Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCelsentri
ATC kodasJ05AX09
Sudėtismaraviroc
GamintojasViiV Healthcare UK Limited  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CELSENTRI 25 mg plėvele dengtos tabletės

CELSENTRI 75 mg plėvele dengtos tabletės

CELSENTRI 150 mg plėvele dengtos tabletės

CELSENTRI 300 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

CELSENTRI 25 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 25 mg maraviroko.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 25 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 0,14 mg sojų lecitino.

CELSENTRI 75 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg maraviroko.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 75 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 0,42 mg sojų lecitino.

CELSENTRI 150 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg maraviroko.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 150 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 0,84 mg sojų lecitino.

CELSENTRI 300 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg maraviroko.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje 300 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 1,68 mg sojų lecitino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

CELSENTRI 25 mg plėvele dengtos tabletės

Mėlynos, abipus išgaubtos, ovalo formos, maždaug 4,6 mm x 8,0 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, su užrašu ,,MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg plėvele dengtos tabletės

Mėlynos, abipus išgaubtos, ovalo formos, maždaug 6,74 mm x 12,2 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, su užrašu ,,MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg plėvele dengtos tabletės

Mėlynos, abipus išgaubtos, ovalo formos, maždaug 8,56 mm x 15,5 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, su užrašu ,,MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg plėvele dengtos tabletės

Mėlynos, abipus išgaubtos, ovalo formos, maždaug 10,5 mm x 19,0 mm dydžio plėvele dengtos tabletės, su užrašu ,,MVC 300“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Jau gydytų suaugusiųjų, paauglių ir 2 metų bei vyresnių vaikų, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg, užsikrėtusių tik CCR5 tropiniu ŽIV-1, gydymas CELSENTRI kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Prieš pradedant vartoti CELSENTRI, atitinkamais patvirtintais metodais ištyrus naujai paimtus kraujo mėginius, turi būti nustatyta, kad pacientas užsikrėtęs tik CCR5 tropiniu ŽIV-1 (t. y. nenustatoma CXCR4 arba dvejopo tropizmo [mišrių] virusų). Klinikinių CELSENTRI tyrimų metu buvo naudojamas Monogram Trofile tyrimas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Įvertinus gydymo istoriją ir saugomus mėginius, virusų tropizmo tiksliai numatyti negalima.

Duomenų apie pakartotinį CELSENTRI vartojimą pacientams, kuriems šiuo metu nustatomas tik CCR5 tropinis ŽIV-1, bet anksčiau CXCR4 ar dvejopo tropizmo (mišrių) virusų infekcijos gydymas CELSENTRI (ar kitais CCR5 antagonistais) buvo neveiksmingas, šiuo metu nėra. Duomenų apie skirtingų grupių antiretrovirusinių vaistinių preparatų pakeitimą CELSENTRI pacientams, kurių virusologinis atsakas nuslopintas, duomenų nėra. Reikia numatyti kitas gydymo galimybes.

Suaugusieji

Rekomenduojama CELSENTRI dozė – 150 mg (vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A inhibitoriumi kartu su stipraus poveikio CYP3A sužadinančiu vaistiniu preparatu arba be stipraus poveikio CYP3A sužadinančio vaistinio preparato), 300 mg (vartojant be stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ar sužadinančių vaistinių preparatų) arba 600 mg (vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A sužadinančiu vaistiniu preparatu be stipraus poveikio CYP3A inhibitoriaus) du kartus per parą, atsižvelgiant į sąveiką su kartu vartojamais kitais antiretrovirusiniais ar kitokiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Vaikai nuo 2 metų, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg

Rekomenduojama CELSENTRI dozė turi būti skiriama, atsižvelgiant į kūno masę (kg) ir negali būti didesnė už suaugusiesiems rekomenduojamą dozę. Jeigu vaikas negali patikimai nuryti CELSENTRI tablečių, reikia skirti geriamąjį tirpalą (20 mg viename mililitre) (žr. CELSENTRI geriamojo tirpalo preparato charakteristikų santrauką).

Rekomenduojama CELSENTRI dozė skiriasi priklausomai nuo sąveikos su kartu vartojamais antiretrovirusiniais ir kitais vaistiniais preparatais. Atitinkamą dozavimą suaugusiesiems žr. 4.5 skyriuje.

Dauguma vaistinių preparatų dėl sąveikos daro didelę įtaką maraviroko ekspozicijai. Prieš nustatant CELSENTRI dozę pagal kūno masę, reikia atidžiai nustatyti atitinkamą suaugusiųjų dozę pagal 2 lentelę 4.5 skyriuje. Tada pagal toliau esančią 1 lentelę galima nustatyti atitinkamą dozę vaikų populiacijos pacientams. Jeigu vis dar lieka abejonių, reikia kreiptis konsultacijos į vaistininką.

1 lentelė. Rekomenduojamas dozavimo planas 2 metų ir vyresniems vaikams, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg

Dozavimas

Kartu

CELSENTRI dozė vaikams, atsižvelgiant į kūno masę

vartojami

 

 

 

 

Nuo 10 iki

Nuo 20 iki

Nuo 30 iki

Ne mažiau

suaugusiesiems*

vaistiniai

mažiau kaip

mažiau kaip

mažiau kaip

 

preparatai

kaip 40 kg

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie yra

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

150 mg du kartus

CYP3A

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

inhibitoriai (su

du kartus per

du kartus per

du kartus per

du kartus per

per parą

CYP3A

parą

parą

parą

parą

 

sužadinančiu

 

 

 

 

 

 

vaistiniu

 

 

 

 

 

preparatu ar be

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

sužadinančio

 

 

 

 

 

vaistinio

 

 

 

 

 

preparato)

 

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie nėra

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

300 mg du kartus

poveikio

Trūksta duomenų, kurie

300 mg

300 mg

CYP3A

du kartus per

du kartus per

per parą

inhibitoriai ar

pagrįstų tokių dozių vartojimą.

 

stipraus

 

 

parą

parą

 

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

sužadinantys

 

 

 

 

 

vaistiniai

 

 

 

 

 

preparatai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie yra

Trūksta duomenų, kurie pagrįstų tokių dozių vartojimą, ir todėl

 

CYP3A

600 mg du kartus

CELSENTRI nerekomenduojama vartoti vaikams, kurie kartu

sužadinantys

vartoja sąveikaujančių vaistinių preparatų, kuriuos vartojantiems

per parą

vaistiniai

suaugusiesiems reikėtų vartoti 600 mg dozę du kartus per parą.

 

preparatai (be

 

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

inhibitoriaus)

 

 

 

 

* Remiantis vaistinių preparatų tarpusavio sąveika (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingosios populiacijos

Senyvi pacientai

Vyresnių kaip 65 metų pacientų gydymo patirtis yra ribota (žr. 5.2 skyrių), todėl šios grupės pacientus gydyti CELSENTRI reikia atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 80 ml/min., jau vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius, maraviroko dozės intervalą reikia koreguoti iki 150 mg vieną kartą per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaistinių preparatų ar gydymo planų, kuriems būdingas toks stiprus CYP3A4 slopinimas, pavyzdžiai yra:

ritonaviru sustiprinti proteazės inhibitoriai (išskyrus tipranavirą ir ritonavirą);

kobicistatas;

itrakonazolas, vorikonazolas, klaritromicinas ir telitromicinas;

telapreviras ir bocepreviras.

CELSENTRI reikia vartoti atsargiai suaugusiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos

sutrikimas (KLkreatinino < 30 ml/min.), vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti specifinę dozę vaikų populiacijos pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, todėl šios populiacijos pacientams CELSENTRI vartoti reikia atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie suaugusius pacientus, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, yra mažai ir nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti specifinę dozę vaikų populiacijos pacientams. Todėl pacientams, kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, CELSENTRI vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacijos pacientai (jaunesni kaip 2 metų kūdikiai arba vaikai, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 10 kg)

CELSENTRI saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams ar vaikams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 10 kg, neištirti (žr. 5.2 skyrių). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

CELSENTRI galima gerti valgant arba be maisto.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, žemės riešutams, sojai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

Kepenų liga

Specialių maraviroko saugumo ir veiksmingumo tyrimų su ligoniais, sergančiais svarbiomis gretutinėmis kepenų ligomis, neatlikta.

Užregistruota toksinio poveikio kepenims ir kepenų pažeidimo su alergijos požymiais, kuriuos sukėlė maravirokas, atvejų. Be to, tyrimų, kuriuose dalyvavo gydyti ŽIV užsikrėtę ligoniai, metu vartojant maraviroką, nustatytas kepenų nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas, visgi 3 ar 4 laipsnio kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimų iš viso nepadaugėjo (žr. 4.8 skyrių). Anksčiau negydytiems pacientams kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai pasireiškė nedažnai ir tiriamųjų grupėse dažnis buvo panašus (žr. 4.8 skyrių). Ligonius, kurie prieš pradedant gydymą sirgo kepenų funkcijos sutrikimu, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą, taikant sudėtinę antiretrovirusinę terapiją, kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimai gali padažnėti, taigi tokius ligonius reikia stebėti įprasta tvarka.

Jeigu ligoniui atsiranda ūminio hepatito požymių ar simptomų, ypač, jeigu įtariamas su vaistinio preparato vartojimu susijęs jautrumo padidėjimas arba padaugėja kepenų transaminazių ir kartu atsiranda išbėrimas ar kitų galimo sisteminio jautrumo padidėjimo simptomų (pvz., niežtintysis išbėrimas, eozinofilija ar IgE padaugėjimas), labai atidžiai apsvarsčius, maraviroko vartojimą reikia nutraukti.

Duomenys apie pacientus, kurie kartu yra užsikrėtę B ir (arba) C hepatito virusų infekcija, yra riboti (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus gydyti reikia atsargiai. Tais atvejais, jeigu kartu vartojama antivirusinių preparatų nuo B ir (arba) C hepatito, žr. atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Ligonių, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, gydymo patirtis ribota, taigi maraviroką šios grupės pacientams reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sunkios odos ir padidėjusio jautrumo reakcijos

Buvo pranešta apie pacientams, vartojantiems maraviroką, pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant sunkius ir gyvybei pavojų galinčius kelti reiškinius, daugeliu atvejų kartu vartojant kitus vaistinius preparatus, susijusius su šiomis reakcijomis. Tokios reakcijos buvo bėrimas, karščiavimas ir kartais organų funkcijos sutrikimas bei kepenų nepakankamumas. Jeigu atsiranda sunkių odos ar padidėjusio jautrumo reakcijų požymių ir simptomų, reikia nedelsiant nutraukti maraviroko ir kitų įtariamų vaistinių preparatų vartojimą. Reikia stebėti klinikinę būklę ir svarbius biocheminių tyrimų rodmenis bei pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

Saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai

Duomenys apie maraviroko vartojimą pacientams, sergantiems sunkia širdies ir kraujagyslių liga, riboti, taigi tokius pacientus gydyti maraviroku reikia labai atsargiai. Pagrindžiamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, duomenimis, išeminės širdies ligos reiškinių dažniau nustatyta pacientams, gydytiems maraviroku nei placebu (11 iš 609 pacientų metų, palyginti su 0 iš 111 pacientų metų). Negydytiems pacientams tokie reiškiniai maraviroko ir kontrolinio vaistinio preparato (efavirenzo) grupėje pasireiškė panašiu dažniu.

Ortostatinė hipotenzija

Sveikiems savanoriams, tyrimų metu vartojusiems didesnes nei rekomenduojamas maraviroko dozes, ortostatinės hipotenzijos simptomų atsirado dažniau nei vartojusiems placebą. Reikia būti atsargiems, skiriant vartoti maraviroko pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali mažinti kraujospūdį. Be to, maraviroko reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, kurie turi ortostatinės hipotenzijos atsiradimo rizikos veiksnių arba

anksčiau buvo patyrę ortostatinę hipotenziją. Pacientams, kurie serga gretutine širdies ir kraujagyslių liga, gali būti didesnė kardiovaskulinių nepageidaujamų reakcijų, kuriuos sukelia ortostatinė hipotenzija, rizika.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientams, kurie gydomi stipraus poveikio CYP3A inhibitoriais arba sustiprintais proteazės inhibitoriais (PI) ir maraviroku, gali padidėti ortostatinės hipotenzijos rizika. Ši rizika susijusi su galimu didžiausios maraviroko koncentracijos padidėjimu pacientų, maraviroką vartojančių kartu su stipraus poveikio CYP3A inhibitoriais arba sustiprintais PI, organizme.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG) buvo sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius sąlyginai patogeninius mikroorganizmus ir sukelti sunkias būkles arba simptomų pasunkėjimą. Pradėjus KARG, paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis savaitėmis ar mėnesiais. Tai buvo citomegalo viruso sukeltas retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterijų sukeltos infekcijos, Pneumocystis jiroveci (anksčiau buvo vadinama Pneumocystis carinii) sukelta pneumonija. Reikia įvertinti uždegimo simptomus ir, jeigu reikia, pradėti gydymą. Buvo pranešta, kad autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga) pasireiškia ir imuninės reaktyvacijos metu, tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Tropizmas

Maravirokas yra kombinuoto gydymo antiretrovirusiniais preparatais plano dalis. Maravirokas turi būti optimaliai derinamas su kitais antiretrovirusiniais preparatais, kuriems jautrus paciento virusas (žr. 5.1 skyrių).

Maraviroku gali būti gydomi tik pacientai, kuriems atitinkamai patvirtintais jautriais metodais nustatyta, kad jie užsikrėtę tik CCR5 tropiniu ŽIV-1 (t. y. nenustatoma CXCR4 arba dvejopo tropizmo [mišrių] virusų) (žr. 4.1, 4.2 ir 5.1 skyrius). Klinikinių maraviroko tyrimų metu buvo naudojamas Monogram Trofile tyrimas. Įvertinus gydymo istoriją ir saugomus mėginius, virusų tropizmo numatyti negalima.

ŽIV-1 užsikrėtusių pacientų virusų tropizmas bėgant laikui kinta. Taigi gydymą būtina pradėti iš karto, kai tik tropizmas nustatomas.

Atsparumas kitų klasių antiretrovirusiniams preparatams mažoje virusų populiacijoje, kurioje anksčiau CXCR4 tropinių virusų nenustatyta, buvo panašus į pacientų, kuriems nustatyti CCR5 tropiniai virusai.

Remiantis klinikinių tyrimų su anksčiau negydytais pacientais duomenimis, šios grupės pacientų gydyti maraviroku nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Dozės keitimas

Gydytojas turi užtikrinti atitinkamą maraviroko dozės keitimą, maraviroką vartojant kartu su kitais stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais, nes gali būti veikiama maraviroko koncentracija ir gydomasis poveikis (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Žr. ir atitinkamas kitų kartu vartojamų antiretrovirusinių vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Osteonekrozė

Nustatyta osteonekrozės, nors manoma, kad ją gali lemti įvairios priežastys (įskaitant, gydymą kortikosteroidais, alkoholio vartojimą, sunkų imuniteto nuslopinimą ir didelį kūno masės indeksą), atvejų, ypač pacientams, kurie sirgo progresavusia ŽIV sukelta liga ir (arba) buvo taikomas ilgalaikis kombinuotas antiretrovirusinis gydymas (KARG). Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu atsiranda sąnarių dieglių ar skausmas, sąnarių sąstingis ar pasunkėja judėjimas.

Galimas poveikis imunitetui

CCR5 antagonistai gali sutrikdyti imuninį atsaką į įvairias infekcijas. Į tai reikia atsižvelgti gydant tokias užkrečiamąsias ligas, kaip aktyvi tuberkuliozė, invazinė grybelių sukelta užkrečiamoji liga. Pagrindžiamųjų tyrimų duomenimis, AIDS būdingų infekcijų dažnis maraviroko ir placebo grupėse buvo panašus.

Sojų lecitinas

CELSENTRI sudėtyje yra sojų lecitino. Jeigu paciento jautrumas žemės riešutams ar sojoms padidėjęs, CELSENTRI vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Maravirokas yra citochromo P450 CYP3A4 izofermentų substratas. Maraviroką vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4, maraviroko koncentracijos plazmoje gali sumažėti ir susilpnėti gydomasis poveikis. Maraviroką vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4, maraviroko koncentracijos plazmoje gali padidėti. Maraviroko, vartojamo kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai ir (arba) sužadinantys vaistiniai preparatai, dozę rekomenduojama keisti. Išsami informacija apie kartu vartojamus vaistinius preparatus pateikiama toliau (žr. 2 lentelę).

Tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis ir rekombinacinių fermentų sistemomis rodo, kad kliniškai reikšmingos maraviroko koncentracijos neslopina svarbių P450 izofermenų (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4). Maravirokas kliniškai reikšmingai neveikė midazolamo, geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio farmakokinetikos ar 6β- hidroksikortizolio ir kortizolio santykio šlapime. Tai rodo, kad vaistinis preparatas neslopina ir nesužadina CYP3A4 in vivo. Kad didesnė maraviroko ekspozicija gali slopinti CYP2D6, paneigti negalima. Remiantis tyrimų in vitro ir klinikinių tyrimų duomenimis, tikimybė, kad maravirokas veiks kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetiką, yra maža.

Klirensas per inkstus sudaro maždaug 23 % bendrojo maraviroko, vartojamo be CYP3A4 inhibitorių, klirenso. Vyksta pasyvūs ir aktyvūs procesai, todėl galima konkurencija su kitomis per inkstus eliminuojamomis veikliosiomis medžiagomis. Vis dėlto maraviroko vartojimas kartu su tenofoviru (eliminuojamas per inkstus) ir kotrimoksazolu (sudėtyje yra trimetoprimo, kuris yra katijonų pernašos inkstuose inhibitorius) poveikio maraviroko farmakokinetikai neparodė. Be to, maraviroko vartojimas kartu su lamivudinu/zidovudinu maraviroko poveikio lamivudino (daugiausia šalinamas pro inkstus) ar zidovudino (su P450 nesusijęs metabolizmas ir klirensas pro inkstus) farmakokinetikai neparodė. Maravirokas slopina P-glikoproteiną in vitro (IC50 yra 183 μM). Vis dėlto maravirokas reikšmingai neveikia digoksino farmakokinetikos in vivo. Paneigti, kad maravirokas gali didinti P-glikoproteino substrato dabigatrano eteksilato ekspoziciją, negalima.

2 lentelė. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir suaugusiesiems a rekomenduojamos dozės

Vaistiniai preparatai

Poveikis veikliosios medžiagos

Vartojimo kartu rekomendacijos

pagal vartojimo sritis

koncentracijai

suaugusiesiems

(tyrimo metu vartota

Vidutinis geometrinis pokytis, jeigu

 

CELSENTRI dozė)

nenurodyta kitaip

 

ANTIINFEKCINIAI

PREPARATAI

 

Antiretrovirusiniai preparatai

 

Farmakokinetiką sustiprinantys vaistiniai preparatai

 

Kobicistatas

Sąveika netirta.

 

Gydant pagal gydymo planus, kurių

 

 

 

sudėtyje yra kobicistato, kartu

 

Kobicistatas yra stipraus poveikio CYP3A

 

vartojamo CELSENTRI dozę reikia

 

inhibitorius.

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

 

 

 

parą.

Nukleozidų / nukleotidų

atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

 

 

150 mg lamivudino du

Lamivudino AUC12: ↔ 1,13

Reikšmingos sąveikos nenustatyta

kartus per parą

Lamivudino Cmax: ↔ 1,16

ir nesitikima. CELSENTRI

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

300 mg du kartus per parą ir NATI

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

galima vartoti kartu nekeičiant

300 mg tenofoviro

Maraviroko AUC12: ↔ 1,03

dozės.

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↔ 1,03

 

(300 mg maraviroko du

Tenofoviro koncentracijos netirtos,

 

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

 

300 mg zidovudino du

Zidovudino AUC12: ↔ 0,98

 

kartus per parą

Zidovudino Cmax: ↔ 0,92

 

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

 

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

 

Integrazės inhibitoriai

 

 

 

150 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegraviras kaip vienintelis

elvitegraviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

vaistinis preparatas skiriamas tik

vieną kartą per parą

Maraviroko C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

kartu su kai kuriais ritonaviru

(150 mg maraviroko du

Elvitegraviro AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

sustiprintais PI.

kartus per parą)

 

 

Elvitegraviro Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Nesitikima, kad pats elvitegraviras

 

Elvitegraviro C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

kliniškai reikšmingai veiktų

 

 

 

maraviroko ekspoziciją, o stebėtas

 

 

 

poveikis yra priskiriamas

 

 

 

ritonavirui.

 

 

 

Taigi, CELSENTRI dozę reikia

 

 

 

keisti, atsižvelgiant į atitinkamo PI

 

 

 

ir ritonaviro derinio vartojimo

 

 

 

kartu rekomendacijas (žr. skyrelį

 

 

 

„ŽIV proteazės inhibitoriai“).

400 mg raltegraviro du

Maraviroko AUC12: ↓ 0,86

Kliniškai reikšmingos sąveikos

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,79

nenustatyta. CELSENTRI 300 mg

(300 mg maraviroko du

Raltegraviro AUC12: ↓ 0,63

du kartus per parą ir raltegravirą

kartus per parą)

galima vartoti kartu nekeičiant

 

Raltegraviro Cmax: ↓ 0,67

dozės.

 

Raltegraviro C12: ↓ 0,72

 

 

 

 

 

10
Maraviroko AUC12: ↑ 3,95
Maraviroko Cmax: ↑ 1,97 Lopinaviro/ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.

Nenukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

 

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↓ 0,55

Jeigu kartu vartojama efavirenzo ir

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,49

nevartojama stiprių CYP3A4

(100 mg maraviroko du

Efavirenzo koncentracijos netirtos,

inhibitorių, CELSENTRI dozę

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

reikia padidinti iki 600 mg du

 

 

kartus per parą. Apie vartojimą

 

 

kartu su efavirenzu + PI, žr. toliau

 

 

esančias atskiras rekomendacijas.

 

 

 

200 mg etravirino du

Maraviroko AUC12: ↓ 0,47

Patvirtintas tik etravirino

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,40

vartojimas kartu su veikimą

(300 mg maraviroko du

Etravirino AUC12: ↔ 1,06

stimuliuojančiais proteazės

kartus per parą)

inhibitoriais. Apie etravirino + PI

 

Etravirino Cmax: ↔ 1,05

derinį žr. toliau.

 

Etravirino C12: ↔ 1,08

 

200 mg nevirapino du

Maraviroko AUC12: ↔, palyginti su

Palyginimas su anksčiau buvusia

kartus per parą

anksčiau buvusiais

ekspozicija rodo, kad

(vienkartinė 300 mg

Maraviroko Cmax: ↑ ↔, palyginti su

CELSENTRI 300 mg du kartus

maraviroko dozė)

anksčiau buvusiais

per parą galima vartoti kartu su

 

Nevirapino koncentracijos netirtos,

nevirapinu nekeičiant dozės.

 

poveikio nesitikima.

 

HCV proteazės inhibitoriai

 

 

800 mg bocepreviro tris

Maraviroko AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Vartojant kartu su bocepreviru,

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

vartoti 150 mg maraviroko du

(150 mg maraviroko du

Maraviroko C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

kartus per parą.

kartus per parą)

Kartu su maraviroku vartojamo

 

 

bocepreviro koncentracijos greičiausiai

 

 

nepakis (remiantis istorijos duomenimis ir

 

 

atsižvelgus į bocepreviro eliminacijos

 

 

būdą).

 

750 mg telapreviro tris

Maraviroko AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Vartojant kartu su telapreviru,

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

vartoti 150 mg maraviroko du

(150 mg maraviroko du

Maraviroko C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

kartus per parą.

kartus per parą)

Kartu su maraviroku vartojamo telapreviro

 

 

koncentracijos greičiausiai nepakis

 

 

(remiantis istorijos duomenimis ir

 

 

atsižvelgus į telapreviro eliminacijos

 

 

būdą).

 

ŽIV proteazės inhibitoriai

(PI)

 

400 mg atazanaviro

Maraviroko AUC12: ↑ 3,57

Jeigu kartu vartojama PI,

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 2,09

CELSENTRI dozę reikia

(300 mg maraviroko du

Atazanaviro koncentracijos netirtos,

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

parą, išskyrus atvejus, kai kartu

300 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 4,88

vartojama tipranaviro/ritonaviro.

atazanaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,67

Šiuo atveju reikia vartoti

vieną kartą per parą

Atazanaviro/ritonaviro koncentracijos

CELSENTRI 300 mg dozę du

(300 mg maraviroko du

netirtos, poveikio nesitikima.

kartus per parą.

kartus per parą)

 

 

400 mg/100 mg

 

 

lopinaviro/ritonaviro du

 

 

kartus per parą

 

 

(300 mg maraviroko du

 

 

kartus per parą)

 

 

1000 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 9,77

 

sakvinaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 4,78

 

du kartus per parą

Sakvinaviro/ritonaviro koncentracijos

 

(100 mg maraviroko du

netirtos, poveikio nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

600 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 4,05

 

darunaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,29

 

du kartus per parą

Darunaviro ir ritonaviro koncentracijos

 

(150 mg maraviroko du

atitinka anksčiau buvusius duomenis.

 

kartus per parą)

 

 

Nelfinaviras

Duomenys apie nelfinaviro vartojimą kartu

 

 

riboti. Nelfinaviras yra stiprus CYP3A4

 

 

inhibitorius ir galima tikėtis maraviroko

 

 

koncentracijos padidėjimo.

 

 

 

 

Indinaviras

Duomenys apie indinaviro vartojimą kartu

 

 

riboti. Indinaviras yra stiprus CYP3A4

 

 

inhibitorius. III fazės tyrimų populiacijos

 

 

farmakokinetikos duomenų analizė rodo,

 

 

kad sumažinus kartu su indinaviru

 

 

vartojamo maraviroko dozę, būna tinkama

 

 

maraviroko ekspozicija.

 

500 mg/200 mg

Maraviroko AUC12: ↔ 1,02

 

tipranaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↔ 0,86

 

du kartus per parą

Tipranaviro ir ritonaviro koncentracijos

 

(150 mg maraviroko du

atitinka anksčiau buvusius duomenis.

 

kartus per parą)

 

 

700 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 2,49

 

fosamprenaviro/

Maraviroko Cmax: ↑ 1,52

Vartoti kartu nerekomenduojama.

ritonaviro du kartus per

Maraviroko C12: ↑ 4,74

Stebėtas reikšmingas amprenaviro

parą

Amprenaviro AUC12: ↓ 0,65

Cmin koncentracijų sumažėjimas

(300 mg maraviroko du

gali lemti nepakankamą

kartus per parą)

Amprenaviro Cmax: ↓ 0,66

virusologinį atsaką pacientams.

 

Amprenaviro C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonaviro AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonaviro Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonaviro C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNATI + PI

 

 

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↑ 2,53

Jeigu kartu vartojama efavirenzo,

vieną kartą per parą +

Maraviroko Cmax: ↑ 1,25

ir PI (išskyrus

400 mg/100 mg

Efavirenzo, lopinaviro/ritonaviro

tipranavirą/ritonavirą, kai reikia

lopinaviro/ritonaviro du

koncentracijos netirtos, poveikio

vartoti 600 mg dozę du kartus per

kartus per parą

nesitikima.

parą), CELSENTRI dozę reikia

(300 mg maraviroko du

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

 

parą.

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↑ 5,00

CELSENTRI vartoti kartu su

vieną kartą per parą +

Maraviroko Cmax: ↑ 2,26

1000 mg/100 mg

Efavirenzo, sakvinaviro/ritonaviro

fosamprenaviru/ritonaviru

sakvinaviro/ritonaviro

koncentracijos netirtos, poveikio

nerekomenduojama.

du kartus per parą

nesitikima.

 

(100 mg maraviroko du

 

 

kartus per parą)

 

 

Efavirenzas ir

Netirta. Atsižvelgiant į

 

atazanaviras/ritonaviras

atazanaviro/ritonaviro arba

 

arba

darunaviro/ritonaviro, vartojamų be

 

darunaviras/ritonaviras

efavirenzo, slopinimo dydį, poveikio

 

 

nesitikima.

 

Etravirinas ir

Maraviroko AUC12: ↑ 3,10

Jeigu kartu vartojama etravirino ir

darunaviras/ritonaviras

Maraviroko Cmax: ↑ 1,77

PI, CELSENTRI dozę reikia

(150 mg maraviroko du

Etravirino AUC12: ↔ 1,00

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

parą.

 

Etravirino Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirino C12: ↓ 0,81

CELSENTRI vartoti kartu su

 

Darunaviro AUC12: ↓ 0,86

fosamprenaviru/ritonaviru

 

nerekomenduojama.

 

Darunaviro Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunaviro C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonaviro AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonaviro Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonaviro C12: ↓ 0,74

 

Etravirinas ir

Netirta. Atsižvelgiant į

 

lopinaviras/ritonaviras,

lopinaviro/ritonaviro,

 

sakvinaviras/ritonaviras

sakvinaviro/ritonaviro ar

 

ar

atazanaviro/ritonaviro sukeliamo

 

atazanaviras/ritonaviras

slopinimo laipsnį, nevartojant etravirino,

 

 

tikimasi ekspozicijos padidėjimo.

 

ANTIBIOTIKAI

 

 

800 mg/160 mg

Maraviroko AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg du kartus

sulfametoksazolo/

Maraviroko Cmax: ↔ 1,19

per parą ir

trimetoprimo du kartus

Sulfametoksazolo/trimetoprimo

sulfametoksazolą/trimetoprimą

per parą

koncentracijos netirtos, poveikio

galima vartoti kartu nekeičiant

(300 mg maraviroko du

nesitikima.

dozės.

kartus per parą)

 

 

600 mg rifampicino per

Maraviroko AUC: ↓ 0,37

Jeigu kartu vartojama rifampicino

parą

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

ir nevartojama stiprių CYP3A4

(100 mg maraviroko du

Rifampicino koncentracijos netirtos,

inhibitorių, CELSENTRI dozę

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

reikia padidinti iki 600 mg du

 

 

kartus per parą. Tokio dozės

 

 

keitimo tyrimai su ŽIV ligoniais

 

 

neatlikti. Taip pat žr. 4.4 skyrių.

 

 

 

Rifampicinas +

Vartojimas kartu su dviem induktoriais

CELSENTRI vartoti kartu su

efavirenzas

netirtas. Yra rizika, kad atsiras mažesnės

rifampicinu + efavirenzu

 

už optimalias koncentracijos ir susilpnės

nerekomenduojama.

 

virusologinis atsakas bei pasireikš

 

 

atsparumas.

 

Rifabutinas + PI

Netirta. Manoma, kad rifabutinas yra

Jeigu kartu vartojama rifabutino ir

 

silpnesnis induktorius nei rifampicinas.

PI (išskyrus tipranavirą/ritonavirą,

 

Rifabutiną vartojant kartu su proteazės

kai reikia vartoti 300 mg

 

inhibitoriais, kurie yra stiprūs CYP3A4

CELSENTRI dozę du kartus per

 

inhibitoriai, tikimasi bendro slopinamojo

parą), dozę reikia sumažinti iki

 

poveikio sustiprėjimo.

150 mg du kartus per parą. Taip

 

 

pat žr. 4.4 skyrių.

 

 

CELSENTRI vartoti kartu su

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

 

nerekomenduojama.

Klaritromicinas

Netirta, bet abu vaistiniai preparatais yra

Jeigu kartu vartojama

Telitromicinas

stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, taigi tikimasi

klaritromicino ir telitromicino,

 

maraviroko koncentracijos padidėjimo.

CELSENTRI dozę reikia

 

 

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

 

 

 

parą.

ANTIEPILEPSINIAI

VAISTINIAI PREPARATAI

 

Karbamazepinas

Netirta, bet šie vaistiniai preparatai yra

Jeigu vartojamas kartu su

Fenobarbitalis

stipraus poveikio CYP3A4 sužadinantys

karbamazepinu, fenobarbitaliu ar

Fenitoinas

vaistiniai preparatai ir galima numatyti,

fenitoinu nevartojant kartu stipraus

 

kad mažins maraviroko koncentracijas.

poveikio CYP3A4 inhibitoriaus,

 

 

 

CELSENTRI dozę reikia padidinti

 

 

 

iki 600 mg du kartus per parą.

PRIEŠGRYBELINIAI

PREPARATAI

 

400 mg ketokonazolo

Maraviroko AUCtau: ↑ 5,00

Jeigu kartu vartojama

per parą (100 mg

Maraviroko Cmax: ↑ 3,38

ketokonazolo, CELSENTRI dozę

maraviroko du kartus

Ketokonazolo koncentracijos netirtos,

reikia sumažinti iki 150 mg du

per parą)

poveikio nesitikima.

kartus per parą.

Itrakonazolas

Netirta. Itrakonazolas yra stiprus CYP3A4

Jeigu kartu vartojama

 

inhibitorius, taigi tikimasi maraviroko

itrakonazolo, CELSENTRI dozę

 

koncentracijos padidėjimo.

reikia sumažinti iki 150 mg du

 

 

 

kartus per parą.

Flukonazolas

Manoma, kad flukonazolas yra vidutinio

Jeigu kartu vartojama flukonazolo,

 

stiprumo CYP3A4 inhibitorius.

CELSENTRI 300 mg dozę du

 

Populiacijos farmakokinetikos tyrimai

kartus per parą reikia vartoti

 

rodo, kad maraviroko dozės keisti

atsargiai.

 

neprireikia.

 

ANTIVIRUSINIAI

VAISTINIAI PREPARATAI

 

HCV veikiantys

Pegiliuotas interferonas ir ribavirinas

CELSENTRI 300 mg du kartus

vaistiniai preparatai

netirti, sąveikos nesitikima.

per parą ir pegiliuotą interferoną ar

 

 

 

ribaviriną galima vartoti kartu

 

 

 

nekeičiant dozės.

NARKOMANIJA

 

 

 

Metadonas

Netirtas, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus

 

 

 

per parą ir metadoną galima vartoti

 

 

 

kartu nekeičiant dozės.

Buprenorfinas

Netirtas, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus ir

 

 

 

buprenorfiną galima vartoti kartu

 

 

 

nekeičiant dozės.

LIPIDŲ KONCENTRACIJ

Ą KRAUJYJE MAŽINANTYS VAISTINIAI

PREPARATAI

Statinai

Netirta, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus

 

 

 

per parą ir statinus galima vartoti

 

 

 

kartu nekeičiant dozės.

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Vienkartinė 0,25 mg

Digoksino AUCt: ↔ 1,00

 

CELSENTRI 300 mg du kartus per

digoksino dozė (300 mg

Digoksino Cmax: ↔ 1,04

 

parą ir digoksiną galima vartoti

maraviroko du kartus

Maraviroko koncentracijos nematuotos,

 

kartu nekeičiant dozės.

per parą)

sąveikos nesitikima.

 

600 mg maraviroko dozės

 

 

 

 

 

 

vartojimas du kartus per parą kartu

 

 

 

su digoksinu netirtas.

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

 

30 mikrogramų

Etinilestradiolio AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg du kartus

etinilestradiolio vieną

Etinilestradiolio Cmax: ↔ 0,99

per parą ir etinilestradiolį galima

kartą per parą

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

(100 mg maraviroko du

sąveikos nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

150 mikrogramų

Levonorgestrelio AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg du kartus

levonorgestrelio vieną

Levonorgestrelio Cmax: ↔ 1,01

per parą ir levonorgestrelį galima

kartą per parą

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

(100 mg maraviroko du

sąveikos nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

SEDACIJĄ SUKELIANTYS

VAISTINIAI PREPARATAI

 

Benzodiazepinai

 

 

Vienkartinė 7,5 mg

Midazolamo AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg du kartus

midazolamo dozė

Midazolamo Cmax: ↔ 1,21

per parą ir midazolamą galima

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

kartus per parą)

sąveikos nesitikima.

 

VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI

 

Jonažolės preparatai

Maraviroką vartojant kartu su jonažolės

CELSENTRI vartoti kartu su

(Hypericum

preparatais, tikimasi žymaus maraviroko

jonažolės preparatais ar

perforatum)

koncentracijos sumažėjimo ir gali atsirasti

preparatais, kuriuose yra

 

mažesnės nei optimalios maraviroko

jonažolės, nerekomenduojama.

 

koncentracijos, dėl to susilpnėti

 

 

virusologinis atsakas ir pasireikšti

 

 

atsparumas maravirokui.

 

a Maraviroko dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijos pacientams, vartojant kartu su kitais antiretrovirusiniais ar kitokiais vaistiniais preparatais, žr. 1 lentelėje.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie maraviroko vartojimą moterims nėštumo metu yra nedaug. Nėštumo metu vartojamo maraviroko poveikis žmogui nežinomas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad didelė ekspozicija daro toksinį poveikį reprodukcijai. Tirtų rūšių gyvūnams pasireiškė tik svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) (žr. 5.3 skyrių). Maraviroką nėštumo metu vartoti galima tik tada, kai laukiama nauda persveria galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar maravirokas išsiskiria į motinos pieną. Turimi su gyvūnais atliktų toksikologijos tyrimų duomenys rodo, kad į pieną išsiskiria didelis maraviroko kiekis. Tirtų rūšių gyvūnams pasireiškė tik svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) (žr. 5.3 skyrių). Pavojaus naujagimiui ar kūdikiui paneigti negalima.

Rekomenduojama, kad ŽIV infekuotos moterys nežindytų jokiomis aplinkybėmis, kad neperduotų ŽIV kūdikiams.

Vaisingumas

Duomenų apie maraviroko poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, nepageidaujamo poveikio patinų ar patelių vislumui nebuvo (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Maravirokas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Pacientams reikia pasakyti, kad gauta pranešimų apie gydymo maraviroku metu pasireiškusį galvos svaigimą. Sprendžiant apie paciento gebėjimą vairuoti, važiuoti dviračiu arba valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir duomenis apie nepageidaujamas reakcijas į maraviroką.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos įvertintos remiantis IIb/III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti suaugusieji (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2), ir vieno tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti suaugusieji (MERIT), užsikrėtę CCR5 tropiniu ŽIV, bendrais duomenimis (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

IIb/III fazės tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, viduriavimas, nuovargis ir galvos skausmas. Šios nepageidaujamos reakcijos buvo dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai išvardyti toliau, neatsižvelgiant į ekspoziciją.

3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo stebėtos klinikinių tyirmų metu arba po vaistinio preparato patekimo į rinką

Organų sistemų klasės

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Infekcijos ir infestacijos

Pneumonija, stemplės kandidamikozė

nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir

Tulžies latakų vėžys, difuzinė

reti

nepatikslinti navikai (tarp jų cistos

stambiųjų B ląstelių limfoma,

 

ir polipai)

Hodžkino liga, metastazės kauluose,

 

 

metastazės pilvaplėvėje,

 

 

nazofaringinis vėžys, stemplės vėžys

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Anemija

dažni

sutrikimai

Pancitopenija, granulocitopenija

reti

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija

dažni

Psichikos sutrikimai

Depresija, nemiga

dažni

Nervų sistemos sutrikimai

Priepuoliai ir priepuolinis sutrikimas

nedažni

Širdies sutrikimai

Krūtinės angina

reti

Kraujagyslių sutrikimai

Ortostatinė hipotenzija (žr. 4.4 skyrių)

nedažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas, dujų susikaupimas

dažni

 

virškinimo trakte, pykinimas

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Alaninaminotransferazės

dažni

sutrikimai

suaktyvėjimas,

 

 

aspartataminotransferazės

 

 

suaktyvėjimas

 

 

Hiperbilirubinemija, gama

nedažni

 

gliutamiltransferazės suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

Toksinis hepatitas, kepenų funkcijos

reti

 

nepakankamumas, kepenų cirozė,

 

 

šarminės fosfatazės suaktyvėjimas

 

 

kraujyje

 

 

 

 

Kepenų pažeidimas su alergijos

labai reti

 

požymiais

 

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas

dažni

sutrikimai

Stivenso ir Džonsono sindromas /

reti / dažnis

 

toksinė epidermio nekrolizė

nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Miozitas, kreatinfosfokinazės

nedažni

audinio sutrikimai

suaktyvėjimas kraujyje

 

 

Raumenų atrofija

reti

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų funkcijos nepakankamumas,

nedažni

 

proteinurija

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Astenija

dažni

vietos pažeidimai

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gauta pranešimų apie uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, kurios paprastai pasireiškė per 2-6 savaites nuo gydymo pradžios, įskaitant bėrimą, karščiavimą, eozinofiliją ir kepenų reakcijas (taip pat žr. 4.4 skyrių). Gali pasireikšti pavienės odos ar kepenų reakcijos arba jų deriniai.

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG) buvo sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius sąlyginai patogeninius mikroorganizmus. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso ligą), tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešta apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kurie turėjo visuotinai pripažintų rizikos veiksnių, sirgo progresavusia ŽIV liga arba kuriems ilgą laiką buvo taikomas kombinuotas antiretrovirusinis gydymas (KARG). Šio reiškinio dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešta apie ortostatinės hipotenzijos sukelto apalpimo atvejus.

Laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai

4 lentelėje išvardyti ≥ 1 % dažnumu pasireiškę 3-4 laipsnio sutrikimai (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus), remiantis didžiausiu laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiu, neatsižvelgiant į prieš tyrimą buvusius rodmenis.

4 lentelė. ≥ 1 % dažniu pasireiškusių 3-4 laipsnio sutrikimų (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus) didžiausias laboratorinių tyrimų rodmenų pokytis (neatsižvelgiant į buvusį prieš tyrimą), remiantis jungtiniais MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenimis (jungtinė analizė, iki 48 savaičių)

 

 

300 mg

Placebas + OPP

Laboratorinių tyrimų

Riba

maraviroko

 

rodmuo

 

du kartus per

 

 

 

parą

 

 

 

+ OPP

 

 

 

n = 421*

n = 207*

 

 

(%)

(%)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Aspartataminotransferazė

> 5,0 x VNR

4,8

2,9

Alaninaminotransferazė

> 5,0 x VNR

2,6

3,4

Bendras bilirubinas

> 5,0 x VNR

5,5

5,3

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Amilazė

> 2,0 x VNR

5,7

5,8

Lipazė

> 2,0 x VNR

4,9

6,3

Kraujo ir limfinės sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Absoliutus neutrofilų kiekis

< 750/mm3

4,3

1,9

VNR: viršutinė normos riba.

 

 

 

OPP: optimalus pagrindinis gydymo planas.

* Pacientų dalis procentais iš visų pacientų, kurie buvo vertinami pagal kiekvieną laboratorinių tyrimų rodmenį.

MOTIVATE tyrimai truko ilgiau kaip 96 savaites, stebėjimo fazė buvo pratęsta iki 5 metų, kad būtų galima įvertinti maraviroko ilgalaikį saugumą. Ilgalaikio saugumo / pasirinktos vertinamosios baigtys (ILS / PVB) apėmė mirtį, AIDS apibrėžiančius reiškinius, kepenų funkcijos nepakankamumą, miokardo infarktą / širdies išemiją, piktybinius navikus, rabdomiolizę ir kitus sunkius infekcijų reiškinius gydant maraviroku. Šių pasirinktų vertinamųjų baigčių dažnis maraviroką vartojantiems tiriamiesiems stebėjimo fazės metu atitiko dažnį, nustatytą ankstesniu tyrimo momentu.

Anksčiau negydytų pacientų grupėje 3 ar 4 sunkumo laipsnio laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimų pagal ACTG kriterijus dažnis maraviroko ir efavirenzo grupėje buvo panašus.

Vaikų populiacija

Duomenys apie vaikų populiacijos pacientams pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas yra pagrįsti 48 savaičių saugumo duomenimis, gautais A4001031 tyrimo, kurio metu pirmiau gydyti nuo 2 iki 18 metų ŽIV-1 užsikrėtę pacientai vartojo maraviroką du kartus per parą kartu gydant pagal optimalaus pagrindinio gydymo planą (OPP), metu. Apskritai, saugumo vaikams duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų duomenis, stebėtus klinikinių tyrimų metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Didžiausia dozė, kuri buvo vartojama klinikinių tyrimų metu – 1 200 mg. Dozę ribojanti nepageidaujama reakcija buvo ortostatinė hipotenzija.

QT intervalo pailgėjimas buvo nustatytas šunims ir beždžionėms, kurių plazmoje koncentracijos buvo atitinkamai 6 ir 12 kartų didesnės nei tikimasi, kad atsiras organizme žmogaus, vartojančio didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę du kartus per parą. Visgi III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant rekomenduojamą maraviroko dozę, ar specialių farmakokinetikos tyrimų, kuriais buvo vertinama maraviroko įtaka QT intervalo pailgėjimui, palyginti su placebo + OPP, kliniškai reikšmingo QT intervalo pailgėjimo nenustatyta.

Gydymas

Perdozavus maraviroko, specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavus šio vaistinio preparato, reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, įskaitant ligonio paguldymą ant nugaros, atidų ligonio gyvybinių požymių stebėjimą, kraujospūdžio matavimą ir EKG užrašymą.

Jeigu reikia, neabsorbuotą aktyvų maraviroką reikia šalinti skatinant vėmimą ar plaunant skrandį. Šalinant neabsorbuotą vaistinį preparatą, gali būti naudinga skirti vartoti aktyvintosios anglies. Vidutinė dalis maraviroko prisijungia prie baltymų, taigi šalinant vaistinį preparatą, gali būti naudinga dializė. Kitas gydymas turi būti skiriamas pagal nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu yra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai preparatai, kiti antivirusiniai preparatai, ATC kodas – J05AX09.

Veikimo mechanizmas

Maravirokas priklauso vaistinių preparatų, vadinamų CCR5 antagonistais, grupei. Maravirokas selektyviai prisijungia prie žmogaus chemokinų CCR5 receptorių, neleisdamas CCR5 tropiniams ŽIV- 1 prasiskverbti į ląsteles.

Antivirusinis aktyvumas in vitro

Maravirokas in vitro neveikė virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę naudoja CXCR4 koreceptorius (dvigubo tropizmo ir CXCR4 tropiniai virusai toliau bendrai vadinami CXCR4 naudojančiais virusais). Serume koreguota EC90 vertė 43 pirminiuose ŽIV-1 klinikiniuose izoliatuose buvo 0,57 (0,06-10,7) ng/ml ir tarp skirtingų tiriamųjų potipių labai nesiskyrė. Maraviroko antivirusinis aktyvumas prieš ŽIV-2 netirtas. Išsamią informaciją žr. Europos vaistų agentūros (EMA) interneto svetainėje CELSENTRI Europos viešojo vertinimo protokolo (EPAR) farmakologijos skyriuje.

Vartojant kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ląstelių kultūroje, maraviroko antagonizmo su kartu vartojamais NATI, NNATI, PI ar ŽIV fuzijos inhibitoriumi enfuvirtidu, nepasireiškė.

Atsparumas

Yra du virusų atsparumo maravirokui atsiradimo keliai: virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę gali naudoti CXCR4 koreceptorius (CXCR4 naudojantys virusai), selekcija ir virusų, kurie ir toliau naudoja tik CCR5 receptorius (CCR5 tropiniai virusai), selekcija.

In vitro

Dviejų CCR5 tropinių virusų (0 laboratorinių štamų, 2 klinikinių izoliatų) serijinio pasažo būdu in vitro buvo išskirti ŽIV-1 štamai, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs. Maravirokui atsparūs virusai ir toliau buvo CCR5 tropiniai, CCR5 tropiniai virusai netapo CXCR4 naudojančiais virusais.

Atsparumas, susijęs su fenotipu

Maravirokui atsparių virusų atsako priklausomybės nuo koncentracijos kreivė serijinių maraviroko praskiedimų mėginiuose, kuriuose nebuvo 100 % slopinimo, buvo susijusi su fenotipu. Įprastinių vidutinės slopinamosios koncentracijos ir 90 % slopinamosios koncentracijos pokyčių rodmenų su fenotipu susijusiam atsparumui atspindėti naudoti negalima, nes šie rodmenys kartais nepakito dėl labai sumažėjusio jautrumo.

Atsparumas, susijęs su genotipu

Nustatyta, kad mutacijos kaupiasi gp120 apvalkalo glikoproteine (viruso baltymas, kuris prisijungia prie CCR5 koreceptoriaus). Skirtinguose izoliuotuose šių mutacijų buvimo vieta skiriasi. Taigi šių mutacijų reikšmė kitų virusų jautrumui maravirokui nežinoma.

Kryžminis atsparumas in vitro

Klinikiniai ŽIV-1 izoliatai, kurie atsparūs nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NATI), nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NNATI), proteazės inhibitoriams (PI) ir enfuvirtidui, ląstelių kultūroje visi buvo jautrūs maravirokui. In vitro nustatyti maravirokui atsparūs virusai buvo atsparūs ir fuzijos inhibitoriui enfuvirtidui bei proteazės inhibitoriui sakvinavirui.

Atsparumas in vivo Gydyti ligoniai

Pagrindžiamųjų tyrimų (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2) duomenimis, 7,6 % pacientų organizme virusų tropizmas per stebėjimo laikotarpį (per 4-6 savaičių laikotarpį) nuo tyrimo pradžios pakito.

Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CXCR4 naudojantys virusai

CXCR4 naudojančių virusų nustatyta maždaug 60 % asmenų, kuriems gydymas maraviroku buvo nepakankamas, palyginti su 6 % asmenų, kuriems buvo nepakankama placebo + OPP. Tiriant CXCR4 naudojančių virusų atsiradimo gydymo metu priežastis, buvo atlikta išsami 20 reprezentatyviosios imties asmenų (16 asmenų maraviroko grupėje ir 4 asmenų placebo + OPP grupėje), kuriems gydymo nepakankamumo atveju buvo nustatyta CXCR4 naudojančių virusų, klonų analizė. Ši analizė parodė, kad CXCR4 naudojantys virusai greičiau atsirado iš prieš gydymą buvusių, bet prieš gydymą imtuose mėginiuose nenustatytų CXCR4 naudojančių virusų, nei dėl prieš gydymą buvusių CCR5 tropinių virusų mutacijos. Be to, CXCR4 naudojančių virusų tropizmo pacientų, kurių organizme prieš tyrimą rastas CCR5 virusas, organizme analizė po to, kai gydymas maraviroku tapo nepakankamu, parodė, kad 33 iš 36 pacientų organizme virusų populiacija per ilgesnį kaip 35 dienų stebėjimo laikotarpį vėl tapo CCR5 tropine.

Remiantis turimais duomenimis, tuo metu, kai gydymas tapo nepakankamu, CXCR4 naudojančių virusų atsparumo savybės kitiems antiretrovirusiniams preparatams buvo panašios į prieš pradedant gydymą buvusias CCR5 tropinių virusų populiacijos savybes. Taigi pasirenkant gydymo schemą, reikia numatyti, kokią dalį sudaro iš pradžių nenustatyti CXCR4 naudojantys virusai (t. y. nesvarbių virusų populiacija), turintys tas pačias atsparumo savybes, kaip CCR5 tropinių virusų populiacija.

Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CCR5 tropiniai virusai

Atsparumas, susijęs su fenotipu

Gydymo maraviroku nepakankamumo atveju 22 iš 58 pacientų, kuriems buvo nustatyti CCR5 tropiniai virusai, organizme buvo virusų, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs. Kitų 36 pacientų organizme susilpnėjusio jautrumo virusų neaptikta, kaip virusologiniais tyrimais nustatyta reprezentatyvioje grupėje. Šioje grupėje nustatyta žymeklių, kurie susiję su blogu nurodymų vykdymu (maža arba kintanti vaistinio preparato koncentracija ir dažnai apskaičiuotas didelis liekamasis jautrumas OPP). Galima manyti, kad maravirokas gali būti vis dar veiksmingas pacientams, kuriems pasireiškė gydymo nepakankamumas tik R5 virusų atžvilgiu, jeigu didžiausio procentinio slopinimo (DPS) rodmuo yra ≥ 95 % (Phenosense Entry mėginys). Liekamasis aktyvumas in vivo virusams, kurių DPS rodmuo < 95 %, nenustatytas.

Atsparumas, susijęs su genotipu

Svarbiausios mutacijos (V3 kilpos) šiuo metu nurodyti negalima dėl didelio V3 sekos kintamumo ir mažo tirtų mėginių skaičiaus.

Vaikų populiacija

Remiantis 48 savaičių duomenų analize (N = 103), nepakankamo virusologinio veiksmingumo atveju ne CCR5 tropiniai virusai buvo nustatyti 5 iš 23 (22 %) tiriamųjų. Vienam papildomam tiriamajam nepakankamo virusologinio veiksmingumo atveju buvo nustatytas CCR5 tropinis virusas, kurio

jautrumas maravirokui buvo sumažėjęs, nors tai neišliko gydymo pabaigoje. Atrodo, kad tiriamieji, kurių virusologinis gydymas yra nepakankamai veiksmingas, paprastai blogai laikosi nurodymų ir pagal gydymo maraviroku, ir pagal pagrindinio gydymo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais planus. Apskritai, atsparumo maravirokui mechanizmai, stebėti šioje gydytų vaikų populiacijos pacientų grupėje, buvo panašūs į mechanizmus suaugusiųjų populiacijoje.

Klinikinių tyrimų duomenys

Nuo CCR5 tropinių virusų gydomų pacientų tyrimai

Maraviroko (vartojamo kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais) klinikinis veiksmingumas ŽIV RNR koncentracijai plazmoje ir CD4+ ląstelių kiekiui tirtas dviejuose klinikiniuose pagrindžiamuosiuose atsitiktinių imčių dvigubai akluose daugiacentriuose tyrimuose (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2, n = 1076), kuriuose dalyvavo pacientai, užsikrėtę CCR5 tropiniu ŽIV-1, kuris aptiktas Monogram Trofile tyrimu.

Tinkami šiam tyrimui pacientai anksčiau buvo gydomi mažiausiai trijų antivirusinių vaistinių preparatų klasių [≥ 1 nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NATI), ≥ 1 nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), ≥ 2 proteazės inhibitoriais (PI) ir (arba) enfurvirtidu] vaistiniais preparatais arba buvo nustatytas atsparumas bent vienam kiekvienos šių klasių vaistiniam preparatui. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 2:2:1 buvo suskirstyti į grupes ir vartojo 300 mg maraviroko dozę (dozės atitikmuo) vieną kartą per parą, du kartus per parą arba placebą ir kartu taikoma optimali nuo 3 iki 6 antiretrovirusinių vaistinių preparatų foninė terapija (išskyrus mažą ritonaviro dozę). OPP buvo parenkama, atsižvelgiant į asmens ankstesnio gydymo duomenis ir prieš gydymą nustatytą virusų genotipinį ir fenotipinį atsparumą.

5 lentelė. Pacientų demografiniai duomenys prieš pradedant tyrimą (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

 

300 mg maraviroko

Placebas + OPP

Demografiniai duomenys prieš pradedant

du kartus per

 

tyrimą

parą + OPP

 

 

n = 426

n = 209

Amžius (metais)

46,3

45,7

(Ribos, metais)

21-73

29-72

Vyriška lytis

89,7 %

88,5 %

Rasė (baltaodžiai/juodaodžiai/kiti)

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

Vidutinis ŽIV-1 RNR kiekis prieš pradedant tyrimą

4,85

4,86

(log10 kopijų/ml)

 

 

CD4+ ląstelių kiekio mediana prieš pradedant

 

 

tyrimą (ląstelių/mm3)

166,8

171,3

(ribos, ląstelių/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Patikros metu nustatyta ≥ 100 000 viruso kopijų/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Prieš pradedant tyrimą CD4+ ląstelių kiekis buvo

 

 

≤ 200 ląstelių/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

Pacientų dalis (procentais) pagal GSS balą:

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq atsparumo tyrimas

 

 

Pagrindžiamajame tyrime dalyvavo nedaug kitokių etninių grupių nei baltaodžiai pacientai, taigi apie šias pacientų populiacijas duomenys riboti.

CD4+ ląstelių kiekio padidėjimo vidurkis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, pacientų, kuriems gydymas 300 mg maraviroko doze du kartus per parą + OPP (+56 ląstelių/mm3) dėl tropizmo pokyčių, pasireiškusių dvejopo (mišraus) tropizmo ar CXCR4 virusų atsiradimu, buvo nepakankamai veiksmingas, grupėje buvo didesnis, nei pacientų, kuriems buvo nepakankamai veiksmingi placebas + OPP (+13,8 ląstelių/mm3), neatsižvelgiant į tropizmą.

6 lentelė. Veiksmingumo baigtys 48-tą savaitę (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

Baigtys

300 mg maraviroko

Placebas +

Skirtumas 1

 

du kartus per parą

OPP

(patikimumo

 

+ OPP

 

intervalas 2)

 

n = 426

n = 209

 

ŽIV-1 RNR

 

 

 

Vidutinis pokytis, palyginti su

-1,8374

-0,785

-1,055

buvusiu prieš tyrimą

 

 

(-1,327, -0,783)

(log kopijų/ml)

 

 

 

Pacientų, kuriems nustatyta

56,1 %

22,5 %

Šansų santykis: 4,76

< 400 ŽIV-1 RNR kopijų/ml,

 

 

(3,24, 7,00)

procentinė dalis

 

 

 

Pacientų, kuriems nustatyta

45,5 %

16,7 %

Šansų santykis: 4,49

< 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml,

 

 

(2,96, 6,83)

procentinė dalis

 

 

 

CD4+ ląstelių kiekis

 

 

 

Pokytis, palyginti su buvusiu

122,78

59,17

63,13

prieš tyrimą

 

 

(44,28, 81,99)2

(ląstelių/μl)

 

 

 

1p reikšmė < 0,0001

2Visų veiksmingumo vertinamųjų baigčių patikimumo intervalai buvo 95 %, išskyrus ŽIV-1 RNR pokyčio, kuris palyginti su buvusiu prieš tyrimą buvo 97,5 %.

MOTIVATE tyrimų, kuriuose buvo naudoti jautresni tropizmo patikros mėginiai (Trofile ES), retrospektyviosios analizės duomenimis, atsako dažnis (< 50 kopijų/ml 48-ą savaitę) pacientams, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyti tik CCR5 tropiniai virusai, buvo 48,2 % vartojant maraviroką + OPP (n = 328) ir 16,3 % placebu + OPP gydytiems pacientams (n = 178).

300 mg maraviroko dozė du kartus per parą + OPP buvo pranašesnis už placebą + OPP visuose tiriamųjų pacientų pogrupiuose (žr. 7 lentelę). Pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą nustatomas mažas CD4+ ląstelių kiekis (t. y. < 50 ląstelių/μl), baigtys buvo mažiau palankios. Šiame pogrupyje buvo daugiau blogos prognozės žymenų, pavyzdžiui: labai didelis atsparumas ir didelis virusų kiekis prieš pradedant gydymą. Visgi nustatyta žymi gydymo maraviroku nauda, palyginti su placebo + OPP taikymu (žr. 7 lentelę).

7 lentelė. Pacientų, kuriems 48-tą savaitę nustatyta < 50 kopijų/ml, dalis pogrupiuose (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

 

ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

Pogrupiai

300 mg maraviroko

Placebas + OPP

du kartus per parą

 

 

+ OPP

 

 

n = 426

n = 209

ŽIV-1 RNR patikra (kopijų/ml)

 

 

< 100 000

 

 

≥ 100 000

58,4 %

26,0 %

 

34,7 %

9,5 %

Prieš tyrimą CD4+ (ląstelių/μl)

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Aktyvių ARV kiekis taikant

 

 

OPP 1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1 Pagal GSS balą.

 

 

Nuo ne CCR5 tropinių virusų gydomų pacientų tyrimai

Dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinių imčių daugiacentris panašaus plano į MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 bandomasis A4001029 tyrimas, kuriame dalyvavo ligoniai, užsikrėtę dvejopo (mišraus) tropizmo arba CXCR4 tropiniais ŽIV-1. Šio tyrimo duomenimis, gydymas maraviroku, palyginti su placebu + OPP, buvo nei pranašesnis, nei ne prastesnis, nors nepageidaujamų pasekmių virusų ar CD4+ ląstelių kiekiui nenustatyta.

Tyrimai su anksčiau negydytais pacientais

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo (MERIT) metu maravirokas buvo palygintas su efavirenzu, abu vaistinius preparatus vartojant kartu su zidovudinu / lamivudinu (n = 721, 1:1). Po 48 savaičių gydymo maravirokas nebuvo pranašesnis už efavirenzą pagal vertinamąją baigtį ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml (atitinkamai 65,3, palyginti su 69,3 %, mažesnė pasikliautinoji juosta -11,9 %). Vartojant maraviroką, daugiau gydytų pacientų nutraukė gydymą dėl nepakankamo veiksmingumo (43, palyginti su 15), o tarp pacientų, kuriems gydymas buvo nepakankamai veiksmingumas, pacientų, kuriems pasireiškė įgytas atsparumas NRTI (daugiausiai lamivudinui), dalis buvo didesnė maraviroko grupėje. Mažiau pacientų nutraukė maraviroko vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių (15, palyginti su 49).

Tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kartu užsikrėtę B ir (arba) C hepatito virusų infekcija

Maraviroko, vartojamo kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ŽIV-1 užsikrėtusiems tiriamiesiems, kurių ŽIV RNR yra < 50 kopijų/ml, kartu užsikrėtusiems B ir (arba) C hepatito virusų infekcija, saugumas kepenims buvo įvertintas keliuose centruose atlikto, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu. 70 tiriamųjų (A klasės pagal Child-Pugh, n = 64; B klasės pagal Child-Pugh, n = 6) atsitiktiniu būdu buvo atrinkti į maraviroko grupę ir 67 tiriamieji (A klasės pagal Child-Pugh, n = 59; B klasės pagal Child-Pugh, n = 8) atsitiktiniu būdu buvo atrinkti į placebo grupę.

Pagrindinis tikslas buvo įvertinti 3 ir 4 laipsnio ALT aktyvumo pokyčių (> 5 kartus viršijančių viršutinę normos ribą [VNR], kai pradinis ALT aktyvumas yra ≤ VNR; arba > 3,5 karto viršijančių viršutinę normos ribą [VNR], kai pradinis ALT aktyvumas yra > VNR) 48-ąją savaitę dažnį. Po vieną tiriamąjį kiekvienoje gydymo grupėje atitiko pagrindinę vertinamąją baigtį 48-ąją savaitę (8-ąją savaitę placebo grupėje ir 36-ąją savaitę maraviroko grupėje).

Tyrimai, kuriuose dalyvavo gydyti vaikų populiacijos pacientai, užsikrėtę CCR5 tropiniais virusais

A4001031 tyrimas yra atviras, keliuose centruose atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai (nuo 2 metų iki mažiau kaip 18 metų), kuriems padidinto jautrumo Trofile mėginiu buvo diagnozuota CCR5 tropinių ŽIV-1 infekcija. Tiriamiesiems patikros metu turėjo būti nustatyta daugiau kaip 1 000 ŽIV-1 RNR kopijų mililitre.

Visi tiriamieji (n = 103) vartojo maraviroką du kartus per parą ir buvo gydyti pagal OPP. Maraviroko dozė buvo apskaičiuota pagal kūno paviršiaus plotą ir dozės koreguotos atsižvelgiant į tai, ar tiriamasis vartoja stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ir (arba) sužadinančius vaistinius preparatus.

Vaikų populiacijos pacientų, turinčių palankų tropizmą, grupėje 40 % patikros mėginių buvo nustatytas dvejopas (mišrus) tropizmas ar CXCR4 tropiniai virusai (2-6 metų grupėje – maždaug 30 % ir 12-18 metų grupėje – maždaug 45 %), o tai rodo tropizmo nustatymo ir vaikų populiacijos pacientams svarbą.

Populiaciją sudarė 52 % moteriškos lyties ir 69 % juodaodžiai tiriamieji, kurių vidutinis amžius –

10 metų (kitimo sritis – nuo 2 metų iki 17 metų). Pradedant tyrimą, ŽIV-1 RNR vidutinė koncentracija plazmoje buvo 4,3 log10 kopijų/ml (kitimo sritis – nuo 2,4 iki 6,3 log10 kopijų mililitre), CD4+ ląstelių vidutinis kiekis – 551 ląstelė/mm3 (kitimo sritis – nuo 1 iki 1 654 ląstelės/ mm3) ir CD4+ vidutinė % dalis – 21 % (kitimo sritis – nuo 0 % to 42 %).

48-ąją savaitę išanalizavus dingusių, pakeitusių arba nutraukusių gydymą tiriamųjų, prilygintų nepakankamam gydymo veiksmingumui, duomenis, 48 % maraviroku ir pagal OPP gydytiems tiriamiesiems buvo pasiektos mažesnės kaip 48 kopijų/ml ŽIV-1 RNR koncentracijos, o 65 % tiriamųjų buvo pasiektos mažesnės kaip 400 kopijų mililitre ŽIV-1 RNR koncentracijos. CD4+ ląstelių vidutinio kiekio (procentinės dalies) padidėjimas per laikotarpį nuo tyrimo pradžios iki 48 savaitės buvo 247 ląstelės/mm3 (5 %).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Maraviroko absorbcija kinta, būna keli absorbcijos pikai. Sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę 300 mg tiekiamų tablečių dozę, plazmoje vidutinė didžiausia maraviroko koncentracija atsiranda po 2 valandų (ribos 0,5-4 valandų). Išgertų didesnių nei rekomenduojamos maraviroko dozių farmakokinetika dozei neproporcinga. Absoliutus 100 mg dozės biologinis prieinamumas − 23 %, o numatomas 300 mg dozės − 33 %. Maravirokas yra P-glikoproteino pernašos substratas.

Sveikų suaugusių savanorių, išgėrusių 300 mg tabletę kartu su labai riebiais pusryčiais, plazmoje maraviroko Cmax ir AUC sumažėja 33 %, o išgėrusių 75 mg geriamojo tirpalo kartu su labai riebiais pusryčiais plazmoje maraviroko AUC sumažėja 73 %. Tablečių tyrimai atskleidė mažesnę maisto įtaką vartojant didesnes dozes.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę tiriamieji (vartojant tablečių formas), arba tyrimų vaikų populiacijoje (vartojant ir tablečių, ir geriamojo tirpalo formas), metu maisto apribojimų nebuvo. Duomenys nesukėlė kokių nors svarbių abejonių dėl veiksmingumo ar saugumo, susijusių su dozės vartojimu valgant arba be maisto. Taigi, rekomenduojamas maraviroko tablečių ir geriamojo tirpalo dozes suaugusiesiems, paaugliams ir 2 metų ar vyresniems vaikams, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg, galima vartoti valgant ir be maisto (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Maravirokas prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (maždaug 76 %), jam būdingas vidutinio stiprumo afinitetas albuminui ir alfa 1 rūgšties glikoproteinui. Maraviroko pasiskirstymo tūris − maždaug 194 l.

Biotransformacija

Tyrimai su žmonėmis ir tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis bei svarbiausiais fermentais parodė, kad daugiausia maraviroko metabolizuojama citochromo P450 sistemoje, susidaro iš esmės ŽIV-1 neveikiantys metabolitai. Tyrimai in vitro rodo, kad CYP3A4 yra svarbiausias

izofermentas, veikiantis maraviroko metabolizmą. Be to, tyrimai in vitro rodo, kad polimorfiniai CYP2C9, CYP2D6 ir CYP2C19 izofermentai didelės įtakos maraviroko metabolizmui neturi.

Maravirokas yra svarbiausia kraujotakoje esanti medžiaga (maždaug 42 % radioaktyvumo) po vienkartinės 300 mg dozės išgėrimo. Svarbiausias žmogaus kraujotakoje esantis metabolitas yra antrinis aminas (maždaug 22 % radioaktyvumo), susidarantis N-dealkilinimo būdu. Šis poliarinis metabolitas svarbaus farmakologinio poveikio nedaro. Kiti metabolitai atsiranda monooksidacijos būdu ir lemia mažą dalį plazmos radioaktyvumo.

Eliminacija

Atlikti vienkartinės 300 mg žymėtojo 14C maraviroko dozės masės pusiausvyros ir ekskrecijos tyrimai. Per 168 valandas maždaug 20 % radioaktyvumo pasišalino su šlapimu ir 76 % − su išmatomis. Daugiausia vaistinio preparato šalinama maraviroko pavidalu su šlapimu (vidutiniškai 8 % dozės) ir su išmatomis (vidutiniškai 25 % dozės). Kita dalis šalinama metabolitų pavidalu. Į veną

sušvirkšto maraviroko (30 mg) pusinis periodas buvo 13,2 val., 22 % dozės pasišalino nepakitusio vaistinio preparato pavidalu su šlapimu, bendrasis klirensas buvo 44,0 l/val., klirensas pro inkstus 10,17 l/val.

Ypatingųjų populiacijų pacientai

Vaikų populiacija

Maraviroko farmakokinetikos duomenys buvo įvertinti klinikinio tyrimo A4001031 dozės nustatymo etapo metu, intensyviosios atrankos būdu ištyrus 50 gydytų, CCR5 tropiniais ŽIV-1 užsikrėtusių vaikų populiacijos pacientų nuo 2 iki 18 metų (kūno masė nuo 10,0 iki 57,6 kg). Dozės buvo vartotos valgant intensyvaus farmakokinetikos vertinimo dienomis ir optimizuojamos, kad būtų pasiekta

didesnė kaip 100 ng/ml vidutinė koncentracija per dozavimo intervalą (Cvidutinė). Kitais atvejais maravirokas buvo vartotas valgant arba be maisto. Pradinė maraviroko dozė buvo apskaičiuota pagal

suaugusiųjų dozes, atsižvelgiant į pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) 1,73 m2 nustatytas vaikų ir paauglių KPP (m2) ribas. Be to, dozuojama buvo atsižvelgiant į tai, ar tiriamieji pagal OPP vartoja stipraus poveikio CYP3A inhibitorių (38 iš 50), stipraus poveikio CYP3A sužadinančius vaistinius preparatus (2 iš 50) arba kitus vaistinius preparatus, kurie nėra stipraus poveikio CYP3A inhibitoriai ar stipraus poveikio CYP3A sužadinantys vaistiniai preparatai (10 iš 50). Visų tiriamųjų, įskaitant papildomus 47 tiriamuosius, kurie vartojo stipraus poveikio CYP3A inhibitorius, nedalyvavusius dozės nustatymo etape, farmakokinetikos duomenys buvo vertinti išsklaidytos atrankos būdu. Stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ir (arba) sužadinančių vaistinių preparatų įtaka maraviroko farmakokinetikos rodmenims vaikų populiacijos pacientų organizme buvo panaši į stebėtą suaugusiesiems.

Pagal KPP (m2) nustatytos ribos buvo moduliuojamos, atsižvelgiant į pagal kūno masę (kg) nustatytas ribas, norint supaprastinti dozavimą ir sumažinti dozavimo klaidas (žr. 4.2 skyrių). Vartojant pagal kūno masę (kg) nustatytas dozes pirmiau gydytiems, ŽIV-1 užsikrėtusiems vaikams ir paaugliams, maraviroko ekspozicijos buvo panašios į stebėtas pirmiau gydytiems suaugusiesiems, vartojantiems rekomenduojamas dozes kartu su kitais vaistiniais preparatais. Maraviroko farmakokinetika jaunesnių kaip 2 metų vaikų populiacijos pacientų organizme neištirta (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Atlikta I/IIa ir III fazės tyrimų populiacijos (16-75 metų) analizė parodė, kad amžius įtakos farmakokinetikai neturi (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atliktas tyrimas, kurio metu 300 mg maraviroko dozės farmakokinetika asmenų, sergančių sunkiu

inkstų funkcijos sutrikimu (KLkreatinino < 30 ml/min., n = 6) ir galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), organizme buvo palyginta su sveikų savanorių (n = 6). Geometrinis maraviroko AUCinf vidurkis

(CV%) buvo toks: sveikų savanorių organizme (normali inkstų funkcija) 1 348,4 ng val./ml (61 %),

sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu 4 367,7 ng val./ml (52 %), sergant GSIL (dozuojant po dializės seanso) 2 677,4 ng val./ml (40 %) ir sergant GSIL (dozuojant prieš dializės seansą) 2 805,5 ng val./ml (45 %). C max (CV%) buvo 335,6 ng/ml (87 %) sveikų savanorių organizme (normali inkstų funkcija), 801,2 ng/ml (56 %) sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, 576,7 ng/ml (51 %) sergant GSIL (dozuojant po dializės seanso) ir 478,5 ng/ml (38 %) sergant GSIL (dozuojant prieš dializės seansą). Dializė minimaliai veikė ekspoziciją tiriamųjų, sergančių GSIL, organizme. Ekspozicijos tiriamųjų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu ar GSIL, organizme buvo ribose, kurios nustatytos vienkartinės 300 mg maraviroko dozės tyrimų su sveikais savanoriais, kurių inkstų funkcija normali, metu. Taigi pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu ir maraviroką vartoja ne kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, dozę keisti nebūtina (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Be to, tyrimo metu kartotinių maraviroko dozių, vartojamų kartu su 1 000/100 mg sakvinaviro/ritonaviro du kartus per parą (stiprus CYP3A4 inhibitorius) 7 paras, farmakokinetika

tiriamųjų, kurie serga lengvu (KLkreatinino > 50 ir 80 ml/min., n = 6) ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (KLkreatinino 30 ir 50 ml/min., n = 6), organizme buvo palyginta su sveikų savanorių (n = 6). Tiriamieji vartojo 150 mg maraviroko dozes skirtingu dažnumu (sveiki savanoriai

kas 12 valandų, sergantieji lengvu inkstų funkcijos sutrikimu kas 24 valandas, sergantieji vidutinio

sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu kas 48 valandas). Vidutinė maraviroko koncentracija (Cvidutinė) po 24 val. tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali, ir tų kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu ar

vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, buvo atitinkamai 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ir

223,7 ng/ml. Tiriamųjų, sergančių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, maraviroko Cvidutinė praėjus 24-48 valandoms, buvo maža (Cvidutinė 32,8 ng/ml). Taigi dozuojant vaistinį preparatą rečiau kaip kas 24 valandas, asmenų, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, organizme vaistinio preparato

ekspozicija laikotarpiu nuo 24 iki 48 valandos gali būti netinkama.

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu ir maraviroką vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina keisti dozę (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Didelė dalis maraviroko metabolizuojama kepenyse ir eliminuojama pro kepenis. Atliktas palyginamasis vienkartinės 300 mg maraviroko dozės tyrimas su pacientais, sergančiais lengvu (A klasės pagal Child-Pugh, n = 8) ir vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh, n = 8) kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su sveikais asmenimis (n = 8). Cmax ir AUClast geometrinis vidutinis santykis buvo atitinkamai bent 11 % ir 25 % didesnis asmenų, kurie sirgo lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, ir atitinkamai 32 % ir 46 % didesnis asmenų, kurie sirgo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su asmenimis, kurių kepenų funkcija normali. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo įtaka gali būti nepakankamai įvertinta dėl duomenų apie pacientus, kurių organizme metabolizmas susilpnėjęs, stokos ir sustiprėjusio šių pacientų organizme klirenso pro inkstus. Taigi duomenis vertinti reikia atsargiai. Maraviroko farmakokinetika ligonių, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Rasė

Svarbių farmakokinetikos skirtumų baltaodžių, azijiečių ir juodaodžių asmenų organizme nenustatyta. Kitų rasių asmenų organizme farmakokinetika netirta.

Lytis

Svarbių farmakokinetikos skirtumų nenustatyta.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) nustatytas beždžionių (100 % prisijungimas prie receptorių) ir ribotas pelių, žiurkių, triušių ir šunų organizme. Pelėms ir žmonėms, kurių organizme dėl genetinės informacijos pašalinimo stinga CCR5 receptorių, nepageidaujamo poveikio nenustatyta.

In vitro ir in vivo tyrimai parodė, kad didesnės už gydomąją maraviroko dozės gali ilginti QTc intervalą, nepasireiškiant aritmijai.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis parodė, kad svarbiausiais toksinio poveikio organas taikinys yra kepenys (transaminazių suaktyvėjimas, tulžies latakų išvešėjimas ir nekrozė).

Maraviroko kancerogeninis poveikis buvo tiriamas 6 mėnesių tyrimo su pelėmis, turinčiomis paveldimos genetinės medžiagos, perkeltos iš kito organizmo, bei 24 mėnesių tyrimo su žiurkėmis metu. Tyrimo su pelėmis duomenimis, maravirokas, kai jo sisteminė ekspozicija buvo nuo 7 iki 39

kartų didesnė nei ekspozicija (pagrįsta AUC0-24val. vertinimu) organizme žmogaus, vartojančio didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę du kartis per parą, statistiškai reikšmingai nedažnino jokios

rūšies auglių. Tyrimo su žiurkėmis duomenimis, maravirokas, kai jo sisteminė ekspozicija buvo 21 kartą didesnė nei numatoma ekspozicija organizme žmogaus, sukėlė skydliaukės adenomų, susijusių su adaptaciniais kepenų pokyčiais. Manoma, kad šių reiškinių reikšmė žmogui maža. Be to, tiriamosioms žiurkėms, kurių organizme sisteminė ekspozicija buvo mažiausiai 15 kartų didesnė nei numatoma laisvo maraviroko ekspozicija žmogaus organizme, nustatytas tulžies latakų vėžys (2 iš 60 patinų, gavusių 900 mg/kg dozę) ir tulžies latakų auglys (1 iš 60 patelių, gavusių 500 mg/kg dozę).

Daugybė in vitro ir in vivo mėginių, įskaitant atvirkštines bakterijų mutacijas, chromosomų aberacijas su žmogaus limfocitais ir žiurkių kaulų čiulpų mikrobranduoliais, maraviroko mutageninio ar genotoksinio poveikio neparodė.

Iki 1 000 mg/kg maraviroko dozės netrikdė žiurkių patinų ir patelių poravimosi ar vislumo bei neveikė žiurkių patinų spermos. Tokios dozės ekspozicija yra 39 kartus didesnė nei klinikoje nustatomą AUC, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą.

Embriono ir vaisiaus raidos tyrimai atlikti su žiurkėmis ir triušiais, duodant dozes, kurioms esant, AUC būna atitinkamai iki 39 ir 34 kartų didesnis nei klinikoje nustatomas, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą dozę. Triušių patelėms toksinės dozės lėmė 7 triušiukų, o vidutinė 75 mg/kg dozė ‒ vieno triušiuko išorinius apsigimimus.

Pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimai atlikti su žiurkėmis ir triušiais, duodant dozes, kurioms esant, AUC būna iki 27 kartų didesnės nei klinikoje nustatomos, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą. Vienintelis poveikis buvo šiek tiek padidėjęs motorinis aktyvumas mažiems ir suaugusiems žiurkių patinams duodant dideles dozes, nors duodant patelėms, jokio poveikio nepasireiškė. Kitų jauniklių raidos parametrų, įskaitant vislumą ir reprodukcinę elgseną, patelei duodamas maravirokas neveikė.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas,

Karboksimetilkrakmolo natrio druska

Magnio stearatas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 3350

Talkas

Sojų lecitinas

Indigokarmino aliuminio kraplakas (E 132)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

CELSENTRI 25 mg plėvele dengtos tabletės

120 plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno buteliukai (DTPE) su polipropileno vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, karščio indukcijos būdu užsandarinti aliuminio folijos / polietileno plomba.

CELSENTRI 75 mg plėvele dengtos tabletės

120 plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno buteliukai (DTPE) su polipropileno vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, karščio indukcijos būdu užsandarinti aliuminio folijos / polietileno plomba.

CELSENTRI 150 mg plėvele dengtos tabletės

180 plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno buteliukai (DTPE) su polipropileno vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, karščio indukcijos būdu užsandarinti aliuminio folijos / polietileno plomba.

30, 60, 90 plėvele dengtų tablečių ir sudėtinė pakuotė, kurioje yra 180 (2 pakuotės po 90) plėvele dengtų tablečių, polivinilo chlorido (PVC) ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės kartono dėžutėse.

CELSENTRI 300 mg plėvele dengtos tabletės

180 plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno buteliukai (DTPE) su polipropileno vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, karščio indukcijos būdu užsandarinti aliuminio folijos / polietileno plomba.

30, 60, 90 plėvele dengtų tablečių ir sudėtinė pakuotė, kurioje yra 180 (2 pakuotės po 90) plėvele dengtų tablečių, polivinilo chlorido (PVC) ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės kartono dėžutėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

CELSENTRI 25 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/418/001 (180 tablečių)

EU/1/07/418/002 (30 tablečių)

EU/1/07/418/003 (60 tablečių)

EU/1/07/418/004 (90 tablečių)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tablečių – sudėtinė pakuotė)

CELSENTRI 300 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/07/418/006 (180 tablečių)

EU/1/07/418/007 (30 tablečių)

EU/1/07/418/008 (60 tablečių)

EU/1/07/418/009 (90 tablečių)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tablečių – sudėtinė pakuotė)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. rugsėjo 18 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. liepos 20 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CELSENTRI 20 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename geriamojo tirpalo mililitre yra 20 mg maraviroko.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas.

Skaidrus, bespalvis geriamasis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Jau gydytų suaugusiųjų, paauglių ir 2 metų bei vyresnių vaikų, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg, užsikrėtusių tik CCR5 tropiniu ŽIV-1, gydymas CELSENTRI kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius).

4.3Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis ŽIV infekcijos gydymo patirties.

Dozavimas

Prieš pradedant vartoti CELSENTRI, atitinkamais patvirtintais metodais ištyrus naujai paimtus kraujo mėginius, turi būti nustatyta, kad pacientas užsikrėtęs tik CCR5 tropiniu ŽIV-1 (t. y. nenustatoma CXCR4 arba dvejopo tropizmo [mišrių] virusų). Klinikinių CELSENTRI tyrimų metu buvo naudojamas Monogram Trofile tyrimas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Įvertinus gydymo istoriją ir saugomus mėginius, virusų tropizmo tiksliai numatyti negalima.

Duomenų apie pakartotinį CELSENTRI vartojimą pacientams, kuriems šiuo metu nustatomas tik CCR5 tropinis ŽIV-1, bet anksčiau CXCR4 ar dvejopo tropizmo (mišrių) virusų infekcijos gydymas CELSENTRI (ar kitais CCR5 antagonistais) buvo neveiksmingas, šiuo metu nėra. Duomenų apie skirtingų grupių antiretrovirusinių vaistinių preparatų pakeitimą CELSENTRI pacientams, kurių virusologinis atsakas nuslopintas, duomenų nėra. Reikia numatyti kitas gydymo galimybes.

Suaugusieji

Rekomenduojama CELSENTRI dozė – 150 mg (vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A inhibitoriumi kartu su stipraus poveikio CYP3A sužadinančiu vaistiniu preparatu arba be stipraus poveikio CYP3A sužadinančio vaistinio preparato), 300 mg (vartojant be stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ar sužadinančių vaistinių preparatų) arba 600 mg (vartojant kartu su stipraus poveikio CYP3A sužadinančiu vaistiniu preparatu be stipraus poveikio CYP3A inhibitoriaus) du kartus per parą, atsižvelgiant į sąveiką su kartu vartojamais kitais antiretrovirusiniais ar kitokiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

Vaikai nuo 2 metų, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg

Rekomenduojama CELSENTRI dozė turi būti skiriama, atsižvelgiant į kūno masę (kg) ir negali būti didesnė už suaugusiesiems rekomenduojamą dozę. Jeigu vaikas negali patikimai nuryti CELSENTRI tablečių, reikia skirti geriamąjį tirpalą (20 mg viename mililitre).

Rekomenduojama CELSENTRI dozė skiriasi priklausomai nuo sąveikos su kartu vartojamais antiretrovirusiniais ir kitais vaistiniais preparatais. Atitinkamą dozavimą suaugusiesiems žr. 4.5 skyriuje.

Dauguma vaistinių preparatų dėl sąveikos daro didelę įtaką maraviroko ekspozicijai. Prieš nustatant CELSENTRI dozę pagal kūno masę, reikia atidžiai nustatyti suaugusiųjų dozę pagal 2 lentelę 4.5 skyriuje. Tada pagal toliau esančią 1 lentelę galima nustatyti atitinkamą dozę vaikų populiacijos pacientams. Jeigu vis dar lieka abejonių, reikia kreiptis konsultacijos į vaistininką.

1 lentelė. Rekomenduojamas dozavimo planas 2 metų ir vyresniems vaikams, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg

Dozavimas

Kartu

CELSENTRI dozė vaikams, atsižvelgiant į kūno masę

vartojami

 

 

 

 

Nuo 10 iki

Nuo 20 iki

Nuo 30 iki

Ne mažiau

suaugusiesiems*

vaistiniai

mažiau kaip

mažiau kaip

mažiau kaip

 

preparatai

kaip 40 kg

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie yra

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

150 mg du kartus

CYP3A

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

inhibitoriai (su

du kartus per

du kartus per

du kartus per

du kartus per

per parą

CYP3A

parą

parą

parą

parą

 

sužadinančiu

 

 

 

 

 

 

vaistiniu

 

 

 

 

 

preparatu ar be

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

sužadinančio

 

 

 

 

 

vaistinio

 

 

 

 

 

preparato)

 

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie nėra

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

300 mg du kartus

poveikio

Trūksta duomenų, kurie

300 mg

300 mg

CYP3A

du kartus per

du kartus per

per parą

inhibitoriai ar

pagrįstų tokių dozių vartojimą.

 

stipraus

 

 

parą

parą

 

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

sužadinantys

 

 

 

 

 

vaistiniai

 

 

 

 

 

preparatai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI su

 

 

 

 

 

vaistiniais

 

 

 

 

 

preparatais,

 

 

 

 

 

kurie yra

Trūksta duomenų, kurie pagrįstų tokių dozių vartojimą, ir todėl

 

CYP3A

600 mg du kartus

CELSENTRI nerekomenduojama vartoti vaikams, kurie kartu

sužadinantys

vartoja sąveikaujančių vaistinių preparatų, kuriuos vartojantiems

per parą

vaistiniai

suaugusiesiems reikėtų vartoti 600 mg dozę du kartus per parą.

 

preparatai (be

 

 

 

 

 

 

stipraus

 

 

 

 

 

poveikio

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

inhibitoriaus)

 

 

 

 

* Remiantis vaistinių preparatų tarpusavio sąveika (žr. 4.5 skyrių).

Ypatingosios populiacijos

Senyvi pacientai

Vyresnių nei 65 metų pacientų gydymo patirtis ribota (žr. 5.2 skyrių), todėl šios grupės pacientus gydyti CELSENTRI reikia atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Suaugusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas yra < 80 ml/min., jau vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius, maraviroko dozės intervalą reikia koreguoti iki 150 mg vieną kartą per parą (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaistinių preparatų ar gydymo planų, kuriems būdingas toks stiprus CYP3A4 slopinimas, pavyzdžiai yra:

ritonaviru sustiprinti proteazės inhibitoriai (išskyrus tipranavirą ir ritonavirą);

kobicistatas;

itrakonazolas, vorikonazolas, klaritromicinas ir telitromicinas;

telapreviras ir bocepreviras.

CELSENTRI reikia vartoti atsargiai suaugusiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos

sutrikimas (KLkreatinino < 30 ml/min.), vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorius (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti specifinę dozę vaikų populiacijos pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, todėl šios populiacijos pacientams CELSENTRI vartoti reikia atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie suaugusius pacientus, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, yra mažai ir nėra duomenų, kuriais remiantis būtų galima rekomenduoti specifinę dozę vaikų populiacijos pacientams. Todėl pacientams, kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, CELSENTRI vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacijos pacientai (jaunesni kaip 2 metų kūdikiai arba vaikai, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 10 kg)

CELSENTRI saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 2 metų kūdikiams ar vaikams, kurių kūno masė yra mažesnė kaip 10 kg, neištirti (žr. 5.2 skyrių). Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

CELSENTRI galima gerti valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Nors įrodytas antiretrovirusinio gydymo virusų slopinimo veiksmingumas reikšmingai sumažinant kitų asmenų užkrėtimo virusais lytiniu keliu riziką, liekamosios rizikos paneigti negalima. Kad būtų išvengta kitų asmenų užkrėtimo virusais, reikia laikytis atsargumo priemonių pagal nacionalines rekomendacijas.

Kepenų liga

Specialių maraviroko saugumo ir veiksmingumo tyrimų su ligoniais, sergančiais svarbiomis gretutinėmis kepenų ligomis, neatlikta.

Užregistruota toksinio poveikio kepenims ir kepenų pažeidimo su alergijos požymiais, kuriuos sukėlė maravirokas, atvejų. Be to, tyrimų, kuriuose dalyvavo gydyti ŽIV užsikrėtę ligoniai, metu vartojant maraviroką, nustatytas kepenų nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas, visgi 3 ar 4 laipsnio kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimų iš viso nepadaugėjo (žr. 4.8 skyrių). Anksčiau negydytiems pacientams kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai pasireiškė nedažnai ir tiriamųjų grupėse dažnis buvo panašus (žr. 4.8 skyrių). Ligonius, kurie prieš pradedant gydymą sirgo kepenų funkcijos sutrikimu, įskaitant lėtinį aktyvų hepatitą, taikant sudėtinę antiretrovirusinę terapiją, kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimai gali padažnėti, taigi tokius ligonius reikia stebėti įprasta tvarka.

Jeigu ligoniui atsiranda ūminio hepatito požymių ar simptomų, ypač, jeigu įtariamas su vaistinio preparato vartojimu susijęs jautrumo padidėjimas arba padaugėja kepenų transaminazių ir kartu atsiranda išbėrimas ar kitų galimo sisteminio jautrumo padidėjimo simptomų (pvz., niežtintysis išbėrimas, eozinofilija ar IgE padaugėjimas), labai atidžiai apsvarsčius, maraviroko vartojimą reikia nutraukti.

Duomenys apie pacientus, kurie kartu yra užsikrėtę B ir (arba) C hepatito virusų infekcija, yra riboti (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus gydyti reikia atsargiai. Tais atvejais, jeigu kartu vartojama antivirusinių preparatų nuo B ir (arba) C hepatito, žr. atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Ligonių, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, gydymo patirtis ribota, taigi maraviroką šios grupės pacientams reikia vartoti atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sunkios odos ir padidėjusio jautrumo reakcijos

Buvo pranešta apie pacientams, vartojantiems maraviroką, pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant sunkius ir gyvybei pavojų galinčius kelti reiškinius, daugeliu atvejų kartu vartojant kitus vaistinius preparatus, susijusius su šiomis reakcijomis. Tokios reakcijos buvo bėrimas, karščiavimas ir kartais organų funkcijos sutrikimas bei kepenų nepakankamumas. Jeigu atsiranda sunkių odos ar padidėjusio jautrumo reakcijų požymių ir simptomų, reikia nedelsiant nutraukti maraviroko ir kitų įtariamų vaistinių preparatų vartojimą. Reikia stebėti klinikinę būklę ir svarbius biocheminių tyrimų rodmenis bei pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

Saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai

Duomenys apie maraviroko vartojimą pacientams, sergantiems sunkia širdies ir kraujagyslių liga, riboti, taigi tokius pacientus gydyti maraviroku reikia labai atsargiai. Pagrindžiamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, duomenimis, išeminės širdies ligos reiškinių dažniau nustatyta pacientams, gydytiems maraviroku nei placebu (11 iš 609 pacientų metų, palyginti su 0 iš 111 pacientų metų). Negydytiems pacientams tokie reiškiniai maraviroko ir kontrolinio vaistinio preparato (efavirenzo) grupėje pasireiškė panašiu dažniu.

Ortostatinė hipotenzija

Sveikiems savanoriams, tyrimų metu vartojusiems didesnes nei rekomenduojamas maraviroko dozes, ortostatinės hipotenzijos simptomų atsirado dažniau nei vartojusiems placebą. Reikia būti atsargiems, skiriant vartoti maraviroko pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie gali mažinti kraujospūdį. Be to, maraviroko reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas, kurie turi ortostatinės hipotenzijos atsiradimo rizikos veiksnių arba anksčiau buvo patyrę ortostatinę hipotenziją. Pacientams, kurie serga gretutine širdies ir kraujagyslių

liga, gali būti didesnė kardiovaskulinių nepageidaujamų reakcijų, kuriuos sukelia ortostatinė hipotenzija, rizika.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu pacientams, kurie gydomi stipraus poveikio CYP3A inhibitoriais arba sustiprintais proteazės inhibitoriais (PI) ir maraviroku, gali padidėti ortostatinės hipotenzijos rizika. Ši rizika susijusi su galimu didžiausios maraviroko koncentracijos padidėjimu pacientų, maraviroką vartojančių kartu su stipraus poveikio CYP3A inhibitoriais arba sustiprintais PI, organizme.

Imuninės reaktyvacijos sindromas

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG) buvo sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius sąlyginai patogeninius mikroorganizmus ir sukelti sunkias būkles arba simptomų pasunkėjimą. Pradėjus KARG, paprastai tokios reakcijos stebėtos pirmosiomis savaitėmis ar mėnesiais. Tai buvo citomegalo viruso sukeltas retinitas, generalizuotos ir (arba) židininės mikobakterijų sukeltos infekcijos, Pneumocystis jiroveci (anksčiau buvo vadinama Pneumocystis carinii) sukelta pneumonija. Reikia įvertinti uždegimo simptomus ir, jeigu reikia, pradėti gydymą. Buvo pranešta, kad autoimuniniai sutrikimai (pvz., Greivso liga) pasireiškia ir imuninės reaktyvacijos metu, tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios.

Tropizmas

Maravirokas yra kombinuoto gydymo antiretrovirusiniais preparatais plano dalis. Maravirokas turi būti optimaliai derinamas su kitais antiretrovirusiniais preparatais, kuriems jautrus paciento virusas (žr. 5.1 skyrių).

Maraviroku gali būti gydomi tik pacientai, kuriems atitinkamai patvirtintais jautriais metodais nustatyta, kad jie užsikrėtę tik CCR5 tropiniu ŽIV-1 (t. y. nenustatoma CXCR4 arba dvejopo tropizmo [mišrių] virusų) (žr. 4.1, 4.2 ir 5.1 skyrius). Klinikinių maraviroko tyrimų metu buvo naudojamas Monogram Trofile tyrimas. Įvertinus gydymo istoriją ir saugomus mėginius, virusų tropizmo numatyti negalima.

ŽIV-1 užsikrėtusių pacientų virusų tropizmas bėgant laikui kinta. Taigi gydymą būtina pradėti iš karto, kai tik tropizmas nustatomas.

Atsparumas kitų klasių antiretrovirusiniams preparatams mažoje virusų populiacijoje, kurioje anksčiau CXCR4 tropinių virusų nenustatyta, buvo panašus į pacientų, kuriems nustatyti CCR5 tropiniai virusai.

Remiantis klinikinių tyrimų su anksčiau negydytais pacientais duomenimis, šios grupės pacientų gydyti maraviroku nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Dozės keitimas

Gydytojas turi užtikrinti atitinkamą maraviroko dozės keitimą, maraviroką vartojant kartu su kitais stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais, nes gali būti veikiama maraviroko koncentracija ir gydomasis poveikis (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Žr. ir atitinkamas kitų kartu vartojamų antiretrovirusinių vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Osteonekrozė

Nustatyta osteonekrozės, nors manoma, kad ją gali lemti įvairios priežastys (įskaitant, gydymą kortikosteroidais, alkoholio vartojimą, sunkų imuniteto nuslopinimą ir didelį kūno masės indeksą), atvejų, ypač pacientams, kurie sirgo progresavusia ŽIV sukelta liga ir (arba) buvo taikomas ilgalaikis kombinuotas antiretrovirusinis gydymas (KARG). Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu atsiranda sąnarių dieglių ar skausmas, sąnarių sąstingis ar pasunkėja judėjimas.

Galimas poveikis imunitetui

CCR5 antagonistai gali sutrikdyti imuninį atsaką į įvairias infekcijas. Į tai reikia atsižvelgti gydant tokias užkrečiamąsias ligas, kaip aktyvi tuberkuliozė, invazinė grybelių sukelta užkrečiamoji liga. Pagrindžiamųjų tyrimų duomenimis, AIDS būdingų infekcijų dažnis maraviroko ir placebo grupėse buvo panašus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Maravirokas yra citochromo P450 CYP3A4 izofermentų substratas. Maraviroką vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie sužadina CYP3A4, maraviroko koncentracijos plazmoje gali sumažėti ir susilpnėti gydomasis poveikis. Maraviroką vartojant kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina CYP3A4, maraviroko koncentracijos plazmoje gali padidėti. Maraviroko, vartojamo kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai ir (arba) sužadinantys vaistiniai preparatai, dozę rekomenduojama keisti. Išsami informacija apie kartu vartojamus vaistinius preparatus pateikiama toliau (žr. 2 lentelę).

Tyrimai su žmogaus kepenų mikrosomomis ir rekombinacinių fermentų sistemomis rodo, kad kliniškai reikšmingos maraviroko koncentracijos neslopina svarbių P450 izofermenų (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4). Maravirokas kliniškai reikšmingai neveikė midazolamo, geriamųjų kontraceptikų etinilestradiolio ir levonorgestrelio farmakokinetikos ar 6β- hidroksikortizolio ir kortizolio santykio šlapime. Tai rodo, kad vaistinis preparatas neslopina ir nesužadina CYP3A4 in vivo. Kad didesnė maraviroko ekspozicija gali slopinti CYP2D6, paneigti negalima. Remiantis tyrimų in vitro ir klinikinių tyrimų duomenimis, tikimybė, kad maravirokas veiks kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetiką, yra maža.

Klirensas per inkstus sudaro maždaug 23 % bendrojo maraviroko, vartojamo be CYP3A4 inhibitorių, klirenso. Vyksta pasyvūs ir aktyvūs procesai, todėl galima konkurencija su kitomis per inkstus eliminuojamomis veikliosiomis medžiagomis. Vis dėlto maraviroko vartojimas kartu su tenofoviru (eliminuojamas per inkstus) ir kotrimoksazolu (sudėtyje yra trimetoprimo, kuris yra katijonų pernašos inkstuose inhibitorius) poveikio maraviroko farmakokinetikai neparodė. Be to, maraviroko vartojimas kartu su lamivudinu / zidovudinu maraviroko poveikio lamivudino (daugiausia šalinamas pro inkstus) ar zidovudino (su P450 nesusijęs metabolizmas ir klirensas pro inkstus) farmakokinetikai neparodė. Maravirokas slopina P-glikoproteiną in vitro (IC50 yra 183 μM). Vis dėlto maravirokas reikšmingai neveikia digoksino farmakokinetikos in vivo. Paneigti, kad maravirokas gali didinti P-glikoproteino substrato dabigatrano eteksilato ekspoziciją, negalima.

2 lentelė. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir suaugusiesiems a rekomenduojamos dozės

Vaistiniai preparatai

Poveikis veikliosios medžiagos

Vartojimo kartu rekomendacijos

pagal vartojimo sritis

koncentracijai

suaugusiesiems

(tyrimo metu vartota

Vidutinis geometrinis pokytis, jeigu

 

CELSENTRI dozė)

nenurodyta kitaip

 

ANTIINFEKCINIAI

PREPARATAI

 

Antiretrovirusiniai preparatai

 

Farmakokinetiką sustiprinantys vaistiniai preparatai

 

Kobicistatas

Sąveika netirta.

 

Gydant pagal gydymo planus, kurių

 

 

 

sudėtyje yra kobicistato, kartu

 

Kobicistatas yra stipraus poveikio CYP3A

 

vartojamo CELSENTRI dozę reikia

 

inhibitorius.

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

 

 

 

parą.

Nukleozidų / nukleotidų

atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NATI)

 

 

150 mg lamivudino du

Lamivudino AUC12: ↔ 1,13

Reikšmingos sąveikos nenustatyta

kartus per parą

Lamivudino Cmax: ↔ 1,16

ir nesitikima. CELSENTRI

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

300 mg du kartus per parą ir NATI

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

galima vartoti kartu nekeičiant

300 mg tenofoviro

Maraviroko AUC12: ↔ 1,03

dozės.

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↔ 1,03

 

(300 mg maraviroko du

Tenofoviro koncentracijos netirtos,

 

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

 

300 mg zidovudino du

Zidovudino AUC12: ↔ 0,98

 

kartus per parą

Zidovudino Cmax: ↔ 0,92

 

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

 

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

 

Integrazės inhibitoriai

 

 

 

150 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegraviras kaip vienintelis

elvitegraviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

vaistinis preparatas skiriamas tik

vieną kartą per parą

Maraviroko C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

kartu su kai kuriais ritonaviru

(150 mg maraviroko du

Elvitegraviro AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

sustiprintais PI.

kartus per parą)

 

 

Elvitegraviro Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Nesitikima, kad pats elvitegraviras

 

Elvitegraviro C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

kliniškai reikšmingai veiktų

 

 

 

maraviroko ekspoziciją, o stebėtas

 

 

 

poveikis yra priskiriamas

 

 

 

ritonavirui.

 

 

 

Taigi, CELSENTRI dozę reikia

 

 

 

keisti, atsižvelgiant į atitinkamo PI

 

 

 

ir ritonaviro derinio vartojimo

 

 

 

kartu rekomendacijas (žr. skyrelį

 

 

 

„ŽIV proteazės inhibitoriai“).

400 mg raltegraviro du

Maraviroko AUC12: ↓ 0,86

Kliniškai reikšmingos sąveikos

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,79

nenustatyta. CELSENTRI 300 mg

(300 mg maraviroko du

Raltegraviro AUC12: ↓ 0,63

du kartus per parą ir raltegravirą

kartus per parą)

galima vartoti kartu nekeičiant

 

Raltegraviro Cmax: ↓ 0,67

dozės.

 

Raltegraviro C12: ↓ 0,72

 

 

 

 

 

36
Maraviroko AUC12: ↑ 3,95
Maraviroko Cmax: ↑ 1,97 Lopinaviro/ritonaviro koncentracijos netirtos, poveikio nesitikima.

Nenukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai (NNATI)

 

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↓ 0,55

Jeigu kartu vartojama efavirenzo ir

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,49

nevartojama stiprių CYP3A4

(100 mg maraviroko du

Efavirenzo koncentracijos netirtos,

inhibitorių, CELSENTRI dozę

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

reikia padidinti iki 600 mg du

 

 

kartus per parą. Apie vartojimą

 

 

kartu su efavirenzu + PI, žr. toliau

 

 

esančias atskiras rekomendacijas.

 

 

 

200 mg etravirino du

Maraviroko AUC12: ↓ 0,47

Patvirtintas tik etravirino

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↓ 0,40

vartojimas kartu su veikimą

(300 mg maraviroko du

Etravirino AUC12: ↔ 1,06

stimuliuojančiais proteazės

kartus per parą)

inhibitoriais. Apie etravirino + PI

 

Etravirino Cmax: ↔ 1,05

derinį žr. toliau.

 

Etravirino C12: ↔ 1,08

 

200 mg nevirapino du

Maraviroko AUC12: ↔, palyginti su

Palyginimas su anksčiau buvusia

kartus per parą

anksčiau buvusiais

ekspozicija rodo, kad

(vienkartinė 300 mg

Maraviroko Cmax: ↑ ↔, palyginti su

CELSENTRI 300 mg du kartus

maraviroko dozė)

anksčiau buvusiais

per parą galima vartoti kartu su

 

Nevirapino koncentracijos netirtos,

nevirapinu nekeičiant dozės.

 

poveikio nesitikima.

 

HCV proteazės inhibitoriai

 

 

800 mg bocepreviro tris

Maraviroko AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Vartojant kartu su bocepreviru,

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

vartoti 150 mg maraviroko du

(150 mg maraviroko du

Maraviroko C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

kartus per parą.

kartus per parą)

Kartu su maraviroku vartojamo

 

 

bocepreviro koncentracijos greičiausiai

 

 

nepakis (remiantis istorijos duomenimis ir

 

 

atsižvelgus į bocepreviro eliminacijos

 

 

būdą).

 

750 mg telapreviro tris

Maraviroko AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Vartojant kartu su telapreviru,

kartus per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

vartoti 150 mg maraviroko du

(150 mg maraviroko du

Maraviroko C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

kartus per parą.

kartus per parą)

Kartu su maraviroku vartojamo telapreviro

 

 

koncentracijos greičiausiai nepakis

 

 

(remiantis istorijos duomenimis ir

 

 

atsižvelgus į telapreviro eliminacijos

 

 

būdą).

 

ŽIV proteazės inhibitoriai

(PI)

 

400 mg atazanaviro

Maraviroko AUC12: ↑ 3,57

Jeigu kartu vartojama PI,

vieną kartą per parą

Maraviroko Cmax: ↑ 2,09

CELSENTRI dozę reikia

(300 mg maraviroko du

Atazanaviro koncentracijos netirtos,

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

parą, išskyrus atvejus, kai kartu

300 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 4,88

vartojama tipranaviro/ritonaviro.

atazanaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,67

Šiuo atveju reikia vartoti

vieną kartą per parą

Atazanaviro/ritonaviro koncentracijos

CELSENTRI 300 mg dozę du

(300 mg maraviroko du

netirtos, poveikio nesitikima.

kartus per parą.

kartus per parą)

 

 

400 mg/100 mg

 

 

lopinaviro/ritonaviro du

 

 

kartus per parą

 

 

(300 mg maraviroko du

 

 

kartus per parą)

 

 

1 000 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 9,77

 

sakvinaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 4,78

 

du kartus per parą

Sakvinaviro/ritonaviro koncentracijos

 

(100 mg maraviroko du

netirtos, poveikio nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

600 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 4,05

 

darunaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↑ 2,29

 

du kartus per parą

Darunaviro ir ritonaviro koncentracijos

 

(150 mg maraviroko du

atitinka anksčiau buvusius duomenis.

 

kartus per parą)

 

 

Nelfinaviras

Duomenys apie nelfinaviro vartojimą kartu

 

 

riboti. Nelfinaviras yra stiprus CYP3A4

 

 

inhibitorius ir galima tikėtis maraviroko

 

 

koncentracijos padidėjimo.

 

 

 

 

Indinaviras

Duomenys apie indinaviro vartojimą kartu

 

 

riboti. Indinaviras yra stiprus CYP3A4

 

 

inhibitorius. III fazės tyrimų populiacijos

 

 

farmakokinetikos duomenų analizė rodo,

 

 

kad sumažinus kartu su indinaviru

 

 

vartojamo maraviroko dozę, būna tinkama

 

 

maraviroko ekspozicija.

 

500 mg/200 mg

Maraviroko AUC12: ↔ 1,02

 

tipranaviro/ritonaviro

Maraviroko Cmax: ↔ 0,86

 

du kartus per parą

Tipranaviro ir ritonaviro koncentracijos

 

(150 mg maraviroko du

atitinka anksčiau buvusius duomenis.

 

kartus per parą)

 

 

700 mg/100 mg

Maraviroko AUC12: ↑ 2,49

 

fosamprenaviro/

Maraviroko Cmax: ↑ 1,52

Vartoti kartu nerekomenduojama.

ritonaviro du kartus per

Maraviroko C12: ↑ 4,74

Stebėtas reikšmingas amprenaviro

parą

Amprenaviro AUC12: ↓ 0,65

Cmin koncentracijų sumažėjimas

(300 mg maraviroko du

gali lemti nepakankamą

kartus per parą)

Amprenaviro Cmax: ↓ 0,66

virusologinį atsaką pacientams.

 

Amprenaviro C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonaviro AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonaviro Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonaviro C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

NNATI + PI

 

 

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↑ 2,53

Jeigu kartu vartojama efavirenzo,

vieną kartą per parą +

Maraviroko Cmax: ↑ 1,25

ir PI (išskyrus

400 mg/100 mg

Efavirenzo, lopinaviro/ritonaviro

tipranavirą/ritonavirą, kai reikia

lopinaviro/ritonaviro du

koncentracijos netirtos, poveikio

vartoti 600 mg dozę du kartus per

kartus per parą

nesitikima.

parą), CELSENTRI dozę reikia

(300 mg maraviroko du

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

 

parą.

600 mg efavirenzo

Maraviroko AUC12: ↑ 5,00

CELSENTRI vartoti kartu su

vieną kartą per parą +

Maraviroko Cmax: ↑ 2,26

1000 mg/100 mg

Efavirenzo, sakvinaviro/ritonaviro

fosamprenaviru/ritonaviru

sakvinaviro/ritonaviro

koncentracijos netirtos, poveikio

nerekomenduojama.

du kartus per parą

nesitikima.

 

(100 mg maraviroko du

 

 

kartus per parą)

 

 

Efavirenzas ir

Netirta. Atsižvelgiant į

 

atazanaviras/ritonaviras

atazanaviro/ritonaviro arba

 

arba

darunaviro/ritonaviro, vartojamų be

 

darunaviras/ritonaviras

efavirenzo, slopinimo dydį, poveikio

 

 

nesitikima.

 

Etravirinas ir

Maraviroko AUC12: ↑ 3,10

Jeigu kartu vartojama etravirino ir

darunaviras/ritonaviras

Maraviroko Cmax: ↑ 1,77

PI, CELSENTRI dozę reikia

(150 mg maraviroko du

Etravirino AUC12: ↔ 1,00

sumažinti iki 150 mg du kartus per

kartus per parą)

parą.

 

Etravirino Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirino C12: ↓ 0,81

CELSENTRI vartoti kartu su

 

Darunaviro AUC12: ↓ 0,86

fosamprenaviru/ritonaviru

 

nerekomenduojama.

 

Darunaviro Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunaviro C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonaviro AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonaviro Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonaviro C12: ↓ 0,74

 

Etravirinas ir

Netirta. Atsižvelgiant į

 

lopinaviras/ritonaviras,

lopinaviro/ritonaviro,

 

sakvinaviras/ritonaviras

sakvinaviro/ritonaviro ar

 

ar

atazanaviro/ritonaviro sukeliamo

 

atazanaviras/ritonaviras

slopinimo laipsnį, nevartojant etravirino,

 

 

tikimasi ekspozicijos padidėjimo.

 

ANTIBIOTIKAI

 

 

800 mg/160 mg

Maraviroko AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg du kartus

sulfametoksazolo/

Maraviroko Cmax: ↔ 1,19

per parą ir

trimetoprimo du kartus

Sulfametoksazolo/trimetoprimo

sulfametoksazolą/trimetoprimą

per parą

koncentracijos netirtos, poveikio

galima vartoti kartu nekeičiant

(300 mg maraviroko du

nesitikima.

dozės.

kartus per parą)

 

 

600 mg rifampicino per

Maraviroko AUC: ↓ 0,37

Jeigu kartu vartojama rifampicino

parą

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

ir nevartojama stiprių CYP3A4

(100 mg maraviroko du

Rifampicino koncentracijos netirtos,

inhibitorių, CELSENTRI dozę

kartus per parą)

poveikio nesitikima.

reikia padidinti iki 600 mg du

 

 

kartus per parą. Tokio dozės

 

 

keitimo tyrimai su ŽIV ligoniais

 

 

neatlikti. Taip pat žr. 4.4 skyrių.

 

 

 

Rifampicinas +

Vartojimas kartu su dviem induktoriais

CELSENTRI vartoti kartu su

efavirenzas

netirtas. Yra rizika, kad atsiras mažesnės

rifampicinu + efavirenzu

 

už optimalias koncentracijos ir susilpnės

nerekomenduojama.

 

virusologinis atsakas bei pasireikš

 

 

atsparumas.

 

Rifabutinas + PI

Netirta. Manoma, kad rifabutinas yra

Jeigu kartu vartojama rifabutino ir

 

silpnesnis induktorius nei rifampicinas.

PI (išskyrus tipranavirą/ritonavirą,

 

Rifabutiną vartojant kartu su proteazės

kai reikia vartoti 300 mg

 

inhibitoriais, kurie yra stiprūs CYP3A4

CELSENTRI dozę du kartus per

 

inhibitoriai, tikimasi bendro slopinamojo

parą), dozę reikia sumažinti iki

 

poveikio sustiprėjimo.

150 mg du kartus per parą. Taip

 

 

pat žr. 4.4 skyrių.

 

 

CELSENTRI vartoti kartu su

 

 

fosamprenaviru/ritonaviru

 

 

 

nerekomenduojama.

Klaritromicinas

Netirta, bet abu vaistiniai preparatais yra

Jeigu kartu vartojama

Telitromicinas

stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, taigi tikimasi

klaritromicino ir telitromicino,

 

maraviroko koncentracijos padidėjimo.

CELSENTRI dozę reikia

 

 

 

sumažinti iki 150 mg du kartus per

 

 

 

parą.

ANTIEPILEPSINIAI

VAISTINIAI PREPARATAI

 

Karbamazepinas

Netirta, bet šie vaistiniai preparatai yra

Jeigu vartojamas kartu su

Fenobarbitalis

stipraus poveikio CYP3A4 sužadinantys

karbamazepinu, fenobarbitaliu ar

Fenitoinas

vaistiniai preparatai ir galima numatyti,

fenitoinu nevartojant kartu stipraus

 

kad mažins maraviroko koncentracijas.

poveikio CYP3A4 inhibitoriaus,

 

 

 

CELSENTRI dozę reikia padidinti

 

 

 

iki 600 mg du kartus per parą.

PRIEŠGRYBELINIAI

PREPARATAI

 

400 mg ketokonazolo

Maraviroko AUCtau: ↑ 5,00

Jeigu kartu vartojama

per parą (100 mg

Maraviroko Cmax: ↑ 3,38

ketokonazolo, CELSENTRI dozę

maraviroko du kartus

Ketokonazolo koncentracijos netirtos,

reikia sumažinti iki 150 mg du

per parą)

poveikio nesitikima.

kartus per parą.

Itrakonazolas

Netirta. Itrakonazolas yra stiprus CYP3A4

Jeigu kartu vartojama

 

inhibitorius, taigi tikimasi maraviroko

itrakonazolo, CELSENTRI dozę

 

koncentracijos padidėjimo.

reikia sumažinti iki 150 mg du

 

 

 

kartus per parą.

Flukonazolas

Manoma, kad flukonazolas yra vidutinio

Jeigu kartu vartojama flukonazolo,

 

stiprumo CYP3A4 inhibitorius.

CELSENTRI 300 mg dozę du

 

Populiacijos farmakokinetikos tyrimai

kartus per parą reikia vartoti

 

rodo, kad maraviroko dozės keisti

atsargiai.

 

neprireikia.

 

ANTIVIRUSINIAI

VAISTINIAI PREPARATAI

 

HCV veikiantys

Pegiliuotas interferonas ir ribavirinas

CELSENTRI 300 mg du kartus

vaistiniai preparatai

netirti, sąveikos nesitikima.

per parą ir pegiliuotą interferoną ar

 

 

 

ribaviriną galima vartoti kartu

 

 

 

nekeičiant dozės.

NARKOMANIJA

 

 

 

Metadonas

Netirtas, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus

 

 

 

per parą ir metadoną galima vartoti

 

 

 

kartu nekeičiant dozės.

Buprenorfinas

Netirtas, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus ir

 

 

 

buprenorfiną galima vartoti kartu

 

 

 

nekeičiant dozės.

LIPIDŲ KONCENTRACIJ

Ą KRAUJYJE MAŽINANTYS VAISTINIAI

PREPARATAI

Statinai

Netirta, sąveikos nesitikima.

CELSENTRI 300 mg du kartus

 

 

 

per parą ir statinus galima vartoti

 

 

 

kartu nekeičiant dozės.

ANTIARITMINIAI VAISTINIAI PREPARATAI

 

Vienkartinė 0,25 mg

Digoksino AUCt: ↔ 1,00

 

CELSENTRI 300 mg du kartus per

digoksino dozė (300 mg

Digoksino Cmax: ↔ 1,04

 

parą ir digoksiną galima vartoti

maraviroko du kartus

Maraviroko koncentracijos nematuotos,

 

kartu nekeičiant dozės.

per parą)

sąveikos nesitikima.

 

600 mg maraviroko dozės

 

 

 

 

 

 

vartojimas du kartus per parą kartu

 

 

 

su digoksinu netirtas.

GERIAMIEJI KONTRACEPTIKAI

 

30 mikrogramų

Etinilestradiolio AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg du kartus

etinilestradiolio vieną

Etinilestradiolio Cmax: ↔ 0,99

per parą ir etinilestradiolį galima

kartą per parą

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

(100 mg maraviroko du

sąveikos nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

150 mikrogramų

Levonorgestrelio AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg du kartus

levonorgestrelio vieną

Levonorgestrelio Cmax: ↔ 1,01

per parą ir levonorgestrelį galima

kartą per parą

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

(100 mg maraviroko du

sąveikos nesitikima.

 

kartus per parą)

 

 

SEDACIJĄ SUKELIANTYS

VAISTINIAI PREPARATAI

 

Benzodiazepinai

 

 

Vienkartinė 7,5 mg

Midazolamo AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg du kartus

midazolamo dozė

Midazolamo Cmax: ↔ 1,21

per parą ir midazolamą galima

(300 mg maraviroko du

Maraviroko koncentracijos netirtos,

vartoti kartu nekeičiant dozės.

kartus per parą)

sąveikos nesitikima.

 

VAISTAŽOLIŲ PREPARATAI

 

Jonažolės preparatai

Maraviroką vartojant kartu su jonažolės

CELSENTRI vartoti kartu su

(Hypericum

preparatais, tikimasi žymaus maraviroko

jonažolės preparatais ar

perforatum)

koncentracijos sumažėjimo ir gali atsirasti

preparatais, kuriuose yra

 

mažesnės nei optimalios maraviroko

jonažolės, nerekomenduojama.

 

koncentracijos, dėl to susilpnėti

 

 

virusologinis atsakas ir pasireikšti

 

 

atsparumas maravirokui.

 

a Maraviroko dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijos pacientams, vartojant kartu su kitais antiretrovirusiniais ar kitokiais vaistiniais preparatais, žr. 1 lentelėje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie maraviroko vartojimą moterims nėštumo metu yra nedaug. Nėštumo metu vartojamo maraviroko poveikis žmogui nežinomas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad didelė ekspozicija daro toksinį poveikį reprodukcijai. Tirtų rūšių gyvūnams pasireiškė tik svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) (žr. 5.3 skyrių). Maraviroką nėštumo metu vartoti galima tik tada, kai laukiama nauda persveria galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar maravirokas išsiskiria į motinos pieną. Turimi su gyvūnais atliktų toksikologijos tyrimų duomenys rodo, kad į pieną išsiskiria didelis maraviroko kiekis. Tirtų rūšių gyvūnams pasireiškė tik svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) (žr. 5.3 skyrių). Pavojaus naujagimiui ar kūdikiui paneigti negalima.

Rekomenduojama, kad ŽIV infekuotos moterys nežindytų jokiomis aplinkybėmis, kad neperduotų ŽIV kūdikiams.

Vaisingumas

Duomenų apie maraviroko poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, nepageidaujamo poveikio patinų ar patelių vislumui nebuvo (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Maravirokas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto pacientams reikia pasakyti, kad gauta pranešimų apie gydymo maraviroku metu pasireiškusį galvos svaigimą. Sprendžiant apie paciento gebėjimą vairuoti, važiuoti dviračiu arba valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir duomenis apie nepageidaujamas reakcijas į maraviroką.

4.9Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Suaugusieji

Su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos įvertintos remiantis IIb/III fazės tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau gydyti suaugusieji (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2), ir vieno tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti suaugusieji (MERIT), užsikrėtę CCR5 tropiniu ŽIV, bendrais duomenimis (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius).

IIb/III fazės tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, viduriavimas, nuovargis ir galvos skausmas. Šios nepageidaujamos reakcijos buvo dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Nepageidaujamų reakcijų lentelė

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai išvardyti toliau, neatsižvelgiant į ekspoziciją.

3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo stebėtos klinikinių tyirmų metu arba po vaistinio preparato patekimo į rinką

Organų sistemų klasės

Nepageidaujama reakcija

Dažnis

Infekcijos ir infestacijos

Pneumonija, stemplės kandidamikozė

nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir

Tulžies latakų vėžys, difuzinė

reti

nepatikslinti navikai (tarp jų cistos

stambiųjų B ląstelių limfoma,

 

ir polipai)

Hodžkino liga, metastazės kauluose,

 

 

metastazės pilvaplėvėje,

 

 

nazofaringinis vėžys, stemplės vėžys

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Anemija

dažni

sutrikimai

Pancitopenija, granulocitopenija

reti

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija

dažni

Psichikos sutrikimai

Depresija, nemiga

dažni

Nervų sistemos sutrikimai

Priepuoliai ir priepuolinis sutrikimas

nedažni

Širdies sutrikimai

Krūtinės angina

reti

Kraujagyslių sutrikimai

Ortostatinė hipotenzija (žr. 4.4 skyrių)

nedažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas, dujų susikaupimas

dažni

 

virškinimo trakte, pykinimas

 

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Alaninaminotransferazės

dažni

sutrikimai

suaktyvėjimas,

 

 

aspartataminotransferazės

 

 

suaktyvėjimas

 

 

Hiperbilirubinemija, gama

nedažni

 

gliutamiltransferazės suaktyvėjimas

 

 

 

 

 

Toksinis hepatitas, kepenų funkcijos

reti

 

nepakankamumas, kepenų cirozė,

 

 

šarminės fosfatazės suaktyvėjimas

 

 

kraujyje

 

 

Kepenų pažeidimas su alergijos

labai reti

 

požymiais

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

Bėrimas

dažni

sutrikimai

Stivenso ir Džonsono sindromas /

reti / dažnis

 

toksinė epidermio nekrolizė

nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Miozitas, kreatinfosfokinazės

nedažni

audinio sutrikimai

suaktyvėjimas kraujyje

 

 

Raumenų atrofija

reti

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų funkcijos nepakankamumas,

nedažni

 

proteinurija

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Astenija

dažni

vietos pažeidimai

 

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

 

Gauta pranešimų apie uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, kurios paprastai pasireiškė per 2-6 savaites nuo gydymo pradžios, įskaitant bėrimą, karščiavimą, eozinofiliją ir kepenų reakcijas (taip pat žr. 4.4 skyrių). Gali pasireikšti pavienės odos ar kepenų reakcijos arba jų deriniai.

ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pradėjus kombinuotą antiretrovirusinį gydymą (KARG) buvo sunkus imunodeficitas, gali pasireikšti uždegiminė reakcija į besimptomius ar likusius sąlyginai patogeninius mikroorganizmus. Taip pat buvo pranešta apie autoimuninius sutrikimus (pvz., Greivso ligą), tačiau praneštas jų pradžios laikas yra labiau kintamas ir šie reiškiniai galimi per daug mėnesių nuo gydymo pradžios (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešta apie kaulų nekrozės atvejus, ypač pacientams, kurie turėjo visuotinai pripažintų rizikos veiksnių, sirgo progresavusia ŽIV liga arba kuriems ilgą laiką buvo taikomas kombinuotas antiretrovirusinis gydymas (KARG). Šio reiškinio dažnis nežinomas (žr. 4.4 skyrių).

Buvo pranešta apie ortostatinės hipotenzijos sukelto apalpimo atvejus.

Laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimai

4 lentelėje išvardyti ≥ 1 % dažnumu pasireiškę 3-4 laipsnio sutrikimai (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus), remiantis didžiausiu laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčiu, neatsižvelgiant į prieš tyrimą buvusius rodmenis.

4 lentelė. ≥ 1 % dažniu pasireiškusių 3-4 laipsnio sutrikimų (pagal ŽIV klinikinių tyrimų grupės kriterijus) didžiausias laboratorinių tyrimų rodmenų pokytis (neatsižvelgiant į buvusį prieš tyrimą), remiantis jungtiniais MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenimis (jungtinė analizė, iki 48 savaičių)

 

 

300 mg

Placebas + OPP

Laboratorinių tyrimų

Riba

maraviroko

 

rodmuo

 

du kartus per

 

 

 

parą

 

 

 

+ OPP

 

 

 

n = 421*

n = 207*

 

 

(%)

(%)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Aspartataminotransferazė

> 5,0 x VNR

4,8

2,9

Alaninaminotransferazė

> 5,0 x VNR

2,6

3,4

Bendras bilirubinas

> 5,0 x VNR

5,5

5,3

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Amilazė

> 2,0 x VNR

5,7

5,8

Lipazė

> 2,0 x VNR

4,9

6,3

Kraujo ir limfinės sistemos

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Absoliutus neutrofilų kiekis

< 750/mm3

4,3

1,9

VNR: viršutinė normos riba.

 

 

 

OPP: optimalus pagrindinis gydymo planas.

* Pacientų dalis procentais iš visų pacientų, kurie buvo vertinami pagal kiekvieną laboratorinių tyrimų rodmenį.

MOTIVATE tyrimai truko ilgiau kaip 96 savaites, stebėjimo fazė buvo pratęsta iki 5 metų, kad būtų galima įvertinti maraviroko ilgalaikį saugumą. Ilgalaikio saugumo / pasirinktos vertinamosios baigtys (ILS / PVB) apėmė mirtį, AIDS apibrėžiančius reiškinius, kepenų funkcijos nepakankamumą, miokardo infarktą / širdies išemiją, piktybinius navikus, rabdomiolizę ir kitus sunkius infekcijų reiškinius gydant maraviroku. Šių pasirinktų vertinamųjų baigčių dažnis maraviroką vartojantiems tiriamiesiems stebėjimo fazės metu atitiko dažnį, nustatytą ankstesniu tyrimo momentu.

Anksčiau negydytų pacientų grupėje 3 ar 4 sunkumo laipsnio laboratorinių tyrimų rodmenų sutrikimų pagal ACTG kriterijus dažnis maraviroko ir efavirenzo grupėje buvo panašus.

Vaikų populiacija

Duomenys apie vaikų populiacijos pacientams pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas yra pagrįsti 48 savaičių saugumo duomenimis, gautais A4001031 tyrimo, kurio metu pirmiau gydyti nuo 2 iki 18 metų ŽIV-1 užsikrėtę pacientai vartojo maraviroką du kartus per parą kartu gydant pagal optimalaus pagrindinio gydymo planą (OPP), metu. Apskritai, saugumo vaikams duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų duomenis, stebėtus klinikinių tyrimų metu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Didžiausia dozė, kuri buvo vartojama klinikinių tyrimų metu – 1 200 mg. Dozę ribojanti nepageidaujama reakcija buvo ortostatinė hipotenzija.

QT intervalo pailgėjimas buvo nustatytas šunims ir beždžionėms, kurių plazmoje koncentracijos buvo atitinkamai 6 ir 12 kartų didesnės nei tikimasi, kad atsiras organizme žmogaus, vartojančio didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę du kartus per parą. Visgi III fazės klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant rekomenduojamą maraviroko dozę, ar specialių farmakokinetikos tyrimų, kuriais buvo vertinama maraviroko įtaka QT intervalo pailgėjimui, palyginti su placebo + OPP, kliniškai reikšmingo QT intervalo pailgėjimo nenustatyta.

Gydymas

Perdozavus maraviroko, specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavus šio vaistinio preparato, reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, įskaitant ligonio paguldymą ant nugaros, atidų ligonio gyvybinių požymių stebėjimą, kraujospūdžio matavimą ir EKG užrašymą.

Jeigu reikia, neabsorbuotą aktyvų maraviroką reikia šalinti skatinant vėmimą ar plaunant skrandį. Šalinant neabsorbuotą vaistinį preparatą, gali būti naudinga skirti vartoti aktyvintosios anglies.

Vidutinė dalis maraviroko prisijungia prie baltymų, taigi šalinant vaistinį preparatą, gali būti naudinga dializė. Kitas gydymas turi būti skiriamas pagal nacionalinio apsinuodijimų centro rekomendacijas, jeigu yra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antivirusiniai preparatai, kiti antivirusiniai preparatai, ATC kodas – J05AX09.

Veikimo mechanizmas

Maravirokas priklauso vaistinių preparatų, vadinamų CCR5 antagonistais, grupei. Maravirokas selektyviai prisijungia prie žmogaus chemokinų CCR5 receptorių, neleisdamas CCR5 tropiniams ŽIV- 1 prasiskverbti į ląsteles.

Antivirusinis aktyvumas in vitro

Maravirokas in vitro neveikė virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę naudoja CXCR4 koreceptorius (dvigubo tropizmo ir CXCR4 tropiniai virusai toliau bendrai vadinami CXCR4 naudojančiais virusais). Serume koreguota EC90 vertė 43 pirminiuose ŽIV-1 klinikiniuose izoliatuose buvo 0,57 (0,06-10,7) ng/ml ir tarp skirtingų tiriamųjų potipių labai nesiskyrė. Maraviroko antivirusinis aktyvumas prieš ŽIV-2 netirtas. Išsamią informaciją žr. Europos vaistų agentūros (EMA) interneto svetainėje CELSENTRI Europos viešojo vertinimo protokolo (EPAR) farmakologijos skyriuje.

Vartojant kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ląstelių kultūroje, maraviroko antagonizmo su kartu vartojamais NATI, NNATI, PI ar ŽIV fuzijos inhibitoriumi enfuvirtidu, nepasireiškė.

Atsparumas

Yra du virusų atsparumo maravirokui atsiradimo keliai: virusų, kurie prasiskverbimui į ląstelę gali naudoti CXCR4 koreceptorius (CXCR4 naudojantys virusai), selekcija ir virusų, kurie ir toliau naudoja tik CCR5 receptorius (CCR5 tropiniai virusai), selekcija.

In vitro

Dviejų CCR5 tropinių virusų (0 laboratorinių štamų, 2 klinikinių izoliatų) serijinio pasažo būdu in vitro buvo išskirti ŽIV-1 štamai, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs. Maravirokui atsparūs virusai ir toliau buvo CCR5 tropiniai, CCR5 tropiniai virusai netapo CXCR4 naudojančiais virusais.

Atsparumas, susijęs su fenotipu

Maravirokui atsparių virusų atsako priklausomybės nuo koncentracijos kreivė serijinių maraviroko praskiedimų mėginiuose, kuriuose nebuvo 100 % slopinimo, buvo susijusi su fenotipu. Įprastinių vidutinės slopinamosios koncentracijos ir 90 % slopinamosios koncentracijos pokyčių rodmenų su fenotipu susijusiam atsparumui atspindėti naudoti negalima, nes šie rodmenys kartais nepakito dėl labai sumažėjusio jautrumo.

Atsparumas, susijęs su genotipu

Nustatyta, kad mutacijos kaupiasi gp120 apvalkalo glikoproteine (viruso baltymas, kuris prisijungia prie CCR5 koreceptoriaus). Skirtinguose izoliuotuose šių mutacijų buvimo vieta skiriasi. Taigi šių mutacijų reikšmė kitų virusų jautrumui maravirokui nežinoma.

Kryžminis atsparumas in vitro

Klinikiniai ŽIV-1 izoliatai, kurie atsparūs nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NATI), nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams (NNATI), proteazės inhibitoriams (PI) ir enfuvirtidui, ląstelių kultūroje visi buvo jautrūs maravirokui. In vitro nustatyti maravirokui atsparūs virusai buvo atsparūs ir fuzijos inhibitoriui enfuvirtidui bei proteazės inhibitoriui sakvinavirui.

Atsparumas in vivo Gydyti ligoniai

Pagrindžiamųjų tyrimų (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2) duomenimis, 7,6 % pacientų organizme virusų tropizmas per stebėjimo laikotarpį (per 4-6 savaičių laikotarpį) nuo tyrimo pradžios pakito.

Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CXCR4 naudojantys virusai

CXCR4 naudojančių virusų nustatyta maždaug 60 % asmenų, kuriems gydymas maraviroku buvo nepakankamas, palyginti su 6 % asmenų, kuriems buvo nepakankama placebo + OPP. Tiriant CXCR4 naudojančių virusų atsiradimo gydymo metu priežastis, buvo atlikta išsami 20 reprezentatyviosios imties asmenų (16 asmenų maraviroko grupėje ir 4 asmenų placebo + OPP grupėje), kuriems gydymo nepakankamumo atveju buvo nustatyta CXCR4 naudojančių virusų, klonų analizė. Ši analizė parodė, kad CXCR4 naudojantys virusai greičiau atsirado iš prieš gydymą buvusių, bet prieš gydymą imtuose mėginiuose nenustatytų CXCR4 naudojančių virusų, nei dėl prieš gydymą buvusių CCR5 tropinių virusų mutacijos. Be to, CXCR4 naudojančių virusų tropizmo pacientų, kurių organizme prieš tyrimą rastas CCR5 virusas, organizme analizė po to, kai gydymas maraviroku tapo nepakankamu, parodė, kad 33 iš 36 pacientų organizme virusų populiacija per ilgesnį kaip 35 dienų stebėjimo laikotarpį vėl tapo CCR5 tropine.

Remiantis turimais duomenimis, tuo metu, kai gydymas tapo nepakankamu, CXCR4 naudojančių virusų atsparumo savybės kitiems antiretrovirusiniams preparatams buvo panašios į prieš pradedant gydymą buvusias CCR5 tropinių virusų populiacijos savybes. Taigi pasirenkant gydymo schemą, reikia numatyti, kokią dalį sudaro iš pradžių nenustatyti CXCR4 naudojantys virusai (t. y. nesvarbių virusų populiacija), turintys tas pačias atsparumo savybes, kaip CCR5 tropinių virusų populiacija.

Gydymo nepakankamumas, kai nustatomi CCR5 tropiniai virusai

Atsparumas, susijęs su fenotipu

Gydymo maraviroku nepakankamumo atveju 22 iš 58 pacientų, kuriems buvo nustatyti CCR5 tropiniai virusai, organizme buvo virusų, kurių jautrumas maravirokui buvo susilpnėjęs. Kitų 36 pacientų organizme susilpnėjusio jautrumo virusų neaptikta, kaip virusologiniais tyrimais nustatyta reprezentatyvioje grupėje. Šioje grupėje nustatyta žymeklių, kurie susiję su blogu nurodymų vykdymu (maža arba kintanti vaistinio preparato koncentracija ir dažnai apskaičiuotas didelis liekamasis jautrumas OPP). Galima manyti, kad maravirokas gali būti vis dar veiksmingas pacientams, kuriems pasireiškė gydymo nepakankamumas tik R5 virusų atžvilgiu, jeigu didžiausio procentinio slopinimo (DPS) rodmuo yra ≥ 95 % (Phenosense Entry mėginys). Liekamasis aktyvumas in vivo virusams, kurių DPS rodmuo < 95 %, nenustatytas.

Atsparumas, susijęs su genotipu

Svarbiausios mutacijos (V3 kilpos) šiuo metu nurodyti negalima dėl didelio V3 sekos kintamumo ir mažo tirtų mėginių skaičiaus.

Vaikų populiacijos pacientai

Remiantis 48 savaičių duomenų analize (N = 103), nepakankamo virusologinio veiksmingumo atveju ne CCR5 tropiniai virusai buvo nustatyti 5 iš 23 (22 %) tiriamųjų. Vienam papildomam tiriamajam nepakankamo virusologinio veiksmingumo atveju buvo nustatytas CCR5 tropinis virusas, kurio

jautrumas maravirokui buvo sumažėjęs, nors tai neišliko gydymo pabaigoje. Atrodo, kad tiriamieji, kurių virusologinis gydymas yra nepakankamai veiksmingas, paprastai blogai laikosi nurodymų ir pagal gydymo maraviroku, ir pagal pagrindinio gydymo antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais planus. Apskritai, atsparumo maravirokui mechanizmai, stebėti šioje gydytų vaikų populiacijos pacientų grupėje, buvo panašūs į mechanizmus suaugusiųjų populiacijoje.

Klinikinių tyrimų duomenys

Nuo CCR5 tropinių virusų gydomų pacientų tyrimai

Maraviroko (vartojamo kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais) klinikinis veiksmingumas ŽIV RNR koncentracijai plazmoje ir CD4+ ląstelių kiekiui tirtas dviejuose klinikiniuose pagrindžiamuosiuose atsitiktinių imčių dvigubai akluose daugiacentriuose tyrimuose (MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2, n = 1076), kuriuose dalyvavo pacientai, užsikrėtę CCR5 tropiniu ŽIV-1, kuris aptiktas Monogram Trofile tyrimu.

Tinkami šiam tyrimui pacientai anksčiau buvo gydomi mažiausiai trijų antivirusinių vaistinių preparatų klasių [≥ 1 nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NATI), ≥ 1 nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (NNATI), ≥ 2 proteazės inhibitoriais (PI) ir (arba) enfurvirtidu] vaistiniais preparatais arba buvo nustatytas atsparumas bent vienam kiekvienos šių klasių vaistiniam preparatui. Pacientai atsitiktiniu būdu santykiu 2:2:1 buvo suskirstyti į grupes ir vartojo 300 mg maraviroko dozę (dozės atitikmuo) vieną kartą per parą, du kartus per parą arba placebą ir kartu taikoma optimali nuo 3 iki 6 antiretrovirusinių vaistinių preparatų foninė terapija (išskyrus mažą ritonaviro dozę). OPP buvo parenkama, atsižvelgiant į asmens ankstesnio gydymo duomenis ir prieš gydymą nustatytą virusų genotipinį ir fenotipinį atsparumą.

5 lentelė. Pacientų demografiniai duomenys prieš pradedant tyrimą (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

 

300 mg maraviroko

Placebas + OPP

Demografiniai duomenys prieš pradedant

du kartus per

 

tyrimą

parą + OPP

 

 

n = 426

n = 209

Amžius (metais)

46,3

45,7

(Ribos, metais)

21-73

29-72

Vyriška lytis

89,7 %

88,5 %

Rasė (baltaodžiai/juodaodžiai/kiti)

85,2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

Vidutinis ŽIV-1 RNR kiekis prieš pradedant tyrimą

4,85

4,86

(log10 kopijų/ml)

 

 

CD4+ ląstelių kiekio mediana prieš pradedant

 

 

tyrimą (ląstelių/mm3)

166,8

171,3

(ribos, ląstelių/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Patikros metu nustatyta ≥ 100 000 viruso kopijų/ml

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Prieš pradedant tyrimą CD4+ ląstelių kiekis buvo

 

 

≤ 200 ląstelių/mm3

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

Pacientų dalis (procentais) pagal GSS balą:

 

 

102 (23,9 %)

51 (24,4 %)

138 (32,4 %)

53 (25,4 %)

80 (18,8 %)

41 (19,6 %)

≥ 3

104 (24,4 %)

59 (28,2 %)

GeneSeq atsparumo tyrimas

 

 

Pagrindžiamajame tyrime dalyvavo nedaug kitokių etninių grupių nei baltaodžiai pacientai, taigi apie šias pacientų populiacijas duomenys riboti.

CD4+ ląstelių kiekio padidėjimo vidurkis, palyginti su buvusiu prieš tyrimą, pacientų, kuriems gydymas 300 mg maraviroko doze du kartus per parą + OPP (+56 ląstelių/mm3) dėl tropizmo pokyčių, pasireiškusių dvejopo (mišraus) tropizmo ar CXCR4 virusų atsiradimu, buvo nepakankamai veiksmingas, grupėje buvo didesnis, nei pacientų, kuriems buvo nepakankamai veiksmingi placebas + OPP (+13,8 ląstelių/mm3), neatsižvelgiant į tropizmą.

6 lentelė. Veiksmingumo baigtys 48-tą savaitę (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

Baigtys

300 mg maraviroko

Placebas +

Skirtumas 1

 

du kartus per parą

OPP

(patikimumo

 

+ OPP

 

intervalas 2)

 

n = 426

n = 209

 

ŽIV-1 RNR

 

 

 

Vidutinis pokytis, palyginti su

-1,8374

-0,785

-1,055

buvusiu prieš tyrimą

 

 

(-1,327, -0,783)

(log kopijų/ml)

 

 

 

Pacientų, kuriems nustatyta

56,1 %

22,5 %

Šansų santykis: 4,76

< 400 ŽIV-1 RNR kopijų/ml,

 

 

(3,24, 7,00)

procentinė dalis

 

 

 

Pacientų, kuriems nustatyta

45,5 %

16,7 %

Šansų santykis: 4,49

< 50 ŽIV-1 RNR kopijų/ml,

 

 

(2,96, 6,83)

procentinė dalis

 

 

 

CD4+ ląstelių kiekis

 

 

 

Pokytis, palyginti su buvusiu

122,78

59,17

63,13

prieš tyrimą

 

 

(44,28, 81,99)2

(ląstelių/μl)

 

 

 

1p reikšmė < 0,0001

2Visų veiksmingumo vertinamųjų baigčių patikimumo intervalai buvo 95 %, išskyrus ŽIV-1 RNR pokyčio, kuris palyginti su buvusiu prieš tyrimą buvo 97,5 %.

MOTIVATE tyrimų, kuriuose buvo naudoti jautresni tropizmo patikros mėginiai (Trofile ES), retrospektyviosios analizės duomenimis, atsako dažnis (< 50 kopijų/ml 48-ą savaitę) pacientams, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo nustatyti tik CCR5 tropiniai virusai, buvo 48,2 % vartojant maraviroką + OPP (n = 328) ir 16,3 % placebu + OPP gydytiems pacientams (n = 178).

300 mg maraviroko dozė du kartus per parą + OPP buvo pranašesnis už placebą + OPP visuose tiriamųjų pacientų pogrupiuose (žr. 7 lentelę). Pacientų, kuriems prieš pradedant gydymą nustatomas mažas CD4+ ląstelių kiekis (t. y. < 50 ląstelių/μl), baigtys buvo mažiau palankios. Šiame pogrupyje buvo daugiau blogos prognozės žymenų, pavyzdžiui: labai didelis atsparumas ir didelis virusų kiekis prieš pradedant gydymą. Visgi nustatyta žymi gydymo maraviroku nauda, palyginti su placebo + OPP taikymu (žr. 7 lentelę).

7 lentelė. Pacientų, kuriems 48-tą savaitę nustatyta < 50 kopijų/ml, dalis pogrupiuose (jungtiniai MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 tyrimų duomenys)

 

ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml

Pogrupiai

300 mg maraviroko

Placebas + OPP

du kartus per parą

 

 

+ OPP

 

 

n = 426

n = 209

ŽIV-1 RNR patikra (kopijų/ml)

 

 

< 100 000

 

 

≥ 100 000

58,4 %

26,0 %

 

34,7 %

9,5 %

Prieš tyrimą CD4+ (ląstelių/μl)

 

 

< 50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Aktyvių ARV kiekis taikant

 

 

OPP 1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1 Pagal GSS balą.

 

 

Nuo ne CCR5 tropinių virusų gydomų pacientų tyrimai

Dvigubai aklu būdu atliktas atsitiktinių imčių daugiacentris panašaus plano į MOTIVATE 1 ir MOTIVATE 2 bandomasis A4001029 tyrimas, kuriame dalyvavo ligoniai, užsikrėtę dvejopo (mišraus) tropizmo arba CXCR4 tropiniais ŽIV-1. Šio tyrimo duomenimis, gydymas maraviroku, palyginti su placebu + OPP, buvo nei pranašesnis, nei ne prastesnis, nors nepageidaujamų pasekmių virusų ar CD4+ ląstelių kiekiui nenustatyta.

Tyrimai su anksčiau negydytais pacientais

Atsitiktinių imčių dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo (MERIT) metu maravirokas buvo palygintas su efavirenzu, abu vaistinius preparatus vartojant kartu su zidovudinu / lamivudinu (n = 721, 1:1). Po 48 savaičių gydymo maravirokas nebuvo pranašesnis už efavirenzą pagal vertinamąją baigtį ŽIV-1 RNR < 50 kopijų/ml (atitinkamai 65,3, palyginti su 69,3 %, mažesnė pasikliautinoji juosta -11,9 %). Vartojant maraviroką, daugiau gydytų pacientų nutraukė gydymą dėl nepakankamo veiksmingumo (43, palyginti su 15), o tarp pacientų, kuriems gydymas buvo nepakankamai veiksmingumas, pacientų, kuriems pasireiškė įgytas atsparumas NRTI (daugiausiai lamivudinui), dalis buvo didesnė maraviroko grupėje. Mažiau pacientų nutraukė maraviroko vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių (15, palyginti su 49).

Tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kartu užsikrėtę B ir (arba) C hepatito virusų infekcija

Maraviroko, vartojamo kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ŽIV-1 užsikrėtusiems tiriamiesiems, kurių ŽIV RNR yra < 50 kopijų/ml, kartu užsikrėtusiems B ir (arba) C hepatito virusų infekcija, saugumas kepenims buvo įvertintas keliuose centruose atlikto, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamojo tyrimo metu. 70 tiriamųjų (A klasės pagal Child-Pugh, n = 64; B klasės pagal Child-Pugh, n = 6) atsitiktiniu būdu buvo atrinkti į maraviroko grupę ir 67 tiriamieji (A klasės pagal Child-Pugh, n = 59; B klasės pagal Child-Pugh, n = 8) atsitiktiniu būdu buvo atrinkti į placebo grupę.

Pagrindinis tikslas buvo įvertinti 3 ir 4 laipsnio ALT aktyvumo pokyčių (> 5 kartus viršijančių viršutinę normos ribą [VNR], kai pradinis ALT aktyvumas yra ≤ VNR; arba > 3,5 karto viršijančių viršutinę normos ribą [VNR], kai pradinis ALT aktyvumas yra > VNR) 48-ąją savaitę dažnį. Po vieną tiriamąjį kiekvienoje gydymo grupėje atitiko pagrindinę vertinamąją baigtį 48-ąją savaitę (8-ąją savaitę placebo grupėje ir 36-ąją savaitę maraviroko grupėje).

Tyrimai, kuriuose dalyvavo gydyti vaikų populiacijos pacientai, užsikrėtę CCR5 tropiniais virusais

A4001031 tyrimas yra atviras, keliuose centruose atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai (nuo 2 metų iki mažiau kaip 18 metų), kuriems padidinto jautrumo Trofile mėginiu buvo diagnozuota CCR5 tropinių ŽIV-1 infekcija. Tiriamiesiems patikros metu turėjo būti nustatyta daugiau kaip 1 000 ŽIV-1 RNR kopijų mililitre.

Visi tiriamieji (n = 103) vartojo maraviroką du kartus per parą ir buvo gydyti pagal OPP. Maraviroko dozė buvo apskaičiuota pagal kūno paviršiaus plotą ir dozės koreguotos atsižvelgiant į tai, ar tiriamasis vartoja stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ir (arba) sužadinančius vaistinius preparatus.

Vaikų populiacijos pacientų, turinčių palankų tropizmą, grupėje 40 % patikros mėginių buvo nustatytas dvejopas (mišrus) tropizmas ar CXCR4 tropiniai virusai (2-6 metų grupėje – maždaug 30 % ir 12-18 metų grupėje – maždaug 45 %), o tai rodo tropizmo nustatymo ir vaikų populiacijos pacientams svarbą.

Populiaciją sudarė 52 % moteriškos lyties ir 69 % juodaodžiai tiriamieji, kurių vidutinis amžius –

10 metų (kitimo sritis – nuo 2 metų iki 17 metų). Pradedant tyrimą, ŽIV-1 RNR vidutinė koncentracija plazmoje buvo 4,3 log10 kopijų/ml (kitimo sritis – nuo 2,4 iki 6,3 log10 kopijų mililitre), CD4+ ląstelių vidutinis kiekis – 551 ląstelių/mm3 (kitimo sritis – nuo 1 iki 1 654 ląstelių/ mm3) ir CD4+ vidutinė % dalis – 21 % (kitimo sritis – nuo 0 % to 42 %).

48-ąją savaitę išanalizavus dingusių, pakeitusių arba nutraukusių gydymą tiriamųjų, prilygintų nepakankamam gydymo veiksmingumui, duomenis, 48 % maraviroku ir pagal OPP gydytiems tiriamiesiems buvo pasiektos mažesnės kaip 48 kopijų/ml ŽIV-1 RNR koncentracijos, o 65 % tiriamųjų buvo pasiektos mažesnės kaip 400 kopijų mililitre ŽIV-1 RNR koncentracijos. CD4+ ląstelių vidutinio kiekio (procentinės dalies) padidėjimas per laikotarpį nuo tyrimo pradžios iki 48 savaitės buvo 247 ląstelių/mm3 (5 %).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Maraviroko absorbcija kinta, būna keli absorbcijos pikai. Sveikų savanorių, išgėrusių vienkartinę 300 mg tiekiamų tablečių dozę, plazmoje vidutinė didžiausia maraviroko koncentracija atsiranda po 2 valandų (ribos 0,5-4 valandų). Išgertų didesnių nei rekomenduojamos maraviroko dozių farmakokinetika dozei neproporcinga. Absoliutus 100 mg dozės biologinis prieinamumas − 23 %, o numatomas 300 mg dozės − 33 %. Maravirokas yra P-glikoproteino pernašos substratas.

Sveikų suaugusių savanorių, išgėrusių 300 mg tabletę kartu su labai riebiais pusryčiais, plazmoje maraviroko Cmax ir AUC sumažėja 33 %, o išgėrusių 75 mg geriamojo tirpalo kartu su labai riebiais pusryčiais plazmoje maraviroko AUC sumažėja 73 %. Tablečių tyrimai atskleidė mažesnę maisto įtaką vartojant didesnes dozes.

Tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugę tiriamieji (vartojant tablečių formas), arba tyrimų vaikų populiacijoje (vartojant ir tablečių, ir geriamojo tirpalo formas), metu maisto apribojimų nebuvo. Duomenys nesukėlė kokių nors svarbių abejonių dėl veiksmingumo ar saugumo, susijusių su dozės vartojimu valgant arba be maisto. Taigi rekomenduojamas maraviroko tablečių ir geriamojo tirpalo dozes suaugusiesiems, paaugliams ir 2 metų ar vyresniems vaikams, kurių kūno masė yra ne mažesnė kaip 10 kg, galima vartoti valgant ir be maisto (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Maravirokas prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (maždaug 76 %), jam būdingas vidutinio stiprumo afinitetas albuminui ir alfa 1 rūgšties glikoproteinui. Maraviroko pasiskirstymo tūris − maždaug 194 l.

Biotransformacija

Tyrimai su žmonėmis ir tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis bei svarbiausiais fermentais parodė, kad daugiausia maraviroko metabolizuojama citochromo P450 sistemoje, susidaro iš esmės ŽIV-1 neveikiantys metabolitai. Tyrimai in vitro rodo, kad CYP3A4 yra svarbiausias

izofermentas, veikiantis maraviroko metabolizmą. Be to, tyrimai in vitro rodo, kad polimorfiniai CYP2C9, CYP2D6 ir CYP2C19 izofermentai didelės įtakos maraviroko metabolizmui neturi.

Maravirokas yra svarbiausia kraujotakoje esanti medžiaga (maždaug 42 % radioaktyvumo) po vienkartinės 300 mg dozės išgėrimo. Svarbiausias žmogaus kraujotakoje esantis metabolitas yra antrinis aminas (maždaug 22 % radioaktyvumo), susidarantis N-dealkilinimo būdu. Šis poliarinis metabolitas svarbaus farmakologinio poveikio nedaro. Kiti metabolitai atsiranda monooksidacijos būdu ir lemia mažą dalį plazmos radioaktyvumo.

Eliminacija

Atlikti vienkartinės 300 mg žymėtojo 14C maraviroko dozės masės pusiausvyros ir ekskrecijos tyrimai. Per 168 valandas maždaug 20 % radioaktyvumo pasišalino su šlapimu ir 76 % − su išmatomis. Daugiausia vaistinio preparato šalinama maraviroko pavidalu su šlapimu (vidutiniškai 8 % dozės) ir su išmatomis (vidutiniškai 25 % dozės). Kita dalis šalinama metabolitų pavidalu. Į veną

sušvirkšto maraviroko (30 mg) pusinis periodas buvo 13,2 val., 22 % dozės pasišalino nepakitusio vaistinio preparato pavidalu su šlapimu, bendrasis klirensas buvo 44,0 l/val., klirensas pro inkstus 10,17 l/val.

Ypatingųjų populiacijų pacientai

Vaikų populiacija

Maraviroko farmakokinetikos duomenys buvo įvertinti klinikinio tyrimo A4001031 dozės nustatymo etapo metu, intensyviosios atrankos būdu ištyrus 50 gydytų, CCR5 tropiniais ŽIV-1 užsikrėtusių vaikų populiacijos pacientų nuo 2 iki 18 metų (kūno masė nuo 10,0 iki 57,6 kg). Dozės buvo vartotos valgant intensyvaus farmakokinetikos vertinimo dienomis ir optimizuojamos, kad būtų pasiekta

didesnė kaip 100 ng/ml vidutinė koncentracija per dozavimo intervalą (Cvidutinė). Kitais atvejais maravirokas buvo vartotas valgant arba be maisto. Pradinė maraviroko dozė buvo apskaičiuota pagal

suaugusiųjų dozes, atsižvelgiant į pagal kūno paviršiaus plotą (KPP) 1,73 m2 nustatytas vaikų ir paauglių KPP (m2) ribas. Be to, dozuojama buvo atsižvelgiant į tai, ar tiriamieji pagal OPP vartoja stipraus poveikio CYP3A inhibitorių (38 iš 50), stipraus poveikio CYP3A sužadinančius vaistinius preparatus (2 iš 50) arba kitus vaistinius preparatus, kurie nėra stipraus poveikio CYP3A inhibitoriai ar stipraus poveikio CYP3A sužadinantys vaistiniai preparatai (10 iš 50). Visų tiriamųjų, įskaitant papildomus 47 tiriamuosius, kurie vartojo stipraus poveikio CYP3A inhibitorius, nedalyvavusius dozės nustatymo etape, farmakokinetikos duomenys buvo vertinti išsklaidytos atrankos būdu. Stipraus poveikio CYP3A inhibitorių ir (arba) sužadinančių vaistinių preparatų įtaka maraviroko farmakokinetikos rodmenims vaikų populiacijos pacientų organizme buvo panaši į stebėtą suaugusiesiems.

Pagal KPP (m2) nustatytos ribos buvo moduliuojamos, atsižvelgiant į pagal kūno masę (kg) nustatytas ribas, norint supaprastinti dozavimą ir sumažinti dozavimo klaidas (žr. 4.2 skyrių). Vartojant pagal kūno masę (kg) nustatytas dozes pirmiau gydytiems, ŽIV-1 užsikrėtusiems vaikams ir paaugliams, maraviroko ekspozicijos buvo panašios į stebėtas pirmiau gydytiems suaugusiesiems, vartojantiems rekomenduojamas dozes kartu su kitais vaistiniais preparatais. Maraviroko farmakokinetika jaunesnių kaip 2 metų vaikų populiacijos pacientų organizme neištirta (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Atlikta I/IIa ir III fazės tyrimų populiacijos (16-75 metų) analizė parodė, kad amžius įtakos farmakokinetikai neturi (žr. 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Atliktas tyrimas, kurio metu 300 mg maraviroko dozės farmakokinetika asmenų, sergančių sunkiu

inkstų funkcijos sutrikimu (KLkreatinino < 30 ml/min., n = 6) ir galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), organizme buvo palyginta su sveikų savanorių (n = 6). Geometrinis maraviroko AUCinf vidurkis

(CV%) buvo toks: sveikų savanorių organizme (normali inkstų funkcija) 1 348,4 ng val./ml (61 %),

sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu 4 367,7 ng val./ml (52 %), sergant GSIL (dozuojant po dializės seanso) 2 677,4 ng val./ml (40 %) ir sergant GSIL (dozuojant prieš dializės seansą) 2 805,5 ng val./ml (45 %). C max (CV%) buvo 335,6 ng/ml (87 %) sveikų savanorių organizme (normali inkstų funkcija), 801,2 ng/ml (56 %) sergant sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, 576,7 ng/ml (51 %) sergant GSIL (dozuojant po dializės seanso) ir 478,5 ng/ml (38 %) sergant GSIL (dozuojant prieš dializės seansą). Dializė minimaliai veikė ekspoziciją tiriamųjų, sergančių GSIL, organizme. Ekspozicijos tiriamųjų, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu ar GSIL, organizme buvo ribose, kurios nustatytos vienkartinės 300 mg maraviroko dozės tyrimų su sveikais savanoriais, kurių inkstų funkcija normali, metu. Taigi pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu ir maraviroką vartoja ne kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, dozę keisti nebūtina (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Be to, tyrimo metu kartotinių maraviroko dozių, vartojamų kartu su 1 000/100 mg sakvinaviro/ritonaviro du kartus per parą (stiprus CYP3A4 inhibitorius) 7 paras, farmakokinetika

tiriamųjų, kurie serga lengvu (KLkreatinino > 50 ir 80 ml/min., n = 6) ir vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (KLkreatinino 30 ir 50 ml/min., n = 6), organizme buvo palyginta su sveikų savanorių (n = 6). Tiriamieji vartojo 150 mg maraviroko dozes skirtingu dažnumu (sveiki savanoriai

kas 12 valandų, sergantieji lengvu inkstų funkcijos sutrikimu kas 24 valandas, sergantieji vidutinio

sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu kas 48 valandas). Vidutinė maraviroko koncentracija (Cvidutinė) po 24 val. tiriamųjų, kurių inkstų funkcija normali, ir tų kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu ar

vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, buvo atitinkamai 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ir

223,7 ng/ml. Tiriamųjų, sergančių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, maraviroko Cvidutinė praėjus 24-48 valandoms, buvo maža (Cvidutinė 32,8 ng/ml). Taigi dozuojant vaistinį preparatą rečiau kaip kas 24 valandas, asmenų, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, organizme vaistinio preparato

ekspozicija laikotarpiu nuo 24 iki 48 valandos gali būti netinkama.

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu ir maraviroką vartoja kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais, būtina keisti dozę (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Didelė dalis maraviroko metabolizuojama kepenyse ir eliminuojama pro kepenis. Atliktas palyginamasis vienkartinės 300 mg maraviroko dozės tyrimas su pacientais, sergančiais lengvu (A klasės pagal Child-Pugh, n = 8) ir vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh, n = 8) kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su sveikais asmenimis (n = 8). Cmax ir AUClast geometrinis vidutinis santykis buvo atitinkamai bent 11 % ir 25 % didesnis asmenų, kurie sirgo lengvu kepenų funkcijos sutrikimu, ir atitinkamai 32 % ir 46 % didesnis asmenų, kurie sirgo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, palyginti su asmenimis, kurių kepenų funkcija normali. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo įtaka gali būti nepakankamai įvertinta dėl duomenų apie pacientus, kurių organizme metabolizmas susilpnėjęs, stokos ir sustiprėjusio šių pacientų organizme klirenso pro inkstus. Taigi duomenis vertinti reikia atsargiai. Maraviroko farmakokinetika ligonių, sergančių sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, organizme netirta (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Rasė

Svarbių farmakokinetikos skirtumų baltaodžių, azijiečių ir juodaodžių asmenų organizme nenustatyta. Kitų rasių asmenų organizme farmakokinetika netirta.

Lytis

Svarbių farmakokinetikos skirtumų nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Svarbiausias farmakologinis poveikis (afinitetas CCR5 receptoriams) nustatytas beždžionių (100 % prisijungimas prie receptorių) ir ribotas pelių, žiurkių, triušių ir šunų organizme. Pelėms ir žmonėms, kurių organizme dėl genetinės informacijos pašalinimo stinga CCR5 receptorių, nepageidaujamo poveikio nenustatyta.

In vitro ir in vivo tyrimai parodė, kad didesnės už gydomąją maraviroko dozės gali ilginti QTc intervalą, nepasireiškiant aritmijai.

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis parodė, kad svarbiausiais toksinio poveikio organas taikinys yra kepenys (transaminazių suaktyvėjimas, tulžies latakų išvešėjimas ir nekrozė).

Maraviroko kancerogeninis poveikis buvo tiriamas 6 mėnesių tyrimo su pelėmis, turinčiomis paveldimos genetinės medžiagos, perkeltos iš kito organizmo, bei 24 mėnesių tyrimo su žiurkėmis metu. Tyrimo su pelėmis duomenimis, maravirokas, kai jo sisteminė ekspozicija buvo nuo 7 iki 39

kartų didesnė nei ekspozicija (pagrįsta AUC0-24val. vertinimu) organizme žmogaus, vartojančio didžiausią rekomenduojamą 300 mg dozę du kartis per parą, statistiškai reikšmingai nedažnino jokios

rūšies auglių. Tyrimo su žiurkėmis duomenimis, maravirokas, kai jo sisteminė ekspozicija buvo 21 kartą didesnė nei numatoma ekspozicija organizme žmogaus, sukėlė skydliaukės adenomų, susijusių su adaptaciniais kepenų pokyčiais. Manoma, kad šių reiškinių reikšmė žmogui maža. Be to, tiriamosioms žiurkėms, kurių organizme sisteminė ekspozicija buvo mažiausiai 15 kartų didesnė nei numatoma laisvo maraviroko ekspozicija žmogaus organizme, nustatytas tulžies latakų vėžys (2 iš 60 patinų, gavusių 900 mg/kg dozę) ir tulžies latakų auglys (1 iš 60 patelių, gavusių 500 mg/kg dozę).

Daugybė in vitro ir in vivo mėginių, įskaitant atvirkštines bakterijų mutacijas, chromosomų aberacijas su žmogaus limfocitais ir žiurkių kaulų čiulpų mikrobranduoliais, maraviroko mutageninio ar genotoksinio poveikio neparodė.

Iki 1 000 mg/kg maraviroko dozės netrikdė žiurkių patinų ir patelių poravimosi ar vislumo bei neveikė žiurkių patinų spermos. Tokios dozės ekspozicija yra 39 kartus didesnė nei klinikoje nustatomą AUC, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą.

Embriono ir vaisiaus raidos tyrimai atlikti su žiurkėmis ir triušiais, duodant dozes, kurioms esant, AUC būna atitinkamai iki 39 ir 34 kartų didesnis nei klinikoje nustatomas, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą dozę. Triušių patelėms toksinės dozės lėmė 7 triušiukų, o vidutinė 75 mg/kg dozė ‒ vieno triušiuko išorinius apsigimimus.

Pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimai atlikti su žiurkėmis ir triušiais, duodant dozes, kurioms esant, AUC būna iki 27 kartų didesnės nei klinikoje nustatomos, vartojant 300 mg dozę du kartus per parą. Vienintelis poveikis buvo šiek tiek padidėjęs motorinis aktyvumas mažiems ir suaugusiems žiurkių patinams duodant dideles dozes, nors duodant patelėms, jokio poveikio nepasireiškė. Kitų jauniklių raidos parametrų, įskaitant vislumą ir reprodukcinę elgseną, patelei duodamas maravirokas neveikė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Citrinų rūgštis (bevandenė) Natrio citratas dihidratas Sukralozė

Natrio benzoatas

Žemuogių skonio kvapioji medžiaga Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Po pirmojo atidarymo: 60 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Datą, kada reikia išmesti geriamąjį tirpalą, reikia užrašyti ant kartono dėžutės tam skirtoje vietoje. Šią datą reikia užrašyti iš karto po to, kai buteliukas atidaromas pirmąjį kartą.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su vaikų sunkiai atidaromu uždoriu, kuriame yra 230 ml maraviroko 20 mg/ml tirpalo. Pakuotėje taip pat yra termoplastinis elastomerinis į buteliuką įspaudžiamas adapteris ir 10 ml geriamasis aplikatorius, kurio cilindras pagamintas iš polipropileno (su ml padalomis), o stūmoklis – iš polietileno.

Aplikatorius yra tiekiamas tam, kad būtų galima tiksliai išmatuoti paskirtąją geriamojo tirpalo dozę.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/418/013

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2007 m. rugsėjo 18 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. liepos 20 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai