Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Champix (varenicline) – Preparato charakteristikų santrauka - N07BA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Vaisto pavadinimasChampix
ATC kodasN07BA03
Sudėtisvarenicline
GamintojasPfizer Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CHAMPIX 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 0,5 mg vareniklino (tartrato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės, kurių dydis 4 mm x 8 mm

Baltos, kapsulės pavidalo, abipus išgaubtos tabletės su užrašu ,,Pfizer“ vienoje pusėje ir ,,CHX 0.5“ kitoje.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų priklausomybei nuo tabako gydyti.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra po 1 mg vareniklino du kartus per parą, iki kurios dozė palaipsniui padidinama per vieną savaitę kaip nurodyta toliau.

1-3 dienos:

po 0,5 mg vieną kartą per parą.

4-7 dienos:

po 0,5 mg du kartus per parą.

Nuo 8 dienos iki gydymo pabaigos:

po 1 mg du kartus per parą.

Pacientas turi pasirinkti datą, kada mes rūkyti. CHAMPIX paprastai reikia pradėti vartoti 1-2 savaitės prieš šią datą (žr. 5.1 skyrių). Pacientas turi vartoti CHAMPIX 12 savaičių.

Pacientams, kurie sėkmingai metė rūkyti 12 savaitės pabaigoje, apgalvojus galima skirti papildomą 12 savaičių gydymo CHAMPIX po 1 mg dozę du kartus per parą kursą abstinencijai palaikyti (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurie negali ar nenori mesti rūkyti iškart, reikėtų apsvarstyti galimybę taikyti palaipsninį rūkymo metimo būdą. Pirmąsias 12 gydymo savaičių pacientai turėtų sumažinti rūkymų kiekį ir mesti rūkyti šio gydymo laikotarpio pabaigoje. Vėliau pacientai CHAMPIX turėtų vartoti dar 12 savaičių, todėl visas gydymo kursas turėtų trukti 24 savaites (žr. 5.1 skyrių).

Motyvuotiems pacientams, kuriems nepavyko mesti rūkyti anksčiau gydantis CHAMPIX arba kurie vėl pradėjo rūkyti, gali pavykti vėl pradėjus vartoti CHAMPIX (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kurie netoleruoja nepageidaujamų reakcijų, gali laikinai ar nuolat vartoti mažesnę po 0,5 mg CHAMPIX dozę du kartus per parą.

Nutraukus priklausomybės nuo rūkymo gydymą, rizika, kad pacientas vėl pradės rūkyti, iš pradžių padidėja. Pacientams, kuriems yra didelė atkryčio rizika, reikia numatyti, kaip palaipsniui sumažinti dozę (4.4 skyrių).

Senyvi žmonės

Senyviems pacientams dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė didesnė, todėl skiriant vaistą reikia įvertinti senyvo paciento inkstų būklę.

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų funkcija

Ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kurie patiria netoleruojamų nepageidaujamų reakcijų, dozę galima sumažinti iki 1 mg vieną kartą per parą.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), rekomenduojama CHAMPIX dozė – 1 mg vieną kartą per parą. Pirmas 3 dienas reikia vartoti po 0,5 mg dozę vieną kartą per parą, po to dozę padidinti ir vartoti po 1 mg vieną kartą per parą. Pacientų, sergančių galutine inkstų ligos stadija, gydymo CHAMPIX patirtis nepakankama, taigi tokių ligonių šiuo vaistiniu preparatu gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų ir paauglių populiacija

CHAMPIX saugumas ir veiksmingumas vaikams ar jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 5.2 skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

CHAMPIX reikia vartoti per burną, reikia nuryti visą tabletę užsigeriant vandeniu. CHAMPIX galima išgerti valgant arba be maisto.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis, kuris atsiranda, metus rūkyti

Metus rūkyti, vartojant ir nevartojant CHAMPIX, atsirandantys fiziologiniai pokyčiai, gali keisti kai kurių vaistinių preparatų farmakokinetiką ar farmakodinamiką, taigi gali prireikti keisti jų dozę (pvz.: teofilino, varfarino, insulino). Rūkymas sužadina CYP1A2 izofermentus, taigi metus rūkyti, gali padidėti CYP1A2 izofermentų substratų koncentracija kraujo plazmoje.

Neuropsichiniai simptomai

Elgesio ar mąstymo pokyčiai, nerimas, psichozė, nuotaikų kaita, agresyvus elgesys, depresija, mąstymas apie savižudybę ir savižudiškas elgesys bei bandymas žudytis pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką pacientams, mėginusiems mesti rūkyti, vartojant CHAMPIX.

Atliktas didelis atsitiktinių imčių dvigubai koduotas aktyvusis placebu kontroliuojamas tyrimas, siekiant palyginti sunkių neuropsichinių reiškinių riziką pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir pacientams, kurie jų neturėjo, jiems gydantis priklausomybę nuo rūkymo vareniklinu,

bupropionu, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistru arba placebu. Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta poregistraciniu laikotarpiu, sudėtinis rezultatas.

Vareniklino vartojimas pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir kurie jų neturėjo, nebuvo susietas su padidėjusia sunkių neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių rizika, atižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (žr. 5.1 skyriaus Farmakodinaminės savybės dalį Tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų).

Depresinė nuotaika, retais atvejais susijusi su mąstymu apie savižudybę bei bandymu žudytis, gali būti nikotino vartojimo nutraukimo simptomas.

Gydytojai turi atsižvelgti į sunkių neuropsichinių simptomų pasireiškimo galimybę pacientams, mėginantiems mesti rūkyti su gydymu ar be jo. Jei gydantis vareniklinu atsiranda sunkių neuropsichinių simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vareniklino vartojimą ir kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą, kad vėl būtų įvertintas gydymas.

Anksčiau turėti psichikos sutrikimai

Rūkymo nustraukimas, vartojant ar nevartojant farmakologines priemones, buvo susijęs su esamų psichikos sutrikimų pasunkėjimu (pvz., depresija).

CHAMPIX rūkymo nutraukimo tyrimais gauta duomenų apie pacientus, turėjusius psichikos sutrikimų (žr. 5.1 skyrių).

Atliekant rūkymo metimo klinikinį tyrimą dažniau pranešta apie anksčiau psichikos sutrikimų turėjusiems pacientams pasireiškusius neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, palyginti su pacientais, kurie anksčiau psichikos sutrikimų neturėjo, nepriklausomai nuo gydymo būdo (žr. 5.1 skyrių).

Pacientus, kuriems anksčiau buvo psichikos sutrikimų, reikia gydyti atsargiai ir tokius pacientus reikia tinkamai informuoti.

Priepuoliai

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kuriems anksčiau buvo arba nebuvo pasireiškę priepuoliai, gydantis CHAMPIX pasireiškusius priepuolius. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškę priepuoliai arba kita būklė, kuri gali mažinti priepuolių slenkstį, CHAMPIX vartoti reikia atsargiai.

Gydymo nutraukimas

Iki 3% pacientų CHAMPIX vartojimo nutraukimas baigiant gydymą buvo susijęs su dirglumo padidėjimu, noru užsirūkyti, depresija ir (ar) nemiga. Skiriantis gydymą gydytojas apie tai turi informuoti pacientą ir aptarti ar numatyti dozės sumažinimo palaipsniui būtinybę.

Kardiovaskuliniai reiškiniai

CHAMPIX vartojantiems pacientams reikia nurodyti, kad jie pasakytų savo gydytojui apie naujus arba sunkėjančius kardiovaskulinius simptomus ir nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu atsirastų miokardo infarkto arba insulto požymių ir simptomų (žr. 5.1 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant angioneurozinę edemą. Klinikiniai tokių reakcijų požymiai yra veido, burnos (liežuvio, lūpų ir dantenų), kaklo (ryklės ir gerklės) ir galūnių patinimas. Gauta retų pranešimų apie gyvybei pavojingą angioneurozinę edemą, dėl kurios sutrikus

kvėpavimui, prireikė skubios medicininės pagalbos. Pacientai, kuriems atsiranda tokių simptomų, turi nutraukti gydymą vareniklinu ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

Odos reakcijos

Be to, po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias retas, bet sunkias odos reakcijas, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei daugiaformę eritema. Šios odos reakcijos gali būti pavojingos gyvybei, todėl pacientai turi nutraukti gydymą vos pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo ar odos reakcijos požymiams ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis vareniklino savybėmis ir iki šiol sukaupta klinikine patirtimi, kliniškai reikšmingos CHAMPIX sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nebuvo. CHAMPIX ir kartu vartojamų toliau išvardytų vaistinių preparatų dozės rekomenduojama nekeisti.

Tyrimų in vitro duomenimis, farmakokinetinės vareniklino sąveikos su medžiagomis, visų pirma metabolizuojamomis veikiant citochromo P450 izofermentams, nesitikima.

Be to, vareniklino metabolizmas lemia mažiau nei 10% jo klirenso, taigi veikliosios medžiagos, kurios veikia citochromo P450 sistemą, vargu, ar gali keisti vareniklino farmakokinetiką (žr. 5.2 skyrių), taigi, keisti CHAMPIX dozės greičiausiai neprireiks.

Tyrimai in vitro parodė, kad gydomoji vareniklino koncentracija baltymų pernašos žmogaus inkstuose neslopina. Taigi pro inkstus išsiskiriančių veikliųjų medžiagų (pvz., metformino, žr. toliau) farmakokinetikos vareniklinas greičiausiai neveikia.

Metforminas

Vareniklinas metformino farmakokinetikos neveikė. Metforminas vareniklino farmakokinetikos neveikė.

Cimetidinas

Dėl sulėtėjusio klirenso inkstuose 29% padidėjo kartu su cimetidinu vartojamo vareniklino sisteminė ekspozicija. Asmenims, kurių inkstų funkcija normali, arba ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dėl cimetidino vartojimo vareniklino dozės keisti nerekomenduojama. Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, cimetidino vartoti kartu su vareniklinu negalima.

Digoksinas

Vareniklinas digoksino pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Varfarinas

Vareniklinas varfarino farmakokinetikos neveikė. Vareniklinas protrombino laiko (INR) neveikė. Metus rūkyti, varfarino farmakokinetika gali pakisti (žr. 4.4 skyrių).

Alkoholis

Klinikinių tyrimų duomenų apie galimą vareniklino sąveiką su alkoholiu yra nedaug. Po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie didesnį intoksikacinį alkoholio poveikį vareniklinu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp šių reiškinių ir vareniklino vartojimo nenustatytas.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma priklausomybė nuo tabako

Bupropionas

Vareniklinas bupropiono pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Nikotino pakeičiamoji terapija (NPT)

Rūkoriams 12 dienų vartojusių varenikliną kartu su transderminiu NPT, statistiškai reikšmingai sumažėjo paskutinę tyrimo dieną išmatuotas vidutinis sistolinis kraujospūdis (vidurkis – 2,6 mmHg). Šiame tyrime vartojant minėtus vaistinius preparatus kartu dažniau, palyginti su vienu NPT, pasireiškė pykinimas, galvos skausmas, vėmimas, galvos svaigimas, dispepsija ir nuovargis.

Ar saugu ir veiksminga CHAMPIX vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma rūkymo priklausomybė, netirta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų nerodo vareniklino poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui (žr. 5.1 skyrių).

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu vareniklino geriau nevartoti (žr. 5.1 skyrių).

Žindymas

Ar vareniklino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad vareniklino prasiskverbia į patelių pieną. Sprendimą dėl žindymo arba jo nutraukimo, CHAMPIX vartojimo arba jo nutraukimo reikia priimti, įvertinus žindymo naudą kūdikiui ir gydymo CHAMPIX naudą motinai.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų duomenų apie vareniklino įtaką vaisingumui nėra.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys, pagrįsti įprastiniais vaisingumo tyrimais su žiurkių patelėmis ir patinais, pavojaus žmogui neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

CHAMPIX gali šiek tiek arba vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. CHAMPIX gali sukelti galvos svaigimą ir mieguistumą, taigi, gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientui patariama nevairuoti, nevaldyti mechanizmų arba neužsiimti kita pavojinga veikla, kol nežino, kaip vaistinis preparatas veikia minėtus jo gebėjimus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Rūkymo nutraukimas (gydant ir negydant) susijęs su įvairiais simptomais. Ligoniams, bandantiems mesti rūkyti, buvo tokių sutrikimų, pavyzdžiui: disforinė ar prislėgta nuotaika, nemiga, dirglumas, nusivylimas ar pyktis, nerimas, dėmesio sukaupimo sutrikimas, nerimastingumas, širdies ritmo sulėtėjimas, apetito padidėjimas ar svorio padidėjimas. Nei pagal tyrimų su CHAMPIX planą, nei analizuojant duomenis, nebuvo mėginama atskirti nepageidaujamas reakcijas, susijusias su gydymu vaistiniu preparatu, nuo reakcijų, greičiausiai susijusių su nikotino vartojimo nutraukimu. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos įvertinus priešregistracinių 2–3 fazės tyrimų duomenis,

atnaujintus jungtiniais duomenimis, gautais iš 18-kos placebu kontroliuojamų priešregistracinių ir poregistracinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 5000 vareniklinu gydytų pacientų.

Pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 1 mg dozę du kartus per parą po to, kai dozė buvo palaipsniui padidinta, dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo pykinimas (28,6%). Daugeliu atvejų pykinimas pasireiškė ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, buvo lengvas ar vidutinio sunkumo ir, nutraukus gydymą, išnyko savaime.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamos reakcijos, kurių vartojant vaistinį preparatą pasireiškė dažniau nei vartojant placebą, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) atvejai). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Nazofaringitas

Dažni

Bronchitas, sinusitas

Nedažni

Grybelinė infekcija, virusinė infekcija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti

Sumažėjęs trombocitų skaičius

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Svorio padidėjimas, apetito sumažėjimas, apetito padidėjimas

Nedažni

Hiperglikemija

Reti

Cukrinis diabetas, polidipsija

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

Sapnų sutrikimas, nemiga

Nedažni

Savižudiškos mintys, agresyvumas, panikos reakcija, mąstymo

 

sutrikimas, nerimastingumas, nuotaikų kaita, depresija*, nerimas*,

 

haliucinacijos*, lytinio potraukio sustiprėjimas, lytinio potraukio

 

susilpnėjimas

Reti

Psichozė, somnambulizmas, neįprastas elgesys, disforija, psichinės

 

veiklos sulėtėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, skonio pojūčio sutrikimas

Nedažni

Traukuliai, drebulys, letargija, hipestezija

Reti

Cerebrovaskulinis priepuolis, hipertonija, dizartrija, koordinacijos

Akių sutrikimai

sutrikimas, hipogeuzija, miego ir budrumo ciklo sutrikimas

 

Nedažni

Konjunktyvitas, akies skausmas

Reti

Skotoma, skleros spalvos pokytis, vyzdžio išsiplėtimas, šviesos baimė,

 

trumparegystė, ašarojimo sustiprėjimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Miokardo infarktas, krūtinės angina, tachikardija, perplakimai, širdies

 

plakimo padažnėjimas

Reti

Prieširdžių virpėjimas, ST segmento nusileidimas elektrokardiogramoje,

 

T bangos amplitudės sumažėjimas elektrokardiogramoje

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Kraujospūdžio padidėjimas, karščio pylimas

Tyrimai
Dažni
Reti

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys, kosulys

Nedažni

Viršutinių kvėpavimo takų uždegimas, kvėpavimo takų paburkimas,

 

disfonija, alerginis rinitas, gerklės dirginimas, nosies ančių paburkimas,

 

viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas, rinorėja

Reti

Gerklės skausmas, knarkimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

Dažni

Gastroezofaginio refliukso liga, vėmimas, vidurių užkietėjimas,

 

viduriavimas, pilvo įtempimas, pilvo skausmas, dantų skausmas,

 

dispepsija, vidurių pūtimas, burnos džiūvimas

Nedažni

Kraujingos išmatos, gastritas, tuštinimosi pokyčiai, raugėjimas, aftinis

 

stomatitas, dantenų skausmas.

Reti

Vėmimas krauju, išmatų pokyčiai, liežuvio apnašos

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Išbėrimas, niežėjimas

Nedažni

Eritema, spuogai, per smarkus prakaitavimas, prakaitavimas naktį

Reti

Sunkios odos reakcijos, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei

 

daugiaformę eritemą, angioneurozinė edema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

Artralgija, mialgija, nugaros skausmas

Nedažni

Raumenų spazmai, skeleto, raumenų ir krūtinės skausmas.

Reti

Sąnarių sąstingis, kostochondritas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Polakiurija, dažnas šlapinimasis naktį

Reti

Glikozurija, poliurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

Menoragija

Reti

Išskyros iš makšties, lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Krūtinės skausmas, nuovargis

Nedažni

Krūtinės diskomfortas, panašus į gripą negalavimas, karščiavimas,

 

astenija, negalavimas

Reti

Šalčio pojūtis, cistos

Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo duomenys

Nenormalūs spermos tyrimo duomenys, padidėjęs C reaktyviojo baltymo kiekis, kalcio koncentracijos kraujyje sumažėjimas

*Dažnis įvertintas grupės stebėjimo tyrimuose, po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų prieš vaistinio preparato patekimą į rinką metu perdozavimo atvejų nepastebėta.

Perdozavimo atveju, prireikus reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones.

Vareniklinas buvo pašalinamas dializės metu ligoniams, kuriems diagnozuota galutinė inkstų ligos stadija (žr. 5.2 skyrių), visgi dializės taikymo perdozavimo atveju patirties nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistai, vaistai priklausomybės sutrikimams gydyti, preparatai priklausomybei nuo nikotino gydyti, ATC kodas – N07B A03.

Veikimo mechanizmas

Vareniklinas pasižymi dideliu afinitetu ir selektyvumu neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptoriams ir yra dalinis agonistas – medžiaga, kuriai būdingas ir agonistinis veikimas, šiek tiek silpnesnis nei nikotino, ir, kai kartu yra ir nikotino, antagonistinis veikimas.

Elektrofiziologinių tyrimų in vitro ir neurocheminių tyrimų in vivo duomenimis, vareniklinas prisijungia prie neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptorių bei stimuliuoja receptorius, bet žymiai silpniau nei nikotinas. Nikotinas konkuruoja dėl tų pačių α4β2 nAChR prisijungimo vietų, bet vareniklino afinitetas didesnis. Taigi vareniklinas gali veiksmingai slopinti nikotino gebėjimą pilnai sužadinti α4β2 receptorius ir mezolimbinę dopamino sistemą, rūkymo sužadinamą ir sukeliamą nervinį mechanizmą. Vareniklinas labai selektyvus ir daug stipriau susijungia su α4β2 receptorių potipiu (Ki = 0,15 nM), nei su kitais dažnai pasitaikančiais nikotino receptoriais (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) ar su nenikotino receptoriais ir pernešėjais (Ki >1 µM), išskyrus 5-HT3 receptorius (Ki = 350 nM).

Farmakodinaminis poveikis

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti priklauso nuo vareniklino dalinio agonizmo α4β2 nikotino receptoriams, nes prisijungus sukeliamas poveikis, kurio pakanka potraukio ir nutraukimo simptomams palengvinti (agonistinis veikimas), ir kartu nikotino prisijungimo prie α4β2 receptorių blokados, nes sumažėja pasitenkinimą sukeliantis ir sužadinamasis rūkymo poveikis (antagonistinis veikimas).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Medikamentinio gydymo metant rūkyti sėkmės tikimybė didesnė pacientams, kurie apsisprendę mesti rūkyti ir sulaukia papildomų patarimų bei palaikymo.

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti tirtas 3 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ilgamečiai cigarečių rūkoriai ( 10 cigarečių per parą) metu. Du tūkstančiai šeši šimtai devyniolika

(2619) pacientų vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą (dozė buvo padidinama per pirmą gydymo savaitę), 669 pacientai vartojo po 150 mg bupropiono du kartus per parą (dozė irgi buvo padidinama) ir 684 pacientai vartojo placebą.

Palyginamieji klinikiniai tyrimai

Dviejų identiškų dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu buvo numatyta palyginti CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), pailginto atpalaidavimo bupropiono (150 mg du kartus per parą) ir placebo veiksmingumą metant rūkyti. Šių 52 savaičių trukmės tyrimų metu pacientai buvo gydomi 12 savaičių, po to buvo 40 savaičių fazė be gydymo.

Pirminė dviejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo patvirtinta anglies monoksido (CO) tyrimu, kai nerūkoma 4 savaites (4W-CQR) laikotarpyje nuo 9 iki 12 savaitės. Pirminė vertinamoji baigtis rodo, kad CHAMPIX statistikai reikšmingai pranašesnis už bupropioną ir placebą.

Po 40 savaičių be gydymo fazės, svarbiausia antrinė abiejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (TA) 52 savaitę. TA buvo asmenų, kurie nerūkė (neužtraukė nei vieno cigaretės dūmo) nuo 9 iki 52 savaitės ir kuriems nustatytas > 10 ppm iškvėpimo CO rodmuo,

tarp visų asmenų. 1 ir 2 tyrimų 4W-CQR (9-12 savaitėmis) ir TA dažnis (9-52 savaitėmis) atsispindi toliau esančioje lentelėje.

 

1 tyrimas (n = 1022)

2 tyrimas (n = 1023)

 

4W CQR

TA 9-52 sav.

4W CQR

TA 9-52 sav.

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropionas

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebas

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Šansų santykis

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX, palyginti su placebu

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Šansų santykis

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

bupropionu

 

 

 

 

Pacientai, kuriems pasireiškė potraukis, nutraukimo simptomai ar rūkymo poveikio sustiprėjimas

1 ir 2 tyrimų aktyvaus gydymo metu potraukis ir nutraukimo simptomai žymiai sumažėjo ligoniams, kurie buvo atsitiktiniu būdu atrinkti ir vartojo CHAMPIX, palyginti su vartojusiais placebą. Be to, CHAMPIX, palyginti su placebu, smarkiai sumažino rūkymo poveikio sustiprėjimą, dėl kurio gydymo metu rūkantis pacientas gali niekada nemesti rūkyti. Vareniklino įtaka potraukiui, nutraukimo simptomams ir rūkymo poveikio sustiprėjimui ilgalaikės stebėjimo be gydymo fazės metu vertinama nebuvo.

Abstinencijos palaikomojo gydymo tyrimas

Trečiu tyrimu įvertinta papildomo 12 savaičių gydymo CHAMPIX nauda abstinencijos palaikymui. Šiame tyrime pacientai (n = 1927) 12 savaičių atviru būdu vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą. Pacientai, kurie metė rūkyti 12-tą savaitę, papildomas 12 savaičių atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo arba CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), arba placebą (bendra tyrimo trukmė 52 savaitės).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, tebesitęsiančios abstinencijos dažnis nuo 13 savaitės iki 24 savaitės dvigubai aklu būdu atliktos gydymo fazės metu. Svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos (TA) dažnis nuo 13 savaitės iki 52 savaitės.

Šis tyrimas parodė, kad papildomas 12 savaičių palaikomasis gydymas 1 mg CHAMPIX du kartus per parą pranašesnis metant rūkyti už placebą. Pranašumas, palyginti su placebu, pagal TA išliko per visas 52 savaites. Svarbiausi duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Skirtumas

Šansų santykis

 

n=602

n=604

(PI 95%)

(PI 95%)

TA* 13-24 sav.

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%, 26,2%)

(1,95%, 3,15%)

TA* 13 52 sav.

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%, 12,5%)

(1,07%, 1,70%)

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Remiantis ribota šiuo metu turima vaistinio preparato vartojimo klinikine patirtimi, CHAMPIX veiksmingumo juodaodžiams žmonėms nustatyti negalima.

Lanksti rūkymo metimo data nuo pirmos iki penktos savaitės

Buvo įvertintas vareniklino veiksmingumas ir saugumas rūkantiems asmenims, kurie galėjo lanksčiai nuspręsti, kada mesti rūkyti nuo pirmos iki penktos gydymo savaitės. Šio 24 savaičių tyrimo duomenimis, pacientai buvo gydyti 12 savaičių, o po to 12 savaičių stebėti fazės be gydymo metu.

4 savaičių (9-12 savaičių) TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 53,9 % ir 19,4 % (skirtumas = 34,5 %, 95 % PI: 27,0 %-42,0 %), 9-24 savaitę TA buvo 35,2 % (vareniklino grupėje), palygini su 12,7 % (placebo grupėje) (skirtumas = 22,5 %, 95 % PI: 15,8 %-29,1 %). Pacientams,

kurie nenori arba negali mesti rūkyti per 1-2 savaites, galima patarti pradėti gydymą ir savarankiškai pasirinkti rūkymo metimo datą per 5 savaičių laikotarpį.

Tyrimas su pakartotinai CHAMPIX gydomais pacientais

CHAMPIX nauda buvo nustatoma atliekant dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su

494 pacientais, kurie anksčiau bandė mesti rūkyti vartodami CHAMPIX ir kuriems arba nepavyko, arba jie vėl pradėjo rūkyti pasibaigus gydymo laikotarpiui. Pacientai, kuriems anksčiau gydantis pasireiškė susirūpinimą keliančių nepageidaujamų reakcijų, į tyrimą neįtraukti. Pacientai santykiu 1:1 buvo atsitiktinai atrinkti 12 gydymo savaičių du kartus per parą vartoti 1 mg CHAMPIX (N = 249) arba placebą (N = 245) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 40 savaičių. Į šį tyrimą įtraukti pacientai anksčiau buvo vartoję CHAMPIX siekdami mesti rūkyti (mažiausia visa gydymo trukmė – dvi savaitės) mažiausiai prieš tris mėnesius iki pradėjo dalyvauti tyrime ir rūkė bent keturias savaites.

CHAMPIX gydytiems pacientams nustatytas pranašesnis CO tyrimu patvirtintos abstinencijos dažnis tiek 9–12 savaitėmis, tiek 9–52 savaitėmis, palyginti su placebu gydytais pacientais. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 249

n = 245

p vertė

TA* 9–12 sav.

45,0 %

11,8 %

7,08 (4,34, 11,55),

 

 

 

p < 0,0001

TA* 9–52 sav.

20,1 %

3,3 %

9,00 (3,97, 20,41),

 

 

 

p < 0,0001

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

Palaipsninis rūkymo metimo būdas

CHAMPIX nauda buvo vertinama atliekant 52 savaičių dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su 1 510 tiriamųjų, kurie negalėjo ar nenorėjo mesti rūkyti per keturias savaites, tačiau norėjo mesti rūkyti per 12 savaičių, palaipsniui mažindami rūkymų kiekį. Tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti

24 savaites du kartus per parą vartoti po 1 mg CHAMPIX (N = 760) arba placebo (N = 750) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 52 savaitės. Tiriamiesiems buvo nurodyta iki pirmųjų keturių gydymo savaičių pabaigos bent 50 proc. sumažinti surūkomų cigarečių skaičių, o vėliau, nuo ketvirtos iki aštuntos gydymo savaitės, jų skaičių sumažinti dar 50 proc., siekiant visiškos abstinencijos 12 savaičių laikotarpio pabaigoje. Po pirminio 12 savaičių rūkymo sumažinimo laikotarpio tiriamieji gydėsi dar 12 savaičių. Palyginti su placebu, CHAMPIX gydytų tiriamųjų grupėje tebesitęsiančios abstinencijos dažnis buvo žymiai didesnis. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant Champix gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 760

n = 750

p vertė

TA* 15–24 sav.

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09, 12,53),

 

 

 

p < 0,0001

TA* 21–52 sav.

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94, 5,50),

 

 

 

p < 0,0001

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Šio tyrimo metu nustatytos CHAMPIX saugumo savybės atitiko prieš vaistiniam preparatui patenkant į rinką atliktų tyrimų duomenis.

Asmenys, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos liga

CHAMPIX buvo įvertintas atlikus atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamuosius tyrimus su tiriamaisiais, kuriems anksčiau kaip prieš 2 mėnesius buvo diagnozuota stabili kardiovaskulinė liga (kitokia nei arba esanti kartu su hipertenzija). Tiriamieji atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 12 savaičių vartojo CHAMPIX 1 mg dozę du kartus per parą (n = 353) arba

placebą (n = 350), o vėliau buvo stebėti 40 savaičių po gydymo. Keturių savaičių TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 47,3 % ir 14,3 %, o TA 9-52 savaitėmis buvo 19,8 % (vareniklino grupėje), palygini su 7,4 % (placebo grupėje).

Komitetas aklu būdu išnagrinėjo mirčių ir sunkius kardiovaskulinius reiškinius. Gydymo metu (arba per 30 dienų laikotarpį po gydymo) kurioje nors gydymo grupėje ≥ 1 % dažnumu pasireiškė išvardyti išnagrinėti reiškiniai: nemirtinas miokardo infarktas (atitinkamai 1,1 %, palyginti su 0,3 % vartojant CHAMPIX ir placebą) ir gydymas ligoninėje dėl krūtinės anginos (0,6 %, palyginti su 1,1 %). Buvo išnagrinėti reiškiniai per 52 savaičių stebėjimo be gydymo laikotarpį, įskaitant būtinybę atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą (2,0 %, palyginti su 0,6 %), gydymą ligoninėje dėl krūtinės anginos (1,7 %, palyginti su 1,1 %) ir pirmą kartą diagnozuota periferinių kraujagyslių liga (PKL) arba priėmimas PKL procedūrai (1,4 %, palyginti su 0,6 %). Kai kuriems pacientams prireikė atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą taikant nemirtino miokardo infarkto ir anginos gydymą ligoninėje. Kardiovaskulinė mirtis ištiko 0,3 % pacientų CHAMPIX grupėje ir 0,6 % pacientų placebo grupėje per 52 savaičių gydymo kursą tyrimo metu.

Buvo atlikta 15 klinikinių tyrimų, kurių metu buvo gydyta ≥ 12 savaičių ir dalyvavo 7 002 pacientai (4 190 vartojo CHAMPIX, 2 812 – placebą), duomenų metaanalizė, siekiant sistemingai įvertinti CHAMPIX kardiovaskulinį saugumą. Metaanalizė apėmė anksčiau aprašyto tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys stabilia kardiovaskuline liga, duomenis.

Į pagrindinę kardiovaskulinio saugumo analizę buvo įtraukti jungtinės vertinamosios baigties didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių (DNKV), apibūdinamų kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu MI ir nemirtinu insultu, atsiradimas ir laikas. Šiuos į vertinamąją baigtį įtrauktus reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas. Apskritai gydant tyrimo metu pasireiškė nedaug DNKV, įtrauktų į metaanalizę (7 atvejų vartojant CHAMPIX [0,17 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]). Be to, nedidelis skaičius DNKV pasireiškė iki 30 parų po gydymo (13 atvejų vartojant CHAMPIX [0,31 %]; 6 atvejai vartojant placebą [0,21 %]).

Metaanalizė parodė, kad dėl CHAMPIX ekspozicijos DNKV santykinė rizika pacientams gydymo metu buvo 2,83 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,76 iki 10,55, p = 0,12), o pacientams iki 30 parų po gydymo – 1,95 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,79 iki 4,82, p = 0,15). Tai atitiko apskaičiuotąjį padidėjimą 6,5 DNKV reiškiniais ir 6,3 DNKV reiškiniais per 1 000 paciento metų, atsižvelgiant į ekspoziciją. DNKV santykinė rizika buvo didesnė pacientams, kurie rūkė ir turėjo papildomų kardiovaskulinės rizikos veiksnių, palyginti su tais pacientais, kurie rūkė, bet neturėjo kitų kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Remiantis metaanalizės duomenimis, mirtingumas dėl visų priežasčių (6 atvejai vartojant CHAMPIX [0,14 %]; 7 atvejai vartojant placebą [0,25 %]) ir kardiovaskulinis mirtingumas (2 atvejai vartojant CHAMPIX [0,05 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]) CHAMPIX grupėse, palyginti su placebo grupėmis, buvo panašūs.

Kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrimas asmenims, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo

Kardiovaskulinis (KV) CHAMPIX saugumas įvertintas tyrime su asmenimis, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo (pirminis tyrimas; žr. Neuropsichinis saugumas

5.1 skyriuje), ir jo tęstiniame tyrime nevartojant vaistinių preparatų (kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrime), į kurį buvo įtraukti 4595 iš 6293 tiriamųjų, baigusių pirminį tyrimą (N = 8058); tiriamieji stebėti iki 52 savaitės pabaigos. 1749 (21,7 %) iš visų pirminiame tyrime gydytų pacientų turėjo vidutinę KV riziką, o 644 (8,0 %) – didelę KV riziką, nustatytą pagal Freminghemo (Framingham) skalę.

Pagrindinė KV vertinamoji baigtis buvo trukmė iki didžiojo nepageidaujamo kardiovaskulinio (DNKV) reiškinio, apibūdinamo kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu miokardo infarktu arba nemirtinu insultu gydymo metu. Mirtis ir kardiovaskulinius reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas.

Lentelėje toliau parodytas DNKV reiškinių dažnis ir santykinė rizika, palyginti su placebu visose gydymo grupėse gydymo metu, bei jungtinė vertė gydymo metu plius 30 parų ir iki tyrimo pabaigos.

 

CHAMPIX

Bupropionas

NPT

Placebas

 

N = 2016

N = 2006

N = 2022

N = 2014

Gydymo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Gydymo metu plius 30 parų

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Iki tyrimo pabaigos

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

CHAMPIX, bupropiono ir NPT vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia KV nepageidaujamų reiškinių (NR) rizika rūkantiesiems, gydytiems iki 12 savaičių ir stebėtiems iki 1 metų, palyginti su placebu, nors dėl santykinai mažo bendrojo reiškinių skaičiaus sąsajos visiškai atmesti negalima.

Asmenys, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL)

Dvigubai aklu būdu atlikti atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai parodė, kad CHAMPIX (1 mg du kartus per parą) veiksminga ir saugu vartoti metantiems rūkyti asmenims, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo LOPL. Šių 52 savaites trukusių tyrimų metu pacientai buvo gydyti 12 savaičių ir po to 40 savaičių stebėti stebėjimo fazės be gydymo metu. Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, 4 savaites tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (4 S TAD) nuo 9 savaitės iki 12 savaitės, o svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsianti abstinencija (TA) nuo 9 savaitės iki 52 savaitės. Vareniklino saugumo savybės buvo panašios į nustatytas kitų tyrimų su bendrąja populiacija metu.

4 S TAD (nuo 9 savaitės iki 12 savaitės) ir TA dažnis (nuo 9 savaitės iki 52 savaitės) parodyti toliau esančioje lentelėje.

 

4 S TAD

TA 9-52 sav.

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3 %

18,5 %

Placebas (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

Šansų santykis

8,40

4,04

(CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p < 0,0001

placebu)

 

 

Tyrimas su tiriamaisiais, anksčiau sirgusiais didžiosios depresijos sutrikimu

Vareniklino efektyvumas buvo patvirtintas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 525 tiriamieji, sirgusieji didžiąja depresija per pastaruosius 2 metus arba šiuo metu besigydantys. Nutraukimo dažnis šioje populiacijoje buvo panašus su tuo apie kuriuos buvo pranešta bendroje populiacijoje. Besitęsiantis abstinensijos dažnis tarp 9-12 savaitės buvo 35.9% tiriamiesiems vartojusiems varenikliną ir 15,6% placebo grupėje (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21) ir tarp 9-52 savaitės buvo 20,3% ir 10,4% atitinkamai (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98). Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai (≥ 10 %) tiriamiesiems, vartojusiems varenikliną, buvo pykinimas (27,0 %, palyginus su 10,4 % vartojusių placebą), galvos skausmas (16,8 % palyginus su 11,2 %), nenormalūs

sapnai (11,3 % palyginus su 8,2 %), nemiga (10,9 %, palyginus su 4,8 %) ir dirglumas (10,9 % palyginus su 8,2 %). Psichiatrijos skalės neparodė jokių skirtumų tarp vareniklino ir placebo grupių ir jokio bendro depresijos ar psichikos simptomų pablogėjimo tyrimo metu abiejose gydymo grupėse.

Tyrimas su tiriamaisiais, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas

Vareniklino saugumas ir toleravimas buvo įvertinti dvigubai aklame tyrime, kuriame dalyvavo

128 rūkaliai, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas, vartojantys vaistinių preparatų psichozei gydyti; pacientai, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes santykiu 2:1 ir

12 savaičių vartojo varenikliną (po 1 mg du kartus per parą) arba placebą, o vėliau 12 savaičių buvo stebėti nevartojantys vaistinio preparato.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai tiriamiesiems, vartojantiems varenikliną, buvo pykinimas (23,8 %, palyginti su 14,0 % vartojant placebą), galvos skausmas (10,7 %, palyginti su 18,6 %

vartojant placebą) ir vėmimas (10,7 %, palyginti su 9,3 % vartojant placebą). Įvertinus neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, apie kuriuos buvo pranešta, nemiga buvo vienintelis reiškinys, bet kurioje gydymo grupėje pasireiškęs ≥ 5 % tiriamųjų ir didesniu dažnumu vareniklino nei placebo grupėje (9,5 %, palyginti su 4,7 %).

Apskritai, įvertinus pagal psichiatrijos skales, nei vienoje gydymo grupėje nebuvo šizofrenijos pablogėjimo ir nebuvo ekstrapiramidinių simptomų pokyčių.

Vareniklino grupėje, palyginti su placebo grupe, didesnė dalis tiriamųjų pranešė apie savižudiškas mintis arba elgesį prieš pradedant tyrimą (gyvenimo anamnezėje) ir baigus aktyvaus gydymo laikotarpį (po 33-85 parų gydymo paskutiniosios preparato dozės pavartojimo). Su savižudybe siejamo elgesio dažnis aktyvaus gydymo laikotarpio metu vareniklinu gydytų ir placebą vartojusių tiriamųjų grupėse buvo panašus (atitinkamai 11 %, palyginti su 9,3 %). Tiriamųjų, kuriems pasireiškė su savižudybe siejami reiškiniai, procentinė dalis aktyvaus gydymo laikotarpio metu, palyginti su laikotarpiu po gydymo, vareniklino grupėje nepakito. Placebo grupėje ši procentinė dalis buvo mažesnė laikotarpiu po gydymo. Nors įvykdytų savižudybių nebuvo, nustatytas vienas bandymas žudytis vareniklino vartojusiam pacientui, kurio gyvenimo anamnezėje buvo keletas tokių bandymų. Ribotų šio vienintelio rūkymo nutraukimo tyrimo duomenų nepakanka, kad būtų galima padaryti galutines išvadas apie vaistinio preparato saugumą pacientams, kuriems yra diagnozuota šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas.

Neuropsichinio saugumo tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų

Vareniklinas įvertintas atsitiktinių imčių dvigubai koduotu aktyviuoju, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo pacientai, turėję psichikos sutrikimų (psichiatrijos pacientų grupė, N=4074), ir pacientai, neturėję psichikos sutrikimų (ne psichiatrijos pacientų grupė, N=3984). 18–75 metų amžiaus 10 ir daugiau cigarečių per parą surūkantys tiriamieji atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1:1:1 suskirstyti į vareniklino 1 mg 2x per parą, bupropiono SR 150 mg 2x per parą, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistro 21 mg per parą mažinant dozę arba placebo grupę. Gydymo laikotarpis truko 12 savaičių, po gydymo pacientai stebėti dar 12 savaičių.

Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių (NPs) nepageidaujamų reiškinių sudėtiniai rezultatai. Vertinti šie NPs nepageidaujami reiškiniai: sunkūs nerimo, depresijos, neįprastos savijautos arba priešiškumo atvejai ir (arba) vidutinio sunkumo arba sunkūs ažitacijos, agresijos, deliuzijų, haliucinacijų, žmogžudystės įsivaizdavimo, manijos, panikos, paranojos, psichozės, savižudybės įsivaizdavimo, savižudiško elgesio atvejai arba nusižudymas.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties ne psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir rizikos skirtumai (RS) (95 % PI), palyginti su placebu.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs nepageidaujamų reiškinių (NR) vertinamoji baigtis:

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

N = 3984

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

Sudėtinė pirminė NPs NR

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

vertinamoji baigtis,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

–1,28

–0,08

–0,21

 

placebu

(–2,40; –0,15)

(–1,37; 1,21)

(–1,54; 1,12)

 

Sudėtinė didelio

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas ir panašus į dažnį bet kurioje aktyviojo gydymo grupėje arba už jį mažesnis, palyginti su placebu. Vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas ne psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo žemesnės už nulį arba lygios nuliui).

Asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu bei stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau.

 

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 3984

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 990

N = 989

 

N = 1006

N = 999

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino

pakeičiamosios terapijos

pleistras

 

 

 

Vienas savižudybės atvejis gydymo laikotarpiu užfiksuotas asmeniui, gydytam placebu ne psichiatrijos pacientų grupėje.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir RS (95 % PI), palyginti su placebu. Pateikiami ir atskiri vertinamosios baigties komponentai.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs NR vertinamoji baigtis:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

 

 

 

Sudėtinė pirminė NPs NR

67 (6,5)

 

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

1,59

 

1,78

 

0,37

 

 

placebu

(–0,42; 3,59)

(–0,24; 3,81)

(–1,53; 2,26)

 

 

Pirminės NPs NR

 

 

 

 

 

 

 

 

vertinamosios baigties

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

komponentai, n (%):

 

 

 

 

nerimasa

(0,6)

(0,4)

(0,6)

(0,2)

depresijaa

 

(0,1)

(0,7)

(0,6)

neįprasta savijautaa

 

 

 

 

priešiškumasa

(2,4)

(2,9)

 

 

ažitacijab

(1,4)

(0,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(0,1)

(0,1)

(0,7)

(0,8)

deliuzijosb

(0,5)

(0,4)

(0,1)

 

haliucinacijosb

 

 

 

 

(0,2)

(0,2)

mintys apie

 

 

 

 

 

 

žmogžudystesb

(0,7)

(0,9)

 

 

manijab

(0,7)

(1,6)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,1)

 

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,4)

(0,2)

 

(0,2)

psichozėb

(0,1)

(0,1)

(0,3)

(0,1)

savižudiškas elgesysb

 

 

 

 

 

(0,1)

savižudybės

(0,5)

(0,2)

 

 

 

 

įsivaizdavimasb

 

 

(0,3)

(0,2)

nusižudymasb

 

 

 

 

 

 

Sudėtinė didelio

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; alaipsnis = didelio intensyvumo NR; blaipsnis = vidutinio ir didelio intensyvumo NR; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Remiantis pranešimais, psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems visose gydymo grupėse pasireiškė daugiau reiškinių nei ne psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems. Psichiatrijos pacientų grupėje sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis buvo didesnis kievienoje aktyviojo gydymo grupėje, palyginti su placebu. Vis dėlto vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamą baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo lygios nuliui).

Psichiatrijos pacientų grupėje asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais

vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu ir stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 1026

N = 1017

 

N = 1016

N = 1015

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

 

 

Apie savižudybės atvejus psichiatrijos pacientų grupėje pranešimų negauta.

Vareniklinu gydytiems asmenims dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai šiame tyrime buvo panašūs į pastebėtus per tyrimus ikiregistraciniu laikotarpiu.

Abiejose grupėse vareniklinu gydytiems pacientams nustatytas statistinis pranašumas vertinant CO tyrimu patvirtintą abstinenciją per 9–12 savaičių laikotarpį ir 9–24 savaičių laikotarpį, palyginti su asmenimis, gydytais bupropionu, nikotino pleistru ir placebu (žr. lentelę toliau).

Pagrindinių veiksmingumo rezultatų santrauka pateikiama šioje lentelėje:

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

Psichiatrijos pacientų grupė

TA 9–12 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropionas

261/1001 (26,1 %)

199/1033 (19,3 %)

NPT

267/1013 (26,4 %)

209/1025 (20,4 %)

Placebas

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

Vareniklinas, plg. su

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

TA 9–24 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropionas

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

NPT

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebas

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

Vareniklinas, plg. su

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

TA = tebesitęsiančios abstinencijos dažnis; PI = pasikliautinasis intervalas; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Neuropsichinio saugumo metaanalizės ir stebėjimo tyrimai

Klinikinių tyrimų duomenų analizės nepatvirtino sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos padidėjimo vartojant varenikliną, palyginti su placebu. Be to, nepriklausomi stebėjimo tyrimai nepatvirtino padidėjusios sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos vareniklinu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriama nikotino pakaitinė terapija (NPT) arba bupropionas.

Gydymo nutraukimas

Gydymo vareniklinu nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo 11,4 %; palyginti su 9,7 % placebo grupėje. Šioje grupėje gydymą dėl dažniausių nepageidaujamų reakcijų varenikliną vartojusiems pacientams nutraukti reikėjo: dėl pykinimo (2,7 %, palyginti su 0,6 % placebo grupėje), dėl galvos skausmo (0,6 %, palyginti su 1,0 % placebo grupėje), dėl nemigos (1,3 %, palyginti su

1,2 % placebo grupėje) ir dėl neįprastų sapnų (0,2 %, palyginti su 0,2 % placebo grupėje).

Klinikinių tyrimų analizė

Atlikta 5 atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1907 pacientai (1130 vartojusių varenikliną, 777 – placebą), metaanalizė siekiant įvertinti mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Į metaanalizę įtrauktas vienas tyrimas (N = 127), kuriame dalyvavo šizofrenija arba šizoafektiniu sutrikimu sirgę pacientai, ir kitas tyrimas (N = 525), kuriame dalyvavo depresija sirgę pacientai. Kaip pavaizduota toliau esančioje lentelėje, rezultatai neparodė minčių apie savižudybę ir (arba) savižudiško elgesio dažnio padidėjimo tarp pacientų, kurie

buvo gydomi vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas. Iš 55 pacientų, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę arba savižudiškas elgesys, 48 (24 vartoję vareniklino, 24 – placebo) dalyvavo dviejuose tyrimuose, į kuriuos buvo įtraukiami anksčiau šizofrenija / šizoafektiniu sutrikimu arba depresija sirgę pacientai. Keletas pacientų šiuos reiškinius išsakė kituose trijuose tyrimuose (4 vareniklino, 3 – placebo grupėje).

Pacientų skaičius ir minčių apie savižudybę ir (arba) suicidinio elgesio rizikos santykis pagal C-SSRS, remiantis 5 klinikinių tyrimų, kurių metu vareniklinas lygintas su placebu, metaanalize

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 1130)

(N = 777)

Pacientai, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę ir (arba)

28 (2,5)

27 (3,5)

suicidinis elgesys* [n (%)]**

 

 

Paciento rūkymo metai

Rizikos santykis # (RS; 95 % PI)

0,79 (0,46, 1,36)

*Iš jų apie suicidinį elgesį pranešė po vieną tiriamąjį kiekvienoje gydymo grupėje

**Pacientai, kuriems reiškiniai pasireiškė iki 30 dienų po gydymo; % tyrimo metu nevertintas

# RS atvejų dažnis per 100 paciento metų

Siekiant įvertinti vareniklino neuropsichinį saugumą, atlikta 18 dvigubai aklų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizė. Į šį skaičių įtraukti 5 pirmiau aprašyti tyrimai, kuriuose naudota C-SSRS, tyrimuose dalyvavo 8521 pacientas (5072 vareniklino grupėje, 3449 – placebo), kai kuriems iš jų pasireiškė psichikos sutrikimų. Rezultatai parodė panašų bendrą neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių dažnį, išskyrus miego sutrikimus, pacientams, gydytiems vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas, rizikos santykis (RS) – 1,01 (95 % PI: 0,89–1,15). Apibendrinti šių 18 tyrimų duomenys parodė panašų atskirų psichinių reiškinių dažnį tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems skirtas placebas. Toliau esančioje lentelėje nurodytos dažniausiai (≥ 1 %) registruotų nepageidaujamų reiškinių kategorijos, susijusios su psichiatriniu saugumu, išskyrus miego sutrikimus.

Psichiniai nepageidaujami reiškiniai, pasireiškiantys ≥ 1 % pacientų, remiantis apibendrintais 18 klinikinių tyrimų duomenimis

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 5072)

(N = 3449)

Nerimo sutrikimai ir simptomai

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresinės nuotaikos sutrikimai

179 (3,5)

108 (3,1)

Nuotaikos sutrikimai NKN*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NKN = niekur kitur neklasifikuojami

 

 

Skaičius (procentais) atitinka pacientų, kuriems pasireiškė reiškinys, skaičių

Stebėjimo tyrimai

Atliekant pakoreguotą keturių stebėjimo tyrimų, kurių kiekviename dalyvavo nuo 10 000 iki 30 000 varenikliną vartojusių pacientų, analizę palyginta sunkių neuropsichikos reiškinių, įskaitant hospitalizacijas dėl neuropsichinių reiškinių ir mirtinus arba nemirtinus savęs žalojimo atvejus, rizika tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, gydytais NPT arba bupropionu. Visi tyrimai buvo retrospektiniai kohortiniai tyrimai, juose dalyvavo anksčiau psichikos ligomis sirgę arba nesirgę pacientai. Visuose tyrimuose naudoti statistiniai metodai siekiant kontroliuoti iškraipančius veiksnius, įskaitant preferencinį vareniklino paskyrimą lengvesniems pacientams, nors liekamųjų iškraipančių veiksnių galimybė išlieka.

Dviejuose iš keturių tyrimų nenustatytas skirtumas tarp hospitalizacijos dėl neuropsichikos reiškinių rizikos tarp vareniklino vartotojų ir nikotino pleistrų vartotojų (santykinė rizika [SR] 1,14; 95 % pasikliautinasis intervalas [PI]: 0,56–2,34 (pirmajame tyrime) ir 0,76; 95 % PI: 0,40–1,46 (antrajame tyrime). Galimybė nustatyti skirtumus šiuose dviejuose tyrimuose ribota. Trečiajame tyrime vertinant psichinių nepageidaujamų reiškinių, diagnozuotų vizito skubios pagalbos skyriuje arba ambulatorinių vizitų metu, riziką tarp varenikliną vartotojų ir bupropioną vartotojų pacientų, skirtumas nenustatytas

(SR 0,85; 95 % PI: 0,55–1,30). Remiantis pranešimais po pateikimo į rinką, bupropionas gali būti susijęs su neuropsichiniais nepageidaujamais reiškiniais.

Ketvirtajame tyrime nenustatyta didesnės mirtino ar nemirtino save žalojančio elgesio rizikos požymių (SR 0,88; 95 % PI: 0,52–1,49) pacientams, kuriems skirtas vareniklinas, palyginti su pacientais, kuriems skirta NPT. Nustatytų savižudybių dažnis per tris mėnesius nuo bet kurio medikamentinio gydymo pradžios buvo retas (du atvejai tarp 31 260 vareniklino vartotojų ir šeši atvejai tarp 81 545 NPT vartotojų).

Nėštumo kohortų tyrimas

Kohortų tyrime pagal populiaciją kūdikiai, paveikti CHAMPIX in utero (N = 335), palyginti su kūdikiais, kurių motinos rūkė nėštumo metu (N = 78 412), ir kūdikiais, gimusiais nerūkančioms motinoms (N = 806 438). Šiame tyrime palyginus su kūdikiais, gimusiais rūkiusioms nėštumo metu motinoms, kūdikiams, paveiktiems CHAMPIX in utero, nustatyta mažiau įgimtų sklaidos trūkumų (3,6 % plg. su 4,3 %), negyvagimių (0,3 % plg. su 0,5 %), priešlaikinio gimimo (7,5 % plg. su 7,9 %), per mažo pagal gestacinį amžių vaisiaus (12,5 % plg. su 17,1 %) ir priešlaikinio vaisiaus dangalų plyšimo (3,6 % plg. su 5,4 %) atvejų.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Didžiausia vareniklino koncentracija plazmoje įprastai susidaro per 3-4 valandas po vaistinio preparato išgėrimo. Sveikų savanorių, gėrusių kartotines dozes, organizme pusiausvyros apykaita nusistovėjo per 4 dienas. Absorbuojamas beveik visas išgertas preparatas, jo sisteminis prieinamumas didelis. Maistas ir vartojimo laikas įtakos išgerto vareniklino biologiniams prieinamumui įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Vareniklinas pasiskirsto audiniuose įskaitant smegenų. Menamas pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyros apykaitai - vidutiniškai 415 litrų (%CV = 50). Maža dalis vareniklino prisijungia prie plazmos baltymų (< 20%), nepriklausomai nuo amžiaus ir inkstų funkcijos. Vareniklinas prasiskverbia pro graužikų placentą ir patenka į pieną.

Biotransformacija

Tik labai maža dalis vareniklino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu, 92% nepakitusio preparato išsiskiria su šlapimu, o metabolitų pavidalu – mažiau nei 10%. Šlapime būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir hidroksivarenikliną.

Kraujotakoje būna 91% su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų. Kraujotakoje būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir N gliukozilvarenikliną.

Tyrimai in vitro rodo, kad vareniklinas neslopina citochromo P450 izofermentų (IC50 > 6400 ng/ml). Tirtas šių P450 izofermentų slopinimas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4/5. Be to, tyrimai su žmogaus kepenų ląstelėmis in vitro rodo, kad vareniklinas nesužadina citochromo P450 1A2 ir 3A4 izofermentų. Todėl nesitikima, kad vareniklinas keistų medžiagų, kurių didelę dalį metabolizuoja citochromo P450 izofermentai, farmakokinetiką.

Eliminacija

Vareniklino pusinės eliminacijos laikas - maždaug 24 valandos. Vareniklinas eliminuojamas pro inkstus daugiausia glomerulų filtracijos, aktyvios sekrecija pro kanalėlius, organinių katijonų pernašos (OKT2) būdu (žr. 4.5 skyrių).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vienkartinių (0,1-3 mg) ar kartotinių (1-3 mg per parą) vareniklino dozių kinetika yra linijinė.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Specialių ir populiacijos farmakokinetikos tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingų vareniklino farmakokinetikos skirtumų, priklausomai nuo amžiaus, rasės, lyties, rūkymo patirties ar kartu vartojamų vaistinių preparatų, nenustatyta.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenyse metabolizuojama tik maža vaistinio preparato dalis, taigi kepenų funkcijos sutrikimas vareniklino farmakokinetikos veikti neturėtų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Asmenų, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, organizme vareniklino farmakokinetika nepakito (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 1,5 karto, palyginti su asmenų, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 2,1 karto. Vareniklinas efektyviai pasišalino dializės metu iš ligonių, kuriems diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), organizmo (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Vareniklino farmakokinetika senyvų asmenų (65-75 metų), kurių inkstų funkcija normali, organizme buvo panaši į jaunų suaugusiųjų (žr. 4.2 skyrių). Apie senyvus ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.2 skyrių.

Vaikų ir paauglių populiacija

Buvo tirtos vienkartinės ir kartotinių vareniklino dozių farmakokinetinės savybės 12-17 metų vaikų ir paauglių (imtinai) organizme, kurios buvo maždaug proporcingos dozei, vartojant tiriamąsias paros dozes nuo 0,5 mg iki 2 mg ribose. Pusiausvyros apykaitos vareniklino sisteminė ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo > 55 kg, organizme, įvertinta pagal AUC(0-24), buvo panaši į tokią pat dozę vartojančių suaugusiųjų populiacijos. Vartojant 0,5 mg dozę du kartus per parą, vidutinė pusiausvyros apykaitos vareniklino paros ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo ≤ 55 kg, organizme buvo didesnė (maždaug 40 %), palyginti su nustatyta suaugusiųjų populiacijoje. Veiksmingumas ir saugumas jaunesnių kaip 18 metų vaikų ir paauglių populiacijoje neištirti, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio poveikio ir toksinio poveikio vaisingumui bei vaisiaus raidai. Žiurkių patinams, 2 metus gavusiems vareniklino dozes, nustatytas su doze susijęs hibernomos (rudos spalvos riebalinis auglys) padažnėjimas. Sumažėjo žiurkių, vaikinimosi laikotarpiu gavusių vareniklino, jauniklių vislumas ir sustiprėjo atsakas klausos dirgiklius (žr. 4.6 skyrių). Toks poveikis pasireiškė tik tokiu atveju, kai ekspozicija gyvūnų organizme buvo daug didesnė už maksimalią žmogaus organizme, taigi klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad vareniklinas sužadina, nors silpniau nei nikotinas. Klinikinių tyrimų su žmonėmis duomenimis, piktnaudžiavimo vareniklinu tikimybė maža.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio-vandenilio fosfatas, bevandenis

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Triacetinas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

Buteliukai: 2 metai.

Lizdinės plokštelės: 3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės: laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

DTPE buteliukas: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Palaikomojo gydymo pakuotė

28 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

56 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

28 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

56 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

56 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu ir aliuminio folijos/polietileno apsaugine plėvele.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. rugsėjo mėn. 26 d.

Paskutinio perregistravomo data 2016 m. birželio mėn. 29 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CHAMPIX 1 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg vareniklino (tartrato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės, kurių dydis 5 mm x 10 mm

Šviesiai melsvos, kapsulės pavidalo, abipus išgaubtos tabletės su užrašu ,,Pfizer“ vienoje pusėje ir ,,CHX 1.0“ kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų priklausomybei nuo tabako gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra po 1 mg vareniklino du kartus per parą, iki kurios dozė palaipsniui padidinama per vieną savaitę kaip nurodyta toliau.

1-3 dienos:

po 0,5 mg vieną kartą per parą.

4-7 dienos:

po 0,5 mg du kartus per parą.

Nuo 8 dienos iki gydymo pabaigos:

po 1 mg du kartus per parą.

Pacientas turi pasirinkti datą, kada mes rūkyti. CHAMPIX paprastai reikia pradėti vartoti 1-2 savaitės prieš šią datą (žr. 5.1 skyrių). Pacientas turi vartoti CHAMPIX 12 savaičių.

Pacientams, kurie sėkmingai metė rūkyti 12 savaitės pabaigoje, apgalvojus galima skirti papildomą 12 savaičių gydymo CHAMPIX po 1 mg dozę du kartus per parą kursą abstinencijai palaikyti (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurie negali ar nenori mesti rūkyti iškart, reikėtų apsvarstyti galimybę taikyti palaipsninį rūkymo metimo būdą. Pirmąsias 12 gydymo savaičių pacientai turėtų sumažinti rūkymų kiekį ir mesti rūkyti šio gydymo laikotarpio pabaigoje. Vėliau pacientai CHAMPIX turėtų vartoti dar 12 savaičių, todėl visas gydymo kursas turėtų trukti 24 savaites (žr. 5.1 skyrių).

Motyvuotiems pacientams, kuriems nepavyko mesti rūkyti anksčiau gydantis CHAMPIX arba kurie vėl pradėjo rūkyti, gali pavykti vėl pradėjus vartoti CHAMPIX (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kurie netoleruoja nepageidaujamų reakcijų, gali laikinai ar nuolat vartoti mažesnę po 0,5 mg CHAMPIX dozę du kartus per parą.

Nutraukus priklausomybės nuo rūkymo gydymą, rizika, kad pacientas vėl pradės rūkyti, iš pradžių padidėja. Pacientams, kuriems yra didelė atkryčio rizika, reikia numatyti, kaip palaipsniui sumažinti dozę (4.4 skyrių).

Senyvi žmonės

Senyviems pacientams dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė didesnė, todėl skiriant vaistą reikia įvertinti senyvo paciento inkstų būklę.

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų funkcija

Ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kurie patiria netoleruojamų nepageidaujamų reakcijų, dozę galima sumažinti iki 1 mg vieną kartą per parą.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), rekomenduojama CHAMPIX dozė – 1 mg vieną kartą per parą. Pirmas 3 dienas reikia vartoti po 0,5 mg dozę vieną kartą per parą, po to dozę padidinti ir vartoti po 1 mg vieną kartą per parą. Pacientų, sergančių galutine inkstų ligos stadija, gydymo CHAMPIX patirtis nepakankama, taigi tokių ligonių šiuo vaistiniu preparatu gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų ir paauglių populiacija

CHAMPIX saugumas ir veiksmingumas vaikams ar jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 5.2 skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

CHAMPIX reikia vartoti per burną, reikia nuryti visą tabletę užsigeriant vandeniu. CHAMPIX galima išgerti valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis, kuris atsiranda, metus rūkyti

Metus rūkyti, vartojant ir nevartojant CHAMPIX, atsirandantys fiziologiniai pokyčiai, gali keisti kai kurių vaistinių preparatų farmakokinetiką ar farmakodinamiką, taigi gali prireikti keisti jų dozę (pvz.: teofilino, varfarino, insulino). Rūkymas sužadina CYP1A2 izofermentus, taigi metus rūkyti, gali padidėti CYP1A2 izofermentų substratų koncentracija kraujo plazmoje.

Neuropsichiniai simptomai

Elgesio ar mąstymo pokyčiai, nerimas, psichozė, nuotaikų kaita, agresyvus elgesys, depresija, mąstymas apie savižudybę ir savižudiškas elgesys bei bandymas žudytis pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką pacientams, mėginusiems mesti rūkyti, vartojant CHAMPIX.

Atliktas didelis atsitiktinių imčių dvigubai koduotas aktyvusis placebu kontroliuojamas tyrimas, siekiant palyginti sunkių neuropsichinių reiškinių riziką pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir pacientams, kurie jų neturėjo, jiems gydantis priklausomybę nuo rūkymo vareniklinu,

bupropionu, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistru arba placebu. Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta poregistraciniu laikotarpiu, sudėtinis rezultatas.

Vareniklino vartojimas pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir kurie jų neturėjo, nebuvo susietas su padidėjusia sunkių neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių rizika, atižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (žr. 5.1 skyriaus Farmakodinaminės savybės dalį Tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų).

Depresinė nuotaika, retais atvejais susijusi su mąstymu apie savižudybę bei bandymu žudytis, gali būti nikotino vartojimo nutraukimo simptomas.

Gydytojai turi atsižvelgti į sunkių neuropsichinių simptomų pasireiškimo galimybę pacientams, mėginantiems mesti rūkyti su gydymu ar be jo. Jei gydantis vareniklinu atsiranda sunkių neuropsichinių simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vareniklino vartojimą ir kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą, kad vėl būtų įvertintas gydymas.

Anksčiau turėti psichikos sutrikimai

Rūkymo nustraukimas, vartojant ar nevartojant farmakologines priemones, buvo susijęs su esamų psichikos sutrikimų pasunkėjimu (pvz., depresija).

CHAMPIX rūkymo nutraukimo tyrimais gauta duomenų apie pacientus, turėjusius psichikos sutrikimų (žr. 5.1 skyrių).

Atliekant rūkymo metimo klinikinį tyrimą dažniau pranešta apie anksčiau psichikos sutrikimų turėjusiems pacientams pasireiškusius neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, palyginti su pacientais, kurie anksčiau psichikos sutrikimų neturėjo, nepriklausomai nuo gydymo būdo (žr. 5.1 skyrių).

Pacientus, kuriems anksčiau buvo psichikos sutrikimų, reikia gydyti atsargiai ir tokius pacientus reikia tinkamai informuoti.

Priepuoliai

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kuriems anksčiau buvo arba nebuvo pasireiškę priepuoliai, gydantis CHAMPIX pasireiškusius priepuolius. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškę priepuoliai arba kita būklė, kuri gali mažinti priepuolių slenkstį, CHAMPIX vartoti reikia atsargiai.

Gydymo nutraukimas

Iki 3% pacientų CHAMPIX vartojimo nutraukimas baigiant gydymą buvo susijęs su dirglumo padidėjimu, noru užsirūkyti, depresija ir (ar) nemiga. Skiriantis gydymą gydytojas apie tai turi informuoti pacientą ir aptarti ar numatyti dozės sumažinimo palaipsniui būtinybę.

Kardiovaskuliniai reiškiniai

CHAMPIX vartojantiems pacientams reikia nurodyti, kad jie pasakytų savo gydytojui apie naujus arba sunkėjančius kardiovaskulinius simptomus ir nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu atsirastų miokardo infarkto arba insulto požymių ir simptomų (žr. 5.1 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant angioneurozinę edemą. Klinikiniai tokių reakcijų požymiai yra veido, burnos (liežuvio, lūpų ir dantenų), kaklo (ryklės ir gerklės) ir galūnių patinimas. Gauta retų pranešimų apie gyvybei pavojingą angioneurozinę edemą, dėl kurios sutrikus

kvėpavimui, prireikė skubios medicininės pagalbos. Pacientai, kuriems atsiranda tokių simptomų, turi nutraukti gydymą vareniklinu ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

Odos reakcijos

Be to, po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias retas, bet sunkias odos reakcijas, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei daugiaformę eritema. Šios odos reakcijos gali būti pavojingos gyvybei, todėl pacientai turi nutraukti gydymą vos pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo ar odos reakcijos požymiams ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis vareniklino savybėmis ir iki šiol sukaupta klinikine patirtimi, kliniškai reikšmingos CHAMPIX sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nebuvo. CHAMPIX ir kartu vartojamų toliau išvardytų vaistinių preparatų dozės rekomenduojama nekeisti.

Tyrimų in vitro duomenimis, farmakokinetinės vareniklino sąveikos su medžiagomis, visų pirma metabolizuojamomis veikiant citochromo P450 izofermentams, nesitikima.

Be to, vareniklino metabolizmas lemia mažiau nei 10% jo klirenso, taigi veikliosios medžiagos, kurios veikia citochromo P450 sistemą, vargu, ar gali keisti vareniklino farmakokinetiką (žr. 5.2 skyrių), taigi, keisti CHAMPIX dozės greičiausiai neprireiks.

Tyrimai in vitro parodė, kad gydomoji vareniklino koncentracija baltymų pernašos žmogaus inkstuose neslopina. Taigi pro inkstus išsiskiriančių veikliųjų medžiagų (pvz., metformino, žr. toliau) farmakokinetikos vareniklinas greičiausiai neveikia.

Metforminas

Vareniklinas metformino farmakokinetikos neveikė. Metforminas vareniklino farmakokinetikos neveikė.

Cimetidinas

Dėl sulėtėjusio klirenso inkstuose 29% padidėjo kartu su cimetidinu vartojamo vareniklino sisteminė ekspozicija. Asmenims, kurių inkstų funkcija normali, arba ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dėl cimetidino vartojimo vareniklino dozės keisti nerekomenduojama. Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, cimetidino vartoti kartu su vareniklinu negalima.

Digoksinas

Vareniklinas digoksino pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Varfarinas

Vareniklinas varfarino farmakokinetikos neveikė. Vareniklinas protrombino laiko (INR) neveikė. Metus rūkyti, varfarino farmakokinetika gali pakisti (žr. 4.4 skyrių).

Alkoholis

Klinikinių tyrimų duomenų apie galimą vareniklino sąveiką su alkoholiu yra nedaug. Po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie didesnį intoksikacinį alkoholio poveikį vareniklinu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp šių reiškinių ir vareniklino vartojimo nenustatytas.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma priklausomybė nuo tabako

Bupropionas

Vareniklinas bupropiono pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Nikotino pakeičiamoji terapija (NPT)

Rūkoriams 12 dienų vartojusių varenikliną kartu su transderminiu NPT, statistiškai reikšmingai sumažėjo paskutinę tyrimo dieną išmatuotas vidutinis sistolinis kraujospūdis (vidurkis – 2,6 mmHg). Šiame tyrime vartojant minėtus vaistinius preparatus kartu dažniau, palyginti su vienu NPT, pasireiškė pykinimas, galvos skausmas, vėmimas, galvos svaigimas, dispepsija ir nuovargis.

Ar saugu ir veiksminga CHAMPIX vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma rūkymo priklausomybė, netirta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų nerodo vareniklino poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui (žr. 5.1 skyrių).

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu vareniklino geriau nevartoti (žr. 5.1 skyrių).

Žindymas

Ar vareniklino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad vareniklino prasiskverbia į patelių pieną. Sprendimą dėl žindymo arba jo nutraukimo, CHAMPIX vartojimo arba jo nutraukimo reikia priimti, įvertinus žindymo naudą kūdikiui ir gydymo CHAMPIX naudą motinai.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų duomenų apie vareniklino įtaką vaisingumui nėra.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys, pagrįsti įprastiniais vaisingumo tyrimais su žiurkių patelėmis ir patinais, pavojaus žmogui neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

CHAMPIX gali šiek tiek arba vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. CHAMPIX gali sukelti galvos svaigimą ir mieguistumą, taigi, gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientui patariama nevairuoti, nevaldyti mechanizmų arba neužsiimti kita pavojinga veikla, kol nežino, kaip vaistinis preparatas veikia minėtus jo gebėjimus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Rūkymo nutraukimas (gydant ir negydant) susijęs su įvairiais simptomais. Ligoniams, bandantiems mesti rūkyti, buvo tokių sutrikimų, pavyzdžiui: disforinė ar prislėgta nuotaika, nemiga, dirglumas, nusivylimas ar pyktis, nerimas, dėmesio sukaupimo sutrikimas, nerimastingumas, širdies ritmo sulėtėjimas, apetito padidėjimas ar svorio padidėjimas. Nei pagal tyrimų su CHAMPIX planą, nei analizuojant duomenis, nebuvo mėginama atskirti nepageidaujamas reakcijas, susijusias su gydymu vaistiniu preparatu, nuo reakcijų, greičiausiai susijusių su nikotino vartojimo nutraukimu. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos įvertinus priešregistracinių 2–3 fazės tyrimų duomenis,

atnaujintus jungtiniais duomenimis, gautais iš 18-kos placebu kontroliuojamų priešregistracinių ir poregistracinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 5 000 vareniklinu gydytų pacientų.

Pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 1 mg dozę du kartus per parą po to, kai dozė buvo palaipsniui padidinta, dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo pykinimas (28,6%). Daugeliu atvejų pykinimas pasireiškė ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, buvo lengvas ar vidutinio sunkumo ir, nutraukus gydymą, išnyko savaime.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamos reakcijos, kurių vartojant vaistinį preparatą pasireiškė dažniau nei vartojant placebą, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) atvejai). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Nazofaringitas

Dažni

Bronchitas, sinusitas

Nedažni

Grybelinė infekcija, virusinė infekcija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti

Sumažėjęs trombocitų skaičius

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Svorio padidėjimas, apetito sumažėjimas, apetito padidėjimas

Nedažni

Hiperglikemija

Reti

Cukrinis diabetas, polidipsija

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

Sapnų sutrikimas, nemiga

Nedažni

Savižudiškos mintys, agresyvumas, panikos reakcija, mąstymo

 

sutrikimas, nerimastingumas, nuotaikų kaita, depresija*, nerimas*,

 

haliucinacijos*, lytinio potraukio sustiprėjimas, lytinio potraukio

 

susilpnėjimas

Reti

Psichozė, somnambulizmas, neįprastas elgesys, disforija, psichinės

 

veiklos sulėtėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, skonio pojūčio sutrikimas.

Nedažni

Traukuliai, drebulys, letargija, hipestezija

Reti

Cerebrovaskulinis priepuolis, hipertonija, dizartrija, koordinacijos

Akių sutrikimai

sutrikimas, hipogeuzija, miego ir budrumo ciklo sutrikimas

 

Nedažni

Konjunktyvitas, akies skausmas

Reti

Skotoma, skleros spalvos pokytis, vyzdžio išsiplėtimas, šviesos baimė,

 

trumparegystė, ašarojimo sustiprėjimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Miokardo infarktas, krūtinės angina, tachikardija, perplakimai, širdies

 

plakimo padažnėjimas

Reti

Prieširdžių virpėjimas, ST segmento nusileidimas elektrokardiogramoje,

 

T bangos amplitudės sumažėjimas elektrokardiogramoje

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Kraujospūdžio padidėjimas, karščio pylimas

Tyrimai
Dažni
Reti

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys, kosulys

Nedažni

Viršutinių kvėpavimo takų uždegimas, kvėpavimo takų paburkimas,

 

disfonija, alerginis rinitas, gerklės dirginimas, nosies ančių paburkimas,

 

viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas, rinorėja

Reti

Gerklės skausmas, knarkimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

Dažni

Gastroezofaginio refliukso liga, vėmimas, vidurių užkietėjimas,

 

viduriavimas, pilvo įtempimas, pilvo skausmas, dantų skausmas,

 

dispepsija, vidurių pūtimas, burnos džiūvimas

Nedažni

Kraujingos išmatos, gastritas, tuštinimosi pokyčiai, raugėjimas, aftinis

 

stomatitas, dantenų skausmas

Reti

Vėmimas krauju, išmatų pokyčiai, liežuvio apnašos

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Išbėrimas, niežėjimas

Nedažni

Eritema, spuogai, per smarkus prakaitavimas, prakaitavimas naktį

Reti

Sunkios odos reakcijos, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei

 

daugiaformę eritemą, angioneurozinė edema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

Artralgija, mialgija, nugaros skausmas

Nedažni

Raumenų spazmai, skeleto, raumenų ir krūtinės skausmas

Reti

Sąnarių sąstingis, kostochondritas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Polakiurija, dažnas šlapinimasis naktį

Reti

Glikozurija, poliurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

Menoragija

Reti

Išskyros iš makšties, lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Krūtinės skausmas, nuovargis

Nedažni

Krūtinės diskomfortas, panašus į gripą negalavimas, karščiavimas,

 

astenija, negalavimas

Reti

Šalčio pojūtis, cistos

Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo duomenys

Nenormalūs spermos tyrimo duomenys, padidėjęs C reaktyviojo baltymo kiekis, kalcio koncentracijos kraujyje sumažėjimas

*Dažnis įvertintas grupės stebėjimo tyrimuose, po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų prieš vaistinio preparato patekimą į rinką metu perdozavimo atvejų nepastebėta.

Perdozavimo atveju, prireikus reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones.

Vareniklinas buvo pašalinamas dializės metu ligoniams, kuriems diagnozuota galutinė inkstų ligos stadija (žr. 5.2 skyrių), visgi dializės taikymo perdozavimo atveju patirties nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistai, vaistai priklausomybės sutrikimams gydyti, preparatai priklausomybei nuo nikotino gydyti, ATC kodas – N07B A03.

Veikimo mechanizmas

Vareniklinas pasižymi dideliu afinitetu ir selektyvumu neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptoriams ir yra dalinis agonistas – medžiaga, kuriai būdingas ir agonistinis veikimas, šiek tiek silpnesnis nei nikotino, ir, kai kartu yra ir nikotino, antagonistinis veikimas.

Elektrofiziologinių tyrimų in vitro ir neurocheminių tyrimų in vivo duomenimis, vareniklinas prisijungia prie neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptorių bei stimuliuoja receptorius, bet žymiai silpniau nei nikotinas. Nikotinas konkuruoja dėl tų pačių α4β2 nAChR prisijungimo vietų, bet vareniklino afinitetas didesnis. Taigi vareniklinas gali veiksmingai slopinti nikotino gebėjimą pilnai sužadinti α4β2 receptorius ir mezolimbinę dopamino sistemą, rūkymo sužadinamą ir sukeliamą nervinį mechanizmą. Vareniklinas labai selektyvus ir daug stipriau susijungia su α4β2 receptorių potipiu (Ki = 0,15 nM), nei su kitais dažnai pasitaikančiais nikotinio receptoriais (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) ar su nenikotino receptoriais ir pernešėjais (Ki >1 µM), išskyrus 5-HT3 receptorius (Ki = 350 nM).

Farmakodinaminis poveikis

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti priklauso nuo vareniklino dalinio agonizmo α4β2 nikotino receptoriams, nes prisijungus sukeliamas poveikis, kurio pakanka potraukio ir nutraukimo simptomams palengvinti (agonistinis veikimas), ir kartu nikotino prisijungimo prie α4β2 receptorių blokados, nes sumažėja pasitenkinimą sukeliantis ir sužadinamasis rūkymo poveikis (antagonistinis veikimas).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Medikamentinio gydymo metant rūkyti sėkmės tikimybė didesnė pacientams, kurie apsisprendę mesti rūkyti ir sulaukia papildomų patarimų bei palaikymo.

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti tirtas 3 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ilgamečiai cigarečių rūkoriai ( 10 cigarečių per parą) metu. Du tūkstančiai šeši šimtai devyniolika

(2619) pacientų vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą (dozė buvo padidinama per pirmą gydymo savaitę), 669 pacientai vartojo po 150 mg bupropiono du kartus per parą (dozė irgi buvo padidinama) ir 684 pacientai vartojo placebą.

Palyginamieji klinikiniai tyrimai

Dviejų identiškų dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu buvo numatyta palyginti CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), pailginto atpalaidavimo bupropiono (150 mg du kartus per parą) ir placebo veiksmingumą metant rūkyti. Šių 52 savaičių trukmės tyrimų metu pacientai buvo gydomi 12 savaičių, po to buvo 40 savaičių fazė be gydymo.

Pirminė dviejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo patvirtinta anglies monoksido (CO) tyrimu, kai nerūkoma 4 savaites (4W-CQR) laikotarpyje nuo 9 iki 12 savaitės. Pirminė vertinamoji baigtis rodo, kad CHAMPIX statistikai reikšmingai pranašesnis už bupropioną ir placebą.

Po 40 savaičių be gydymo fazės, svarbiausia antrinė abiejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (TA) 52 savaitę. TA buvo asmenų, kurie nerūkė (neužtraukė nei vieno cigaretės dūmo) nuo 9 iki 52 savaitės ir kuriems nustatytas > 10 ppm iškvėpimo CO rodmuo,

tarp visų asmenų. 1 ir 2 tyrimų 4W-CQR (9-12 savaitėmis) ir TA dažnis (9-52 savaitėmis) atsispindi toliau esančioje lentelėje.

 

1 tyrimas (n = 1022)

2 tyrimas (n = 1023)

 

4W CQR

TA 9-52 sav.

4W CQR

TA 9-52 sav.

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropionas

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebas

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Šansų santykis

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX, palyginti su placebu

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Šansų santykis

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

bupropionu

 

 

 

 

Pacientai, kuriems pasireiškė potraukis, nutraukimo simptomai ar rūkymo poveikio sustiprėjimas

1 ir 2 tyrimų aktyvaus gydymo metu potraukis ir nutraukimo simptomai žymiai sumažėjo ligoniams, kurie buvo atsitiktiniu būdu atrinkti ir vartojo CHAMPIX, palyginti su vartojusiais placebą. Be to, CHAMPIX, palyginti su placebu, smarkiai sumažino rūkymo poveikio sustiprėjimą, dėl kurio gydymo metu rūkantis pacientas gali niekada nemesti rūkyti. Vareniklino įtaka potraukiui, nutraukimo simptomams ir rūkymo poveikio sustiprėjimui ilgalaikės stebėjimo be gydymo fazės metu vertinama nebuvo.

Abstinencijos palaikomojo gydymo tyrimas

Trečiu tyrimu įvertinta papildomo 12 savaičių gydymo CHAMPIX nauda abstinencijos palaikymui. Šiame tyrime pacientai (n = 1927) 12 savaičių atviru būdu vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą. Pacientai, kurie metė rūkyti 12-tą savaitę, papildomas 12 savaičių atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo arba CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), arba placebą (bendra tyrimo trukmė 52 savaitės).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, tebesitęsiančios abstinencijos dažnis nuo 13 savaitės iki 24 savaitės dvigubai aklu būdu atliktos gydymo fazės metu. Svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos (TA) dažnis nuo 13 savaitės iki 52 savaitės.

Šis tyrimas parodė, kad papildomas 12 savaičių palaikomasis gydymas 1 mg CHAMPIX du kartus per parą pranašesnis metant rūkyti už placebą. Pranašumas, palyginti su placebu, pagal TA išliko per visas 52 savaites. Svarbiausi duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Skirtumas

Šansų santykis

 

n=602

n=604

(PI 95%)

(PI 95%)

TA* 13-24 sav.

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%, 26,2%)

(1,95%, 3,15%)

TA* 13 52 sav.

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%, 12,5%)

(1,07%, 1,70%)

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Remiantis ribota šiuo metu turima vaistinio preparato vartojimo klinikine patirtimi, CHAMPIX veiksmingumo juodaodžiams žmonėms nustatyti negalima.

Lanksti rūkymo metimo data nuo pirmos iki penktos savaitės

Buvo įvertintas vareniklino veiksmingumas ir saugumas rūkantiems asmenims, kurie galėjo lanksčiai nuspręsti, kada mesti rūkyti nuo pirmos iki penktos gydymo savaitės. Šio 24 savaičių tyrimo duomenimis, pacientai buvo gydyti 12 savaičių, o po to 12 savaičių stebėti fazės be gydymo metu.

4 savaičių (9-12 savaičių) TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 53,9 % ir 19,4 % (skirtumas = 34,5 %, 95 % PI: 27,0 %-42,0 %), 9-24 savaitę TA buvo 35,2 % (vareniklino grupėje), palygini su 12,7 % (placebo grupėje) (skirtumas = 22,5 %, 95 % PI: 15,8 %-29,1 %). Pacientams,

kurie nenori arba negali mesti rūkyti per 1-2 savaites, galima patarti pradėti gydymą ir savarankiškai pasirinkti rūkymo metimo datą per 5 savaičių laikotarpį.

Tyrimas su pakartotinai CHAMPIX gydomais pacientais

CHAMPIX nauda buvo nustatoma atliekant dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su

494 pacientais, kurie anksčiau bandė mesti rūkyti vartodami CHAMPIX ir kuriems arba nepavyko, arba jie vėl pradėjo rūkyti pasibaigus gydymo laikotarpiui. Pacientai, kuriems anksčiau gydantis pasireiškė susirūpinimą keliančių nepageidaujamų reakcijų, į tyrimą neįtraukti. Pacientai santykiu 1:1 buvo atsitiktinai atrinkti 12 gydymo savaičių du kartus per parą vartoti 1 mg CHAMPIX (N = 249) arba placebą (N = 245) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 40 savaičių. Į šį tyrimą įtraukti pacientai anksčiau buvo vartoję CHAMPIX siekdami mesti rūkyti (mažiausia visa gydymo trukmė – dvi savaitės) mažiausiai prieš tris mėnesius iki pradėjo dalyvauti tyrime ir rūkė bent keturias savaites.

CHAMPIX gydytiems pacientams nustatytas pranašesnis CO tyrimu patvirtintos abstinencijos dažnis tiek 9–12 savaitėmis, tiek 9–52 savaitėmis, palyginti su placebu gydytais. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 249

n = 245

p vertė

TA* 9–12 sav.

45,0 %

11,8 %

7,08

(4,34, 11,55)

 

 

 

p <

0,0001

 

 

 

 

 

TA* 9–52 sav.

20,1 %

3,3 %

9,00

(3,97, 20,41)

 

 

 

p <

0,0001

 

 

 

 

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

 

Palaipsninis rūkymo metimo būdas

CHAMPIX nauda buvo vertinama atliekant 52 savaičių dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su 1 510 tiriamųjų, kurie negalėjo ar nenorėjo mesti rūkyti per keturias savaites, tačiau norėjo mesti rūkyti per 12 savaičių, palaipsniui mažindami rūkymų kiekį. Tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti

24 savaites du kartus per parą vartoti po 1 mg CHAMPIX (N = 760) arba placebo (N = 750) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 52 savaitės. Tiriamiesiems buvo nurodyta iki pirmųjų keturių gydymo savaičių pabaigos bent 50 proc. sumažinti surūkomų cigarečių skaičių, o vėliau, nuo ketvirtos iki aštuntos gydymo savaitės, jų skaičių sumažinti dar 50 proc., siekiant visiškos abstinencijos 12 savaičių laikotarpio pabaigoje. Po pirminio 12 savaičių rūkymo sumažinimo laikotarpio tiriamieji gydėsi dar 12 savaičių. Palyginti su placebu, CHAMPIX gydytų tiriamųjų grupėje tebesitęsiančios abstinencijos dažnis buvo žymiai didesnis. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant Champix gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 760

n = 750

p vertė

TA* 15-24 sav.

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09, 12,53)

 

 

 

p < 0,0001

TA* 21–52 sav.

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94, 5,50)

 

 

 

p < 0,0001

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Šio tyrimo metu nustatytos CHAMPIX saugumo savybės atitiko prieš vaistiniam preparatui patenkant į rinką atliktų tyrimų duomenis.

Asmenys, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos liga

CHAMPIX buvo įvertintas atlikus atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamuosius tyrimus su tiriamaisiais, kuriems anksčiau kaip prieš 2 mėnesius buvo diagnozuota stabili kardiovaskulinė liga (kitokia nei arba esanti kartu su hipertenzija). Tiriamieji atsitiktiniu būdu buvo

suskirstyti į grupes ir 12 savaičių vartojo CHAMPIX 1 mg dozę du kartus per parą (n = 353) arba placebą (n = 350), o vėliau buvo stebėti 40 savaičių po gydymo. Keturių savaičių TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 47,3 % ir 14,3 %, o TA 9-52 savaitėmis buvo 19,8 % (vareniklino grupėje), palygini su 7,4 % (placebo grupėje).

Komitetas aklu būdu išnagrinėjo mirčių ir sunkius kardiovaskulinius reiškinius. Gydymo metu (arba per 30 dienų laikotarpį po gydymo) kurioje nors gydymo grupėje ≥ 1 % dažnumu pasireiškė išvardyti išnagrinėti reiškiniai: nemirtinas miokardo infarktas (atitinkamai 1,1 %, palyginti su 0,3 % vartojant CHAMPIX ir placebą) ir gydymas ligoninėje dėl krūtinės anginos (0,6 %, palyginti su 1,1 %). Buvo išnagrinėti reiškiniai per 52 savaičių stebėjimo be gydymo laikotarpį, įskaitant būtinybę atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą (2,0 %, palyginti su 0,6 %), gydymą ligoninėje dėl krūtinės anginos (1,7 %, palyginti su 1,1 %) ir pirmą kartą diagnozuota periferinių kraujagyslių liga (PKL) arba priėmimas PKL procedūrai (1,4 %, palyginti su 0,6 %). Kai kuriems pacientams prireikė atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą taikant nemirtino miokardo infarkto ir anginos gydymą ligoninėje. Kardiovaskulinė mirtis ištiko 0,3 % pacientų CHAMPIX grupėje ir 0,6 % pacientų placebo grupėje per 52 savaičių gydymo kursą tyrimo metu.

Buvo atlikta 15 klinikinių tyrimų, kurių metu buvo gydyta ≥ 12 savaičių ir dalyvavo 7 002 pacientai (4 190 vartojo CHAMPIX, 2 812 – placebą), duomenų metaanalizė, siekiant sistemingai įvertinti CHAMPIX kardiovaskulinį saugumą. Metaanalizė apėmė anksčiau aprašyto tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys stabilia kardiovaskuline liga, duomenis.

Į pagrindinę kardiovaskulinio saugumo analizę buvo įtraukti jungtinės vertinamosios baigties didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių (DNKV), apibūdinamų kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu MI ir nemirtinu insultu, atsiradimas ir laikas. Šiuos į vertinamąją baigtį įtrauktus reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas. Apskritai gydant tyrimo metu pasireiškė nedaug DNKV, įtrauktų į metaanalizę (7 atvejų vartojant CHAMPIX [0,17 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]). Be to, nedidelis skaičius DNKV pasireiškė iki 30 parų po gydymo (13 atvejų vartojant CHAMPIX [0,31 %]; 6 atvejai vartojant placebą [0,21 %]).

Metaanalizė parodė, kad dėl CHAMPIX ekspozicijos DNKV santykinė rizika pacientams gydymo metu buvo 2,83 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,76 iki 10,55, p = 0,12), o pacientams iki 30 parų po gydymo – 1,95 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,79 iki 4,82, p = 0,15). Tai atitiko apskaičiuotąjį padidėjimą 6,5 DNKV reiškiniais ir 6,3 DNKV reiškiniais per 1 000 paciento metų, atsižvelgiant į ekspoziciją. DNKV santykinė rizika buvo didesnė pacientams, kurie rūkė ir turėjo papildomų kardiovaskulinės rizikos veiksnių, palyginti su tais pacientais, kurie rūkė, bet neturėjo kitų kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Remiantis metaanalizės duomenimis, mirtingumas dėl visų priežasčių (6 atvejai vartojant CHAMPIX [0,14 %]; 7 atvejai vartojant placebą [0,25 %]) ir kardiovaskulinis mirtingumas (2 atvejai vartojant CHAMPIX [0,05 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]) CHAMPIX grupėse, palyginti su placebo grupėmis, buvo panašūs.

Kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrimas asmenims, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo

Kardiovaskulinis (KV) CHAMPIX saugumas įvertintas tyrime su asmenimis, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo (pirminis tyrimas; žr. Neuropsichinis saugumas

5.1 skyriuje), ir jo tęstiniame tyrime nevartojant vaistinių preparatų (kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrime), į kurį buvo įtraukti 4595 iš 6293 tiriamųjų, baigusių pirminį tyrimą (N = 8058); tiriamieji stebėti iki 52 savaitės pabaigos. 1749 (21,7 %) iš visų pirminiame tyrime gydytų pacientų turėjo vidutinę KV riziką, o 644 (8,0 %) – didelę KV riziką, nustatytą pagal Freminghemo (Framingham) skalę.

Pagrindinė KV vertinamoji baigtis buvo trukmė iki didžiojo nepageidaujamo kardiovaskulinio (DNKV) reiškinio, apibūdinamo kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu miokardo infarktu arba nemirtinu insultu gydymo metu. Mirtis ir kardiovaskulinius reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas.

Lentelėje toliau parodytas DNKV reiškinių dažnis ir santykinė rizika, palyginti su placebu visose gydymo grupėse gydymo metu, bei jungtinė vertė gydymo metu plius 30 parų ir iki tyrimo pabaigos.

 

CHAMPIX

Bupropionas

NPT

Placebas

 

N = 2016

N = 2006

N = 2022

N = 2014

Gydymo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Gydymo metu plius 30 parų

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Iki tyrimo pabaigos

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

CHAMPIX, bupropiono ir NPT vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia KV nepageidaujamų reiškinių (NR) rizika rūkantiesiems, gydytiems iki 12 savaičių ir stebėtiems iki 1 metų, palyginti su placebu, nors dėl santykinai mažo bendrojo reiškinių skaičiaus sąsajos visiškai atmesti negalima.

Asmenys, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL)

Dvigubai aklu būdu atlikti atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai parodė, kad CHAMPIX (1 mg du kartus per parą) veiksminga ir saugu vartoti metantiems rūkyti asmenims, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo LOPL. Šių 52 savaites trukusių tyrimų metu pacientai buvo gydyti 12 savaičių ir po to 40 savaičių stebėti stebėjimo fazės be gydymo metu. Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, 4 savaites tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (4 S TAD) nuo 9 savaitės iki 12 savaitės, o svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsianti abstinencija (TA) nuo 9 savaitės iki 52 savaitės. Vareniklino saugumo savybės buvo panašios į nustatytas kitų tyrimų su bendrąja populiacija metu.

4 S TAD (nuo 9 savaitės iki 12 savaitės) ir TA dažnis (nuo 9 savaitės iki 52 savaitės) parodyti toliau esančioje lentelėje.

 

4 S TAD

TA 9-52 sav.

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3 %

18,5 %

Placebas (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

Šansų santykis

8,40

4,04

(CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p < 0,0001

placebu)

 

 

Tyrimas su tiriamaisiais, anksčiau sirgusiais didžiosios depresijos sutrikimu

Vareniklino efektyvumas buvo patvirtintas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 525 tiriamieji, sirgusieji didžiąja depresija per pastaruosius 2 metus arba šiuo metu besigydantys. Nutraukimo dažnis šioje populiacijoje buvo panašus su tuo apie kuriuos buvo pranešta bendroje populiacijoje. Besitęsiantis abstinensijos dažnis tarp 9-12 savaitės buvo 35.9% tiriamiesiems vartojusiems varenikliną ir 15,6% placebo grupėje (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21) ir tarp 9-52 savaitės

buvo 20,3% ir 10,4% atitinkamai (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98). Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai (≥ 10 %) tiriamiesiems, vartojusiems varenikliną, buvo pykinimas (27,0 %, palyginus su 10,4 % vartojusių placebą), galvos skausmas (16,8 % palyginus su 11,2 %), nenormalūs sapnai (11,3 % palyginus su 8,2 %), nemiga (10,9 %, palyginus su 4,8 %) ir dirglumas (10,9 % palyginus su 8,2 %). Psichiatrijos skalės neparodė jokių skirtumų tarp vareniklino ir placebo grupių ir jokio bendro depresijos ar psichikos simptomų pablogėjimo tyrimo metu abiejose gydymo grupėse.

Tyrimas su tiriamaisiais, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas

Vareniklino saugumas ir toleravimas buvo įvertinti dvigubai aklame tyrime, kuriame dalyvavo

128 rūkaliai, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas, vartojantys vaistinių preparatų psichozei gydyti; pacientai, kurie buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes santykiu 2:1 ir 12 savaičių vartojo varenikliną (po 1 mg du kartus per parą) arba placebą, o vėliau 12 savaičių buvo stebėti nevartojantys vaistinio preparato.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai tiriamiesiems, vartojantiems varenikliną, buvo pykinimas (23,8 %, palyginti su 14,0 % vartojant placebą), galvos skausmas (10,7 %, palyginti su 18,6 %

vartojant placebą) ir vėmimas (10,7 %, palyginti su 9,3 % vartojant placebą). Įvertinus neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, apie kuriuos buvo pranešta, nemiga buvo vienintelis reiškinys, bet kurioje gydymo grupėje pasireiškęs ≥ 5 % tiriamųjų ir didesniu dažnumu vareniklino nei placebo grupėje (9,5 %, palyginti su 4,7 %).

Apskritai, įvertinus pagal psichiatrijos skales, nei vienoje gydymo grupėje nebuvo šizofrenijos pablogėjimo ir nebuvo ekstrapiramidinių simptomų pokyčių.

Vareniklino grupėje, palyginti su placebo grupe, didesnė dalis tiriamųjų pranešė apie savižudiškas mintis arba elgesį prieš pradedant tyrimą (gyvenimo anamnezėje) ir baigus aktyvaus gydymo laikotarpį (po 33-85 parų gydymo paskutiniosios preparato dozės pavartojimo). Su savižudybe siejamo elgesio dažnis aktyvaus gydymo laikotarpio metu vareniklinu gydytų ir placebą vartojusių tiriamųjų grupėse buvo panašus (atitinkamai 11 %, palyginti su 9,3 %). Tiriamųjų, kuriems pasireiškė su savižudybe siejami reiškiniai, procentinė dalis aktyvaus gydymo laikotarpio metu, palyginti su laikotarpiu po gydymo, vareniklino grupėje nepakito. Placebo grupėje ši procentinė dalis buvo mažesnė laikotarpiu po gydymo. Nors įvykdytų savižudybių nebuvo, nustatytas vienas bandymas žudytis vareniklino vartojusiam pacientui, kurio gyvenimo anamnezėje buvo keletas tokių bandymų. Ribotų šio vienintelio rūkymo nutraukimo tyrimo duomenų nepakanka, kad būtų galima padaryti galutines išvadas apie vaistinio preparato saugumą pacientams, kuriems yra diagnozuota šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas.

Neuropsichinio saugumo tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų

Vareniklinas įvertintas atsitiktinių imčių dvigubai koduotu aktyviuoju, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo pacientai, turėję psichikos sutrikimų (psichiatrijos pacientų grupė, N=4074), ir pacientai, neturėję psichikos sutrikimų (ne psichiatrijos pacientų grupė, N=3984). 18–75 metų amžiaus 10 ir daugiau cigarečių per parą surūkantys tiriamieji atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1:1:1 suskirstyti į vareniklino 1 mg 2x per parą, bupropiono SR 150 mg 2x per parą, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistro 21 mg per parą mažinant dozę arba placebo grupę. Gydymo laikotarpis truko 12 savaičių, po gydymo pacientai stebėti dar 12 savaičių.

Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių (NPs) nepageidaujamų reiškinių sudėtiniai rezultatai. Vertinti šie NPs nepageidaujami reiškiniai: sunkūs nerimo, depresijos, neįprastos savijautos arba priešiškumo atvejai ir (arba) vidutinio sunkumo arba sunkūs ažitacijos, agresijos, deliuzijų, haliucinacijų, žmogžudystės įsivaizdavimo, manijos, panikos, paranojos, psichozės, savižudybės įsivaizdavimo, savižudiško elgesio atvejai arba nusižudymas.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties ne psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir rizikos skirtumai (RS) (95 % PI), palyginti su placebu.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs nepageidaujamų reiškinių (NR) vertinamoji baigtis:

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

N = 3984

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

Sudėtinė pirminė NPs NR

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

vertinamoji baigtis,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

–1,28

–0,08

–0,21

 

placebu

(–2,40; –0,15)

(–1,37; 1,21)

(–1,54; 1,12)

 

Sudėtinė didelio

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas ir panašus į dažnį bet kurioje aktyviojo gydymo grupėje arba už jį mažesnis, palyginti su placebu. Vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas ne psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo žemesnės už nulį arba lygios nuliui).

Asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu bei stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau.

 

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 3984

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 990

N = 989

 

N = 1006

N = 999

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Vienas savižudybės atvejis gydymo laikotarpiu užfiksuotas asmeniui, gydytam placebu ne psichiatrijos pacientų grupėje.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir RS (95 % PI), palyginti su placebu. Pateikiami ir atskiri vertinamosios baigties komponentai.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs NR vertinamoji baigtis:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

 

 

 

Sudėtinė pirminė NPs NR

67 (6,5)

 

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

1,59

 

1,78

 

0,37

 

 

placebu

(–0,42; 3,59)

(–0,24; 3,81)

(–1,53; 2,26)

 

 

Pirminės NPs NR

 

 

 

 

 

 

 

 

vertinamosios baigties

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

komponentai, n (%):

 

 

 

 

nerimasa

(0,6)

(0,4)

(0,6)

(0,2)

depresijaa

 

(0,1)

(0,7)

(0,6)

neįprasta savijautaa

 

 

 

 

priešiškumasa

(2,4)

(2,9)

 

 

ažitacijab

(1,4)

(0,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(0,1)

(0,1)

(0,7)

(0,8)

deliuzijosb

(0,5)

(0,4)

(0,1)

 

haliucinacijosb

 

 

 

 

(0,2)

(0,2)

mintys apie

 

 

 

 

 

 

žmogžudystesb

(0,7)

(0,9)

 

 

manijab

(0,7)

(1,6)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,1)

 

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,4)

(0,2)

 

(0,2)

psichozėb

(0,1)

(0,1)

(0,3)

(0,1)

savižudiškas elgesysb

 

 

 

 

 

(0,1)

savižudybės

(0,5)

(0,2)

 

 

 

 

įsivaizdavimasb

 

 

(0,3)

(0,2)

nusižudymasb

 

 

 

 

 

 

Sudėtinė didelio

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; alaipsnis = didelio intensyvumo NR; blaipsnis = vidutinio ir didelio intensyvumo NR; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Remiantis pranešimais, psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems visose gydymo grupėse pasireiškė daugiau reiškinių nei ne psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems. Psichiatrijos pacientų grupėje sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis buvo didesnis kievienoje aktyviojo gydymo grupėje, palyginti su placebu. Vis dėlto vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamą baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo lygios nuliui).

Psichiatrijos pacientų grupėje asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo

vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu ir stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 1026

N = 1017

 

N = 1016

N = 1015

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

 

 

Apie savižudybės atvejus psichiatrijos pacientų grupėje pranešimų negauta.

Vareniklinu gydytiems asmenims dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai šiame tyrime buvo panašūs į pastebėtus per tyrimus ikiregistraciniu laikotarpiu.

Abiejose grupėse vareniklinu gydytiems pacientams nustatytas statistinis pranašumas vertinant CO tyrimu patvirtintą abstinenciją per 9–12 savaičių laikotarpį ir 9–24 savaičių laikotarpį, palyginti su asmenimis, gydytais bupropionu, nikotino pleistru ir placebu (žr. lentelę toliau).

Pagrindinių veiksmingumo rezultatų santrauka pateikiama šioje lentelėje:

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

Psichiatrijos pacientų grupė

TA 9–12 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropionas

261/1001 (26,1 %)

199/1033 (19,3 %)

NPT

267/1013 (26,4 %)

209/1025 (20,4 %)

Placebas

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

Vareniklinas, plg. su

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

TA 9–24 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropionas

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

NPT

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebas

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

Vareniklinas, plg. su

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

TA = tebesitęsiančios abstinencijos dažnis; PI = pasikliautinasis intervalas; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Neuropsichinio saugumo metaanalizės ir stebėjimo tyrimai

Klinikinių tyrimų duomenų analizės nepatvirtino sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos padidėjimo vartojant varenikliną, palyginti su placebu. Be to, nepriklausomi stebėjimo tyrimai nepatvirtino padidėjusios sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos vareniklinu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriama nikotino pakaitinė terapija (NPT) arba bupropionas.

Gydymo nutraukimas

Gydymo vareniklinu nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo 11,4 %; palyginti su 9,7 % placebo grupėje. Šioje grupėje gydymą dėl dažniausių nepageidaujamų reakcijų varenikliną vartojusiems pacientams nutraukti reikėjo: dėl pykinimo (2,7 %, palyginti su 0,6 % placebo grupėje), dėl galvos skausmo (0,6 %, palyginti su 1,0 % placebo grupėje), dėl nemigos (1,3 %, palyginti su

1,2 % placebo grupėje) ir dėl neįprastų sapnų (0,2 %, palyginti su 0,2 % placebo grupėje).

Klinikinių tyrimų analizė

Atlikta 5 atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1907 pacientai (1130 vartojusių varenikliną, 777 – placebą), metaanalizė siekiant įvertinti mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Į metaanalizę įtrauktas vienas tyrimas (N = 127), kuriame dalyvavo šizofrenija arba šizoafektiniu sutrikimu sirgę pacientai, ir kitas tyrimas (N = 525), kuriame dalyvavo depresija sirgę pacientai. Kaip pavaizduota toliau esančioje lentelėje, rezultatai neparodė minčių apie savižudybę ir (arba) savižudiško elgesio dažnio padidėjimo tarp pacientų, kurie

buvo gydomi vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas. Iš 55 pacientų, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę arba savižudiškas elgesys, 48 (24 vartoję vareniklino, 24 – placebo) dalyvavo dviejuose tyrimuose, į kuriuos buvo įtraukiami anksčiau šizofrenija / šizoafektiniu sutrikimu arba depresija sirgę pacientai. Keletas pacientų šiuos reiškinius išsakė kituose trijuose tyrimuose (4 vareniklino, 3 – placebo grupėje).

Pacientų skaičius ir minčių apie savižudybę ir (arba) suicidinio elgesio rizikos santykis pagal C-SSRS, remiantis 5 klinikinių tyrimų, kurių metu vareniklinas lygintas su placebu, metaanalize

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 1130)

(N = 777)

Pacientai, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę ir (arba)

28 (2,5)

27 (3,5)

suicidinis elgesys* [n (%)]**

 

 

Paciento rūkymo metai

Rizikos santykis # (RS; 95 % PI)

0,79 (0,46, 1,36)

*Iš jų apie suicidinį elgesį pranešė po vieną tiriamąjį kiekvienoje gydymo grupėje

**Pacientai, kuriems reiškiniai pasireiškė iki 30 dienų po gydymo; % tyrimo metu nevertintas

# RS atvejų dažnis per 100 paciento metų

Siekiant įvertinti vareniklino neuropsichinį saugumą, atlikta 18 dvigubai aklų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizė. Į šį skaičių įtraukti 5 pirmiau aprašyti tyrimai, kuriuose naudota C-SSRS, tyrimuose dalyvavo 8521 pacientas (5072 vareniklino grupėje, 3449 – placebo), kai kuriems iš jų pasireiškė psichikos sutrikimų. Rezultatai parodė panašų bendrą neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių dažnį, išskyrus miego sutrikimus, pacientams, gydytiems vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas, rizikos santykis (RS) – 1,01 (95 % PI: 0,89–1,15). Apibendrinti šių 18 tyrimų duomenys parodė panašų atskirų psichinių reiškinių dažnį tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems skirtas placebas. Toliau esančioje lentelėje nurodytos dažniausiai (≥ 1 %) registruotų nepageidaujamų reiškinių kategorijos, susijusios su psichiatriniu saugumu, išskyrus miego sutrikimus.

Psichiniai nepageidaujami reiškiniai, pasireiškiantys ≥ 1 % pacientų, remiantis apibendrintais 18 klinikinių tyrimų duomenimis

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 5072)

(N = 3449)

Nerimo sutrikimai ir simptomai

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresinės nuotaikos sutrikimai

179 (3,5)

108 (3,1)

Nuotaikos sutrikimai NKN*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NKN = niekur kitur neklasifikuojami

 

 

Skaičius (procentais) atitinka pacientų, kuriems pasireiškė reiškinys, skaičių

Stebėjimo tyrimai

Atliekant pakoreguotą keturių stebėjimo tyrimų, kurių kiekviename dalyvavo nuo 10 000 iki 30 000 varenikliną vartojusių pacientų, analizę palyginta sunkių neuropsichikos reiškinių, įskaitant hospitalizacijas dėl neuropsichinių reiškinių ir mirtinus arba nemirtinus savęs žalojimo atvejus, rizika tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, gydytais NPT arba bupropionu. Visi tyrimai buvo retrospektiniai kohortiniai tyrimai, juose dalyvavo anksčiau psichikos ligomis sirgę arba nesirgę pacientai. Visuose tyrimuose naudoti statistiniai metodai siekiant kontroliuoti iškraipančius veiksnius, įskaitant preferencinį vareniklino paskyrimą lengvesniems pacientams, nors liekamųjų iškraipančių veiksnių galimybė išlieka.

Dviejuose iš keturių tyrimų nenustatytas skirtumas tarp hospitalizacijos dėl neuropsichikos reiškinių rizikos tarp vareniklino vartotojų ir nikotino pleistrų vartotojų (santykinė rizika [SR] 1,14; 95 % pasikliautinasis intervalas [PI]: 0,56–2,34 (pirmajame tyrime) ir 0,76; 95 % PI: 0,40–1,46 (antrajame tyrime). Galimybė nustatyti skirtumus šiuose dviejuose tyrimuose ribota. Trečiajame tyrime vertinant psichinių nepageidaujamų reiškinių, diagnozuotų vizito skubios pagalbos skyriuje arba ambulatorinių vizitų metu, riziką tarp varenikliną vartotojų ir bupropioną vartotojų pacientų, skirtumas nenustatytas

(SR 0,85; 95 % PI: 0,55–1,30). Remiantis pranešimais po pateikimo į rinką, bupropionas gali būti susijęs su neuropsichiniais nepageidaujamais reiškiniais.

Ketvirtajame tyrime nenustatyta didesnės mirtino ar nemirtino save žalojančio elgesio rizikos požymių (SR 0,88; 95 % PI: 0,52–1,49) pacientams, kuriems skirtas vareniklinas, palyginti su pacientais, kuriems skirta NPT. Nustatytų savižudybių dažnis per tris mėnesius nuo bet kurio medikamentinio gydymo pradžios buvo retas (du atvejai tarp 31 260 vareniklino vartotojų ir šeši atvejai tarp 81 545 NPT vartotojų).

Nėštumo kohortų tyrimas

Kohortų tyrime pagal populiaciją kūdikiai, paveikti CHAMPIX in utero (N = 335), palyginti su kūdikiais, kurių motinos rūkė nėštumo metu (N = 78 412), ir kūdikiais, gimusiais nerūkančioms motinoms (N = 806 438). Šiame tyrime palyginus su kūdikiais, gimusiais rūkiusioms nėštumo metu motinoms, kūdikiams, paveiktiems CHAMPIX in utero, nustatyta mažiau įgimtų sklaidos trūkumų (3,6 % plg. su 4,3 %), negyvagimių (0,3 % plg. su 0,5 %), priešlaikinio gimimo (7,5 % plg. su 7,9 %), per mažo pagal gestacinį amžių vaisiaus (12,5 % plg. su 17,1 %) ir priešlaikinio vaisiaus dangalų plyšimo (3,6 % plg. su 5,4 %) atvejų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Didžiausia vareniklino koncentracija plazmoje įprastai susidaro per 3-4 valandas po vaistinio preparato išgėrimo. Sveikų savanorių, gėrusių kartotines dozes, organizme pusiausvyros apykaita nusistovėjo per 4 dienas. Absorbuojamas beveik visas išgertas preparatas, jo sisteminis prieinamumas didelis. Maistas ir vartojimo laikas įtakos išgerto vareniklino biologiniams prieinamumui įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Vareniklinas pasiskirsto audiniuose įskaitant smegenų. Menamas pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyros apykaitai - vidutiniškai 415 litrų (%CV = 50). Maža dalis vareniklino prisijungia prie plazmos baltymų (< 20%), nepriklausomai nuo amžiaus ir inkstų funkcijos. Vareniklinas prasiskverbia pro graužikų placentą ir patenka į pieną.

Biotransformacija

Tik labai maža dalis vareniklino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu, 92% nepakitusio preparato išsiskiria su šlapimu, o metabolitų pavidalu – mažiau nei 10%. Šlapime būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir hidroksivarenikliną.

Kraujotakoje būna 91% su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų. Kraujotakoje būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir N gliukozilvarenikliną.

Tyrimai in vitro rodo, kad vareniklinas neslopina citochromo P450 izofermentų (IC50 > 6400 ng/ml). Tirtas šių P450 izofermentų slopinimas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4/5. Be to, tyrimai su žmogaus kepenų ląstelėmis in vitro rodo, kad vareniklinas nesužadina citochromo P450 1A2 ir 3A4 izofermentų. Todėl nesitikima, kad vareniklinas keistų medžiagų, kurių didelę dalį metabolizuoja citochromo P450 izofermentai, farmakokinetiką.

Eliminacija

Vareniklino pusinės eliminacijos laikas - maždaug 24 valandos. Vareniklinas eliminuojamas pro inkstus daugiausia glomerulų filtracijos, aktyvios sekrecija pro kanalėlius, organinių katijonų pernašos (OKT2) būdu (žr. 4.5 skyrių).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vienkartinių (0,1-3 mg) ar kartotinių (1-3 mg per parą) vareniklino dozių kinetika yra linijinė.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Specialių ir populiacijos farmakokinetikos tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingų vareniklino farmakokinetikos skirtumų, priklausomai nuo amžiaus, rasės, lyties, rūkymo patirties ar kartu vartojamų vaistinių preparatų, nenustatyta.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenyse metabolizuojama tik maža vaistinio preparato dalis, taigi kepenų funkcijos sutrikimas vareniklino farmakokinetikos veikti neturėtų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Asmenų, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, organizme vareniklino farmakokinetika nepakito (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 1,5 karto, palyginti su asmenų, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 2,1 karto. Vareniklinas efektyviai pasišalino dializės metu iš ligonių, kuriems diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), organizmo (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Vareniklino farmakokinetika senyvų asmenų (65-75 metų), kurių inkstų funkcija normali, organizme buvo panaši į jaunų suaugusiųjų (žr. 4.2 skyrių). Apie senyvus ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.2 skyrių.

Vaikų ir paauglių populiacija

Buvo tirtos vienkartinės ir kartotinių vareniklino dozių farmakokinetinės savybės 12-17 metų vaikų ir paauglių (imtinai) organizme, kurios buvo maždaug proporcingos dozei, vartojant tiriamąsias paros dozes nuo 0,5 mg iki 2 mg ribose. Pusiausvyros apykaitos vareniklino sisteminė ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo > 55 kg, organizme, įvertinta pagal AUC(0-24), buvo panaši į tokią pat dozę vartojančių suaugusiųjų populiacijos. Vartojant 0,5 mg dozę du kartus per parą, vidutinė pusiausvyros apykaitos vareniklino paros ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo ≤ 55 kg, organizme buvo didesnė (maždaug 40 %), palyginti su nustatyta suaugusiųjų populiacijoje. Veiksmingumas ir saugumas jaunesnių kaip 18 metų vaikų ir paauglių populiacijoje neištirti, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio poveikio ir toksinio poveikio vaisingumui bei vaisiaus raidai. Žiurkių patinams, 2 metus gavusiems vareniklino dozes, nustatytas su doze susijęs hibernomos (rudos spalvos riebalinis auglys) padažnėjimas. Sumažėjo žiurkių, vaikinimosi laikotarpiu gavusių vareniklino, jauniklių vislumas ir sustiprėjo atsakas klausos dirgiklius (žr. 4.6 skyrių). Toks poveikis pasireiškė tik tokiu atveju, kai ekspozicija gyvūnų organizme buvo daug didesnė už maksimalią žmogaus organizme, taigi klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad vareniklinas sužadina, nors silpniau nei nikotinas. Klinikinių tyrimų su žmonėmis duomenimis, piktnaudžiavimo vareniklinu tikimybė maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Kalcio-vandenilio fosfatas, bevandenis

Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Indigokarmino aliuminio kraplakas (E 132)

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Buteliukai: 2 metai.

Lizdinės plokštelės: 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės: laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

DTPE buteliukas: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Palaikomojo gydymo pakuotė

28 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

56 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

28 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

56 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

112 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

140 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PCTFE/PVC lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

28 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

56 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

28 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

56 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

112 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

140 x 1 mg plėvele dengtų tablečių PVC folijos lizdinės plokštelės, padengtos aliuminio folija, kartono dėžutėje.

56 x 1 mg plėvele dengtų tablečių didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu ir aliuminio folijos/polietileno apsaugine plėvele.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

EU/1/06/360/015

EU/1/06/360/016

EU/1/06/360/020

EU/1/06/360/021

EU/1/06/360/022

EU/1/06/360/024

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. rugsėjo mėn. 26 d.

Paskutinio perregistravomo data 2016 m. birželio mėn. 29 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

CHAMPIX 0,5 mg plėvele dengtos tabletės

CHAMPIX 1 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje 0,5 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 0,5 mg vareniklino (tartrato pavidalo). Vienoje 1 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg vareniklino (tartrato pavidalo).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės

0,5 mg plėvele dengtos tabletės, kurių dydis 4 mm x 8 mm: baltos, kapsulės pavidalo, abipus išgaubtos tabletės su užrašu ,,Pfizer“ vienoje pusėje ir ,,CHX 0.5“ kitoje.

1 mg plėvele dengtos tabletės, kurių dydis 5 mm x 10 mm: šviesiai mėlynos, kapsulės pavidalo, abipus išgaubtos tabletės su užrašu ,,Pfizer“ vienoje pusėje ir ,,CHX 1.0“ kitoje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų priklausomybei nuo tabako gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė yra po 1 mg vareniklino du kartus per parą, iki kurios dozė palaipsniui padidinama per vieną savaitę kaip nurodyta toliau.

1-3 dienos:

po 0,5 mg vieną kartą per parą.

4-7 dienos:

po 0,5 mg du kartus per parą.

Nuo 8 dienos iki gydymo pabaigos:

po 1 mg du kartus per parą.

Pacientas turi pasirinkti datą, kada mes rūkyti. CHAMPIX paprastai reikia pradėti vartoti 1-2 savaitės prieš šią datą (žr. 5.1 skyrių). Pacientas turi vartoti CHAMPIX 12 savaičių.

Pacientams, kurie sėkmingai metė rūkyti 12 savaitės pabaigoje, apgalvojus galima skirti papildomą 12 savaičių gydymo CHAMPIX po 1 mg dozę du kartus per parą kursą abstinencijai palaikyti (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurie negali ar nenori mesti rūkyti iškart, reikėtų apsvarstyti galimybę taikyti palaipsninį rūkymo metimo būdą. Pirmąsias 12 gydymo savaičių pacientai turėtų sumažinti rūkymų kiekį ir mesti rūkyti šio gydymo laikotarpio pabaigoje. Vėliau pacientai CHAMPIX turėtų vartoti dar 12 savaičių, todėl visas gydymo kursas turėtų trukti 24 savaites (žr. 5.1 skyrių).

Motyvuotiems pacientams, kuriems nepavyko mesti rūkyti anksčiau gydantis CHAMPIX arba kurie vėl pradėjo rūkyti, gali pavykti vėl pradėjus vartoti CHAMPIX (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kurie netoleruoja nepageidaujamų reakcijų, gali laikinai ar nuolat vartoti mažesnę po 0,5 mg CHAMPIX dozę du kartus per parą.

Nutraukus priklausomybės nuo rūkymo gydymą, rizika, kad pacientas vėl pradės rūkyti, iš pradžių padidėja. Pacientams, kuriems yra didelė atkryčio rizika, reikia numatyti, kaip palaipsniui sumažinti dozę (4.4 skyrių).

Senyvi žmonės

Senyviems pacientams dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė didesnė, todėl skiriant vaistą reikia įvertinti senyvo paciento inkstų būklę.

Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų funkcija

Ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, kurie patiria netoleruojamų nepageidaujamų reakcijų, dozę galima sumažinti iki 1 mg vieną kartą per parą.

Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas

< 30 ml/min.), rekomenduojama CHAMPIX dozė – 1 mg vieną kartą per parą. Pirmas 3 dienas reikia vartoti po 0,5 mg dozę vieną kartą per parą, po to dozę padidinti ir vartoti po 1 mg vieną kartą per parą. Pacientų, sergančių galutine inkstų ligos stadija, gydymo CHAMPIX patirtis nepakankama, taigi tokių ligonių šiuo vaistiniu preparatu gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kuriems diagnozuotas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų ir paauglių populiacija

CHAMPIX saugumas ir veiksmingumas vaikams ar jaunesniems kaip 18 metų paaugliams dar nebuvo nustatytas. Informacija apie šiuo metu esamus duomenis išdėstyta 5.2 skyriuje, tačiau jokių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

CHAMPIX reikia vartoti per burną, reikia nuryti visą tabletę užsigeriant vandeniu. CHAMPIX galima išgerti valgant arba be maisto.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis, kuris atsiranda, metus rūkyti

Metus rūkyti, vartojant ir nevartojant CHAMPIX, atsirandantys fiziologiniai pokyčiai, gali keisti kai kurių vaistinių preparatų farmakokinetiką ar farmakodinamiką, taigi gali prireikti keisti jų dozę (pvz.: teofilino, varfarino, insulino). Rūkymas sužadina CYP1A2 izofermentus, taigi metus rūkyti, gali padidėti CYP1A2 izofermentų substratų koncentracija kraujo plazmoje.

Neuropsichiniai simptomai

Elgesio ar mąstymo pokyčiai, nerimas, psichozė, nuotaikų kaita, agresyvus elgesys, depresija, mąstymas apie savižudybę ir savižudiškas elgesys bei bandymas žudytis pasireiškė po vaistinio preparato patekimo į rinką pacientams, mėginusiems mesti rūkyti, vartojant CHAMPIX.

Atliktas didelis atsitiktinių imčių dvigubai koduotas aktyvusis placebu kontroliuojamas tyrimas, siekiant palyginti sunkių neuropsichinių reiškinių riziką pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir pacientams, kurie jų neturėjo, jiems gydantis priklausomybę nuo rūkymo vareniklinu, bupropionu, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistru arba placebu. Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta poregistraciniu laikotarpiu, sudėtinis rezultatas.

Vareniklino vartojimas pacientams, kurie anksčiau turėjo psichikos sutrikimų ir kurie jų neturėjo, nebuvo susietas su padidėjusia sunkių neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių rizika, atižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (žr. 5.1 skyriaus Farmakodinaminės savybės dalį Tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų).

Depresinė nuotaika, retais atvejais susijusi su mąstymu apie savižudybę bei bandymu žudytis, gali būti nikotino vartojimo nutraukimo simptomas.

Gydytojai turi atsižvelgti į sunkių neuropsichinių simptomų pasireiškimo galimybę pacientams, mėginantiems mesti rūkyti su gydymu ar be jo. Jei gydantis vareniklinu atsiranda sunkių neuropsichinių simptomų, pacientai turi nedelsdami nutraukti vareniklino vartojimą ir kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą, kad vėl būtų įvertintas gydymas.

Anksčiau turėti psichikos sutrikimai

Rūkymo nustraukimas, vartojant ar nevartojant farmakologines priemones, buvo susijęs su esamų psichikos sutrikimų pasunkėjimu (pvz., depresija).

CHAMPIX rūkymo nutraukimo tyrimais gauta duomenų apie pacientus, turėjusius psichikos sutrikimų (žr. 5.1 skyrių).

Atliekant rūkymo metimo klinikinį tyrimą dažniau pranešta apie anksčiau psichikos sutrikimų turėjusiems pacientams pasireiškusius neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, palyginti su pacientais, kurie anksčiau psichikos sutrikimų neturėjo, nepriklausomai nuo gydymo būdo (žr. 5.1 skyrių).

Pacientus, kuriems anksčiau buvo psichikos sutrikimų, reikia gydyti atsargiai ir tokius pacientus reikia tinkamai informuoti.

Priepuoliai

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kuriems anksčiau buvo arba nebuvo pasireiškę priepuoliai, gydantis CHAMPIX pasireiškusius priepuolius. Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškę priepuoliai arba kita būklė, kuri gali mažinti priepuolių slenkstį, CHAMPIX vartoti reikia atsargiai.

Gydymo nutraukimas

Iki 3% pacientų CHAMPIX vartojimo nutraukimas baigiant gydymą buvo susijęs su dirglumo padidėjimu, noru užsirūkyti, depresija ir (ar) nemiga. Skiriantis gydymą gydytojas apie tai turi informuoti pacientą ir aptarti ar numatyti dozės sumažinimo palaipsniui būtinybę.

Kardiovaskuliniai reiškiniai

CHAMPIX vartojantiems pacientams reikia nurodyti, kad jie pasakytų savo gydytojui apie naujus arba sunkėjančius kardiovaskulinius simptomus ir nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu atsirastų miokardo infarkto arba insulto požymių ir simptomų (žr. 5.1 skyrių).

Padidėjusio jautrumo reakcijos

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant angioneurozinę edemą. Klinikiniai tokių reakcijų požymiai yra veido, burnos (liežuvio, lūpų ir dantenų), kaklo (ryklės ir gerklės) ir galūnių patinimas. Gauta retų pranešimų apie gyvybei pavojingą angioneurozinę edemą, dėl kurios sutrikus kvėpavimui, prireikė skubios medicininės pagalbos. Pacientai, kuriems atsiranda tokių simptomų, turi nutraukti gydymą vareniklinu ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

Odos reakcijos

Be to, po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie pacientams, kurie vartojo varenikliną, pasireiškusias retas, bet sunkias odos reakcijas, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei daugiaformę eritema. Šios odos reakcijos gali būti pavojingos gyvybei, todėl pacientai turi nutraukti gydymą vos pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo ar odos reakcijos požymiams ir nedelsdami kreiptis į sveikatos priežiūros specialistus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis vareniklino savybėmis ir iki šiol sukaupta klinikine patirtimi, kliniškai reikšmingos CHAMPIX sąveikos su kitais vaistiniais preparatais nebuvo. CHAMPIX ir kartu vartojamų toliau išvardytų vaistinių preparatų dozės rekomenduojama nekeisti.

Tyrimų in vitro duomenimis, farmakokinetinės vareniklino sąveikos su medžiagomis, visų pirma metabolizuojamomis veikiant citochromo P450 izofermentams, nesitikima.

Be to, vareniklino metabolizmas lemia mažiau nei 10% jo klirenso, taigi veikliosios medžiagos, kurios veikia citochromo P450 sistemą, vargu, ar gali keisti vareniklino farmakokinetiką (žr. 5.2 skyrių), taigi, keisti CHAMPIX dozės greičiausiai neprireiks.

Tyrimai in vitro parodė, kad gydomoji vareniklino koncentracija baltymų pernašos žmogaus inkstuose neslopina. Taigi pro inkstus išsiskiriančių veikliųjų medžiagų (pvz., metformino, žr. toliau) farmakokinetikos vareniklinas greičiausiai neveikia.

Metforminas

Vareniklinas metformino farmakokinetikos neveikė. Metforminas vareniklino farmakokinetikos neveikė.

Cimetidinas

Dėl sulėtėjusio klirenso inkstuose 29% padidėjo kartu su cimetidinu vartojamo vareniklino sisteminė ekspozicija. Asmenims, kurių inkstų funkcija normali, arba ligoniams, kuriems diagnozuotas lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dėl cimetidino vartojimo vareniklino dozės keisti nerekomenduojama. Ligoniams, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, cimetidino vartoti kartu su vareniklinu negalima.

Digoksinas

Vareniklinas digoksino pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Varfarinas

Vareniklinas varfarino farmakokinetikos neveikė. Vareniklinas protrombino laiko (INR) neveikė. Metus rūkyti, varfarino farmakokinetika gali pakisti (žr. 4.4 skyrių).

Alkoholis

Klinikinių tyrimų duomenų apie galimą vareniklino sąveiką su alkoholiu yra nedaug. Po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie didesnį intoksikacinį alkoholio poveikį vareniklinu gydytiems pacientams. Priežastinis ryšys tarp šių reiškinių ir vareniklino vartojimo nenustatytas.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma priklausomybė nuo tabako

Bupropionas

Vareniklinas bupropiono pusiausvyros apykaitos farmakokinetikos neveikė.

Nikotino pakeičiamoji terapija (NPT)

Rūkoriams 12 dienų vartojusių varenikliną kartu su transderminiu NPT, statistiškai reikšmingai sumažėjo paskutinę tyrimo dieną išmatuotas vidutinis sistolinis kraujospūdis (vidurkis – 2,6 mmHg). Šiame tyrime vartojant minėtus vaistinius preparatus kartu dažniau, palyginti su vienu NPT, pasireiškė pykinimas, galvos skausmas, vėmimas, galvos svaigimas, dispepsija ir nuovargis.

Ar saugu ir veiksminga CHAMPIX vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kuriais gydoma rūkymo priklausomybė, netirta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų nerodo vareniklino poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui (žr. 5.1 skyrių).

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu vareniklino geriau nevartoti (žr. 5.1 skyrių).

Žindymas

Ar vareniklino prasiskverbia į motinos pieną, nežinoma. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad vareniklino prasiskverbia į patelių pieną. Sprendimą dėl žindymo arba jo nutraukimo, CHAMPIX vartojimo arba jo nutraukimo reikia priimti, įvertinus žindymo naudą kūdikiui ir gydymo CHAMPIX naudą motinai.

Vaisingumas

Klinikinių tyrimų duomenų apie vareniklino įtaką vaisingumui nėra.

Ikiklinikinių tyrimų duomenys, pagrįsti įprastiniais vaisingumo tyrimais su žiurkių patelėmis ir patinais, pavojaus žmogui neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

CHAMPIX gali šiek tiek arba vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. CHAMPIX gali sukelti galvos svaigimą ir mieguistumą, taigi, gali veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientui patariama nevairuoti, nevaldyti mechanizmų arba neužsiimti kita pavojinga veikla, kol nežino, kaip vaistinis preparatas veikia minėtus jo gebėjimus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Rūkymo nutraukimas (gydant ir negydant) susijęs su įvairiais simptomais. Ligoniams, bandantiems mesti rūkyti, buvo tokių sutrikimų, pavyzdžiui: disforinė ar prislėgta nuotaika, nemiga, dirglumas,

nusivylimas ar pyktis, nerimas, dėmesio sukaupimo sutrikimas, nerimastingumas, širdies ritmo sulėtėjimas, apetito padidėjimas ar svorio padidėjimas. Nei pagal tyrimų su CHAMPIX planą, nei analizuojant duomenis, nebuvo mėginama atskirti nepageidaujamas reakcijas, susijusias su gydymu vaistiniu preparatu, nuo reakcijų, greičiausiai susijusių su nikotino vartojimo nutraukimu. Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos įvertinus priešregistracinių 2–3 fazės tyrimų duomenis, atnaujintus jungtiniais duomenimis, gautais iš 18-kos placebu kontroliuojamų priešregistracinių ir poregistracinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 5 000 vareniklinu gydytų pacientų.

Pacientams, vartojusiems rekomenduojamą 1 mg dozę du kartus per parą po to, kai dozė buvo palaipsniui padidinta, dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo pykinimas (28,6%). Daugeliu atvejų pykinimas pasireiškė ankstyvuoju gydymo laikotarpiu, buvo lengvas ar vidutinio sunkumo ir, nutraukus gydymą, išnyko savaime.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje nepageidaujamos reakcijos, kurių vartojant vaistinį preparatą pasireiškė dažniau nei vartojant placebą, išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnį (labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) ir reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) atvejai). Kiekvienoje grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Nazofaringitas

Dažni

Bronchitas, sinusitas

Nedažni

Grybelinė infekcija, virusinė infekcija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti

Sumažėjęs trombocitų skaičius

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni

Svorio padidėjimas, apetito sumažėjimas, apetito padidėjimas

Nedažni

Hiperglikemija

Reti

Cukrinis diabetas, polidipsija

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

Sapnų sutrikimas, nemiga

Nedažni

Savižudiškos mintys, agresyvumas, panikos reakcija, mąstymo

 

sutrikimas, nerimastingumas, nuotaikų kaita, depresija*, nerimas*,

 

haliucinacijos*, lytinio potraukio sustiprėjimas, lytinio potraukio

 

susilpnėjimas

 

Psichozė, somnambulizmas, neįprastas elgesys, disforija, psichinės

 

veiklos sulėtėjimas

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos skausmas

Dažni

Patologinis mieguistumas, galvos svaigimas, skonio pojūčio sutrikimas

Nedažni

Traukuliai, drebulys, letargija, hipestezija

Reti

Cerebrovaskulinis priepuolis, hipertonija, dizartrija, koordinacijos

Akių sutrikimai

sutrikimas, hipogeuzija, miego ir budrumo ciklo sutrikimas

 

Nedažni

Konjunktyvitas, akies skausmas

Reti

Skotoma, skleros spalvos pokytis, vyzdžio išsiplėtimas, šviesos baimė,

 

trumparegystė, ašarojimo sustiprėjimas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse

Širdies sutrikimai

 

Nedažni

Miokardo infarktas, krūtinės angina, tachikardija, perplakimai, širdies

 

plakimo padažnėjimas

Reti

Prieširdžių virpėjimas, ST segmento nusileidimas elektrokardiogramoje,

 

T bangos amplitudės sumažėjimas elektrokardiogramoje

Tyrimai
Dažni
Reti

Organų sistemų

Nepageidaujamos reakcijos

klasės

 

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni

Kraujospūdžio padidėjimas, karščio pylimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Dažni

Dusulys, kosulys

Nedažni

Viršutinių kvėpavimo takų uždegimas, kvėpavimo takų paburkimas,

 

disfonija, alerginis rinitas, gerklės dirginimas, nosies ančių paburkimas,

 

viršutinių kvėpavimo takų kosulio sindromas, rinorėja

Reti

Gerklės skausmas, knarkimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

Pykinimas

Dažni

Gastroezofaginio refliukso liga, vėmimas, vidurių užkietėjimas,

 

viduriavimas, pilvo įtempimas, pilvo skausmas, dantų skausmas,

 

dispepsija, vidurių pūtimas, burnos džiūvimas

Nedažni

Kraujingos išmatos, gastritas, tuštinimosi pokyčiai, raugėjimas, aftinis

 

stomatitas, dantenų skausmas

Reti

Vėmimas krauju, išmatų pokyčiai, liežuvio apnašos

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Išbėrimas, niežėjimas

Nedažni

Eritema, spuogai, per smarkus prakaitavimas, prakaitavimas naktį

Reti

Sunkios odos reakcijos, įskaitant Stivenso ir Džonsono sindromą bei

 

daugiaformę eritemą, angioneurozinė edema

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

Artralgija, mialgija, nugaros skausmas

Nedažni

Raumenų spazmai, skeleto, raumenų ir krūtinės skausmas

Reti

Sąnarių sąstingis, kostochondritas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni

Polakiurija, dažnas šlapinimasis naktį

Reti

Glikozurija, poliurija

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni

Menoragija

Reti

Išskyros iš makšties, lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Krūtinės skausmas, nuovargis

Nedažni

Krūtinės diskomfortas, panašus į gripą negalavimas, karščiavimas,

 

astenija, negalavimas

Reti

Šalčio pojūtis, cistos

Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo duomenys

Nenormalūs spermos tyrimo duomenys, padidėjęs C reaktyviojo baltymo kiekis, kalcio koncentracijos kraujyje sumažėjimas

*Dažnis įvertintas grupės stebėjimo tyrimuose, po vaistinio preparato patekimo į rinką.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių tyrimų prieš vaistinio preparato patekimą į rinką metu perdozavimo atvejų nepastebėta.

Perdozavimo atveju, prireikus reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones.

Vareniklinas buvo pašalinamas dializės metu ligoniams, kuriems diagnozuota galutinė inkstų ligos stadija (žr. 5.2 skyrių), visgi dializės taikymo perdozavimo atveju patirties nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti nervų sistemą veikiantys vaistai, vaistai priklausomybės sutrikimams gydyti, preparatai priklausomybei nuo nikotino gydyti, ATC kodas – N07B A03.

Veikimo mechanizmas

Vareniklinas pasižymi dideliu afinitetu ir selektyvumu neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptoriams ir yra dalinis agonistas – medžiaga, kuriai būdingas ir agonistinis veikimas, šiek tiek silpnesnis nei nikotino, ir, kai kartu yra ir nikotino, antagonistinis veikimas.

Elektrofiziologinių tyrimų in vitro ir neurocheminių tyrimų in vivo duomenimis, vareniklinas prisijungia prie neuronų α4β2 nikotino acetilcholino receptorių bei stimuliuoja receptorius, bet žymiai silpniau nei nikotinas. Nikotinas konkuruoja dėl tų pačių α4β2 nAChR prisijungimo vietų, bet vareniklino afinitetas didesnis. Taigi vareniklinas gali veiksmingai slopinti nikotino gebėjimą pilnai sužadinti α4β2 receptorius ir mezolimbinę dopamino sistemą, rūkymo sužadinamą ir sukeliamą nervinį mechanizmą. Vareniklinas labai selektyvus ir daug stipriau susijungia su α4β2 receptorių potipiu (Ki = 0,15 nM), nei su kitais dažnai pasitaikančiais nikotinio receptoriais (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400 nM) ar su nenikotino receptoriais ir pernešėjais (Ki >1 µM), išskyrus 5-HT3 receptorius (Ki = 350 nM).

Farmakodinaminis poveikis

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti priklauso nuo vareniklino dalinio agonizmo α4β2 nikotino receptoriams, nes prisijungus sukeliamas poveikis, kurio pakanka potraukio ir nutraukimo simptomams palengvinti (agonistinis veikimas), ir kartu nikotino prisijungimo prie α4β2 receptorių blokados, nes sumažėja pasitenkinimą sukeliantis ir sužadinamasis rūkymo poveikis (antagonistinis veikimas).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Medikamentinio gydymo metant rūkyti sėkmės tikimybė didesnė pacientams, kurie apsisprendę mesti rūkyti ir sulaukia papildomų patarimų bei palaikymo.

CHAMPIX veiksmingumas metant rūkyti tirtas 3 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ilgamečiai cigarečių rūkoriai ( 10 cigarečių per parą) metu. Du tūkstančiai šeši šimtai devyniolika

(2619) pacientų vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą (dozė buvo padidinama per pirmą gydymo savaitę), 669 pacientai vartojo po 150 mg bupropiono du kartus per parą (dozė irgi buvo padidinama) ir 684 pacientai vartojo placebą.

Palyginamieji klinikiniai tyrimai

Dviejų identiškų dvigubai aklu būdu atliktų klinikinių tyrimų metu buvo numatyta palyginti CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), pailginto atpalaidavimo bupropiono (150 mg du kartus per parą) ir placebo veiksmingumą metant rūkyti. Šių 52 savaičių trukmės tyrimų metu pacientai buvo gydomi 12 savaičių, po to buvo 40 savaičių fazė be gydymo.

Pirminė dviejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo patvirtinta anglies monoksido (CO) tyrimu, kai nerūkoma 4 savaites (4W-CQR) laikotarpyje nuo 9 iki 12 savaitės. Pirminė vertinamoji baigtis rodo, kad CHAMPIX statistikai reikšmingai pranašesnis už bupropioną ir placebą.

Po 40 savaičių be gydymo fazės, svarbiausia antrinė abiejų tyrimų vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (TA) 52 savaitę. TA buvo asmenų, kurie nerūkė (neužtraukė nei vieno cigaretės dūmo) nuo 9 iki 52 savaitės ir kuriems nustatytas > 10 ppm iškvėpimo CO rodmuo, tarp visų asmenų. 1 ir 2 tyrimų 4W-CQR (9-12 savaitėmis) ir TA dažnis (9-52 savaitėmis) atsispindi toliau esančioje lentelėje.

 

1 tyrimas (n = 1022)

2 tyrimas (n = 1023)

 

4W CQR

TA 9-52 sav.

4W CQR

TA 9-52 sav.

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropionas

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebas

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Šansų santykis

3,91

3,13

3,85

2,66

CHAMPIX, palyginti su placebu

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Šansų santykis

1,96

1,45

1,89

1,72

CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p = 0,0640

p < 0,0001

p = 0,0062

bupropionu

 

 

 

 

Pacientai, kuriems pasireiškė potraukis, nutraukimo simptomai ar rūkymo poveikio sustiprėjimas

1 ir 2 tyrimų aktyvaus gydymo metu potraukis ir nutraukimo simptomai žymiai sumažėjo ligoniams, kurie buvo atsitiktiniu būdu atrinkti ir vartojo CHAMPIX, palyginti su vartojusiais placebą. Be to, CHAMPIX, palyginti su placebu, smarkiai sumažino rūkymo poveikio sustiprėjimą, dėl kurio gydymo metu rūkantis pacientas gali niekada nemesti rūkyti. Vareniklino įtaka potraukiui, nutraukimo simptomams ir rūkymo poveikio sustiprėjimui ilgalaikės stebėjimo be gydymo fazės metu vertinama nebuvo.

Abstinencijos palaikomojo gydymo tyrimas

Trečiu tyrimu įvertinta papildomo 12 savaičių gydymo CHAMPIX nauda abstinencijos palaikymui. Šiame tyrime pacientai (n = 1927) 12 savaičių atviru būdu vartojo po 1 mg CHAMPIX du kartus per parą. Pacientai, kurie metė rūkyti 12-tą savaitę, papildomas 12 savaičių atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir vartojo arba CHAMPIX (1 mg du kartus per parą), arba placebą (bendra tyrimo trukmė 52 savaitės).

Pirminė vertinamoji baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, tebesitęsiančios abstinencijos dažnis nuo 13 savaitės iki 24 savaitės dvigubai aklu būdu atliktos gydymo fazės metu. Svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsiančios abstinencijos (TA) dažnis nuo 13 savaitės iki 52 savaitės.

Šis tyrimas parodė, kad papildomas 12 savaičių palaikomasis gydymas 1 mg CHAMPIX du kartus per parą pranašesnis metant rūkyti už placebą. Pranašumas, palyginti su placebu, pagal TA išliko per visas 52 savaites. Svarbiausi duomenys apibendrinti toliau esančioje lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Skirtumas

Šansų santykis

 

n=602

n=604

(PI 95%)

(PI 95%)

TA* 13-24 sav.

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

 

 

 

(15,4%, 26,2%)

(1,95%, 3,15%)

TA* 13 52 sav.

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

 

 

 

(1,4%, 12,5%)

(1,07%, 1,70%)

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Remiantis ribota šiuo metu turima vaistinio preparato vartojimo klinikine patirtimi, CHAMPIX veiksmingumo juodaodžiams žmonėms nustatyti negalima.

Lanksti rūkymo metimo data nuo pirmos iki penktos savaitės

Buvo įvertintas vareniklino veiksmingumas ir saugumas rūkantiems asmenims, kurie galėjo lanksčiai nuspręsti, kada mesti rūkyti nuo pirmos iki penktos gydymo savaitės. Šio 24 savaičių tyrimo duomenimis, pacientai buvo gydyti 12 savaičių, o po to 12 savaičių stebėti fazės be gydymo metu.

4 savaičių (9-12 savaičių) TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 53,9 % ir 19,4 % (skirtumas = 34,5 %, 95 % PI: 27,0 %-42,0 %), 9-24 savaitę TA buvo 35,2 % (vareniklino grupėje), palygini su 12,7 % (placebo grupėje) (skirtumas = 22,5 %, 95 % PI: 15,8 %-29,1 %). Pacientams, kurie nenori arba negali mesti rūkyti per 1-2 savaites, galima patarti pradėti gydymą ir savarankiškai pasirinkti rūkymo metimo datą per 5 savaičių laikotarpį.

Tyrimas su pakartotinai CHAMPIX gydomais pacientais

CHAMPIX nauda buvo nustatoma atliekant dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su

494 pacientais, kurie anksčiau bandė mesti rūkyti vartodami CHAMPIX ir kuriems arba nepavyko, arba jie vėl pradėjo rūkyti pasibaigus gydymo laikotarpiui. Pacientai, kuriems anksčiau gydantis pasireiškė susirūpinimą keliančių nepageidaujamų reakcijų, į tyrimą neįtraukti. Pacientai santykiu 1:1 buvo atsitiktinai atrinkti 12 gydymo savaičių du kartus per parą vartoti 1 mg CHAMPIX (N = 249) arba placebą (N = 245) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 40 savaičių. Į šį tyrimą įtraukti pacientai anksčiau buvo vartoję CHAMPIX siekdami mesti rūkyti (mažiausia visa gydymo trukmė – dvi savaitės) mažiausiai prieš tris mėnesius iki pradėjo dalyvauti tyrime ir rūkė bent keturias savaites.

CHAMPIX gydytiems pacientams nustatytas pranašesnis CO tyrimu patvirtintos abstinencijos dažnis tiek 9–12 savaitėmis, tiek 9–52 savaitėmis, palyginti su placebu gydytais pacientais. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant CHAMPIX gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 249

n = 245

p vertė

TA* 9–12 sav.

45,0 %

11,8 %

7,08

(4,34, 11,55)

 

 

 

p <

0,0001

 

 

 

 

 

TA* 9–52 sav.

20,1 %

3,3 %

9,00

(3,97, 20,41)

 

 

 

p <

0,0001

 

 

 

 

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

 

Palaipsninis rūkymo metimo būdas

CHAMPIX nauda buvo vertinama atliekant 52 savaičių dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą tyrimą su 1 510 tiriamųjų, kurie negalėjo ar nenorėjo mesti rūkyti per keturias savaites, tačiau norėjo mesti rūkyti per 12 savaičių, palaipsniui mažindami rūkymų kiekį. Tiriamieji buvo atsitiktinai atrinkti

24 savaites du kartus per parą vartoti po 1 mg CHAMPIX (N = 760) arba placebo (N = 750) ir pasibaigus gydymo laikotarpiui buvo stebimi dar iki 52 savaitės. Tiriamiesiems buvo nurodyta iki pirmųjų keturių gydymo savaičių pabaigos bent 50 proc. sumažinti surūkomų cigarečių skaičių, o vėliau, nuo ketvirtos iki aštuntos gydymo savaitės, jų skaičių sumažinti dar 50 proc., siekiant visiškos abstinencijos 12 savaičių laikotarpio pabaigoje. Po pirminio 12 savaičių rūkymo sumažinimo laikotarpio tiriamieji gydėsi dar 12 savaičių. Palyginti su placebu, CHAMPIX gydytų tiriamųjų grupėje tebesitęsiančios abstinencijos dažnis buvo žymiai didesnis. Pagrindiniai rezultatai nurodyti lentelėje.

Tebesitęsiančios abstinencijos dažnis lyginant Champix gydomus tiriamuosius su placebu

 

CHAMPIX

Placebas

Šansų santykis (PI 95 %),

 

n = 760

n = 750

p vertė

TA* 15–24 sav.

32,1 %

6,9 %

8,74 (6,09, 12,53)

 

 

 

p < 0,0001

TA* 21–52 sav.

27,0 %

9,9 %

4,02 (2,94, 5,50)

 

 

 

p < 0,0001

*TA: tebesitęsiančios abstinencijos dažnis

 

 

Šio tyrimo metu nustatytos CHAMPIX saugumo savybės atitiko prieš vaistiniam preparatui patenkant į rinką atliktų tyrimų duomenis.

Asmenys, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos liga

CHAMPIX buvo įvertintas atlikus atsitiktinių imčių dvigubai aklus placebu kontroliuojamuosius tyrimus su tiriamaisiais, kuriems anksčiau kaip prieš 2 mėnesius buvo diagnozuota stabili kardiovaskulinė liga (kitokia nei arba esanti kartu su hipertenzija). Tiriamieji atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 12 savaičių vartojo CHAMPIX 1 mg dozę du kartus per parą (n = 353) arba placebą (n = 350), o vėliau buvo stebėti 40 savaičių po gydymo. Keturių savaičių TAD vareniklino ir placebo grupėje buvo atitinkamai 47,3 % ir 14,3 %, o TA 9-52 savaitėmis buvo 19,8 % (vareniklino grupėje), palygini su 7,4 % (placebo grupėje).

Komitetas aklu būdu išnagrinėjo mirčių ir sunkius kardiovaskulinius reiškinius. Gydymo metu (arba per 30 dienų laikotarpį po gydymo) kurioje nors gydymo grupėje ≥ 1 % dažnumu pasireiškė išvardyti išnagrinėti reiškiniai: nemirtinas miokardo infarktas (atitinkamai 1,1 %, palyginti su 0,3 % vartojant CHAMPIX ir placebą) ir gydymas ligoninėje dėl krūtinės anginos (0,6 %, palyginti su 1,1 %). Buvo išnagrinėti reiškiniai per 52 savaičių stebėjimo be gydymo laikotarpį, įskaitant būtinybę atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą (2,0 %, palyginti su 0,6 %), gydymą ligoninėje dėl krūtinės anginos (1,7 %, palyginti su 1,1 %) ir pirmą kartą diagnozuota periferinių kraujagyslių liga (PKL) arba priėmimas PKL procedūrai (1,4 %, palyginti su 0,6 %). Kai kuriems pacientams prireikė atlikti vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą taikant nemirtino miokardo infarkto ir anginos gydymą ligoninėje. Kardiovaskulinė mirtis ištiko 0,3 % pacientų CHAMPIX grupėje ir 0,6 % pacientų placebo grupėje per 52 savaičių gydymo kursą tyrimo metu.

Buvo atlikta 15 klinikinių tyrimų, kurių metu buvo gydyta ≥ 12 savaičių ir dalyvavo 7 002 pacientai (4 190 vartojo CHAMPIX, 2 812 – placebą), duomenų metaanalizė, siekiant sistemingai įvertinti CHAMPIX kardiovaskulinį saugumą. Metaanalizė apėmė anksčiau aprašyto tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys stabilia kardiovaskuline liga, duomenis.

Į pagrindinę kardiovaskulinio saugumo analizę buvo įtraukti jungtinės vertinamosios baigties didžiųjų nepageidaujamų kardiovaskulinių reiškinių (DNKV), apibūdinamų kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu MI ir nemirtinu insultu, atsiradimas ir laikas. Šiuos į vertinamąją baigtį įtrauktus reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas. Apskritai gydant tyrimo metu pasireiškė nedaug DNKV, įtrauktų į metaanalizę (7 atvejų vartojant CHAMPIX [0,17 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]). Be to, nedidelis skaičius DNKV pasireiškė iki 30 parų po gydymo (13 atvejų vartojant CHAMPIX [0,31 %]; 6 atvejai vartojant placebą [0,21 %]).

Metaanalizė parodė, kad dėl CHAMPIX ekspozicijos DNKV santykinė rizika pacientams gydymo metu buvo 2,83 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,76 iki 10,55, p = 0,12), o pacientams iki 30 parų po gydymo – 1,95 (95 % pasikliautinasis intervalas nuo 0,79 iki 4,82, p = 0,15). Tai atitiko apskaičiuotąjį padidėjimą 6,5 DNKV reiškiniais ir 6,3 DNKV reiškiniais per 1 000 paciento metų, atsižvelgiant į ekspoziciją. DNKV santykinė rizika buvo didesnė pacientams, kurie rūkė ir turėjo papildomų kardiovaskulinės rizikos veiksnių, palyginti su tais pacientais, kurie rūkė, bet neturėjo kitų kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Remiantis metaanalizės duomenimis, mirtingumas dėl visų priežasčių (6 atvejai vartojant CHAMPIX [0,14 %]; 7 atvejai vartojant placebą [0,25 %]) ir kardiovaskulinis mirtingumas (2 atvejai vartojant CHAMPIX [0,05 %]; 2 atvejai vartojant placebą [0,07 %]) CHAMPIX grupėse, palyginti su placebo grupėmis, buvo panašūs.

Kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrimas asmenims, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo

Kardiovaskulinis (KV) CHAMPIX saugumas įvertintas tyrime su asmenimis, kuriems anksčiau buvo pasireiškę psichikos sutrikimų arba jų nebuvo (pirminis tyrimas; žr. Neuropsichinis saugumas

5.1 skyriuje), ir jo tęstiniame tyrime nevartojant vaistinių preparatų (kardiovaskulinio saugumo įvertinimo tyrime), į kurį buvo įtraukti 4595 iš 6293 tiriamųjų, baigusių pirminį tyrimą (N = 8058); tiriamieji stebėti iki 52 savaitės pabaigos. 1749 (21,7 %) iš visų pirminiame tyrime gydytų pacientų turėjo vidutinę KV riziką, o 644 (8,0 %) – didelę KV riziką, nustatytą pagal Freminghemo (Framingham) skalę.

Pagrindinė KV vertinamoji baigtis buvo trukmė iki didžiojo nepageidaujamo kardiovaskulinio (DNKV) reiškinio, apibūdinamo kardiovaskuline mirtimi, nemirtinu miokardo infarktu arba nemirtinu

insultu gydymo metu. Mirtis ir kardiovaskulinius reiškinius koduotu būdu nagrinėjo nepriklausomas komitetas.

Lentelėje toliau parodytas DNKV reiškinių dažnis ir santykinė rizika, palyginti su placebu visose gydymo grupėse gydymo metu, bei jungtinė vertė gydymo metu plius 30 parų ir iki tyrimo pabaigos.

 

CHAMPIX

Bupropionas

NPT

Placebas

 

N = 2016

N = 2006

N = 2022

N = 2014

Gydymo metu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,68)

0,50 (0,10; 2,50)

0,29 (0,05; 1,70)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Gydymo metu plius 30 parų

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,29 (0,05; 1,70)

0,51 (0,10; 2,51)

0,50 (0,10; 2,48)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

Iki tyrimo pabaigos

 

 

 

 

DNKV reiškiniai, n

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

(%)

 

 

 

 

Santykinė rizika

0,39 (0,12; 1,27)

1,09 (0,42; 2,83)

0,75 (0,26; 2,13)

 

(95 % PI), plg. su

 

 

 

 

placebu

 

 

 

 

CHAMPIX, bupropiono ir NPT vartojimas nebuvo susijęs su padidėjusia KV nepageidaujamų reiškinių (NR) rizika rūkantiesiems, gydytiems iki 12 savaičių ir stebėtiems iki 1 metų, palyginti su placebu, nors dėl santykinai mažo bendrojo reiškinių skaičiaus sąsajos visiškai atmesti negalima.

Asmenys, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL)

Dvigubai aklu būdu atlikti atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai parodė, kad CHAMPIX (1 mg du kartus per parą) veiksminga ir saugu vartoti metantiems rūkyti asmenims, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo LOPL. Šių 52 savaites trukusių tyrimų metu pacientai buvo gydyti 12 savaičių ir po to 40 savaičių stebėti stebėjimo fazės be gydymo metu. Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo anglies monoksido (CO) nustatymas, 4 savaites tebesitęsiančios abstinencijos dažnis (4 S TAD) nuo 9 savaitės iki 12 savaitės, o svarbiausia antrinė vertinamoji baigtis buvo tebesitęsianti abstinencija (TA) nuo 9 savaitės iki 52 savaitės. Vareniklino saugumo savybės buvo panašios į nustatytas kitų tyrimų su bendrąja populiacija metu. 4 S TAD (nuo 9 savaitės iki

12 savaitės) ir TA dažnis (nuo 9 savaitės iki 52 savaitės) parodyti toliau esančioje lentelėje.

 

4 S TAD

TA 9-52 sav.

 

 

 

CHAMPIX (n = 248)

42,3 %

18,5 %

Placebas (n = 251)

8,8 %

5,6 %

 

 

 

Šansų santykis

8,40

4,04

(CHAMPIX, palyginti su

p < 0,0001

p < 0,0001

placebu)

 

 

Tyrimas su tiriamaisiais, anksčiau sirgusiais didžiosios depresijos sutrikimu

Vareniklino efektyvumas buvo patvirtintas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame dalyvavo 525 tiriamieji, sirgusieji didžiąja depresija per pastaruosius 2 metus arba šiuo metu besigydantys. Nutraukimo dažnis šioje populiacijoje buvo panašus su tuo apie kuriuos buvo pranešta bendroje populiacijoje. Besitęsiantis abstinensijos dažnis tarp 9-12 savaitės buvo 35.9% tiriamiesiems

vartojusiems varenikliną ir 15,6% placebo grupėje (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21) ir tarp 9-52 savaitės buvo 20,3% ir 10,4% atitinkamai (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98). Dažniausiai pasitaikantys nepageidaujami reiškiniai (≥ 10 %) tiriamiesiems, vartojusiems varenikliną, buvo pykinimas (27,0 %, palyginus su 10,4 % vartojusių placebą), galvos skausmas (16,8 % palyginus su 11,2 %), nenormalūs sapnai (11,3 % palyginus su 8,2 %), nemiga (10,9 %, palyginus su 4,8 %) ir dirglumas (10,9 % palyginus su 8,2 %). Psichiatrijos skalės neparodė jokių skirtumų tarp vareniklino ir placebo grupių ir jokio bendro depresijos ar psichikos simptomų pablogėjimo tyrimo metu abiejose gydymo grupėse.

Tyrimas su tiriamaisiais, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas

Vareniklino saugumas ir toleravimas buvo įvertinti dvigubai aklame tyrime, kuriame dalyvavo

128 rūkaliai, kuriems diagnozuota stabili šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas, vartojantys vaistinių preparatų psichozei gydyti; pacientai, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes santykiu 2:1 ir

12 savaičių vartojo varenikliną (po 1 mg du kartus per parą) arba placebą, o vėliau 12 savaičių buvo stebėti nevartojantys vaistinio preparato.

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai tiriamiesiems, vartojantiems varenikliną, buvo pykinimas (23,8 %, palyginti su 14,0 % vartojant placebą), galvos skausmas (10,7 %, palyginti su 18,6 %

vartojant placebą) ir vėmimas (10,7 %, palyginti su 9,3 % vartojant placebą). Įvertinus neuropsichinius nepageidaujamus reiškinius, apie kuriuos buvo pranešta, nemiga buvo vienintelis reiškinys, bet kurioje gydymo grupėje pasireiškęs ≥ 5 % tiriamųjų ir didesniu dažnumu vareniklino nei placebo grupėje (9,5 %, palyginti su 4,7 %).

Apskritai, įvertinus pagal psichiatrijos skales, nei vienoje gydymo grupėje nebuvo šizofrenijos pablogėjimo ir nebuvo ekstrapiramidinių simptomų pokyčių.

Vareniklino grupėje, palyginti su placebo grupe, didesnė dalis tiriamųjų pranešė apie savižudiškas mintis arba elgesį prieš pradedant tyrimą (gyvenimo anamnezėje) ir baigus aktyvaus gydymo laikotarpį (po 33-85 parų gydymo paskutiniosios preparato dozės pavartojimo). Su savižudybe siejamo elgesio dažnis aktyvaus gydymo laikotarpio metu vareniklinu gydytų ir placebą vartojusių tiriamųjų grupėse buvo panašus (atitinkamai 11 %, palyginti su 9,3 %). Tiriamųjų, kuriems pasireiškė su savižudybe siejami reiškiniai, procentinė dalis aktyvaus gydymo laikotarpio metu, palyginti su laikotarpiu po gydymo, vareniklino grupėje nepakito. Placebo grupėje ši procentinė dalis buvo mažesnė laikotarpiu po gydymo. Nors įvykdytų savižudybių nebuvo, nustatytas vienas bandymas žudytis vareniklino vartojusiam pacientui, kurio gyvenimo anamnezėje buvo keletas tokių bandymų. Ribotų šio vienintelio rūkymo nutraukimo tyrimo duomenų nepakanka, kad būtų galima padaryti galutines išvadas apie vaistinio preparato saugumą pacientams, kuriems yra diagnozuota šizofrenija arba šizoafektinis sutrikimas.

Neuropsichinio saugumo tyrimas su asmenimis, turėjusiais ir neturėjusiais psichikos sutrikimų

Vareniklinas įvertintas atsitiktinių imčių dvigubai koduotu aktyviuoju, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo pacientai, turėję psichikos sutrikimų (psichiatrijos pacientų grupė, N=4074), ir pacientai, neturėję psichikos sutrikimų (ne psichiatrijos pacientų grupė, N=3984). 18–75 metų amžiaus 10 ir daugiau cigarečių per parą surūkantys tiriamieji atsitiktinių imčių būdu santykiu 1:1:1:1 suskirstyti į vareniklino 1 mg 2x per parą, bupropiono SR 150 mg 2x per parą, nikotino pakeičiamosios terapijos (NPT) pleistro 21 mg per parą mažinant dozę arba placebo grupę. Gydymo laikotarpis truko 12 savaičių, po gydymo pacientai stebėti dar 12 savaičių.

Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo neuropsichinių (NPs) nepageidaujamų reiškinių sudėtiniai rezultatai. Vertinti šie NPs nepageidaujami reiškiniai: sunkūs nerimo, depresijos, neįprastos savijautos arba priešiškumo atvejai ir (arba) vidutinio sunkumo arba sunkūs ažitacijos, agresijos, deliuzijų, haliucinacijų, žmogžudystės įsivaizdavimo, manijos, panikos, paranojos, psichozės, savižudybės įsivaizdavimo, savižudiško elgesio atvejai arba nusižudymas.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties ne psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir rizikos skirtumai (RS) (95 % PI), palyginti su placebu.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs nepageidaujamų reiškinių (NR) vertinamoji baigtis:

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

N = 3984

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

Sudėtinė pirminė NPs NR

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

vertinamoji baigtis,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

–1,28

–0,08

–0,21

 

placebu

(–2,40; –0,15)

(–1,37; 1,21)

(–1,54; 1,12)

 

Sudėtinė didelio

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

5 (0,5)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis visose gydymo grupėse buvo mažas ir panašus į dažnį bet kurioje aktyviojo gydymo grupėje arba už jį mažesnis, palyginti su placebu. Vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas ne psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamąją baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo žemesnės už nulį arba lygios nuliui).

Asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia- Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu bei stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau.

 

 

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 3984

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 990

N = 989

 

N = 1006

N = 999

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

7 (0,7)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

7 (0,7)

4 (0,4)

 

3 (0,3)

6 (0,6)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

3 (0,4)

2 (0,2)

 

3 (0,4)

4 (0,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino

pakeičiamosios terapijos

pleistras

 

 

 

Vienas savižudybės atvejis gydymo laikotarpiu užfiksuotas asmeniui, gydytam placebu ne psichiatrijos pacientų grupėje.

Toliau lentelėje pateikiami sudėtinės pirminės NPs nepageidaujamų reiškinių vertinamosios baigties psichiatrijos pacientų grupėje rezultatai pagal gydymo grupę ir RS (95 % PI), palyginti su placebu. Pateikiami ir atskiri vertinamosios baigties komponentai.

Be to, lentelėje pateikiama pogrupio sudėtinė didelio intensyvumo NPs NR vertinamoji baigtis:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

NPT

Placebas

Gydytų pacientų skaičius

 

 

 

Sudėtinė pirminė NPs NR

67 (6,5)

 

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI), plg. su

1,59

 

1,78

 

0,37

 

 

placebu

(–0,42; 3,59)

(–0,24; 3,81)

(–1,53; 2,26)

 

 

Pirminės NPs NR

 

 

 

 

 

 

 

 

vertinamosios baigties

(0,5)

(0,4)

 

 

 

 

komponentai, n (%):

 

 

 

 

nerimasa

(0,6)

(0,4)

(0,6)

(0,2)

depresijaa

 

(0,1)

(0,7)

(0,6)

neįprasta savijautaa

 

 

 

 

priešiškumasa

(2,4)

(2,9)

 

 

ažitacijab

(1,4)

(0,9)

(2,1)

(2,2)

agresijab

(0,1)

(0,1)

(0,7)

(0,8)

deliuzijosb

(0,5)

(0,4)

(0,1)

 

haliucinacijosb

 

 

 

 

(0,2)

(0,2)

mintys apie

 

 

 

 

 

 

žmogžudystesb

(0,7)

(0,9)

 

 

manijab

(0,7)

(1,6)

(0,3)

(0,6)

panikab

(0,1)

 

(1,3)

(0,7)

paranojab

(0,4)

(0,2)

 

(0,2)

psichozėb

(0,1)

(0,1)

(0,3)

(0,1)

savižudiškas elgesysb

 

 

 

 

 

(0,1)

savižudybės

(0,5)

(0,2)

 

 

 

 

įsivaizdavimasb

 

 

(0,3)

(0,2)

nusižudymasb

 

 

 

 

 

 

Sudėtinė didelio

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

intensyvumo NPs NR

vertinamoji baigtis, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

NR – nepageidaujamas reiškinys; alaipsnis = didelio intensyvumo NR; blaipsnis = vidutinio ir didelio intensyvumo NR; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Remiantis pranešimais, psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems visose gydymo grupėse pasireiškė daugiau reiškinių nei ne psichiatrijos pacientų grupės tiriamiesiems. Psichiatrijos pacientų grupėje sudėtinės vertinamosios baigties reiškinių dažnis buvo didesnis kievienoje aktyviojo gydymo grupėje, palyginti su placebu. Vis dėlto vareniklino, bupropiono ir NPT skyrimas psichiatrijos grupės pacientams nebuvo susietas su reikšmingai padidėjusia NPs nepageidaujamų reiškinių rizika, atsižvelgiant į sudėtinę pirminę vertinamą baigtį, palyginti su placebu (95 % PI vertės buvo lygios nuliui).

Psichiatrijos pacientų grupėje asmenų, kuriems pasireiškė su savižudiškomis mintimis ir (arba) savižudišku elgesiu susijusių reiškinių, įvertintų pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, CSSRS), kiekis procentais vareniklino ir placebo grupėse gydymo laikotarpiu ir stebėjimo laikotarpiu buvo panašus. Tai parodyta lentelėje toliau:

 

 

 

Psichiatrijos pacientų grupė

 

 

 

 

N = 4074

 

 

 

 

Vareniklinas

Bupropionas

 

NPT

Placebas

 

 

N = 1026

N = 1017

 

N = 1016

N = 1015

 

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Gydymo laikotarpis

 

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

2 (0,2)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

27 (2,7)

15 (1,5)

 

20 (2,0)

25 (2,5)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

Stebėjimo laikotarpis

 

 

 

 

Įvertintųjų

 

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

 

 

 

 

 

mintys ir (arba)

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

savižudiškas

 

 

 

 

 

 

 

 

elgesys

 

 

 

 

 

 

Savižudiškas

 

1 (0,1)

 

1 (0,1)

1 (0,1)

elgesys

 

 

 

 

 

 

 

 

Savižudiškos

 

14 (1,7)

4 (0,5)

 

9 (1,1)

11 (1,4)

mintys

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

 

 

Apie savižudybės atvejus psichiatrijos pacientų grupėje pranešimų negauta.

Vareniklinu gydytiems asmenims dažniausiai pasireiškę nepageidaujami reiškiniai šiame tyrime buvo panašūs į pastebėtus per tyrimus ikiregistraciniu laikotarpiu.

Abiejose grupėse vareniklinu gydytiems pacientams nustatytas statistinis pranašumas vertinant CO tyrimu patvirtintą abstinenciją per 9–12 savaičių laikotarpį ir 9–24 savaičių laikotarpį, palyginti su asmenimis, gydytais bupropionu, nikotino pleistru ir placebu (žr. lentelę toliau).

Pagrindinių veiksmingumo rezultatų santrauka pateikiama šioje lentelėje:

 

Ne psichiatrijos pacientų grupė

Psichiatrijos pacientų grupė

TA 9–12 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropionas

261/1001 (26,1 %)

199/1033 (19,3 %)

NPT

267/1013 (26,4 %)

209/1025 (20,4 %)

Placebas

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

4,00 (3,20; 5,00), p < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,26 (1,80; 2,85), p < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

2,30 (1,83; 2,90), p < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55), p < 0,0001

Vareniklinas, plg. su

1,77 (1,46; 2,14), p < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14), p < 0,0001

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,74 (1,43; 2,10), p < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99), p < 0,0001

TA 9–24 n/N (%)

 

 

Vareniklinas

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropionas

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

NPT

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebas

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Gydymo metodų palyginimas: Šansų santykis (95 % PI), p vertė

 

Vareniklinas, plg. su

2,99 (2,33; 3,83), p < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29), p < 0,0001

placebu

 

 

Bupropionas, plg. su

2,00 (1,54; 2,59), p < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36), p < 0,0001

placebu

 

 

NPT, plg. su placebu

1,96 (1,51; 2,54), p < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20), p = 0,0007

Vareniklinas, plg. su

1,49 (1,20; 1,85), p = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79), p = 0,0047

bupropionu

 

 

Vareniklinas, plg. su NPT

1,52 (1,23; 1,89), p = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93), p = 0,0008

TA = tebesitęsiančios abstinencijos dažnis; PI = pasikliautinasis intervalas; NPT = nikotino pakeičiamosios terapijos pleistras

Neuropsichinio saugumo metaanalizės ir stebėjimo tyrimai

Klinikinių tyrimų duomenų analizės nepatvirtino sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos padidėjimo vartojant varenikliną, palyginti su placebu. Be to, nepriklausomi stebėjimo tyrimai nepatvirtino padidėjusios sunkių neuropsichinių reiškinių rizikos vareniklinu gydytiems pacientams, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriama nikotino pakaitinė terapija (NPT) arba bupropionas.

Gydymo nutraukimas

Gydymo vareniklinu nutraukimo dėl nepageidaujamų reakcijų dažnis buvo 11,4 %; palyginti su 9,7 % placebo grupėje. Šioje grupėje gydymą dėl dažniausių nepageidaujamų reakcijų varenikliną vartojusiems pacientams nutraukti reikėjo: dėl pykinimo (2,7 %, palyginti su 0,6 % placebo grupėje), dėl galvos skausmo (0,6 %, palyginti su 1,0 % placebo grupėje), dėl nemigos (1,3 %, palyginti su

1,2 % placebo grupėje) ir dėl neįprastų sapnų (0,2 %, palyginti su 0,2 % placebo grupėje).

Klinikinių tyrimų analizė

Atlikta 5 atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1907 pacientai (1130 vartojusių varenikliną, 777 – placebą), metaanalizė siekiant įvertinti mintis apie savižudybę ir savižudišką elgesį pagal Kolumbijos suicidinio elgesio sunkumo vertinimo skalę (angl. Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Į metaanalizę įtrauktas vienas tyrimas (N = 127), kuriame dalyvavo šizofrenija arba šizoafektiniu sutrikimu sirgę pacientai, ir kitas tyrimas (N = 525), kuriame dalyvavo depresija sirgę pacientai. Kaip pavaizduota toliau esančioje lentelėje, rezultatai neparodė minčių apie savižudybę ir (arba) savižudiško elgesio dažnio padidėjimo tarp pacientų, kurie

buvo gydomi vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas. Iš 55 pacientų, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę arba savižudiškas elgesys, 48 (24 vartoję vareniklino, 24 – placebo) dalyvavo dviejuose tyrimuose, į kuriuos buvo įtraukiami anksčiau šizofrenija / šizoafektiniu sutrikimu arba depresija sirgę pacientai. Keletas pacientų šiuos reiškinius išsakė kituose trijuose tyrimuose (4 vareniklino, 3 – placebo grupėje).

Pacientų skaičius ir minčių apie savižudybę ir (arba) suicidinio elgesio rizikos santykis pagal C-SSRS, remiantis 5 klinikinių tyrimų, kurių metu vareniklinas lygintas su placebu, metaanalize

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 1130)

(N = 777)

Pacientai, kuriems pasireiškė mintys apie savižudybę ir (arba)

28 (2,5)

27 (3,5)

suicidinis elgesys* [n (%)]**

 

 

Paciento rūkymo metai

Rizikos santykis # (RS; 95 % PI)

0,79 (0,46, 1,36)

*Iš jų apie suicidinį elgesį pranešė po vieną tiriamąjį kiekvienoje gydymo grupėje

**Pacientai, kuriems reiškiniai pasireiškė iki 30 dienų po gydymo; % tyrimo metu nevertintas

# RS atvejų dažnis per 100 paciento metų

Siekiant įvertinti vareniklino neuropsichinį saugumą, atlikta 18 dvigubai aklų, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizė. Į šį skaičių įtraukti 5 pirmiau aprašyti tyrimai, kuriuose naudota C-SSRS, tyrimuose dalyvavo 8521 pacientas (5072 vareniklino grupėje, 3449 – placebo), kai kuriems iš jų pasireiškė psichikos sutrikimų. Rezultatai parodė panašų bendrą neuropsichinių nepageidaujamų reiškinių dažnį, išskyrus miego sutrikimus, pacientams, gydytiems vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems buvo skiriamas placebas, rizikos santykis (RS) – 1,01 (95 % PI: 0,89–1,15). Apibendrinti šių 18 tyrimų duomenys parodė panašų atskirų psichinių reiškinių dažnį tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, kuriems skirtas placebas. Toliau esančioje lentelėje nurodytos dažniausiai (≥ 1 %) registruotų nepageidaujamų reiškinių kategorijos, susijusios su psichiatriniu saugumu, išskyrus miego sutrikimus.

Psichiniai nepageidaujami reiškiniai, pasireiškiantys ≥ 1 % pacientų, remiantis apibendrintais 18 klinikinių tyrimų duomenimis

 

Vareniklinas

Placebas

 

(N = 5072)

(N = 3449)

Nerimo sutrikimai ir simptomai

253 (5,0)

206 (6,0)

Depresinės nuotaikos sutrikimai

179 (3,5)

108 (3,1)

Nuotaikos sutrikimai NKN*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NKN = niekur kitur neklasifikuojami

 

 

Skaičius (procentais) atitinka pacientų, kuriems pasireiškė reiškinys, skaičių

Stebėjimo tyrimai

Atliekant pakoreguotą keturių stebėjimo tyrimų, kurių kiekviename dalyvavo nuo 10 000 iki 30 000 varenikliną vartojusių pacientų, analizę palyginta sunkių neuropsichikos reiškinių, įskaitant hospitalizacijas dėl neuropsichinių reiškinių ir mirtinus arba nemirtinus savęs žalojimo atvejus, rizika tarp pacientų, gydytų vareniklinu, palyginti su pacientais, gydytais NPT arba bupropionu. Visi tyrimai buvo retrospektiniai kohortiniai tyrimai, juose dalyvavo anksčiau psichikos ligomis sirgę arba nesirgę pacientai. Visuose tyrimuose naudoti statistiniai metodai siekiant kontroliuoti iškraipančius veiksnius, įskaitant preferencinį vareniklino paskyrimą lengvesniems pacientams, nors liekamųjų iškraipančių veiksnių galimybė išlieka.

Dviejuose iš keturių tyrimų nenustatytas skirtumas tarp hospitalizacijos dėl neuropsichikos reiškinių rizikos tarp vareniklino vartotojų ir nikotino pleistrų vartotojų (santykinė rizika [SR] 1,14; 95 % pasikliautinasis intervalas [PI]: 0,56–2,34 (pirmajame tyrime) ir 0,76; 95 % PI: 0,40–1,46 (antrajame tyrime). Galimybė nustatyti skirtumus šiuose dviejuose tyrimuose ribota. Trečiajame tyrime vertinant psichinių nepageidaujamų reiškinių, diagnozuotų vizito skubios pagalbos skyriuje arba ambulatorinių vizitų metu, riziką tarp varenikliną vartotojų ir bupropioną vartotojų pacientų, skirtumas nenustatytas

(SR 0,85; 95 % PI: 0,55–1,30). Remiantis pranešimais po pateikimo į rinką, bupropionas gali būti susijęs su neuropsichiniais nepageidaujamais reiškiniais.

Ketvirtajame tyrime nenustatyta didesnės mirtino ar nemirtino save žalojančio elgesio rizikos požymių (SR 0,88; 95 % PI: 0,52–1,49) pacientams, kuriems skirtas vareniklinas, palyginti su pacientais, kuriems skirta NPT. Nustatytų savižudybių dažnis per tris mėnesius nuo bet kurio medikamentinio gydymo pradžios buvo retas (du atvejai tarp 31 260 vareniklino vartotojų ir šeši atvejai tarp 81 545 NPT vartotojų).

Nėštumo kohortų tyrimas

Kohortų tyrime pagal populiaciją kūdikiai, paveikti CHAMPIX in utero (N = 335), palyginti su kūdikiais, kurių motinos rūkė nėštumo metu (N = 78 412), ir kūdikiais, gimusiais nerūkančioms motinoms (N = 806 438). Šiame tyrime palyginus su kūdikiais, gimusiais rūkiusioms nėštumo metu motinoms, kūdikiams, paveiktiems CHAMPIX in utero, nustatyta mažiau įgimtų sklaidos trūkumų (3,6 % plg. su 4,3 %), negyvagimių (0,3 % plg. su 0,5 %), priešlaikinio gimimo (7,5 % plg. su 7,9 %), per mažo pagal gestacinį amžių vaisiaus (12,5 % plg. su 17,1 %) ir priešlaikinio vaisiaus dangalų plyšimo (3,6 % plg. su 5,4 %) atvejų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Didžiausia vareniklino koncentracija plazmoje įprastai susidaro per 3-4 valandas po vaistinio preparato išgėrimo. Sveikų savanorių, gėrusių kartotines dozes, organizme pusiausvyros apykaita nusistovėjo per 4 dienas. Absorbuojamas beveik visas išgertas preparatas, jo sisteminis prieinamumas didelis. Maistas ir vartojimo laikas įtakos išgerto vareniklino biologiniams prieinamumui įtakos nedaro.

Pasiskirstymas

Vareniklinas pasiskirsto audiniuose įskaitant smegenų. Menamas pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyros apykaitai - vidutiniškai 415 litrų (%CV = 50). Maža dalis vareniklino prisijungia prie plazmos baltymų (< 20%), nepriklausomai nuo amžiaus ir inkstų funkcijos. Vareniklinas prasiskverbia pro graužikų placentą ir patenka į pieną.

Biotransformacija

Tik labai maža dalis vareniklino metabolizuojama pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu, 92% nepakitusio preparato išsiskiria su šlapimu, o metabolitų pavidalu – mažiau nei 10%. Šlapime būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir hidroksivarenikliną.

Kraujotakoje būna 91% su vaistiniu preparatu susijusių medžiagų. Kraujotakoje būna nesvarbių metabolitų, įskaitant vareniklino N karbamoilgliukuronidą ir N gliukozilvarenikliną.

Tyrimai in vitro rodo, kad vareniklinas neslopina citochromo P450 izofermentų (IC50 > 6400 ng/ml). Tirtas šių P450 izofermentų slopinimas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4/5. Be to, tyrimai su žmogaus kepenų ląstelėmis in vitro rodo, kad vareniklinas nesužadina citochromo P450 1A2 ir 3A4 izofermentų. Todėl nesitikima, kad vareniklinas keistų medžiagų, kurių didelę dalį metabolizuoja citochromo P450 izofermentai, farmakokinetiką.

Eliminacija

Vareniklino pusinės eliminacijos laikas - maždaug 24 valandos. Vareniklinas eliminuojamas pro inkstus daugiausia glomerulų filtracijos, aktyvios sekrecija pro kanalėlius, organinių katijonų pernašos (OKT2) būdu (žr. 4.5 skyrių).

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Vienkartinių (0,1-3 mg) ar kartotinių (1-3 mg per parą) vareniklino dozių kinetika yra linijinė.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Specialių ir populiacijos farmakokinetikos tyrimų duomenimis, kliniškai reikšmingų vareniklino farmakokinetikos skirtumų, priklausomai nuo amžiaus, rasės, lyties, rūkymo patirties ar kartu vartojamų vaistinių preparatų, nenustatyta.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Kepenyse metabolizuojama tik maža vaistinio preparato dalis, taigi kepenų funkcijos sutrikimas vareniklino farmakokinetikos veikti neturėtų (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Asmenų, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, organizme vareniklino farmakokinetika nepakito (kreatinino klirensas > 50 ml/min. ir 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 ml/min. ir 50 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 1,5 karto, palyginti su asmenų, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min.). Ligonių, kuriems diagnozuotas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), organizme vareniklino ekspozicija padidėjo 2,1 karto. Vareniklinas efektyviai pasišalino dializės metu iš ligonių, kuriems diagnozuota galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), organizmo (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Vareniklino farmakokinetika senyvų asmenų (65-75 metų), kurių inkstų funkcija normali, organizme buvo panaši į jaunų suaugusiųjų (žr. 4.2 skyrių). Apie senyvus ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.2 skyrių.

Vaikų ir paauglių populiacija

Buvo tirtos vienkartinės ir kartotinių vareniklino dozių farmakokinetinės savybės 12-17 metų vaikų ir paauglių (imtinai) organizme, kurios buvo maždaug proporcingos dozei, vartojant tiriamąsias paros dozes nuo 0,5 mg iki 2 mg ribose. Pusiausvyros apykaitos vareniklino sisteminė ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo > 55 kg, organizme, įvertinta pagal AUC(0-24), buvo panaši į tokią pat dozę vartojančių suaugusiųjų populiacijos. Vartojant 0,5 mg dozę du kartus per parą, vidutinė pusiausvyros apykaitos vareniklino paros ekspozicija paauglių, kurių kūno masė buvo ≤ 55 kg, organizme buvo didesnė (maždaug 40 %), palyginti su nustatyta suaugusiųjų populiacijoje. Veiksmingumas ir saugumas jaunesnių kaip 18 metų vaikų ir paauglių populiacijoje neištirti, todėl dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įvertinus įprastinių ikiklinikinių farmakologinio saugumo tyrimų duomenis, buvo nustatyta, kad kartotinės vaistinio preparato dozės žmogui neturi specifinio toksinio, genotoksinio poveikio ir toksinio poveikio vaisingumui bei vaisiaus raidai. Žiurkių patinams, 2 metus gavusiems vareniklino dozes, nustatytas su doze susijęs hibernomos (rudos spalvos riebalinis auglys) padažnėjimas. Sumažėjo žiurkių, vaikinimosi laikotarpiu gavusių vareniklino, jauniklių vislumas ir sustiprėjo atsakas klausos dirgiklius (žr. 4.6 skyrių). Toks poveikis pasireiškė tik tokiu atveju, kai ekspozicija gyvūnų organizme buvo daug didesnė už maksimalią žmogaus organizme, taigi klinikai tokio poveikio reikšmė yra maža. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad vareniklinas sužadina, nors silpniau nei nikotinas. Klinikinių tyrimų su žmonėmis duomenimis, piktnaudžiavimo vareniklinu tikimybė maža.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

0,5 mg ir 1 mg tabletės Mikrokristalinė celiuliozė Kalcio-vandenilio fosfatas, bevandenis Kroskarmeliozės natrio druska

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

0,5 mg tabletė Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171) Makrogolis 400 Triacetinas

1 mg tabletė Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Indigokarmino aliuminio kraplakas (E132) Makrogolis 400

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Lizdinės plokštelės: 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuotė gydymui pradėti

PCTFE/PVC folijos lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija: viena 11 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių skaidri lizdinė plokštelė ir antra – 14 x 1 mg plėvele dengtų tablečių skaidri lizdinė plokštelė antrinėje karštu būdu hermetiškai uždarytoje kortelės pakuotėje.

PCTFE/PVC folijos lizdinės plokštelės, padegtos aliuminio folija: viena 11 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių skaidri lizdinė plokštelė ir antra – 14 x 1 mg plėvele dengtų tablečių skaidri lizdinė plokštelė kartono dėžutėje.

PCTFE / PVC / lizdinės plokštelės su aliuminio folijos pamušalu, kurioje viena skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 11 x 0,5 mg ir 14 x 1 mg plėvele dengtų tablečių, ir antra skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 28 x 1 mg plėvele dengtos tabletės, yra antrinėje sandarioje kortelės pakuotėje.

PVC lizdinės plokštelės su aliuminio folijos pamušalu, kurioje viena skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 11 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių, ir antra skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 14 x 1 mg plėvele dengtos tabletės, yra antrinėje sandarioje kortelės pakuotėje.

PVC lizdinės plokštelės su aliuminio folijos pamušalu, kurioje viena skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 11 x 0,5 mg plėvele dengtų tablečių, ir antra skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 14 x 1 mg plėvele dengtos tabletės, kartono dėžutėje.

PVC lizdinės plokštelės su aliuminio folijos pamušalu, kurioje viena skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra 11 x 0,5 mg ir 14 x 1 mg plėvele dengtų tablečių, ir antra skaidri lizdinė plokštelė, kurioje yra

28 x 1 mg plėvele dengtos tabletės, yra antrinėje sandarioje kortelės pakuotėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Pakuotė gydymui pradėti:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2006 m. rugsėjo mėn. 26 d.

Paskutinio perregistravomo data 2016 m. birželio mėn. 29 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai