apsvarstyti vaisto vartojimo nutraukimą visam laikui, atsižvelgiant į toksinio poveikio pasireiškimo pradžios, trukmės ir sunkumo klinikinį įvertinimą.

Oftalmologinės komplikacijos

Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei anksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jeigu reikia, būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

Sunkios odos reakcijos

Capecitabine medac gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą kapecitabinu reikia nutraukti visam laikui.

Pagalbinės medžiagos

Kadangi šiame vaistiniame preparate kaip pagalbinės medžiagos yra bevandenės laktozės, jo negali vartoti pacientai, turintys retų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų – galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės trūkumą ar gliukozės-galaktozės įsiurbimo sutrikimą (malabsorbciją).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 (CYP2C9) substratai

Oficialių sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. Kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais taip pat pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai

Pacientams, vartojantiems kapecitabiną tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo parametrai ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabiną, šios reakcijos išryškėjo per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais - per mėnesį nustojus vartoti kapecitabiną.

Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabiną paskirta vienkartinė 20 mg varfarino dozė, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas

Vartojant kapecitabiną kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabiną, reikėtų reguliariai stebėti - ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis/folio rūgštis

Kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabinui ir jo metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabiną intermituojančiu (pertraukiamuoju) režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3 000 mg/m² per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabiną kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) - tik 2 000 mg/m². Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs

su gydymo režimo pakeitimu iš 5-FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.

Sorivudinas ir jo analogai

Aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina DPD. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu ar jo cheminiais analogais, pvz., brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti mažiausiai 4 savaičių pertrauką.

Antacidai

Buvo tyrinėtas aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido turinčio antacido poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito 5’-deoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams: 5’-deoksi-5-fluorouridino (5’-DFUR), 5-FU ir α-fluoro-β-alanino (FBAL).

Alopurinolis

Yra pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas. Alopurinolį kartu su kapecitabinu skirti vengtina.

Interferonas alfa

Kapecitabinas vartojant kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m² per parą) jo DTD buvo 2 000 mg/m² per parą, o kai vartotas vien kapecitabinas - 3 000 mg/m² per parą.

Radioterapija

Vartojant vien kapecitabiną intermituojančiu režimu, kapecitabino DTD yra 3 000 mg/m² per parą, tuo tarpu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą nepetraukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2 000 mg/m² per parą.

Oksaliplatina

Kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas

Kartu vartojami oksaliplatina ir bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams neturėjo.

Sąveika su maistu

Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabiną ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabiną skirti valgant. Kai vaisto vartojama kartu su maistu, lėtėja kapecitabino absorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Kai kapecitabinu gydomos vaisingo amžiaus moterys, reikia patarti, kad jos vengtų pastoti. Jei vartojant kapecitabino pacientė pastotų, privalu jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Gydymo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau tikėtina, kad, jei jo vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistas žudomai veikia gemalą ir pasižymi teratogeniškumu. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabino vartoti draudžiama.

Žindymas

Nežinoma, ar kapecitabino išsiskiria į motinos pieną. Žindančių pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Gydymo kapecitabinu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie kapecitabino poveikį vaisingumui nėra. Į pagrindinius kapecitabino tyrimus buvo įtraukiami vyrai ir vaisingo amžiaus moterys tik tuomet, kai jie viso tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė poveikį vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo profilio santrauka

Bendras kapecitabino saugumo profilis remiasi tyrimų duomenimis, gautais pagal daugiariopas indikacijas gydant daugiau nei 3 000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba kapecitabino skirta kartu su įvairiais chemoterapijos režimais. Kapecitabino saugumo profilis gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalius duomenis, įskaitant tyrimo planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios NR buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), PPS (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė/embolija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugiariopas indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabiną derinant su įvairiais chemoterapijos režimais - 5 lentelėje. Pagal dažnį NR suskirstytos į tokias grupes: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1 900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė

Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NR santrauka, kai pacientams taikyta kapecitabino

 

monoterapija

 

 

 

Organizmo

 

Labai dažnos

Dažnos

Nedažnos

Reti ir labai reti

sistema

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkios ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

gresiančios gyvybei

 

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

 

vertinamos kaip

 

 

 

 

 

mediciniškai

 

 

 

 

 

svarbios

 

Infekcijos ir

 

-

Herpes virusinė

Sepsis, šlapimo takų

-

infestacijos

 

 

infekcija, nosiaryklės

infekcija, celiulitas,

 

 

 

 

uždegimas, apatinių

tonzilitas, faringitas,

 

 

 

 

kvėpavimo takų

burnos kandidozė,

 

 

 

 

infekcija

gripas,

 

 

 

 

 

gastroenteritas,

 

 

 

 

 

grybelinė infekcija,

 

 

 

 

 

infekcija, danties

 

 

 

 

 

abscesas

 

Gerybiniai,

 

-

-

Lipoma

-

piktybiniai ir

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

navikai

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

-

Neutropenija, anemija

Karščiavimo

-

limfinės

 

 

 

neutropenija,

 

sistemos

 

 

 

pancitopenija,

 

sutrikimai

 

 

 

granulocitopenija,

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

leukopenija,

 

 

 

 

 

hemolizinė anemija,

 

 

 

 

 

padidėjęs

 

 

 

 

 

TNS/pailgėjęs

 

 

 

 

 

protrombino laikas

 

Imuninės

 

-

-

Padidėjęs jautrumas

-

sistemos

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Anoreksija

Dehidracija,

Cukrinis diabetas,

-

mitybos

 

 

sumažėjęs svoris

hipokalemija,

 

sutrikimai

 

 

 

sutrikęs apetitas,

 

 

 

 

 

bloga mityba,

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

Psichikos

 

-

Nemiga, depresija

Sumišimo būsena,

-

sutrikimai

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

 

prislėgta nuotaika,

 

 

 

 

 

susilpnėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis

 

Nervų sistemos

-

Galvos skausmas,

Afazija, pablogėjusi

Toksinė

sutrikimai

 

 

letargija, svaigulys,

atmintis, ataksija,

leukoencefalopatija

 

 

 

parestezija, disgeuzija

apalpimas, sutrikusi

(labai reti)

 

 

 

(skonio sutrikimas)

kūno pusiausvyra,

 

 

 

 

 

sutrikęs gebėjimas

 

 

 

 

 

justi, periferinė

 

 

 

 

 

neuropatija

 

Organizmo

Labai dažnos

Dažnos

Nedažnos

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkios ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

gresiančios gyvybei

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

vertinamos kaip

 

 

 

 

mediciniškai

 

 

 

 

svarbios

 

Akių sutrikimai

-

Padidėjęs ašarojimas,

Sumažėjęs regėjimo

Ašarų latako

 

 

konjunktyvitas, akies

aštrumas, diplopija

stenozė (reti),

 

 

sudirginimas

 

ragenos sutrikimai

 

 

 

 

(reti), keratitas

 

 

 

 

(reti), taškinis

 

 

 

 

keratitas (reti)

Ausų ir

-

-

Vertigo, ausies

-

labirintų

 

 

skausmas

 

sutrikimai

 

 

 

 

Širdies

-

-

Nestabili krūtinės

Skilvelių

sutrikimai

 

 

angina, krūtinės

virpėjimas (reti),

 

 

 

angina, miokardo

QT intervalo

 

 

 

išemija, prieširdžių

pailgėjimas (reti),

 

 

 

virpėjimas, aritmija,

Torsade de pointes

 

 

 

tachikardija, sinusinė

(reti), bradikardija

 

 

 

tachikardija,

(reti), vazospazmas

 

 

 

palpitacijos

(reti)

Kraujagyslių

-

Tromboflebitas

Giliųjų venų

-

sutrikimai

 

 

trombozė,

 

 

 

 

hipertenzija, taškinės

 

 

 

 

kraujosruvos,

 

 

 

 

hipotenzija, karščio

 

 

 

 

pylimas, galūnių

 

 

 

 

šaltumas

 

Kvėpavimo

-

Dusulys, kraujavimas

Plaučių embolija,

-

sistemos,

 

iš nosies, kosulys,

pneumotoraksas,

 

krūtinės ląstos

 

rinorėja

skrepliavimas krauju,

 

ir tarpuplaučio

 

 

astma, įtampos

 

sutrikimai

 

 

dusulys

 

Virškinimo

Viduriavimas,

Kraujavimas iš

Žarnų

-

trakto

vėmimas,

virškinimo trakto,

nepraeinamumas,

 

sutrikimai

pykinimas,

vidurių užkietėjimas,

ascitas, enteritas,

 

 

stomatitas, pilvo

viršutinės pilvo dalies

gastritas, sutrikęs

 

 

skausmas

skausmas, dispepsija,

rijimas, apatinės

 

 

 

dujų kaupimasis

pilvo dalies

 

 

 

žarnyne, burnos

skausmas, stemplės

 

 

 

džiūvimas

uždegimas,

 

 

 

 

nemalonus pojūtis

 

 

 

 

pilve,

 

 

 

 

gastroezofaginio

 

 

 

 

refliukso liga, kolitas,

 

 

 

 

kraujas išmatose

 

Kepenų, tulžies

-

Hiperbilirubinemija,

Gelta

Kepenų

pūslės ir latakų

 

nenormalūs kepenų

 

nepakankamumas

sutrikimai

 

funkcijos tyrimų

 

(reti), cholestazinis

 

 

rodmenys

 

hepatitas (reti)

Organizmo

Labai dažnos

Dažnos

Nedažnos

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkios ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

gresiančios gyvybei

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

vertinamos kaip

 

 

 

 

mediciniškai

 

 

 

 

svarbios

 

Odos ir

Delnų ir padų

Bėrimas, alopecija,

Pūslių susidarymas,

Odos raudonoji

poodinio

eritrodizestezijos

eritema, odos

odos opa, bėrimas,

vilkligė (reti),

audinio

sindromas**

sausėjimas, niežulys,

dilgėlinė,

sunkios odos

sutrikimai

 

odos

fotosensibili reakcija,

reakcijos, tokios

 

 

hiperpigmentacija,

delnų eritema,

kaip

 

 

bėrimas dėmėmis,

pabrinkęs veidas,

Stevens-Johnson

 

 

odos lupimasis,

purpura, odos

sindromas ar

 

 

dermatitas, sutrikusi

reakcijos buvusios

toksinė epidermio

 

 

pigmentacija, nagų

radioterapijos srityje

nekrolizė (labai

 

 

pažeidimas

sindromas

reti) (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių)

Skeleto,

-

Kojų ir rankų

Sąnarių tinimas,

-

raumenų ir

 

skausmas, nugaros

kaulų skausmas,

 

jungiamojo

 

skausmas, sąnarių

veido skausmas,

 

audinio

 

skausmai

skeleto raumenų

 

sutrikimai

 

 

rigidiškumas,

 

 

 

 

raumenų silpnumas

 

Inkstų ir

-

-

Inksto vandenė,

-

šlapimo takų

 

 

šlapimo nelaikymas,

 

sutrikimai

 

 

kraujas šlapime,

 

 

 

 

dažnas šlapinimasis

 

 

 

 

naktį, padidėjusi

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

kraujyje

 

Lytinės sistemos

-

-

Makšties

-

ir krūties

 

 

kraujavimas

 

sutrikimai

 

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis,

Karščiavimas,

Edema, šaltkrėtis, į

-

sutrikimai ir

astenija

periferinė edema,

gripą panaši liga,

 

vartojimo vietos

 

negalavimas, krūtinės

sustingimas,

 

pažeidimai

 

skausmas

padidėjusi kūno

 

 

 

 

temperatūra

 

**Remiantis popregistracinio stebėjimo duomenimis dėl nuolatinio ar sunkaus delnų ir padų eritrodizestezijos sindromo pacientas gali prarasti pirštų atspaudus (žr. 4.4 skyrių).

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapijos režimais ir nustatytos remiantis saugumo duomenimis gydant daugiau nei 3 000 pacientų pagal daugiariopas indikacijas. NR susumuotos su atitinkamo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindinių klinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, t. y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabiną kompleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų charakteristikų santraukos).

Kai kurios NR - tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabiną kartu su derinamuoju vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija - vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija - su bevacizumabu), tačiau negalima atmesti kenksmingo kapecitabino poveikio.

5 lentelė

Su vaistiniais preparatais susijusios NR pacientams, vartojusiems kapecitabino kombinuoto

 

gydymo metu, pastebėtos papildomai, t.y. be tų reakcijų, kurios buvo nustatytos taikant

 

kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino monoterapijos

 

metu

 

 

 

Organizmo sistema

Labai dažnos

Dažnos

Reti ir labai reti

 

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

Infekcijos ir infestacijos

-

Juostinė pūslelinė, šlapimo

-

 

 

 

takų infekcija, burnos

 

 

 

 

kandidozė, viršutinių

 

 

 

 

kvėpavimo takų infekcija,

 

 

 

 

sloga, gripas, +infekcija,

 

 

 

 

burnos ertmės pūslelinė

 

Kraujo ir limfinės

+Neutropenija,

Kaulų čiulpų funkcijos

-

sistemos sutrikimai

+leukopenija,

slopinimas, +karščiavimo

 

 

 

+anemija, +neutropeninis

neutropenija

 

 

 

karščiavimas,

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Imuninės sistemos

-

Padidėjęs jautrumas

-

sutrikimai

 

 

(alergija)

 

Metabolizmo ir mitybos

Sumažėjęs apetitas

Hipokalemija, hiponatremija,

-

sutrikimai

 

 

hipomagnezemija,

 

 

 

 

hipokalcemija,

 

 

 

 

hiperglikemija

 

Psichikos sutrikimai

-

Sutrikęs miegas, nerimas

-

Nervų sistemos

Parestezija, dizestezija,

Toksinis poveikis nervų

-

sutrikimai

 

periferinė neuropatija,

sistemai, drebulys,

 

 

 

periferinė jutiminė

neuralgija, padidėjusio

 

 

 

neuropatija, dizgeuzija,

jautrumo reakcija,

 

 

 

galvos skausmas

hipestezija

 

Akių sutrikimai

Padidėjęs ašarojimas

Regos sutrikimai, akies

-

 

 

 

sausėjimas, akies skausmas,

 

 

 

 

pablogėjusi rega, neryškus

 

 

 

 

matymas

 

Ausų ir labirintų

-

Spengimas ausyse,

-

sutrikimai

 

 

susilpnėjusi klausa

 

Širdies sutrikimai

-

Prieširdžių virpėjimas,

-

 

 

 

širdies išemija/infarktas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Kojų tinimas,

Paraudimas, hipotenzija,

-

 

 

hipertenzija, +embolija ir

hipertenzinė krizė, karščio

 

 

 

trombozė

pylimas, flebitas

 

Kvėpavimo sistemos,

Skaudama ryklė, ryklės

Žagsėjimas, ryklės ir gerklų

-

krūtinės ląstos ir

dizestezija

skausmas, balso sutrikimas

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

Organizmo sistema

Labai dažnos

Dažnos

Reti ir labai reti

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

Virškinimo trakto

Vidurių užkietėjimas,

Viršutinės virškinimo trakto

-

sutrikimai

sutrikęs virškinimas

dalies kraujavimas, burnos

 

 

 

gleivinės opėjimas, gastritas,

 

 

 

pilvo pūtimas,

 

 

 

gastroezofaginio refliukso

 

 

 

liga, burnos skausmas,

 

 

 

sutrikęs rijimas, tiesiosios

 

 

 

žarnos kraujavimas, apatinės

 

 

 

pilvo dalies skausmas,

 

 

 

burnos ertmės dizestezija,

 

 

 

burnos ertmės parestezija,

 

 

 

burnos ertmės hipestezija,

 

 

 

nemalonūs pojūčiai pilve

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

-

Nenormali kepenų veikla

-

latakų sutrikimai

 

 

 

Odos ir poodinio

Plikimas, nagų

Hiperhidrozė, eriteminis

-

audinio sutrikimai

pažeidimas

bėrimas, dilgėlinė,

 

 

 

prakaitavimas naktį

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų skausmas,

Žandikaulių skausmas,

-

jungiamojo audinio

sąnarių skausmas, rankų

raumenų spazmai,

 

sutrikimai

ir kojų skausmas

mėšlungiškas žandikaulių

 

 

 

sukandimas, raumenų

 

 

 

silpnumas

 

Inkstų ir šlapimo takų

-

Kraujas šlapime, baltymai

Dehidracijos sukeltas

sutrikimai

 

šlapime, sumažėjęs inkstų

antrinis ūminis inkstų

 

 

kreatinino klirensas, sutrikęs

nepakankamumas

 

 

šlapinimasis

(reti)

Bendrieji sutrikimai ir

Karščiavimas,

Gleivinių uždegimas, kojų ir

-

vartojimo vietos

silpnumas, +letargija,

rankų skausmas, skausmas,

 

pažeidimai

temperatūros

šaltkrėtis, krūtinės skausmas,

 

 

netoleravimas

į gripą panaši liga,

 

 

 

+karščiavimas, su infuzija

 

 

 

susijusios reakcijos,

 

 

 

injekcijos vietos reakcijos,

 

 

 

infuzijos vietos skausmas,

 

 

 

injekcijos vietos skausmas

 

Sužalojimai,

-

Kontūzija

-

apsinuodijimai ir

 

 

 

procedūrų komplikacijos

 

 

 

+Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti “+”, skaičiuotas 3 - 4 laipsnio NR dažnis. NR susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

PPS (žr. 4.4 skyrių)

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1 250 mg/m² du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1-osios iki 14-osios dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių PPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant

kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti - 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1 000 mg/m² du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1-osios iki 14-osios dienos, visų laipsnių PPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizė parodė, kad pagal įvairias indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4 700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos režimais, PPS (visų laipsnių) pasitaikė 2 066 (43 %) pacientams, esant laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI 201, 288) dienoms. Visų kompleksinių tyrimų metu su padidėjusia PPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, mažėjimas kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg), santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal Rytų kooperatinės onkologijos grupės (angl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) skalę (0 palyginus su ≥ 1).

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasitaikė iki 50 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip

4 700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.

Encefalopatija

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasitaikė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Pagyvenę pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3-iojo ir

4-ojo laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. ≥ 60 metų ir vyresniems pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu < 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4 700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo PPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei

4 700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė PPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo pablogėjusi, su gydymu susijusios 3-iojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaikė dažniau, palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai: kai nesutrikusi inkstų funkcija - 36 % pacientų, n = 268;

šiek tiek sutrikusi - 41 %, n = 257; vidutiniškai sutrikusi 54 %, n = 59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dažniau (44 %) mažinta dozė negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) ar sutrikusi tik šiek tiek (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydyti liautasi dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar šiek tiek sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai - tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų sudirginimas ir jų kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Perdozavus, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - pirimidino analogai, antinavikiniai vaistiniai preparatai, ATC kodas- L01B C06

Kapecitabinas - tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-FU citotoksinės dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr.

5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio aktyvinančiu ThyPase poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina ribonukleino rūgšties (RNR) ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Kapecitabino monoterapija adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1 987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po 1 250 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką - iš viso 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos režimas: 20 mg/m² leukovorino leidžiant į veną, paskui nuo 1-os iki 5-os dienos po 425 mg/m² 5-FU leidžiant į veną iš karto kas 28 dienas 24 savaites). Pagal pacientų išgyvenamumą be ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną leisto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80 - 1,06). Visų randomizuotų pacientų

išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabiną, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77 - 1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95 % PI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai karcinoembrioninio antigeno (CEA) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyvenamumą be ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenamumą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705 - 0,971; p = 0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinis sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabiną (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m² dozę daugiau kaip 2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y. 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių - 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųjų grupe (9 %).

Kapecitabino monoterapija, kai pacientai serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu

Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1 250 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką - t.y. 3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m² leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m² 5-FU smūginė dozė į veną 1 -

5 dienomis kas 28 dienas). Visų atsitiktinai surinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinas) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p < 0,0002. Vidutinė išgyvenamumo be ligos progresavimo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 dienų (kapecitabinas) ir 144 dienos (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 392 dienos (kapecitabinas), palyginti su 391 diena (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį, neturima.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 režimu, ir tolesnį faktorialų 2 x 2 veiksnių etapą, kurio metu 1 401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas. Apie gydymo režimus žiūrėkite 6 lentelėje.

6 lentelė

Gydymo režimai N016966 tyrimo metu (mGTŽV)

 

 

 

 

Gydymas

Pradinė dozė

 

Vartojimo metodas

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oksaliplatina

85 mg/m² į veną per

 

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

 

 

2 val.

 

2 savaites

FOLFOX-4 +

Leukovorinas

200 mg/m² į veną per

 

 

bevacizuma-

 

 

2 val.

 

Leukovorinas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną kas

bas

 

 

 

 

 

2 savaites

 

5-fluorouracilas

400 mg/m² į veną iš

 

 

 

 

5-fluorouracilas į veną švirkšti iš karto

 

 

 

 

karto, o po to

 

 

 

 

 

 

(bolus), o po to lašinti 1-mą ir 2-ą ciklo

 

 

 

 

600 mg/m² per 22 val.

 

 

 

 

 

 

dieną kas 2 savaites

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas arba

5 mg/kg į veną per 30 -

1-mą ciklo dieną prieš FOLFOX-4 kas

 

 

bevacizumabas

90 min.

 

2 savaites

XELOX

 

Oksaliplatina

130 mg/m² į veną per

 

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

 

 

2 val.

 

3 savaites

XELOX+

Kapecitabinas

1 000 mg/m² gerti du

 

Kapecitabinas - gerti du kartus per parą

bevacizuma-

 

 

kartus per parą

 

2 savaites (paskui daryti 1 savaitės

bas

 

 

 

 

 

pertrauką)

 

 

Placebas arba

7,5 mg/kg į veną per

 

1-mą ciklo dieną prieš XELOX kas

 

 

bevacizumabas

30 – 90 min.

 

3 savaites

 

 

 

 

 

5-fluorouracilas:

į veną sušvirkščiamas iš karto tuoj pat po leukovorino.

Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) trukmė parodė, kad gydymas XELOX turinčiu režimu, palyginti su FOLFOX-4 turinčiu režimu, nėra mažiau veiksmingas (žr. 7 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenamumo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 7 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas - tai prespecifikuota žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, IBLP trukmė, buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5 % PI 0,84 - 1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 7 lentelėje. Tačiau gydomųjų IBLP analizė nepatvirtino bendro IBLP ir bendro išgyvenamumo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07 - 1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IBLP analizės duomenimis poveikį turi gydymo režimo ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

7 lentelė

Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

 

XELOX+BV

 

FOLFOX-4+BV

 

 

 

(TTP*: N = 967; NGP**:

 

(TTP*: N = 937; NGP **:

 

 

 

N = 1 017)

 

N = 1 017)

 

 

 

 

 

 

STS

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5 % PI)

Parametras:

išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

 

 

 

1,05 (0,94;

TTP

 

 

1,18)

NGP

 

 

 

1,04 (0,93;

 

 

 

 

 

1,16)

Parametras:

bendras išgyvenamumas

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,84;

TTP

 

 

1,14)

NGP

 

 

0,96 (0,83;

 

 

 

 

 

1,12)

 

 

PAPILDOMAS VIENERIŲ METŲ STEBĖJIMAS

 

 

 

 

 

 

STS

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5 % PI)

Parametras:

išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

 

 

 

1,02 (0,92;

TTP

 

 

1,14)

NGP

 

 

 

1,01 (0,91;

 

 

 

 

 

1,12)

Parametras:

bendras išgyvenamumas

 

 

 

 

 

 

1,00 (0,88;

TTP

 

 

1,13)

NGP

 

 

0,99 (0,88;

 

 

 

 

 

1,12)

* TTP =tinkami

tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai

 

Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1 000 mg/m² dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. Atsitiktine tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabinu (po 1 250 mg/m² du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m² dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas kapecitabinu (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) bei oksaliplatina (130 mg/m² 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabino (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekano (250 mg/m² 1-ąją dieną) deriniu bei antraeilis gydymas kapecitabino (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m² dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų populiacijoje IBLP mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1 - 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapecitabinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0 - 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).

Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1 000 mg/m² du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios 3 savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m² dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio

(p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41), arba XELIRI (n = 44) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI:

14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, - FOLFIRI - 5,1 %).

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų

nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI: 0,62 - 0,95;

p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m² 1-ąją dieną). FOLFIRI-Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, IBLP mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinė neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klinikinio tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites pradine 800 mg/m² doze kas 3 savaitės kartu su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m² dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1 000 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), oksaliplatinos (130 mg/m² dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas

3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į gydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.

8 lentelė

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

 

 

 

XELOX + bevacizumabas

Modikuota XELIRI+

Rizikos santykis

 

 

 

bevacizumabas

95 % PI

 

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

P reikšmė

Išgyvenamumas be ligos progresavimo po 6 mėnesių

 

 

ITT

 

76 %

84 %

-

95 % PI

 

69 - 84 %

77 - 90 %

 

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana

 

 

ITT

 

10,4 mėnesio

12,1 mėnesio

0,93

95 % PI

 

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

P = 0,30

Bendrojo išgyvenamumo mediana

 

 

ITT

24,4 mėnesio

25,5 mėnesio

0,90

95 % PI

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

P = 0,45

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikyta pirmaeilė terapija irinotekanu ir fluoropirimidino darinio turinčiu režimu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita - FOLFOX-4 režimu. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 6 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų IBLP trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 režimu (žr. 9 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr. 9 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų; 9 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.

9 lentelė

Pagrindinių NO16967 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

 

(ĮPIP *: N = 251; NGP **:

(ĮPIP *: N = 252; NGP **:

 

 

 

 

N = 313)

N = 314)

 

 

 

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

STS

Pacientai

 

 

 

 

(95 % PI)

Parametras:

išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

ĮPIP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

NGP

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametras:

bendras išgyvenamumas

 

 

 

ĮPIP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

NGP

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

PAPILDOMAS 6 MĖNESIŲ STEBĖJIMO PERIODAS

 

 

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

STS

Pacientai

 

 

 

 

(95 % PI)

Parametras:

išgyvenamumas be ligos progresavimo

 

 

ĮPIP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

NGP

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

Parametras:

bendras išgyvenamumas

 

 

 

ĮPIP

 

1,05 (0,88; 1,27)

NGP

 

1,02 (0,86; 1,21)

*ĮPIP=į protokolą įtraukti pacientai; **NGP=numatyti gydyti pacientai

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1 000 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, po to darant 7 dienų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m² kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 valandas).

156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m² per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1 – 5-aja savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m² kas 3 savaites, dozę sulašinant per

2 valandas. 1-ąją dieną). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal IBLP (rizikos santykis 0,81, esant 95 % PI 0,63 - 1,04). IBLP mediana buvo

5,6 mėnesio (kapecitabinas + cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-FU + cisplatina). Išgyvenamumo trukmės (bendro išgyvenamumo) rizikos santykis buvo panašus į IBLP rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95 % PI 0,64 - 1,13). Išgyvenamumo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas + cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-FU + cisplatina).

Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems progresuojančiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmos eilės priemonė progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL- 2). Šio klinikinio bandymo metu 1 002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą randomizuoti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

-ECF: epirubicinu (po 50 mg/m² boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m² sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m² kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinės venos kateterį);

-ECX: epirubicinu (po 50 mg/m² boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m² sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinas (po 625 mg/m² du kartus per parą, nedarant pertraukų);

-EOF: epirubicinu (po 50 mg/m² boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m² sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m² kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinės venos kateterį);

-EOX: epirubicinu (po 50 mg/m² boliuso būdu 1-ąją dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m² sulašinant į veną per dvi valandas 1-ąją dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinas (po 625 mg/m² du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Įprotokolą įtrauktų pacientų gydymo svarbiausio efektyvumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenamumas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais režimais (rizikos santykis 0,86; 95 % PI 0,8 - 0,99) ir vartojant oksaliplatinos - ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiais režimais (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80 - 1,1). Bendro išgyvenamumo mediana gydant kapecitabino turinčiais režimais buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiais režimais - 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenamumo mediana gydant cisplatinos turinčiais režimais buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiais režimais.

Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabinas taip pat buvo vartojamas kartu su oksaliplatina. Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabinas veikia aktyviai gydant progresuojančiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės duomenys paremia skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3 097 pacientus, gydytus kapecitabiną turinčiu režimu ir 3 074 pacientus, gydytus 5-FU turinčiu režimu. Kapecitabiną turinčiu režimu gydytų pacientų bendro išgyvenamumo laiko mediana buvo 703 dienos (95 % PI 671; 745), gydytų 5-FU turinčiu režimu - 683 dienos (95 % PI 646; 715). Bendro išgyvenamumo rizikos santykis buvo 0,94 (95 % PI 0,89; 1,00, p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčiu režimu yra ne mažiau veiksmingas nei gydymas 5-FU turinčiu režimu.

Krūties vėžys

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po

1 250 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauką, ir docetakseliu - po 75 mg/m², sulašinant jo dozę į veną per vieną valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m² vaisto, kuris per vieną valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenamumo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p = 0,0126). Išgyvenamumo trukmės mediana buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis) ir 352 dienos (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo

41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), ir 29,7 % (vien docetakselis); p = 0,0058. Vartojant

kapecitabino + docetakselio derinį, liga pradėjo progresuoti vėliau (p < 0,0001). Trukmės mediana iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), lyginanti su 128 dienomis (vien docetakselis).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1 250 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Trukmės mediana iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 dienos. Išgyvenamumo trukmės mediana buvo 384 ir 373 dienos.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4 700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų metaanalizė parodė, kad kapecitabiną vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė PPS, bendras išgyvenamumas truko ilgiau negu pacientų, kuriems PPS neatsirado: atitinkamai išgyvenamumo mediana buvo 1 100 dienų (95 % PI

1 007;1 200) ir 691 diena (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61(95 % PI 0,56 - 0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnų adenokarcinoma, skrandžio adenokarcinoma ir krūties adenokarcinoma (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502 - 3 514 mg/m² per parą dozes. 1-ąją ir 14-ąją dienomis atlikti kapecitabino, 5’- DFCR ir 5’-DFUR matavimų duomenys buvo panašūs. 5-FU AUC 14 dieną buvo 30 - 35 % didesnis. Dėl aktyvaus metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluorouracilui sumažėjo daugiau negu sumažinama kapecitabino dozė.

Absorbcija

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas, po to ekstensyviai virsta

metabolitais - 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojant kartu su maistu, kapecitabino absorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1 250 mg/m² dozę, 14--ąją dieną kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax mkg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios koncentracijos

(Tmax valandomis), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ reikšmės mkg•val/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į 5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina ThyPase. Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n = 8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n = 8). Matuojant ThyPase aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad ThyPase didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui DPD, toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilį (FUH2). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą, susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR).

Galų gale β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro FBAL, kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia DPD aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t1/2 valandomis) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pasišalina su išmatomis.

Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro 57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu.

Gydymas vaistų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Atlikta pacientų specialių grupių farmakokinetikos analizė, kai 505 pacientai, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, gydyti kapecitabinu, skiriant po 1 250 mg/m² du kartus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, aspartataminotransferazės (ASAT) ir alaninaminotransferazės (ALAT) aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenyse pablogėjusi. Farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar vidutiniškai pablogėjusi, kapecitabino biologinis įsisavinimas ir organizmo ekspozicija 5-fluorouraciliui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų, kai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi

Farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergančių pacientų inkstų funkcija buvo įvairiai (nuo menko iki ryškaus pablogėjimo) sutrikusi, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio vaisto ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo

50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL - tai metabolitas, nepasižymintis antiproliferaciniu aktyvumu.

Pagyvenę pacientai

Specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, tarp jų 234 (46 %) 65 metų ar vyresni, nustatyta, kad amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20 %, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai

Kai gerta po 825 mg/m² kapecitabino du kartus per parą 14 dienų, pacientų japonų (n = 18) kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu baltųjų pacientų (n = 22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu baltųjų pacientų. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientų ekspozicijos kitiems metabolitams (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien duodant per os kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, išryškėjo tipinis fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas neturėjo toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet neatsirado kartotinai duodant vaisto gerti (po 1 379 mg/m² per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neatskleidė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Kroskarmeliozės natrio druska (E 468)

Hipromeliozė (E 464)

Magnio stearatas (E 572)

Tabletės plėvelė

Capecitabine medac 150 mg plėvele dengtos tabletės

Hipromeliozė (E 464)

Talkas

Titano dioksidas (E 171)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Capecitabine medac 300 mg plėvele dengtos tabletės

Hipromeliozė (E 464)

Talkas

Titano dioksidas (E 171)

Capecitabine medac 500 mg plėvele dengtos tabletės

Hipromeliozė (E 464)

Talkas

Titano dioksidas (E 171)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės 3 metai.

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės 3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio arba PVC/PVDC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuočių dydis: 28, 30, 56, 60, 84, 112 arba 120 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Vokietija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2012 lapkričio mėn. 19 d.

Paskutinio perregistravimo data:

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai