Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCapecitabine SUN
ATC kodasL01BC06
Sudėtiscapecitabine
GamintojasSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Plėvele dengta tabletė

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Capecitabine SUN 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.
Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 20,69 mg bevandenės laktozės. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Capecitabine SUN 150 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rausvaipreparatasoranžinės spalvos, ovalo formos, abipus išgaubtos, 11,5 mm x 5,7 mm plėvele dengtos tabletės, su įsp udu "150" vienoje

pusėje ir lygi kitoje pusėje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

vaistinis

 

Kapecitabino skiriama adjuvantiniam pacientų po g ubtinės žarnos III stadijos (Duke C stadijos) vėžio

operacijos (žr. 5.1 skyrių) gydymui.

 

buvo nesėkminga arbaNeberegistruotaskai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

Kapecitabino skiriama metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti (žr. 5.1 skyrių).

Kapecitabino, derinant su platinos

inčiais preparatais, skiriama pirmaeiliam išplitusio skrandžio

vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).

 

Kapecitabino, deriant su doc takseliu (žr. 5.1 skyrių), skiriama pacientams, sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, gydyti po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino. Kapecitabino taip pat skiriama vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kapecitabino gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti. Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir 2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių):

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Gydant vien kapecitabinu, rekomenduojama pradinė jo dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą (rytą ir vakare; t.y. bendra paros dozė –2500 mg/m2) 14 dienų, paskui darant 7 dienų pertrauką. Adjuvantinį gydymą kapecitabinu pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Kombinuoto gydymo metu kapecitabino skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant

7 dienų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800-1000 mg/m2, skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m2 (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m2 irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio neturi. Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m2 per 1 valandą sulašin ma į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūti vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų; paskui daroma 7 dienų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų

santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

 

Kapecitabino dozės apskaičiavimai

 

 

vaistiniskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai

1 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės ap

 

pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

D zė po 1250 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

150 mg tablečių ir

Sumažinta dozė

 

Sumažinta dozė

 

 

 

(arba) 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

 

tablečių skaičius per

 

 

 

 

 

1250 m /m

vieną kartą (ši dozė

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

turi būti vartojama

 

 

 

 

 

 

rytą ir vakare)

 

 

 

Kūno

 

Skiriama dozė

150 mg

 

500 mg

skiriama dozė

 

skiriama dozė

paviršiaus

Neberegistruotas(mg)

 

 

(mg)

 

(mg)

plotas (m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

Dozavimo pakeitimai gydymo metu

2 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą,

 

kai pradinė kapecitabino dozė yra 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

Dozė po 1000 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

150 mg tablečių ir

 

Sumažinta dozė

Sumažinta dozė

 

 

 

(arba) 500 mg tablečių

 

(75%)

(50%)

 

 

 

skaičius per vieną

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

kartą (šią dozė reikia

 

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

 

vartoti rytą ir vakare)

 

 

 

Kūno paviršiaus

Skiriama dozė

150 mg

500 mg

 

Skiriama dozė

Skiriama dozė

plotas (m2)

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

preparatas

 

 

≥2,19

 

 

Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumaž nus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo uomone, kažin ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio poky is, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertrauki nt. Kapecitabino vartojantys pacientai turi būti

informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant

 

 

 

 

 

vaistinis

 

 

daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama.

Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsir dusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.

3 lentelė

Kapecitabino dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be

 

 

pertraukų)

 

 

 

 

 

Toksiškumo

 

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

Patikslinta dozė kitam ciklui

 

 

laipsniai*

 

 

 

(dozė % nuo pradinės dozės)

1 laipsnis

 

Palikti tą pačią dozę

Palikti tą pačią dozę

 

 

 

 

 

 

 

 

2 laipsnis

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

100 %

 

 

 

 

 

0-1 laipsnio

 

 

-2-as pasireiškimas

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

-3-as pasireiškimas

 

 

50 %

 

 

 

 

 

-4-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

3 laipsnis

 

 

 

 

 

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

75 %

 

 

 

 

 

0-1 laipsnio

 

 

-2-as pasireiškimas

 

 

50 %

 

 

 

 

 

-3-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

4 laipsnis

Toksiškumo

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

Patikslinta dozė kitam ciklui

laipsniai*

 

(dozė % nuo pradinės dozės)

-1-as pasireiškimas

Išvis nebeskirti

50 %

 

arba,

 

 

jei gydytojas mano, kad pacientui

 

 

naudingiau tęsti gydymą, nebeskirti,

 

 

kol vėl pagerės iki 0-1 laipsnio

 

-2-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

*Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG) bendruosius toksiškumo kriterijus

(1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (NRBTK), 4,0 variantą. Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Hematologija

Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra <1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <100 x 109/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis

tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x 109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

kartu su kitais vaistiniais preparatais

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabinopreparatasvartojama 3 avaičių ciklais

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais ep r tais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.

ų) preparato (-ų) vartojimą, tai visų preparatų vartojimą re kia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijųvaistinisatidėti arba kapecitabino, arba kito (-ų) vaistinio (-

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis po eikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra

susijęs su kapecitabinu,Neberegistruotaskapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia tikslinti pagal atitinkamą jo skyrimo inform ciją.

Jeigu kito(-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, kapecitabinu vėl galima gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus

toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Pablogėjusi kepenų funkcija

Norint paruošti dozės pakeitimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Neturima informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. [Cocroft ir Gault]), kapecitabino vartoti kontraindikuotina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai (pradinis kreatinino klirensas – 30-50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Kai pacientų pradinė inkstų

funkcija apysunkiai sutrikusi, pradinės 1000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi tik šiek tiek (pradinis kreatinino klirensas 51-80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., kapecitabino vartojimą reikia nutraukti. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių “Senyvi pacientai” žemiau).

Senyvi pacientai

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau kai pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.

Kai kapecitabino buvo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

- Derinant su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4 laipsnio su gydymu

Vaikų populiacija

preparatas

susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m2 du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m2 du kartus per parą.

Vartojimo metodas

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės,vaistinisgaubt nės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.

Capecitabine SUN tabletes reikia nuryti užsigeriant andeniu per 30 minučių po valgymo.

- Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.

- Padidėjęs jautrumasNeberegistruotasveikliajai ba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, arba fluorouracilui.

- Pacientai, kuriems nustatyta dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4.4 skyrių). - Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

- Pacientai, turintys sunkią leukopeniją, neutropeniją arba trombocitopeniją. - Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai.

- Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

- Gydant sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių). - Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto

gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę apsprendžiantis toksinis poveikis – tai viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, taip pat plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nustoti gydyti vaistu nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaisto neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas. Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei išryškėja dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal KNVI BTK 2 laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4-6 kartus per dieną arba tuštinamasi naktį, 3 laipsnio – kai tuštinamasi 7-9 kartus per

dieną ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4 laipsnio viduriavimas – tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per dieną tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistais. Dehidracijos pasekoje išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas (taip pat žinomas kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema). 1 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas kaip plaštakų ir (arba) pėdų tirpimas, dizestezija/parestezija, dilgčiojimas,

neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos

netrikdo.preparatas

2 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.

3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuoj ntis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Jei atsiranda 2 ar 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1 laipsnio.

Atsiradus 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromui, vėlesnesvaistiniskapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai

kapecitabino vartojama kartu su cisplatina, plaštakų ir pėdų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos efektyvumą. Yra įrodymų, k d pacientams, gydomiems kapecitabino,

dekspantenolis plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai veikia efektyviai.

elektrokardiogramos pokyčiai (įskai ant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, kurie anksčiau sirgo vainikinių širdies arterijų liga. Turimais duomenimis kapecitabino vartojusiems pacientams pasitaikė širdies ritmo sutrikimų (tame tarpe skilv lių virpėjimas, torsades de pointes ir bradikardija), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdi funkcijos nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina būtina gydyti atsargiai. (žr. 4.8 skyrių).

Toksinis poveikis širdžiaiNeberegistruotas. Toksinis poveikis širdžiai, kuris susijęs su fluoropirimidino vartojimu, – tai miokardo infarktas, krūtinės angina, s trikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir

Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Gydant kapecitabinu pasitaikė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaisto privalu skirti atsargiai (žr.

4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga. Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba neuropatiją, privalu gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ar turinčius sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios ligos gali pablogėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui. Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad ryškiai (+57 %) padidėjo S-varfarino AUC. Šie duomenys leidžia manyti, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 2C9 izofermento sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabino ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto,

antikoaguliacinę reakciją (TNS [tarptautinį normalizuotą santykį] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pablogėjusi kepenų funkcija. Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir efektyvumą pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, turinčius šiek tiek ar vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba), o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių – iki ≤ 2,5 x VNR.

Pablogėjusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių inkstų funkcija palyginti su visa populiacija apystipriai pablogėjusi (kreatinino klirensas 30-50 ml/min.), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaiko dažniau (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

DPD stoka. Su 5-FU vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) priskiriamas DPD aktyvumo stokai. Todėl negalima atmesti ryšio tarp sumažėjusio DPD kiekio ir padidėjusio, galinčio lemti mirtį

5-FU toksinio poveikio.

preparatas

pradžios, trukmės ir sunkumo klinikinį įvertinimą.

Pacientams, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabino skirti negalima (žr. 4.3 kyrių). Pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, ir kuriems skiriamas gydymas kapecitabinu, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2-4-ojo sunkumo l ipsnių ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti, kol pastebėtas toksinis oveikis neišnyks. Reikia apsvarstyti vaisto vartojimo nutraukimą visam laikui, atsižvelgiant į toksinio poveikio pasireiškimo

Oftalmologinės komplikacijos. Pacientai turi būti vaistinisatidžiai ebimi dėl oftalmologinių komplikacijų,

tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei ank čiau yra buvę akių sutrikimų. Jei reikalinga, būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

reakcija, gydymą kapecitabino reikia n traukti visam laikui.

Sunkios odos reakcijosNeberegistruotas: Kapecitabino gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos

Pagalbinės medžiagos. Kadangi š ame vaistiniame preparate yra bevandenės laktozės kaip pagalbinės medžiagos, jo neturi vartoti pacientai, turintys retų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų – galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės ūkumą ar gliukozės-galaktozės įsiurbimo sutrikimą (malabsorbciją).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 substratai: formalių vaistų sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. Kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais taip pat pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai: pacientams, vartojantiems kapecitabino tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo parametrai ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabino, šios reakcijos išryškėjo per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabino. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabino paskirta vienkartinė 20 mg varfarino dozė, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių

antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas: vartojant kapecitabino kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikėtų reguliariai stebėti – ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis/folio rūgštis: kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabino ir jos metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabino intermituojančiu (pertraukiamuoju) režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabino kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m2. Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs su gydymo režimo pakeitimu iš 5- FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.

Sorivudinas ir jo analogai: aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika,preparatasdėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu jo cheminiais analogais, pvz., brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti m žiausiai 4 savaičių pertrauką.

Antacidai: tyrinėtas aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido turinčio antacido poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiekvaistinispadidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito

(5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagr diniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL).

Interferonas alfa: kai kapecitabino vart ta kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m2 per parą), jos DTD buvo 2000 mg/m2 per parą, kai var o a vien kapecitabino – 3000 mg/m2 per parą.

Alopurinolis: pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas. Alopurinolį kartu suNeberegistruotaskapecitabinu skirti vengtina.

Radioterapija: vartojant vien kapecitabino intermituojančiu režimu, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo pu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą nep traukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m2 per parą.

Oksaliplatina: kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas: kartu vartojami oksaliplatina ir, bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams neturėjo.

Sąveika su maistu

Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabino ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino skirti valgant. Kai vaisto vartojama kartu su maistu, lėtėja kapecitabino rezorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Kai kapecitabino skiriama vaisingo amžiaus moterims, reikia patarti, kad jos vengtų pastoti. Jei vartojanti kapecitabino pacientė pastotų, privalu jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui.Vaisto vartojimo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau tikėtina, kad, jei jo vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistas žudomai veikia gemalą ir pasižymi teratogeniškumu. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabino vartoti kontraindikuotina.

Žindymas

Ar kapecitabino patenka į moters pieną, nežinoma. Žindančių pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Kai gydoma kapecitabinu, kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie kapecitabino poveikį vaisingumui nėra. Į pagrindinius kapecitabino tyrimus buvo įtraukiami vyrai ir vaisingo amžiaus moterys tik tuomet, kai jie viso tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti. Tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

4.8 Nepageidaujamas poveikis

preparatas

 

Saugumo savybių santrauka

 

Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

Bendras kapecitabino saugumo profilis remiasi tyrimųvaistinisduomenimis, gautais pagal daugiariopas

indikacijas gydant daugiauNeberegistruotasnei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba

kapecitabino skirta kartu su įvairiais chemo erapijos režimais. Kapecitabino saugumo profilis gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalius

duomenis, įskaitant tyrimo planus varbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė/embolija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugiariopas indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabino derinant su įvairiais chemoterapijos režimais – 5 lentelėje. Pagal dažnį nepageidaujami poveikiai suskirstyti tokias grupes: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė

Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NR santrauka, kai pacientams taikyta

 

 

kapecitabino monoterapija

 

 

 

 

Organizmo

 

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai reti

 

sistema

 

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laipsnio) arba vertinami

 

 

 

 

 

 

 

 

kaip mediciniškai

 

 

 

 

 

 

 

 

svarbūs

 

 

Infekcijos ir

-

 

Herpes virusinė

Sepsis, šlapimo takų

 

 

infestacijos

 

 

 

infekcija,

 

infekcija, celiulitas,

 

 

 

 

 

 

nosiaryklės

 

tonzilitas, faringitas,

 

 

 

 

 

 

uždegimas, apatinių

burnos kandidozė,

 

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

gripas, gastroenteritas,

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

grybelinė infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, danties

 

 

 

 

 

 

 

 

abscesas

 

 

Gerybiniai,

 

-

 

-

 

Lipoma

 

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

 

 

navikai

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

-

 

Neutropenija,

 

Karščiavimo

 

 

limfinės

 

 

 

anemija

 

neutropenija,

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

granulocitop nija,

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

Imuninės

 

-

 

-

 

leukopenija,preparatashemolizinė

 

 

 

 

vaistinisPadidėjęs jautrumas

 

 

 

 

 

 

 

 

anemija, padidėjęs

 

 

 

 

 

 

 

 

tarptautinis

 

 

 

 

 

 

 

 

normalizuotas

 

 

 

 

 

 

 

 

santykis/pailgėjęs

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombino laikas

 

 

sistemos

 

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo

Anoreksija

Dehidracija,

 

Cukrinis diabetas,

 

 

ir mitybos

 

 

 

sumažėjęs svoris

hipokalemija, sutrikęs

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

apetitas, bloga mityba,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

 

Psichikos

 

-

 

Nemiga, depresija

Sumišimo būsena,

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

 

 

 

 

prislėgta nuotaika,

 

 

 

 

 

 

 

 

susilpnėjęs lytinis

 

 

 

 

 

 

 

 

potraukis

 

 

Nervų

 

-

 

Galvos skausmas,

Afazija, pablogėjusi

Toksinė

 

sistemos

 

 

 

letargija, svaigulys,

atmintis, ataksija,

leukoencefalopatija

 

sutrikimai

 

 

 

parestezija, disgeuzija

apalpimas, sutrikusi kūno

(labai reti)

 

 

 

 

 

(skonio sutrikimas)

pusiausvyra, sutrikęs

 

 

 

 

 

 

 

 

gebėjimas justi,

 

 

 

 

 

 

 

 

periferinė neuropatija

 

 

Akių

 

-

 

Padidėjęs ašarojimas,

Sumažėjęs regėjimo

Ašarų latako stenozė

 

sutrikimai

 

 

 

konjunktyvitas, akies

aštrumas, diplopija

(reti), ragenos

 

 

 

 

 

sudirginimas

 

 

sutrikimai (reti),

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitas (reti),

 

 

 

 

 

 

 

 

taškinis keratitas

 

 

 

 

 

 

 

 

(reti)

 

Ausų ir

 

-

 

-

 

Vertigo, ausies skausmas

 

 

labirintų

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Širdies

 

-

 

-

 

Nestabili krūtinės angina,

Skilvelių virpėjimas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

krūtinės angina,

(reti), QT intervalo

 

 

 

 

 

 

 

miokardo išemija,

pailgėjimas (reti),

Organizmo

 

Labai dažni

Dažni

 

Nedažni

Reti ir labai reti

sistema

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laipsnio) arba vertinami

 

 

 

 

 

 

kaip mediciniškai

 

 

 

 

 

 

 

svarbūs

 

 

 

 

 

 

prieširdžių virpėjimas,

Torsade de pointes

 

 

 

 

 

aritmija, tachikardija,

(reti), bradikardija

 

 

 

 

 

sinusinė tachikardija,

(reti), vazospazmas

 

 

 

 

 

palpitacijos

(reti)

Kraujagyslių

-

 

Tromboflebitas

Giliųjų venų trombozė,

 

sutrikimai

 

 

 

 

hipertenzija, taškinės

 

 

 

 

 

 

kraujosruvos,

 

 

 

 

 

 

hipotenzija, karščio

 

 

 

 

 

 

pylimas, galūnių

 

 

 

 

 

 

šaltumas

 

Kvėpavimo

-

 

Dusulys, kraujavimas

Plaučių embolija,

 

sistemos,

 

 

iš nosies, kosulys,

pneumotoraksas,

 

krūtinės

 

 

rinorėja

 

skrepliavimas krauju,

 

ląstos ir

 

 

 

 

astma, įtampos dusulys

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Virškinimo

Viduriavimas,

Kraujavimas iš

Žarnų nepraein mumas,

 

trakto

vėmimas,

virškinimo trakto,

ascitas,

nt ritas,

 

sutrikimai

pykinimas,

vidurių užkietėjimas,

gastritas, sutrikęs rijimas,

 

 

stomatitas, pilvo

viršutinės pilvo dalies

apatinės

ilvo dalies

 

 

skausmas

skausmas, dispepsija,

preparatas

 

 

skau mas, stemplės

 

 

 

 

dujų kaupimasis

uždegimas, nemalonus

 

 

 

 

žarnyne, burnos

pojūtis pilve,

 

 

 

 

džiūvimas

 

gastroezofaginio

 

 

 

 

 

 

refliukso liga, kolitas,

 

 

 

 

 

vaistiniskraujas išmatose

 

Kepenų,

-

 

Hiperbilirubinemija,

Gelta

 

Kepenų

tulžies pūslės

 

 

nen rmalūs kepenų

 

 

nepakankamumas

ir latakų

 

 

f nkcijos tyrimų

 

 

(reti), cholestazinis

sutrikimai

 

 

odmenys

 

 

 

hepatitas (reti)

Odos ir

Delnų ir padų

Bėrimas, alopecija,

Pūslių susidarymas,

Odos raudonoji

poodinio

eritrodizestezijos

eritema, odos

 

odos opa, bėrimas,

vilkligė (reti),

audinio

sindromas

sausėjimas,

 

dilgėlinė, fotosensibili

sunkios odos

sutrikimai

 

 

niežulys, odos

reakcija, delnų eritema,

reakcijos, tokios kaip

 

 

 

hiperpigmentacija,

pabrinkęs veidas,

Stevens-Johnson

 

 

 

bėrimas dėmėmis,

purpura, odos reakcijos

sindromas ar toksinė

 

 

 

odos lupimasis,

buvusios radioterapijos

epidermio nekrolizė

 

 

Neberegistruotas

 

srityje sindromas

(labai reti) (žr.

 

 

 

dermatitas, sutrikusi

 

 

 

pigmentacija, nagų

 

 

4.4 skyrių)

 

 

 

pažeidimas

 

 

 

 

Skeleto,

-

 

Kojų ir rankų

 

Sąnarių tinimas, kaulų

 

raumenų ir

 

 

skausmas, nugaros

skausmas, veido

 

jungiamojo

 

 

skausmas, sąnarių

skausmas, skeleto

 

audinio

 

 

skausmai

 

raumenų rigidiškumas,

 

sutrikimai

 

 

 

 

raumenų silpnumas

 

Instų ir

-

 

-

 

Inksto vandenė, šlapimo

 

šlapimo takų

 

 

 

 

nelaikymas, kraujas

 

sutrikimai

 

 

 

 

šlapime, dažnas

 

 

 

 

 

 

šlapinimasis naktį,

 

 

 

 

 

 

padidėjusi kreatinino

 

 

 

 

 

 

koncentracija kraujyje

 

Lytinės

-

 

-

 

Makšties kraujavimas

 

sistemos ir

 

 

 

 

 

 

 

krūties

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

 

 

 

laipsnio) arba vertinami

 

 

 

 

kaip mediciniškai

 

 

 

 

svarbūs

 

Bendrieji

Nuovargis,

Karščiavimas,

Edema, šaltkrėtis, į gripą

 

sutrikimai ir

astenija

periferinė edema,

panaši liga, sustingimas,

 

vartojimo

 

negalavimas, krūtinės

padidėjusi kūno

 

vietos

 

skausmas

temperatūra

 

pažeidimai

 

 

 

 

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapijos režimais ir nustatytos remiantis saugumo duomenimis gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal daugiariopas indikacijas. NR susumuotos su atitinkamo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindinių klinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos,

taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų char kteristikų santraukos).

kurios pasireiškė papildomai, t. y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapijąpreparatas(žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabino kompleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas

Kai kurios NR – tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabino kartu su derinamuoju vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija – su bevacizumabu), tačiau negal ma atmesti kenksmingo kapecitabino poveikio.

5 lentelė

Su vaistiniais preparatais susijusios NR p cientams, vartojusiems kapecitabino

 

 

kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t.y. be tų reakcijų, kurios buvo

 

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

nustatytos taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu

 

 

kapecitabino monoterapijos me

 

 

 

 

Organizmo sistema

Labai dažni

 

Dažni

Reti ir labai reti

 

 

 

 

V ų laipsnių

 

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

 

 

 

 

rinkoje patirtis)

 

Infekcijos ir infestacijos

-

 

Juostinė pūslelinė, šlapimo takų

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, burnos kandidozė,

 

 

 

 

 

 

 

viršutinių kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, sloga, gripas,

 

 

 

 

 

 

 

+infekcija, burnos ertmės

 

 

 

 

 

 

 

pūslelinė

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

Kraujo ir limfinės

 

Neberegistruotas

 

Kaulų čiulpų funkcijos

 

 

 

Neutropenija,

 

 

 

sistemos sutrikimai

+leukopenija,

 

slopinimas, +karščiavimo

 

 

 

 

 

+anemija, +neutropeninis

 

neutropenija

 

 

 

 

 

karščiavimas,

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

Imuninės sistemos

 

-

 

Padidėjęs jautrumas (alergija)

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos

Sumažėjęs apetitas

 

Hipokalemija, hiponatremija,

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

hipomagnezemija,

 

 

 

 

 

 

 

hipokalcemija, hiperglikemija

 

 

Psichikos sutrikimai

-

 

Sutrikęs miegas, nerimas

 

 

Nervų sistemos

 

Parestezija, dizestezija,

 

Toksinis poveikis nervų

 

 

sutrikimai

 

 

periferinė neuropatija,

 

sistemai, drebulys, neuralgija,

 

 

 

 

 

periferinė jutiminė

 

padidėjusio jautrumo reakcija,

 

 

 

 

 

neuropatija, dizgeuzija,

 

hipestezija

 

 

 

 

 

galvos skausmas

 

 

 

Kontūzija

Organizmo sistema

Labai dažni

 

Dažni

Reti ir labai reti

 

Visų laipsnių

 

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

Akių sutrikimai

Padidėjęs ašarojimas

 

Regos sutrikimai, akies

 

 

 

 

sausėjimas, akies skausmas,

 

 

 

 

pablogėjusi rega, neryškus

 

 

 

 

matymas

 

Ausų ir labirintų

-

 

Spengimas ausyse, susilpnėjusi

 

sutrikimai

 

 

klausa

 

Širdies sutrikimai

-

 

Prieširdžių virpėjimas, širdies

 

 

 

 

išemija/infarktas

 

Kraujagyslių sutrikimai

Kojų tinimas, hipertenzija,

Paraudimas, hipotenzija,

 

 

+embolija ir trombozė

 

hipertenzinė krizė, karščio

 

 

 

 

pylimas, flebitas

 

Kvėpavimo sistemos,

Skaudama ryklė, ryklės

 

Žagsėjimas, ryklės ir gerklų

 

krūtinės ląstos ir

dizestezija

 

skausmas, balso sutrikimas

 

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo trakto

Vidurių užkietėjimas,

 

Viršutinės virškinimo trakto

 

sutrikimai

sutrikęs virškinimas

 

dalies kraujavimas, burnos

 

 

 

 

gleivinės opėjimas, gastrita ,

 

 

 

 

pilvo pūtimas, gastroezof ginio

 

 

 

 

refliukso liga, burnos sk usmas,

 

 

 

 

sutrikęs rijimas, tiesiosios

 

 

 

 

žarnos kraujavimas, apatinės

 

 

 

 

pilvo dalies skausmas, burnos

 

 

 

 

ertmės dizestezija, burnos

 

 

 

 

ertmės parestezija,preparatasburnos

 

 

 

 

ertmės h pestezija, nemalonūs

 

 

 

 

pojūč pilve

 

Kepenų, tulžies pūslės ir

-

 

Nenormali kepenų veikla

 

latakų sutrikimai

 

 

 

 

Odos ir poodinio

Plikimas, nagų pažeidimas

Hiperhidrozė, eriteminis

 

audinio sutrikimai

 

vaistinis

 

 

 

bėrimas, dilgėlinė,

 

 

 

 

prakaitavimas naktį

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų skausmas,

 

Žandikaulių skausmas, raumenų

 

jungiamojo audinio

sąnarių ska smas, rankų ir

spazmai, mėšlungiškas

 

sutrikimai

kojų skausmas

 

žandikaulių sukandimas,

 

 

 

 

raumenų silpnumas

 

Inkstų ir šlapimo takų

-

 

Kraujas šlapime, baltymai

Dehidracijos

sutrikimai

 

 

šlapime, sumažėjęs inkstų

sukeltas antrinis

Neberegistruotas

kreatinino klirensas, sutrikęs

ūminis inkstų

šlapinimasis

nepakankamumas

 

(reti)

Bendrieji sutrikimai ir Karščiavimas, silpnumas,

Gleivinių uždegimas, kojų ir

 

vartojimo vietos

+letargija, temperatūros

 

rankų skausmas, skausmas,

 

pažeidimai

netoleravimas

 

šaltkrėtis, krūtinės skausmas, į

 

 

 

 

gripą panaši liga +karščiavimas,

 

 

 

 

su infuzija susijusios reakcijos,

 

 

 

 

injekcijos vietos reakcijos,

 

 

 

 

infuzijos vietos skausmas,

 

 

 

 

injekcijos vietos skausmas

 

Sužalojimai,- apsinuodijimai ir procedūrų

komplikacijos

+ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti “+”, skaičiuotas 3-4 laipsnio NR dažnis. NR susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Plaštakų ir pėdų sindromas (PPS) (žr. 4.4 skyrių)

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki

14 dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių PPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos, visų laipsnių PPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinė analizė parodė, kad pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos režimais, PPS (visų laipsnių) pasitaikė 2066 (43 %) pacientų, esant laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI 201,288) dienų. Visų kompleksinių tyrimų metu su padidėjusia PPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, mažėjimas kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg), santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG skalę (0,

palyginti su ≥1).

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasitaikė 50 % pacientų.

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)preparatas

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas,

kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas,vaistinisdidėjant paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika sta is škai reikšmingai buvo susijusios šios

Toksinis poveikis širdžiaiNeberegistruot(žr. 4.4 skyrių) as

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, se gantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, stai mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.

Encefalopatija

Be NR, pateiktų 4 ir 5 l ntelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasitaikė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. ≥ 60 metų pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu < 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo PPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė PPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo pablogėjusi, su gydymu susijusios 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaikė dažniau, palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitinkamai: kai nesutrikusi inkstų funkcija – 36 % pacientų, n=268; šiek tiek sutrikusi – 41 %, n=257; vidutiniškai sutrikusi – 54 %, n=59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dažniau (44 %) mažinta dozė negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) ar sutrikusi tik šiek tiek (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % gydyti liautasi dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar šiek tiek sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamie i V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema*.

4.9Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai – tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas,preparatasgleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų sudirginimas ir jų kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Jei

perdozuojama, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.

5.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

vaistinis

 

 

5.1

Farmakodinaminės savybės

 

dažniausiai ir mažesnėsNeberegistruotaskoncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį

Farmakoterapinė grupė : antinavikiniai vaistiniai preparatai, antimetabolitai, pirimidino analogai, ATC kodas - L01B C06.

Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinės dali pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors

nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio slopinančiu timidinfosforilazę poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Kapecitabino monoterapija adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT

tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių

ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos režimas: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, paskui 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dieną kas 28 dienas 24 savaites). Pagal pacientų išgyvenimą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną vartoto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80-1,06). Visų randomizuotų pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenimo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabino, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77-1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95% PI 0,74-1,01; p = 0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739-0,976; p = 0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenimą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705-0,971; p = 0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinis sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikiniopreparatastyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis virtinta, kad

kapecitabino galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m2 dozę

2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai buvo randomizuoti į gydymovaistinis5-FU (sk riamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) popul ac jos išgyvenamumo be ligos požymių

analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis

XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumoNeberegistruotasbe recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024).

Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), . y. 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pa rįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui ligos požymių – 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųių grupe (9 %).

Kapecitabino monoterapija, kai pacientai serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu

Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką – t.y.

3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dieną kas 28 dienas). Visų atsitiktinai surinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinui) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p<0,0002. Vidutinė išgyvenimo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 dienų (kapecitabinui) ir 144 dienos (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 392 dienos (kapecitabinui), palyginti su 391 diena (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį, neturima.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino deriniu su

oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 režimu, ir tolesnį faktorialų 2x2 veiksnių etapą, kurio metu 1401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas. Apie gydymo režimus žiūrėkite 6 lentelę.

6 lentelė Gydymo režimai N016966 tyrimo metu (mGTŽV)

 

Gydymas

Pradinė dozė

Vartojimo metodas

FOLFOX-4

Oksaliplatina

85 mg/m2 į veną per

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

2 val.

2 savaites

FOLFOX-4 +

Leukovorinas

200 mg/m2 į veną per

Leukovorinas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną

bevacizumabas

 

2 val.

kas 2 savaites

 

5-fluorouracilas

400 mg/m2 į veną iš

5-fluorouracilas į veną švirkšti iš

 

karto, o po to

karto, o po to lašinti 1-mą ir 2-ą ciklo

 

 

 

 

600 mg/ m2 per 22 val.

dieną kas 2 savaites

 

Placebas arba

5 mg/kg į veną per

1-mą ciklo dieną prieš FOLFOX-4

 

bevacizumabas

30-90 min.

kas 2 savaites

XELOX

Oksaliplatina

130 mg/m2

Oksalipl tina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

į veną per 2 val.

2 v ites

XELOX+

Kapecitabinas

1000 mg/m2

Ka ecitabinas - gerti du kartus per

bevacizumabas

 

gerti du kartus per parą

parą 2 savaites (paskui daryti savaitės

 

 

 

ertrauką)

 

 

 

preparatas

 

Placebas arba

7,5 mg/kg į veną per

1-mą ciklo dieną prieš XELOX kas

 

bevacizumabas

30-90 min.

3 savaites

Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo

5-fluorouracilas: į veną sušvirkščiamas iš karto tuojvaistinispat po leukovorino.

trukmė parodė, kadNeberegistruotasgydymas XELOX turinčiu režimu, palyginti su FOLFOX-4 turinčiu režimu, nėra mažiau veiksmingas (žr.7 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenimo

trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 7 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai prespecifikuota žvalgomoji anal zė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė, buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5% PI 0,84-1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo bėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 7 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenimo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenimo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07-1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis poveikį turi gydymo režimo ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44 ) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, - FOLFIRI - 5,1 %).
19
TTP
NGP
600
602
* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai
594preparatas1,00 (0,88; 1,13)
5960,99 (0,88; 1,12)
Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1000 mg/m2 dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. Atsitiktine
tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymasvaistiniskapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas
kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 d enų) bei oksaliplatina (130 mg/m2 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas k pecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14
dienų ) ir irinotekano (250 mg/m2 1-ąją dieną) deriniu bei antraeilis gydymas kapecitabino (po
1000 mg/m2 du kartusNeberegistruotasper parą 14 dienų) ir ok aliplatinos (130 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savai ės. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų
populiacijoje išgyvenamumo ligos pr gresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1 - 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapeci abinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0 - 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo usiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).
Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m2 dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).
Parametras: bendras išgyvenimas

7 lentelė

Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

(TTP*: N=967; NGP**: N=1017)

(TTP*: N = 937; NGP **: N= 1017)

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

NGP

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

TTP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

NGP

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

PAPILDOMAS VIENERIŲ METŲ STEBĖJIMAS

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

STS

 

 

 

 

 

(97,5% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

NGP

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI:

0,62 - 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m2 1-ąją dieną). FOLFIRI- Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavim s, febrilinė neutropenija bei

plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems

gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klin k

preparatas

o tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti

duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites prad

e 800 mg/m2 doze kas 3 savaitės kartu su

vaistinis2

irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos

vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pe auką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevac zumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į ydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.

8 lentelė

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

 

 

XELOX + bevacizumabas

Modikuota XELIRI+

 

Rizikos santykis

 

Neberegistruotas

bevacizumabas

 

95 % PI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

 

P reikšmė

Išgyvenamumas be ligos progresavimo po 6 mėnesių

 

 

 

ITT

76 %

84 %

 

-

95 % PI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

 

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana

 

 

 

ITT

10,4 mėnesio

12,1 mėnesio

 

0,93

95% PI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P = 0,30

Bendrojo išgyvenamumo mediana

 

 

 

ITT

24,4 mėnesio

25,5 mėnesio

 

0,90

95 % PI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P = 0,45

Metasatavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma

sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikyta pirmaeilė terapija irinotekanu ir fluoropirimidino darinio turinčiu režimu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita – FOLFOX-4 režimu. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 6 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 režimu (žr.9 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenimą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr.9 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų; 9 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.

9 lentelė

Pagrindinių NO16967 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(ĮPIP *: N=251; NGP **: N=313)

(ĮPIP *: N = 252; NGP **: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

(95% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

NGP

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

PAPILDOMAS 6 MĖNESIŲ STEBĖJIMO PERIODAS

 

 

 

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

(95% PI)

 

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

NGP

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

 

vaistinis

 

 

 

*ĮPIP=į protokolą įtrauktiNeberegistruotaspacientai; **NGP=numatyti gydyti pacientai

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, randomizuoto, kon roliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėž u, duomenys patvirtina, kad kapecitabino galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savait s, po to darant 7 dienų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val.). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1-5 savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas

3 savaites, dozę sulašinant per 2 val. 1-mą dieną). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne

silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95% PI 0,63-1,04). Išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,6 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-Fu+cisplatina). Išgyvenimo trukmės (bendro išgyvenimo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenimo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95% PI 0,64-1,13). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-Fu+cisplatina).

Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems progresuojančiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina, kad kapecitabino vartotina kaip pirmos eilės priemonė progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL-2). Šio klinikinio bandymo metu 1002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą randomizuoti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

-ECF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), cisplatina (po

60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją).

Krūties vėžys

-ECX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

-EOF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją).

-EOX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Į protokolą įtrauktų pacientų gydymo svarbiausio efektyvumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenimas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais režimais (rizikos santykis 0,86; 95% PI 0,8-0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiais režimais (rizikos santykis 0,92; 95% PI 0,80-1,1). Bendro išgyvenimo mediana gydant kapecitabino turinčiais režimais buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiais režimais – 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenimo mediana gydant cisplatinos turinčiais režimais buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiais režimais.

Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabin veikia aktyviai gydant progresuojančiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabino taip pat preparatasbuvo vartojama k rtu su oksaliplatina.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės

duomenys paremia skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3097 pacientus,vaistinisgydytus kapecitabino turinčiu režimu ir

3074 pacientus, gydytus 5-FU turinčiu režimu. Kapeci ab o turinčiu režimu gydytų pacientų bendro išgyvenimo laiko mediana buvo 703 dienos (95% PI 671; 745), gydytų 5-FU turinčiu režimu –

683 dienos (95% PI 646; 715). Bendro išgyvenimo rizikos santykis buvo 0,94 (95% PI 0,89; 1,00,

p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčiu režimu yra ne mažiau veiksmingas nei gydymas 5-FU turinčiuNeberegistruotasrežimu.

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauka, ir docetakseliu – po 75 mg/m2, sulašinant jo dozę į veną per 1 valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m2 vaisto, kuris per 1 valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenimo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p=0,0126). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis) ir 352 dienos (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), ir 29,7 % (vien docetakselis); p=0,0058. Vartojant kapecitabino + docetakselio derinio, liga pradėjo progresuoti vėliau (p<0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 dienomis (vien docetakselis).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas).

Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 dienos. Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 384 ir 373 dienos.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų tarpinė analizė parodė, kad kapecitabino vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų-pėdų sindromas (PPS), bendras išgyvenimas truko ilgiau negu pacientų, kuriems PPS neatsirado: atitinkamai išgyvenimo mediana buvo 1100 dienų (95 % PI 1007;1200) ir 691 diena (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61(95 % PI 0,56-0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnų adenokarcinoma, skrandžio adenokarcinoma ir krūties adenokarcinoma (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

 

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502-3514 mg/m2 per

ą dozes. 1 ir 14 dienomis

atlikti kapecitabino, 5’-dezoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) ir 5’-dezoksi-fluorouridino (5’-DFUR) matavimų duomenys buvo panašūs. 5-FU AUC 14 dieną buvo 30-35 % didesnis. Dėl aktyvaus

metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluo ouracilui sumažėjo daugiau negu

sumažinama kapecitabino dozė.

vaistinis

preparatas

Absorbcija

 

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas, po to ekstensyviai virsta metabolitais – 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojant kartu su maistu, k pecitabino rezorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek

koncentracijos (Tmax valandomis), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ reikšmės μg•val/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m2 dozę, 14-tą dieną kapecitabino,Neberegistruotas5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax μg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į

5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n=8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n=8). Matuojant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilį (FUH2). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą,

susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galų gale β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t1/2 valandomis) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pasišalina su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro

57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio kapecitabino pavidalu.

Gydymas vaistų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

preparatas

5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Atlikta pacientų specialių grupių farmakokinetikos analizė, kai 505 pacient i, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu gydyti kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m2 du k rtus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio

vidutiniškai pablogėjusi, kapecitabino biologinis įsis vinimas ir organizmo ekspozicija

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenysevaistinispablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar

5-fluorouraciliui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų,Neberegistruotaskai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėj si: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergančių pacientų inkstų funkcija buvo įvairiai (nuo menko iki ryškaus pablogėjimo) sutrikusi, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio va to ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL – tai metabolitas, nepasižymintis antiproliferaciniu aktyvumu.

Senyvi pacientai: specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, tarp jų 234 (46 %) 65 metų ar vyresni, nustatyta, kad amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20%, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai: kai gerta po 825 mg/m2 kapecitabino du kartus per parą 14 dienų, pacientų japonų (n=18) kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių (n=22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientų ekspozicijos kitiems metabolitams (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien duodant per os kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, išryškėjo tipinis fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai.

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Alu/Alu lizdinės plokštelės, kurioje yra 10 plėvele dengtų tablečių. Kiekvienoje dėžutėje yra 60 plėvele dengtų tablečių (6 lizdinės plokštelės po 10 tablečių).
25
Tabletės branduolys: Talkas (E553b) Bevandenė laktozė
Kroskarmeliozės natrio druska (E468)
Hipromeliozė (E464) Mikrokristalinė celiuliozėNeberegistruotas(E460) Magnio stearatas (E572)
Tabletės plėvelė: Hipromeliozė (E464) Titano dioksidas (E171) Laktozė monohidratas Makrogolis
Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172).

6.2 Nesuderinamumas

vaistinis

Kapecitabinas neturėjo toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet neatsirado kartotinai duodant vaisto gerti (po 1379 mg/m2 per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neatskleidė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

preparatas

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/13/831/001

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMOpreparatasDATA

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATARinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 czerwiec 21.

 

vaistinis

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje

http://www.emea.europa.eu.

 

Neberegistruotas

 

Plėvele dengta tabletė.
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Capecitabine SUN 500 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg kapecitabino.
Pagalbinė(-s) medžiaga(-os), kurios poveikis žinomas:
Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra: 68,95 mg bevandenės laktozės. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA

Capecitabine SUN 500 mg plėvele dengtos tabletės yra šviesiai rausvaipreparatasoranžinės spalvos, ovalo formos, abipus išgaubtos, 17,5 mm x 8,7 mm plėvele dengtos tabletės su įsp udu "500" vienoje pusėje

ir lygi kitoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos vaistinis

Kapecitabino skiriama adjuvantiniam pacientų po g ubtinės žarnos III stadijos (Duke C stadijos) vėžio

operacijos (žr. 5.1 skyrių) gydymui.

Kapecitabino skiriamaNeberegistruotasmetastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti (žr. 5.1 skyrių).

Kapecitabino, derinant su platinos inčiais preparatais, skiriama pirmaeiliam išplitusio skrandžio vėžio gydymui (žr. 5.1 skyrių).

Kapecitabino, deriant su doc takseliu (žr. 5.1 skyrių), skiriama pacientams, sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu, gydyti po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino. Kapecitabino taip pat skiriama vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapijai, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba kai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Kapecitabino gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti. Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2 ir 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, pateikti atitinkamai 1 ir

2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių):

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Gydant vien kapecitabinu, rekomenduojama pradinė jo dozė adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą (rytą ir vakare; t.y. bendra paros dozė –2500 mg/m2) 14 dienų, paskui darant 7 dienų pertrauką. Adjuvantinį gydymą kapecitabinu pacientams, kurie serga III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, rekomenduojama skirti iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Kombinuoto gydymo metu kapecitabino skiriant vartoti du kartus per parą 14 dienų, po to darant

7 dienų pertrauką, rekomenduojamą pradinę dozę reikia mažinti iki 800-1000 mg/m2, skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m2 (žr. 5.1 skyrių). Skiriant kartu su irinotekanu, rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m2 irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio neturi. Remiantis cisplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti adekvačią hidraciją ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Remiantis oksaliplatinos charakteristikų santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Kai kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m2 per 1 valandą sulašin ma į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūti vėžiui gydyti – po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų; paskui daroma 7 dienų pertrauka. Remiantis docetakselio charakteristikų

santrauka, pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą

 

 

 

 

 

 

preparatas

 

reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

 

Kapecitabino dozės apskaičiavimai

 

 

vaistiniskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai

1 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės ap

 

pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

D zė po 1250 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

150 mg tablečių ir

Sumažinta dozė

 

Sumažinta dozė

 

 

 

(arba) 500 mg

(75%)

 

(50%)

 

 

 

tablečių skaičius per

 

 

 

 

 

1250 m /m

vieną kartą (ši dozė

950 mg/m2

 

625 mg/m2

 

 

turi būti vartojama

 

 

 

 

 

 

rytą ir vakare)

 

 

 

Kūno paviršiaus

Skiriama dozė

150 mg

 

500 mg

skiriama dozė

 

skiriama dozė

plotas (m2)

Neberegistruotas(mg)

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1,26

 

-

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

Dozavimo pakeitimai gydymo metu

2 lentelė

Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą,

 

kai pradinė kapecitabino dozė yra 1000 mg/m2

 

 

 

 

 

Dozė po 1000 mg/m2 (du kartus per parą)

 

 

 

Visa dozė

150 mg tablečių ir

 

Sumažinta dozė

Sumažinta dozė

 

 

 

(arba) 500 mg tablečių

 

(75%)

(50%)

 

 

 

skaičius per vieną

 

 

 

 

 

1000 mg/m

kartą (šią dozė reikia

 

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

vartoti rytą ir vakare)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kūno paviršiaus

Skiriama dozė

150 mg

500 mg

 

Skiriama dozė

Skiriama dozė

plotas (m2)

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

 

1,27 – 1,38

 

 

1,39 – 1,52

 

 

1,53 – 1,66

 

 

1,67 – 1,78

 

 

1,79 – 1,92

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

preparatas

 

 

≥2,19

 

 

Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį gali pavykti įveikti gydant simptomiškai ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumaž nus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo uomone, kažin ar gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio poky is, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertrauki nt. Kapecitabino vartojantys pacientai turi būti

informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant

 

 

 

 

 

vaistinis

 

 

daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, nebevartojama.

Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsir dusio toksinio poveikio pateikiami žemiau.

3 lentelė

Kapecitabino dozės mažinimo grafikas (kai gydoma 3 savaičių ciklais arba vartojama be

 

 

pertraukų)

 

 

 

 

 

Toksiškumo

 

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

Patikslinta dozė kitam ciklui

 

 

laipsniai*

 

 

 

(dozė % nuo pradinės dozės)

1 laipsnis

 

Palikti tą pačią dozę

Palikti tą pačią dozę

 

 

 

 

 

 

 

 

2 laipsnis

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

100 %

 

 

 

 

 

0-1 laipsnio

 

 

-2-as pasireiškimas

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

-3-as pasireiškimas

 

 

50 %

 

 

 

 

 

-4-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

3 laipsnis

 

 

 

 

 

-1-as pasireiškimas

Nebeskirti, kol vėl pagerės iki

75 %

 

 

 

 

 

0-1 laipsnio

 

 

-2-as pasireiškimas

 

 

50 %

 

 

 

 

 

-3-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

4 laipsnis

Toksiškumo

Dozės pakeitimai gydymo ciklo metu

Patikslinta dozė kitam ciklui

laipsniai*

 

(dozė % nuo pradinės dozės)

-1-as pasireiškimas

Išvis nebeskirti

50 %

 

arba,

 

 

jei gydytojas mano, kad pacientui

 

 

naudingiau tęsti gydymą, nebeskirti,

 

 

kol vėl pagerės iki 0-1 laipsnio

 

-2-as pasireiškimas

Išvis liautis skirti

Netaikoma

*Pagal Kanados nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG) bendruosius toksiškumo kriterijus

(1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto vėžio gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendrosios terminologijos kriterijus (NRBTK), 4,0 variantą. Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Hematologija

Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra <1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <100 x 109/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nenumatytas laboratorinis

tyrimas rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x 109/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 109/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

kartu su kitais vaistiniais preparatais

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabinopreparatasvartojama 3 avaičių ciklais

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais ep r tais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į atitinkamų preparatų charakteristikų santraukas.

ų) preparato (-ų) vartojimą, tai visų preparatų vartojimą re kia atidėti tol, kol bus patenkintos būtinos sąlygos visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimui.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijųvaistinisatidėti arba kapecitabino, arba kito (-ų) vaistinio (-

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis po eikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra

susijęs su kapecitabinu,Neberegistruotaskapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia tikslinti pagal atitinkamą jo skyrimo inform ciją.

Jeigu kito(-ų) vaistinio(-ų) preparato (-ų) reikia išvis nebeskirti, kapecitabinu vėl galima gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama pertraukų ir derinama su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus

toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Pablogėjusi kepenų funkcija

Norint paruošti dozės pakeitimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, vaisto saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Neturima informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito.

Pablogėjusi inkstų funkcija

Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min. [Cocroft ir Gault]), kapecitabino vartoti kontraindikuotina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai (pradinis kreatinino klirensas – 30-50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau. Kai pacientų pradinė inkstų funkcija sutrikusi apysunkiai, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Kai pacientų pradinė inkstų

funkcija apysunkiai sutrikusi, pradinės 1000 mg/m2 dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi tik šiek tiek (pradinis kreatinino klirensas 51-80 ml/min.), pradinės dozės keisti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta aukščiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., kapecitabino vartojimą reikia nutraukti. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistų deriniu atveju (taip pat žr. skyrių “Senyvi pacientai” žemiau).

Senyvi pacientai

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau kai pacientams ≥ 60 metų, jiems, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau.

Kai kapecitabino buvo vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (≥ 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. ≥ 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

- Derinant su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4 laipsnio su gydymu

Vaikų populiacija

preparatas

susijusių nepageidaujamų, tarp jų ir sunkių, reakcijų pasitaikė dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (po 950 mg/m2 du kartus per parą). Jei ≥ 60 metų pacientams, kurie gydomi sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m2 du kartus per parą.

Vartojimo metodas

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės,vaistinisgaubt nės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.

Capecitabine SUN tabletes reikia nuryti užsigeriant andeniu per 30 minučių po valgymo.

- Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.

- Padidėjęs jautrumasNeberegistruotasveikliajai ba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai, arba fluorouracilui.

- Pacientai, kuriems nustatyta dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4.4 skyrių). - Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

- Pacientai, turintys sunkią leukopeniją, neutropeniją arba trombocitopeniją. - Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai.

- Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi sunkiai (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

- Gydant sorivudinu arba į jį chemiškai panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių). - Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas

kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę apsprendžiantis toksinis poveikis – tai viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, taip pat plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra grįžtamos ir dėl jų visiškai nustoti gydyti vaistu nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaisto neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas. Pacientus, kurie sunkiai viduriuoja, reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei išryškėja dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal KNVI BTK 2 laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4-6 kartus per dieną arba tuštinamasi naktį, 3 laipsnio – kai tuštinamasi 7-9 kartus per

dieną ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4 laipsnio viduriavimas – tai padažnėjęs ≥ 10 kartų per dieną tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistais. Dehidracijos pasekoje išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus koreguota dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga išryškėjusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas (taip pat žinomas kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema). 1 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas apibūdinamas kaip plaštakų ir (arba) pėdų tirpimas, dizestezija/parestezija, dilgčiojimas,

neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos

netrikdo.preparatas

2 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.

3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas – tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuoj ntis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Jei atsiranda 2 ar 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas, kapecitabino reikia nebeskirti, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1 laipsnio.

Atsiradus 3 laipsnio plaštakų ir pėdų sindromui, vėlesnesvaistiniskapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai

kapecitabino vartojama kartu su cisplatina, plaštakų ir pėdų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B6 (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos efektyvumą. Yra įrodymų, k d pacientams, gydomiems kapecitabino,

dekspantenolis plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai veikia efektyviai.

elektrokardiogramos pokyčiai (įskai ant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės pacientams, kurie anksčiau sirgo vainikinių širdies arterijų liga. Turimais duomenimis kapecitabino vartojusiems pacientams pasitaikė širdies ritmo sutrikimų (tame tarpe skilv lių virpėjimas, torsades de pointes ir bradikardija), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdi funkcijos nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina būtina gydyti atsargiai. (žr. 4.8 skyrių).

Toksinis poveikis širdžiaiNeberegistruotas. Toksinis poveikis širdžiai, kuris susijęs su fluoropirimidino vartojimu, – tai miokardo infarktas, krūtinės angina, s trikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir

Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Gydant kapecitabinu pasitaikė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaisto privalu skirti atsargiai (žr.

4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga. Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba neuropatiją, privalu gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Pacientus, sergančius cukriniu diabetu ar turinčius sutrikusią elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios ligos gali pablogėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui. Tiriant vaisto ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad ryškiai (+57 %) padidėjo S-varfarino AUC. Šie duomenys leidžia manyti, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 2C9 izofermento sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabino ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto,

antikoaguliacinę reakciją (TNS [tarptautinį normalizuotą santykį] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pablogėjusi kepenų funkcija. Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir efektyvumą pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, turinčius šiek tiek ar vidutiniškai sutrikusią kepenų funkciją, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR (viršutinė normos riba), o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino reikia laikinai nebeskirti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki ≤ 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių – iki ≤ 2,5 x VNR. Apie gydymą kapecitabino ir docetakselio deriniu taip pat žiūrėkite 4.2 skyrių.

Pablogėjusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių inkstų funkcija palyginti su visa populiacija apystipriai pablogėjusi (kreatinino klirensas 30-50 ml/min.), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasitaiko dažniau (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

DPD stoka. Su 5-FU vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) priskiriamas DPD aktyvumo

stokai. Todėl negalima atmesti ryšio tarp sumažėjusio DPD kiekio ir padidėjusio, galinčio lemti mirtį

5-FU toksinio poveikio.

preparatas

 

Pacientams, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabino skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, ir kuriems ski i m gydymas kapecitabinu, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2-4-ojo sunkumo laipsnių ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti, kol pastebėtas toksinis poveikis neišnyks. Reikia

apsvarstyti vaisto vartojimo nutraukimą visam laikui, atsižvelgiant į toksinio poveikio pasireiškimo pradžios, trukmės ir sunkumo klinikinį įvertinimąvaistinis.

Oftalmologinės komplikacijos. Pacientai turi būti atidž stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač jei nksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jei reikalinga,

būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

reakcija, gydymą Kapecitabino reikia nutraukti visam laikui.

Sunkios odos reakcijosNeberegistruotas: Kapecitabino gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos

Pagalbinės medžiagos. Kadan šiame vaistiniame preparate yra bevandenės laktozės kaip pagalbinės medžiagos, jo neturi vartoti pacientai, turintys retų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų – galaktozės netoleravimą, Lapp laktazės trūkumą ar gliukozės-galaktozės įsiurbimo sutrikimą (malabsorbciją).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 substratai: formalių vaistų sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. Kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais taip pat pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai: pacientams, vartojantiems kapecitabino tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo parametrai ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabino, šios reakcijos išryškėjo per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabino. Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabino paskirta vienkartinė 20 mg varfarino dozė, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai

neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas: vartojant kapecitabino kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kurie kartu su fenitoinu vartoja kapecitabino, reikėtų reguliariai stebėti – ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis/folio rūgštis: kapecitabino ir folino rūgšties derinio veikimo tyrimas rodo, kad folino rūgštis kapecitabino ir jos metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio neturi. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabino intermituojančiu (pertraukiamuoju) režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu skiriant kapecitabino kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m2. Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs su gydymo režimo pakeitimu iš 5- FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.

Sorivudinas ir jo analogai: aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvina dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino

toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu

jo cheminiais analogais,

pvz., brivudinu, skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu

r cheminiais jo analogais,

pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabino pradžios būtina daryti mažiausiai 4 savaičių

pertrauką.

preparatas

 

Antacidai: tyrinėtas aliuminio hidroksido ir magnio hidroks do turinčio antacido poveikis kapecitabino

farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek pad dėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito

(5’-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5’-DFUR, 5-FU ir FBAL).

 

 

vaistinis

 

Alopurinolis: pastebėta 5-FU ir alopurinolio ąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas.

Alopurinolį kartu su kapecitabinu skirti veng ina.

 

 

Interferonas alfa: kai kapecitabino va

kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m2

per parą), jos DTD

Neberegistruotas

 

 

buvo 2000 mg/m2 per parą, kai vartota vien kapecitabino – 3000 mg/m2 per parą.

Radioterapija: vartojant vien kapecitabino intermituojančiu režimu, kapecitabino DTD yra 3000 mg/m2 per parą, tuo tarpu sergantiesiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant 6 savaičių radioterapijos kursą n p traukiamu režimu arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m2 per parą.

Oksaliplatina: kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba su oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas: kartu vartojami oksaliplatina ir, bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams neturėjo.

Sąveika su maistu

Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabino ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino skirti valgant. Kai vaisto vartojama kartu su maistu, lėtėja kapecitabino rezorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys/ Vyrų ir moterų kontracepcija

Kai kapecitabino skiriama vaisingo amžiaus moterims, reikia patarti, kad jos vengtų pastoti. Jei vartojanti kapecitabino pacientė pastotų, privalu jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Vaisto vartojimo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Kapecitabino poveikio nėščiosioms tyrimų nėra; tačiau tikėtina, kad, jei jo vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistas žudomai veikia gemalą ir pasižymi teratogeniškumu. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabino vartoti kontraindikuotina.

Žindymas

Ar kapecitabino patenka į moters pieną, nežinoma. Žindančių pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Kai gydoma kapecitabinu, kūdikio žindyti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie kapecitabino poveikį vaisingumui nėra. Į pagrindinius kapecitabino tyrimus buvo įtraukiami vyrai ir vaisingo amžiaus moterys tik tuomet, kai jie viso tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti. Tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

4.8 Nepageidaujamas poveikis

preparatas

 

Saugumo savybių santrauka

 

Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

Bendras kapecitabino saugumo profilis remiasi tyrimųvaistinisduomenimis, gautais pagal daugiariopas indikacijas gydant daugiauNeberegistruotasnei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė/embolija.

kapecitabino skirta kartu su įvairiais chemo erapijos režimais. Kapecitabino saugumo profilis gydant pacientus, sergančius metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalius

duomenis, įskaitant tyrimo planus varbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo: sutrikusi virškinimo trakto veikla (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugiariopas indikacijas, tyrėjų nuomone, galbūt, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabiną derinant su įvairiais chemoterapijos režimais – 5 lentelėje. Pagal dažnį nepageidaujami poveikiaisuskirstyti tokias grupes: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

4 lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos remiantis trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė

Su vaistinio preparato vartojimu susijusių NR santrauka, kai pacientams taikyta

 

 

kapecitabino monoterapija

 

 

 

 

 

Organizmo

Labai dažni

 

Dažni

Nedažni

Reti ir labai reti

 

sistema

 

Visų laipsnių

 

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

 

 

 

gresiantys gyvybei

 

 

 

 

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

 

 

 

 

vertinami kaip

 

 

 

 

 

 

 

 

mediciniškai svarbūs

 

 

Infekcijos ir

-

 

Herpes virusinė

Sepsis, šlapimo takų

 

 

infestacijos

 

 

 

infekcija,

 

infekcija, celiulitas,

 

 

 

 

 

 

nosiaryklės uždegimas,

tonzilitas, faringitas,

 

 

 

 

 

 

apatinių kvėpavimo

burnos kandidozė,

 

 

 

 

 

 

takų infekcija

gripas,

 

 

 

 

 

 

 

 

gastroenteritas,

 

 

 

 

 

 

 

 

grybelinė infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

pūslelinė infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija, danties

 

 

 

 

 

 

 

 

abscesas

 

 

Gerybiniai,

 

-

 

-

 

Lipoma

 

 

piktybiniai ir

 

 

 

 

 

 

 

nepatikslinti

 

 

 

 

 

 

 

navikai

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

-

 

Neutropenija, anemija

Karščiavimo

 

 

limfinės

 

 

 

 

 

neutrop nija,

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

ancitopenija,

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

vaistinis

granulocitopenija,preparatas

 

 

 

 

 

 

 

santykis/pailgėjęs

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

leukopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolizinė anemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

padidėjęs tarptautinis

 

 

 

 

Neberegistruotas

 

normalizuotas

 

 

 

 

 

protrombino laikas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imuninės

 

-

 

-

 

Padidėjęs jautrumas

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

Anoreksija

Dehidracija, sumažėjęs

Cukrinis diabetas,

 

 

mitybos

 

 

 

svoris

 

hipokalemija, sutrikęs

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

apetitas, bloga

 

 

 

 

 

 

 

 

mityba,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemija

 

 

Psichikos

 

-

 

Nemiga, depresija

Sumišimo būsena,

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

panikos priepuolis,

 

 

 

 

 

 

 

 

prislėgta nuotaika,

 

 

 

 

 

 

 

 

susilpnėjęs lytinis

 

 

 

 

 

 

 

 

potraukis

 

 

Nervų sistemos

-

 

Galvos skausmas,

Afazija, pablogėjusi

Toksinė

 

sutrikimai

 

 

 

letargija, svaigulys,

atmintis, ataksija,

leukoencefalopatija

 

 

 

 

 

parestezija, disgeuzija

apalpimas, sutrikusi

(labai reti)

 

 

 

 

 

(skonio sutrikimas)

kūno pusiausvyra,

 

 

 

 

 

 

 

 

sutrikęs gebėjimas

 

 

 

 

 

 

 

 

justi, periferinė

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatija

 

 

Akių sutrikimai

-

 

Padidėjęs ašarojimas,

Sumažėjęs regėjimo,

Ašarų latako

 

 

 

 

 

konjunktyvitas, akies

aštrumas, diplopija

stenozė (reti),

 

 

 

 

 

sudirginimas

 

ragenos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

(reti), keratitas

 

 

 

 

 

 

 

 

(reti), taškinis

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitas (reti)

 

Ausų ir

 

-

 

-

 

Vertigo, ausies

 

 

labirintų

 

 

 

 

 

skausmas

 

Organizmo

Labai dažni

 

Dažni

 

Nedažni

Reti ir labai reti

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

 

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

 

gresiantys gyvybei

 

 

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

 

 

vertinami kaip

 

 

 

 

 

mediciniškai svarbūs

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Širdies

-

-

 

Nestabili krūtinės

Skilvelių virpėjimas

sutrikimai

 

 

 

angina, krūtinės

(reti), QT intervalo

 

 

 

 

angina,

pailgėjimas (reti),

 

 

 

 

miokardo išemija,

Torsade de pointes,

 

 

 

 

prieširdžių

bradikardija (reti),

 

 

 

 

virpėjimas,

vazospazmas (reti)

 

 

 

 

aritmija, tachikardija,

 

 

 

 

 

sinusinė tachikardija,

 

 

 

 

 

palpitacijos

 

Kraujagyslių

-

Tromboflebitas

Giliųjų venų

 

sutrikimai

 

 

 

trombozė,

 

 

 

 

 

hipertenzija, taškinės

 

 

 

 

 

kraujosruvos,

 

 

 

 

 

hipotenzija, k rščio

 

 

 

 

 

pylimas, g lūnių

 

 

 

 

 

šaltumas

 

Kvėpavimo

-

Dusulys, kraujavimas

Plaučių embolija,

 

sistemos,

 

iš nosies, kosulys,

 

neumotoraksas,

 

krūtinės ląstos

 

rinorėja

 

preparataskrepliavimas krauju,

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

astma, įtampos

 

sutrikimai

 

 

 

dusulys

 

Virškinimo

Viduriavimas,

Kraujavimas š

Žarnų

 

trakto

vėmimas,

virškinimo tr kto,

nepraeinamumas,

 

sutrikimai

pykinimas,

vidurių užkietėjimas,

ascitas, enteritas,

 

 

stomatitas, pilvo

 

vaistinis

gastritas, sutrikęs

 

 

viršutinės pilvo dalies

 

 

skausmas

skausm s, dispepsija,

rijimas, apatinės

 

 

 

dujų kaupimasis

pilvo dalies

 

 

 

žarnyne, burnos

skausmas, stemplės

 

 

 

džiūvimas

uždegimas,

 

 

 

 

 

nemalonus pojūtis

 

 

 

 

 

pilve,

 

 

 

 

 

gastroezofaginio

 

 

 

 

 

refliukso liga, kolitas,

 

 

 

 

 

kraujas išmatose

 

Kepenų, tulžies

-

Hiperbilirubinemija,

Gelta

Kepenų

pūslės ir latakų

Neberegistruotasnenormalūs kepenų

 

 

nepakankamumas

sutrikimai

 

funkcijos tyrimų

 

 

(reti), cholestazinis

 

 

rodmenys

 

 

hepatitas (reti)

Odos ir

Delnų ir padų

Bėrimas, alopecija,

Pūslių susidarymas,

Odos raudonoji

poodinio

eritrodizestezijos

eritema, odos

odos opa, bėrimas,

vilkligė (reti),

audinio

sindromas

sausėjimas,

dilgėlinė,

sunkios odos

sutrikimai

 

niežulys, odos

fotosensibili

reakcijos, tokios

 

 

hiperpigmentacija,

reakcija, delnų

kaip Stevens-

 

 

bėrimas dėmėmis, odos

eritema,

Johnson sindromas

 

 

lupimasis, dermatitas,

pabrinkęs veidas,

ar toksinė

 

 

sutrikusi pigmentacija,

purpura, odos

epidermio nekrolizė

 

 

nagų pažeidimas

reakcijos

(labai reti) (žr.

 

 

 

 

buvusios

4.4 skyrių)

 

 

 

 

radioterapijos

 

 

 

 

 

srityje sindromas

 

Skeleto,

-

Kojų ir rankų

Sąnarių tinimas,

 

raumenų ir

 

skausmas, nugaros

kaulų skausmas,

 

jungiamojo

 

skausmas, sąnarių

veido skausmas,

 

audinio

 

skausmai

skeleto raumenų

 

 

Organizmo

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti ir labai reti

 

sistema

Visų laipsnių

Visų laipsnių

Sunkūs ir (arba)

(vaisto vartojimo

 

 

rinkoje patirtis)

 

 

 

 

gresiantys gyvybei

 

 

 

 

 

(3-4 laipsnio) arba

 

 

 

 

 

vertinami kaip

 

 

 

 

 

mediciniškai svarbūs

 

 

sutrikimai

 

 

rigidiškumas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas

 

 

Instų ir šlapimo

-

-

Inksto vandenė,

 

 

takų sutrikimai

 

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

 

 

 

kraujas šlapime,

 

 

 

 

 

dažnas šlapinimasis

 

 

 

 

 

naktį, padidėjusi

 

 

 

 

 

kreatinino

 

 

 

 

 

koncentracija

 

 

 

 

 

kraujyje

 

 

Lytinės

-

-

Makšties kraujavimas

 

 

sistemos ir

 

 

 

 

 

krūties

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Bendrieji

Nuovargis, astenija

Karščiavimas,

Edema, šaltkrėtis, į

 

 

sutrikimai ir

 

periferinė edema,

gripą n ši liga,

 

 

vartojimo

 

negalavimas, krūtinės

sustingim s,

 

 

vietos

 

skausmas

padidėjusi kūno

 

 

pažeidimai

 

 

temperatūra

 

 

 

 

 

preparatas

 

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

 

 

reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindiniųvaistinisklinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, .y. be tų, kurios buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino var oj mu kartu su įvairiais chemoterapijos

režimais ir nustatytos remiantis saugumo duomenim gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal daugiariopas indikacijas. NR susumuotos su atitink mo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės

kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabino k mpleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų charakteristikų santraukos).

Kai kurios NR – tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabino kartu su derinamuoju

vaistiniu preparatu (pvz., p riferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba

oksaliplatina, hipert nzija – su bevacizumabu), tačiau negalima atmesti kenksmingo kapecitabino

poveikio.

Neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

5 lentelė

Su vaistiniais preparatais susijusios NR pacientams, vartojusiems kapecitabino

 

 

kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t. y. be tų reakcijų, kurios nustatytos

 

 

taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino

 

 

monoterapijos metu

 

 

 

Organizmo sistema

Labai dažni

Dažni

Reti ir labai reti

 

 

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

 

 

rinkoje patirtis)

 

Infekcijos ir

-

Juostinė pūslelinė, šlapimo takų

 

 

infestacijos

 

 

infekcija, burnos kandidozė,

 

 

 

 

 

viršutinių kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

infekcija, sloga, gripas, +infekcija,

 

 

 

 

 

burnos ertmės pūslelinė

 

 

Kraujo ir limfinės

+Neutropenija,

Kaulų čiulpų funkcijos

 

 

sistemos sutrikimai

+leukopenija,

slopinimas, +karščiavimo

 

 

 

 

+anemija, +neutropeninis

neutropenija

 

 

 

 

karščiavimas,

 

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

Organizmo sistema

Labai dažni

 

 

Dažni

Reti ir labai reti

 

 

Visų laipsnių

 

 

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

 

 

 

rinkoje patirtis)

Imuninės sistemos

 

-

 

Padidėjęs jautrumas (alergija)

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Sumažėjęs apetitas

 

Hipokalemija, hiponatremija,

 

mitybos sutrikimai

 

 

 

hipomagnezemija, hipokalcemija,

 

 

 

 

 

hiperglikemija

 

Psichikos sutrikimai

-

 

Sutrikęs miegas, nerimas

 

Nervų sistemos

 

Parestezija, dizestezija,

 

Toksinis poveikis nervų sistemai,

 

sutrikimai

 

periferinė neuropatija,

 

drebulys, neuralgija, padidėjusio

 

 

 

periferinė jutiminė

 

jautrumo reakcija, hipestezija

 

 

 

neuropatija, dizgeuzija,

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

Padidėjęs ašarojimas

 

Regos sutrikimai, akies

 

 

 

 

 

sausėjimas, akies skausmas,

 

 

 

 

 

pablogėjusi rega, neryškus

 

 

 

 

 

matymas

 

 

Ausų ir labirintų

 

-

 

Spengimas ausyse, susilpnėjusi

 

sutrikimai

 

 

 

klausa

 

 

Širdies sutrikimai

 

-

 

Prieširdžių virpėjimas, širdies

 

 

 

 

 

išemija/infarktas

 

Kraujagyslių

 

Kojų tinimas, hipertenzija,

 

Paraudimas, hipotenzij ,

 

sutrikimai

 

+embolija ir trombozė

 

hipertenzinė krizė, karščio

 

 

 

 

 

pylimas, flebitas

 

Kvėpavimo sistemos,

Skaudama ryklė, ryklės

 

Žagsėjimas, ryklės ir gerklų

 

krūtinės ląstos ir

 

dizestezija

 

 

preparatas

 

 

 

skausmas, bal o sutrikimas

 

tarpuplaučio

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto

 

Vidurių užkietėjimas,

 

V ršutinės virškinimo trakto

 

sutrikimai

 

sutrikęs virškinimas

 

d lies kraujavimas, burnos

 

 

 

 

 

vaistinisgleivinės opėjimas, gastritas,

 

 

 

 

 

pilvo pūtimas, gastroezofaginio

 

 

 

 

 

refliukso liga, burnos skausmas,

 

 

 

 

 

sutrikęs rijimas, tiesiosios žarnos

 

 

 

 

 

kraujavimas, apatinės pilvo dalies

 

 

 

 

 

skausmas, burnos ertmės

 

 

 

 

 

dizestezija, burnos ertmės

 

 

 

 

 

parestezija, burnos ertmės

 

 

 

 

 

hipestezija, nemalonūs pojūčiai

 

 

 

 

 

pilve

 

 

Kepenų, tulžies

 

-

 

Nenormali kepenų veikla

 

pūslės ir latakų

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio

 

Plikimas, nagų pažeidimas

 

Hiperhidrozė, eriteminis bėrimas,

 

audinio sutrikimai

 

 

 

dilgėlinė, prakaitavimas naktį

 

Skeleto, raumenų ir

Raumenų skausmas,

 

Žandikaulių skausmas, raumenų

 

jungiamojo audinio

sąnarių skausmas, rankų ir

 

spazmai, mėšlungiškas

 

sutrikimai

 

kojų skausmas

 

žandikaulių sukandimas, raumenų

 

 

 

 

 

silpnumas

 

 

Inkstų ir šlapimo

 

-

 

Kraujas šlapime, baltymai

Dehidracijos sukeltas

takų sutrikimai

 

 

 

šlapime, sumažėjęs inkstų

antrinis ūminis inkstų

 

 

 

 

kreatinino klirensas, sutrikęs

nepakankamumas

 

 

 

 

šlapinimasis

(reti)

Bendrieji sutrikimai

Karščiavimas, silpnumas,

 

Gleivinių uždegimas, kojų ir

 

ir vartojimo vietos

 

+letargija, temperatūros

 

rankų skausmas, skausmas,

 

pažeidimai

 

netoleravimas

 

šaltkrėtis, krūtinės skausmas, į

 

 

 

 

 

gripą panaši liga, +karščiavimas,

 

 

 

 

 

su infuzija susijusios reakcijos,

 

 

 

 

 

injekcijos vietos reakcijos,

 

 

 

 

 

infuzijos vietos skausmas,

 

Organizmo sistema

Labai dažni

Dažni

Reti ir labai reti

 

Visų laipsnių

Visų laipsnių

(vaisto vartojimo

 

rinkoje patirtis)

 

 

injekcijos vietos skausmas

 

Sužalojimai,

-

Kontūzija

 

apsinuodijimai ir

 

 

 

procedūrų

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

+ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti “+”, skaičiuotas 3-4 laipsnio NR dažnis. NR susumuotos pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Plaštakų ir pėdų sindromas (PPS) (žr. 4.4 skyrių):

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m2 du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki

14 dienos (tyrimai apima adjuvantinį gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymą), visų laipsnių PPS nustatytas nuo 53 % iki 60 % pacientų, o vartojant

kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiuipreparatasgydyti – 63 % pacientų.

Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m2 du kartus per rą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 dienos, visų laipsnių PPS pastebėtas nuo 22 % iki 30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinė analizė parodė, kad pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta

atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susiju ios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, mažėjimas kumuliacinės k pecitabino dozės (0,1*kg), santykinės dozės

kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapijos režimais, PPS (visų laipsnių) pasitaikė 2066 (43 %) pacientų,vaistinisesant la ko nuo gydymo kapecitabinu pradžios medianai 239 (95 % PI 201, 288) dienų. Visų kompleks ų tyrimų metu su padidėjusia PPS

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantisNeberegistruotasamžius (10 metų intervalai ), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG skalę (0, palyginti su ≥1).

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasitaikė 50 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasitaikiusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.

Encefalopatija

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, remiantis ankščiau nurodyta visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analize, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasitaikė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad ≥ 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu + docetakseliu, jiems, palyginti su < 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasitaikė dažniau. ≥ 60 metų pacientams, gydytiems kapecitabinu + docetakseliu, taip pat dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu < 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo PPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų tarpinės analizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškąja lytimi statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė PPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

pablogėjusi, su gydymu susijusios 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos p sitaikė dažniau,

Vaisto saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriemspreparatasbuvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo

palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (atitink m i: kai nesutrikusi inkstų funkcija – 36 % pacientų, n=268; šiek tiek sutrikusi – 41 %, n=257; vidutiniškai sutrikusi – 54 %,

n=59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, dažniau (44 %) mažinta

dozė negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %) sutrikusi tik šiek tiek (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21vaistinis% gydyti liautasi dviejų pirmųjų ciklų metu),

palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar šiek tiek sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcij

nacionaline pranešimo sistema*.

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėtiNeberegistruotasvaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta

4.9 Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai – tai pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų sudirginimas ir jų kraujavimas, taip pat kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Jei perdozuojama, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė : antinavikiniai vaistiniai preparatai, antimetabolitai, pirimidino analogai, ATC kodas - L01B C06.

Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinės dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys veikė sinergiškai; matyti, tai susiję su docetakselio slopinančiu timidinfosforilazę poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir lemia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Kapecitabino monoterapija adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai randomizuoti į gydomus kapecitabinu (po

1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių ciklais 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (Mayo klinikos režimas: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, paskui 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dieną kas 28 dienas 24 savaites).

Pagal pacientų išgyvenimą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytoje populiacijoje buvo bent jau tolygus į veną vartoto 5-FU/LV poveikiuipreparatas(rizikos ntykis 0,92; 95 % PI 0,80-1,06). Visų randomizuotų pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenimo

trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabino, palyginti su 5-FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77-1,01; p=0,068) ir 0,86 (95% PI 0,74-1,01; p=0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso injekciją. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioniniovaistinisant geno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos randomizuotos populiacijos išgyve imą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739-0,976; p=0,0212), taip pat pagal bendrą išgyvenimą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705-0,971; p=0,0203) buvo įrodyt , kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinisNeberegistruotassergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabino galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) adjuvantiniam sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymui (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo randomizuoti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui da ant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m2 dozę

2 valandų trukmės intrav ninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo dieną) grupę; o 942 pacientai uvo randomizuoti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (NGP) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y. 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių – 57 mėnesiai. NGP populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusiųjų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapiją vartojusiųių grupe (9 %).

Kapecitabino monoterapija, kai pacientai serga metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu

Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, randomizuotų bei kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu

kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką – t.y.

3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktinai atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema: 20 mg/m2 leukovorino švirkščiama į veną, po to 425 mg/m2 5-FU smūginė dozė į veną 1-5 dieną kas 28 dienas). Visų atsitiktinai surinktų grupių bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 25,7 % (kapecitabinui) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p<0,0002. Vidutinė išgyvenimo trukmė iki ligos progresavimo buvo 140 dienų (kapecitabinui) ir 144 dienos (Mayo gydymo schema). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 392 dienos (kapecitabinui), palyginti su 391 diena (Mayo gydymo schema). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, neturima.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją, kad kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 etapų: pradinis 2 grupių etapas, kurio metu 634 pacientai buvo randomizuoti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX arba FOLFOX-4 režimu, ir tolesnį faktorialų 2x2 etapą, kurio metu

1401 pacientas buvo randomizuotas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX+placebas, FOLFOX-4+placebas, XELOX+bevacizumabas ir FOLFOX-4+bevacizumabas. Apie gydymo režimus žiūrėkite 6 lentelę.

6 lentelė

Gydymo režimai N016966 tyrimo metu (mGTŽV)

 

 

 

 

Gydymas

Pradinė dozė

 

 

Vartojimo metodas

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

Oksaliplatina

85 mg/m2

 

 

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

 

 

į veną per 2 val.

 

 

2 savaites

FOLFOX-4 +

 

Leukovorinas

200 mg/m2

 

preparatas

 

 

 

Leukovorinas 1-mą ir 2-ą ciklo dieną

bevacizumabas

 

 

į veną per 2 val.

 

 

kas 2 savaites

 

 

 

5-fluorouracilas

400 mg/m2 š karto, o po

 

5-fluorouracilas į veną švirkšti iš

 

 

 

 

to 600 mg/ m2 per

 

 

karto, o po to lašinti 1-mą ir 2-ą ciklo

 

 

 

 

22 val.

vaistinis

 

 

dieną kas 2 savaites

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebas arba

5 mg/kg į veną per

 

 

1-mą ciklo dieną prieš FOLFOX-4

 

 

 

bevacizumabas

30-90 min.

 

 

kas 2 savaites

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

Oksaliplatina

130 mg/m2

 

 

Oksaliplatina 1-mą ciklo dieną kas

arba

 

 

 

į veną per 2 val.

 

 

2 savaites

XELOX+

 

 

Kapecitabinas

1000 mg/m2

 

 

Kapecitabinas - gerti du kartus per

bevacizumabas

 

 

gerti du kartus per parą

 

 

parą 2 savaites (paskui daryti savaitės

 

 

 

 

 

 

 

 

pertrauką)

 

 

 

Placebas arba

7,5 mg/kg į veną per

 

 

1-mą ciklo dieną prieš XELOX kas

 

 

 

bevacizumabas

30-90 min.

 

 

3 savaites

 

 

 

Neberegistruotas

 

 

 

 

5-fluorouracilas: į veną sušvirkščiamas iš karto po leukovorino.

Tinkamų įtraukti į tyrimą pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė parodė, kad gydymas XELOX turinčiu režimu, palyginti su FOLFOX-4 turinčiu režimu, nėra mažiau veiksmingas (žr.7 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenimo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 7 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinioir bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai prespecifikuota žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5% PI 0,84-1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys taip pat pateikti 7 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenimo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenimo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24; 97,5 % PI 1,07-1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis turi poveikį gydymo režimo ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44 ) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje - 41 %, - FOLFIRI - 5,1 %).
44
TTP
NGP
600
602
* TTP =tinkami tyrimui pacientai; ** NGP =numatyti gydyti pacientai
594preparatas1,00 (0,88; 1,13)
5960,99 (0,88; 1,12)
Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1000 mg/m2 dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. Atsitiktine
tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymasvaistiniskapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas
kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 d enų) bei oksaliplatina (130 mg/m2 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas k pecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14
dienų ) ir irinotekano (250 mg/m2 1-ąją dieną) deriniu bei antraeilis gydymas kapecitabino (po
1000 mg/m2 du kartusNeberegistruotasper parą 14 dienų) ir ok aliplatinos (130 mg/m2 dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savai ės. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų
populiacijoje išgyvenamumo ligos pr gresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1 - 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapeci abinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0 - 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo usiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI - 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).
Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m2 dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL - 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI - 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL - 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI - 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).
Parametras: bendras išgyvenimas

7 lentelė

Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

(TTP*: N=967; NGP**: N=1017)

(TTP*: N = 937; NGP **: N= 1017)

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

(97,5% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

NGP

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

TTP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

NGP

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

PAPILDOMAS VIENERIŲ METŲ STEBĖJIMAS

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientai

 

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

STS

 

 

 

 

 

(97,5% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

TTP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

NGP

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI:

0,62 - 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas.

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m2 1-ąją dieną). FOLFIRI- Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas - 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis - 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavim s, febrilinė neutropenija bei

plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems

gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klin k

preparatas

o tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti

duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites prad

e 800 mg/m2 doze kas 3 savaitės kartu su

vaistinis2

irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos

vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m2 du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pe auką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevac zumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30 - 90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į ydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosios populiacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.

8 lentelė

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

 

 

XELOX + bevacizumabas

Modikuota XELIRI+

 

Rizikos santykis

 

Neberegistruotas

bevacizumabas

 

95 % PI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

 

P reikšmė

Išgyvenamumas be ligos progresavimo po 6 mėnesių

 

 

 

ITT

76 %

84 %

 

-

95 % PI

69 – 84 %

77 – 90 %

 

 

 

Išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana

 

 

 

ITT

10,4 mėnesio

12,1 mėnesio

 

0,93

95% PI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

 

0,82 – 1,07

 

 

 

 

P = 0,30

Bendrojo išgyvenamumo mediana

 

 

 

ITT

24,4 mėnesio

25,5 mėnesio

 

0,90

95 % PI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

 

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P = 0,45

Metasatavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas

Daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma

sergantys pacientai, kuriems ankščiau buvo taikyta pirmaeilė terapija irinotekanu ir fluoropirimidino darinio turinčiu režimu, buvo randomizuoti į grupes, kurių viena buvo gydoma XELOX, kita – FOLFOX-4 režimu. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 6 lentelę. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą FOLFOX-4 režimu (žr.9 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenimą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr.9 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų. 9 lentelėje taip pat pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizių duomenys.

9 lentelė

Pagrindinių NO16967 tyrimo rezultatų analizė, rodanti ne mažesnį veiksmingumą

 

 

PIRMINĖ ANALIZĖ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(ĮPIP *: N=251; NGP **: N=313)

(ĮPIP *: N = 252; NGP **: N= 314)

 

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

(95% PI)

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

NGP

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

PAPILDOMAS 6 MĖNESIŲ STEBĖJIMO PERIODAS

 

 

 

 

 

 

 

STS

 

Pacientai

Laiko (dienomis) mediana, apibūdinanti parametrą

 

(95% PI)

 

 

 

 

preparatas

 

 

 

Parametras: išgyvenimas iki ligos progresavimo

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

NGP

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametras: bendras išgyvenimas

 

 

 

 

 

ĮPIP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

NGP

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

vaistinis

 

 

 

*ĮPIP=į protokolą įtrauktiNeberegistruotaspacientai; **NGP=numatyti gydyti pacientai

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, randomizuoto, kon roliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kai gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėž u, duomenys patvirtina, kad kapecitabino galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML 17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m2 du kartus per parą 2 savait s, po to darant 7 dienų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val.). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m2 per parą nepertraukiamos infuzijos būdu 1-5 savaitės dienomis 3 savaites) ir cisplatina (po 80 mg/m2 kas

3 savaites, dozę sulašinant per 2 val. 1-mą dieną). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne

silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95% PI 0,63-1,04). Išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,6 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (5-Fu+cisplatina). Išgyvenimo trukmės (bendro išgyvenimo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenimo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95% PI 0,64-1,13). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (kapecitabinas+cisplatina) ir 9,3 mėnesio (5-Fu+cisplatina).

Randomizuoto, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys, kai lygintas kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikis sergantiems progresuojančiu skrandžio vėžiu pacientams, patvirtina, kad kapecitabino vartotina kaip pirmos eilės priemonė progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL-2). Šio klinikinio bandymo metu 1002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą randomizuoti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

-ECF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), cisplatina (po

60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją).

Krūties vėžys

-ECX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

-EOF: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m2 kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją).

-EOX: epirubicinu (po 50 mg/m2 boliuso būdu 1-mą dieną kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m2 sulašinant į veną per 2 valandas 1-mą dieną kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m2 du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Į protokolą įtrauktų pacientų gydymo svarbiausio efektyvumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenimas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu gydant 5-FU turinčiais režimais (rizikos santykis 0,86; 95% PI 0,8-0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu gydant cisplatinos turinčiais režimais (rizikos santykis 0,92; 95% PI 0,80-1,1). Bendro išgyvenimo mediana gydant kapecitabino turinčiais režimais buvo 10,9 mėnesio, o gydant 5-FU turinčiais režimais – 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenimo mediana gydant cisplatinos turinčiais režimais buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai gydyta oksaliplatinos turinčiais režimais.

Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabin veikia aktyviai gydant progresuojančiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabino taip pat preparatasbuvo vartojama k rtu su oksaliplatina.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, taip pat progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės

duomenys paremia skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU keitimą kapecitabinu. Visa analizė apima 3097 pacientus,vaistinisgydytus kapecitabino turinčiu režimu ir

3074 pacientus, gydytus 5-FU turinčiu režimu. Kapeci ab o turinčiu režimu gydytų pacientų bendro išgyvenimo laiko mediana buvo 703 dienos (95% PI 671; 745), gydytų 5-FU turinčiu režimu –

683 dienos (95% PI 646; 715). Bendro išgyvenimo rizikos santykis buvo 0,94 (95% PI 0,89; 1,00,

p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymas kapecitabino turinčiu režimu yra ne mažiau veiksmingas nei gydymas 5-FU turinčiuNeberegistruotasrežimu.

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu

Vieno daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauka, ir docetakseliu – po 75 mg/m2, sulašinant jo dozę į veną per 1 valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m2 vaisto, kuris per 1 valandą buvo sulašinamas į veną kas trečią savaitę). Išgyvenimo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p=0,0126). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis) ir 352 dienos (gydyta vien docetakseliu). Visų randomizuotų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (kapecitabinas + docetakselis), ir 29,7 % (vien docetakselis); p=0,0058. Vartojant kapecitabino + docetakselio derinio, liga pradėjo progresuoti vėliau (p<0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 dienomis (vien docetakselis).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos taksanų, antraciklinų turinčiais deriniais, taip pat kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti (po 1250 mg/m2 du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką) 236 pacientai. Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas).

Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 dienos. Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 384 ir 373 dienos.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugiariopas indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų tarpinė analizė parodė, kad kapecitabino vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų-pėdų sindromas (PPS), bendras išgyvenimas truko ilgiau negu pacientų, kuriems PPS neatsirado: atitinkamai išgyvenimo mediana buvo 1100 dienų (95 % PI 1007;1200) ir 691 diena (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61 (95 % PI 0,56-0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnų adenokarcinoma, skrandžio adenokarcinoma ir krūties adenokarcinoma (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

 

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502-3514 mg/m2 per

ą dozes. 1 ir 14 dienomis

atlikti kapecitabino, 5’-dezoksi-5-fluorocitidino (5’-DFCR) ir 5’-dezoksi-fluorouridino (5’-DFUR) matavimų duomenys buvo panašūs. 5-FU AUC 14 dieną buvo 30-35 % didesnis. Dėl aktyvaus

metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluo ouracilui sumažėjo daugiau negu

sumažinama kapecitabino dozė.

vaistinis

preparatas

Absorbcija

 

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas, po to ekstensyviai virsta metabolitais – 5’-DFCR ir 5’-DFUR. Vartojant kartu su maistu, k pecitabino rezorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek

koncentracijos (Tmax valandomis), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC0-∞ reikšmės μg•val/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

tiek paveikia 5’-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m2 dozę, 14-tą dieną kapecitabino,Neberegistruotas5’-DFCR, 5’-DFUR, 5’-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (Cmax μg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į

5’-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5’-DFUR. Toliau 5’-DFUR katalitiškai aktyvina timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Vykstant vėlesnei fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravo nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (svyravo nuo 3,9 iki 59,9; n=8), tuo tarpu santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (svyravo nuo 3,0 iki 25,8; n=8). Matuojant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilį (FUH2). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą,

susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galų gale β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro α-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t1/2 valandomis) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu; šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pasišalina su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro

57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaisto dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio kapecitabino pavidalu.

Gydymas vaistų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (Cmax ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5’-DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

preparatas

5’-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Atlikta pacientų specialių grupių farmakokinetikos analizė, kai 505 pacient i, sergantys gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu gydyti kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m2 du k rtus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio

vidutiniškai pablogėjusi, kapecitabino biologinis įsis vinimas ir organizmo ekspozicija

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenysevaistinispablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar

5-fluorouraciliui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų,Neberegistruotaskai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėj si: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergančių pacientų inkstų funkcija buvo įvairiai (nuo menko iki ryškaus pablogėjimo) sutrikusi, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio va to ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5’-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL – tai metabolitas, nepasižymintis antiproliferaciniu aktyvumu.

Senyvi pacientai: specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, tarp jų 234 (46 %) 65 metų ar vyresni, nustatyta, kad amžius 5’-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20%, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai: kai gerta po 825 mg/m2 kapecitabino du kartus per parą 14 dienų, pacientų japonų (n=18) kapecitabino Cmax buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių (n=22). Pacientų japonų FBAL Cmax taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu pacientų kaukaziečių. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Pacientų ekspozicijos kitiems metabolitams (5’-DFCR, 5’-DFUR ir 5-FU) reikšmingų skirtumų nebuvo.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien duodant per os kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, išryškėjo tipinis fluoropirimidinams toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo grįžtamas. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai.

Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Alu/Alu lizdinės plokštelės, kurioje yra 10 plėvele dengtų tablečių.
50
Tabletės branduolys: Talkas (E553b) Bevandenė laktozė
Kroskarmeliozės natrio druska (E468)
Hipromeliozė (E464) Mikrokristalinė celiuliozėNeberegistruotas(E460) Magnio stearatas (E572)
Tabletės plėvelė: Hipromeliozė (E464) Titano dioksidas (E171) Laktozė monohidratas Makrogolis
Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172).
6.2 Nesuderinamumas
vaistinis

Kapecitabinas neturėjo toksinio poveikio kepenims ir CNS. Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg), bet neatsirado kartotinai duodant vaisto gerti (po 1379 mg/m2 per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neatskleidė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaisto šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksiškumo ir teratogeniškumo tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

preparatas

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Kiekvienoje dėžutėje yra 120 plėvele dengtų tablečių (12 lizdinių plokštelių po 10 tablečių).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS

EU/1/13/831/002

 

9.

RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2013 czerwiec 21.

preparatas

10.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

Naujausią išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.emea.europa.eu.

Neberegistruotas

vaistinis

 

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai