Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CellCept 250 mg kapsulės.

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 250 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

CellCept kapsulės: pailgos, mėlynos/rudos spalvos, turinčios juodą firminį “CellCept 250” užrašą ant kapsulės dangtelio ir pavadinimą „Roche” ant kapsulės korpuso.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

CellCept skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą CellCept pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Vartojimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems

Geriamąjį CellCept reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė - 2 g).

Vaikų populiacija nuo 2 iki 18 metų amžiaus

Rekomenduojamoji mikofenolato mofetilio dozė – gerti po 600 mg/m2 du kartus per parą (iki didžiausios 2 g per parą dozės). CellCept kapsules galima skirti tik tiems pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra ne mažesnis kaip 1,25 m2. Pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas yra nuo 1,25 iki 1,5 m2, galima skirti CellCept kapsulių po 750 mg du kartus per parą (1,5 g paros dozę). Pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis nei 1,5 m2, galima skirti CellCept kapsulių po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g). Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais tenka laikinai sumažinti vaisto dozę arba išvis liautis juo gydyti; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į atitinkamus klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija < 2 metų amžiaus

Duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai. Jais remiantis dozavimo rekomendacijų pateikti negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaistinį preparatą skirti nerekomenduojama.

Vartojimas persodinus širdį

Suaugusiesiems

Geriamąjį CellCept reikia pradėti vartoti per 5 dienas po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po širdies persodinimo duomenų nėra.

Vartojimas persodinus kepenis

Suaugusiesiems

Pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo CellCept lašinama į veną; skirti vaisto gerti reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Rekomenduojama gerti dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po kepenų persodinimo duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Rekomenduojama dozė – po 1 g du kartus per parą, kai persodinti inkstai, ir po 1,5 g du kartus per parą persodinus širdį arba kepenis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, su persodintu inkstu kuriems yra sunkus lėtinis inkstų veiklos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, vengtina skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr.

5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Atmetimo epizodų gydymas

MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl CellCept dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti CellCept dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, todėl, norint išvengti CellCept kapsulėse esančių miltelių įkvėpimo ar tiesioginio sąlyčio su oda ir gleivinėmis, CellCept kapsulių atidaryti arba traiškyti negalima. Jeigu taip atsitiktų, sąlyčio vietą reikia kruopščiai nuplauti vandeniu su muilu, akis praplauti paprastu vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

CellCept skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetilui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo CellCept reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių);

norint išvengti skyrimo nėštumo metu, CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr. 4.6 skyrių).

CellCept skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių);

CellCept skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių);

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems imunosupresantais bei vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo.

Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – riboti kūno ekspoziciją saulės ir UV spinduliais: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant CellCept, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)).Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta, pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo CellCept pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume CellCept vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos. Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo CellCept pakeitimas kitu imunosupresantu. Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr.

4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja CellCept, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu CellCept, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį CellCept vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,3 x 103/mkl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti CellCept.

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus CellCept dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali išnykti. Gydymo CellCept vaistiniu preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

CellCept vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo CellCept metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su CellCept vartojimu yra susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl CellCept reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

CellCept yra IMFDH (inozino monofosfatdehidrogenazės) inhibitorius. Dėl to reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Sudėtinio gydymo imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją, pvz., ciklosporiną, keisti kitais, šio poveikio neturinčiais, imunosupresantais, pvz., sirolimuzu, belataceptu, arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes tai galėtų sukelti ekspozicijos MFR pokyčius. Kitų klasių vaistiniai preparatai, trikdantys MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminas, turi būti skiriamas atsargiai, nes jie gali sumažinti CellCept kiekį kraujo plazmoje ir veiksmingumą (taip pat žr.

4.5 skyrių).

Rekomenduojama CellCept neskirti kartu su azatioprinu, nes tokio derinio vartojimas netirtas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. taip pat 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to CellCept skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą CellCept. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamosi kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Mikofenolato mofetilio vartojant kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Sumažėjusi ekspozicija mikofenolio rūgštimi (MFR) yra stebėta kartu su CellCept vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp CellCept gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir CellCept gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas CellCept vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei CellCept vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti CellCept veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti CellCept veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino nebeskiriama, galima laukti, kad MFR AUC padidės apie 30 %. CsA trikdo MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų CellCept ir CsA, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis CellCept dozėmis gydytais pacientais, organizme ekspozicija MFR sumažėja 30 – 50 % (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir CellCept, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %. Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp CellCept ir kartu telmisartanu gydytų arba negydytų pacientų, klinikinių pasekmių DDI farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį CellCept (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir CellCept dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato mofetilio ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų, ir pacientai turi būti nuolat atidžiai stebimi.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu CellCept ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti CellCept dozes.

Sevelameras

CellCept vartojant kartu su sevelameru pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC0-12 atitinkamai sumažėjo

30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama CellCept vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį CellCept preparatui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo CellCept kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai CellCept vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės CellCept dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Pastebėta, kad persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo klinikinių požymių, CellCept dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo šių antibiotikų derinio metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti CellCept ir takrolimuzo, kartu vartojamas takrolimuzas CellCept aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, takrolimuzo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines CellCept dozes (po 1,5 g du kartus per parą), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, CellCept takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir tokiu būdu padidinti MFRG arba kitų per kanalėlius sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saveika tirta tik suaugusiesiems.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, CellCept skirti draudžiama.

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Nėštumas

Nėštumo metu CellCept skirti draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo.

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą CellCept vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią. Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparatas turi toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, CellCept krūtimi maitinančioms motinoms skirti draudžiama (žr.

4.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, taip pat vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais navikais, ypač odos (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m2 du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių CellCept po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Senyviems pacientams, vartojantiems CellCept kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir kurių pasitaikė 1/10 ir 1/100 - <1/ 10 pacientų, gydytų CellCept, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ir kepenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo buvo gydyti CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų infekcija,

 

 

kvėpavimo takų moniliazė, virškinimo trakto infekcija,

 

 

kandidozė, gastroenteritas, infekcija, bronchitas,

 

 

faringitas, sinusitas, grybelinė odos infekcija, odos

 

 

kandidozė, makšties kandidozė, rinitas

Gerybiniai, piktybiniai ir

Labai dažnas

-

nepatikslinti navikai (tarp jų

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija, hiperglikemija,

 

 

hipomagnemija, hipokalcemija, hipercholesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperurikemija,

 

 

podagra, anoreksija

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Sujaudinimas, sumišimo būsena, depresija, nerimas,

 

 

sutrikęs mąstymas, nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys, mieguistumas,

 

 

miastenijos sindromas, svaigulys, galvos skausmas,

 

 

parestezija, sutrikęs skonio jutimas

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija, vazodiliatacija

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas

sutrikimai

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas, žarnų

 

 

nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa, dvylikapirštės

 

 

žarnos opa, gastritas, ezofagitas, stomatitas, vidurių

 

 

užkietėjimas, dispepsija, dujų kaupimasis žarnyne,

 

 

raugulys

Kepenų, tulžies pūslės ir

Labai dažnas

-

latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas, gelta, hiperbilirubinemija

Odos ir poodinio audinio

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Odos hipertrofija, bėrimas, spuogai, alopecija

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas,

 

 

negalavimas, astenija

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi

 

 

kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo

 

 

laktatdehidrogenazės aktyvumas, padidėjusi šlapalo

 

 

koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės

 

 

fosfatazės aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g CellCept per parą), 289 (po 3 g CellCept per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g gerti CellCept per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, apibendrinantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Po CellCept rinkodaros teisės suteikimo pastebėtų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į pastebėtą atliekant kontroliuojamus inkstų, širdies ir kepenų persodinimo klinikinius tyrimus. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo 1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo 1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija.

Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant CellCept, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (1/1000 - <1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius CellCept pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus CellCept preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus CellCept gauta pranešimų apie grynosios eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems CellCept, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas CellCept gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Yra pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų, tarp jų angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientmės yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais gydytų paciennčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

CellCept kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą per klinikinius tyrimus ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinų neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad perdozavus mikofenolato mofetilio gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, CellCept reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos slopinimo, CellCept imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94 %. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo

mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6 – 12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją.

Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97 % MFR yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei (izoformai UGT1A9), MFR daugiausia metabolizuojama į neveiklų MFR fenolio gliukuronidą (MFRG). In vivo enterohepatinės recirkuliacijos metu MFRG vėl paverčiamas laisva MFR. Be to, susidaro nedaug acilgliukuronido (AcMFRG). AcMFRG yra farmakologiškai veiklus ir, manoma, kad jis yra atsakingas už kai kurį MFM šalutinį poveikį (viduriavimą, leukopeniją).

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 mkg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip kolestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MPA išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję pernešėjai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų pernešėjais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3 – 6 mėnesiams po transplantacijos).

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis

< 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28 - 75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3 - 6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0–12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC (0–12 val.) buvo 2 – 3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo

uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad CellCept dozę nebūtina tikslinti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikų populiacija

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti ištyrus 49 vaikus ir paauglius (nuo 2 iki 18 metų amžiaus), kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m2 mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo CellCept po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Senyvi pacientai

CellCept farmakokinetika senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr.

4.5 skyrių).Tyrimo duomenimis, kai kartu su CellCept (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo CellCept poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. LH, FSH ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2 – 3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3 – 2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar Cmax), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per dieną klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y., nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2 – 3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo, ir 1,3 – 2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfoidinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo organų sistemai pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas neklinikinių tyrimų metu, atrodo atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

CellCept kapsulių užpildas pregelifikuotas kukurūzų krakmolas kroskarmeliozės natris

polividonas (K-90) magnio stearatas

Kapsulės lukštas želatina indigokarminas (E132)

geltonasis geležies oksidas (E172) raudonasis geležies oksidas (E172) titano dioksidas (E171)

juodasis geležies oksidas (E172) kalio hidroksidas

šelakas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

CellCept 250 mg kapsulės:

1 dėžutėje yra 100 kapsulių (po 10 kapsulių lizdinėje plokštelėje). 1 dėžutėje yra 300 kapsulių (po 10 kapsulių lizdinėje plokštelėje).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 kapsulių).

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 kapsulių).

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1996 m. vasario mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2006 m. kovo mėn. 13 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CellCept 500 mg milteliai koncentratui ir infuziniam tirpalui.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 500 mg mikofenolato mofetilio (hidrochlorido pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai koncentratui ir infuziniam tirpalui.

Prieš lašinant vaistą pacientui, CellCept 500 mg miltelius koncentratui ir infuziniam tirpalui reikia ištirpinti ir praskiesti 5 % infuziniu gliukozės tirpalu (žr. 6.6 skyrių).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą CellCept pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

ĮSPĖJIMAS: CELLCEPT INTRAVENINIO TIRPALO DRAUDŽIAMA SUŠVIRKŠTI Į VENĄ GREITAI ARBA BOLIUSO BŪDU.

Dozavimas

CellCept 500 mg milteliams koncentratui ir infuziniam tirpalui yra alternatyvi geriamųjų CellCept formų (kapsulių, tablečių ir geriamosios suspensijos) vartojimo forma, kurią galima skirti iki 14 dienų. Pradinę CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui dozę reikia sulašinti per

24 valandas po transplantacijos.

Persodinus inkstus

Rekomenduojama dozė pacientams po inkstų persodinimo – po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g).

Persodinus kepenis

Rekomenduojama CellCept dozė lašinti į veną pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g). CellCept į veną lašinama pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo, vėliau, kai tik pacientas gali toleruoti, CellCept duodama gerti. Rekomenduojama geriamoji CellCept dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

CellCept infuzijų vaikams saugumas ir veiksmingumas nenustatytas. Duomenų apie lašinamo vaikams po inkstų persodinimo CellCept farmakokinetiką nėra. Duomenų apie vaisto farmakokinetiką po kepenų persodinimo vaikams nėra.

Senyvi pacientai

Po inkstų arba kepenų persodinimo senyviems pacientams tinkama dozė – po 1 g du kartus per parą.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, vengtina skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodintos kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia.

Atmetimo epizodų gydymas

MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl CellCept dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Ištirpinus CellCept 500 mg miltelių ir koncentratą praskiedus iki 6 mg/ml koncentracijos, infuzinį tirpalą reikia iš lėto, per 2 valandas sulašinti arba į periferinę, arba į centrinę veną (žr. 6.6 skyrių).

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, todėl venkite tiesioginio odos ir gleivinių sąlyčio su sausais milteliais arba iš CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui paruoštu tirpalu. Jeigu taip atsitiktų, sąlyčio vietą reikia kruopščiai nuplauti vandeniu su muilu; akis praplauti paprastu vandeniu.

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

CellCept skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetilui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo CellCept reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių);

norint išvengti skyrimo nėštumo metu, CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr. 4.6 skyrių).

CellCept skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių);

CellCept skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių);

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems imunosupresantais bei vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo.

Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – riboti kūno ekspoziciją saulės ir UV spinduliais: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant CellCept, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)).Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta, pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo CellCept pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume CellCept vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos. Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo CellCept pakeitimas kitu imunosupresantu. Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr.

4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja CellCept, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu CellCept, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį CellCept vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,3 x 103/mkl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti CellCept.

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus CellCept dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali išnykti. Gydymo CellCept vaistiniu preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

CellCept vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo CellCept metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su CellCept vartojimu yra susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl CellCept reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

CellCept yra IMFDH (inozino monofosfatdehidrogenazės) inhibitorius. Dėl to reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Sudėtinio gydymo imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją, pvz., ciklosporiną, keisti kitais, šio poveikio neturinčiais, imunosupresantais, pvz., sirolimuzu, belataceptu, arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes tai galėtų sukelti ekspozicijos MFR pokyčius. Kitų klasių vaistiniai preparatai, trikdantys MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminas, turi būti skiriamas atsargiai, nes jie gali sumažinti CellCept kiekį kraujo plazmoje ir veiksmingumą (taip pat žr.

4.5 skyrių). CellCept suleidus į veną yra tikėtina tam tikro laipsnio enterohepatinė recirkuliacija.

Rekomenduojama CellCept neskirti kartu su azatioprinu, nes tokio derinio vartojimas netirtas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. taip pat 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to CellCept skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą CellCept. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir

vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamosi kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Mikofenolato mofetilio vartojant kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti CellCept veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti CellCept veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino nebeskiriama, galima laukti, kad MFR AUC padidės apie 30 %. CsA trikdo MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų CellCept ir CsA, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis CellCept dozėmis gydytais pacientais, organizme ekspozicija MFR sumažėja 30 – 50 % (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir CellCept, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %. Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp CellCept ir kartu telmisartanu gydytų arba negydytų pacientų, klinikinių pasekmių DDI farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį

CellCept (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir CellCept dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato mofetilio ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų, ir pacientai turi būti nuolat atidžiai stebimi.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu CellCept ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti CellCept dozes.

Sevelameras

CellCept vartojant kartu su sevelameru pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC0-12 atitinkamai sumažėjo

30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama CellCept vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį CellCept preparatui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo CellCept kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai CellCept vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės CellCept dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Pastebėta, kad persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo klinikinių požymių, CellCept dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo šių antibiotikų derinio metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti CellCept ir takrolimuzo, kartu vartojamas takrolimuzas CellCept aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, takrolimuzo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines CellCept dozes (po 1,5 g du kartus per parą), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, CellCept takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir tokiu būdu padidinti MFRG arba kitų per kanalėlius sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saveika tirta tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, CellCept skirti draudžiama.

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Nėštumas

Nėštumo metu CellCept skirti draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo.

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą CellCept vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią. Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparatas turi toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, CellCept krūtimi maitinančioms motinoms skirti draudžiama (žr.

4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui vartojimu, pasirodė panašios į tas, kurios pasireiškia vartojant geriamąjį vaistą.

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, taip pat vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais navikais, ypač odos (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų šalutinių reakcijų pavojus. Tokiems senyviems pacientams, vartojantiems CellCept kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateikiami vaisto saugumo duomenys, kurie gauti, kai CellCept po inkstų persodinimo buvo skiriama gerti. Po kepenų persodinimo gauti duomenys, kai CellCept pacientams iki 14 dienų skirtas į veną, vėliau – gerti. Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir kurių pasitaikė 1/10 ir 1/100 - <1/10 pacientų, gydytų CellCept atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus po inkstų (vartota 2 g) ir kepenų persodinimo.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir pasitaikiusios klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų ir kepenų persodinimo buvo gydyti CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų moniliazė,

 

 

virškinimo trakto infekcija, bronchitas, faringitas,

 

 

sinusitas, grybelinė odos infekcija, odos kandidozė,

 

 

makšties kandidozė, rinitas

Gerybiniai, piktybiniai ir

Labai dažnas

-

nepatikslinti navikai (tarp jų

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija, hiperglikemija,

 

 

hipomagnemija, hipokalcemija, hipercholesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija, anoreksija

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Depresija, sutrikęs mąstymas, nemiga

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys, mieguistumas, galvos

 

 

skausmas, parestezija

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas

sutrikimai

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas, žarnų

 

 

nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa, dvylikapirštės

 

 

žarnos opa, gastritas, ezofagitas, stomatitas, vidurių

 

 

užkietėjimas, dispepsija, dujų kaupimasis žarnyne

Kepenų, tulžies pūslės ir

Labai dažnas

-

latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas

Odos ir poodinio audinio

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Bėrimas, spuogai, alopecija

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas,

 

 

negalavimas, astenija

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi

 

 

kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo

 

 

laktatdehidrogenazės aktyvumas, padidėjęs kraujo

 

 

šarminės fosfatazės aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g CellCept per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g gerti CellCept per parą) pacientai.

Nepageidaujamos reakcijos, siejamos su infuzija į periferinę veną, buvo flebitas ir trombozė, kurios nustatytos 4 % pacientų, gydytų CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui preparatu.

Nepageidaujamas poveikis, apibendrinantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Po CellCept rinkodaros teisės suteikimo pastebėtų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į pastebėtą atliekant kontroliuojamus inkstų ir kepenų persodinimo klinikinius tyrimus. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo 1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo 1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija.

Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant CellCept, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (≥1/1000 - <1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius CellCept pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus CellCept preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus CellCept gauta pranešimų apie grynosios eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems CellCept, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas CellCept gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Yra pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų, tarp jų angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientmės yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais gydytų paciennčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

CellCept kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą per klinikinius tyrimus ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinų neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad perdozavus mikofenolato mofetilio gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, CellCept reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Sulašintas į veną mikofenolato mofetilis greitai ir visas metabolizuojamas į aktyvų metabolitą MFR. Intraveninės infuzijos metu pirminė medžiaga – mikofenolato mofetilis – organizme gali būti išmatuojama. Kai MFR koncentracijos kliniškai reikšmingos, 97 % jos yra susijungusios su plazmos albuminu.

Praėjus maždaug 6–12 valandų po dozės suvartojimo, dėl enterohepatinės recirkuliacijos MFR koncentracija paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40%; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei (izoformai UGT1A9), MFR daugiausia metabolizuojama į neveiklų MFR fenolio gliukuronidą (MFRG). In vivo enterohepatinės recirkuliacijos metu MFRG vėl paverčiamas laisva MFR. Be to, susidaro nedaug acilgliukuronido (AcMFRG). AcMFRG yra farmakologiškai veiklus ir manoma, kad jis yra atsakingas už kai kurį MFM šalutinį poveikį (viduriavimą, leukopeniją).

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (<1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išskiriama su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 mkg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip kolestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MFR išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (angl. BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję nešikliai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų nešikliais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3–6 mėnesiams po transplantacijos).

Ekvivalentiškumas geriamosioms farmacinėms formoms

Kai CellCept buvo lašinama į veną po 1 g du kartus per parą pacientams po inkstų persodinimo, MFR AUC reikšmės ankstyvosios potransplantacinės fazės metu buvo panašios į tas, kurios nustatytos geriant CellCept po 1 g du kartus per parą. Po kepenų persodinimo lašinant CellCept į veną po 1 g du kartus per parą, po to duodant jo gerti po 1,5 g du kartus per parą, MFR AUC reikšmės buvo panašios į tas, kurios nustatytos, kai pacientai po inkstų persodinimo CellCept vartojo po 1 g du kartus per parą.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis

< 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28–75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3–6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems persodintos kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0–12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC (0–12 val.) buvo 2–3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad CellCept dozės nebūtina tikslinti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Senyvi pacientai

CellCept farmakokinetika senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr. 4.5 skyrių). Tyrimo duomenimis, kai kartu su CellCept (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02–0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05–0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05–0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo CellCept poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. LH, FSH ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2–3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis

poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t.y. nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2–3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams–po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfoidinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų skrandžio ir žarnų funkcijai pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas neklinikinių tyrimų metu, atrodo atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

CellCept 500 mg milteliai koncentratui ir infuziniam tirpalui

Polisorbatas 80

Citrinų rūgštis

Vandenilio chlorido rūgštis

Natrio chloridas

6.2 Nesuderinamumas

CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui infuzinio tirpalo negalima maišyti su kitais į veną lašinamais vaistiniais preparatais ar infuzijos priedais arba lašinti tuo pat metu per tą patį kateterį.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Milteliai koncentratui ir infuziniam tirpalui: 3 metai.

Koncentruotas tirpalas ir infuzinis tirpalas. Jeigu infuzinis tirpalas ruošiamas anksčiau, o ne prieš pat vartojimą, vaistinį preparatą ištirpinus ir praskiedus, infuziją reikia pradėti per 3 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Milteliai koncentratui ir infuziniam tirpalui. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Koncentruotas tirpalas ir infuzinis tirpalas. Laikyti 15 - 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

20 ml I tipo skaidraus stiklo flakonas, užkimštas pilku butilkaučiuko kamščiu, apgaubtu aliuminio izoliaciniu sluoksniu su atplėšiamu plastiko užspaudžiamuoju dangteliu. CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui preparatas tiekiamas pakuotėmis, kuriose yra po 4 flakonus.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Infuzinio tirpalo (6 mg/ml) ruošimas

CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui preparate nėra antibakterinių konservantų, dėl to vaistinį preparatą reikia tirpinti ir skiesti aseptinėmis sąlygomis.

CellCept 500 mg miltelių koncentratas ir infuzinis tirpalas ruošiamas dviem etapais: pirmajame etape milteliai tirpinami 5 % gliukozės infuziniu tirpalu, per antrąjį etapą – koncentratas skiedžiamas 5 % gliukozės infuziniu tirpalu. Toliau išsamiai aprašomas preparato ruošimas.

1 etapas

a.Kiekvienai 1 g dozei paruošti imami du CellCept 500 mg miltelių koncentratui ir infuziniam tirpalui preparato flakonai. Flakono turinys ištirpinamas, į kiekvieną flakoną sušvirkščiant po 14 ml 5 % infuzinio gliukozės tirpalo.

b.Flakonas švelniai papurtomas, kad vaistinis preparatas ištirptų ir susidarytų gelsvas tirpalas.

c.Prieš skiedžiant toliau, gauti tirpalai apžiūrimi – ar juose nėra plaukiojančių dalelių, ar nepakitusi spalva. Jei pastebima plaukiojančių dalelių ar spalvos pokyčių, flakoną reikia išmesti.

2 etapas

a.Dviejų flakonų turinys (apie 2 x 15 ml) toliau skiedžiamas 140 ml 5 % infuzinio gliukozės tirpalo. Galutinė tirpalo koncentracija yra 6 mg /1 ml mikofenolato mofetilio.

b.Infuzinis tirpalas apžiūrimas – ar jame nėra plaukiojančių dalelių, ar nepakitusi spalva. Jei tirpale yra plaukiojančių dalelių ar pakitusi jo spalva, infuzinis tirpalas sunaikinamas.

Jei infuzinis tirpalas ruošiamas ne prieš pat vartojimą, ištirpinus ir praskiedus vaistinį preparatą, infuziją reikia pradėti per 3 valandas. Tirpalus laikyti 15 - 30 °C temperatūroje.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (- IAI)

EU/1/96/005/005 CellCept

(4 flakonai)

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1996 m. vasario mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2006 m. kovo mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CellCept 1 g/5 ml milteliai geriamajai suspensijai.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 35 mg mikofenolato mofetilio 110 g miltelių geriamajai suspensijai. 5 ml paruoštos suspensijos yra 1 g mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai geriamajai suspensijai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

CellCept milteliai geriamajai 1 g/5 ml suspensijai skiriami kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą CellCept pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Vartojimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems

Geriamąją CellCept 1 g/5 ml suspensiją reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g), t. y., po 5 ml geriamosios suspensijos du kartus per parą.

Vaikų populiacija nuo 2 iki 18 metų amžiaus

Rekomenduojama CellCept geriamosios 1 g/5 ml suspensijos dozė – po 600 mg/m2 du kartus per parą (iki didžiausios 2 g/10 ml geriamosios suspensijos dozės per parą). Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais tenka laikinai sumažinti vaisto dozę arba išvis liautis juo gydyti; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į atitinkamas klinikines aplinkybes, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija < 2 metų amžiaus

Duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų amžiaus vaikams yra mažai. Jais remiantis paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaisto skirti nerekomenduojama.

Vartojimas persodinus širdį

Suaugusiesiems

Geriamąjį CellCept reikia pradėti vartoti per 5 dienas po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po širdies persodinimo duomenų nėra.

Vartojimas persodinus kepenis

Suaugusiesiems

Pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo CellCept lašinama į veną; skirti vaisto gerti reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Rekomenduojama gerti dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po kepenų persodinimo duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Rekomenduojama senyviems pacientams dozė – po 1 g du kartus per parą, kai persodinti inkstai, ir po 1,5 g du kartus per parą persodinus širdį arba kepenis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su persodintu inkstu, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, vengtina skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr.

5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Atmetimo epizodų gydymas

MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl CellCept dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti CellCept dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Pastaba. Jei būtina, CellCept geriamąją 1 g/5 ml suspensiją galima suleisti per nosinį skrandžio zondą, kurio mažiausias dydis pagal prancūzišką numeraciją - 8 (mažiausias vidinis skersmuo - 1,7 mm).

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, venkite sausų miltelių įkvėpimo ar tiesioginio sąlyčio su oda ir gleivinėmis bei paruoštos suspensijos tiesioginio sąlyčio su oda. Jeigu taip atsitiktų, sąlyčio vietą reikia kruopščiai nuplauti vandeniu su muilu; akis praplauti paprastu vandeniu.

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

CellCept skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetilui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo CellCept reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių);

norint išvengti skyrimo nėštumo metu, CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr. 4.6 skyrių).

CellCept skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių);

CellCept skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių);

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems imunosupresantais bei vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo.

Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – riboti kūno ekspoziciją saulės ir UV spinduliais: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant CellCept, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)).Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta, pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo CellCept pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume CellCept vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos. Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo CellCept pakeitimas kitu imunosupresantu. Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr.

4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja CellCept, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu CellCept, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį CellCept vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,3 x 103/mkl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti CellCept.

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus CellCept dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali išnykti. Gydymo CellCept vaistiniu preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

CellCept vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo CellCept metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su CellCept vartojimu yra susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl CellCept reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

CellCept yra IMFDH (inozino monofosfatdehidrogenazės) inhibitorius. Dėl to reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Sudėtinio gydymo imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją, pvz., ciklosporiną, keisti kitais, šio poveikio neturinčiais, imunosupresantais, pvz., sirolimuzu, belataceptu, arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes tai galėtų sukelti ekspozicijos MFR pokyčius. Kitų klasių vaistiniai preparatai, trikdantys MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminas, turi būti skiriamas atsargiai, nes jie gali sumažinti CellCept kiekį kraujo plazmoje ir veiksmingumą (taip pat žr.

4.5 skyrių).

Rekomenduojama CellCept neskirti kartu su azatioprinu, nes tokio derinio vartojimas netirtas.

CellCept 1 g/5 ml miltelių geriamajai suspensijai sudėtyje yra aspartamo. Dėl to CellCept 1 g/5 ml miltelius geriamajai suspensijai fenilketonurija sergantiems pacientams skirti reikia atsargiai (žr. 6.1 skyrių).

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. taip pat 4.5 skyrių).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio. Pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, šio vaistinio preparato skirti negalima.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to CellCept skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos, nebent nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą CellCept. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamosi kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Mikofenolato mofetilio vartojant kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Sumažėjusi ekspozicija mikofenolio rūgštimi (MFR) yra stebėta kartu su CellCept vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant

lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp CellCept gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir CellCept gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas CellCept vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei CellCept vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti CellCept veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti CellCept veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino nebeskiriama, galima laukti, kad MFR AUC padidės apie 30 %. CsA trikdo MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų CellCept ir CsA, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis CellCept dozėmis gydytais pacientais, organizme ekspozicija MFR sumažėja 30 – 50 % (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir CellCept, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %. Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp CellCept ir kartu telmisartanu gydytų arba negydytų pacientų, klinikinių pasekmių DDI farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį CellCept (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir CellCept dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato mofetilio ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų, ir pacientai turi būti nuolat atidžiai stebimi.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu CellCept ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti CellCept dozes.

Sevelameras

CellCept vartojant kartu su sevelameru pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC0-12 atitinkamai sumažėjo

30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama CellCept vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį CellCept preparatui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo CellCept kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai CellCept vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės CellCept dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Pastebėta, kad persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo klinikinių požymių, CellCept dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo šių antibiotikų derinio metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti CellCept ir takrolimuzo, kartu vartojamas takrolimuzas CellCept aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, takrolimuzo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines CellCept dozes (po 1,5 g du kartus per parą), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, CellCept takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir tokiu būdu padidinti MFRG arba kitų per kanalėlius sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saveika tirta tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, CellCept skirti draudžiama.

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Nėštumas

Nėštumo metu CellCept skirti draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo.

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą CellCept vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią. Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparatas turi toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, CellCept krūtimi maitinančioms motinoms skirti draudžiama (žr.

4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, taip pat vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais navikais, ypač odos (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m2 du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių CellCept po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Senyviems pacientams, vartojantiems CellCept kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir kurių pasitaikė 1/10 ir 1/100 - <1/ 10 pacientų, gydytų CellCept, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ir kepenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo buvo gydyti CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų infekcija,

 

 

kvėpavimo takų moniliazė, virškinimo trakto infekcija,

 

 

kandidozė, gastroenteritas, infekcija, bronchitas,

 

 

faringitas, sinusitas, grybelinė odos infekcija, odos

 

 

kandidozė, makšties kandidozė, rinitas

Gerybiniai, piktybiniai ir

Labai dažnas

-

nepatikslinti navikai (tarp

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

jų cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sistemos sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija, hiperglikemija,

 

 

hipomagnemija, hipokalcemija, hipercholesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperurikemija,

 

 

podagra, anoreksija

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Sujaudinimas, sumišimo būsena, depresija, nerimas,

 

 

sutrikęs mąstymas, nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys, mieguistumas,

 

 

miastenijos sindromas, svaigulys, galvos skausmas,

 

 

parestezija, sutrikęs skonio jutimas

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija, vazodiliatacija

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas

sutrikimai

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas, žarnų

 

 

nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa, dvylikapirštės

 

 

žarnos opa, gastritas, ezofagitas, stomatitas, vidurių

 

 

užkietėjimas, dispepsija, dujų kaupimasis žarnyne,

 

 

raugulys

Kepenų, tulžies pūslės ir

Labai dažnas

-

latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas, gelta, hiperbilirubinemija

Odos ir poodinio audinio

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Odos hipertrofija, bėrimas, spuogai, alopecija

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas, negalavimas,

pažeidimai

 

astenija

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi

 

 

kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo

 

 

laktatdehidrogenazės aktyvumas, padidėjusi šlapalo

 

 

koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės

 

 

fosfatazės aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g CellCept per parą), 289 (po 3 g CellCept per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g gerti CellCept per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, apibendrinantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Po CellCept rinkodaros teisės suteikimo pastebėtų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į pastebėtą atliekant kontroliuojamus inkstų, širdies ir kepenų persodinimo klinikinius tyrimus. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo 1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo 1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija.

Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant CellCept, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (1/1000 - <1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius CellCept pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus CellCept preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus CellCept gauta pranešimų apie grynosios eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems CellCept, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas CellCept gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Yra pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų, tarp jų angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientmės yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais gydytų paciennčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

CellCept kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą per klinikinius tyrimus ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinų neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad perdozavus mikofenolato mofetilio gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, CellCept reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos

slopinimo, CellCept imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94 %. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6 – 12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją.

Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97 % MFR yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei (izoformai UGT1A9), MFR daugiausia metabolizuojama į neveiklų MFR fenolio gliukuronidą (MFRG). In vivo enterohepatinės recirkuliacijos metu MFRG vėl paverčiamas laisva MFR. Be to, susidaro nedaug acilgliukuronido (AcMFRG). AcMFRG yra farmakologiškai veiklus ir, manoma, kad jis yra atsakingas už kai kurį MFM šalutinį poveikį (viduriavimą, leukopeniją).

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 mkg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip kolestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MPA išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję pernešėjai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų pernešėjais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3 – 6 mėnesiams po transplantacijos).

Ypatingos populiacijos

Sutrikus inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis

< 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28 - 75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3 - 6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0–12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC (0–12 val.) buvo 2 – 3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad CellCept dozę nebūtina tikslinti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikų populiacija

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti ištyrus 49 vaikus ir paauglius (nuo 2 iki 18 metų amžiaus), kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m2 mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo CellCept po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Senyvi pacientai

CellCept farmakokinetika senyvų žmonių (65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr.

4.5 skyrių).Tyrimo duomenimis, kai kartu su CellCept (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo CellCept poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. LH, FSH ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2 – 3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3 – 2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar Cmax), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per dieną klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y., nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2 – 3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo, ir 1,3 – 2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos,

vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfoidinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo organų sistemai pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas neklinikinių tyrimų metu, atrodo atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

CellCept 1 g/5 ml milteliai geriamajai suspensijai sorbitolis

koloidinis bevandenis silicio oksidas natrio citratas

sojų pupelių lecitinas

vaisių mišinio skonį suteikianti medžiaga ksantano derva

aspartamas* (E951)

metilo parahidroksibenzoatas (E218) bevandenė citrinų rūgštis

*5 ml suspensijos yra 2,78 mg fenilalanino

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Miltelių geriamajai suspensijai tinkamumo laikas yra 2 metai.

Paruoštos suspensijos tinkamumo laikas yra 2 mėnesiai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Milteliai geriamajai suspensijai ir paruošta suspensija: laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kiekviename buteliuke yra 35 g mikofenolato mofetilio 110 g miltelių geriamajai suspensijai. Paruoštos suspensijos tūris yra 175 ml; tai atitinka 160 - 165 ml suvartojamo tūrio. 5 ml paruoštos suspensijos yra 1 g mikofenolato mofetilio.

Taip pat pakuotėje yra buteliuko adapteris ir 2 geriamųjų dozių dalytuvai.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Patartina, kad CellCept geriamąją 1 g/5 ml suspensiją, prieš išduodamas ją pacientui, paruoštų vaistininkas.

Suspensijos paruošimas

1.Keletą kartų stuktelėkite į uždarytą buteliuką, kad milteliai taptų birūs.

2.Graduotu cilindru pamatuokite 94 ml išgryninto vandens.

3.Supilkite maždaug pusę pamatuoto išgryninto vandens į buteliuką, jį užkimškite ir apie 1 minutę stipriai purtykite.

4.Supilkite likusį vandenį ir užkimštą buteliuką vėl stipriai purtykite maždaug vieną minutę.

5.Nuimkite vaikų neatidaromą dangtelį ir į buteliuko kaklelį įstatykite buteliuko adapterį.

6.Tvirtai uždenkite buteliuką vaikų neatidaromu užspaudžiamuoju dangteliu. Tai užtikrins, kad adapteris yra tinkamai įstatytas į buteliuko kaklelį, o vaikų neatidaromas dangtelis - gerai užspaustas.

7.Ant buteliuko etiketės užrašykite paruoštos suspensijos tinkamumo pabaigos datą. (Paruošta suspensija tinkama vartoti du mėnesius).

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (- IAI)

EU/1/96/005/006 CellCept

(1 buteliukas, kuriame yra 110 g miltelių)

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1996 m. vasario mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2006 m. kovo mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CellCept 500 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 500 mg mikofenolato mofetilio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

CellCept tabletės: šviesiai violetinės spalvos, kaplečių formos tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaudas “CellCept 500”, o kitoje pusėje – pavadinimas „Roche”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

CellCept skiriama kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais transplantato ūminio atmetimo profilaktikai pacientams, kuriems persodinti alogeniniai inkstai, širdis arba kepenys.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą CellCept pradėti ir jį tęsti gali tik atitinkamos kvalifikacijos transplantacijos specialistai.

Dozavimas

Vartojimas persodinus inkstus

Suaugusiesiems

Geriamąjį CellCept reikia pradėti vartoti per 72 valandas po transplantacijos. Pacientams, kuriems persodinti inkstai, rekomenduojama gerti po 1 g du kartus per parą (paros dozė –2 g).

Vaikų populiacija nuo 2 iki 18 metų amžiaus

Rekomenduojama mikofenalato mofetilio dozė – gerti po 600 mg/m2 du kartus per parą (iki didžiausios 2 g per parą dozės). CellCept tabletes po 1 g du kartus per parą (paros dozė – 2 g) galima skirti tik tiems pacientams, kurių kūno paviršiaus plotas didesnis nei 1,5 m2. Kadangi šios amžiaus grupės pacientams, palyginti su suaugusiaisiais, kai kurių nepageidaujamų reakcijų pasitaiko dažniau (žr. 4.8 skyrių), kartais tenka laikinai sumažinti vaisto dozę arba išvis liautis juo gydyti; tai turėtų būti daroma, atsižvelgiant į atitinkamus klinikinius veiksnius, įskaitant ir reakcijos sunkumą.

Vaikų populiacija < 2 metų amžiaus

Duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą jaunesniems nei 2 metų vaikams yra mažai. Jais remiantis paruošti dozavimo rekomendacijų negalima, todėl šiai amžiaus grupei vaisto skirti nerekomenduojama.

Vartojimas persodinus širdį

Suaugusiesiems

Geriamąjį CellCept reikia pradėti vartoti per 5 dienas po transplantacijos. Rekomenduojama dozė po širdies persodinimo – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po širdies persodinimo duomenų nėra.

Vartojimas persodinus kepenis

Suaugusiesiems

Pirmąsias 4 dienas po kepenų persodinimo CellCept lašinama į veną; skirti vaisto gerti reikia pradėti, kai tik pacientas gali jį toleruoti. Rekomenduojama gerti dozė pacientams, kuriems persodintos kepenys – po 1,5 g du kartus per parą (paros dozė – 3 g).

Vaikų populiacija

Apie vaisto skyrimą vaikams po kepenų persodinimo duomenų nėra.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Rekomenduojama senyviems pacientams dozė – po 1 g du kartus per parą, kai persodinti inkstai, ir po 1,5 g du kartus per parą persodinus širdį arba kepenis.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams su persodintu inkstu, kuriems yra sunkus lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis < 25 ml/min/1,73 m2), išskyrus periodą tuoj po transplantacijos, vengtina skirti didesnes negu po 1 g du kartus per parą dozes. Šiuos pacientus taip pat būtina atidžiai stebėti. Pacientams, kuriems po operacijos inksto transplantato funkcija vėluoja, dozių keisti nereikia (žr.

5.2 skyrių). Duomenų apie sergančius sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientus, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems sunkia parenchimine kepenų liga, po inkstų persodinimo dozės keisti nereikia. Duomenų apie sergančiuosius sunkia parenchimine kepenų liga, kuriems persodinta širdis, nėra.

Atmetimo epizodų gydymas

MFR (mikofenolio rūgštis) yra aktyvus mikofenolato mofetilio metabolitas. Persodinto inksto atmetimas MFR farmakokinetikos nekeičia, todėl CellCept dozės mažinti ar nustoti jį vartoti nereikia. Nėra pagrindo keisti CellCept dozę po persodintos širdies atmetimo epizodo. Farmakokinetinių duomenų, kai yra persodintų kepenų atmetimo reakcija, neturima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Įrodyta, kad mikofenolato mofetilis (MFM) žiurkes ir triušius veikia teratogeniškai, todėl CellCept tablečių negalima traiškyti.

4.3 Kontraindikacijos

CellCept skirti negalima pacientams, kurių jautrumas mikofenolato mofetilui, mikofenolio rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai yra padidėjęs. Pastebėtos padidėjusio jautrumo CellCept reakcijos (žr. 4.8 skyrių).

CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų (žr. 4.6 skyrių);

norint išvengti skyrimo nėštumo metu, CellCept skirti negalima vaisingoms moterims, kurios neatliko nėštumo testo (žr. 4.6 skyrių).

CellCept skirti negalima nėštumo metu, nebent kai jokio tinkamo alternatyvaus gydymo persodinto organo atmetimo profilaktikai nėra (žr. 4.6 skyrių);

CellCept skirti negalima žindančioms moterims (žr. 4.6 skyrių);

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Navikai

Pacientams, gydomiems imunosupresantais bei vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfoma ir kitais piktybiniais, ypač odos, navikais (žr. 4.8 skyrių). Atrodo, kad šis pavojus labiau priklauso nuo imunosupresinio poveikio intensyvumo ir trukmės negu nuo kurio nors konkretaus vaisto vartojimo.

Bendras patarimas siekiant iki minimumo sumažinti odos vėžio pavojų – riboti kūno ekspoziciją saulės ir UV spinduliais: pacientai turi dėvėti apsauginius drabužius ir naudoti nuo saulės spindulių saugančias priemones, kuriose yra labai aktyvių apsaugos veiksnių.

Infekcijos

Pacientams, kurie gydyti imunosupresantais, įskaitant CellCept, padidėja oportunistinių infekcijų (bakterinės, grybelinės, virusinės ir pirmuoninės), mirtinų infekcijų ir sepsio rizika (žr. 4.8 skyrių). Tokios infekcijos apima latentinių virusinių infekcijų, pvz. hepatito B ar hepatito C reaktyvaciją (atsinaujinimą) ir infekcijas, sukeliamas poliomos virusų (su BK virusu susijusi nefropatija, su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)).Buvo gauta pranešimų apie atsinaujinusio hepatito atvejus hepatito B ar hepatito C nešiotojams, gydytiems imunosupresantais. Šios infekcijos dažnai yra susijusios su labai stipria bendra imunosupresija ir gali būti sunkių arba mirtinų būklių priežastimi; apie šias infekcijas turi pagalvoti gydytojai diferencinės diagnostikos metu, kai pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta, pablogėja inkstų funkcija arba atsiranda neurologinių simptomų.

CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems pacientams yra pastebėta su pasikartojančiomis infekcijomis susijusios hipogamaglobulinemijos atvejų. Kai kuriais iš šių atvejų gydymo CellCept pakeitimas alternatyviu imunosupresantu lėmė tai, kad IgG koncentracija serume atsistatė iki normalios. Reikia nustatyti imunoglobulinų kiekį serume CellCept vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia pasikartojančios infekcijos. Tvarios ir kliniškai reikšmingos hipogamaglobulinemijos atvejais reikia apsvarstyti, ar nevertėtų imtis tam tikrų klinikinių veiksmų, atsižvelgiant į galimą citostatinį poveikį, kurį mikofenolio rūgštis sukelia T ir B limfocitams.

Yra paskelbta pranešimų apie bronchektazių atvejus CellCept kartu su kitais imunosupresantais gydytiems suaugusiesiems ir vaikams. Kai kuriais iš šių atvejų kvėpavimo sistemos simptomus sumažino gydymo CellCept pakeitimas kitu imunosupresantu. Bronchiektazių rizika gali būti susijusi su hipogamaglobulinemija arba tiesioginiu poveikiu plaučiams. Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė (žr.

4.8 skyrių). Pacientus, kuriems išsivysto nuolatiniai plaučių simptomai, tokie kaip kosulys ir dusulys, rekomenduojama ištirti.

Kraujas ir imuninė sistema

Pacientus, kurie vartoja CellCept, reikia nuolat stebėti, ar jiems neatsirado neutropenija, kuri gali būti susijusi su pačiu CellCept, kitais kartu vartojamais vaistais, virusinėmis infekcijomis arba kurių nors šių priežasčių deriniu. Per pirmąjį CellCept vartojimo mėnesį visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kiekvieną savaitę, antrąjį ir trečiąjį gydymo mėnesį – du kartus per mėnesį, paskui visus pirmuosius gydymo metus – kartą per mėnesį. Jei atsiranda neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius

< 1,3 x 103/mkl), gali prireikti kurį laiką arba išvis nebevartoti CellCept.

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu buvo gauta pranešimų apie grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Mikofenolato mofetilio sukeliamos GELA mechanizmas nežinomas. Sumažinus CellCept dozę arba nustojus juo gydyti GELA gali išnykti. Gydymo CellCept vaistiniu preparatu pakeitimai turi būti pradėti tik esant tinkamai transplantato recipientų priežiūrai, siekiant iki minimumo sumažinti transplantato atmetimo riziką (žr. 4.8 skyrių).

CellCept vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad atsiradus bet kokiems infekcijos požymiams, netikėtoms kraujosruvoms, kraujavimui ar bet kokioms kitoms kaulų čiulpų slopinimo apraiškoms, apie tai nedelsdami praneštų savo gydytojui.

Pacientams reikia paaiškinti, kad gydymo CellCept metu skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas, be to, reikėtų vengti skiepijimo gyvomis susilpnintomis vakcinomis (žr. 4.5 skyrių). Gali būti naudinga skiepytis nuo gripo. Vakciną skiriantis gydytojas turėtų remtis skiepijimo nuo gripo valstybinėmis nuorodomis.

Virškinimo sistema

Su CellCept vartojimu yra susijęs dažnesnis nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai, įskaitant nedažnus virškinimo trakto išopėjimo, kraujavimo ir perforacijos atvejus, todėl CellCept reikia atsargiai skirti pacientams, sergantiems aktyvia sunkia virškinimo sistemos liga.

CellCept yra IMFDH (inozino monofosfatdehidrogenazės) inhibitorius. Dėl to reikia vengti jo skirti pacientams, sergantiems reta paveldima hipoksantino-guanino fosforiboziltransferazės (HGFRT) stoka, pvz., Lesch-Nyhan ir Kelley-Seegmiller sindromais.

Sąveikos

Sudėtinio gydymo imunosupresantus, trikdančius MFR enterohepatinę recirkuliaciją, pvz., ciklosporiną, keisti kitais, šio poveikio neturinčiais, imunosupresantais, pvz., sirolimuzu, belataceptu, arba atvirkščiai, reikia atsargiai, nes tai galėtų sukelti ekspozicijos MFR pokyčius. Kitų klasių vaistiniai preparatai, trikdantys MFR enterohepatinį ciklą, pvz., kolestiraminas, turi būti skiriamas atsargiai, nes jie gali sumažinti CellCept kiekį kraujo plazmoje ir veiksmingumą (taip pat žr.

4.5 skyrių).

Rekomenduojama CellCept neskirti kartu su azatioprinu, nes tokio derinio vartojimas netirtas.

Mikofenolato mofetilio vartojimo kartu su takrolimuzu arba sirolimuzu rizikos ir naudos santykis nenustatytas (žr. taip pat 4.5 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip tam tikros infekcijos (įskaitant citomegalo viruso audinių invazinę ligą), galimas kraujavimas iš virškinimo trakto ar plaučių edema, pavojus gali būti didesnis, lyginant su jaunesniais asmenims (žr 4.8 skyrių).

Teratogeninis poveikis

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas. Po ekspozicijos MFM nėštumo metu yra pastebėta spontaninio persileidimo (dažnis 45 – 49 %) ir apsigimimų (apytikriai apskaičiuotas dažnis 23 – 27 %) atvejų. Dėl to CellCept skirti nėštumo metu draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos, nebent nebūtų tinkamos gydymo alternatyvos. Vaisingi pacientai vyrai ir moterys turi žinoti apie pavojus bei laikytis 4.6 skyriuje pateiktų rekomendacijų (pvz., dėl kontracepcijos metodų, nėštumo testų) prieš pradėdami gydytis, gydymo metu ir baigę gydymą CellCept. Gydytojas turi užtikrinti, kad mikofenolato vartojantys vyrai ir moterys supranta apie pavojų naujagimiui, apie veiksmingos kontracepcijos poreikį bei apie būtinybę iškilus nėštumo rizikai nedelsiant pasitarti su gydytoju.

Kontracepcija (žr. 4.6 skyrių)

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites baigus gydyti, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Mokomoji medžiaga

Norėdamas padėti pacientėms išvengti mikofenolato poveikio vaisiui ir pateikti papildomą svarbią saugumo informaciją, registruotojas teiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Mokomoji medžiaga sustiprins įspėjimus apie mikofenolato teratogeninį poveikį, suteiks patarimų dėl prieš gydymą pradedamosi kontracepcijos ir rekomendacijas, kaip reikia atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, prireikus, pacientams vyrams visą pacientui skirtą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones turi pateikti gydytojas.

Papildomos atsargumo priemonės

Gydymo metu ir dar bent 6 savaites po mikofenolato vartojimo nutraukimo pacientas negali būti kraujo donoru. Gydymo metu ir dar 90 dienų po mikofenolato vartojimo nutraukimo vyras negali būti spermos donoru.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Acikloviras

Mikofenolato mofetilio vartojant kartu su acikloviru, acikloviro koncentracijos kraujo plazmoje būna didesnės, negu vartojant vien acikloviro. MFRG (MFR fenolio gliukuronido) farmakokinetikos pokyčiai būna menki (MFRG padaugėja 8 %) ir, manoma, nėra kliniškai reikšmingi. Kadangi sergant inkstų funkcijos nepakankamumu MFRG, kaip ir acikloviro, koncentracija plazmoje padidėja, gali būti, kad mikofenolato mofetilis ir acikloviras arba jo prekursorius, pvz., valacikloviras, konkuruoja vykstant sekrecijai inkstų kanalėliuose, ir dėl to abiejų medžiagų koncentracijos gali toliau didėti.

Antacidiniai vaistiniai preparatai ir protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Sumažėjusi ekspozicija mikofenolio rūgštimi (MFR) yra stebėta kartu su CellCept vartojant antacidinius vaistinius preparatus, tokius kaip magnio ar aliuminio hidroksidai, ar PSI, įskaitant lanzoprazolą ir pantoprazolą. Lyginant transplantato atmetimo ar persodinto organo praradimo dažnius tarp CellCept gydomų pacientų, vartojančių PSI, ir CellCept gydomų pacientų, nevartojančių PSI, reikšmingų skirtumų nepastebėta. Šie duomenys palaiko minėtų radinių ekstrapoliavimą visiems antacidiniams vaistiniams preparatams, nes ekspozicijos sumažėjimas CellCept vartojus kartu su magnio ar aliuminio hidroksidais yra žymiai mažesnis, nei CellCept vartojus kartu su PSI.

Kolestiraminas

Sveikiems asmenims, kurie 4 dienas vartojo po 4 g kolestiramino tris kartus per parą, išgėrus vienkartinę 1,5 g mikofenolato mofetilio dozę, MFR AUC sumažėjo 40 % (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Šiuos vaistus kartu vartoti reikia atsargiai, nes gali sumažėti CellCept veiksmingumas.

Vaistiniai preparatai, turintys įtakos enterohepatinei cirkuliacijai

Vaistinius preparatus, kurie turi įtakos enterohepatinei cirkuliacijai, kartu vartoti reikia atsargiai, kadangi jie gali mažinti CellCept veiksmingumą.

Ciklosporinas A

Mikofenolato mofetilis ciklosporino A (CsA) farmakokinetikos neveikė.

Priešingai, jeigu kartu vartoto ciklosporino nebeskiriama, galima laukti, kad MFR AUC padidės apie 30 %. CsA trikdo MFR enterohepatinę apykaitą, todėl pacientų su persodintu inkstu, gydytų CellCept ir CsA, lyginant su sirolimuzu ar belataceptu ir panašiomis CellCept dozėmis gydytais pacientais, organizme ekspozicija MFR sumažėja 30 – 50 % (taip pat žr. 4.4 skyrių). Priešingai, ekspozicijos MFR pokyčių reikėtų tikėtis keičiant gydymą CsA vienu iš MFR enterohepatinio ciklo netrikdančių imunosupresantų.

Telmisartanas

Kartu vartojant telmisartano ir CellCept, MFR koncentracija sumažėja apie 30 %. Telmisartanas keičia MFR šalinimą padidindamas PPAR gama (peroksisomų proliferatorių aktyvuotų gama receptorių) raišką, kuri savo ruožtu sustiprina UGT1A9 raišką ir veiklumą. Lyginant transplantato atmetimo, transplantato praradimo dažnius ar nepageidaujamų reiškinių pobūdžius tarp CellCept ir kartu telmisartanu gydytų arba negydytų pacientų, klinikinių pasekmių DDI farmakokinetikai nestebėta.

Gancikloviras

Remiantis vienkartinės dozės tyrimo duomenimis, kai buvo vartojamos rekomenduojamos geriamojo mikofenolato bei į veną leidžiamo gancikloviro dozės, ir žinant sutrikusios inkstų funkcijos poveikį CellCept (žr. 4.2 skyrių) ir gancikloviro farmakokinetikai, tikėtina, kad kartu vartojant šių vaistų (kurie konkuruoja dėl inkstų kanalėlių sekrecijos mechanizmų) padidės MFRG ir gancikloviro koncentracijos. Jokių esminių MFR farmakokinetikos pokyčių neturėtų būti, ir CellCept dozės koreguoti nereikia. Kartu skiriant mikofenolato mofetilio ir gancikloviro arba jo prekursoriaus, pvz., valgancikloviro, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia laikytis gancikloviro dozavimo rekomendacijų, ir pacientai turi būti nuolat atidžiai stebimi.

Geriamieji kotraceptikai

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos ir farmakodinamikos neveikė (žr. taip pat 5.2 skyrių).

Rifampicinas

Ciklosporino nevartojantiems pacientams skiriant kartu CellCept ir rifampicino, ekspozicija MFR (pagal AUC0-12h) sumažėjo 18 % - 70 %. Kai kartu vartojama rifampicino, rekomenduojama nuolat tikrinti MFR koncentraciją ir, siekiant palaikyti klinikinį veiksmingumą, atitinkamai koreguoti CellCept dozes.

Sevelameras

CellCept vartojant kartu su sevelameru pastebėta, kad MFR Cmax ir AUC0-12 atitinkamai sumažėjo

30 % ir 25 %, bet klinikinių pasekmių (t.y. transplantato atmetimo) nebuvo. Tačiau, siekiant sumažinti sevelamero poveikį MFR rezorbcijai, rekomenduojama CellCept vartoti mažiausiai vieną valandą prieš skiriant sevelamerą arba praėjus trims valandoms po jo suvartojimo. Apie kitų fosfatus sujungiančių medžiagų poveikį CellCept preparatui duomenų nėra.

Trimetoprimas/sulfametoksazolas

Jokio poveikio MFR biologiniam prieinamumui nepastebėta.

Norfloksacinas ir metronidazolas

Kai sveiki savanoriai vartojo CellCept kartu vien su norfloksacinu arba vien su metronidazolu, reikšmingos sąveikos nepastebėta. Tačiau, kai CellCept vartota kartu su norfloksacinu ir metronidazolu, po vienkartinės CellCept dozės organizmo ekspozicija MFR sumažėjo maždaug 30 %.

Ciprofloksacinas ir amoksicilinas+klavulano rūgštis

Pastebėta, kad persodinto inksto recipientams pradėjus vartoti geriamojo ciprofloksacino arba amoksicilino+klavulano rūgšties, artimiausiomis dienomis MFR koncentracija, kuri būna prieš kitą vaisto dozę, sumažėja apie 50 %. Toliau vartojant antibiotikų, šis poveikis turi tendenciją silpnėti ir, nustojus jų vartoti, per keletą dienų išnyksta. Koncentracijos prieš kitą dozę pokytis nebūtinai tiksliai reiškia bendros MFR ekspozicijos pokyčius. Dėl to, jei nėra transplantato funkcijos sutrikimo klinikinių požymių, CellCept dozės keisti paprastai nebūtina. Tačiau pacientai turi būti atidžiai kliniškai stebimi gydymo šių antibiotikų derinio metu ir trumpai - pabaigus jais gydyti.

Takrolimuzas

Pacientams, kurie po kepenų persodinimo pradėjo vartoti CellCept ir takrolimuzo, kartu vartojamas takrolimuzas CellCept aktyvaus metabolito MFR AUC ir Cmax reikšmingai nepaveikė. Priešingai, takrolimuzo vartojantiems pacientams, pavartojus kartotines CellCept dozes (po 1,5 g du kartus per parą), takrolimuzo AUC padidėjo maždaug 20 %. Tačiau pacientams, kuriems persodintas inkstas, CellCept takrolimuzo koncentracijos pastebimai nepakeitė (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Kitokia sąveika

Beždžionėms kartu duodant probenecido ir mikofenolato mofetilio, MFRG AUC plazmoje padidėja 3 kartus. Vadinasi, kitos medžiagos, kurios sekretuojamos per inkstų kanalėlius, gali konkuruoti su MFRG ir tokiu būdu padidinti MFRG arba kitų per kanalėlius sekretuojamų medžiagų koncentracijas plazmoje.

Gyvos vakcinos

Pacientų, kurių sutrikęs imuninis atsakas, gyvomis vakcinomis skiepyti negalima. Antikūnų gamybos reakcija į kitas vakcinas gali būti susilpnėjusi (žr. taip pat 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saveika tirta tik suaugusiesiems.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims, kurios nenaudoja labai veiksmingų kontracepcijos metodų, CellCept skirti draudžiama.

Dėl CellCept mutageninio ir teratogeninio poveikio vaisingoms moterims vienu metu reikia naudoti dviejų patikimų formų kontracepciją prieš pradedant gydymą CellCept, gydymo metu ir dar šešias savaites po gydymo, nebent pasirinktas kontracepcijos metodas yra susilaikymas nuo lytinių santykių (žr. 4.5 skyrių).

Lytiškai aktyviems vyrams rekomenduojama naudoti prezervatyvus gydymo metu ir dar mažiausiai 90 dienų po gydymo nutraukimo. Prezervatyvus naudoti reikia tiek tikrai vaisingiems vyrams, tiek ir vyrams, kuriems atlikta vazektomija, nes su sėklos perdavimu susijusi rizika taip pat kyla ir vyrams, kuriems buvo atlikta vazektomija. Be to, pacientų vyrų lytinėms partnerėms rekomenduojama naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 90 dienų po paskutiniosios CellCept dozės.

Nėštumas

Nėštumo metu CellCept skirti draudžiama, nebent persodinto organo atmetimo profilaktikai kito tinkamo gydymo nėra, o norint išvengti skyrimo nėštumo metu, gydymo negalima pradėti negavus neigiamo nėštumo testo.

Vaisingi pacientai moterys ir vyrai prieš paskiriant gydymą turi būti supažindinami su padidėjusia persileidimo ir apsigimimų rizika ir turi būti konsultuojami dėl nėštumo prevencijos ir planavimo.

Norint išvengti nepageidaujamos vaisiaus ekspozicijos mikofenolatu, prieš pradedant gydymą CellCept vaisingos pacientės moterys turi atlikti nėštumo testą. Rekomenduojama atlikti du nėštumo testus, tiriant serumą arba šlapimą ne mažiau kaip 25 mTV/ml jautrumo metodu, o antrasis testas turi būti atliekamas praėjus 8-10 dienų po pirmojo ir prieš pat gydymo mikofenolato mofetiliu pradžią. Nėštumo testą reikia kartoti kai tai yra kliniškai būtina (pvz., pranešus apie bet kokį kontracepcijos pertrūkį). Visų nėštumo testų rezultatus reikia aptarti su paciente. Pacientėms reikia nurodyti, kad pastojimo atveju nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Mikofenolatas žmogui yra stiprus teratogenas, kuris pavartotas nėštumo metu didina spontaninio persileidimo ir apsigimimų pavojų:

nuo 45 iki 49 % mikofenolato mofetilio vartojusių nėščių moterų yra pastebėta savaiminių persileidimų, lyginant su pastebėtu dažniu nuo 12 iki 33 % persodintų solidinių organų turinčioms pacientėms, gydytoms kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais;

remiantis literatūros duomenimis, apsigimimų pasitaiko nuo 23 iki 27 % visų gyvų gimusiųjų nėštumo metu mikofenolato mofetiliu paveiktų vaikų (palyginimui, apytikriai apskaičiuota apsigimimų rizika bendrojoje populiacijoje yra nuo 2 % iki 3 % gyvų gimusiųjų ir nuo 4 iki 5 % persodintą solidinį organą turinčių pacienčių, gydomų kitais nei mikofenolato mofetilis imunosupresantais, populiacijoje).

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais nėštumo metu gydytų pacienčių vaikams yra pastebėta apsigimimų, įskaitant pranešimus apie daugybinius apsigimimus. Dažniausiai buvo pastebėti šie apsigimimai:

ausies anomalijos (pvz., išorinės ar vidurinės ausies nenormalus susiformavimas arba nebuvimas), išorinės klausomosios landos atrezija;

įgimtos širdies ydos, tokios kaip prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektai;

veido apsigimimai, tokie kaip kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, mažas apatinis žandikaulis ir hipertelorizmas (didelis atstumas tarp akiduobių);

akies apsigimimai (pvz., koloboma);

pirštų apsigimimai (pvz., polidaktilija, sindaktilija);

gerklės ir stemplės apsigimimai (pvz., stemplės atrezija);

nervų sistemos apsigimimai, tokie kaip spina bifida;

inkstų anomalijos.

Be to, yra gauta pavienių pranešimų apie šiuos apsigimimus:

mikroftalmija;

įgimta gyslainės rezginio cista;

skaidriosios pertvaros (septum pellucidum) agenezė;

uoslės nervo agenezė.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad preparatas turi toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nustatyta, kad mikofenolato mofetilio patenka į žiurkių pieną. Ar šių medžiagų išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Kadangi mikofenolato mofetilis žindomam kūdikiui gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, CellCept krūtimi maitinančioms motinoms skirti draudžiama (žr.

4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas. Sprendžiant pagal farmakodinamines vaisto savybes ir aprašomas nepageidaujamas reakcijas, toks poveikis mažai tikėtinas.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos reakcijos

Pagrindinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio vartojimu, yra viduriavimas, leukopenija, sepsis ir vėmimas, taip pat dažnesnės kai kurių tipų infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai

Pacientams, kurie gydomi imunosupresantais, taip pat vaistinių preparatų deriniais, įskaitant CellCept, gresia didesnis pavojus susirgti limfomomis ir kitais piktybiniais navikais, ypač odos (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir bent vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, gydomus CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) ir kitų imunosupresantų deriniu, po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo 0,6 % pacientų pasireiškė limfoproliferacinė liga arba limfoma. Nemelanominių odos karcinomų atsirado 3,6 % pacientų; kitų tipų piktybinių navikų atsirado 1,1 % pacientų. Trejų metų duomenys apie vaisto saugumą pacientams, kuriems persodintas inkstas arba širdis, kokių nors nelauktų piktybinių navikų dažnio pokyčių, palyginti su vienerių metų duomenimis, neatskleidė. Pacientai, kuriems persodintos kepenys, buvo stebimi ne mažiau kaip vienerius, bet trumpiau kaip trejus metus.

Oportunistinės infekcijos

Po visų transplantacijų pacientams padidėja santykinai patogeninių mikrobų sukeliamų infekcijų pavojus; kuo daugiau vartojama imunosupresantų, tuo šis pavojus didesnis (žr. 4.4 skyrių). Atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus ir mažiausiai vienerius metus po transplantacijos stebint pacientus, vartojančius CellCept (po 2 g arba 3 g per parą) kartu su kitais imunosupresantais po inksto (vartota 2 g), širdies ir kepenų persodinimo, dažniausios oportunistinės infekcijos buvo odos ir gleivinių Candida infekcija, citomegaloviruso (CMV) viremija/sindromas ir Herpes simplex infekcija. CMV viremija/sindromas buvo 13,5 % pacientų.

Vaikų populiacija

Klinikinio tyrimo duomenimis, kai jame dalyvavusiems 2–18 metų amžiaus 92 vaikams ir paaugliams buvo duodama gerti mikofenolato mofetilio po 600 mg/m2 du kartus per parą, nepageidaujamų reakcijų tipas ir dažnis paprastai buvo panašus kaip suaugusių pacientų, vartojančių CellCept po 1 g du kartus per parą. Tačiau, palyginti su poveikiu suaugusiems pacientams, vaikams, ypač jaunesniems nei 6 metų amžiaus, dažniau pasitaikė šie su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai: viduriavimas, sepsis, leukopenija, anemija ir infekcinės ligos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams (65 metų amžiaus) bendrai gali būti padidėjęs imunosupresantų sukeliamų nepageidaujamų reakcijų pavojus. Senyviems pacientams, vartojantiems CellCept kaip sudedamąją imunosupresinio gydymo dalį, palyginti su jaunesniais pacientais, gali būti didesnis kai kurių infekcinių ligų (įskaitant citomegaloviruso invazijos į audinius sukeliamą ligą) ir galbūt kraujavimo iš virškinimo trakto, taip pat plaučių edemos pavojus.

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Toliau pateiktoje lentelėje nurodomos nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir kurių pasitaikė 1/10 ir 1/100 - <1/ 10 pacientų, gydytų CellCept, atliekant kontroliuojamus klinikinius tyrimus, kai buvo persodinami inkstai (vartota 2 g), širdis ir kepenys.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tikriausiai arba galbūt susijusios su CellCept ir aprašomos klinikiniuose tyrimuose dalyvavusiems pacientams, kurie po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo buvo gydyti CellCept, ciklosporino ir kortikosteroidų deriniu

Organų sistemų klasėse nepageidaujamas poveikis išvardytas atsižvelgiant į jo dažnį, taikant tokią klasifikaciją: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (≥ 1/100 - < 1/10); nedažnas (≥1/1000 - <1/100); retas (≥1/10000 - <1/1000); labai retas (<1/10000); nežinomas (iš turimų duomenų apskaičiuoti negalima). Kiekvieno dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažnas

Sepsis, virškinimo trakto kandidozė, šlapimo takų

 

 

infekcija, herpes simplex, herpes zoster

 

Dažnas

Pneumonija, gripas, kvėpavimo takų infekcija,

 

 

kvėpavimo takų moniliazė, virškinimo trakto infekcija,

 

 

kandidozė, gastroenteritas, infekcija, bronchitas,

 

 

faringitas, sinusitas, grybelinė odos infekcija, odos

 

 

kandidozė, makšties kandidozė, rinitas

Gerybiniai, piktybiniai ir

Labai dažnas

-

nepatikslinti navikai (tarp jų

Dažnas

Odos vėžys, gerybinis odos navikas

cistos ir polipai)

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažnas

Leukopenija, trombocitopenija, anemija

sutrikimai

Dažnas

Pancitopenija, leukocitozė

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Acidozė, hiperkalemija, hipokalemija, hiperglikemija,

 

 

hipomagnemija, hipokalcemija, hipercholesterolemija,

 

 

hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperurikemija,

 

 

podagra, anoreksija

Psichikos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Sujaudinimas, sumišimo būsena, depresija, nerimas,

 

 

sutrikęs mąstymas, nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Traukuliai, hipertonija, drebulys, mieguistumas,

 

 

miastenijos sindromas, svaigulys, galvos skausmas,

 

 

parestezija, sutrikęs skonio jutimas

Širdies sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Tachikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Hipotenzija, hipertenzija, vazodiliatacija

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažnas

-

krūtinės ląstos ir

Dažnas

Eksudacija į pleuros ertmę, dusulys, kosulys

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Virškinimo trakto

Labai dažnas

Vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas

sutrikimai

Dažnas

Kraujavimas iš skrandžio ir žarnų, peritonitas, žarnų

 

 

nepraeinamumas, kolitas, skrandžio opa, dvylikapirštės

 

 

žarnos opa, gastritas, ezofagitas, stomatitas, vidurių

 

 

užkietėjimas, dispepsija, dujų kaupimasis žarnyne,

 

 

raugulys

Kepenų, tulžies pūslės ir

Labai dažnas

-

latakų sutrikimai

Dažnas

Hepatitas, gelta, hiperbilirubinemija

Odos ir poodinio audinio

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Odos hipertrofija, bėrimas, spuogai, alopecija

Organų sistemų klasė

Nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos

 

 

 

Skeleto, raumenų ir

Labai dažnas

-

jungiamojo audinio

Dažnas

Artralgija

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Labai dažnas

-

sutrikimai

Dažnas

Sutrikusi inkstų funkcija

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažnas

-

vartojimo vietos pažeidimai

Dažnas

Edema, karščiavimas, šaltkrėtis, skausmas,

 

 

negalavimas, astenija

Tyrimai

Labai dažnas

-

 

Dažnas

Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi

 

 

kreatinino koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo

 

 

laktatdehidrogenazės aktyvumas, padidėjusi šlapalo

 

 

koncentracija kraujyje, padidėjęs kraujo šarminės

 

 

fosfatazės aktyvumas, sumažėjęs kūno svoris

Pastaba: III fazės klinikinių tyrimų metu persodintų inkstų, širdies ir kepenų atmetimo reakcijai išvengti buvo gydyti atitinkamai 501 (po 2 g CellCept per parą), 289 (po 3 g CellCept per parą) ir 277 (po 2 g į veną / 3 g gerti CellCept per parą) pacientai.

Nepageidaujamas poveikis, apibendrinantis nepageidaujamas reakcijas, nustatytas po vaistinio preparato registracijos

Po CellCept rinkodaros teisės suteikimo pastebėtų nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į pastebėtą atliekant kontroliuojamus inkstų, širdies ir kepenų persodinimo klinikinius tyrimus. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta po vaisto registracijos, aprašomos toliau, skliaustuose nurodant jų dažnį, jeigu jis žinomas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dantenų hiperplazija (nuo ≥1/100 iki <1/10), kolitas, įskaitant sukeltą citomegaloviruso (nuo 1/100 iki <1/10), pankreatitas (nuo 1/100 iki <1/10) ir žarnų gaurelių atrofija.

Infekcijos

Sunkios, gyvybei grėsmingos infekcinės ligos, tarp jų meningitas, endokarditas, tuberkuliozė ir atipinė mikobakterinė infekcija.

Gauta pranešimų, kad imunosupresantais, įskaitant CellCept, gydytiems pacientams pastebėta su BK virusu susijusios nefropatijos, taip pat su JC virusu susijusios progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejų.

Aprašyta agranulocitozė (1/1000 - <1/100) ir neutropenija, todėl vartojančius CellCept pacientus patartina reguliariai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Yra pranešimų, kad gydant pacientus CellCept preparatu išryškėjo aplazinė anemija ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas; nuo to kai kurie pacientai mirė.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Gydant pacientus CellCept gauta pranešimų apie grynosios eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, gydytiems CellCept, buvo pastebėti pavieniai nenormalios neutrofilų morfologijos, įskaitant įgytos Pelger-Huet anomalijos, atvejai. Šie pokyčiai nėra susiję su susilpnėjusia neutrofilų funkcija. Hematologiniuose tyrimuose šie pokyčiai leidžia manyti, kad tai neutrofilų brandos „nuokrypis į kairę“, kurie gali būti klaidingai interpretuojami kaip infekcijos simptomas CellCept gaunantiems pacientams, kurių imuninė sistema nuslopinta.

Padidėjęs jautrumas

Yra pastebėta padidėjusio jautrumo reakcijų, tarp jų angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija.

Nėštumas, pogimdyminis laikotarpis ir perinatalinės būklės

Mikofenolato mofetilio vartojusioms pacientmės yra pastebėta savaiminių persileidimų atvejų, daugiausia pirmojo trimestro metu (žr. 4.6 skyrių).

Įgimti sutrikimai

Poregistracinės stebėsenos metu CellCept derinyje kartu su kitais imunosupresantais gydytų paciennčių vaikams yra pastebėta apsigimimų (žr. 4.6 skyrių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Gydant pacientus CellCept ir kitų imunosupresantų deriniu, gauta pavienių pranešimų apie intersticinės plaučių ligos ir plaučių fibrozės atvejus, dėl ko kai kurie pacientai mirė. Taip pat yra gauta pranešimų apie bronchektazių atvejus vaikams ir suaugusiesiems (dažnis nežinomas).

Imuninės sistemos sutrikimai

CellCept kartu su kitais imunosupresantais vartojusiems pacientams yra pastebėta hipogamaglobulinemijos atvejų (dažnis nežinomas).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Gauta pranešimų apie mikofenolato mofetilio perdozavimą per klinikinius tyrimus ir poregistracinės praktikos metu. Kaip pranešta, daugumos šių atvejų metu jokių nepageidaujamų reiškinų neatsirado. Tais perdozavimo atvejais, kai nepageidaujami reiškiniai pastebėti, jie atitinka žinomą vaistinio preparato saugumo profilį.

Tikėtina, kad perdozavus mikofenolato mofetilio gali būti labai slopinama imuninė sistema ir padidės imlumas infekcijoms, taip pat bus slopinama kaulų čiulpų funkcija (žr. 4.4 skyrių). Jeigu atsiranda neutropenija, CellCept reikia laikinai nebeskirti arba sumažinti jo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Tikėtina, kad kliniškai reikšmingo MFR ar MFRG kiekio hemodializė nepašalins. Tulžies rūgštis sujungiančios medžiagos, pvz., kolestiraminas, gali pašalinti MFR, sumažindamos vaisto enterohepatinę recirkuliaciją (žr. 5.2 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresiniai vaistai, ATC kodas – L04AA06

Veikimo mechanizmas

Mikofenolato mofetilis yra mikofenolio rūgšties (MFR) 2-morfolinetilo esteris. MFR yra stiprus, selektyvus, nekonkurencinis ir grįžtamas inozino monofosfatdehidrogenazės inhibitorius, todėl slopina de novo guanozino nukleotido sintezę, neįsijungdamas į DNR. Kadangi T ir B limfocitų proliferacija labai priklauso nuo purinų sintezės de novo, o kitų tipų ląstelės gali naudotis kitais sintezės keliais, MFR citostatiškai stipriau veikia limfocitus negu kitas ląsteles.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas mikofenolato mofetilis greitai ir ekstensyviai rezorbuojamas ir, vykstant ikisisteminiam metabolizmui, virsta aktyviu metabolitu – MFR. Kaip matyti iš persodinto inksto atmetimo reakcijos

slopinimo, CellCept imunosupresinis aktyvumas koreliuoja su MFR koncentracija. Vidutinis išgerto mikofenolato mofetilio biologinis prieinamumas, palyginti su į veną leidžiamo mikofenolato mofetilio prieinamumu, pagal MFR AUC, yra 94 %. Jei pacientai, kuriems persodintas inkstas, vartojo mikofenolato mofetilio po 1,5 g du kartus per parą, maistas jo rezorbcijai (pagal MFR AUC) poveikio neturėjo. Tačiau vartojant vaisto kartu su maistu, MFR Cmax sumažėjo 40 %. Išgėrus mikofenolato mofetilio, jis plazmoje paprastai neišmatuojamas.

Pasiskirstymas

Praėjus maždaug 6 – 12 valandų po dozės suvartojimo, MFR koncentracija dėl enterohepatinės recirkuliacijos paprastai padidėja antrą kartą. Kartu vartojant kolestiramino (po 4 g tris kartus per parą), MFR AUC sumažėja apie 40 %; tai rodo ryškią vaisto enterohepatinę recirkuliaciją.

Kai MFR koncentracijos yra kliniškai tinkamos, 97 % MFR yra susijungusios su plazmos albuminu.

Biotransformacija

Veikiant gliukuroniltransferazei, MFR daugiausia metabolizuojama į MFR fenolio gliukuronidą (MFRG), kuris yra farmakologiškai neaktyvus.

Eliminacija

Nedidelis medžiagos kiekis (< 1 % dozės) išsiskiria su šlapimu MFR pavidalu. Išgėrus radionuklidais pažymėto mikofenolato mofetilio dozę, ji visiškai išsiskiria: 93 % suvartotos dozės pasišalina su šlapimu, 6 % – su išmatomis. Daugiausia (apie 87 %) suvartotos dozės išsiskiria su šlapimu MFRG pavidalu.

Kai yra klinikinės koncentracijos, MFR ir MFRG hemodializės metu nepasišalina. Tačiau, kai MFRG koncentracija plazmoje yra didelė (> 100 mkg/ml), maži MFRG kiekiai pašalinami. Trikdydamos šio vaistinio preparato enterohepatinę apykaitą, tulžies rūgštis surišančios medžiagos, tokios kaip cholestiraminas, sumažina MFR AUC (žr. 4.9 skyrių).

MPA išsidėstymas priklauso nuo keleto pernešėjų. Išsidėstant MFR dalyvauja organinius anijonus pernešantys polipeptidai (OAPP) ir su naviko atsparumu daugeliui vaistinių preparatų susijęs baltymas 2 (angl. MRP2), o OAPP izoformos, MRP2 ir krūties vėžio atsparumo baltymas (BCRP) yra su gliukoronidų patekimu į tulžį susiję pernešėjai. Naviko atsparumo daugeliui vaistinių preparatų baltymas 1 (angl. MDR1) taip pat gali gabenti MFR, tačiau jo indėlis, atrodo, apsiriboja absorbcijos procesu. Inkstuose MFR ir jos metabolitai stipriai sąveikauja su inkstų organinių anijonų pernešėjais.

Ankstyvuoju potransplantaciniu periodu (< 40 dienų po transplantacijos) po inkstų, širdies ir kepenų persodinimo vidutiniai MFR AUC yra maždaug 30 % mažesni, o Cmax – maždaug 40 % mažesnės negu vėlyvuoju potransplantaciniu periodu (praėjus 3 – 6 mėnesiams po transplantacijos).

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Tiriant vienkartinės dozės poveikį (po 6 asmenis grupėje) vidutinis MFR AUC pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu (glomerulų filtracijos greitis

< 25 ml/min/1,73 m2), buvo 28 - 75 % didesnis negu sveikų asmenų arba ligonių, kurių inkstai mažiau pažeisti. O štai vidutinis MFRG AUC po vienkartinės dozės buvo 3 - 6 kartus didesnis pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai pažeista, negu tiems, kurių inkstų funkcija pažeista nedaug arba sveikiems žmonėms; tai atitinka žinomą dalyką, kad MFRG eliminacija vyksta per inkstus. Kartotinių mikofenolato mofetilio dozių poveikis pacientams, kurie serga sunkiu lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, netirtas. Duomenų apie sergančiuosius sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu, kuriems persodinta širdis arba kepenys, nėra.

Vėluojanti persodinto inksto funkcija

Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija atsigavo pavėluotai, vidutinis MFR AUC (0–12 val.) buvo panašus, kaip ir pacientams, kurių persodinto organo funkcija nebuvo uždelsta. Vidutinis MFRG AUC (0–12 val.) buvo 2 – 3 kartus didesnis negu pacientų, kurių persodinto inksto funkcija nebuvo

uždelsta. Pacientams, kurių persodinto inksto funkcija uždelsta, gali laikinai padidėti laisvos frakcijos ir MFR koncentracija plazmoje. Manoma, kad CellCept dozę nebūtina tikslinti.

Sutrikusi kepenų funkcija

Savanoriams, sergantiems alkoholine ciroze, kepenų parenchimos liga gliukuronidų susidarymo proceso kepenyse santykinai nepaveikė. Kepenų ligos įtaka šiam procesui tikriausiai priklauso nuo konkrečios ligos. Tačiau kepenų liga, kai vyrauja tulžies funkcijos pažeidimas, pvz., pirminė biliarinė cirozė, gali veikti kitaip.

Vaikų populiacija

Farmakokinetiniai parametrai įvertinti ištyrus 49 vaikus ir paauglius (nuo 2 iki 18 metų amžiaus), kuriems po inkstų persodinimo buvo duodama gerti po 600 mg/m2 mikofenolato mofetilio du kartus per parą. Vartojant šią dozę MFR AUC reikšmės buvo panašios į suaugusiųjų MFR AUC reikšmes, kai jie ankstyvuoju ir vėlyvuoju periodu po inkstų persodinimo vartojo CellCept po 1 g du kartus per parą. Visų amžiaus grupių MFR AUC reikšmės ankstyvuoju ir vėlyvuoju potransplantaciniu periodu buvo panašios.

Senyvi pacientai

CellCept farmakokinetika senyvų žmonių (≥ 65 metų) organizme oficialiai neįvertinta.

Geriamuosius kontraceptikus vartojančios pacientės

Kartu vartojamas CellCept geriamųjų kontracepcinių vaistų farmakokinetikos neveikė (žr.

4.5 skyrių).Tyrimo duomenimis, kai kartu su CellCept (po 1 g du kartus per parą) buvo vartojami sudėtiniai geriamieji kontracepciniai vaistai, į kurių sudėtį įėjo etinilestradiolio (0,02 – 0,04 mg) ir levonorgestrelio (0,05 – 0,15 mg), dezogestrelio (0,15 mg) arba gestodeno (0,05 – 0,10 mg), aštuoniolikai neturinčių persodintų organų moterų (nevartojančių kitų imunosupresantų) 3 iš eilės menstruacinių ciklų laikotarpiu jokio kliniškai reikšmingo CellCept poveikio šių vaistų ovuliaciją slopinančiam aktyvumui nenustatyta. LH, FSH ir progesterono koncentracijos serume reikšmingai nepakito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant pagal eksperimentinius modelius, mikofenolato mofetilis neskatino atsirasti navikų. Didžiausia vartota dozė, tiriant kancerogeninį poveikį gyvūnams, sudarė maždaug 2 – 3 kartus didesnę ekspoziciją vaistui (pagal AUC ar Cmax) negu pacientams, po inkstų persodinimo vartojantiems rekomenduojamą 2 g per parą klinikinę dozę, ir 1,3 – 2 karto didesnę sisteminę ekspoziciją (pagal AUC ar Cmax), kuri nustatyta po širdies persodinimo pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 3 g per dieną klinikinę dozę.

Du genotoksiškumo tyrimai (in vitro pelių limfomos tyrimas ir in vivo pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių testas) parodė, kad mikofenolato mofetilis gali sukelti chromosomų aberacijų. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto farmakodinaminėmis savybėmis, t. y., nukleotidų sintezės jautriose ląstelėse slopinimu. Kiti in vitro mėginiai genų mutacijoms aptikti genotoksinio aktyvumo neparodė.

Mikofenolato mofetilis, duodamas per os iki 20 mg/kg per parą, žiurkių patinų vaisingumo neveikė. Gyvūnų organizmo ekspozicija vaistui, duodant šią dozę, yra 2 – 3 kartus didesnė negu klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą 2 g per parą gydomąją dozę pacientams po inksto persodinimo, ir 1,3 – 2 kartus didesnė nei vartojant pacientams rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę po širdies persodinimo. Tiriant vaisto poveikį žiurkių patelių vaisingumui ir reprodukcijai nustatyta, kad per os duodamos 4,5 mg/kg per parą dozės sukėlė apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) pirmosios kartos vadoje, bet pačių patelių toksiškai neveikė. Duodant šią dozę, sisteminė ekspozicija vaistui buvo tolygi 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo. Jokio poveikio šių ar kitos kartos patelių vaisingumui, taip pat reprodukcijos rodikliams nenustatyta.

Tiriant teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams, nustatyta, kad vaisiaus rezorbcijų ir apsigimimų (įskaitant anoftalmiją, agnatiją ir hidrocefaliją) buvo duodant žiurkėms po 6 mg/kg per parą, o triušiams – po 90 mg/kg per parą (įskaitant širdies ir kraujagyslių, taip pat inkstų anomalijas, pvz., širdies ir inkstų ektopiją, diafragmos ir bambos išvaržą), bet toksinio poveikio pačioms patelėms nebuvo. Sisteminė ekspozicija vaistui, esant šioms koncentracijoms, yra maždaug tolygi arba mažesnė nei 0,5 klinikinės ekspozicijos, vartojant rekomenduojamą gydomąją 2 g per parą dozę pacientams po inkstų persodinimo, ir maždaug 0,3 tos klinikinės ekspozicijos, kuri susidaro vartojant rekomenduojamą gydomąją 3 g per parą dozę pacientams po širdies persodinimo (žr. 4.6 skyrių).

Tiriant mikofenolato mofetilio toksinį poveikį žiurkėms, pelėms, šunims ir beždžionėms nustatyta, kad vaistas daugiausia veikia kraujodaros ir limfoidinę sistemas. Šis poveikis pasireiškė, kai organų ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė negu klinikinė ekspozicija pacientams po inkstų persodinimo vartojant rekomenduojamą 2 g per parą dozę. Poveikis šunų virškinimo organų sistemai pastebėtas, kai organizmo ekspozicija vaistui buvo tolygi arba mažesnė nei klinikinė ekspozicija, vartojant rekomenduojamą dozę. Poveikis skrandžiui ir žarnynui bei inkstams, atitinkantis dehidraciją, taip pat pastebėtas beždžionėms, duodant joms didžiausią dozę (sisteminė ekspozicija vaistui tolygi arba didesnė negu klinikinė ekspozicija). Mikofenolato mofetilio toksiškumo pobūdis, nustatytas neklinikinių tyrimų metu, atrodo atitinka šalutinį poveikį žmonėms, pastebėtą klinikinių tyrimų metu; šie tyrimai dabar teikia tinkamesnių duomenų apie vaisto saugumą pacientams (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

CellCept tablečių šerdis mikrokristalinė celiuliozė polividonas (K-90) kroskarmeliozės natris magnio stearatas

Tabletės plėvelė hipromeliozė hidroksipropilceliuliozė titano dioksidas (E171) polietilenglikolis 400

indigokarmino aliuminio dažalas (E132) raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

CellCept 500 mg plėvele dengtos tabletės: 1 dėžutėje yra 50 tablečių (po 10 tablečių lizdinėje plokštelėje); 1 dėžutėje yra 150 tablečių (po 10 tablečių lizdinėje plokštelėje).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIAI

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 tablečių).

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 tablečių).

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 1996 m. vasario mėn. 14 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2006 m. kovo mėn. 13 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai