Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCimzia
ATC kodasL04AB05
Sudėtiscertolizumab pegol
GamintojasUCB Pharma SA  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cimzia 200 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 1 ml užpildytame švirkšte yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Certolizumabo pegolis yra rekombinantinis humanizuotas antikūno Fab’ fragmentas prieš naviko nekrozės faktorių alfa (NNFα), ekspresuojamas Escherichia coli ir sujungtas su polietileno glikoliu (PEG).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus ar opalescuojantis, bespalvis arba geltonas tirpalas. Paruošto tirpalo pH yra apie 4,7.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Cimzia ir metotreksato (MTK) derinys skiriamas:

suaugusių pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu (RA), kurių reakcija į ligą modifikuojančius antireumatinius vaistus (LMARV), įskaitant MTK, buvo nepakankama, gydymui. Tais atvejais, kai netoleruojamas MTK ar kai negalima tęsti gydymo MTK, galima gydyti vien tik Cimzia

sunkaus, aktyvaus ir progresuojančio RA gydymui suaugusiesiems, dar negydytiems MTK ar kitais LMARV.

Cimzia, vartojamas kartu su MTK, sumažina sąnarių pažeidimo progresavimą (rentgenologinio tyrimo duomenimis) ir pagerina jų funkciją.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia skirtas suaugusiems pacientams sunkaus aktyvaus ašinio spondiloartrito, pasireiškiančio toliau nurodytomis formomis, gydymui.

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU).

Ašinis spondiloartritas be radiologinių AS požymių

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ašiniu spondiloartritu be radiologinių AS požymių, bet turintiems objektyvių uždegimo požymių, remiantis padidėjusia C reaktyvinio baltymo (CRB) koncentracija ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) duomenimis, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą NVNU.

Psoriazinis artritas

Cimzia skirtas suaugusiųjų, sergančių aktyviu psoriaziniu artritu, kurių atsakas į gydymą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) buvo nepakankamas, gydymui kartu su metotreksatu (MTK).

Tais atvejais, kai netoleruojamas metotreksatas ar kai negalima tęsti gydymo metotreksatu, galima gydyti vien tik Cimzia.

Daugiau informacijos apie gydomąjį poveikį pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti bei prižiūrėti gydytojas, patyręs diagnozuojant ir gydant būkles, kurių gydymui skirtas Cimzia. Pacientui turi būti duota speciali įspėjamoji kortelė.

Dozavimas

Įsotinamoji dozė

Rekomenduojama pradinė Cimzia dozė suaugusiems pacientams yra 400 mg (leidžiamos 2 injekcijos po oda po 200 mg) 0, 2 ir 4 savaitėmis. Jeigu reikia, reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymui, vartojant Cimzia, galima tęsti gydymą metotreksatu.

Palaikomoji dozė

Reumatoidinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, yra 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Ašinis spondiloartritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu, yra 200 mg kas 2 savaites arba 400 mg kas 4 savaites.

Psoriazinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, yra po 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios po 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Aukščiau nurodytoms indikacijoms turimi duomenys rodo, kad klinikinė reakcija paprastai pasiekiama per 12 gydymo savaičių. Gydymo tęsimas turi būti kruopščiai apsvarstomas pacientams, kuriems nepasireiškė akivaizdi terapinė nauda per pirmąsias 12 savaičių.

Praleista dozė

Pacientams, kurie praleido dozę, reikia rekomenduoti susišvirkšti sekančią Cimzia dozę iškart kai tik prisimena ir tęsti kitų dozių injekcijas, kaip nurodyta.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija (< 18 metų)

Cimzia saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Dozės koreguoti nereikia. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, amžius poveikio neturi (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Cimzia poveikio šiems pacientams tyrimų nebuvo atlikta. Jokių dozavimo rekomendacijų nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Visas užpildyto švirkšto turinys (1 ml) turi būti sušvirkštas tiktai po oda. Injekciją reikia atlikti šlaunies ar pilvo srityje.

Jeigu gydytojas nusprendžia, pacientai, atitinkamai apmokyti atlikti injekciją, gali patys susišvirkšti Cimzia naudodami užpildytą švirkštą ir jei reikia, toliau prižiūrint medikams. Užpildytas švirkštas su adatos apsauga turi būti naudojamas tik sveikatos priežiūros specialistų. Gydytojas turi aptarti su pacientu kuris injekcijos atlikimo būdas yra tinkamiausias.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvi tuberkuliozė ar kita sunki infekcija, pvz., sepsis ar oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Vidutinio sunkumo ar sunkus širdies nepakankamumas (NYHA III/IV klasė) (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcijos

Prieš pradedant gydyti Cimzia, gydymo metu ir pabaigus gydymą, reikia atidžiai stebėti pacientus, kad būtų laiku nustatyti infekcijos, įskaitant tuberkuliozę, simptomai. Kadangi certolizumabo pegolio eliminacija gali trukti iki 5 mėnesių, pacientus reikia stebėti visą šį laikotarpį (žr. 4.3 skyrių).

Negalima pradėti gydyti Cimzia pacientų, sergančių kliniškai reikšminga aktyvia infekcine liga, įskaitant lėtines ar vietines infekcijas, kol infekcija nebus suvaldyta (žr. 4.3 skyrių).

Gydymo Cimzia metu atsiradus infekcijai, pacientus reikia atidžiai stebėti. Jei pacientams atsiranda nauja sunki infekcinė liga, gydymą Cimzia reikia nutraukti, kol infekcija nebus suvaldyta. Gydytojai turi atsargiai skirti Cimzia pacientams, kuriems yra buvę pasikartojančių ar oportunistinių infekcijų, ar tiems, kurių gretutinė būklė gali lemti infekcijos atsiradimą, įskaitant ir gydymą imunosupresantais.

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, dėl pačios ligos ir taikomo gydymo gali nepasireikšti tipiški infekcijos simptomai, įskaitant karščiavimą. Todėl nepaprastai svarbu anksti nustatyti bet kokią infekcinę ligą, ypač sunkią, netipiškai pasireiškiančią infekciją, kad diagnozė nebūtų nustatyta per vėlai ir būtų laiku pradėtas gydymas.

Yra duomenų apie sunkias infekcines ligas, įskaitant sepsį ir tuberkuliozę (taip pat ir miliarinę, diseminuotą ar ekstrapulmoninę tuberkuliozę) ir oportunistines infekcijas (pvz., histoplazmozė, nokardijozė, kandidamikozė) pacientams, gydomiems Cimzia. Kai kurie atvejai baigėsi mirtimi.

Tuberkuliozė

Prieš pradedant gydymą Cimzia, visi pacientai turi būti patikrinti dėl aktyvios ar neaktyvios (latentinės) tuberkuliozės. Itin detaliai medicininiai duomenys turi būti įvertinti pacientams, sirgusiems tuberkulioze, galėjusiems turėti kontaktų su sergančiais aktyvia tuberkulioze, taip pat gydytiems ar gydomiems imunosupresantais. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus, t. y. tuberkulino odos mėginį ir krūtinės ląstos rentgenologinį tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktų tyrimų rezultatus rekomenduojama surašyti į paciento įspėjamąją kortelę. Gydytojams reikia prisiminti apie klaidingai neigiamų tuberkulino odos mėginių galimybę, ypač sunkiai sergantiems pacientams, arba tiems, kurių imuninė sistema nusilpusi.

Jei prieš pradedant gydymą ar gydymo metu diagnozuojama aktyvi tuberkuliozė, negalima pradėti gydyti Cimzia arba gydymas turi būti nutraukiamas (žr. 4.3 skyrių).

Jei įtariama neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė reikia pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu patirties tuberkuliozės gydyme. Visose žemiau aprašytose situacijose, gydymo Cimzia naudos/rizikos santykis turi būti kruopščiai apsvarstytas.

Jei diagnozuojama latentinė tuberkuliozė, prieš pradedant gydyti Cimzia reikia taikyti atitinkamą tuberkuliozės gydymą, laikantis vietinių rekomendacijų.

Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti galimybę taikyti tuberkuliozės gydymą pacientams, kurie yra sirgę latentine ar aktyvia tuberkulioze, kuriems adekvatus gydymo kursas nebuvo patvirtintas ir jei pacientams yra svarbių rizikos veiksnių susirgti tuberkulioze, nors tuberkuliozės mėginiai yra neigiami. Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti ir biologinių TB mėginių taikymą, jei manoma, kad gali būti latentinė tuberkuliozės infekcija, nepaisant BCG vakcinacijos.

Nepaisant ankstesnio ar kartu skiriamo profilaktinio gydymo nuo tuberkuliozės, NNF antagonistais,

įskaitant Cimzia, gydytiems pacientams pasitaikė aktyvios tuberkuliozės atvejų. Kai kuriems pacientams, kurie buvo sėkmingai gydyti dėl aktyvios tuberkuliozės, gydant Cimzia, tuberkuliozė vėl atsinaujino.

Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jei gydymo Cimzia metu ar po gydymo pasireikštų tuberkuliozės infekcijai būdingi požymiai arba simptomai (pvz., nuolatinis kosulys, išsekimas/svorio netekimas, subfebrili temperatūra, vangumas).

Virusinio hepatito B (HBV) atsinaujinimas

NNF antagonistais, taip pat certolizumabo pegoliu gydomiems pacientams, kurie yra lėtiniai viruso nešiotojai (pvz. paviršiaus antigenas teigiamas), pasireiškė hepatito B atsinaujinimas. Kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi.

Prieš pradedant gydymą Cimzia, pacientai turi būti ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kuriems yra gautas teigiamas HBV infekcijos tyrimo rezultatas, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties.

HBV nešiotojai, kuriems reikalingas gydymas Cimzia, gydymo metu ir keletą mėnesių jį užbaigus, turi būti atidžiai stebimi, ar neatsirado aktyvaus HBV požymių ir simptomų. Nėra pakankamai duomenų, kaip išvengti HBV atsinaujinimo šį virusą nešiojantiems pacientams, gydomiems priešvirusiniais vaistiniais preparatais kartu su NNF antagonistais. Pacientams, kuriems atsinaujina HBV, gydymas

Cimzia turi būti nutrauktas ir pradėtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su tinkamu palaikomuoju gydymu.

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Galimas NNF antagonistų vaidmuo piktybinių auglių išsivystymui nėra žinomas. Atsargiai reikia skirti NNF antagonistus pacientams, kuriems yra buvę piktybinių navikų, ir reikia gerai apsvarstyti, ar toliau gydyti tuos pacientus, kuriems atsiranda piktybinių ligų.

Turimais duomenimis negalima atmesti galimo limfomos, leukemijos ar kitų piktybinių navikų atsiradimo pavojaus pacientams, gydytiems NNF antagonistais.

Klinikinių Cimzia ir kitų NNF antagonistų tyrimų metu buvo pastebėta, kad pacientams, vartojusiems NNF antagonistų, buvo daugiau limfomų ir kitų piktybinių navikų atvejų negu kontrolinės grupės pacientams, vartojusiems placebo (žr. 4.8 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie NNF antagonistais gydytų pacientų leukemijos atvejus. Sergantiems reumatoidiniu artritu, esant labai aktyviai uždegiminei ligai, yra didesnis pavojus susirgti limfoma ir leukemija, o tai apsunkina rizikos apskaičiavimą.

Nebuvo tirti pacientai, kurie buvo sirgę piktybiniais navikais, arba tie, kuriems gydymo Cimzia metu išsivysčius piktybiniam navikui buvo tęsiamas gydymas.

Odos vėžiai

- NNF antagonistais, įskaitant certolizumabo pegoliu, gydytiems pacientams buvo pastebėta melanomos ir Merkelio ląstelių karcinomos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams, o ypač turintiems odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama periodiškai ištirti odą.

Vaikų piktybiniai navikai

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie piktybinių navikų, kai kuriais atvejais mirtinų, atvejus NNF antagonistais gydytiems vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems (iki 22 metų amžiaus) (gydymas pradėtas ne vyresniems kaip 18 metų asmenims). Maždaug pusė jų buvo limfomos. Kitais atvejais pasireiškė įvairūs piktybiniai navikai, tarp jų reti piktybiniai navikai, paprastai susiję su imunosupresija. Negalima atmesti piktybinių navikų atsiradimo rizikos

NNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Po vaistinių preparatų pateikimo į rinką NNF antagonistų vartojusiems pacientams registruota hepatospleninės T-ląstelių limfomos atvejų. Šio reto T-ląstelių limfomos tipo ligos eiga yra labai agresyvi ir paprastai baigiasi mirtimi. Dauguma šių su NNF antagonistų vartojimu susijusių atvejų pasireiškė paaugliams ir jauniems suaugusiems vyrams, kurie sirgo Krono liga arba opiniu kolitu. Diagnozavus arba prieš nustatant diagnozę beveik visi šie pacientai kartu su NNF antagonistu vartojo imunosupresantų azatioprino ar 6-merkaptopurino. Cimzia gydomiems pacientams atmesti hepatospleninės T ląstelių limfomos atsiradimo rizikos negalima.

Lėtine obstrukcinė plaučių liga (LOPL)

Žvalgomųjų klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas kitų NNF antagonistų, infliksimabo vartojimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL). Buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems infliksimabu, buvo daugiau piktybinių navikų atvejų, dažniausiai plaučių ar galvos ir kaklo srityse, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Visi pacientai daug rūkė. Todėl reikia atsargiai vartoti NNF antagonistų LOPL sergantiems pacientams, taip pat pacientams, kuriems yra padidėjęs pavojus susirgti piktybiniais navikais dėl didelio rūkymo.

Stazinis širdies nepakankamumas

Cimzia negalima vartoti esant vidutinio sunkumo ar sunkiam širdies nepakankamumui (žr. 4.3 skyrių). Atliekant klinikinius tyrimus su kitais NNF antagonistais, buvo pastebėtas staziniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų būklės pablogėjimas ir padidėjęs mirštamumas nuo stazinio širdies nepakankamumo. Taip pat buvo duomenų apie stazinį širdies nepakankamumą reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydomiems Cimzia. Pacientams, kuriems yra lengvas širdies nepakankamumas (NYHA I/II klasė), Cimzia reikia vartoti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ar pasunkėja stazinio širdies nepakankamumo požymiai, gydymas Cimzia turi būti nutrauktas.

Kraujodaros organų reakcijos

Pranešimai apie pasireiškusius pancitopenijos, įskaitant aplastinę anemiją, atvejus, gydant NNF antagonistais, buvo reti. Gydant Cimzia pasitaikė nepageidaujamų reiškinių, susijusių su kraujodaros sistema, įskaitant mediciniškai reikšmingą citopeniją (leukopenija, pancitopenija,

trombocitopenija) (žr. 4.8 skyrių). Visus pacientus reikia informuoti, kad jie nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jei gydant Cimzia jiems pasireiškia požymių ir simptomų, kurie gali būti susiję su kraujo pokyčiais ar infekcijomis (pvz., nuolatinis karščiavimas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas).

Nustačius, kad yra reikšmingų kraujodaros organų veiklos pokyčių, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti šių pacientų gydymą Cimzia.

Nervų sistemos reiškiniai

Vartojant NNF antagonistus, retais atvejais pasireiškė ar paūmėjo demielinizuojančių ligų klinikiniai simptomai ir atsirado jų rentgenologiniai požymiai, įskaitant išsėtinę sklerozę. Prieš pradedant gydymą Cimzia, turi būti kruopščiai apsvarstytas gydymo NNF antagonistais naudos ir rizikos santykis pacientams, anksčiau sirgusiems demielinizuojančiomis ligomis arba joms pasireiškus neseniai. Gydant Cimzia retais atvejais buvo pastebėta nervų sistemos sutrikimų, įskaitant traukulius, neuritą ir periferinę neuropatiją.

Padidėjęs jautrumas

Sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų vartojant Cimzia pasireiškė retai. Kai kurios iš jų pasireiškė po pirmosios Cimzia dozės pavartojimo. Jei atsiranda padidėjusio jautrumo reakcija, reikia tuoj pat nutraukti Cimzia vartojimą ir pradėti atitinkamą gydymą.

Duomenų apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų gydant kitais NNF antagonistais nepakanka, todėl tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Imunosupresija

Kadangi navikų nekrozės faktorius (NNF) sukelia uždegimą ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką, yra galimybė, kad NNF antagonistai, įskaitant Cimzia, gali sukelti organizmo imunosupresiją ir paveikti apsigynimą nuo infekcijų ir piktybinių navikų.

Autoimunitetas

Gydant Cimzia gali susidaryti antikūnų, prieš branduolio antigenus (angl. ANA), retai gali išsivystyti į vilkligę panašus sindromas (žr. 4.8 skyrių). Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas. Jei Cimzia gydomiems pacientams pasireiškia į vilkligę panašus sindromas, gydymą reikia nutraukti. Cimzia nebuvo tirta pacientų populiacijoje, kurioje yra buvę susirgimų vilklige (žr. 4.8 skyrių).

Skiepai

Cimzia gydytus pacientus galima skiepyti vakcinomis, išskyrus gyvosiomis vakcinomis. Nėra duomenų apie Cimzia gydomų pacientų atsaką į vakcinavimą gyvosiomis vakcinomis ar apie antrinį infekcijos perdavimą skiepijant gyvąja vakcina. Gyvosios vakcinos neturi būti vartojamos kartu su

Cimzia.

Placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, tarp Cimzia ir placebo vartojusių pacientų buvo stebimas panašus antikūnų atsakas, kai pneumokokinė polisacharidinė vakcina ir gripo vakcina buvo skiriamos kartu su Cimzia.

Pacientams, vartojusiems Cimzia kartu su metotreksatu, buvo stebimas silpnesnis humoralinis atsakas, lyginant su pacientais, vartojusiais tik Cimzia. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Kitų biologinių preparatų vartojimas

Klinikinių tyrimų metu vartojant anakinrą (interleukino-1 antagonistą) arba abataceptą

(CD28 moduliatorių) kartu su kitu NNF antagonistu etanerceptu, pasitaikė neutropenija bei sunkių infekcijų ir nebuvo pastebėta didesnės naudos, nei gydant vienu NNF antagonistu. Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį gydant kitu NNF antagonistu, o taip pat abataceptu ir anakinra, manoma, kad panašus toksinis poveikis gali būti derinant anakinrą ar abataceptą ir kitus

NNF antagonistus. Todėl nerekomenduojama certolizumabo pegolio vartoti kartu su anakinra ar abataceptu (žr. 4.5 skyrių).

Chirurgija

Saugumo patirties apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra atliktos chirurginės procedūros, nepakanka. Jei planuojamos chirurginės procedūros, reikia atsižvelgti į certolizumabo pegolio

14 dienų pusinės eliminacijos laiką. Pacientai, kuriems gydymo Cimzia metu reikalingos chirurginės procedūros, turi būti atidžiai stebimi dėl galimos infekcijos ir turi būti imtasi atitinkamų priemonių.

Dalinio aktyvinto tromboplastino laiko tyrimas (DATL)

Pacientams, gydomiems Cimzia, kinta kai kurie kraujo krešėjimo tyrimai. Cimzia gali sąlygoti klaidingai didesnius DATL tyrimo rezultatus pacientams, kuriems nėra kraujo krešėjimo sutrikimų. Šis poveikis buvo pastebėtas atliekant dalinio tromboplastino laiko – lupus antikoagulianto (LA) mėginį ir standartinio tikslinio dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (STA-DATL) automatinį mėginį iš Diagnostica Stago bei HemosIL APTT-SP skysčio ir HemosIL liofilizuoto silicio dioksido mėginius iš Instrumentation Laboratories. Kiti DATL tyrimai taip pat gali būti paveikti. Nėra duomenų, kad Cimzia turi kokį nors poveikį kraujo krešėjimui in vivo. Jei pacientas gydomas Cimzia, reikia labai atsargiai interpretuoti nenormalius kraujo krešėjimo mėginius. Nebuvo pastebėta poveikio trombino laiko (TL) ir protrombino laiko (PL) tyrimams.

Senyvi pacientai

Klinikinių tyrimų metu infekcijų paplitimas tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus asmenų buvo akivaizdžiai didesnis, palyginti su jaunesniais asmenimis, nors patirtis yra ribota. Senyvus pacientus reikia gydyti atsargiai ir skirti ypatingą dėmesį dėl infekcijos atsiradimo.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis kartu vartojamas metotreksatas, kortikosteroidai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir analgetikai neturėjo poveikio certolizumabo farmakokinetikai.

Nerekomenduojama kartu su certolizumabo pegoliu vartoti anakinros ar abatacepto (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant Cimzia kartu su metotreksatu, metotreksato farmakokinetikai didesnio poveikio nebuvo.

Lyginant atliktų tyrimų duomenis certolizumabo pegolio farmakokinetika buvo tokia pat kaip sveikų žmonių.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti tinkamą kontracepcijos metodą nėštumui išvengti ir naudoti mažiausiai dar 5 mėnesius pabaigus gydymą Cimzia.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Cimzia vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimai su gyvūnais naudojant graužikų antikūną, prieš žiurkių NNFα, neparodė žalingo poveikio vaisingumui arba vaisiaus vystymuisi. Tačiau to nepakanka, kad būtų galima atmesti žalingą poveikį žmogaus reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Kadangi Cimzia slopina NNFα, vartojamas nėštumo metu, jis gali sutrikdyti normalų naujagimio imuninį atsaką. Cimzia nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis per placentą prasiskverbia mažas arba nereikšmingas certulizumabo pegolio homologinio Fab frabmento (ne Fc regionas) kiekis (žr. 5.3 skyrių). Nedaug klinikinių duomenų rodo, kad gydytų moterų gimusių naujagimių kraujo plazmoje nustatomas nedidelis certolizumabo pegolio kiekis. Todėl tokiems kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijų pavojus. Kūdikių, kurių motinos nėštumo metu vartojo certolizumabo pegolio, nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis vakcinomis mažiausiai 5 mėnesius po paskutinės Cimzia injekcijos motinai nėštumo metu (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Nėra pakankamai informacijos apie tai ar certolizumabo pegolis išsiskiria į motinos ar gyvūnų pieną. Kadangi imunoglobulinai išsiskiria į motinos pieną, negalima atmesti pavojaus žindomam kūdikiui. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo Cimzia naudą motinai, reikia nuspręsti, ar tęsti/nutraukti žindymą, ar tęsti/nutraukti gydymą Cimzia.

Vaisingumas

Vyriškos lyties graužikams buvo pastebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija (žr. 5.3 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu, skirtų įvertinti certolizumabo pegolio poveikį spermos kokybės rodikliams, atsitiktinių imčių būdu 20 sveikų vyrų buvo suleista vienkartinė 400 mg certolizumabo pegolio ar placebo dozė po oda. Per 14 stebėjimo periodo savaičių jokio certolizumabo pegolio poveikio spermos kokybės rodikliams lyginant su placebu nepastebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cimzia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vartojant Cimzia gali pasireikšti svaigulys (įskaitant svaigimą (vertigo), regėjimo sutrikimą ir nuovargį) (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Reumatoidinis artritas

Kontroliuojamųjų ir atvirų tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip 92 mėnesius, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 4049 pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. 1 lentelėje pateikti duomenys visų pirma apie placebo kontroliuojamuosius tyrimus, kuriuose dalyvavo 2965 pacientai, gydyti Cimzia, ir

1137 pacientai, vartoję placebo kontroliuojamo periodo metu.

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, kurie vartojo Cimzia, ekspozicija buvo maždaug 4 kartus ilgesnė negu placebo grupėje. Šis ekspozicijos skirtumas pirmiausiai atsirado dėl to, kad pacientai, kurie gavo placebo, iš tyrimo pasitraukė anksti. Be to, tyrimų RA-I ir RA-II metu buvo

privaloma sąlyga pašalinti iš tyrimo pacientus, kurie į gydymą nereagavo 16 savaitę, ir dauguma iš jų buvo gydomi placebu.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu 4,4% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,7% pacientų, gavusių placebo, gydymas buvo nutrauktas dėl šalutinių reiškinių.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases priklausė skyriui „Infekcijos ir infestacijos“ ir pasireiškė 14,4% pacientų, gydytų Cimzia, bei 8,0% pacientų, gavusių placebo. Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“, pasireiškė 8,8% pacientų, gydytų Cimzia, ir 7,4% pacientų, gavusių placebo.

Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“, pasireiškė 7,0% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,4% pacientų, gavusių placebo.

Ašinis spondiloartritas

Klinikinio tyrimo AS001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 325 pacientams, sergantiems aktyviu ašiniu spondiloartritu. Pacientų, sergančių ašiniu spondiloartritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir anksčiau vartojusiųjų Cimzia saugumo duomenis.

Psoriazinis artritas

Klinikinio tyrimo PsA001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 409 pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu. Pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu saugumo duomenis ir ankstesnę Cimzia vartojmo patirtį.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu ir po vaisto pateikimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios bent galėjo būti susijusios su Cimzia, išvardytos toliau 1 lentelėje pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnis apibrėžtas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaisto

 

pateikimo į rinką

 

 

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Bakterinės infekcijos (įskaitant abscesą,), virusinės

 

 

 

infekcijos (įskaitant juosiančiąją pūslelinę, papilomos

 

 

 

virusą, gripą)

 

 

Nedažni

Sepsis (įskaitant daugybinį organų nepakankamumą,

 

 

 

sepsinį šoką), tuberkuliozė (įskaitant miliarinę,

 

 

 

diseminuotą ir ekstrapulmoninę tuberkuliozę),

 

 

 

grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines)

Gerybiniai, piktybiniai ir

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos piktybiniai navikai

nepatikslinti navikai (tarp jų

 

(įskaitant limfomą ir leukemiją), solidiniai organų

cistos ir polipai)

 

navikai, odos vėžiai (ne melanoma), priešvėžiniai

 

 

 

susirgimai (įskaitant burnos leukoplakiją, melanocitų

 

 

 

kilmės apgamus), gerybiniai augliai ir cistos (įskaitant

 

 

 

odos papilomą)

 

 

Reti

Virškinimo trakto navikai, melanoma

 

 

Dažnis

Merkelio ląstelių karcinoma*

 

 

nežinomas

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Eozinofiliniai sutrikimai, leukopenija (įskaitant

sutrikimai

 

 

neutropeniją, limfopeniją)

 

 

Nedažni

Anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

 

trombocitozė

 

 

Reti

Pancitopenija, splenomegalija, eritrocitozė,

 

 

 

morfologiniai baltųjų kraujo kūnelių pokyčiai

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

Vaskulitai, raudonoji vilkligė, padidėjęs jautrumas

 

 

 

vaistams (įskaitant anafilaksinį šoką), alerginės ligos,

 

 

 

teigiami autoantikūnų mėginiai

 

 

Reti

Angioneurozinė edema, sarkoidozė, seruminė liga,

 

 

 

panikulitas (įskaitant mazginę raudonę)

Endokrininiai sutrikimai

Reti

Skydliaukės sutrikimai

Metabolizmo ir mitybos

Nedažni

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, dislipidemija,

sutrikimai

 

 

apetito sutrikimai, svorio pokyčiai

 

 

Reti

Hemosiderozė

Psichikos sutrikimai

Nedažni

Nerimas ir nuotaikos sutrikimai (įskaitant susijusius

 

 

 

simptomus)

 

 

Reti

Mėginimas nusižudyti, delyras, mąstymo sutrikimas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną), jutimo

 

 

 

sutrikimai

 

 

Nedažni

Periferinės neuropatijos, svaigulys, tremoras

 

 

Reti

Traukuliai, galvinių nervų uždegimas, sutrikusi

 

 

 

koordinacija ar pusiausvyra

 

 

Dažnis

Išsėtinė sklerozė*, Guillain-Barre sindromas*

 

 

nežinomas

 

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo sutrikimai (įskaitant pablogėjusią regą),

 

 

 

akių ir akies voko uždegimas, ašarojimo sutrikimai

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse, svaigimas (vertigo)

Širdies sutrikimai

Nedažni

Kardiomiopatijos (įskaitant širdies nepakankamumą),

 

 

 

išeminiai vainikinių arterijų sutrikimai, aritmijos

 

 

 

(įskaitant prieširdžių virpėjimą), palpitacija

 

 

Reti

Perikarditas, atrioventrikulinė blokada

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Kraujavimas (bet kurios vietos), hiperkoaguliacija

 

 

(įskaitant tromboflebitą, plaučių arterijos emboliją),

 

 

apalpimas, edema (įskaitant periferinę, veido),

 

 

kraujosrūvos (įskaitant hematomą, petechijas)

 

Reti

Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas,

 

 

arteriosklerozė, Reino fenomenas, marmuruota oda,

 

 

teleangiektazija

Kvėpavimo sistemos,

Nedažni

Astma ir į ją panašūs simptomai, eksudatas pleuros

krūtinės ląstos ir

 

ertmėje, stazė ir uždegimas kvėpavimo takuose,

tarpuplaučio sutrikimai

 

kosulys

 

Reti

Intersticinė plaučių liga, pneumonitas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

 

Nedažni

Ascitas, opos virškinimo trakte ir perforacija,

 

 

virškinimo trakto uždegimas (bet kurios vietos),

 

 

stomatitas, dispepsija, pilvo pūtimas, burnos ir

 

 

gerklės džiūvimas

 

Reti

Rijimo sutrikimai, žarnyno hiperkinezija

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas (įskaitant kepenų fermentų padidėjimą)

latakų sutrikimai

 

 

Nedažni

Hepatopatija (įskaitant kepenų cirozę), cholestazė,

 

 

 

padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje

 

Reti

Tulžies pūslės akmenys

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas

sutrikimai

Nedažni

Išplikimas, naujai atsiradusi žvynelinė ar jos

 

 

pablogėjimas (įskaitant delnų ir pėdų pustulinę

 

 

žvynelinę ) ir panašios būklės, dermatitas ir egzema,

 

 

prakaito liaukų sutrikimai, odos opos, padidėjęs

 

 

jautrumas šviesai, aknė, odos spalvos pokyčiai, odos

 

 

sausmė, nago ir nago guolio pokyčiai

 

Reti

Odos lupimasis ir pleiskanojimas, pūslinė būklės,

 

 

plaukų struktūros sutrikimai

Skeleto, raumenų ir

Nedažni

Raumenų sutrikimai, padidėjęs kreatino fosfokinazės

jungiamojo audinio

 

aktyvumas kraujyje

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Nedažni

Inkstų veiklos sutrikimas, kraujas šlapime, šlapimo

sutrikimai

 

pūslės ir šlaplės sutrikimai

 

Reti

Nefropatija (įskaitant nefritą)

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni

Menstruacinio ciklo ir kraujavimo iš gimdos

sutrikimai

 

sutrikimai (įskaitant amenorėją), krūtų sutrikimai

 

Reti

Lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Karščiavimas, skausmas (bet kurios vietos), astenija,

vartojimo vietos pažeidimai

 

niežėjimas (bet kurios vietos), injekcijos vietos

 

 

reakcijos

 

Nedažni

Šalčio krėtimas, į gripą panaši liga, pakitęs

 

 

temperatūros pojūtis, naktinis prakaitavimas, veido

 

 

paraudimas

 

Reti

Fistulė (bet kurios vietos)

Tyrimai

Nedažni

Šarminės fosfatazės aktyvumo kraujyje padidėjimas,

 

 

krešėjimo laiko pailgėjimas

 

Reti

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje

Sužalojimai, apsinuodijimai

Nedažni

Odos pažeidimai, pablogėjęs gijimas

ir procedūrų komplikacijos

 

 

*Šie reiškiniai buvo susiję su NNF klasės antagonistais, bet paplitimo dažnis, vartojant certolizumabo

pegolio, nežinomas.

 

 

Vartojant Cimzia kitomis indikacijomis nedažnai buvo pastebėta dar tokių nepageidaujamų reakcijų: virškinimo trakto stenozė ir obstrukcija, bendras fizinės sveikatos būklės pablogėjimas, spontaninis abortas ir azoospermija.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito tyrimų metu naujų infekcijų atvejų pasireiškimo dažnis Cimzia gydytų pacientų grupėje buvo 1,03 paciento metams, o placebo grupėje – 0,92 paciento metams. Infekcijos pirmiausiai buvo šios: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, šlapimo takų infekcijos, apatinių kvėpavimo takų infekcijos ir herpes viruso sukeltos infekcijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu naujų sunkių infekcijų atvejų nustatyta daugiau Cimzia gydytų pacientų grupėje (0,07 paciento metams; visos dozės), lyginant su placebo grupe (0,02 paciento metams). Dažniausios sunkios infekcijos buvo pneumonija, tuberkuliozės infekcija. Sunkios infekcijos taip pat buvo invazinės oportunistinės infekcijos (pvz., pneumocistozė, grybelinis ezofagitas, nokardiozė ir išplitusi juosiančioji pūslelinė). Nėra duomenų, kad infekcijų pavojus didėja ilgėjant ekspozicijai (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Atliekant Cimzia RA klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4049 pacientai, atitinkantys

9277 paciento metams, buvo nustatytas 121 piktybinių auglių atvejis, įskaitant 5 limfomos atvejus ir išskyrus odos ne melanomą. Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu skiriant Cimzia limfomų atvejų dažnis buvo 0,05/100 paciento metų, o melanomos atvejų dažnis buvo 0,08/100 paciento metų (žr. 4.4 skyrių). Klinikinio psoriazinio artrito III fazės tyrimo metu buvo nustatytas vienas limfomos atvejis.

Autoimuninės reakcijos

Pagrindiniuose tyrimuose iš tų asmenų, kurie tyrimo pradžioje buvo ANA neigiami, 16,7% gydytų Cimzia atsirado teigiami ANA titrai, palyginus su 12,0% asmenų placebo grupėje. Iš tų asmenų, kurių tyrimo pradžioje antikūnai prieš dsDNA buvo neigiami, 2,2% gydytų Cimzia atsirado teigiami antikūnų prieš dsDNA titrai, palyginus su 1,0% asmenų placebo grupėje. Ir placebu kontroliuojamų, ir atvirų pratęstų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu nedažnai pastebėtas į raudonąją vilkligę panašus sindromas. Gauta pranešimų ir apie kitas imuninės sistemos pakitimų būkles, tačiau priežastinis ryšys su Cimzia nežinomas. Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas.

Injekcijos vietos reakcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu 5,8% Cimzia vartojusių pacientų atsirado injekcijos vietos reakcijos, tokios kaip paraudimas, niežėjimas, hematoma, skausmas, patinimas ar kraujosruvos, lyginant su 4,8% pacientų placebo grupėje. 1,5% pacientų, gydytų Cimzia pasireiškė skausmas injekcijos vietoje, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje

Padidėjusio kreatinfosfokinazės aktyvumo kraujyje dažnis paprastai buvo didesnis pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (ang. axSpA), lyginant su sergančiais reumatoidiniu artritu. Dažnis padidėjo abiejose pacientų grupėse, tiek gydytų placebu (2,8% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,4% sergantiems reumatoidiniu artritu), tiek ir gydytų Cimzia (4,7% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,8% sergantiems reumatoidiniu artritu). Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje axSpA tyrime dažniausiai buvo lengvas ar vidutinio sunkumo, trumpalaikis ir nežinomos klinikinės reikšmės, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikiniai tyrimai neparodė tokio toksinio poveikio, kuris apribotų dozę. Buvo skiriamos kartotinės dozės iki 800 mg po oda bei 20 mg/kg į veną. Perdozavus rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireikš bet kokių nepageidaujamų reakcijų ar reiškinių, ir prireikus nedelsiant pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (NNFα) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB05

Veikimo mechanizmas

Cimzia pasižymi didele trauka žmogaus NNFα ir susijungia esant disociacijos konstantai 90 pM. NNFα yra pagrindinis prouždegiminis citokinas, atliekantis svarbiausią vaidmenį uždegiminiame procese. Cimzia selektyviai neutralizuoja NNFα (IC90 4 ng/ml, kad nuslopintų žmogaus NNFα

in vitro L929 pelių fibrosarkomos citotoksiškumo tyrime), bet neneutralizuoja limfotoksino α (NNFβ).

Cimzia priklausomai nuo dozės neutralizuoja su membrana susijungusį ir tirpų žmogaus NNFα. Inkubuojant monocitus su Cimzia pastebėtas nuo dozės priklausomas lipopolisacharidų (LPS) indukuotų NNFα ir IL1β produkcijos slopinimas žmogaus monocituose.

Cimzia neturi Fc (angl. Fragment crystallizable) imunoglobulino fragmento, kuris normaliai būna pilname antikūne, todėl neprijungia komplemento ir nesukelia nuo antikūnų priklausomo ląstelių

in vitro sukelto citotoksiškumo. Jis in vitro nesužadina iš žmogaus periferinio kraujo išskirtų monocitų ar limfocitų apoptozės ir neutrofilų degranuliacijos.

Klinikinis veiksmingumas

Reumatoidinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti dviem atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamais, dvigubai aklu būdu atliktais klinikiniais tyrimais su ≥ 18 metų amžiaus pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. ACR) kriterijais RA-I (RAPID 1) ir RA-II (RAPID 2). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 9 sąnariai, ir jiems buvo nustatytas aktyvus RA mažiausiai prieš 6 mėnesius iki įtraukiant į tyrimą. Abiejų tyrimų metu Cimzia buvo vartojamas po oda kartu su geriamu MTK, kuris buvo vartojamas 2 mėnesius pastoviomis dozėmis mažiausiai 10 mg per savaitę trumpiausiai 6 mėnesius. Cimzia vartojimo su kitais, ne MTK ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) patirties nėra.

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamu, dvigubai aklu būdu atliktu klinikiniu tyrimu (C-EARLY), kuriame dalyvavo aktyviu RA sergantys suaugę pacientai, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV. C-EARLY tyrime dalyvavo ≥18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo sutinę bei skaudėjo ≥4 sąnariai ir turėjo būti diagnozuotas vidutinio sunkumo arba sunkus aktyvus ir progresuojantis RA per 1 metus (apibrėžtas pagal 2010 m. ACR/Europos Lygos prieš reumatą (EULAR) klasifikacijos kriterijus). Pacientams vidutinis laikas nuo diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą buvo 2,9 mėn. ir jiems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV (įskaitant MTK). Abiejose, tiek Cimzia, tiek ir placebo grupėse, MTK buvo pradėtas vartoti 0 savaitę (10 mg per savaitę) ir titruotas iki didžiausios toleruojamos dozės iki

8 savaitės (buvo skiriama mažiausiai 15 mg per savaitę, daugiausiai 25 mg per savaitę) ir palaikoma visame tyrime (po 8 savaitės vidutinė MTK dozė placebo ir Cimzia gupėse buvo 22,3 mg per savaitę ir 21,1 mg per savaitę atitinkamai).

2 lentelė

Klinikinių tyrimų apibūdinimas

 

Tyrimo

Pacientų

Veiksmingas dozavimas

Tyrimo tikslai

numeris

skaičius

 

 

RA-I

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių bei simptomų, gydymo ir

(52 savaitės)

 

su MTK

struktūrinių pažeidimų įvertinimas.

 

 

200 mg ar 400 mg kas

Bendros pirminės vertinamosios baigtys:

 

 

2 savaites

ACR 20 rodiklis 24 savaitę ir mTSS (angl.

 

 

su MTK

modified Total Sharp Scores – modifikuoti

 

 

 

suminiai Sharp balai) pokyčiai, palyginti su

 

 

 

pradiniais duomenimis 52 savaitę

RA-II

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(24 savaitės)

 

su MTK

pažeidimų įvertinimas.

 

 

200 mg ar 400 mg kas

Pirminė vertinamoji baigtis: ACR 20 rodiklis

 

 

2 savaites

24 savaitę.

 

 

su MTK

 

C-EARLY

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(iki 52

 

su MTK

pažeidimų įvertinimas pacientams, kuriems

savaitės)

 

200 mg kas 2 savaites

anksčiau netaikytas gydymas LMARV.

 

 

su MTK

Pagrindinė vertinamoji baigtis: tiriamųjų

 

 

 

dalis, kuriems 52 savaitę yra ilgalaikė

 

 

 

remisija*

mTSS: modified Total Sharp Score – modifikuoti suminiai Sharp balai

*Ilgalaikė remisija 52 savaitę apibrėžta pagal DAS28 [ENG] <2,6 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę.

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų RA-I ir RA-II rezultatai yra pateikti 3 lentelėje. Palyginti su placebo grupe, abiejų klinikinių tyrimų metu reikšmingai didesnis atsakas pagal ACR 20 ir ACR 50 buvo pasiektas jau nuo 1 ir 2 savaitės atitinkamai. Atsakas išsilaikė 52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II). RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Iš jų, 427 pacientai baigė du metus trukusią atviro tyrimo tąsos studiją ir Cimzia vartojo iš viso 148 savaites. Tuo metu stebimas ACR 20 atsakas buvo 91%. Pagal DAS28 (ENG) sumažėjimas (RA-I) nuo pradinių rodmenų

52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II) buvo reikšmingai didesnis (p<0,001) lyginant su placebu ir laikėsi 2 metus RA-I atviro tyrimo tąsoje.

3 lentelė

ACR atsakas RA-I ir RA-II klinikinių tyrimų metu

 

 

 

 

 

RA-I tyrimas

RA-II tyrimas

 

 

Metotreksato derinys

Metotreksato derinys

 

 

(24 ir 52 savaitės)

(24 savaitės)

Atsakas

 

Placebas + MTK

Cimzia

Placebas + MTK

 

Cimzia

 

 

N=199

200 mg + MTK

N=127

 

200 mg + MTK

 

 

kas 2 savaites

 

kas 2 savaites

 

 

 

N=393

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

14%

59%**

9%

57%**

 

52 savaitė

 

13%

53%**

N/D

 

N/D

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

8%

37%**

3%

33%**

 

52 savaitė

 

8%

38%**

N/D

 

N/D

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

3%

21%**

1%

16%*

 

52 savaitė

 

4%

21%**

N/D

 

N/D

Didesnis klinikinis

1%

13%**

 

 

 

 

atsakasa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, palyginti su placebu: *p≤0,01, **p<0,001

a. Didesnis klinikinis atsakas apibrėžtas kaip ACR 70 atsakas kiekvieno vertinimo metu pastoviai 6 mėnesių laikotarpiu.

Buvo remiamasi Wald p dydžiais palyginant gydymus ir naudojantis logistine regresija su gydymo ir srities faktoriais.

Atsako procentinė išraiška pagrįsta skaičiumi asmenų, iš kurių buvo surinkti duomenys (n) iki tos vertinamosios baigties ir laiko, kurie gali skirtis nuo N.

C-EARLY tyrimas tenkino pagrindinę ir svarbiausias antrines vertinamąsias baigtis. Pagrindiniai tyrimo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė: C-EARLY tyrimas: procentas pacientų su ilgalaike remisija ir ilgalaikiu mažu ligos aktyvumu 52 savaitę

Atsakas

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=213

N=655

Ilgalaikė remisija*

15,0%

28,9%**

(DAS28 (ENG) <2,6 abiejose 40 savaitę ir 52 savaitę)

 

 

Ilgalaikis mažas ligos aktyvumas

28,6%

43,8%**

(DAS28 (ENG) ≤3,2 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę)

 

 

*Tyrimo C-EARLY pagrindinė vertinamoji baigtis (iki 52 savaitės)

Pilnos analizės rinkinys, atsako į gydymą nebuvimo priskyrimas trūkstamai vertei

**Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK: p<0,001

p reikšmė buvo įvertinta logistinės regresijos modeliu su gydymo, srities ir laiko faktoriais nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su >4 mėn.)

Cimzia + MTK grupės pacientams pagal DAS 28 (ENG) buvo didesnis sumažėjimas nuo pradinių rodmenų, palyginti su placebu + MTK grupe, anksčiausiai pastebėtas 2 savaitę ir tęsėsi iki 52 savaitės (p<0,001 kiekvieno vizito metu). Remisijos įvertinimai (DAS28 (ENG) <2,6), mažo ligos aktyvumo (DAS28 (ENG) ≤3,2) būklė, ACR 50 ir ACR 70 iki vizito parodė, kad Cimzia + MTK gydymas lėmė greitesnį bei didesnį atsaką, nei gydymas placebu + MTK. Šie rezultatai tiriamiesiems, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV, išsilaikė per 52 gydymo savaites.

Rentgenologinis atsakas

RA-I metu sąnarių struktūros pažeidimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal mTSS ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 52 savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Cimzia vartojantiems pacientams 24 savaitę ir 52 savaitę buvo nustatytas reikšmingai mažesnis rentgenologinis progresavimas, negu gavusių placebo pacientams (žr. 5 lentelę). Placebo grupėje 52% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologinio progresavimo (mTSS ≤ 0,0), Cimzia gydomų pacientų, gaunančių 200 mg preparato, grupėje 69% nebuvo rentgenologinio progresavimo.

5 lentelė

RA-I nustatyti pokyčiai per 12 mėnesių

 

 

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

 

N=199

200 mg + MTK

200 mg + MTK

 

Vidurkis (SD)

N=393

Placebas + MTK

 

 

Vidurkis (SD)

Vidutinis skirtumas

mTSS

 

 

 

52 savaitė

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijos balas

 

 

 

52 savaitė

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN balas

 

 

 

52 savaitė

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

mTSS ir erozijos balų p dydžiai buvo < 0,001, o JSN balų p dydžiai abu kartus buvo ≤ 0,01. Kovariacijos analizė (ANCOVA) buvo pritaikyta klasifikuoti kiekvieno matmens pokyčiams lyginant su pradiniais duomenimis, kur sritis ir gydymas laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Struktūrinių pažeidimų progresavimo nuslopinimas buvo stebimas 449 pacientams, kurie baigė 2 metus trukusį gydymą Cimzia (RA-I ir atviro tyrimo tąsoje) ir turėjo vertingų duomenų per 2 metų laikotarpį.

C-EARLY tyrimo metu, 52 savaitę gydymas Cimzia + MTK nuslopino rentgenologiškai nustatomą progresavimą, lyginant su gydymu placebu + MTK (žr. 6 lentelę). Placebo + MTK grupėje 49,7% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologiškai nustatomo progresavimo (mTSS pokyčiai ≤ 0,5), palyginti su 70,3% Cimzia + MTK grupėje (p<0,001).

6 lentelė

Rentgenologiškai nustatomass pokytis C-EARLY tyrime 52 savaitę

 

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=163

N=528

Placebas + MTK

 

Vidurkis SD

Vidurkis (SD)

Skirtumas*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52 savaitė

 

 

 

Erozijos balas

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52 savaitė

 

 

 

JSN balas

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52 savaitė

 

 

 

Rentgenologinis rinkinys su linijine ekstrapoliacija.

*Pokyčio ir 95% asimptotinio (Moses) pasikliautinojo intervalo vertinimas pagal Hodges-Lehmann. **Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK p<0,001. P reikšmė buvo įvertinta ANCOVA modeliu kur gydymas, sritis ir laikas nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su

>4 mėn.) laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

RA-I ir RA-II metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas pastebimas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI) ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS) nuo

1 savaitės iki tyrimų pabaigos, lyginant su placebo grupe. Abiejų tyrimų metu Cimzia gydyti pacientai nurodė gerokai didesnį pagerėjimą pagal SF-36 „Fizinių ir Psichikos komponentų santrauką“ ir visų

sričių balus. RA-I tyrimo atviro pratęsimo metu fizinės funkcijos pagerėjimas ir HRQoL buvo reikšmingi ir laikėsi 2 metus. Cimzia gydyti pacientai nurodė statistiškai patikimą pagerėjimą, vertinant pagal darbo našumo apklausą, palyginti su placebo grupe.

C-EARLY metu Cimzia + MTK gydytiems pacientams, palyginti su placebu + MTK gydytais pacientais, 52 savaitę nustatytas reikšmingas skausmo pagerėjimas, vertinant pagal paciento artrito skausmo įvertinimą (angl. PAAP) - 48,5 palyginti su - 44,0 (mažiausias kvadratų vidurkis) (p<0,05).

DoseFlex klinikinis tyrimas

Cimzia 2 dozavimo būdų (po 200 mg kas 2 savaites ir po 400 mg kas 4 savaites), lyginant su placebu, veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti 18 savaičių atviru įvedamuoju ir 16 savaičių atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu su suaugusiais pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. ACR) kriterijais, kuriems buvo stebimas nepakankamas atsakas į gydymą metotreksatu (MTK).

Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinąmąją dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to pradinio atviro periodo metu buvo vartojama Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites. Tiriamieji, kurie atsaką (pagal ACR 20) pasiekė 16 savaitę atsitiktinių imčių būdu 18 savaitę buvo atrinkti vartoti Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites, Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites ar placebą kartu su metotreksatu (MTK) papildomai 16 savaičių (bendra tyrimo trukmė: 34 savaitės). Šios 3 grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, gautą aktyvaus įvedamojo periodo metu (atsakas pagal ACR 20: 83-84% 18 savaitę).

Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo atsakas pagal ACR 20 34 savaitę. 34 savaitės duomenys pateikiami 7 lentelėje. Vartojant Cimzia abejais dozavimo būdais 34 savaitę buvo pasiektas ilgalaikis klinikinis atsakas ir jis buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebo grupe. Atsako pagal ACR 20 vertinamoji baigtis buvo pasiekta tiek vartojant Cimzia 200 mg kas 2 savaites, tiek ir vartojant Cimzia 400 mg kas 4 savaites.

7 lentelė: Atsakas pagal ACR DoseFlex klinikinio tyrimo metu pasiektas 34 savaitę

Tiriamojo vaistinio preparato

Cimzia 400 mg + MTK 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to

dozavimas nuo 0 iki 16 savaitės

vartojant Cimzia 200 mg + MTK kas 2 savaites

Atsitiktinės atrankos, dvigubai

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

aklo gydymo dozavimas nuo 18

 

200 mg + MTK

400 mg + MTK

iki 34 savaitės

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-reikšmė*

N/D

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-reikšmė*

N/D

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-reikšmė*

N/D

0,052

0,005

N/D: nėra duomenų

*Wald p-reikšmės Cimzia 200 mg, lyginant su placebu, ir Cimzia 400 mg, lyginant su placebu, palyginimui buvo įvertintos logistinės regresijos modeliais su gydymo faktoriais.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti vieno daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (AS001) metu, trukusio mažiausiai 3 mėnesius, kuriame dalyvavo 325 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu ašiniu spondiloartritu, kuris išsivystė suaugus, pagal spondiloartrito tarptautinės draugijos (angl. Assessments in Spondyloarthritis International Society (ASAS)) ašinio spondiloartrito klasifikavimo kriterijų vertinimą. Bendra ašinio spondiloartrito populiacija apima subpopuliacijas su radiologiniais ankilozinio spondilito (AS) požymiais ar be jų (ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių [ang. nr-axSpa]). Pagal Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksą - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

(BASDAI) ≥ 4, pagal skaitmeninę vertinimo skalę (angl. Numerical Rating Scale NRS) nuo 0 iki 10 - nugaros skausmas ≥ 4 ir padidėjusį CRB ar magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

nustatytus sakroileito požymius pacientai sirgo aktyvia ligos forma. Pacientai turėjo netoleruoti ar turėjo būti stebimas nepakankamas atsakas į gydymą bent vienu NVNU. Iš viso 16% pacientų anksčiau vartojo tumoro nekrozės faktoriaus (NNF) antagonistų. Pacientai buvo gydomi Cimzia 400 mg įsotinamąja doze 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebu. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites, arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebo. 87,7% pacientų kartu vartojo NVNU. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsakas pagal ASAS20 12 savaitę.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 204 savaitės. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 199 tiriamieji (61,2% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 204-tą savaitę.

Pagrindiniai veiksmingumo rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo 12 savaitę atsaką pagal ASAS20 pasiekė 58% pacientų, vartojusių Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites ir 64% pacientų, vartojusių Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites, lyginant su 38% pacientų, vartojusių placebo (p<0,01). Bendroje populiacijoje procentinis atsakas pagal ASAS20 buvo kliniškai reikšmingas ir žymiai didesnis Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo 1-os savaitės iki 24-os savaitės (p≤0,001 kiekvieno vizito metu). 12 ir 24 savaitę asmenų turinčių ASAS40 atsaką procentas buvo didesnis Cimzia vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo.

Panašūs rezultatai buvo pasiekti abiejose ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių subpopuliacijose. Moterims atsakas pagal ASAS20 statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vartojusiųjų placebo iki 12 savaitės.

Statistiškai reikšmingi pagerėjimai pagal ASAS5/6, dalinės remisijos ir BASDAI-50 buvo pastebėti 12 ir 24 savaitėmis ir išsilaikė iki 48 savaitės tiek bendroje populiacijoje, tiek ir subpopuliacijose.

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 8 lentelėje.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 204-tą savaitę visose populiacijose bei subpopuliacijose.

8 lentelė Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai (pacientų procentas)

 

Ankilozinis spondilitas

Ašinis spondiloartritas

 

Ašinis

 

 

 

be radiologinių požymių

spondiloartritas

Parametrai

 

 

 

 

Bendra populiacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

Placebas

 

Visi Cimzia

 

N=57

dozavimo

N=50

dozavimo

N=107

 

dozavimo

 

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

 

būdai(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

37%

60%*

40%

61%*

38%

 

61%**

24 savaitė

33%

69%**

24%

68%**

29%

 

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

19%

45%**

16%

47%**

18%

 

46%**

24 savaitė

16%

53%**

14%

51%**

15%

 

52%**

ASAS5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

9%

42%**

8%

44%**

8%

 

43%**

24 savaitė

5%

40%**

4%

45%**

5%

 

42%**

Dalinė

 

 

 

 

 

 

 

remisija(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

 

24%**

12 savaitė

7%

28%**

10%

33%**

9%

 

30%**

24 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankilozinis spondilitas

Ašinis spondiloartritas

 

Ašinis

 

 

 

be radiologinių požymių

spondiloartritas

Parametrai

 

 

 

 

Bendra populiacija

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

 

N=57

dozavimo

N=50

dozavimo

N=107

dozavimo

 

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

BASDAI-50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24 savaitė

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Visi Cimzia dozavimo būdai = duomenys gauti iš Cimzia 200 mg dozę vartojusių kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis plius Cimzia 400 mg dozę vartojusių kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių

(c)Wald p-reikšmės pateikiamos gydymo palyginimui, naudojant logistinę regresiją su faktoriais gydymui ir sričiai

(d)Pilnas analizės rinkinys

NA = duomenų nėra

*p≤0,05, Cimzia lyginant su placebu **p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

Stuburo mobilumas

Stuburo mobilumas buvo įvertintas dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo periodo metu, naudojant BASMI keliuose laikotarpiuose, įskaitant tyrimo pradžią, 12-ą ir 24-ą savaites. Kliniškai ir statistiškai reikšmingi skirtumai tarp Cimzia vartojusių pacientų, lyginant su placebo vartojusiais pacientais, buvo stebimi kiekvieno vizito metu po pradinio tyrimo etapo. Skirtumai nuo placebo buvo didesni nr-axSpA nei AS subpopuliacijose, kurie gali būti dėl mažesnio lėtinio struktūrinio pakenkimo nr-axSpA pacientams.

Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, BASMI linijinių balų pagerėjimas, kuris buvo pasiektas 24- tą savaitę, išsilaikė 204-tą savaitę.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal BASFI ir skausmo sumažėjimas, vertinant pagal bendrųjų ir naktinių nugaros skausmų NRS skales, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą nuovargio sumažėjimą pagal BASDAI-nuovargio punktą ir su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal ankilozinio spondilito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (ASOoL)) ir SF-36 „Fizinių ir psichikos komponentų santrauką“ ir pagal visų sričių balus, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą ašinio spondiloartrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas daugiausia išsilaikė 204-tą savaitę.

Uždegimo slopinimas magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

Tomografijos sub-tyrimo metu, kuriame dalyvavo 153 pacientai, 12 savaitę uždegimo požymiai buvo įvertinti MRT būdu ir buvo stebėtas kryžmeninio klubo sąnario pokytis nuo tyrimo pradžios vertinant pagal SPARCC (angl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ir vertinant pagal ASspiMRT-a Berlyno modifikacijas nugarai. 12-ą savaitę reikšmingas abiejų kryžmeninio klubo sąnario ir nugaros uždegimo požymių slopinimas buvo stebimas Cimzia gydytiems pacientams (visose dozavimo grupėse), bendroje ašinio spondiloartrito populiacijoje, kaip ir ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių sub-populiacijose.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime ir kurie turėjo pradines reikšmes bei reikšmes 204 savaitę, kryžmeninio klubo sąnario (n=72) ir nugaros (n=82) uždegiminių požymių slopinimas daugiausia išsilaikė 204-ą savaitę visoje ašinio spondiloartrito populiacijoje, taip pat ir AS bei nr-axSpA subpopuliacijose.

Psoriazinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (PsA001) metu, trukusio mažiausiai 6 mėnesius, kuriame dalyvavo

409 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu psoriaziniu artritu, kuris išsivystė suaugus, pagal psoriazinio artrito klasifikavimo kriterijų vertinimą (angl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR)). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 3 sąnariai ir buvo padidėję ūmios fazės reaktantai. Pacientai taip pat turėjo psoriazinių odos pažeidimų ar patvirtintą psoriazės diagnozę ir jiems buvo nesėkmingas gydymas 1 ar daugiau ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV). Prieš tai buvo leidžiamas gydymas vienu NNF antagonistu ir 20% pacientų anksčiau vartojo NNF antagonistų. Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinamąja dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebo. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites, arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebas kas 2 savaites. Atitinkamai 72,6% ir 70,2% pacientų kartu vartojo NVNU ir įprastų LMARV. Dvi pirminės vertinamosios baigtys buvo pacientų, kurie 12 savaitę pasiekė atsaką pagal ACR 20, dalis procentais ir jos pokytis, lyginant su pradiniais duomenimis pagal mTSS (angl. modified Total Sharp Scores – modifikuoti suminiai Sharp balai)

24 savaitę. Cimzia veiksmingumas ir saugumas, pacientams, sergantiems PsA, kuriems vyraujantys simptomai buvo sakroileitas ir ašinis spondiloartritas, atskirai tirti nebuvo.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas

24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 216 savaičių. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 264 tiriamieji (64,5% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 216-tą savaitę.

Atsakas pagal ACR

Cimzia gydytiems pacientams 12-ą savaitę ir 24-ą savaitę buvo stebėtas statistiškai žymiai reikšmingesnis atsakas pagal ACR 20, lyginant su placebo gydytais pacientais (p<0,001). Procentinis atsakas pagal ACR 20 buvo kliniškai reikšmingas Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo tyrimo pradžios iki 24-os savaitės (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu). Gydymas Cimzia reikšmingai pagerino atsakus pagal ACR 50 ir ACR 70. Cimzia gydytiems pacientams 12-ą ir 24-ą savaitę buvo stebėtas psoriazinio artrito periferinio aktyvumo charakteristikų (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito) pagerėjimas (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu).

Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 9 lentelėje.

9 lentelė Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai (pacientų procentas)

Atsakas

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

12 savaitė

24%

58%**

52%**

24 savaitė

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

12 savaitė

11%

36%**

33%**

24 savaitė

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

12 savaitė

3%

25%**

13%*

24 savaitė

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Atsakas

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PPSI 75 (c)

 

 

 

12 savaitė

14%

47%***

47%***

24 savaitė

15%

62%***

61%***

48 savaitė

N/D

67%

62%

(a) Cimzia vartojant kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Cimzia vartojant kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(c)Asmenims, kuriems buvo pažeista mažiausiai 3% psoriazės BSA gydymo pradžioje *p<0,01, Cimzia lyginant su placebu

**p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

***p<0,001 (nominalus), Cimzia lyginant su placebu

Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių. Gydymo skirtumas: Cimzia 200 mg-placebas, Cimzia

400 mg-placebas (ir atitinkamai 95% PI ir p-dydis) yra įvertinti naudojant standartinį dvipusės Wald asimptotinės standartinės paklaidos testą. Jeigu gydymas nebuvo taikytas arba duomenys nebuvo gauti, pacientas buvo priskiriamas tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas, grupei.

Iš 273 pacientų, kuriems pradžioje atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas

2 savaites ir Cimzia 400 mg kas 4 savaites, 48-ą savaitę gydymą vis dar tęsė 237 (86,8%) pacientai. Iš 138 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas 2 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 92, 68 ir 48 pacientams 48 savaitę. Iš 135 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 400 mg kas 4 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 89, 62 ir 41 pacientui.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, atsakas pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 išsilaikė 216- tą savaitę. Tuo pačiu metu pagerėjo ir kiti periferinės veiklos parametrai (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito).

Rentgenologinis atsakas

PsA klinikinio tyrimo metu struktūrinių pažeidimų progresavimo slopinimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal modifikuotus suminius Sharp balus (mTSS) ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus (EB) ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 24-ą savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Psoriaziniui artritui buvo naudojami modifikuoti mTSS balai, apimant ir distalinius tarppirštakaulinius sąnarius. 24-ą savaitę gydymas Cimzia nuslopino rentgenologinį progresavimą, lyginant su gydymu placebu, matuojant suminio mTSS balo pokytį nuo buvusio prieš pradedant tyrimą (LS balo vidurkis [±SE] buvo 0,28 [±0,07] placebo grupėje, lyginant su 0,06 [±0,06] Cimzia visų dozių grupėse; p=0,007). Cimzia gydytiems pacientams rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 48 savaitės tame pacientų pogrupyje, kuriems yra padidėjęs rentgenologinio progresavimo pavojus (pacientai, kurių pradinis mTSS balas > 6). Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 216 savaitės.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

PsA001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI), skausmo sumažėjimas, vertinant pagal PAAP, ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS), lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal psoriazinio artrito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (PsAQoL)) ir SF-36 „Fizinius ir psichikos komponentus“ ir psoriazinio artrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 216-tą savaitę.

Imunogeniškumas

Reumatoidinis artritas

RA placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6%. Maždaug trečdaliui pacientų, turinčių antikūnų, antikūnai buvo neutralizuojantys in vitro. Pacientams, kartu gydytiems imunosupresantais (MTK), rečiau išsivystė antikūnų nei tiems, kurie pradžioje nebuvo gydyti imunosupresantais. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje ir kai kuriems pacientams su sumažėjusiu vaisto veiksmingumu.

2 ilgalaikių (ekspozicija iki 5 metų) atvirų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 13% (8,4% visų pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,7% pacientų antikūnų susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaisto koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 9,1%. Panašiai kaip placebu kontroliuojamuose tyrimuose, antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu kai kuriems pacientams.

Farmakodinamikos modelis pagrįstas tyrimo III fazės duomenų parodymais, kad apie 15% pacientų atsirado antikūnai, vartojant 6 mėnesius rekomenduojamų dozių režimu (200 mg kas 2 savaitės, didinant dozę), netaikant MTK gydymo. Šis skaičius sumažėja, padidinus taikomo MTK gydymo dozes. Šie duomenys sutinka su stebėjimo duomenimis.

Ašinis spondiloartritas

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų III fazės metu, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu, bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 4,4%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 192 savaitės) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6% (4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 6,8%.

Psoriazinis artritas

Placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo psoriaziniu artritu sergantys pacientai, metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 11,7%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 4 metų) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 17,3% (8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 11,5%.

Visoms indikacijoms

Duomenys atspindi pacientų, kurių antikūnų prieš Cimzia, tyrimų rezultatai ELISA mėginio metu buvo teigiami, procentą, kuris buvo labai priklausomas nuo tyrimo jautrumo ir specifiškumo. Be to, antikūnų nustatymas tyrimo metu gali būti paveiktas keleto faktorių, įskaitant mėginių paruošimą, jų surinkimo laiką, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir esamas ligas. Dėl šių priežasčių negalima lyginti antikūnų prieš Cimzia atsiradimo dažnį su antikūnų prieš kitus NNF antagonistus susidarymo dažnumu.

5.2Farmakokinetinės savybės

Certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje proporcingos dozei. Farmakokinetika pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, organizme tokia pat kaip ir sveikų asmenų organizme.

Absorbcija

Suleisto po oda certolizumabo pegolio maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama tarp 54 ir 171 valandų po injekcijos. Certolizumabo pegolio biologinis prieinamumas (F) suleidus po oda yra maždaug 80% (nuo 76% iki 88%), palyginti su biologiniu prieinamumu suleidus jį į veną.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) nustatytas 8,01 l pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, populiacijos farmakokinetine analize.

Biotransformacija ir eliminacija

Pegiliacija, kovalentinis PEG polimero prijungimas prie peptidų, sulėtina jų eliminaciją iš cirkuliacijos veikiant įvairiems mechanizmams, įskaitant sumažėjusį inkstų klirensą, sumažėjusią proteolizę ir sumažėjusį imunogeniškumą. Atitinkamai certolizumabo pegolis yra antikūno Fab’ fragmentas, sujungtas su PEG, kad galutinis plazmos pusinės Fab’ eliminacijos laikas pailgėtų iki tokio, kuris prilygtų viso antikūno eliminacijos laikui. Galutinis pusinės eliminacijos fazės laikas (t½) buvo maždaug 14 dienų visoms tirtoms dozėms.

Apskaičiuota, kad suleidus po oda klirensas yra 21,0 ml/val., atliekant reumatoidinio artrito populiacijos farmakokinetinę analizę su duomenų išsibarstymu 30,8% (CV) pakartotinai tiriant asmenis ir 22,0% – pakartotinai tiriant atvejus. Esant antikūnams prieš certolizumabo pegolį, jo klirensas padidėja maždaug tris kartus. Lyginant su asmenimis, sveriančiais 70 kg, klirensas yra 29% mažesnis pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 40 kg ir 38% didesnis sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 120 kg.

Fab fragmentas sudarytas iš baltymo junginių ir tikėtina, kad proteolizės būdu bus suardytas iki peptidų ir amino rūgščių. Dekonjuguoto PEG komponentas greitai pašalinamas iš plazmos ir pašalinimo kiekis per inkstus nežinomas.

Ypatingosios populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Specialių klinikinių tyrimų, kuriais būtų galima nustatyti certolizumabo pegolio ar jo PEG frakcijos farmakokinetiką esant sutrikusiai inkstų funkcijai, nebuvo atlikta. Tačiau populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad asmenų, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, kreatinino klirensas nepakito. Nėra pakankamai duomenų, kad būtų galima rekomenduoti kitokį dozavimą, esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui. Tikėtina, kad certolizumabo pegolio polietileno glikolio (PEG) frakcijos farmakokinetika priklauso nuo inkstų funkcijos, tačiau ji nebuvo tirta pacientams, kuriems buvo sutrikusi inkstų funkcija.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nebuvo atlikta specialių klinikinių tyrimų, norint įvertinti sutrikusios kepenų funkcijos poveikį certolizumabo pegolio farmakokinetikai.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Specialių klinikinių tyrimų su senyvais pacientais nebuvo atlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizės, atliktos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, iš kurių 78 asmenys (13,2% populiacijos) buvo 65 metų amžiaus ir vyresni, o seniausias asmuo turėjo 83 metus, duomenimis, amžius farmakokinetikai poveikio neturi.

Lytis

Lyties įtakos certolizumabo pegolio farmakokinetikai nebuvo. Moterų certolizumabo pegolio sisteminė ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, kadangi mažėjant kūno svoriui, mažėja ir klirensas.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

II ir III fazės klinikinių tyrimų duomenimis populiacijos ekspozicijos ir atsako sąryšis buvo nustatytas tarp vidutinės certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje laikotarpiu tarp dozių (Cavg) ir veiksmingumo (ACR 20 atsakui). Tipiška Cavg, kuri sukelia pusę maksimalios galimybės, kad bus

ACR 20 atsakas (EC50) buvo 17 µg/ml (95% PI: 10-23 µg/ml).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pagrindiniai ikiklinikiniai saugumo tyrimai buvo atlikti su cynomolgus beždžionėmis. Žiurkių ir beždžionių, skiriant dozes, didesnes negu žmonėms, histopatologiniai tyrimai parodė ląstelių,

daugiausia makrofagų, vakuolizaciją kai kuriuose organuose (limfmazgiuose, injekcijos vietoje, blužnyje, antinksčiuose, gimdoje, gimdos kaklelyje, smegenų kraujagysliniame rezginyje ir epitelinėse kraujagyslinio rezginio ląstelėse). Tikėtina, kad šis pakitimas buvo dėl PEG frakcijos pasisavinimo ląstelėse. Žmogaus vakuolizuotų makrofagų funkcijos tyrimai in vitro parodė, kad visos jų tirtos funkcijos išliko. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, davus vienkartinę PEG dozę, > 90% buvo pašalinta per 3 mėnesius. Daugiausia buvo pašalinima su šlapimu.

Certolizumabo pegolis kryžmiškai nereaguoja su graužikų NNF. Todėl reprodukcinio toksiškumo tyrimai buvo atlikti su homologiniu reagentu, atpažįstančiu žiurkių NNF. Šių duomenų svarba, vertinant pavojų žmogui gali būti nedidelė. Skiriant pegiliuoto graužikų antikūno prieš žiurkių NNFα Fab (cTN3 PF), po ilgalaikio NNFα slopinimo nebuvo stebima nepageidaujamo poveikio vaikingoms

žiurkių patelėms, jų vaisingumui, embrio-fetaliniams, peri- ir postnataliniams reprodukcijos rodikliams. Žiurkių patinams buvo stebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija.

Pasiskirstymo tyrimai parodė, kad cTN3 PF patekimas per placentą į vaisiaus kraujotaką ir per pieną naujagimiui yra nereikšmingas. Žmogaus uždarojo placentos perdavimo modelio in vitro duomenimis nustatytas nedidelis ar nereikšmingas perdavimas į embriono ertmę (žr. 4.6 skyrių).

- Ikiklinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta jokio mutageninio ar klastogeninio poveikio.

Certolizumabo pegolio kancerogeniškumo tyrimai nebuvo atlikti.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio acetatas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Laikyti užpildytą švirkštą išorinėje pakuotėje, kad jis būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml užpildytas švirkštas (I tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu (bromobutilo guma), kuriame yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Pakuotės dydžiai: 2 užpildyti švirkštai ir 2 alkoholiu sumirkyti tamponai.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 6 (3 pakuotės po 2) užpildyti švirkštai ir 6 (3 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkyti tamponai.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 10 (5 pakuotės po 2) užpildytų švirkštų ir 10 (5 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkytų tamponų.

Pakuotės dydžiai: 2 užpildyti švirkštai su adatų apsaugomis ir 2 alkoholiu sumirkyti tamponai (naudoti tik sveikatos priežiūros specialistams).

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Išsami paruošimo ir vartojimo instrukcija Cimzia užpildytame švirkšte pateikiama pakuotės lapelyje. Šis vaistinis preparatas tinkamas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Briuselis

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS(-IAI)

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.REGISTRACIJOS / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 1 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. gegužės 16 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cimzia 200 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 1 ml užpildytame švirkštiklyje yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Certolizumabo pegolis yra rekombinantinis humanizuotas antikūno Fab’ fragmentas prieš naviko nekrozės faktorių alfa (NNFα), ekspresuojamas Escherichia coli ir sujungtas su polietileno glikoliu (PEG).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija)

Skaidrus ar opalescuojantis, bespalvis arba geltonas tirpalas. Paruošto tirpalo pH yra apie 4,7.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Cimzia ir metotreksato (MTK) derinys skiriamas:

suaugusių pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu (RA), kurių reakcija į ligą modifikuojančius antireumatinius vaistus (LMARV), įskaitant MTK, buvo nepakankama, gydymui. Tais atvejais, kai netoleruojamas MTK ar kai negalima tęsti gydymo MTK, galima gydyti vien tik Cimzia

sunkaus, aktyvaus ir progresuojančio RA gydymui suaugusiesiems, dar negydytiems MTK ar kitais LMARV.

Cimzia, vartojamas kartu su MTK, sumažina sąnarių pažeidimo progresavimą (rentgenologinio tyrimo duomenimis) ir pagerina jų funkciją.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia skirtas suaugusiems pacientams sunkaus aktyvaus ašinio spondiloartrito, pasireiškiančio toliau nurodytomis formomis, gydymui.

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU).

Ašinis spondiloartritas be radiologinių AS požymių

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ašiniu spondiloartritu be radiologinių AS požymių, bet turintiems objektyvių uždegimo požymių, remiantis padidėjusia C reaktyvinio baltymo (CRB) koncentracija ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) duomenimis, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą NVNU.

Psoriazinis artritas

Cimzia skirtas suaugusiųjų, sergančių aktyviu psoriaziniu artritu, kurių atsakas į gydymą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) buvo nepakankamas, gydymui kartu su metotreksatu (MTK).

Tais atvejais, kai netoleruojamas metotreksatas ar kai negalima tęsti gydymo metotreksatu, galima gydyti vien tik Cimzia.

Daugiau informacijos apie gydomąjį poveikį pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti bei prižiūrėti gydytojas, patyręs diagnozuojant ir gydant būkles, kurių gydymui skirtas Cimzia. Pacientui turi būti duota speciali įspėjamoji kortelė.

Dozavimas

Įsotinamoji dozė

Rekomenduojama pradinė Cimzia dozė suaugusiems pacientams yra 400 mg (leidžiamos 2 injekcijos po oda po 200 mg) 0, 2 ir 4 savaitėmis. Jeigu reikia, reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymui, vartojant Cimzia, galima tęsti gydymą metotreksatu.

Palaikomoji dozė

Reumatoidinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, yra 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Ašinis spondiloartritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu, yra 200 mg kas 2 savaites arba 400 mg kas 4 savaites.

Psoriazinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, yra po 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios po 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Aukščiau nurodytoms indikacijoms turimi duomenys rodo, kad klinikinė reakcija paprastai pasiekiama per 12 gydymo savaičių. Gydymo tęsimas turi būti kruopščiai apsvarstomas pacientams, kuriems nepasireiškė akivaizdi terapinė nauda per pirmąsias 12 savaičių.

Praleista dozė

Pacientams, kurie praleido dozę, reikia rekomenduoti susišvirkšti sekančią Cimzia dozę iškart kai tik prisimena ir tęsti kitų dozių injekcijas, kaip nurodyta.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija (< 18 metų)

Cimzia saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Dozės koreguoti nereikia. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, amžius poveikio neturi (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Cimzia poveikio šiems pacientams tyrimų nebuvo atlikta. Jokių dozavimo rekomendacijų nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Visas užpildyto švirkštiklio turinys (1 ml) turi būti sušvirkštas tiktai po oda. Injekciją reikia atlikti

šlaunies ar pilvo srityje.

Jeigu gydytojas nusprendžia, pacientai, atitinkamai apmokyti atlikti injekciją, gali patys susišvirkšti Cimzia naudodami užpildytą švirkštiklį ir jei reikia, toliau prižiūrint medikams. Gydytojas turi aptarti su pacientu kuris injekcijos atlikimo būdas yra tinkamiausias.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvi tuberkuliozė ar kita sunki infekcija, pvz., sepsis ar oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Vidutinio sunkumo ar sunkus širdies nepakankamumas (NYHA III/IV klasė) (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcijos

Prieš pradedant gydyti Cimzia, gydymo metu ir pabaigus gydymą, reikia atidžiai stebėti pacientus, kad būtų laiku nustatyti infekcijos, įskaitant tuberkuliozę, simptomai. Kadangi certolizumabo pegolio eliminacija gali trukti iki 5 mėnesių, pacientus reikia stebėti visą šį laikotarpį (žr. 4.3 skyrių).

Negalima pradėti gydyti Cimzia pacientų, sergančių kliniškai reikšminga aktyvia infekcine liga, įskaitant lėtines ar vietines infekcijas, kol infekcija nebus suvaldyta (žr. 4.3 skyrių).

Gydymo Cimzia metu atsiradus infekcijai, pacientus reikia atidžiai stebėti. Jei pacientams atsiranda nauja sunki infekcinė liga, gydymą Cimzia reikia nutraukti, kol infekcija nebus suvaldyta. Gydytojai turi atsargiai skirti Cimzia pacientams, kuriems yra buvę pasikartojančių ar oportunistinių infekcijų, ar tiems, kurių gretutinė būklė gali lemti infekcijos atsiradimą, įskaitant ir gydymą imunosupresantais.

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, dėl pačios ligos ir taikomo gydymo gali nepasireikšti tipiški infekcijos simptomai, įskaitant karščiavimą. Todėl nepaprastai svarbu anksti nustatyti bet kokią infekcinę ligą, ypač sunkią, netipiškai pasireiškiančią infekciją, kad diagnozė nebūtų nustatyta per vėlai ir būtų laiku pradėtas gydymas.

Yra duomenų apie sunkias infekcines ligas, įskaitant sepsį ir tuberkuliozę (taip pat ir miliarinę, diseminuotą ar ekstrapulmoninę tuberkuliozę) ir oportunistines infekcijas (pvz., histoplazmozė, nokardijozė, kandidamikozė) pacientams, gydomiems Cimzia. Kai kurie atvejai baigėsi mirtimi.

Tuberkuliozė

Prieš pradedant gydymą Cimzia, visi pacientai turi būti patikrinti dėl aktyvios ar neaktyvios (latentinės) tuberkuliozės. Itin detaliai medicininiai duomenys turi būti įvertinti pacientams, sirgusiems tuberkulioze, galėjusiems turėti kontaktų su sergančiais aktyvia tuberkulioze, taip pat gydytiems ar gydomiems imunosupresantais. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus, t. y. tuberkulino odos mėginį ir krūtinės ląstos rentgenologinį tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktų tyrimų rezultatus rekomenduojama surašyti į paciento įspėjamąją kortelę. Gydytojams reikia prisiminti apie klaidingai neigiamų tuberkulino odos mėginių galimybę, ypač sunkiai sergantiems pacientams, arba tiems, kurių imuninė sistema nusilpusi.

Jei prieš pradedant gydymą ar gydymo metu diagnozuojama aktyvi tuberkuliozė, negalima pradėti gydyti Cimzia arba gydymas turi būti nutraukiamas (žr. 4.3 skyrių).

Jei įtariama neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė reikia pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu patirties tuberkuliozės gydyme. Visose žemiau aprašytose situacijose, gydymo Cimzia naudos/rizikos santykis turi būti kruopščiai apsvarstytas.

Jei diagnozuojama latentinė tuberkuliozė, prieš pradedant gydyti Cimzia reikia taikyti atitinkamą tuberkuliozės gydymą, laikantis vietinių rekomendacijų.

Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti galimybę taikyti tuberkuliozės gydymą pacientams, kurie yra sirgę latentine ar aktyvia tuberkulioze, kuriems adekvatus gydymo kursas nebuvo patvirtintas ir jei pacientams yra svarbių rizikos veiksnių susirgti tuberkulioze, nors tuberkuliozės mėginiai yra neigiami. Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti ir biologinių TB mėginių taikymą, jei manoma, kad gali būti latentinė tuberkuliozės infekcija, nepaisant BCG vakcinacijos.

Nepaisant ankstesnio ar kartu skiriamo profilaktinio gydymo nuo tuberkuliozės, NNF antagonistais,

įskaitant Cimzia, gydytiems pacientams pasitaikė aktyvios tuberkuliozės atvejų. Kai kuriems pacientams, kurie buvo sėkmingai gydyti dėl aktyvios tuberkuliozės, gydant Cimzia, tuberkuliozė vėl atsinaujino.

Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jei gydymo Cimzia metu ar po gydymo pasireikštų tuberkuliozės infekcijai būdingi požymiai arba simptomai (pvz., nuolatinis kosulys, išsekimas/svorio netekimas, subfebrili temperatūra, vangumas).

Virusinio hepatito B (HBV) atsinaujinimas

NNF antagonistais, taip pat certolizumabo pegoliu gydomiems pacientams, kurie yra lėtiniai viruso nešiotojai (pvz. paviršiaus antigenas teigiamas), pasireiškė hepatito B atsinaujinimas. Kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi.

Prieš pradedant gydymą Cimzia, pacientai turi būti ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kuriems yra gautas teigiamas HBV infekcijos tyrimo rezultatas, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties.

HBV nešiotojai, kuriems reikalingas gydymas Cimzia, gydymo metu ir keletą mėnesių jį užbaigus, turi būti atidžiai stebimi, ar neatsirado aktyvaus HBV požymių ir simptomų. Nėra pakankamai duomenų, kaip išvengti HBV atsinaujinimo šį virusą nešiojantiems pacientams, gydomiems priešvirusiniais vaistiniais preparatais kartu su NNF antagonistais. Pacientams, kuriems atsinaujina HBV, gydymas

Cimzia turi būti nutrauktas ir pradėtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su tinkamu palaikomuoju gydymu.

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Galimas NNF antagonistų vaidmuo piktybinių auglių išsivystymui nėra žinomas. Atsargiai reikia skirti NNF antagonistus pacientams, kuriems yra buvę piktybinių navikų, ir reikia gerai apsvarstyti, ar toliau gydyti tuos pacientus, kuriems atsiranda piktybinių ligų.

Turimais duomenimis negalima atmesti galimo limfomos, leukemijos ar kitų piktybinių navikų atsiradimo pavojaus pacientams, gydytiems NNF antagonistais.

Klinikinių Cimzia ir kitų NNF antagonistų tyrimų metu buvo pastebėta, kad pacientams, vartojusiems NNF antagonistų, buvo daugiau limfomų ir kitų piktybinių navikų atvejų negu kontrolinės grupės pacientams, vartojusiems placebo (žr. 4.8 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie NNF antagonistais gydytų pacientų leukemijos atvejus. Sergantiems reumatoidiniu artritu, esant labai aktyviai uždegiminei ligai, yra didesnis pavojus susirgti limfoma ir leukemija, o tai apsunkina rizikos apskaičiavimą.

Nebuvo tirti pacientai, kurie buvo sirgę piktybiniais navikais, arba tie, kuriems gydymo Cimzia metu išsivysčius piktybiniam navikui buvo tęsiamas gydymas.

Odos vėžiai

- NNF antagonistais, įskaitant certolizumabo pegoliu, gydytiems pacientams buvo pastebėta melanomos ir Merkelio ląstelių karcinomos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams, o ypač turintiems odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama periodiškai ištirti odą.

Vaikų piktybiniai navikai

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie piktybinių navikų, kai kuriais atvejais mirtinų, atvejus NNF antagonistais gydytiems vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems (iki 22 metų amžiaus) (gydymas pradėtas ne vyresniems kaip 18 metų asmenims). Maždaug pusė jų buvo limfomos. Kitais atvejais pasireiškė įvairūs piktybiniai navikai, tarp jų reti piktybiniai navikai, paprastai susiję su imunosupresija. Negalima atmesti piktybinių navikų atsiradimo rizikos

NNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Po vaistinių preparatų pateikimo į rinką NNF antagonistų vartojusiems pacientams registruota hepatospleninės T-ląstelių limfomos atvejų. Šio reto T-ląstelių limfomos tipo ligos eiga yra labai agresyvi ir paprastai baigiasi mirtimi. Dauguma šių su NNF antagonistų vartojimu susijusių atvejų pasireiškė paaugliams ir jauniems suaugusiems vyrams, kurie sirgo Krono liga arba opiniu kolitu. Diagnozavus arba prieš nustatant diagnozę beveik visi šie pacientai kartu su NNF antagonistu vartojo imunosupresantų azatioprino ar 6-merkaptopurino. Cimzia gydomiems pacientams atmesti hepatospleninės T ląstelių limfomos atsiradimo rizikos negalima.

Lėtine obstrukcinė plaučių liga (LOPL)

Žvalgomųjų klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas kitų NNF antagonistų, infliksimabo vartojimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL). Buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems infliksimabu, buvo daugiau piktybinių navikų atvejų, dažniausiai plaučių ar galvos ir kaklo srityse, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Visi pacientai daug rūkė. Todėl reikia atsargiai vartoti NNF antagonistų LOPL sergantiems pacientams, taip pat pacientams, kuriems yra padidėjęs pavojus susirgti piktybiniais navikais dėl didelio rūkymo.

Stazinis širdies nepakankamumas

Cimzia negalima vartoti esant vidutinio sunkumo ar sunkiam širdies nepakankamumui (žr. 4.3 skyrių).

Atliekant klinikinius tyrimus su kitais NNF antagonistais, buvo pastebėtas staziniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų būklės pablogėjimas ir padidėjęs mirštamumas nuo stazinio širdies nepakankamumo. Taip pat buvo duomenų apie stazinį širdies nepakankamumą reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydomiems Cimzia. Pacientams, kuriems yra lengvas širdies nepakankamumas (NYHA I/II klasė), Cimzia reikia vartoti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ar pasunkėja stazinio širdies nepakankamumo požymiai, gydymas Cimzia turi būti nutrauktas.

Kraujodaros organų reakcijos

Pranešimai apie pasireiškusius pancitopenijos, įskaitant aplastinę anemiją, atvejus, gydant NNF antagonistais, buvo reti. Gydant Cimzia pasitaikė nepageidaujamų reiškinių, susijusių su kraujodaros sistema, įskaitant mediciniškai reikšmingą citopeniją (leukopenija, pancitopenija,

trombocitopenija) (žr. 4.8 skyrių). Visus pacientus reikia informuoti, kad jie nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jei gydant Cimzia jiems pasireiškia požymių ir simptomų, kurie gali būti susiję su kraujo pokyčiais ar infekcijomis (pvz., nuolatinis karščiavimas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas).

Nustačius, kad yra reikšmingų kraujodaros organų veiklos pokyčių, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti šių pacientų gydymą Cimzia.

Nervų sistemos reiškiniai

Vartojant NNF antagonistus, retais atvejais pasireiškė ar paūmėjo demielinizuojančių ligų klinikiniai simptomai ir atsirado jų rentgenologiniai požymiai, įskaitant išsėtinę sklerozę. Prieš pradedant gydymą Cimzia, turi būti kruopščiai apsvarstytas gydymo NNF antagonistais naudos ir rizikos santykis pacientams, anksčiau sirgusiems demielinizuojančiomis ligomis arba joms pasireiškus neseniai. Gydant Cimzia retais atvejais buvo pastebėta nervų sistemos sutrikimų, įskaitant traukulius, neuritą ir periferinę neuropatiją.

Padidėjęs jautrumas

Sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų vartojant Cimzia pasireiškė retai. Kai kurios iš jų pasireiškė po pirmosios Cimzia dozės pavartojimo. Jei atsiranda padidėjusio jautrumo reakcija, reikia tuoj pat nutraukti Cimzia vartojimą ir pradėti atitinkamą gydymą.

Duomenų apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų gydant kitais NNF antagonistais nepakanka, todėl tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Imunosupresija

Kadangi navikų nekrozės faktorius (NNF) sukelia uždegimą ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką, yra galimybė, kad NNF antagonistai, įskaitant Cimzia, gali sukelti organizmo imunosupresiją ir paveikti apsigynimą nuo infekcijų ir piktybinių navikų.

Autoimunitetas

Gydant Cimzia gali susidaryti antikūnų, prieš branduolio antigenus (angl. ANA), retai gali išsivystyti į vilkligę panašus sindromas (žr. 4.8 skyrių). Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas. Jei Cimzia gydomiems pacientams pasireiškia į vilkligę panašus sindromas, gydymą reikia nutraukti. Cimzia nebuvo tirta pacientų populiacijoje, kurioje yra buvę susirgimų vilklige (žr. 4.8 skyrių).

Skiepai

Cimzia gydytus pacientus galima skiepyti vakcinomis, išskyrus gyvosiomis vakcinomis. Nėra duomenų apie Cimzia gydomų pacientų atsaką į vakcinavimą gyvosiomis vakcinomis ar apie antrinį infekcijos perdavimą skiepijant gyvąja vakcina. Gyvosios vakcinos neturi būti vartojamos kartu su Cimzia.

Placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, tarp Cimzia ir placebo vartojusių pacientų buvo stebimas panašus antikūnų atsakas, kai pneumokokinė polisacharidinė vakcina ir gripo vakcina buvo skiriamos kartu su Cimzia. Pacientams, vartojusiems Cimzia kartu su metotreksatu, buvo stebimas silpnesnis humoralinis atsakas, lyginant su pacientais, vartojusiais tik Cimzia. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Kitų biologinių preparatų vartojimas

Klinikinių tyrimų metu vartojant anakinrą (interleukino-1 antagonistą) arba abataceptą (CD28 moduliatorių) kartu su kitu NNF antagonistu etanerceptu, pasitaikė neutropenija bei sunkių infekcijų ir nebuvo pastebėta didesnės naudos, nei gydant vienu NNF antagonistu. Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį gydant kitu NNF antagonistu, o taip pat abataceptu ir anakinra, manoma, kad panašus toksinis poveikis gali būti derinant anakinrą ar abataceptą ir kitus NNF antagonistus. Todėl nerekomenduojama certolizumabo pegolio vartoti kartu su anakinra ar abataceptu (žr. 4.5 skyrių).

Chirurgija

Saugumo patirties apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra atliktos chirurginės procedūros, nepakanka. Jei planuojamos chirurginės procedūros, reikia atsižvelgti į certolizumabo pegolio

14 dienų pusinės eliminacijos laiką. Pacientai, kuriems gydymo Cimzia metu reikalingos chirurginės procedūros, turi būti atidžiai stebimi dėl galimos infekcijos ir turi būti imtasi atitinkamų priemonių.

Dalinio aktyvinto tromboplastino laiko tyrimas (DATL)

Pacientams, gydomiems Cimzia, kinta kai kurie kraujo krešėjimo tyrimai. Cimzia gali sąlygoti klaidingai didesnius DATL tyrimo rezultatus pacientams, kuriems nėra kraujo krešėjimo sutrikimų.

Šis poveikis buvo pastebėtas atliekant dalinio tromboplastino laiko – lupus antikoagulianto (LA) mėginį ir standartinio tikslinio dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (STA-DATL) automatinį mėginį iš Diagnostica Stago bei HemosIL APTT-SP skysčio ir HemosIL liofilizuoto silicio dioksido mėginius iš Instrumentation Laboratories. Kiti DATL tyrimai taip pat gali būti paveikti. Nėra duomenų, kad Cimzia turi kokį nors poveikį kraujo krešėjimui in vivo. Jei pacientas gydomas Cimzia, reikia labai atsargiai interpretuoti nenormalius kraujo krešėjimo mėginius. Nebuvo pastebėta poveikio trombino laiko (TL) ir protrombino laiko (PL) tyrimams.

Senyvi pacientai

Klinikinių tyrimų metu infekcijų paplitimas tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus asmenų buvo akivaizdžiai didesnis, palyginti su jaunesniais asmenimis, nors patirtis yra ribota. Senyvus pacientus reikia gydyti atsargiai ir skirti ypatingą dėmesį dėl infekcijos atsiradimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis kartu vartojamas metotreksatas, kortikosteroidai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir analgetikai neturėjo poveikio certolizumabo farmakokinetikai.

Nerekomenduojama kartu su certolizumabo pegoliu vartoti anakinros ar abatacepto (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant Cimzia kartu su metotreksatu, metotreksato farmakokinetikai didesnio poveikio nebuvo.

Lyginant atliktų tyrimų duomenis certolizumabo pegolio farmakokinetika buvo tokia pat kaip sveikų žmonių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti tinkamą kontracepcijos metodą nėštumui išvengti ir naudoti mažiausiai dar 5 mėnesius pabaigus gydymą Cimzia.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Cimzia vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimai su gyvūnais naudojant graužikų antikūną, prieš žiurkių NNFα, neparodė žalingo poveikio vaisingumui arba vaisiaus vystymuisi. Tačiau to nepakanka, kad būtų galima atmesti žalingą poveikį žmogaus reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Kadangi Cimzia slopina NNFα, vartojamas nėštumo metu, jis gali sutrikdyti normalų naujagimio imuninį atsaką. Cimzia nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis per placentą prasiskverbia mažas arba nereikšmingas certulizumabo pegolio homologinio Fab frabmento (ne Fc regionas) kiekis (žr. 5.3 skyrių). Nedaug klinikinių duomenų rodo, kad gydytų moterų gimusių naujagimių kraujo plazmoje nustatomas nedidelis certolizumabo pegolio kiekis. Todėl tokiems kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijų pavojus. Kūdikių, kurių motinos nėštumo metu vartojo certolizumabo pegolio, nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis vakcinomis mažiausiai 5 mėnesius po paskutinės Cimzia injekcijos motinai nėštumo metu (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Nėra pakankamai informacijos apie tai ar certolizumabo pegolis išsiskiria į motinos ar gyvūnų pieną. Kadangi imunoglobulinai išsiskiria į motinos pieną, negalima atmesti pavojaus žindomam kūdikiui. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo Cimzia naudą motinai, reikia nuspręsti, ar tęsti/nutraukti žindymą, ar tęsti/nutraukti gydymą Cimzia.

Vaisingumas

Vyriškos lyties graužikams buvo pastebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija (žr. 5.3 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu, skirtų įvertinti certolizumabo pegolio poveikį spermos kokybės rodikliams, atsitiktinių imčių būdu 20 sveikų vyrų buvo suleista vienkartinė 400 mg certolizumabo pegolio ar placebo dozė po oda. Per 14 stebėjimo periodo savaičių jokio certolizumabo pegolio poveikio spermos kokybės rodikliams lyginant su placebu nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cimzia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vartojant Cimzia gali pasireikšti svaigulys (įskaitant svaigimą (vertigo), regėjimo sutrikimą ir nuovargį) (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Reumatoidinis artritas

Kontroliuojamųjų ir atvirų tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip 92 mėnesius, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 4049 pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. 1 lentelėje pateikti duomenys visų pirma apie placebo kontroliuojamuosius tyrimus, kuriuose dalyvavo 2965 pacientai, gydyti Cimzia, ir

1137 pacientai, vartoję placebo kontroliuojamo periodo metu.

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, kurie vartojo Cimzia, ekspozicija buvo maždaug 4 kartus ilgesnė negu placebo grupėje. Šis ekspozicijos skirtumas pirmiausiai atsirado dėl to, kad pacientai, kurie gavo placebo, iš tyrimo pasitraukė anksti. Be to, tyrimų RA-I ir RA-II metu buvo

privaloma sąlyga pašalinti iš tyrimo pacientus, kurie į gydymą nereagavo 16 savaitę, ir dauguma iš jų buvo gydomi placebu.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu 4,4% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,7% pacientų, gavusių placebo, gydymas buvo nutrauktas dėl šalutinių reiškinių.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases priklausė skyriui „Infekcijos ir infestacijos“ ir pasireiškė 14,4% pacientų, gydytų Cimzia, bei 8,0% pacientų, gavusių placebo. Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“, pasireiškė 8,8% pacientų, gydytų Cimzia, ir 7,4% pacientų, gavusių placebo.

Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“, pasireiškė

7,0% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,4% pacientų, gavusių placebo.

Ašinis spondiloartritas

Klinikinio tyrimo AS001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 325 pacientams, sergantiems aktyviu ašiniu spondiloartritu. Pacientų, sergančių ašiniu spondiloartritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir anksčiau vartojusiųjų Cimzia saugumo duomenis.

Psoriazinis artritas

Klinikinio tyrimo PsA001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 409 pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu. Pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu saugumo duomenis ir ankstesnę Cimzia vartojmo patirtį.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu ir po vaisto pateikimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios bent galėjo būti susijusios su Cimzia, išvardytos toliau 1 lentelėje pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnis apibrėžtas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaisto

 

pateikimo į rinką

 

 

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Bakterinės infekcijos (įskaitant abscesą,), virusinės

 

 

 

infekcijos (įskaitant juosiančiąją pūslelinę, papilomos

 

 

 

virusą, gripą)

 

 

Nedažni

Sepsis (įskaitant daugybinį organų nepakankamumą,

 

 

 

sepsinį šoką), tuberkuliozė (įskaitant miliarinę,

 

 

 

diseminuotą ir ekstrapulmoninę tuberkuliozę),

 

 

 

grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines)

Gerybiniai, piktybiniai ir

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos piktybiniai navikai

nepatikslinti navikai (tarp jų

 

(įskaitant limfomą ir leukemiją), solidiniai organų

cistos ir polipai)

 

navikai, odos vėžiai (ne melanoma), priešvėžiniai

 

 

 

susirgimai (įskaitant burnos leukoplakiją, melanocitų

 

 

 

kilmės apgamus), gerybiniai augliai ir cistos (įskaitant

 

 

 

odos papilomą)

 

 

Reti

Virškinimo trakto navikai, melanoma

 

 

Dažnis

Merkelio ląstelių karcinoma*

 

 

nežinomas

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Eozinofiliniai sutrikimai, leukopenija (įskaitant

sutrikimai

 

 

neutropeniją, limfopeniją)

 

 

Nedažni

Anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

 

trombocitozė

 

 

Reti

Pancitopenija, splenomegalija, eritrocitozė,

 

 

 

morfologiniai baltųjų kraujo kūnelių pokyčiai

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

Vaskulitai, raudonoji vilkligė, padidėjęs jautrumas

 

 

 

vaistams (įskaitant anafilaksinį šoką), alerginės ligos,

 

 

 

teigiami autoantikūnų mėginiai

 

 

Reti

Angioneurozinė edema, sarkoidozė, seruminė liga,

 

 

 

panikulitas (įskaitant mazginę raudonę)

Endokrininiai sutrikimai

Reti

Skydliaukės sutrikimai

Metabolizmo ir mitybos

Nedažni

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, dislipidemija,

sutrikimai

 

 

apetito sutrikimai, svorio pokyčiai

 

 

Reti

Hemosiderozė

Psichikos sutrikimai

Nedažni

Nerimas ir nuotaikos sutrikimai (įskaitant susijusius

 

 

 

simptomus)

 

 

Reti

Mėginimas nusižudyti, delyras, mąstymo sutrikimas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną), jutimo

 

 

 

sutrikimai

 

 

Nedažni

Periferinės neuropatijos, svaigulys, tremoras

 

 

Reti

Traukuliai, galvinių nervų uždegimas, sutrikusi

 

 

 

koordinacija ar pusiausvyra

 

 

Dažnis

Išsėtinė sklerozė*, Guillain-Barre sindromas*

 

 

nežinomas

 

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo sutrikimai (įskaitant pablogėjusią regą),

 

 

 

akių ir akies voko uždegimas, ašarojimo sutrikimai

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse, svaigimas (vertigo)

Širdies sutrikimai

Nedažni

Kardiomiopatijos (įskaitant širdies nepakankamumą),

 

 

 

išeminiai vainikinių arterijų sutrikimai, aritmijos

 

 

 

(įskaitant prieširdžių virpėjimą), palpitacija

 

 

Reti

Perikarditas, atrioventrikulinė blokada

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Kraujavimas (bet kurios vietos), hiperkoaguliacija

 

 

(įskaitant tromboflebitą, plaučių arterijos emboliją),

 

 

apalpimas, edema (įskaitant periferinę, veido),

 

 

kraujosrūvos (įskaitant hematomą, petechijas)

 

Reti

Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas,

 

 

arteriosklerozė, Reino fenomenas, marmuruota oda,

 

 

teleangiektazija

Kvėpavimo sistemos,

Nedažni

Astma ir į ją panašūs simptomai, eksudatas pleuros

krūtinės ląstos ir

 

ertmėje, stazė ir uždegimas kvėpavimo takuose,

tarpuplaučio sutrikimai

 

kosulys

 

Reti

Intersticinė plaučių liga, pneumonitas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

 

Nedažni

Ascitas, opos virškinimo trakte ir perforacija,

 

 

virškinimo trakto uždegimas (bet kurios vietos),

 

 

stomatitas, dispepsija, pilvo pūtimas, burnos ir

 

 

gerklės džiūvimas

 

Reti

Rijimo sutrikimai, žarnyno hiperkinezija

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas (įskaitant kepenų fermentų padidėjimą)

latakų sutrikimai

 

 

Nedažni

Hepatopatija (įskaitant kepenų cirozę), cholestazė,

 

 

 

padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje

 

Reti

Tulžies pūslės akmenys

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas

sutrikimai

Nedažni

Išplikimas, naujai atsiradusi žvynelinė ar jos

 

 

pablogėjimas (įskaitant delnų ir pėdų pustulinę

 

 

žvynelinę ) ir panašios būklės, dermatitas ir egzema,

 

 

prakaito liaukų sutrikimai, odos opos, padidėjęs

 

 

jautrumas šviesai, aknė, odos spalvos pokyčiai, odos

 

 

sausmė, nago ir nago guolio pokyčiai

 

Reti

Odos lupimasis ir pleiskanojimas, pūslinė būklės,

 

 

plaukų struktūros sutrikimai

Skeleto, raumenų ir

Nedažni

Raumenų sutrikimai, padidėjęs kreatino fosfokinazės

jungiamojo audinio

 

aktyvumas kraujyje

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Nedažni

Inkstų veiklos sutrikimas, kraujas šlapime, šlapimo

sutrikimai

 

pūslės ir šlaplės sutrikimai

 

Reti

Nefropatija (įskaitant nefritą)

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni

Menstruacinio ciklo ir kraujavimo iš gimdos

sutrikimai

 

sutrikimai (įskaitant amenorėją), krūtų sutrikimai

 

Reti

Lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Karščiavimas, skausmas (bet kurios vietos), astenija,

vartojimo vietos pažeidimai

 

niežėjimas (bet kurios vietos), injekcijos vietos

 

 

reakcijos

 

Nedažni

Šalčio krėtimas, į gripą panaši liga, pakitęs

 

 

temperatūros pojūtis, naktinis prakaitavimas, veido

 

 

paraudimas

 

Reti

Fistulė (bet kurios vietos)

Tyrimai

Nedažni

Šarminės fosfatazės aktyvumo kraujyje padidėjimas,

 

 

krešėjimo laiko pailgėjimas

 

Reti

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje

Sužalojimai, apsinuodijimai

Nedažni

Odos pažeidimai, pablogėjęs gijimas

ir procedūrų komplikacijos

 

 

*Šie reiškiniai buvo susiję su NNF klasės antagonistais, bet paplitimo dažnis, vartojant certolizumabo

pegolio, nežinomas.

 

 

Vartojant Cimzia kitomis indikacijomis nedažnai buvo pastebėta dar tokių nepageidaujamų reakcijų: virškinimo trakto stenozė ir obstrukcija, bendras fizinės sveikatos būklės pablogėjimas, spontaninis abortas ir azoospermija.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito tyrimų metu naujų infekcijų atvejų pasireiškimo dažnis Cimzia gydytų pacientų grupėje buvo 1,03 paciento metams, o placebo grupėje – 0,92 paciento metams. Infekcijos pirmiausiai buvo šios: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, šlapimo takų infekcijos, apatinių kvėpavimo takų infekcijos ir herpes viruso sukeltos infekcijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu naujų sunkių infekcijų atvejų nustatyta daugiau Cimzia gydytų pacientų grupėje (0,07 paciento metams; visos dozės), lyginant su placebo grupe (0,02 paciento metams). Dažniausios sunkios infekcijos buvo pneumonija, tuberkuliozės infekcija. Sunkios infekcijos taip pat buvo invazinės oportunistinės infekcijos (pvz., pneumocistozė, grybelinis ezofagitas, nokardiozė ir išplitusi juosiančioji pūslelinė). Nėra duomenų, kad infekcijų pavojus didėja ilgėjant ekspozicijai (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Atliekant Cimzia RA klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4049 pacientai, atitinkantys

9277 paciento metams, buvo nustatytas 121 piktybinių auglių atvejis, įskaitant 5 limfomos atvejus ir išskyrus odos ne melanomą. Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu skiriant Cimzia limfomų atvejų dažnis buvo 0,05/100 paciento metų, o melanomos atvejų dažnis buvo 0,08/100 paciento metų (žr. 4.4 skyrių). Klinikinio psoriazinio artrito III fazės tyrimo metu buvo nustatytas vienas limfomos atvejis.

Autoimuninės reakcijos

Pagrindiniuose tyrimuose iš tų asmenų, kurie tyrimo pradžioje buvo ANA neigiami, 16,7% gydytų

Cimzia atsirado teigiami ANA titrai, palyginus su 12,0% asmenų placebo grupėje. Iš tų asmenų, kurių tyrimo pradžioje antikūnai prieš dsDNA buvo neigiami, 2,2% gydytų Cimzia atsirado teigiami antikūnų prieš dsDNA titrai, palyginus su 1,0% asmenų placebo grupėje. Ir placebu kontroliuojamų, ir atvirų pratęstų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu nedažnai pastebėtas į raudonąją vilkligę panašus sindromas. Gauta pranešimų ir apie kitas imuninės sistemos pakitimų būkles, tačiau priežastinis ryšys su Cimzia nežinomas. Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas.

Injekcijos vietos reakcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu 5,8% Cimzia vartojusių pacientų atsirado injekcijos vietos reakcijos, tokios kaip paraudimas, niežėjimas, hematoma, skausmas, patinimas ar kraujosruvos, lyginant su 4,8% pacientų placebo grupėje. 1,5% pacientų, gydytų Cimzia pasireiškė skausmas injekcijos vietoje, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje

Padidėjusio kreatinfosfokinazės aktyvumo kraujyje dažnis paprastai buvo didesnis pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (ang. axSpA), lyginant su sergančiais reumatoidiniu artritu. Dažnis padidėjo abiejose pacientų grupėse, tiek gydytų placebu (2,8% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,4% sergantiems reumatoidiniu artritu), tiek ir gydytų Cimzia (4,7% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,8% sergantiems reumatoidiniu artritu). Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje axSpA tyrime dažniausiai buvo lengvas ar vidutinio sunkumo, trumpalaikis ir nežinomos klinikinės reikšmės, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniai tyrimai neparodė tokio toksinio poveikio, kuris apribotų dozę. Buvo skiriamos kartotinės dozės iki 800 mg po oda bei 20 mg/kg į veną. Perdozavus rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireikš bet kokių nepageidaujamų reakcijų ar reiškinių, ir prireikus nedelsiant pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (NNFα) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB05

Veikimo mechanizmas

Cimzia pasižymi didele trauka žmogaus NNFα ir susijungia esant disociacijos konstantai 90 pM. NNFα yra pagrindinis prouždegiminis citokinas, atliekantis svarbiausią vaidmenį uždegiminiame procese. Cimzia selektyviai neutralizuoja NNFα (IC90 4 ng/ml, kad nuslopintų žmogaus NNFα

in vitro L929 pelių fibrosarkomos citotoksiškumo tyrime), bet neneutralizuoja limfotoksino α (NNFβ).

Cimzia priklausomai nuo dozės neutralizuoja su membrana susijungusį ir tirpų žmogaus NNFα. Inkubuojant monocitus su Cimzia pastebėtas nuo dozės priklausomas lipopolisacharidų (LPS) indukuotų NNFα ir IL1β produkcijos slopinimas žmogaus monocituose.

Cimzia neturi Fc (angl. Fragment crystallizable) imunoglobulino fragmento, kuris normaliai būna pilname antikūne, todėl neprijungia komplemento ir nesukelia nuo antikūnų priklausomo ląstelių

in vitro sukelto citotoksiškumo. Jis in vitro nesužadina iš žmogaus periferinio kraujo išskirtų monocitų ar limfocitų apoptozės ir neutrofilų degranuliacijos.

Klinikinis veiksmingumas

Reumatoidinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti dviem atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamais, dvigubai aklu būdu atliktais klinikiniais tyrimais su ≥ 18 metų amžiaus pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. ACR) kriterijais RA-I (RAPID 1) ir RA-II (RAPID 2). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 9 sąnariai, ir jiems buvo nustatytas aktyvus RA mažiausiai prieš 6 mėnesius iki įtraukiant į tyrimą. Abiejų tyrimų metu Cimzia buvo vartojamas po oda kartu su geriamu MTK, kuris buvo vartojamas 2 mėnesius pastoviomis dozėmis mažiausiai 10 mg per savaitę trumpiausiai 6 mėnesius. Cimzia vartojimo su kitais, ne MTK ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) patirties nėra.

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamu, dvigubai aklu būdu atliktu klinikiniu tyrimu (C-EARLY), kuriame dalyvavo aktyviu RA sergantys suaugę pacientai, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV. C-EARLY tyrime dalyvavo ≥18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo sutinę bei skaudėjo ≥4 sąnariai ir turėjo būti diagnozuotas vidutinio sunkumo arba sunkus aktyvus ir progresuojantis RA per 1 metus (apibrėžtas pagal 2010 m. ACR/Europos Lygos prieš reumatą (EULAR) klasifikacijos kriterijus). Pacientams vidutinis laikas nuo diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą buvo 2,9 mėn. ir jiems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV (įskaitant MTK). Abiejose, tiek Cimzia, tiek ir placebo grupėse, MTK buvo pradėtas vartoti 0 savaitę (10 mg per savaitę) ir titruotas iki didžiausios toleruojamos dozės iki

8 savaitės (buvo skiriama mažiausiai 15 mg per savaitę, daugiausiai 25 mg per savaitę) ir palaikoma visame tyrime (po 8 savaitės vidutinė MTK dozė placebo ir Cimzia gupėse buvo 22,3 mg per savaitę ir 21,1 mg per savaitę atitinkamai).

2 lentelė

Klinikinių tyrimų apibūdinimas

 

Tyrimo

Pacientų

Veiksmingas

Tyrimo tikslai

numeris

skaičius

dozavimas

 

RA-I

400 mg (0, 2,

Požymių bei simptomų, gydymo ir

(52 savaitės)

 

4 savaitės)

struktūrinių pažeidimų įvertinimas.

 

 

su MTK

Bendros pirminės vertinamosios baigtys:

 

 

200 mg ar 400 mg kas

ACR 20 rodiklis 24 savaitę ir mTSS (angl.

 

 

2 savaites

modified Total Sharp Scores – modifikuoti

 

 

su MTK

suminiai Sharp balai) pokyčiai, palyginti su

 

 

 

pradiniais duomenimis 52 savaitę

RA-II

400 mg (0, 2,

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(24 savaitės)

 

4 savaitės)

pažeidimų įvertinimas.

 

 

su MTK

Pirminė vertinamoji baigtis: ACR 20 rodiklis

 

 

200 mg ar 400 mg kas

24 savaitę.

 

 

2 savaites

 

 

 

su MTK

 

C-EARLY

400 mg (0, 2,

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(iki 52

 

4 savaitės)

pažeidimų įvertinimas pacientams, kuriems

savaitės)

 

su MTK

anksčiau netaikytas gydymas LMARV.

 

 

200 mg kas 2 savaites

Pagrindinė vertinamoji baigtis: tiriamųjų

 

 

su MTK

dalis, kuriems 52 savaitę yra ilgalaikė

 

 

 

remisija*

mTSS: modified Total Sharp Score – modifikuoti suminiai Sharp balai

*Ilgalaikė remisija 52 savaitę apibrėžta pagal DAS28 [ENG] <2,6 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę.

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų RA-I ir RA-II rezultatai yra pateikti 3 lentelėje. Palyginti su placebo grupe, abiejų klinikinių tyrimų metu reikšmingai didesnis atsakas pagal ACR 20 ir ACR 50 buvo pasiektas jau nuo 1 ir 2 savaitės atitinkamai. Atsakas išsilaikė 52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II). RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Iš jų, 427 pacientai baigė du metus trukusią atviro tyrimo tąsos studiją ir Cimzia vartojo iš viso 148 savaites. Tuo metu stebimas ACR 20 atsakas buvo 91%. Pagal DAS28 (ENG) sumažėjimas (RA-I) nuo pradinių rodmenų

52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II) buvo reikšmingai didesnis (p<0,001) lyginant su placebu ir laikėsi 2 metus RA-I atviro tyrimo tąsoje.

3 lentelė

ACR atsakas RA-I ir RA-II klinikinių tyrimų metu

 

 

 

 

 

RA-I tyrimas

RA-II tyrimas

 

 

Metotreksato derinys

Metotreksato derinys

 

 

(24 ir 52 savaitės)

(24 savaitės)

Atsakas

 

Placebas + MTK

Cimzia

Placebas + MTK

 

Cimzia

 

 

N=199

200 mg + MTK

N=127

 

200 mg + MTK

 

 

kas 2 savaites

 

kas 2 savaites

 

 

 

N=393

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

14%

59%**

9%

57%**

 

52 savaitė

 

13%

53%**

N/D

 

N/D

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

8%

37%**

3%

33%**

 

52 savaitė

 

8%

38%**

N/D

 

N/D

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

3%

21%**

1%

16%*

 

52 savaitė

 

4%

21%**

N/D

 

N/D

Didesnis klinikinis

1%

13%**

 

 

 

 

atsakasa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, palyginti su placebu: *p≤0,01, **p<0,001

a. Didesnis klinikinis atsakas apibrėžtas kaip ACR 70 atsakas kiekvieno vertinimo metu pastoviai 6 mėnesių laikotarpiu.

Buvo remiamasi Wald p dydžiais palyginant gydymus ir naudojantis logistine regresija su gydymo ir srities faktoriais.

Atsako procentinė išraiška pagrįsta skaičiumi asmenų, iš kurių buvo surinkti duomenys (n) iki tos vertinamosios baigties ir laiko, kurie gali skirtis nuo N.

C-EARLY tyrimas tenkino pagrindinę ir svarbiausias antrines vertinamąsias baigtis. Pagrindiniai tyrimo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė: C-EARLY tyrimas: procentas pacientų su ilgalaike remisija ir ilgalaikiu mažu ligos aktyvumu 52 savaitę

Atsakas

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=213

N=655

Ilgalaikė remisija*

15,0%

28,9%**

(DAS28 (ENG) <2,6 abiejose 40 savaitę ir 52 savaitę)

 

 

Ilgalaikis mažas ligos aktyvumas

28,6%

43,8%**

(DAS28 (ENG) ≤3,2 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę)

 

 

*Tyrimo C-EARLY pagrindinė vertinamoji baigtis (iki 52 savaitės)

Pilnos analizės rinkinys, atsako į gydymą nebuvimo priskyrimas trūkstamai vertei

**Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK: p<0,001

p reikšmė buvo įvertinta logistinės regresijos modeliu su gydymo, srities ir laiko faktoriais nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su >4 mėn.)

Cimzia + MTK grupės pacientams pagal DAS 28 (ENG) buvo didesnis sumažėjimas nuo pradinių rodmenų, palyginti su placebu + MTK grupe, anksčiausiai pastebėtas 2 savaitę ir tęsėsi iki 52 savaitės (p<0,001 kiekvieno vizito metu). Remisijos įvertinimai (DAS28 (ENG) <2,6), mažo ligos aktyvumo (DAS28 (ENG) ≤3,2) būklė, ACR 50 ir ACR 70 iki vizito parodė, kad Cimzia + MTK gydymas lėmė greitesnį bei didesnį atsaką, nei gydymas placebu + MTK. Šie rezultatai tiriamiesiems, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV, išsilaikė per 52 gydymo savaites.

Rentgenologinis atsakas

RA-I metu sąnarių struktūros pažeidimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal mTSS ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 52 savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Cimzia vartojantiems pacientams 24 savaitę ir 52 savaitę buvo nustatytas reikšmingai mažesnis rentgenologinis progresavimas, negu gavusių placebo pacientams (žr. 5 lentelę). Placebo grupėje 52% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologinio progresavimo (mTSS ≤ 0,0), Cimzia gydomų pacientų, gaunančių 200 mg preparato, grupėje 69% nebuvo rentgenologinio progresavimo.

5 lentelė

RA-I nustatyti pokyčiai per 12 mėnesių

 

 

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

 

N=199

200 mg + MTK

200 mg + MTK

 

Vidurkis (SD)

N=393

Placebas + MTK

 

 

Vidurkis (SD)

Vidutinis skirtumas

mTSS

 

 

 

52 savaitė

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijos balas

 

 

 

52 savaitė

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN balas

 

 

 

52 savaitė

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

mTSS ir erozijos balų p dydžiai buvo < 0,001, o JSN balų p dydžiai abu kartus buvo ≤ 0,01. Kovariacijos analizė (ANCOVA) buvo pritaikyta klasifikuoti kiekvieno matmens pokyčiams lyginant su pradiniais duomenimis, kur sritis ir gydymas laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Struktūrinių pažeidimų progresavimo nuslopinimas buvo stebimas 449 pacientams, kurie baigė 2 metus trukusį gydymą Cimzia (RA-I ir atviro tyrimo tąsoje) ir turėjo vertingų duomenų per 2 metų laikotarpį.

C-EARLY tyrimo metu, 52 savaitę gydymas Cimzia + MTK nuslopino rentgenologiškai nustatomą progresavimą, lyginant su gydymu placebu + MTK (žr. 6 lentelę). Placebo + MTK grupėje 49,7% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologiškai nustatomo progresavimo (mTSS pokyčiai ≤ 0,5), palyginti su 70,3% Cimzia + MTK grupėje (p<0,001).

6 lentelė

Rentgenologiškai nustatomass pokytis C-EARLY tyrime 52 savaitę

 

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=163

N=528

Placebas + MTK

 

Vidurkis SD

Vidurkis (SD)

Skirtumas*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52 savaitė

 

 

 

Erozijos balas

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52 savaitė

 

 

 

JSN balas

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52 savaitė

 

 

 

Rentgenologinis rinkinys su linijine ekstrapoliacija.

*Pokyčio ir 95% asimptotinio (Moses) pasikliautinojo intervalo vertinimas pagal Hodges-Lehmann. **Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK p<0,001. P reikšmė buvo įvertinta ANCOVA modeliu kur gydymas, sritis ir laikas nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su

>4 mėn.) laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

RA-I ir RA-II metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas pastebimas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI) ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS) nuo

1 savaitės iki tyrimų pabaigos, lyginant su placebo grupe. Abiejų tyrimų metu Cimzia gydyti pacientai nurodė gerokai didesnį pagerėjimą pagal SF-36 „Fizinių ir Psichikos komponentų santrauką“ ir visų

sričių balus. RA-I tyrimo atviro pratęsimo metu fizinės funkcijos pagerėjimas ir HRQoL buvo reikšmingi ir laikėsi 2 metus. Cimzia gydyti pacientai nurodė statistiškai patikimą pagerėjimą, vertinant pagal darbo našumo apklausą, palyginti su placebo grupe.

C-EARLY metu Cimzia + MTK gydytiems pacientams, palyginti su placebu + MTK gydytais pacientais, 52 savaitę nustatytas reikšmingas skausmo pagerėjimas, vertinant pagal paciento artrito skausmo įvertinimą (angl. PAAP) - 48,5 palyginti su - 44,0 (mažiausias kvadratų vidurkis) (p<0,05).

DoseFlex klinikinis tyrimas

Cimzia 2 dozavimo būdų (po 200 mg kas 2 savaites ir po 400 mg kas 4 savaites), lyginant su placebu, veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti 18 savaičių atviru įvedamuoju ir 16 savaičių atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu su suaugusiais pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. ACR) kriterijais, kuriems buvo stebimas nepakankamas atsakas į gydymą metotreksatu (MTK).

Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinąmąją dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to pradinio atviro periodo metu buvo vartojama Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites. Tiriamieji, kurie atsaką (pagal ACR 20) pasiekė 16 savaitę atsitiktinių imčių būdu 18 savaitę buvo atrinkti vartoti Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites, Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites ar placebą kartu su metotreksatu (MTK) papildomai 16 savaičių (bendra tyrimo trukmė: 34 savaitės). Šios 3 grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, gautą aktyvaus įvedamojo periodo metu (atsakas pagal ACR 20: 83-84% 18 savaitę).

Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo atsakas pagal ACR 20 34 savaitę. 34 savaitės duomenys pateikiami 7 lentelėje. Vartojant Cimzia abejais dozavimo būdais 34 savaitę buvo pasiektas ilgalaikis klinikinis atsakas ir jis buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebo grupe. Atsako pagal ACR 20 vertinamoji baigtis buvo pasiekta tiek vartojant Cimzia 200 mg kas 2 savaites, tiek ir vartojant Cimzia 400 mg kas 4 savaites.

7 lentelė: Atsakas pagal ACR DoseFlex klinikinio tyrimo metu pasiektas 34 savaitę

Tiriamojo vaistinio preparato

Cimzia 400 mg + MTK 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to

dozavimas nuo 0 iki 16 savaitės

vartojant Cimzia 200 mg + MTK kas 2 savaites

Atsitiktinės atrankos, dvigubai

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

aklo gydymo dozavimas nuo 18

 

200 mg + MTK

400 mg + MTK

iki 34 savaitės

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-reikšmė*

N/D

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-reikšmė*

N/D

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-reikšmė*

N/D

0,052

0,005

N/D: nėra duomenų

*Wald p-reikšmės Cimzia 200 mg, lyginant su placebu, ir Cimzia 400 mg, lyginant su placebu, palyginimui buvo įvertintos logistinės regresijos modeliais su gydymo faktoriais.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti vieno daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (AS001) metu, trukusio mažiausiai 3 mėnesius, kuriame dalyvavo 325 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu ašiniu spondiloartritu, kuris išsivystė suaugus, pagal spondiloartrito tarptautinės draugijos (angl. Assessments in Spondyloarthritis International Society (ASAS)) ašinio spondiloartrito klasifikavimo kriterijų vertinimą. Bendra ašinio spondiloartrito populiacija apima subpopuliacijas su radiologiniais ankilozinio spondilito (AS) požymiais ar be jų (ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių [ang. nr-axSpa]). Pagal Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksą - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

(BASDAI) ≥ 4, pagal skaitmeninę vertinimo skalę (angl. Numerical Rating Scale NRS) nuo 0 iki 10 - nugaros skausmas ≥ 4 ir padidėjusį CRB ar magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

nustatytus sakroileito požymius pacientai sirgo aktyvia ligos forma. Pacientai turėjo netoleruoti ar turėjo būti stebimas nepakankamas atsakas į gydymą bent vienu NVNU. Iš viso 16% pacientų anksčiau vartojo tumoro nekrozės faktoriaus (NNF) antagonistų. Pacientai buvo gydomi Cimzia 400 mg įsotinamąja doze 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebu. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites, arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebo. 87,7% pacientų kartu vartojo NVNU. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsakas pagal ASAS20 12 savaitę.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 204 savaitės. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 199 tiriamieji (61,2% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 204-tą savaitę.

Pagrindiniai veiksmingumo rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo 12 savaitę atsaką pagal ASAS20 pasiekė 58% pacientų, vartojusių Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites ir 64% pacientų, vartojusių Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites, lyginant su 38% pacientų, vartojusių placebo (p<0,01). Bendroje populiacijoje procentinis atsakas pagal ASAS20 buvo kliniškai reikšmingas ir žymiai didesnis Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo 1-os savaitės iki 24-os savaitės (p≤0,001 kiekvieno vizito metu). 12 ir 24 savaitę asmenų turinčių ASAS40 atsaką procentas buvo didesnis Cimzia vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo.

Panašūs rezultatai buvo pasiekti abiejose ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių subpopuliacijose. Moterims atsakas pagal ASAS20 statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vartojusiųjų placebo iki 12 savaitės.

Statistiškai reikšmingi pagerėjimai pagal ASAS5/6, dalinės remisijos ir BASDAI-50 buvo pastebėti 12 ir 24 savaitėmis ir išsilaikė iki 48 savaitės tiek bendroje populiacijoje, tiek ir subpopuliacijose. Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 8 lentelėje.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 204-tą savaitę visose populiacijose bei subpopuliacijose.

8 lentelė Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai (pacientų procentas)

 

Ankilozinis spondilitas

Ašinis spondiloartritas

Ašinis spondiloartritas

 

 

 

be radiologinių

Bendra populiacija

Parametrai

 

 

požymių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

 

N=57

dozavimo

N=50

dozavimo

N=107

dozavimo

 

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

24 savaitė

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

24 savaitė

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

24 savaitė

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Dalinė remisija(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

24 savaitė

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

BASDAI-50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24 savaitė

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Visi Cimzia dozavimo būdai = duomenys gauti iš Cimzia 200 mg dozę vartojusių kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis plius Cimzia 400 mg dozę vartojusių kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių

(c)Wald p-reikšmės pateikiamos gydymo palyginimui, naudojant logistinę regresiją su faktoriais gydymui ir sričiai

(d)Pilnas analizės rinkinys

NA = duomenų nėra

*p≤0,05, Cimzia lyginant su placebu **p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

Stuburo mobilumas

Stuburo mobilumas buvo įvertintas dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo periodo metu, naudojant BASMI keliuose laikotarpiuose, įskaitant tyrimo pradžią, 12-ą ir 24-ą savaites. Kliniškai ir statistiškai reikšmingi skirtumai tarp Cimzia vartojusių pacientų, lyginant su placebo vartojusiais pacientais, buvo stebimi kiekvieno vizito metu po pradinio tyrimo etapo. Skirtumai nuo placebo buvo didesni nr-axSpA nei AS subpopuliacijose, kurie gali būti dėl mažesnio lėtinio struktūrinio pakenkimo nr-axSpA pacientams.

Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, BASMI linijinių balų pagerėjimas, kuris buvo pasiektas 24- tą savaitę, išsilaikė 204-tą savaitę.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal BASFI ir skausmo sumažėjimas, vertinant pagal bendrųjų ir naktinių nugaros skausmų NRS skales, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą nuovargio sumažėjimą pagal BASDAI-nuovargio punktą ir su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal ankilozinio spondilito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (ASOoL)) ir SF-36 „Fizinių ir psichikos komponentų santrauką“ ir pagal visų sričių balus, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą ašinio spondiloartrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas daugiausia išsilaikė 204-tą savaitę.

Uždegimo slopinimas magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

Tomografijos sub-tyrimo metu, kuriame dalyvavo 153 pacientai, 12 savaitę uždegimo požymiai buvo įvertinti MRT būdu ir buvo stebėtas kryžmeninio klubo sąnario pokytis nuo tyrimo pradžios vertinant pagal SPARCC (angl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ir vertinant pagal ASspiMRT-a Berlyno modifikacijas nugarai. 12-ą savaitę reikšmingas abiejų kryžmeninio klubo sąnario ir nugaros uždegimo požymių slopinimas buvo stebimas Cimzia gydytiems pacientams (visose dozavimo grupėse), bendroje ašinio spondiloartrito populiacijoje, kaip ir ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių sub-populiacijose.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime ir kurie turėjo pradines reikšmes bei reikšmes 204 savaitę, kryžmeninio klubo sąnario (n=72) ir nugaros (n=82) uždegiminių požymių slopinimas daugiausia išsilaikė 204-ą savaitę visoje ašinio spondiloartrito populiacijoje, taip pat ir AS bei nr-axSpA subpopuliacijose.

Psoriazinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (PsA001) metu, trukusio mažiausiai 6 mėnesius, kuriame dalyvavo 409 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu psoriaziniu artritu, kuris išsivystė suaugus, pagal psoriazinio artrito klasifikavimo kriterijų vertinimą (angl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR)). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 3 sąnariai ir buvo padidėję ūmios fazės reaktantai. Pacientai taip pat turėjo psoriazinių odos pažeidimų ar patvirtintą psoriazės diagnozę ir jiems buvo nesėkmingas gydymas 1 ar daugiau ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV). Prieš tai buvo leidžiamas gydymas vienu NNF antagonistu ir 20% pacientų anksčiau vartojo NNF antagonistų. Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinamąja dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebo. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites,

arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebas kas 2 savaites. Atitinkamai 72,6% ir 70,2% pacientų kartu vartojo NVNU ir įprastų LMARV. Dvi pirminės vertinamosios baigtys buvo pacientų, kurie 12 savaitę pasiekė atsaką pagal ACR 20, dalis procentais ir jos pokytis, lyginant su pradiniais duomenimis pagal mTSS (angl. modified Total Sharp Scores – modifikuoti suminiai Sharp balai)

24 savaitę. Cimzia veiksmingumas ir saugumas, pacientams, sergantiems PsA, kuriems vyraujantys simptomai buvo sakroileitas ir ašinis spondiloartritas, atskirai tirti nebuvo.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 216 savaičių. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 264 tiriamieji (64,5% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 216-tą savaitę.

Atsakas pagal ACR

Cimzia gydytiems pacientams 12-ą savaitę ir 24-ą savaitę buvo stebėtas statistiškai žymiai reikšmingesnis atsakas pagal ACR 20, lyginant su placebo gydytais pacientais (p<0,001). Procentinis atsakas pagal ACR 20 buvo kliniškai reikšmingas Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir

Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo tyrimo pradžios iki 24-os savaitės (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu). Gydymas Cimzia reikšmingai pagerino atsakus pagal ACR 50 ir ACR 70. Cimzia gydytiems pacientams 12-ą ir 24-ą savaitę buvo stebėtas psoriazinio artrito periferinio aktyvumo charakteristikų (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito) pagerėjimas (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu).

Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 9 lentelėje.

9 lentelė Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai (pacientų procentas)

Atsakas

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

12 savaitė

24%

58%**

52%**

24 savaitė

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

12 savaitė

11%

36%**

33%**

24 savaitė

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

12 savaitė

3%

25%**

13%*

24 savaitė

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Atsakas

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PPSI 75 (c)

 

 

 

12 savaitė

14%

47%***

47%***

24 savaitė

15%

62%***

61%***

48 savaitė

N/D

67%

62%

(a) Cimzia vartojant kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Cimzia vartojant kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(c)Asmenims, kuriems buvo pažeista mažiausiai 3% psoriazės BSA gydymo pradžioje

*p<0,01, Cimzia lyginant su placebu **p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

***p<0,001 (nominalus), Cimzia lyginant su placebu

Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių. Gydymo skirtumas: Cimzia 200 mg-placebas, Cimzia

400 mg-placebas (ir atitinkamai 95% PI ir p-dydis) yra įvertinti naudojant standartinį dvipusės Wald asimptotinės standartinės paklaidos testą. Jeigu gydymas nebuvo taikytas arba duomenys nebuvo gauti, pacientas buvo priskiriamas tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas, grupei.

Iš 273 pacientų, kuriems pradžioje atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg kas 4 savaites, 48-ą savaitę gydymą vis dar tęsė 237 (86,8%) pacientai. Iš 138 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas 2 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 92, 68 ir 48 pacientams 48 savaitę. Iš 135 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 400 mg kas 4 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 89, 62 ir 41 pacientui.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, atsakas pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 išsilaikė 216- tą savaitę. Tuo pačiu metu pagerėjo ir kiti periferinės veiklos parametrai (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito).

Rentgenologinis atsakas

PsA klinikinio tyrimo metu struktūrinių pažeidimų progresavimo slopinimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal modifikuotus suminius Sharp balus (mTSS) ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus (EB) ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 24-ą savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Psoriaziniui artritui buvo naudojami modifikuoti mTSS balai, apimant ir distalinius tarppirštakaulinius sąnarius. 24-ą savaitę gydymas Cimzia nuslopino rentgenologinį progresavimą, lyginant su gydymu placebu, matuojant suminio mTSS balo pokytį nuo buvusio prieš pradedant tyrimą (LS balo vidurkis [±SE] buvo 0,28 [±0,07] placebo grupėje, lyginant su 0,06 [±0,06] Cimzia visų dozių grupėse; p=0,007). Cimzia gydytiems pacientams rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 48 savaitės tame pacientų pogrupyje, kuriems yra padidėjęs rentgenologinio progresavimo pavojus (pacientai, kurių pradinis mTSS balas > 6). Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 216 savaitės.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

PsA001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI), skausmo sumažėjimas, vertinant pagal PAAP, ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS), lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal psoriazinio artrito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (PsAQoL)) ir SF-36 „Fizinius ir psichikos komponentus“ ir psoriazinio artrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 216-tą savaitę.

Imunogeniškumas

Reumatoidinis artritas

RA placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6%. Maždaug trečdaliui pacientų, turinčių antikūnų, antikūnai buvo neutralizuojantys in vitro. Pacientams, kartu gydytiems imunosupresantais (MTK), rečiau išsivystė antikūnų nei tiems, kurie pradžioje nebuvo gydyti imunosupresantais. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje ir kai kuriems pacientams su sumažėjusiu vaisto veiksmingumu.

2 ilgalaikių (ekspozicija iki 5 metų) atvirų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 13% (8,4% visų pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,7% pacientų antikūnų susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaisto koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 9,1%. Panašiai kaip placebu kontroliuojamuose tyrimuose, antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu kai kuriems pacientams.

Farmakodinamikos modelis pagrįstas tyrimo III fazės duomenų parodymais, kad apie 15% pacientų atsirado antikūnai, vartojant 6 mėnesius rekomenduojamų dozių režimu (200 mg kas 2 savaitės, didinant dozę), netaikant MTK gydymo. Šis skaičius sumažėja, padidinus taikomo MTK gydymo dozes. Šie duomenys sutinka su stebėjimo duomenimis.

Ašinis spondiloartritas

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų III fazės metu, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu, bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 4,4%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 192 savaitės) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6% (4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 6,8%.

Psoriazinis artritas

Placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo psoriaziniu artritu sergantys pacientai, metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 11,7%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 4 metų) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 17,3% (8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 11,5%.

Visoms indikacijoms

Duomenys atspindi pacientų, kurių antikūnų prieš Cimzia, tyrimų rezultatai ELISA mėginio metu buvo teigiami, procentą, kuris buvo labai priklausomas nuo tyrimo jautrumo ir specifiškumo. Be to, antikūnų nustatymas tyrimo metu gali būti paveiktas keleto faktorių, įskaitant mėginių paruošimą, jų surinkimo laiką, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir esamas ligas. Dėl šių priežasčių negalima lyginti antikūnų prieš Cimzia atsiradimo dažnį su antikūnų prieš kitus NNF antagonistus susidarymo dažnumu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje proporcingos dozei. Farmakokinetika pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, organizme tokia pat kaip ir sveikų asmenų organizme.

Absorbcija

Suleisto po oda certolizumabo pegolio maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama tarp 54 ir 171 valandų po injekcijos. Certolizumabo pegolio biologinis prieinamumas (F) suleidus po oda yra maždaug 80% (nuo 76% iki 88%), palyginti su biologiniu prieinamumu suleidus jį į veną.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) nustatytas 8,01 l pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, populiacijos farmakokinetine analize.

Biotransformacija ir eliminacija

Pegiliacija, kovalentinis PEG polimero prijungimas prie peptidų, sulėtina jų eliminaciją iš cirkuliacijos veikiant įvairiems mechanizmams, įskaitant sumažėjusį inkstų klirensą, sumažėjusią proteolizę ir sumažėjusį imunogeniškumą. Atitinkamai certolizumabo pegolis yra antikūno Fab’ fragmentas, sujungtas su PEG, kad galutinis plazmos pusinės Fab’ eliminacijos laikas pailgėtų iki tokio, kuris prilygtų viso antikūno eliminacijos laikui. Galutinis pusinės eliminacijos fazės laikas (t½) buvo maždaug 14 dienų visoms tirtoms dozėms.

Apskaičiuota, kad suleidus po oda klirensas yra 21,0 ml/val., atliekant reumatoidinio artrito populiacijos farmakokinetinę analizę su duomenų išsibarstymu 30,8% (CV) pakartotinai tiriant asmenis ir 22,0% – pakartotinai tiriant atvejus. Esant antikūnams prieš certolizumabo pegolį, jo

klirensas padidėja maždaug tris kartus. Lyginant su asmenimis, sveriančiais 70 kg, klirensas yra 29% mažesnis pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 40 kg ir 38% didesnis sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 120 kg.

Fab fragmentas sudarytas iš baltymo junginių ir tikėtina, kad proteolizės būdu bus suardytas iki peptidų ir amino rūgščių. Dekonjuguoto PEG komponentas greitai pašalinamas iš plazmos ir pašalinimo kiekis per inkstus nežinomas.

Ypatingosios populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Specialių klinikinių tyrimų, kuriais būtų galima nustatyti certolizumabo pegolio ar jo PEG frakcijos farmakokinetiką esant sutrikusiai inkstų funkcijai, nebuvo atlikta. Tačiau populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad asmenų, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, kreatinino klirensas nepakito. Nėra pakankamai duomenų, kad būtų galima rekomenduoti kitokį dozavimą, esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui. Tikėtina, kad certolizumabo pegolio polietileno glikolio (PEG) frakcijos farmakokinetika priklauso nuo inkstų funkcijos, tačiau ji nebuvo tirta pacientams, kuriems buvo sutrikusi inkstų funkcija.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nebuvo atlikta specialių klinikinių tyrimų, norint įvertinti sutrikusios kepenų funkcijos poveikį certolizumabo pegolio farmakokinetikai.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Specialių klinikinių tyrimų su senyvais pacientais nebuvo atlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizės, atliktos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, iš kurių 78 asmenys (13,2% populiacijos) buvo 65 metų amžiaus ir vyresni, o seniausias asmuo turėjo 83 metus, duomenimis, amžius farmakokinetikai poveikio neturi.

Lytis

Lyties įtakos certolizumabo pegolio farmakokinetikai nebuvo. Moterų certolizumabo pegolio sisteminė ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, kadangi mažėjant kūno svoriui, mažėja ir klirensas.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

II ir III fazės klinikinių tyrimų duomenimis populiacijos ekspozicijos ir atsako sąryšis buvo nustatytas tarp vidutinės certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje laikotarpiu tarp dozių (Cavg) ir veiksmingumo (ACR 20 atsakui). Tipiška Cavg, kuri sukelia pusę maksimalios galimybės, kad bus

ACR 20 atsakas (EC50) buvo 17 µg/ml (95% PI: 10-23 µg/ml).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pagrindiniai ikiklinikiniai saugumo tyrimai buvo atlikti su cynomolgus beždžionėmis. Žiurkių ir beždžionių, skiriant dozes, didesnes negu žmonėms, histopatologiniai tyrimai parodė ląstelių, daugiausia makrofagų, vakuolizaciją kai kuriuose organuose (limfmazgiuose, injekcijos vietoje, blužnyje, antinksčiuose, gimdoje, gimdos kaklelyje, smegenų kraujagysliniame rezginyje ir epitelinėse kraujagyslinio rezginio ląstelėse). Tikėtina, kad šis pakitimas buvo dėl PEG frakcijos pasisavinimo ląstelėse. Žmogaus vakuolizuotų makrofagų funkcijos tyrimai in vitro parodė, kad visos jų tirtos funkcijos išliko. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, davus vienkartinę PEG dozę, > 90% buvo pašalinta per 3 mėnesius. Daugiausia buvo pašalinima su šlapimu.

Certolizumabo pegolis kryžmiškai nereaguoja su graužikų NNF. Todėl reprodukcinio toksiškumo tyrimai buvo atlikti su homologiniu reagentu, atpažįstančiu žiurkių NNF. Šių duomenų svarba, vertinant pavojų žmogui gali būti nedidelė. Skiriant pegiliuoto graužikų antikūno prieš žiurkių NNFα Fab (cTN3 PF), po ilgalaikio NNFα slopinimo nebuvo stebima nepageidaujamo poveikio vaikingoms žiurkių patelėms, jų vaisingumui, embrio-fetaliniams, peri- ir postnataliniams reprodukcijos rodikliams. Žiurkių patinams buvo stebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija.

Pasiskirstymo tyrimai parodė, kad cTN3 PF patekimas per placentą į vaisiaus kraujotaką ir per pieną naujagimiui yra nereikšmingas. Žmogaus uždarojo placentos perdavimo modelio in vitro duomenimis nustatytas nedidelis ar nereikšmingas perdavimas į embriono ertmę (žr. 4.6 skyrių).

Ikiklinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta jokio mutageninio ar klastogeninio poveikio.

Certolizumabo pegolio kancerogeniškumo tyrimai nebuvo atlikti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio acetatas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Laikyti užpildytą švirkštiklį išorinėje pakuotėje, kad jis būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml užpildytas švirkštiklis (AutoClicks), kuriame yra užpildytas švirkštas (I tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu (bromobutilo guma), kuriame yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Pakuotės dydžiai: 2 užpildyti švirkštikliai ir 2 alkoholiu sumirkyti tamponai, sudėtinės pakuotės, kuriose yra 6 (3 pakuotės po 2) užpildyti švirkštikliai ir 6 (3 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkyti tamponai, sudėtinės pakuotės, kuriose yra 10 (5 pakuotės po 2) užpildytų švirkštiklių ir 10 (5 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkytų tamponų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Išsami paruošimo ir vartojimo instrukcija Cimzia užpildytame švirkštiklyje pateikiama pakuotės lapelyje.

Šis vaistinis preparatas tinkamas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Briuselis

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS(-IAI)

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. REGISTRACIJOS / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 1 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. gegužės 16 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cimzia 200 mg injekcinis tirpalas dozės skaičiuoklio užtaise

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename 1 ml dozės skaičiuoklio užtaise yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Certolizumabo pegolis yra rekombinantinis humanizuotas antikūno Fab’ fragmentas prieš naviko nekrozės faktorių alfa (NNFα), ekspresuojamas Escherichia coli ir sujungtas su polietileno glikoliu (PEG).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus ar opalescuojantis, bespalvis arba geltonas tirpalas. Paruošto tirpalo pH yra apie 4,7.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Reumatoidinis artritas

Cimzia ir metotreksato (MTK) derinys skiriamas:

suaugusių pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ir sunkiu aktyviu reumatoidiniu artritu (RA), kurių reakcija į ligą modifikuojančius antireumatinius vaistus (LMARV), įskaitant MTK, buvo nepakankama, gydymui. Tais atvejais, kai netoleruojamas MTK ar kai negalima tęsti gydymo MTK, galima gydyti vien tik Cimzia

sunkaus, aktyvaus ir progresuojančio RA gydymui suaugusiesiems, dar negydytiems MTK ar kitais LMARV.

Cimzia, vartojamas kartu su MTK, sumažina sąnarių pažeidimo progresavimą (rentgenologinio tyrimo duomenimis) ir pagerina jų funkciją.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia skirtas suaugusiems pacientams sunkaus aktyvaus ašinio spondiloartrito, pasireiškiančio toliau nurodytomis formomis, gydymui.

Ankilozinis spondilitas (AS)

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ankiloziniu spondilitu, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU).

Ašinis spondiloartritas be radiologinių AS požymių

Suaugusiesiems, sergantiems sunkiu aktyviu ašiniu spondiloartritu be radiologinių AS požymių, bet turintiems objektyvių uždegimo požymių, remiantis padidėjusia C reaktyvinio baltymo (CRB) koncentracija ir (arba) magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) duomenimis, kuriems stebimas nepakankamas atsakas į gydymą NVNU.

Psoriazinis artritas

Cimzia skirtas suaugusiųjų, sergančių aktyviu psoriaziniu artritu, kurių atsakas į gydymą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) buvo nepakankamas, gydymui kartu su metotreksatu (MTK).

Tais atvejais, kai netoleruojamas metotreksatas ar kai negalima tęsti gydymo metotreksatu, galima gydyti vien tik Cimzia.

Daugiau informacijos apie gydomąjį poveikį pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti bei prižiūrėti gydytojas, patyręs diagnozuojant ir gydant būkles, kurių gydymui skirtas Cimzia. Pacientui turi būti duota speciali įspėjamoji kortelė.

Dozavimas

Įsotinamoji dozė

Rekomenduojama pradinė Cimzia dozė suaugusiems pacientams yra 400 mg (leidžiamos 2 injekcijos po oda po 200 mg) 0, 2 ir 4 savaitėmis. Jeigu reikia, reumatoidinio artrito ir psoriazinio artrito gydymui, vartojant Cimzia, galima tęsti gydymą metotreksatu.

Palaikomoji dozė

Reumatoidinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, yra 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Ašinis spondiloartritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu, yra 200 mg kas 2 savaites arba 400 mg kas 4 savaites.

Psoriazinis artritas

Po pradinės dozės rekomenduojama palaikomoji Cimzia dozė suaugusiems pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu, yra po 200 mg kas 2 savaites. Pasireiškus klinikiniam atsakui, galima svarstyti alternatyvios palaikomosios po 400 mg dozės kas 4 savaites skyrimą. Jeigu reikia, vartojant Cimzia galima tęsti gydymą metotreksatu.

Aukščiau nurodytoms indikacijoms turimi duomenys rodo, kad klinikinė reakcija paprastai pasiekiama per 12 gydymo savaičių. Gydymo tęsimas turi būti kruopščiai apsvarstomas pacientams, kuriems nepasireiškė akivaizdi terapinė nauda per pirmąsias 12 savaičių.

Praleista dozė

Pacientams, kurie praleido dozę, reikia rekomenduoti susišvirkšti sekančią Cimzia dozę iškart kai tik prisimena ir tęsti kitų dozių injekcijas, kaip nurodyta.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija (< 18 metų)

Cimzia saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams dar neištirti. Duomenų nėra.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Dozės koreguoti nereikia. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, amžius poveikio neturi (žr. 5.2 skyrių).

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Cimzia poveikio šiems pacientams tyrimų nebuvo atlikta. Jokių dozavimo rekomendacijų nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Visas dozės skaičiuoklio užtaiso turinys (1 ml) turi būti sušvirkštas tiktai po oda, naudojant elektromechaninį injekcijos prietaisą ava. Injekciją reikia atlikti šlaunies ar pilvo srityje.

Cimzia injekcinis tirpalas dozės skaičiuoklio užtaise yra skirtas vienkartiniam naudojimui kartu su elektromechaniniu injekcijos prietaisu ava. Jeigu gydytojas nusprendžia, pacientai, atitinkamai apmokyti atlikti injekciją, gali patys susišvirkšti Cimzia, naudojant elektromechaninį injekcijos prietaisą ava kartu su vienkartiniu dozės skaičiuoklio užtaisu. Gydytojas turi aptarti su pacientu kuris injekcijos atlikimo būdas yra tinkamiausias.

Vartojant reikia vadovautis vartojimo instrukcijomis pakuotės lapelio pabaigoje ir vartotojo vadovu, pateiktu su elektromechaniniu injekcijos prietaisu ava.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvi tuberkuliozė ar kita sunki infekcija, pvz., sepsis ar oportunistinės infekcijos (žr. 4.4 skyrių).

Vidutinio sunkumo ar sunkus širdies nepakankamumas (NYHA III/IV klasė) (žr. 4.4 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Infekcijos

Prieš pradedant gydyti Cimzia, gydymo metu ir pabaigus gydymą, reikia atidžiai stebėti pacientus, kad būtų laiku nustatyti infekcijos, įskaitant tuberkuliozę, simptomai. Kadangi certolizumabo pegolio eliminacija gali trukti iki 5 mėnesių, pacientus reikia stebėti visą šį laikotarpį (žr. 4.3 skyrių).

Negalima pradėti gydyti Cimzia pacientų, sergančių kliniškai reikšminga aktyvia infekcine liga, įskaitant lėtines ar vietines infekcijas, kol infekcija nebus suvaldyta (žr. 4.3 skyrių).

Gydymo Cimzia metu atsiradus infekcijai, pacientus reikia atidžiai stebėti. Jei pacientams atsiranda nauja sunki infekcinė liga, gydymą Cimzia reikia nutraukti, kol infekcija nebus suvaldyta. Gydytojai turi atsargiai skirti Cimzia pacientams, kuriems yra buvę pasikartojančių ar oportunistinių infekcijų, ar tiems, kurių gretutinė būklė gali lemti infekcijos atsiradimą, įskaitant ir gydymą imunosupresantais.

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, dėl pačios ligos ir taikomo gydymo gali nepasireikšti tipiški infekcijos simptomai, įskaitant karščiavimą. Todėl nepaprastai svarbu anksti nustatyti bet kokią infekcinę ligą, ypač sunkią, netipiškai pasireiškiančią infekciją, kad diagnozė nebūtų nustatyta per vėlai ir būtų laiku pradėtas gydymas.

Yra duomenų apie sunkias infekcines ligas, įskaitant sepsį ir tuberkuliozę (taip pat ir miliarinę, diseminuotą ar ekstrapulmoninę tuberkuliozę) ir oportunistines infekcijas (pvz., histoplazmozė, nokardijozė, kandidamikozė) pacientams, gydomiems Cimzia. Kai kurie atvejai baigėsi mirtimi.

Tuberkuliozė

Prieš pradedant gydymą Cimzia, visi pacientai turi būti patikrinti dėl aktyvios ar neaktyvios (latentinės) tuberkuliozės. Itin detaliai medicininiai duomenys turi būti įvertinti pacientams, sirgusiems tuberkulioze, galėjusiems turėti kontaktų su sergančiais aktyvia tuberkulioze, taip pat gydytiems ar gydomiems imunosupresantais. Visiems pacientams reikia atlikti tinkamus atrankinius tyrimus, t. y. tuberkulino odos mėginį ir krūtinės ląstos rentgenologinį tyrimą (gali būti taikomos vietinės rekomendacijos). Atliktų tyrimų rezultatus rekomenduojama surašyti į paciento įspėjamąją kortelę.

Gydytojams reikia prisiminti apie klaidingai neigiamų tuberkulino odos mėginių galimybę, ypač sunkiai sergantiems pacientams, arba tiems, kurių imuninė sistema nusilpusi.

Jei prieš pradedant gydymą ar gydymo metu diagnozuojama aktyvi tuberkuliozė, negalima pradėti gydyti Cimzia arba gydymas turi būti nutraukiamas (žr. 4.3 skyrių).

Jei įtariama neaktyvi (latentinė) tuberkuliozė reikia pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu patirties tuberkuliozės gydyme. Visose žemiau aprašytose situacijose, gydymo Cimzia naudos/rizikos santykis turi būti kruopščiai apsvarstytas.

Jei diagnozuojama latentinė tuberkuliozė, prieš pradedant gydyti Cimzia reikia taikyti atitinkamą tuberkuliozės gydymą, laikantis vietinių rekomendacijų.

Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti galimybę taikyti tuberkuliozės gydymą pacientams, kurie yra sirgę latentine ar aktyvia tuberkulioze, kuriems adekvatus gydymo kursas nebuvo patvirtintas ir jei pacientams yra svarbių rizikos veiksnių susirgti tuberkulioze, nors tuberkuliozės mėginiai yra neigiami. Prieš pradedant gydyti Cimzia, reikia apsvarstyti ir biologinių TB mėginių taikymą, jei manoma, kad gali būti latentinė tuberkuliozės infekcija, nepaisant BCG vakcinacijos.

Nepaisant ankstesnio ar kartu skiriamo profilaktinio gydymo nuo tuberkuliozės, NNF antagonistais,

įskaitant Cimzia, gydytiems pacientams pasitaikė aktyvios tuberkuliozės atvejų. Kai kuriems pacientams, kurie buvo sėkmingai gydyti dėl aktyvios tuberkuliozės, gydant Cimzia, tuberkuliozė vėl atsinaujino.

Pacientus reikia perspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jei gydymo Cimzia metu ar po gydymo pasireikštų tuberkuliozės infekcijai būdingi požymiai arba simptomai (pvz., nuolatinis kosulys, išsekimas/svorio netekimas, subfebrili temperatūra, vangumas).

Virusinio hepatito B (HBV) atsinaujinimas

NNF antagonistais, taip pat certolizumabo pegoliu gydomiems pacientams, kurie yra lėtiniai viruso nešiotojai (pvz. paviršiaus antigenas teigiamas), pasireiškė hepatito B atsinaujinimas. Kai kuriais atvejais baigėsi mirtimi.

Prieš pradedant gydymą Cimzia, pacientai turi būti ištirti dėl HBV infekcijos. Pacientams, kuriems yra gautas teigiamas HBV infekcijos tyrimo rezultatas, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties.

HBV nešiotojai, kuriems reikalingas gydymas Cimzia, gydymo metu ir keletą mėnesių jį užbaigus, turi būti atidžiai stebimi, ar neatsirado aktyvaus HBV požymių ir simptomų. Nėra pakankamai duomenų, kaip išvengti HBV atsinaujinimo šį virusą nešiojantiems pacientams, gydomiems priešvirusiniais vaistiniais preparatais kartu su NNF antagonistais. Pacientams, kuriems atsinaujina HBV, gydymas

Cimzia turi būti nutrauktas ir pradėtas veiksmingas priešvirusinis gydymas kartu su tinkamu palaikomuoju gydymu.

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Galimas NNF antagonistų vaidmuo piktybinių auglių išsivystymui nėra žinomas. Atsargiai reikia skirti NNF antagonistus pacientams, kuriems yra buvę piktybinių navikų, ir reikia gerai apsvarstyti, ar toliau gydyti tuos pacientus, kuriems atsiranda piktybinių ligų.

Turimais duomenimis negalima atmesti galimo limfomos, leukemijos ar kitų piktybinių navikų atsiradimo pavojaus pacientams, gydytiems NNF antagonistais.

Klinikinių Cimzia ir kitų NNF antagonistų tyrimų metu buvo pastebėta, kad pacientams, vartojusiems NNF antagonistų, buvo daugiau limfomų ir kitų piktybinių navikų atvejų negu kontrolinės grupės pacientams, vartojusiems placebo (žr. 4.8 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie NNF antagonistais gydytų pacientų leukemijos atvejus. Sergantiems reumatoidiniu artritu, esant labai aktyviai uždegiminei ligai, yra didesnis pavojus susirgti limfoma ir leukemija, o tai apsunkina rizikos apskaičiavimą.

Nebuvo tirti pacientai, kurie buvo sirgę piktybiniais navikais, arba tie, kuriems gydymo Cimzia metu išsivysčius piktybiniam navikui buvo tęsiamas gydymas.

Odos vėžiai

NNF antagonistais, įskaitant certolizumabo pegoliu, gydytiems pacientams buvo pastebėta melanomos ir Merkelio ląstelių karcinomos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams, o ypač turintiems odos vėžio rizikos veiksnių, rekomenduojama periodiškai ištirti odą.

Vaikų piktybiniai navikai

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie piktybinių navikų, kai kuriais atvejais mirtinų, atvejus NNF antagonistais gydytiems vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiesiems (iki 22 metų amžiaus) (gydymas pradėtas ne vyresniems kaip 18 metų asmenims). Maždaug pusė jų buvo limfomos. Kitais atvejais pasireiškė įvairūs piktybiniai navikai, tarp jų reti piktybiniai navikai, paprastai susiję su imunosupresija. Negalima atmesti piktybinių navikų atsiradimo rizikos

NNF antagonistais gydomiems vaikams ir paaugliams.

Po vaistinių preparatų pateikimo į rinką NNF antagonistų vartojusiems pacientams registruota hepatospleninės T-ląstelių limfomos atvejų. Šio reto T-ląstelių limfomos tipo ligos eiga yra labai agresyvi ir paprastai baigiasi mirtimi. Dauguma šių su NNF antagonistų vartojimu susijusių atvejų pasireiškė paaugliams ir jauniems suaugusiems vyrams, kurie sirgo Krono liga arba opiniu kolitu. Diagnozavus arba prieš nustatant diagnozę beveik visi šie pacientai kartu su NNF antagonistu vartojo imunosupresantų azatioprino ar 6-merkaptopurino. Cimzia gydomiems pacientams atmesti hepatospleninės T ląstelių limfomos atsiradimo rizikos negalima.

Lėtine obstrukcinė plaučių liga (LOPL)

Žvalgomųjų klinikinių tyrimų metu buvo įvertintas kitų NNF antagonistų, infliksimabo vartojimas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL). Buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems infliksimabu, buvo daugiau piktybinių navikų atvejų, dažniausiai plaučių ar galvos ir kaklo srityse, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Visi pacientai daug rūkė. Todėl reikia atsargiai vartoti NNF antagonistų LOPL sergantiems pacientams, taip pat pacientams, kuriems yra padidėjęs pavojus susirgti piktybiniais navikais dėl didelio rūkymo.

Stazinis širdies nepakankamumas

Cimzia negalima vartoti esant vidutinio sunkumo ar sunkiam širdies nepakankamumui (žr. 4.3 skyrių). Atliekant klinikinius tyrimus su kitais NNF antagonistais, buvo pastebėtas staziniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų būklės pablogėjimas ir padidėjęs mirštamumas nuo stazinio širdies nepakankamumo. Taip pat buvo duomenų apie stazinį širdies nepakankamumą reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, gydomiems Cimzia. Pacientams, kuriems yra lengvas širdies nepakankamumas (NYHA I/II klasė), Cimzia reikia vartoti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ar pasunkėja stazinio širdies nepakankamumo požymiai, gydymas Cimzia turi būti nutrauktas.

Kraujodaros organų reakcijos

Pranešimai apie pasireiškusius pancitopenijos, įskaitant aplastinę anemiją, atvejus, gydant NNF antagonistais, buvo reti. Gydant Cimzia pasitaikė nepageidaujamų reiškinių, susijusių su kraujodaros sistema, įskaitant mediciniškai reikšmingą citopeniją (leukopenija, pancitopenija,

trombocitopenija) (žr. 4.8 skyrių). Visus pacientus reikia informuoti, kad jie nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jei gydant Cimzia jiems pasireiškia požymių ir simptomų, kurie gali būti susiję su kraujo pokyčiais ar infekcijomis (pvz., nuolatinis karščiavimas, kraujosruvos, kraujavimas, blyškumas).

Nustačius, kad yra reikšmingų kraujodaros organų veiklos pokyčių, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti šių pacientų gydymą Cimzia.

Nervų sistemos reiškiniai

Vartojant NNF antagonistus, retais atvejais pasireiškė ar paūmėjo demielinizuojančių ligų klinikiniai simptomai ir atsirado jų rentgenologiniai požymiai, įskaitant išsėtinę sklerozę. Prieš pradedant gydymą

Cimzia, turi būti kruopščiai apsvarstytas gydymo NNF antagonistais naudos ir rizikos santykis pacientams, anksčiau sirgusiems demielinizuojančiomis ligomis arba joms pasireiškus neseniai. Gydant Cimzia retais atvejais buvo pastebėta nervų sistemos sutrikimų, įskaitant traukulius, neuritą ir periferinę neuropatiją.

Padidėjęs jautrumas

Sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų vartojant Cimzia pasireiškė retai. Kai kurios iš jų pasireiškė po pirmosios Cimzia dozės pavartojimo. Jei atsiranda padidėjusio jautrumo reakcija, reikia tuoj pat nutraukti Cimzia vartojimą ir pradėti atitinkamą gydymą.

Duomenų apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra buvę sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų gydant kitais NNF antagonistais nepakanka, todėl tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Imunosupresija

Kadangi navikų nekrozės faktorius (NNF) sukelia uždegimą ir moduliuoja ląstelinį imuninį atsaką, yra galimybė, kad NNF antagonistai, įskaitant Cimzia, gali sukelti organizmo imunosupresiją ir paveikti apsigynimą nuo infekcijų ir piktybinių navikų.

Autoimunitetas

Gydant Cimzia gali susidaryti antikūnų, prieš branduolio antigenus (angl. ANA), retai gali išsivystyti į vilkligę panašus sindromas (žr. 4.8 skyrių). Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas. Jei Cimzia gydomiems pacientams pasireiškia į vilkligę panašus sindromas, gydymą reikia nutraukti. Cimzia nebuvo tirta pacientų populiacijoje, kurioje yra buvę susirgimų vilklige (žr. 4.8 skyrių).

Skiepai

Cimzia gydytus pacientus galima skiepyti vakcinomis, išskyrus gyvosiomis vakcinomis. Nėra duomenų apie Cimzia gydomų pacientų atsaką į vakcinavimą gyvosiomis vakcinomis ar apie antrinį infekcijos perdavimą skiepijant gyvąja vakcina. Gyvosios vakcinos neturi būti vartojamos kartu su

Cimzia.

Placebo kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu, tarp Cimzia ir placebo vartojusių pacientų buvo stebimas panašus antikūnų atsakas, kai pneumokokinė polisacharidinė vakcina ir gripo vakcina buvo skiriamos kartu su Cimzia. Pacientams, vartojusiems Cimzia kartu su metotreksatu, buvo stebimas silpnesnis humoralinis atsakas, lyginant su pacientais, vartojusiais tik Cimzia. Klinikinė šio poveikio reikšmė nežinoma.

Kitų biologinių preparatų vartojimas

Klinikinių tyrimų metu vartojant anakinrą (interleukino-1 antagonistą) arba abataceptą

(CD28 moduliatorių) kartu su kitu NNF antagonistu etanerceptu, pasitaikė neutropenija bei sunkių infekcijų ir nebuvo pastebėta didesnės naudos, nei gydant vienu NNF antagonistu. Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį gydant kitu NNF antagonistu, o taip pat abataceptu ir anakinra, manoma, kad panašus toksinis poveikis gali būti derinant anakinrą ar abataceptą ir kitus

NNF antagonistus. Todėl nerekomenduojama certolizumabo pegolio vartoti kartu su anakinra ar abataceptu (žr. 4.5 skyrių).

Chirurgija

Saugumo patirties apie Cimzia vartojimą pacientams, kuriems yra atliktos chirurginės procedūros, nepakanka. Jei planuojamos chirurginės procedūros, reikia atsižvelgti į certolizumabo pegolio

14 dienų pusinės eliminacijos laiką. Pacientai, kuriems gydymo Cimzia metu reikalingos chirurginės procedūros, turi būti atidžiai stebimi dėl galimos infekcijos ir turi būti imtasi atitinkamų priemonių.

Dalinio aktyvinto tromboplastino laiko tyrimas (DATL)

Pacientams, gydomiems Cimzia, kinta kai kurie kraujo krešėjimo tyrimai. Cimzia gali sąlygoti klaidingai didesnius DATL tyrimo rezultatus pacientams, kuriems nėra kraujo krešėjimo sutrikimų. Šis poveikis buvo pastebėtas atliekant dalinio tromboplastino laiko – lupus antikoagulianto (LA) mėginį ir standartinio tikslinio dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (STA-DATL) automatinį mėginį iš Diagnostica Stago bei HemosIL APTT-SP skysčio ir HemosIL liofilizuoto silicio dioksido mėginius iš Instrumentation Laboratories. Kiti DATL tyrimai taip pat gali būti paveikti. Nėra duomenų, kad Cimzia turi kokį nors poveikį kraujo krešėjimui in vivo. Jei pacientas gydomas Cimzia, reikia labai atsargiai interpretuoti nenormalius kraujo krešėjimo mėginius. Nebuvo pastebėta poveikio trombino laiko (TL) ir protrombino laiko (PL) tyrimams.

Senyvi pacientai

Klinikinių tyrimų metu infekcijų paplitimas tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus asmenų buvo akivaizdžiai didesnis, palyginti su jaunesniais asmenimis, nors patirtis yra ribota. Senyvus pacientus reikia gydyti atsargiai ir skirti ypatingą dėmesį dėl infekcijos atsiradimo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Remiantis populiacijos farmakokinetikos analizės duomenimis kartu vartojamas metotreksatas, kortikosteroidai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir analgetikai neturėjo poveikio certolizumabo farmakokinetikai.

Nerekomenduojama kartu su certolizumabo pegoliu vartoti anakinros ar abatacepto (žr. 4.4 skyrių).

Vartojant Cimzia kartu su metotreksatu, metotreksato farmakokinetikai didesnio poveikio nebuvo.

Lyginant atliktų tyrimų duomenis certolizumabo pegolio farmakokinetika buvo tokia pat kaip sveikų žmonių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti tinkamą kontracepcijos metodą nėštumui išvengti ir naudoti mažiausiai dar 5 mėnesius pabaigus gydymą Cimzia.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Cimzia vartojimą nėštumo metu nėra.

Tyrimai su gyvūnais naudojant graužikų antikūną, prieš žiurkių NNFα, neparodė žalingo poveikio vaisingumui arba vaisiaus vystymuisi. Tačiau to nepakanka, kad būtų galima atmesti žalingą poveikį žmogaus reprodukcinei sistemai (žr. 5.3 skyrių). Kadangi Cimzia slopina NNFα, vartojamas nėštumo metu, jis gali sutrikdyti normalų naujagimio imuninį atsaką. Cimzia nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis per placentą prasiskverbia mažas arba nereikšmingas certulizumabo pegolio homologinio Fab frabmento (ne Fc regionas) kiekis (žr. 5.3 skyrių). Nedaug klinikinių duomenų rodo, kad gydytų moterų gimusių naujagimių kraujo plazmoje nustatomas nedidelis certolizumabo pegolio kiekis. Todėl tokiems kūdikiams gali būti padidėjęs infekcijų pavojus. Kūdikių, kurių motinos nėštumo metu vartojo certolizumabo pegolio, nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis vakcinomis mažiausiai 5 mėnesius po paskutinės Cimzia injekcijos motinai nėštumo metu (žr. 4.4 skyrių).

Žindymas

Nėra pakankamai informacijos apie tai ar certolizumabo pegolis išsiskiria į motinos ar gyvūnų pieną. Kadangi imunoglobulinai išsiskiria į motinos pieną, negalima atmesti pavojaus žindomam kūdikiui. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo Cimzia naudą motinai, reikia nuspręsti, ar tęsti/nutraukti žindymą, ar tęsti/nutraukti gydymą Cimzia.

Vaisingumas

Vyriškos lyties graužikams buvo pastebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija (žr. 5.3 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu, skirtų įvertinti certolizumabo pegolio poveikį spermos kokybės rodikliams, atsitiktinių imčių būdu 20 sveikų vyrų buvo suleista vienkartinė 400 mg certolizumabo pegolio ar placebo dozė po oda. Per 14 stebėjimo periodo savaičių jokio certolizumabo pegolio poveikio spermos kokybės rodikliams lyginant su placebu nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Cimzia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Vartojant Cimzia gali pasireikšti svaigulys (įskaitant svaigimą (vertigo), regėjimo sutrikimą ir nuovargį) (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Reumatoidinis artritas

Kontroliuojamųjų ir atvirų tyrimų, trukusių ne ilgiau kaip 92 mėnesius, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 4049 pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. 1 lentelėje pateikti duomenys visų pirma apie placebo kontroliuojamuosius tyrimus, kuriuose dalyvavo 2965 pacientai, gydyti Cimzia, ir

1137 pacientai, vartoję placebo kontroliuojamo periodo metu.

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pacientams, kurie vartojo Cimzia, ekspozicija buvo maždaug 4 kartus ilgesnė negu placebo grupėje. Šis ekspozicijos skirtumas pirmiausiai atsirado dėl to, kad pacientai, kurie gavo placebo, iš tyrimo pasitraukė anksti. Be to, tyrimų RA-I ir RA-II metu buvo

privaloma sąlyga pašalinti iš tyrimo pacientus, kurie į gydymą nereagavo 16 savaitę, ir dauguma iš jų buvo gydomi placebu.

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu 4,4% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,7% pacientų, gavusių placebo, gydymas buvo nutrauktas dėl šalutinių reiškinių.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos pagal organų sistemų klases priklausė skyriui „Infekcijos ir infestacijos“ ir pasireiškė 14,4% pacientų, gydytų Cimzia, bei 8,0% pacientų, gavusių placebo. Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“, pasireiškė 8,8% pacientų, gydytų Cimzia, ir 7,4% pacientų, gavusių placebo.

Nepageidaujamos reakcijos, priskiriamos skyriui „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“, pasireiškė 7,0% pacientų, gydytų Cimzia, ir 2,4% pacientų, gavusių placebo.

Ašinis spondiloartritas

Klinikinio tyrimo AS001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 325 pacientams, sergantiems aktyviu ašiniu spondiloartritu. Pacientų, sergančių ašiniu spondiloartritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir anksčiau vartojusiųjų Cimzia saugumo duomenis.

Psoriazinis artritas

Klinikinio tyrimo PsA001, trukusio ne ilgiau kaip 4 metus, įskaitant 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamą fazę, po kurios buvo 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas, metu Cimzia poveikis buvo tiriamas 409 pacientams, sergantiems psoriaziniu artritu. Pacientų, sergančių psoriaziniu artritu, kurie buvo gydyti Cimzia, saugumo duomenys atitiko sergančiųjų reumatoidiniu artritu saugumo duomenis ir ankstesnę Cimzia vartojmo patirtį.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu ir po vaisto pateikimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios bent galėjo būti susijusios su Cimzia, išvardytos toliau 1 lentelėje pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnis apibrėžtas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaisto

 

pateikimo į rinką

 

 

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Bakterinės infekcijos (įskaitant abscesą,), virusinės

 

 

 

infekcijos (įskaitant juosiančiąją pūslelinę, papilomos

 

 

 

virusą, gripą)

 

 

Nedažni

Sepsis (įskaitant daugybinį organų nepakankamumą,

 

 

 

sepsinį šoką), tuberkuliozė (įskaitant miliarinę,

 

 

 

diseminuotą ir ekstrapulmoninę tuberkuliozę),

 

 

 

grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines)

Gerybiniai, piktybiniai ir

Nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos piktybiniai navikai

nepatikslinti navikai (tarp jų

 

(įskaitant limfomą ir leukemiją), solidiniai organų

cistos ir polipai)

 

navikai, odos vėžiai (ne melanoma), priešvėžiniai

 

 

 

susirgimai (įskaitant burnos leukoplakiją, melanocitų

 

 

 

kilmės apgamus), gerybiniai augliai ir cistos (įskaitant

 

 

 

odos papilomą)

 

 

Reti

Virškinimo trakto navikai, melanoma

 

 

Dažnis

Merkelio ląstelių karcinoma*

 

 

nežinomas

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Eozinofiliniai sutrikimai, leukopenija (įskaitant

sutrikimai

 

 

neutropeniją, limfopeniją)

 

 

Nedažni

Anemija, limfadenopatija, trombocitopenija,

 

 

 

trombocitozė

 

 

Reti

Pancitopenija, splenomegalija, eritrocitozė,

 

 

 

morfologiniai baltųjų kraujo kūnelių pokyčiai

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni

Vaskulitai, raudonoji vilkligė, padidėjęs jautrumas

 

 

 

vaistams (įskaitant anafilaksinį šoką), alerginės ligos,

 

 

 

teigiami autoantikūnų mėginiai

 

 

Reti

Angioneurozinė edema, sarkoidozė, seruminė liga,

 

 

 

panikulitas (įskaitant mazginę raudonę)

Endokrininiai sutrikimai

Reti

Skydliaukės sutrikimai

Metabolizmo ir mitybos

Nedažni

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai, dislipidemija,

sutrikimai

 

 

apetito sutrikimai, svorio pokyčiai

 

 

Reti

Hemosiderozė

Psichikos sutrikimai

Nedažni

Nerimas ir nuotaikos sutrikimai (įskaitant susijusius

 

 

 

simptomus)

 

 

Reti

Mėginimas nusižudyti, delyras, mąstymo sutrikimas

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Galvos skausmas (įskaitant migreną), jutimo

 

 

 

sutrikimai

 

 

Nedažni

Periferinės neuropatijos, svaigulys, tremoras

 

 

Reti

Traukuliai, galvinių nervų uždegimas, sutrikusi

 

 

 

koordinacija ar pusiausvyra

 

 

Dažnis

Išsėtinė sklerozė*, Guillain-Barre sindromas*

 

 

nežinomas

 

Akių sutrikimai

Nedažni

Regėjimo sutrikimai (įskaitant pablogėjusią regą),

 

 

 

akių ir akies voko uždegimas, ašarojimo sutrikimai

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni

Spengimas ausyse, svaigimas (vertigo)

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Širdies sutrikimai

Nedažni

Kardiomiopatijos (įskaitant širdies nepakankamumą),

 

 

išeminiai vainikinių arterijų sutrikimai, aritmijos

 

 

(įskaitant prieširdžių virpėjimą), palpitacija

 

Reti

Perikarditas, atrioventrikulinė blokada

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

Hipertenzija

 

Nedažni

Kraujavimas (bet kurios vietos), hiperkoaguliacija

 

 

(įskaitant tromboflebitą, plaučių arterijos emboliją),

 

 

apalpimas, edema (įskaitant periferinę, veido),

 

 

kraujosrūvos (įskaitant hematomą, petechijas)

 

Reti

Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas,

 

 

arteriosklerozė, Reino fenomenas, marmuruota oda,

 

 

teleangiektazija

Kvėpavimo sistemos,

Nedažni

Astma ir į ją panašūs simptomai, eksudatas pleuros

krūtinės ląstos ir

 

ertmėje, stazė ir uždegimas kvėpavimo takuose,

tarpuplaučio sutrikimai

 

kosulys

 

Reti

Intersticinė plaučių liga, pneumonitas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Pykinimas

 

Nedažni

Ascitas, opos virškinimo trakte ir perforacija,

 

 

virškinimo trakto uždegimas (bet kurios vietos),

 

 

stomatitas, dispepsija, pilvo pūtimas, burnos ir

 

 

gerklės džiūvimas

 

Reti

Rijimo sutrikimai, žarnyno hiperkinezija

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažni

Hepatitas (įskaitant kepenų fermentų padidėjimą)

latakų sutrikimai

 

 

Nedažni

Hepatopatija (įskaitant kepenų cirozę), cholestazė,

 

 

 

padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje

 

Reti

Tulžies pūslės akmenys

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Bėrimas

sutrikimai

Nedažni

Išplikimas, naujai atsiradusi žvynelinė ar jos

 

 

pablogėjimas (įskaitant delnų ir pėdų pustulinę

 

 

žvynelinę ) ir panašios būklės, dermatitas ir egzema,

 

 

prakaito liaukų sutrikimai, odos opos, padidėjęs

 

 

jautrumas šviesai, aknė, odos spalvos pokyčiai, odos

 

 

sausmė, nago ir nago guolio pokyčiai

 

Reti

Odos lupimasis ir pleiskanojimas, pūslinė būklės,

 

 

plaukų struktūros sutrikimai

Skeleto, raumenų ir

Nedažni

Raumenų sutrikimai, padidėjęs kreatino fosfokinazės

jungiamojo audinio

 

aktyvumas kraujyje

sutrikimai

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Nedažni

Inkstų veiklos sutrikimas, kraujas šlapime, šlapimo

sutrikimai

 

pūslės ir šlaplės sutrikimai

 

Reti

Nefropatija (įskaitant nefritą)

Lytinės sistemos ir krūties

Nedažni

Menstruacinio ciklo ir kraujavimo iš gimdos

sutrikimai

 

sutrikimai (įskaitant amenorėją), krūtų sutrikimai

 

Reti

Lytinės funkcijos sutrikimas

Bendrieji sutrikimai ir

Dažni

Karščiavimas, skausmas (bet kurios vietos), astenija,

vartojimo vietos pažeidimai

 

niežėjimas (bet kurios vietos), injekcijos vietos

 

 

reakcijos

 

Nedažni

Šalčio krėtimas, į gripą panaši liga, pakitęs

 

 

temperatūros pojūtis, naktinis prakaitavimas, veido

 

 

paraudimas

 

Reti

Fistulė (bet kurios vietos)

Organų sistemų klasės

Dažnis

Nepageidaujamos reakcijos

Tyrimai

Nedažni

Šarminės fosfatazės aktyvumo kraujyje padidėjimas,

 

 

krešėjimo laiko pailgėjimas

 

Reti

Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje

Sužalojimai, apsinuodijimai

Nedažni

Odos pažeidimai, pablogėjęs gijimas

ir procedūrų komplikacijos

 

 

*Šie reiškiniai buvo susiję su NNF klasės antagonistais, bet paplitimo dažnis, vartojant certolizumabo

pegolio, nežinomas.

 

 

Vartojant Cimzia kitomis indikacijomis nedažnai buvo pastebėta dar tokių nepageidaujamų reakcijų: virškinimo trakto stenozė ir obstrukcija, bendras fizinės sveikatos būklės pablogėjimas, spontaninis abortas ir azoospermija.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Infekcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito tyrimų metu naujų infekcijų atvejų pasireiškimo dažnis Cimzia gydytų pacientų grupėje buvo 1,03 paciento metams, o placebo grupėje – 0,92 paciento metams. Infekcijos pirmiausiai buvo šios: viršutinių kvėpavimo takų infekcijos, šlapimo takų infekcijos, apatinių kvėpavimo takų infekcijos ir herpes viruso sukeltos infekcijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu naujų sunkių infekcijų atvejų nustatyta daugiau Cimzia gydytų pacientų grupėje (0,07 paciento metams; visos dozės), lyginant su placebo grupe (0,02 paciento metams). Dažniausios sunkios infekcijos buvo pneumonija, tuberkuliozės infekcija. Sunkios infekcijos taip pat buvo invazinės oportunistinės infekcijos (pvz., pneumocistozė, grybelinis ezofagitas, nokardiozė ir išplitusi juosiančioji pūslelinė). Nėra duomenų, kad infekcijų pavojus didėja ilgėjant ekspozicijai (žr. 4.4 skyrių).

Piktybiniai navikai ir limfoproliferacinės ligos

Atliekant Cimzia RA klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo 4049 pacientai, atitinkantys

9277 paciento metams, buvo nustatytas 121 piktybinių auglių atvejis, įskaitant 5 limfomos atvejus ir išskyrus odos ne melanomą. Klinikinių reumatoidinio artrito tyrimų metu skiriant Cimzia limfomų atvejų dažnis buvo 0,05/100 paciento metų, o melanomos atvejų dažnis buvo 0,08/100 paciento metų (žr. 4.4 skyrių). Klinikinio psoriazinio artrito III fazės tyrimo metu buvo nustatytas vienas limfomos atvejis.

Autoimuninės reakcijos

Pagrindiniuose tyrimuose iš tų asmenų, kurie tyrimo pradžioje buvo ANA neigiami, 16,7% gydytų Cimzia atsirado teigiami ANA titrai, palyginus su 12,0% asmenų placebo grupėje. Iš tų asmenų, kurių tyrimo pradžioje antikūnai prieš dsDNA buvo neigiami, 2,2% gydytų Cimzia atsirado teigiami antikūnų prieš dsDNA titrai, palyginus su 1,0% asmenų placebo grupėje. Ir placebu kontroliuojamų, ir atvirų pratęstų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu nedažnai pastebėtas į raudonąją vilkligę panašus sindromas. Gauta pranešimų ir apie kitas imuninės sistemos pakitimų būkles, tačiau priežastinis ryšys su Cimzia nežinomas. Ilgalaikio gydymo Cimzia poveikis autoimuninių ligų atsiradimui nežinomas.

Injekcijos vietos reakcijos

Placebu kontroliuojamų reumatoidinio artrito klinikinių tyrimų metu 5,8% Cimzia vartojusių pacientų atsirado injekcijos vietos reakcijos, tokios kaip paraudimas, niežėjimas, hematoma, skausmas, patinimas ar kraujosruvos, lyginant su 4,8% pacientų placebo grupėje. 1,5% pacientų, gydytų Cimzia pasireiškė skausmas injekcijos vietoje, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje

Padidėjusio kreatinfosfokinazės aktyvumo kraujyje dažnis paprastai buvo didesnis pacientams, sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (ang. axSpA), lyginant su sergančiais reumatoidiniu artritu. Dažnis padidėjo abiejose pacientų grupėse, tiek gydytų placebu (2,8% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,4% sergantiems reumatoidiniu artritu), tiek ir gydytų Cimzia (4,7% sergantiems ašiniu spondiloartritu be radiologinių požymių (axSpA) ir 0,8% sergantiems reumatoidiniu artritu). Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje axSpA tyrime dažniausiai buvo lengvas ar vidutinio sunkumo, trumpalaikis ir nežinomos klinikinės reikšmės, bet nebuvo atvejo, kad dėl to būtų nutrauktas tyrimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Klinikiniai tyrimai neparodė tokio toksinio poveikio, kuris apribotų dozę. Buvo skiriamos kartotinės dozės iki 800 mg po oda bei 20 mg/kg į veną. Perdozavus rekomenduojama atidžiai stebėti pacientą, ar nepasireikš bet kokių nepageidaujamų reakcijų ar reiškinių, ir prireikus nedelsiant pradėti atitinkamą simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, naviko nekrozės faktoriaus alfa (NNFα) inhibitoriai, ATC kodas – L04AB05

Veikimo mechanizmas

Cimzia pasižymi didele trauka žmogaus NNFα ir susijungia esant disociacijos konstantai 90 pM. NNFα yra pagrindinis prouždegiminis citokinas, atliekantis svarbiausią vaidmenį uždegiminiame procese. Cimzia selektyviai neutralizuoja NNFα (IC90 4 ng/ml, kad nuslopintų žmogaus NNFα

in vitro L929 pelių fibrosarkomos citotoksiškumo tyrime), bet neneutralizuoja limfotoksino α (NNFβ).

Cimzia priklausomai nuo dozės neutralizuoja su membrana susijungusį ir tirpų žmogaus NNFα. Inkubuojant monocitus su Cimzia pastebėtas nuo dozės priklausomas lipopolisacharidų (LPS) indukuotų NNFα ir IL1β produkcijos slopinimas žmogaus monocituose.

Cimzia neturi Fc (angl. Fragment crystallizable) imunoglobulino fragmento, kuris normaliai būna pilname antikūne, todėl neprijungia komplemento ir nesukelia nuo antikūnų priklausomo ląstelių

in vitro sukelto citotoksiškumo. Jis in vitro nesužadina iš žmogaus periferinio kraujo išskirtų monocitų ar limfocitų apoptozės ir neutrofilų degranuliacijos.

Klinikinis veiksmingumas

Reumatoidinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti dviem atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamais, dvigubai aklu būdu atliktais klinikiniais tyrimais su ≥ 18 metų amžiaus pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos (angl. ACR) kriterijais RA-I (RAPID 1) ir RA-II (RAPID 2). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 9 sąnariai, ir jiems buvo nustatytas aktyvus RA mažiausiai prieš 6 mėnesius iki įtraukiant į tyrimą. Abiejų tyrimų metu Cimzia buvo vartojamas po oda kartu su geriamu MTK, kuris buvo vartojamas 2 mėnesius pastoviomis dozėmis mažiausiai 10 mg per savaitę trumpiausiai 6 mėnesius. Cimzia vartojimo su kitais, ne MTK ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV) patirties nėra.

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamu, dvigubai aklu būdu atliktu klinikiniu tyrimu (C-EARLY), kuriame dalyvavo aktyviu RA sergantys suaugę pacientai, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV. C-EARLY tyrime dalyvavo ≥18 metų amžiaus pacientai, kuriems buvo sutinę bei skaudėjo ≥4 sąnariai ir turėjo būti diagnozuotas vidutinio sunkumo arba sunkus aktyvus ir progresuojantis RA per 1 metus (apibrėžtas pagal 2010 m. ACR/Europos Lygos prieš reumatą (EULAR) klasifikacijos kriterijus). Pacientams vidutinis laikas nuo diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą buvo 2,9 mėn. ir jiems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV (įskaitant MTK). Abiejose, tiek Cimzia, tiek ir placebo grupėse, MTK buvo pradėtas vartoti 0 savaitę (10 mg per savaitę) ir titruotas iki didžiausios toleruojamos dozės iki

8 savaitės (buvo skiriama mažiausiai 15 mg per savaitę, daugiausiai 25 mg per savaitę) ir palaikoma visame tyrime (po 8 savaitės vidutinė MTK dozė placebo ir Cimzia gupėse buvo 22,3 mg per savaitę ir 21,1 mg per savaitę atitinkamai).

2 lentelė

Klinikinių tyrimų apibūdinimas

 

Tyrimo

Pacientų

Veiksmingas dozavimas

Tyrimo tikslai

numeris

skaičius

 

 

RA-I

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių bei simptomų, gydymo ir

(52 savaitės)

 

su MTK

struktūrinių pažeidimų įvertinimas.

 

 

200 mg ar 400 mg kas

Bendros pirminės vertinamosios baigtys:

 

 

2 savaites

ACR 20 rodiklis 24 savaitę ir mTSS (angl.

 

 

su MTK

modified Total Sharp Scores – modifikuoti

 

 

 

suminiai Sharp balai) pokyčiai, palyginti su

 

 

 

pradiniais duomenimis 52 savaitę

RA-II

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(24 savaitės)

 

su MTK

pažeidimų įvertinimas.

 

 

200 mg ar 400 mg kas

Pirminė vertinamoji baigtis: ACR 20 rodiklis

 

 

2 savaites

24 savaitę.

 

 

su MTK

 

C-EARLY

400 mg (0, 2, 4 savaitės)

Požymių ir simptomų gydymo ir struktūrinių

(iki 52

 

su MTK

pažeidimų įvertinimas pacientams, kuriems

savaitės)

 

200 mg kas 2 savaites

anksčiau netaikytas gydymas LMARV.

 

 

su MTK

Pagrindinė vertinamoji baigtis: tiriamųjų

 

 

 

dalis, kuriems 52 savaitę yra ilgalaikė

 

 

 

remisija*

mTSS: modified Total Sharp Score – modifikuoti suminiai Sharp balai

*Ilgalaikė remisija 52 savaitę apibrėžta pagal DAS28 [ENG] <2,6 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę.

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų RA-I ir RA-II rezultatai yra pateikti 3 lentelėje. Palyginti su placebo grupe, abiejų klinikinių tyrimų metu reikšmingai didesnis atsakas pagal ACR 20 ir ACR 50 buvo pasiektas jau nuo 1 ir 2 savaitės atitinkamai. Atsakas išsilaikė 52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II). RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Iš jų, 427 pacientai baigė du metus trukusią atviro tyrimo tąsos studiją ir Cimzia vartojo iš viso 148 savaites. Tuo metu stebimas ACR 20 atsakas buvo 91%. Pagal DAS28 (ENG) sumažėjimas (RA-I) nuo pradinių rodmenų

52 savaitę (RA-I) ir 24 savaitę (RA-II) buvo reikšmingai didesnis (p<0,001) lyginant su placebu ir laikėsi 2 metus RA-I atviro tyrimo tąsoje.

3 lentelė

ACR atsakas RA-I ir RA-II klinikinių tyrimų metu

 

 

 

 

 

RA-I tyrimas

RA-II tyrimas

 

 

Metotreksato derinys

Metotreksato derinys

 

 

(24 ir 52 savaitės)

(24 savaitės)

Atsakas

 

Placebas + MTK

Cimzia

Placebas + MTK

 

Cimzia

 

 

N=199

200 mg + MTK

N=127

 

200 mg + MTK

 

 

kas 2 savaites

 

kas 2 savaites

 

 

 

N=393

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

14%

59%**

9%

57%**

 

52 savaitė

 

13%

53%**

N/D

 

N/D

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

8%

37%**

3%

33%**

 

52 savaitė

 

8%

38%**

N/D

 

N/D

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

24 savaitė

 

3%

21%**

1%

16%*

 

52 savaitė

 

4%

21%**

N/D

 

N/D

Didesnis klinikinis

1%

13%**

 

 

 

 

atsakasa.

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia, palyginti su placebu: *p≤0,01, **p<0,001

a. Didesnis klinikinis atsakas apibrėžtas kaip ACR 70 atsakas kiekvieno vertinimo metu pastoviai 6 mėnesių laikotarpiu.

Buvo remiamasi Wald p dydžiais palyginant gydymus ir naudojantis logistine regresija su gydymo ir srities faktoriais.

Atsako procentinė išraiška pagrįsta skaičiumi asmenų, iš kurių buvo surinkti duomenys (n) iki tos vertinamosios baigties ir laiko, kurie gali skirtis nuo N.

C-EARLY tyrimas tenkino pagrindinę ir svarbiausias antrines vertinamąsias baigtis. Pagrindiniai tyrimo rezultatai pateikti 4 lentelėje.

4 lentelė: C-EARLY tyrimas: procentas pacientų su ilgalaike remisija ir ilgalaikiu mažu ligos aktyvumu 52 savaitę

Atsakas

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=213

N=655

Ilgalaikė remisija*

15,0%

28,9%**

(DAS28 (ENG) <2,6 abiejose 40 savaitę ir 52 savaitę)

 

 

Ilgalaikis mažas ligos aktyvumas

28,6%

43,8%**

(DAS28 (ENG) ≤3,2 ir 40 savaitę, ir 52 savaitę)

 

 

*Tyrimo C-EARLY pagrindinė vertinamoji baigtis (iki 52 savaitės)

Pilnos analizės rinkinys, atsako į gydymą nebuvimo priskyrimas trūkstamai vertei

**Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK: p<0,001

p reikšmė buvo įvertinta logistinės regresijos modeliu su gydymo, srities ir laiko faktoriais nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su >4 mėn.)

Cimzia + MTK grupės pacientams pagal DAS 28 (ENG) buvo didesnis sumažėjimas nuo pradinių rodmenų, palyginti su placebu + MTK grupe, anksčiausiai pastebėtas 2 savaitę ir tęsėsi iki 52 savaitės (p<0,001 kiekvieno vizito metu). Remisijos įvertinimai (DAS28 (ENG) <2,6), mažo ligos aktyvumo (DAS28 (ENG) ≤3,2) būklė, ACR 50 ir ACR 70 iki vizito parodė, kad Cimzia + MTK gydymas lėmė greitesnį bei didesnį atsaką, nei gydymas placebu + MTK. Šie rezultatai tiriamiesiems, kuriems anksčiau nebuvo taikytas gydymas LMARV, išsilaikė per 52 gydymo savaites.

Rentgenologinis atsakas

RA-I metu sąnarių struktūros pažeidimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal mTSS ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 52 savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Cimzia vartojantiems pacientams 24 savaitę ir 52 savaitę buvo nustatytas reikšmingai mažesnis rentgenologinis progresavimas, negu gavusių placebo pacientams (žr. 5 lentelę). Placebo grupėje 52% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologinio progresavimo (mTSS ≤ 0,0), Cimzia gydomų pacientų, gaunančių 200 mg preparato, grupėje 69% nebuvo rentgenologinio progresavimo.

5 lentelė

RA-I nustatyti pokyčiai per 12 mėnesių

 

 

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

 

N=199

200 mg + MTK

200 mg + MTK

 

Vidurkis (SD)

N=393

Placebas + MTK

 

 

Vidurkis (SD)

Vidutinis skirtumas

mTSS

 

 

 

52 savaitė

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Erozijos balas

 

 

 

52 savaitė

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

JSN balas

 

 

 

52 savaitė

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

mTSS ir erozijos balų p dydžiai buvo < 0,001, o JSN balų p dydžiai abu kartus buvo ≤ 0,01. Kovariacijos analizė (ANCOVA) buvo pritaikyta klasifikuoti kiekvieno matmens pokyčiams lyginant su pradiniais duomenimis, kur sritis ir gydymas laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

RA-I pradžioje aktyviam gydymui aklu būdu buvo atrinkti 783 pacientai. Praėjus 52 savaitėms, placebu kontroliuojamą gydymą baigė 508 pacientai ir dalyvavo atviro tyrimo tąsoje. Struktūrinių pažeidimų progresavimo nuslopinimas buvo stebimas 449 pacientams, kurie baigė 2 metus trukusį gydymą Cimzia (RA-I ir atviro tyrimo tąsoje) ir turėjo vertingų duomenų per 2 metų laikotarpį.

C-EARLY tyrimo metu, 52 savaitę gydymas Cimzia + MTK nuslopino rentgenologiškai nustatomą progresavimą, lyginant su gydymu placebu + MTK (žr. 6 lentelę). Placebo + MTK grupėje 49,7% pacientų 52 savaitę nepastebėta rentgenologiškai nustatomo progresavimo (mTSS pokyčiai ≤ 0,5), palyginti su 70,3% Cimzia + MTK grupėje (p<0,001).

6 lentelė

Rentgenologiškai nustatomass pokytis C-EARLY tyrime 52 savaitę

 

Placebas + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

Cimzia 200 mg + MTK

 

N=163

N=528

Placebas + MTK

 

Vidurkis SD

Vidurkis (SD)

Skirtumas*

mTSS

1,8 (4,3)

0,2 (3,2)**

-0,978 (-1,005, -0,500)

52 savaitė

 

 

 

Erozijos balas

1,1 (3,0)

0,1 (2,1)**

-0,500 (-0,508, -0,366)

52 savaitė

 

 

 

JSN balas

0,7 (2,3)

0,1 (1,7)**

0,000 (0,000, 0,000)

52 savaitė

 

 

 

Rentgenologinis rinkinys su linijine ekstrapoliacija.

*Pokyčio ir 95% asimptotinio (Moses) pasikliautinojo intervalo vertinimas pagal Hodges-Lehmann. **Cimzia + MTK palyginti su placebu + MTK p<0,001. P reikšmė buvo įvertinta ANCOVA modeliu kur gydymas, sritis ir laikas nuo RA diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą (≤4 mėn. palyginti su >4 mėn.) laikomi faktoriais, o pradiniai duomenys klasifikuojami kaip kovariacija.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

RA-I ir RA-II metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas pastebimas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI) ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS) nuo

1 savaitės iki tyrimų pabaigos, lyginant su placebo grupe. Abiejų tyrimų metu Cimzia gydyti pacientai nurodė gerokai didesnį pagerėjimą pagal SF-36 „Fizinių ir Psichikos komponentų santrauką“ ir visų

sričių balus. RA-I tyrimo atviro pratęsimo metu fizinės funkcijos pagerėjimas ir HRQoL buvo reikšmingi ir laikėsi 2 metus. Cimzia gydyti pacientai nurodė statistiškai patikimą pagerėjimą, vertinant pagal darbo našumo apklausą, palyginti su placebo grupe.

C-EARLY metu Cimzia + MTK gydytiems pacientams, palyginti su placebu + MTK gydytais pacientais, 52 savaitę nustatytas reikšmingas skausmo pagerėjimas, vertinant pagal paciento artrito skausmo įvertinimą (angl. PAAP) - 48,5 palyginti su - 44,0 (mažiausias kvadratų vidurkis) (p<0,05).

DoseFlex klinikinis tyrimas

Cimzia 2 dozavimo būdų (po 200 mg kas 2 savaites ir po 400 mg kas 4 savaites), lyginant su placebu, veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti 18 savaičių atviru įvedamuoju ir 16 savaičių atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamu klinikiniu tyrimu su suaugusiais pacientais, sergančiais aktyviu reumatoidiniu artritu, diagnozuotu remiantis Amerikos reumatologijos kolegijos

(angl. ACR) kriterijais, kuriems buvo stebimas nepakankamas atsakas į gydymą metotreksatu (MTK).

Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinąmąją dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to pradinio atviro periodo metu buvo vartojama Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites. Tiriamieji, kurie atsaką (pagal ACR 20) pasiekė 16 savaitę atsitiktinių imčių būdu 18 savaitę buvo atrinkti vartoti Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites, Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites ar placebą kartu su metotreksatu (MTK) papildomai 16 savaičių (bendra tyrimo trukmė: 34 savaitės). Šios 3 grupės buvo gerai subalansuotos, atsižvelgiant į klinikinį atsaką, gautą aktyvaus įvedamojo periodo metu (atsakas pagal ACR 20: 83-84% 18 savaitę).

Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo atsakas pagal ACR 20 34 savaitę. 34 savaitės duomenys pateikiami 7 lentelėje. Vartojant Cimzia abejais dozavimo būdais 34 savaitę buvo pasiektas ilgalaikis klinikinis atsakas ir jis buvo statistiškai reikšmingas lyginant su placebo grupe. Atsako pagal ACR 20 vertinamoji baigtis buvo pasiekta tiek vartojant Cimzia 200 mg kas 2 savaites, tiek ir vartojant Cimzia 400 mg kas 4 savaites.

7 lentelė: Atsakas pagal ACR DoseFlex klinikinio tyrimo metu pasiektas 34 savaitę

Tiriamojo vaistinio preparato

Cimzia 400 mg + MTK 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis. Po to

dozavimas nuo 0 iki 16 savaitės

vartojant Cimzia 200 mg + MTK kas 2 savaites

Atsitiktinės atrankos, dvigubai

Placebas + MTK

Cimzia

Cimzia

aklo gydymo dozavimas nuo 18

 

200 mg + MTK

400 mg + MTK

iki 34 savaitės

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

45%

67%

65%

p-reikšmė*

N/D

0,009

0,017

 

 

 

 

ACR 50

30%

50%

52%

p-reikšmė*

N/D

0,020

0,010

ACR 70

16%

30%

38%

p-reikšmė*

N/D

0,052

0,005

N/D: nėra duomenų

*Wald p-reikšmės Cimzia 200 mg, lyginant su placebu, ir Cimzia 400 mg, lyginant su placebu, palyginimui buvo įvertintos logistinės regresijos modeliais su gydymo faktoriais.

Ašinis spondiloartritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti vieno daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (AS001) metu, trukusio mažiausiai 3 mėnesius, kuriame dalyvavo 325 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu ašiniu spondiloartritu, kuris išsivystė suaugus, pagal spondiloartrito tarptautinės draugijos (angl. Assessments in Spondyloarthritis International Society (ASAS)) ašinio spondiloartrito klasifikavimo kriterijų vertinimą. Bendra ašinio spondiloartrito populiacija apima subpopuliacijas su radiologiniais ankilozinio spondilito (AS) požymiais ar be jų (ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių [ang. nr-axSpa]). Pagal Bath ankilozinio spondilito ligos aktyvumo indeksą - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

(BASDAI) ≥ 4, pagal skaitmeninę vertinimo skalę (angl. Numerical Rating Scale NRS) nuo 0 iki 10 - nugaros skausmas ≥ 4 ir padidėjusį CRB ar magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

nustatytus sakroileito požymius pacientai sirgo aktyvia ligos forma. Pacientai turėjo netoleruoti ar turėjo būti stebimas nepakankamas atsakas į gydymą bent vienu NVNU. Iš viso 16% pacientų anksčiau vartojo tumoro nekrozės faktoriaus (NNF) antagonistų. Pacientai buvo gydomi Cimzia 400 mg įsotinamąja doze 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebu. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites, arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebo. 87,7% pacientų kartu vartojo NVNU. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo atsakas pagal ASAS20 12 savaitę.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas 24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 156 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 204 savaitės. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 199 tiriamieji (61,2% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 204-tą savaitę.

Pagrindiniai veiksmingumo rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo 12 savaitę atsaką pagal ASAS20 pasiekė 58% pacientų, vartojusių Cimzia 200 mg dozę kas 2 savaites ir 64% pacientų, vartojusių Cimzia 400 mg dozę kas 4 savaites, lyginant su 38% pacientų, vartojusių placebo (p<0,01). Bendroje populiacijoje procentinis atsakas pagal ASAS20 buvo kliniškai reikšmingas ir žymiai didesnis Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo 1-os savaitės iki 24-os savaitės (p≤0,001 kiekvieno vizito metu). 12 ir 24 savaitę asmenų turinčių ASAS40 atsaką procentas buvo didesnis Cimzia vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo.

Panašūs rezultatai buvo pasiekti abiejose ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių subpopuliacijose. Moterims atsakas pagal ASAS20 statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo vartojusiųjų placebo iki 12 savaitės.

Statistiškai reikšmingi pagerėjimai pagal ASAS5/6, dalinės remisijos ir BASDAI-50 buvo pastebėti 12 ir 24 savaitėmis ir išsilaikė iki 48 savaitės tiek bendroje populiacijoje, tiek ir subpopuliacijose.

Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 8 lentelėje.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 204-tą savaitę visose populiacijose bei subpopuliacijose.

8 lentelė Pagrindiniai klinikinio tyrimo AS001 veiksmingumo rezultatai (pacientų procentas)

 

Ankilozinis spondilitas

Ašinis spondiloartritas

 

Ašinis

 

 

 

be radiologinių požymių

spondiloartritas

Parametrai

 

 

 

 

Bendra populiacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

Placebas

 

Visi Cimzia

 

N=57

dozavimo

N=50

dozavimo

N=107

 

dozavimo

 

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

 

būdai(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

 

N=218

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

37%

60%*

40%

61%*

38%

 

61%**

24 savaitė

33%

69%**

24%

68%**

29%

 

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

19%

45%**

16%

47%**

18%

 

46%**

24 savaitė

16%

53%**

14%

51%**

15%

 

52%**

ASAS5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

9%

42%**

8%

44%**

8%

 

43%**

24 savaitė

5%

40%**

4%

45%**

5%

 

42%**

Dalinė

 

 

 

 

 

 

 

remisija(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

 

24%**

12 savaitė

7%

28%**

10%

33%**

9%

 

30%**

24 savaitė

 

 

 

 

 

 

 

 

Ankilozinis spondilitas

Ašinis spondiloartritas

 

Ašinis

 

 

 

be radiologinių požymių

spondiloartritas

Parametrai

 

 

 

 

Bendra populiacija

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

Placebas

Visi Cimzia

 

N=57

dozavimo

N=50

dozavimo

N=107

dozavimo

 

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

būdai(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

BASDAI-50(c,d)

 

 

 

 

 

 

12 savaitė

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

24 savaitė

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Visi Cimzia dozavimo būdai = duomenys gauti iš Cimzia 200 mg dozę vartojusių kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis plius Cimzia 400 mg dozę vartojusių kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių

(c)Wald p-reikšmės pateikiamos gydymo palyginimui, naudojant logistinę regresiją su faktoriais gydymui ir sričiai

(d)Pilnas analizės rinkinys

NA = duomenų nėra

*p≤0,05, Cimzia lyginant su placebu **p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

Stuburo mobilumas

Stuburo mobilumas buvo įvertintas dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo periodo metu, naudojant BASMI keliuose laikotarpiuose, įskaitant tyrimo pradžią, 12-ą ir 24-ą savaites. Kliniškai ir statistiškai reikšmingi skirtumai tarp Cimzia vartojusių pacientų, lyginant su placebo vartojusiais pacientais, buvo stebimi kiekvieno vizito metu po pradinio tyrimo etapo. Skirtumai nuo placebo buvo didesni nr-axSpA nei AS subpopuliacijose, kurie gali būti dėl mažesnio lėtinio struktūrinio pakenkimo nr-axSpA pacientams.

Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, BASMI linijinių balų pagerėjimas, kuris buvo pasiektas 24- tą savaitę, išsilaikė 204-tą savaitę.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

AS001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal BASFI ir skausmo sumažėjimas, vertinant pagal bendrųjų ir naktinių nugaros skausmų NRS skales, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą nuovargio sumažėjimą pagal BASDAI-nuovargio punktą ir su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal ankilozinio spondilito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (ASOoL)) ir SF-36 „Fizinių ir psichikos komponentų santrauką“ ir pagal visų sričių balus, lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą ašinio spondiloartrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas daugiausia išsilaikė 204-tą savaitę.

Uždegimo slopinimas magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) būdu

Tomografijos sub-tyrimo metu, kuriame dalyvavo 153 pacientai, 12 savaitę uždegimo požymiai buvo įvertinti MRT būdu ir buvo stebėtas kryžmeninio klubo sąnario pokytis nuo tyrimo pradžios vertinant pagal SPARCC (angl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ir vertinant pagal ASspiMRT-a Berlyno modifikacijas nugarai. 12-ą savaitę reikšmingas abiejų kryžmeninio klubo sąnario ir nugaros uždegimo požymių slopinimas buvo stebimas Cimzia gydytiems pacientams (visose dozavimo grupėse), bendroje ašinio spondiloartrito populiacijoje, kaip ir ankilozinio spondilito ir ašinio spondiloartrito be radiologinių požymių sub-populiacijose.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime ir kurie turėjo pradines reikšmes bei reikšmes 204 savaitę, kryžmeninio klubo sąnario (n=72) ir nugaros (n=82) uždegiminių požymių slopinimas daugiausia išsilaikė 204-ą savaitę visoje ašinio spondiloartrito populiacijoje, taip pat ir AS bei nr-axSpA subpopuliacijose.

Psoriazinis artritas

Cimzia veiksmingumas ir saugumas buvo įvertinti daugiacentrio, atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo (PsA001) metu, trukusio mažiausiai 6 mėnesius, kuriame dalyvavo

409 ≥ 18 metų amžiaus pacientai, sergantys aktyviu psoriaziniu artritu, kuris išsivystė suaugus, pagal psoriazinio artrito klasifikavimo kriterijų vertinimą (angl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR)). Pacientams buvo sutinę ir skaudėjo ≥ 3 sąnariai ir buvo padidėję ūmios fazės reaktantai. Pacientai taip pat turėjo psoriazinių odos pažeidimų ar patvirtintą psoriazės diagnozę ir jiems buvo nesėkmingas gydymas 1 ar daugiau ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais (LMARV). Prieš tai buvo leidžiamas gydymas vienu NNF antagonistu ir 20% pacientų anksčiau vartojo NNF antagonistų. Pacientai vartojo Cimzia 400 mg įsotinamąja dozę 0, 2-ą ir 4-ą savaitėmis (abiejose gydymo grupėse) ar placebo. Po to buvo vartojama arba Cimzia 200 mg dozė kas 2 savaites, arba Cimzia 400 mg dozė kas 4 savaites, arba placebas kas 2 savaites. Atitinkamai 72,6% ir 70,2% pacientų kartu vartojo NVNU ir įprastų LMARV. Dvi pirminės vertinamosios baigtys buvo pacientų, kurie 12 savaitę pasiekė atsaką pagal ACR 20, dalis procentais ir jos pokytis, lyginant su pradiniais duomenimis pagal mTSS (angl. modified Total Sharp Scores – modifikuoti suminiai Sharp balai)

24 savaitę. Cimzia veiksmingumas ir saugumas, pacientams, sergantiems PsA, kuriems vyraujantys simptomai buvo sakroileitas ir ašinis spondiloartritas, atskirai tirti nebuvo.

Po 24 savaitės dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo gydymo periodo buvo atliekamas

24 savaičių trukmės aklos dozės periodas ir 168 savaičių trukmės atviro gydymo periodas. Ilgiausia tyrimo trukmė buvo 216 savaičių. Visi pacientai Cimzia vartojo aklos dozės periode ir atvirame periode. 264 tiriamieji (64,5% atsitiktiniu būdu atrinktų tiriamųjų) tyrimą baigė 216-tą savaitę.

Atsakas pagal ACR

Cimzia gydytiems pacientams 12-ą savaitę ir 24-ą savaitę buvo stebėtas statistiškai žymiai reikšmingesnis atsakas pagal ACR 20, lyginant su placebo gydytais pacientais (p<0,001). Procentinis atsakas pagal ACR 20 buvo kliniškai reikšmingas Cimzia 200 mg dozes kas 2 savaites ir Cimzia 400 mg dozes vartojusių pacientų grupėse, lyginant su placebo vartojusių pacientų grupe kiekvieno vizito metu nuo tyrimo pradžios iki 24-os savaitės (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu).

Gydymas Cimzia reikšmingai pagerino atsakus pagal ACR 50 ir ACR 70. Cimzia gydytiems pacientams 12-ą ir 24-ą savaitę buvo stebėtas psoriazinio artrito periferinio aktyvumo charakteristikų (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito) pagerėjimas (nominalus p≤0,001 kiekvieno vizito metu).

Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai pateikiami 9 lentelėje.

9 lentelė

Pagrindiniai klinikinio tyrimo PsA001 veiksmingumo rezultatai (pacientų

procentas)

 

 

 

 

Atsakas

 

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

12 savaitė

 

24%

58%**

52%**

24 savaitė

 

24%

64%**

56%**

ACR 50

 

 

 

 

12 savaitė

 

11%

36%**

33%**

24 savaitė

 

13%

44%**

40%**

ACR 70

 

 

 

 

12 savaitė

 

3%

25%**

13%*

24 savaitė

 

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

 

Atsakas

 

Placebas

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

kas 2 savaites

kas 4 savaites

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

 

PPSI 75 (c)

 

 

 

 

12 savaitė

 

14%

47%***

47%***

24 savaitė

 

15%

62%***

61%***

48 savaitė

 

N/D

67%

62%

(a) Cimzia vartojant kas 2 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(b)Cimzia vartojant kas 4 savaites prieš įsotinamąją 400 mg dozę skirtą 0, 2-ą, ir 4-ą savaitėmis

(c)Asmenims, kuriems buvo pažeista mažiausiai 3% psoriazės BSA gydymo pradžioje

*p<0,01, Cimzia lyginant su placebu **p<0,001, Cimzia lyginant su placebu

***p<0,001 (nominalus), Cimzia lyginant su placebu

Rezultatai gauti iš atsitiktinių grupių. Gydymo skirtumas: Cimzia 200 mg-placebas, Cimzia

400 mg-placebas (ir atitinkamai 95% PI ir p-dydis) yra įvertinti naudojant standartinį dvipusės Wald asimptotinės standartinės paklaidos testą. Jeigu gydymas nebuvo taikytas arba duomenys nebuvo gauti, pacientas buvo priskiriamas tų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas, grupei.

Iš 273 pacientų, kuriems pradžioje atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas

2 savaites ir Cimzia 400 mg kas 4 savaites, 48-ą savaitę gydymą vis dar tęsė 237 (86,8%) pacientai. Iš 138 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 200 mg kas 2 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 92, 68 ir 48 pacientams 48 savaitę. Iš 135 pacientų, kuriems atsitiktine tvarka buvo paskirta vartoti Cimzia 400 mg kas 4 savaites, atsakas į gydymą pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 pasireiškė atitinkamai 89, 62 ir 41 pacientui.

Tarp pacientų, kurie toliau dalyvavo tyrime, atsakas pagal ACR 20, ACR 50 ir ACR 70 išsilaikė 216- tą savaitę. Tuo pačiu metu pagerėjo ir kiti periferinės veiklos parametrai (pvz., sutinusių sąnarių skaičiaus, skausmingų arba jautrių sąnarių skaičiaus, daktilito ir entezito).

Rentgenologinis atsakas

PsA klinikinio tyrimo metu struktūrinių pažeidimų progresavimo slopinimas buvo vertinamas rentgenologiškai pagal modifikuotus suminius Sharp balus (mTSS) ir jo komponentų pokyčius, erozijos balus (EB) ir sąnarinio tarpo susiaurėjimo (angl. joint space narrowing – JSN) balus 24-ą savaitę, lyginant su pradiniais duomenimis. Psoriaziniui artritui buvo naudojami modifikuoti mTSS balai, apimant ir distalinius tarppirštakaulinius sąnarius. 24-ą savaitę gydymas Cimzia nuslopino rentgenologinį progresavimą, lyginant su gydymu placebu, matuojant suminio mTSS balo pokytį nuo buvusio prieš pradedant tyrimą (LS balo vidurkis [±SE] buvo 0,28 [±0,07] placebo grupėje, lyginant su 0,06 [±0,06] Cimzia visų dozių grupėse; p=0,007). Cimzia gydytiems pacientams rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 48 savaitės tame pacientų pogrupyje, kuriems yra padidėjęs rentgenologinio progresavimo pavojus (pacientai, kurių pradinis mTSS balas > 6). Pacientams, kurie toliau dalyvavo tyrime, rentgenologinio progresavimo slopinimas išsilaikė iki 216 savaitės.

Fizinio pajėgumo funkcijos atsakas ir su sveikata susiję rezultatai

PsA001 klinikinio tyrimo metu pacientams, kurie buvo gydyti Cimzia, nustatytas reikšmingas fizinio pajėgumo funkcijos pagerėjimas, vertinant pagal sveikatos vertinimo klausimyną – neįgalumo indeksą (angl. HAQ-DI), skausmo sumažėjimas, vertinant pagal PAAP, ir nuovargio sumažėjimas, matuojant pagal nuovargio įvertinimo skalę (angl. FAS), lyginant su placebo grupe. Cimzia gydyti pacientai nurodė reikšmingą su sveikata susijusį gyvenimo kokybės pagerėjimą, vertinant pagal psoriazinio artrito gyvenimo kokybės klausimyną (QoL (PsAQoL)) ir SF-36 „Fizinius ir psichikos komponentus“ ir psoriazinio artrito pagerėjimą, susijusį su našumu darbe ir buityje, vertinant pagal darbo našumo apklausą, lyginant su placebo grupe. Visų anksčiau minėtų pagrindinių veiksmingumo rezultatų pagerėjimas išsilaikė 216-tą savaitę.

Imunogeniškumas

Reumatoidinis artritas

RA placebu kontroliuojamųjų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6%. Maždaug trečdaliui pacientų, turinčių antikūnų, antikūnai buvo neutralizuojantys in vitro. Pacientams, kartu gydytiems imunosupresantais (MTK), rečiau išsivystė antikūnų nei tiems, kurie pradžioje nebuvo gydyti imunosupresantais. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje ir kai kuriems pacientams su sumažėjusiu vaisto veiksmingumu.

2 ilgalaikių (ekspozicija iki 5 metų) atvirų tyrimų metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 13% (8,4% visų pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,7% pacientų antikūnų susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaisto koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 9,1%. Panašiai kaip placebu kontroliuojamuose tyrimuose, antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusiu veiksmingumu kai kuriems pacientams.

Farmakodinamikos modelis pagrįstas tyrimo III fazės duomenų parodymais, kad apie 15% pacientų atsirado antikūnai, vartojant 6 mėnesius rekomenduojamų dozių režimu (200 mg kas 2 savaitės, didinant dozę), netaikant MTK gydymo. Šis skaičius sumažėja, padidinus taikomo MTK gydymo dozes. Šie duomenys sutinka su stebėjimo duomenimis.

Ašinis spondiloartritas

Placebu kontroliuojamųjų tyrimų III fazės metu, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys ašiniu spondiloartritu, bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 4,4%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 192 savaitės) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 9,6% (4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 4,8% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 6,8%.

Psoriazinis artritas

Placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo psoriaziniu artritu sergantys pacientai, metu bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia iki 24 savaitės, procentas buvo 11,7%. Antikūnų susidarymas buvo susijęs su sumažėjusia vaisto koncentracija plazmoje.

Viso tyrimo metu (iki 4 metų) bendras pacientų, kuriems bent vieną kartą buvo nustatyta antikūnų prieš Cimzia, procentas buvo 17,3% (8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo trumpalaikis ir dar 8,7% pacientų antikūnų prieš Cimzia susidarymas buvo nuolatinis).

Bendras pacientų, kuriems buvo nustatyti antikūnai su nuolatiniu vaistinio preparato koncentracijos plazmoje sumažėjimu, procentas buvo 11,5%.

Visoms indikacijoms

Duomenys atspindi pacientų, kurių antikūnų prieš Cimzia, tyrimų rezultatai ELISA mėginio metu buvo teigiami, procentą, kuris buvo labai priklausomas nuo tyrimo jautrumo ir specifiškumo. Be to, antikūnų nustatymas tyrimo metu gali būti paveiktas keleto faktorių, įskaitant mėginių paruošimą, jų surinkimo laiką, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir esamas ligas. Dėl šių priežasčių negalima lyginti antikūnų prieš Cimzia atsiradimo dažnį su antikūnų prieš kitus NNF antagonistus susidarymo dažnumu.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje proporcingos dozei. Farmakokinetika pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, organizme tokia pat kaip ir sveikų asmenų organizme.

Absorbcija

Suleisto po oda certolizumabo pegolio maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama tarp 54 ir 171 valandų po injekcijos. Certolizumabo pegolio biologinis prieinamumas (F) suleidus po oda yra maždaug 80% (nuo 76% iki 88%), palyginti su biologiniu prieinamumu suleidus jį į veną.

Pasiskirstymas

Tariamasis pasiskirstymo tūris (V/F) nustatytas 8,01 l pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, populiacijos farmakokinetine analize.

Biotransformacija ir eliminacija

Pegiliacija, kovalentinis PEG polimero prijungimas prie peptidų, sulėtina jų eliminaciją iš cirkuliacijos veikiant įvairiems mechanizmams, įskaitant sumažėjusį inkstų klirensą, sumažėjusią proteolizę ir sumažėjusį imunogeniškumą. Atitinkamai certolizumabo pegolis yra antikūno Fab’ fragmentas, sujungtas su PEG, kad galutinis plazmos pusinės Fab’ eliminacijos laikas pailgėtų iki tokio, kuris prilygtų viso antikūno eliminacijos laikui. Galutinis pusinės eliminacijos fazės laikas (t½) buvo maždaug 14 dienų visoms tirtoms dozėms.

Apskaičiuota, kad suleidus po oda klirensas yra 21,0 ml/val., atliekant reumatoidinio artrito populiacijos farmakokinetinę analizę su duomenų išsibarstymu 30,8% (CV) pakartotinai tiriant asmenis ir 22,0% – pakartotinai tiriant atvejus. Esant antikūnams prieš certolizumabo pegolį, jo klirensas padidėja maždaug tris kartus. Lyginant su asmenimis, sveriančiais 70 kg, klirensas yra 29% mažesnis pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 40 kg ir 38% didesnis sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių kūno svoris 120 kg.

Fab fragmentas sudarytas iš baltymo junginių ir tikėtina, kad proteolizės būdu bus suardytas iki peptidų ir amino rūgščių. Dekonjuguoto PEG komponentas greitai pašalinamas iš plazmos ir pašalinimo kiekis per inkstus nežinomas.

Ypatingosios populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Specialių klinikinių tyrimų, kuriais būtų galima nustatyti certolizumabo pegolio ar jo PEG frakcijos farmakokinetiką esant sutrikusiai inkstų funkcijai, nebuvo atlikta. Tačiau populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad asmenų, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, kreatinino klirensas nepakito. Nėra pakankamai duomenų, kad būtų galima rekomenduoti kitokį dozavimą, esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui. Tikėtina, kad certolizumabo pegolio polietileno glikolio (PEG) frakcijos farmakokinetika priklauso nuo inkstų funkcijos, tačiau ji nebuvo tirta pacientams, kuriems buvo sutrikusi inkstų funkcija.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nebuvo atlikta specialių klinikinių tyrimų, norint įvertinti sutrikusios kepenų funkcijos poveikį certolizumabo pegolio farmakokinetikai.

Senyvi pacientai (≥ 65 metų)

Specialių klinikinių tyrimų su senyvais pacientais nebuvo atlikta. Populiacijos farmakokinetikos analizės, atliktos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, iš kurių 78 asmenys (13,2% populiacijos) buvo 65 metų amžiaus ir vyresni, o seniausias asmuo turėjo 83 metus, duomenimis, amžius farmakokinetikai poveikio neturi.

Lytis

Lyties įtakos certolizumabo pegolio farmakokinetikai nebuvo. Moterų certolizumabo pegolio sisteminė ekspozicija gali būti šiek tiek didesnė, kadangi mažėjant kūno svoriui, mažėja ir klirensas.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

II ir III fazės klinikinių tyrimų duomenimis populiacijos ekspozicijos ir atsako sąryšis buvo nustatytas tarp vidutinės certolizumabo pegolio koncentracijos plazmoje laikotarpiu tarp dozių (Cavg) ir veiksmingumo (ACR 20 atsakui). Tipiška Cavg, kuri sukelia pusę maksimalios galimybės, kad bus

ACR 20 atsakas (EC50) buvo 17 µg/ml (95% PI: 10-23 µg/ml).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pagrindiniai ikiklinikiniai saugumo tyrimai buvo atlikti su cynomolgus beždžionėmis. Žiurkių ir beždžionių, skiriant dozes, didesnes negu žmonėms, histopatologiniai tyrimai parodė ląstelių,

daugiausia makrofagų, vakuolizaciją kai kuriuose organuose (limfmazgiuose, injekcijos vietoje, blužnyje, antinksčiuose, gimdoje, gimdos kaklelyje, smegenų kraujagysliniame rezginyje ir epitelinėse kraujagyslinio rezginio ląstelėse). Tikėtina, kad šis pakitimas buvo dėl PEG frakcijos pasisavinimo ląstelėse. Žmogaus vakuolizuotų makrofagų funkcijos tyrimai in vitro parodė, kad visos jų tirtos funkcijos išliko. Tyrimų su žiurkėmis duomenimis, davus vienkartinę PEG dozę, > 90% buvo pašalinta per 3 mėnesius. Daugiausia buvo pašalinima su šlapimu.

Certolizumabo pegolis kryžmiškai nereaguoja su graužikų NNF. Todėl reprodukcinio toksiškumo tyrimai buvo atlikti su homologiniu reagentu, atpažįstančiu žiurkių NNF. Šių duomenų svarba, vertinant pavojų žmogui gali būti nedidelė. Skiriant pegiliuoto graužikų antikūno prieš žiurkių NNFα Fab (cTN3 PF), po ilgalaikio NNFα slopinimo nebuvo stebima nepageidaujamo poveikio vaikingoms žiurkių patelėms, jų vaisingumui, embrio-fetaliniams, peri- ir postnataliniams reprodukcijos rodikliams. Žiurkių patinams buvo stebėtas spermatozoidų judrumo sumažėjimas ir spermatozoidų skaičiaus mažėjimo tendencija.

Pasiskirstymo tyrimai parodė, kad cTN3 PF patekimas per placentą į vaisiaus kraujotaką ir per pieną naujagimiui yra nereikšmingas. Žmogaus uždarojo placentos perdavimo modelio in vitro duomenimis nustatytas nedidelis ar nereikšmingas perdavimas į embriono ertmę (žr. 4.6 skyrių).

- Ikiklinikinių tyrimų metu nebuvo pastebėta jokio mutageninio ar klastogeninio poveikio.

Certolizumabo pegolio kancerogeniškumo tyrimai nebuvo atlikti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio acetatas

Natrio chloridas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3 Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Laikyti dozės skaičiuoklio užtaisą išorinėje pakuotėje, kad jis būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

1 ml dozės skaičiuoklio užtaise yra užpildytas švirkštas (I tipo stiklo) su stūmoklio kamščiu

(bromobutilo guma), kuriame yra 200 mg certolizumabo pegolio.

Pakuotės dydžiai: 2 dozės skaičiuoklio užtaisai ir 2 alkoholiu sumirkyti tamponai.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 6 (3 pakuotės po 2) dozės skaičiuoklio užtaisai ir 6 (3 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkyti tamponai.

Sudėtinės pakuotės, kuriose yra 10 (5 pakuotės po 2) dozės skaičiuoklio užtaisų ir 10 (5 pakuotės po 2) alkoholiu sumirkytų tamponų.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Išsami paruošimo ir vartojimo instrukcija Cimzia dozės skaičiuoklio užtaise pateikiama pakuotės lapelyje ir vartotojo vadove, kuris pateikiamas kartu su elektromechaniniu injekcijos prietaisu ava. Šis vaistinis preparatas tinkamas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Briuselis

Belgija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS(-IAI)

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/010

9. REGISTRACIJOS / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2009 m. spalio 1 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. gegužės 16 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai