Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasClopidogrel BMS
ATC kodasB01AC04
Sudėtisclopidogrel hydrogen sulphate
GamintojasBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plėvele dengtos tabletės
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel BMS 75 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu). Pagalbinės medžiagos: kiekvienoje tabletėje yra 3 mg laktozės ir 3,3 mg hidrinto ricinų aliejaus.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletės yra rožinės, apvalios, abipus išgaubtos; vienoje jų pusėje įspausta “75”, kitoje – “1171”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

 

 

 

neberegistruotas

Klopidogrelis vartojamas aterotrombozės reiškinių profilaktikai suaugusiems:

ligoniams, sergantiems miokardo infarktu (praėjus kelioms dienoms, bet mažiau negu 35),

 

 

preparatas

 

 

išeminiu insultu (praėjus 7 dienoms, bet mažiau negu 6 mėnesiams) ar nustatyta, taip pat

 

įsisenėjusia periferinių arterijų liga.

 

ligoniams, kuriems yra ūminis vainikinių arterijų sindromas:

 

-

Nesusijęs su ST segmento pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be

 

 

Q bangos), įskaitant ligonius, kuriems po perkutaninės vainikinių kraujagyslių procedūros

 

 

įstatomas stentas; šiais atvejais klopidogrelis derinamas su acetilsalicilo rūgštimi (ASR).

 

-

Gydytiems ligoniams, kuriems yra miokardo infarktas su ST segmento pakilimu ir kurie

 

 

tinkami gydyti trombolize , klopidogrelis skiriamas kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR)

Daugiau duomenų pateikiama 5.1 skyriuje.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

 

VaistinisLigoniams, kenčiantiems nuo ūminio vainikinių arterijų sindromo:

Suaugusiesiems ir senyviems žmonėms

 

Klopidogrelio reikia vartoti po 75 mg kartą per parą neatsižvelgiant į valgį.

-Nesusijusio su ST tarpo pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be Q bangos): iš pradžių reikia duoti vienkartinę 300 mg prisotinimo dozę, paskui – po 75 mg kartą per parą (kartu su 75 mg-325 mg acetilsalicilo rūgštimi (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, didžiausia nauda nustatyta vaistinio preparato vartojant tris mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

-Miokardo infarktas su ST segmento pakilimu: pradedant 300 mg prisotinimo doze, skiriama 75 mg klopidogrelio dozė vieną kartą per parą, kartu skiriant ASR ir trombolitikų, arba tik ASR. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis paskiriamas be prisotinimo dozės. Sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kaip galima anksčiau nuo simptomų pradžios ir tęsiamas ne mažiau kaip keturias savaites. Klopidogrelio ir ASR derinio vartojimo ilgiau kaip keturias savaites nauda netirta (žr. 5.1 skyrių).

Farmakogenetika

Bloga CYP2C19 metabolinė būklė yra susijusi su reakcijos į klopidogrelį susilpnėjimu. Optimalus dozavimo režimas asmenims, kurių fermentų, dalyvaujančių metabolizme, būklė bloga, dar nenustatytas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams kol kas nenustatytas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų su sutrikusia inkstų veikla gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, kuri gali sąlygoti kraujavimo diatezę, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų veiklos sutrikimas.

Patologinis kraujavimas, pavyzdžiui, kraujuojanti opa arba kraujo išsiliejimas į smegenis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

neberegistruotas

Jei gydant atsiranda klinikinipreparatasų kraujavimo simptomų, reikia nedelsiant nustatyti kraujo ląstelių kiekį ir/arba atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo pavojų ir

nepageidaujamai veikia kraują (žr. 4.8 skyrių). Klopidogrelį, kaip ir kitus antitrombocitinius vaistinius preparatus, turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems gali būti padidėjęs kraujavimo pavojus po traumos, operacijos arba dėl kitokios patologinės būklės, taip pat ligoniai, gydomi ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais ar nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) (įskaitant Cox-2 inhibitorius). Ligonį reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku nustatyti kraujavimo požymiai, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir/arba po invazinių širdies tyrimų ar

operacijų. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali Vaistinissustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių).

Jei ligonį numatoma operuoti ir trombocitų agregacijos slopinti laikinai nepageidaujama, gydymą klopidogreliu reikia nutraukti likus 7 dienoms iki operacijos. Prieš numatomą operaciją ir prieš pradėdamas vartoti bet kokius naujus vaistinius preparatus ligonis turi pasakyti gydytojui ir stomatologui, kad vartoja klopidogrelį. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl jį turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus (ypač kraujavimo iš virškinimo trakto ir į akis).

Ligonį reikia įspėti, kad vartojant klopidogrelį (vieną arba kartu su ASR) gali ilgiau kraujuoti ir kad jis praneštų gydytojui apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą.

Pavartoję klopidogrelio, net ir trumpai, labai retai ligoniai suserga trombine trombocitopenine purpura (TTP). Ji pasireiškia trombocitopenija ir mikroangiopatine hemolizine mažakraujyste, susijusia su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP kuri gali baigtis mirtimi, būtina gydyti nedelsiant; vienas iš gydymo būdų – plazmaferezė.

Atsižvelgiant į tai, kad trūksta duomenų, klopidogrelio negalima rekomenduoti ūminiam išeminiam insultui gydyti (per pirmąsias septynias dienas).

Farmakogenetika. Remiantis literatūros duomenimis, pacientams, turintiems genetiškai paveldėtą CYP2C19 funkcijos sutrikimą, veiklaus klopidogrelio metabolito sisteminis ir antitrombocitinis poveikis yra mažesnis, todėl jie dažniau nei pacientai su normalia CYP2C19 funkcija patiria širdies ir kraujagyslių reiškinius, dėl kurių išsivysto miokardo infarktas (žr. 5.2 skyrių).

šio fermento aktyvumą vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją ir klinikinį veiksmingumą. Reikia vengti kartu vartoti vaistų slopinančių CYP2C19 (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, taip pat 5.2 skyrių). Nors įrodymai dėl CYP2C19 slopinimo protonų siurblio inhibitorių vaistų grupės viduje skiriasi, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis klopidogrelio tarpusavio sąveika yra galima su visais šios grupės vaistiniais preparatais. Todėl reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorių grupės vaistų, nebent tai yra būtina. Nėra įrodymų, kad kiti vaistiniai preparatai mažinantys skrandžio sulčių rūgštingumą, tokie kaip H2 blokatoriai ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug, todėl juos klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliuneberegistruotasmetabolitu, tikėtina, kad vaistų slopinančių

Nedidelė patirtis ir gydant ligonius, kurių kepenų veikla vidutiniškai sutrikusi. Tokiems ligoniams gali būti dažniau hemoraginė diatezė, todėl klopidogreliu juos reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių)..

Clopidogrel BMS sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Geriamieji antikoaguliantai. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriai. Ligoniams, gydomiems glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais, klopidogrelį reikia vartoti atsargiai, nes gali padidėti kraujavimo pavojus po traumos, operacijos ar nuo kitų patologinių būklių (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR). ASR nekeičia klopidogrelio slopinamos trombocitų agregacijos, kurią

Šio vaistinio preparatopreparatassudėtyje yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą.

Vaistinissukelia ADP, tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno sukeltai trombocitų agregacijai. Vis dėlto kartu su klopidogreliu vieną parą dukart pavartojus po 500 mg ASR, klopidogrelio sukeltas

kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėja. Galima farmakodinaminė klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties sąveika, dėl jos gali padidėti kraujavimo pavojus. Taigi šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Nepaisant to, klopidogrelis ir ASR kartu buvo vartoti iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas. Atliekant sveikų žmonių klinikinį tyrimą, dėl vartojamo klopidogrelio nereikėjo mažinti heparino dozės, klopidogrelis nekeitė heparino poveikio kraujo krešumui. Kartu vartojamas heparinas nekeitė klopidogrelio slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai. Vis dėlto galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, didinanti kraujavimo pavojų, todėl šie vaistiniai preparatai kartu vartotini atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistiniai preparatai. Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną veikiančių bei kitokių trombolizinių vaistinių preparatų ir heparino grupės preparatų saugumas vertintas tyrimo, kuriame dalyvavo ūmaus miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo

atsiradimo dažnumas buvo panašus į nustatytą kartu vartojant trombolizinių vaistinių preparatų ar heparino ir ASR (žr. 4.8 skyrių).

NVNU. Kliniškai tiriamiems sveikiems savanoriams, kartu vartojusiems klopidogrelį ir naprokseną, didėjo slaptasis kraujavimas iš virškinimo trakto. Tačiau sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol kas neaišku, ar kraujavimo iš virškinimo trakto pavojų didina visi NVNU. Dėl to NVNU (įskaitant Cox-2 inhibitorius) ir klopidogrelį kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais.

neberegistruotas

 

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad vaistų slopinančių šio fermento aktyvumą vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją ir klinikinį veiksmingumą. Reikia vengti kartu vartoti vaistų slopinančių CYP2C19 (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistai slopinantys CYP2C19 yra omeprazolas ir esomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbamazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai

Nors įrodymai dėl CYP2C19 slopinimo protonų siurblio inhibitorių vaistų grupės viduje skiriasi, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis klopidogrelio tarpusavio sąveika yra galima su visais šios grupės preparatais. Todėl reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorių grupės vaistų, nebent tai yra būtina. Nėra įrodymų, kad kiti vaistiniai preparatai mažinantys skrandžio sulčių rūgštingumą, tokie kaip H2 blokatoriai ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Klopidogrelio ir kitų vaistinių preparatų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai

vartojamas fenobarbitalis, cimetidinas, estrogenai.

nustatyti atlikta keletas kitų klinikinių tyrimų. Vartojant klopidogrelį su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vaistiniaispreparataspreparatais kartu, kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Klopidogrelio farmakodinaminiam aktyvumui taip pat nedarė reikšmingos įtakos kartu su juo

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogrelio absorbcijos.

Žmogaus kepenų mikrosomų tyrimų duomenimis, klopidogrelio karboksilo rūgšties metabolitas gali slopinti citochromo P450 2C9 aktyvumą. Dėl to kraujo plazmoje gali padidėti vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja citochromas P450 2C9, koncentracija, pavyzdžiui, NVNU, fenitoino, tolbutamido. CAPRIE tyrimo rezultatai parodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą saugu.

VaistinisBe aprašytosios specifinės vaistinių preparatų sąveikos, klopidogrelio sąveikos tyrimų su kitais vaistiniais preparatais, dažnai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, neatlikta. Tačiau

klopidogrelio klinikiniuose tyrimuose dalyvavę ligoniai buvo gydomi įvairiais vaistiniais preparatais, iš jų diuretikais, beta adrenoblokatoriais, AKF inhibitoriais, kalcio antagonistais, cholesterolio koncentraciją mažinančiais, vainikines kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, taip pat vaistiniais preparatais nuo diabeto (įskaitant insuliną), epilepsijos, GPIIb/IIIa antagonistais; kliniškai svarbios nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kadangi nėra klinikinių duomenų apie nėščiųjų gydymą klopidogreliu, atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Ar klopidogrelio išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad klopidogrelio su pienu išsiskiria. Atsargumo dėlei Clopidogrel BMS vartojimo laikotarpiu maitinimo krūtimi tęsti nerekomenduojama

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

tyrimuose, iš jų daugiau nei 9 000 pacientų gydėsi 1 metus ar ilgiau. Duomenys apie kliniškai svarbias CAPRIE, CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimų metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas pateikti toliau. Bendrai paėmus, CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Be klinikinių tyrimų patirties, buvo gauti ir spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas.

Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 42neberegistruotas000 pacientų, dalyvavusių klinikiniuose

Kraujavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija, pastebėta tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniam preparatui jau esant rinkoje. Šiuo atveju kraujavimas dažniausiai būdavo pastebėtas pirmąjį gydymo mėnesį.

CAPRIE tyrimo duomenimis, bendrasis kraujavimų dažnumas gydant arba klopidogreliu, arba ASR buvo 9,3 %. Stiprių kraujavimų buvo 1,4 % klopidogreliu ir 1,6 % ASR gydytų ligonių.

CURE tyrimo duomenimis, didelio kraujavimo reiškinių dažnis gydant klopidogreliu ir ASR priklausė nuo ASR dozės (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %). Tai pastebėta ir gydant placebu kartu su ASR (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Kraujavimų (gyvybei

mėnesius – 3,8 % ir 1,6 %, gydytų 6-9 mėnesius – 3,2 % ir 1,5 %, gydytų 9-12 mėnesių – 1,9 % ir 1,0 %.

Per pirmąsias 7 dienas po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 dienas iki operacijos (4,4 % klopidogreliu ir ASR ir 5,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių). Kai likus 5 dienoms iki šuntavimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6 % klopidogreliu ir ASR bei 6,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau (17,4 %), negu placebą ir ASR vartojusių grupėje (12,9 %). Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus (atitinkamai 1,3 % vartojusiųjų klopidogrelį ir

VaistinisASR grupėje ir 1,1 % vartojusiųjų placebą ir ASR grupėje). Tai atitiko ir pacientų pogrupiuose, į fibrinolizinį gydymą ar gydymą heparinu.

kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakteristikas, buvusias prieš pradedant tyrimą, ir pagal

COMMIT klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo ne į smegenis ir kraujavimo į smegenis bendrasis dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus (atitinkamai 0,6 % vartojusių klopidogrelį ir ASR grupėje ir 0,5 % vartojusių placebą ir ASR grupėje).

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios arba klinikinių tyrimų metu, arba pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje, pateiktos toliau lentelėje. Jų dažnis vertintas taip: dažnos (≥ 1/100, < 1/10), nedažnos (≥ 1/1 000, < 1/100), retos (≥ 1/10 000, < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

sistemų klasė

 

 

 

 

 

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

 

 

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Trombocitopenija,

Neutropenija,

Trombinė trombocitopeninė

 

 

limfinės

 

leukopenija,

įskaitant

purpura (TTP) (žr. 4.4

 

 

sistemos

 

eozinofilija

sunkią

skyrių), aplastinė anemija,

 

 

sutrikimai

 

 

neutropeniją

pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

agranulocitozė, sunki

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

granuliocitopenija,

 

 

 

 

 

 

mažakraujystė.

 

 

Imuninės

 

 

 

Seruminė liga,

 

 

sistemos

 

 

 

anafilaktoidinės reakcijos

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Psichikos

 

 

 

Haliucinacijos, sumišimas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Nervų

 

Kraujavimas į

 

Skonio jutimo sutrikimai

 

 

sistemos

 

kaukolės ertmę

 

 

 

 

sutrikimai

 

(kai kurie atvejai

 

 

 

 

 

 

buvo mirtini),

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas,

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

Akių

 

Kraujavimas

 

 

 

 

sutrikimai

 

akyse (junginėje,

 

 

 

 

 

 

akies obuolyje,

 

 

 

 

 

 

tinklainėje).

 

 

 

 

Ausų ir

 

 

Galvos

 

 

 

labirintų

 

 

sukimasis

 

 

 

sutrikimai

 

 

neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

Hematoma

 

 

Sunkus kraujavimas,

 

 

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas iš operacinės

 

 

 

 

 

 

žaizdos, vaskulitas,

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

Kvėpavimo

Kraujavimas iš

 

 

Kraujavimas kvėpavimo

 

 

sistemos,

nosies

 

 

sistemoje (kraujas

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

skrepliuose, kraujavimas

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

plaučiuose), bronchų

 

 

sutrikimai

 

 

 

spazmas, intersticinis

 

 

 

 

 

 

pneumonitas,

 

 

Virškinimo

Kraujavimas

Skrandžio opa ir

Kraujavimas

Kraujavimas virškinimo

 

 

trakto

virškinimo

dvylikapirštės

retroperitoni-

trakte ir retroperitoniniame

 

 

sutrikimai

preparatas

niame tarpe

tarpe (kai kuriais atvejais

 

 

trakte,

žarnos opa,

 

 

 

viduriavimas,

gastritas,

 

pasibaigęs mirtimi),

 

 

 

pilvo

vėmimas,

 

pankreatitas, kolitas

 

 

 

skausmas,

pykinimas,

 

(įskaitant opinį ar limfocitinį

 

 

 

dispepsija

vidurių

 

kolitą), stomatitas.

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

 

 

Kepenų,

 

 

 

Ūmus kepenų funkcijos

 

 

tulžies pūslės

 

 

 

nepakankamumas, hepatitas,

 

 

ir latakų

 

 

 

nenormalūs kepenų veiklos

 

 

Vaistinis

 

 

 

tyrimų rezultatai.

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Odos ir

Kraujosruvos

Išbėrimas,

 

Pūslinis dermatitas (toksinė

 

 

poodinio

 

niežulys,

 

epidermio nekrolizė, Stevens

 

 

audinio

 

kraujavimas odoje

 

Johnson sindromas,

 

 

sutrikimai

 

(purpura)

 

daugiaformė eritema),

 

 

 

 

 

 

angioedema, eritematozinis

 

 

 

 

 

 

 

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

 

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

išbėrimas, dilgėlinė, egzema,

 

 

 

 

 

paprastoji kerpligė.

 

Skeleto,

 

 

 

Kraujavimas į skeletą ar

 

raumenų ir

 

 

 

raumenis (hemartrozė),

 

jungiamojo

 

 

 

artritas, sąnarių skausmas,

 

audinio

 

 

 

raumenų skausmas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

Hematurija

 

Glomerulonefritas,

 

šlapimo takų

 

 

 

padidėjusi kreatinino

 

sutrikimai

 

 

 

koncentracija kraujyje,

 

Bendrieji

Kraujavimas

 

 

Karščiavimas

 

sutrikimai ir

dūrio vietoje

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

Pailgėjęs

neberegistruotas

 

 

 

kraujavimo laikas,

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

neutrofilų

 

 

 

skaičius,

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

trombocitų

 

 

 

skaičius

 

4.9. Perdozavimas

Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimo laikas ir prasidėti nenormalus kraujavimas. Pastebėjus kraujavimą reikia pradėti tinkamą gydymą.

Klopidogrelio farmakologinio antidoto nėra. Jei reikia nedelsiant koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, klopidogrelio poveikį gali pašalinti trombocitų perpylimas.

5.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1

Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną. ATC kodas:

B01AC/04.

preparatas

 

 

VaistinisKadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro fermentų CYP450 pagalba (kai kurie jų yra

Klopidogrelis yra vaisto pirmtakas, kurio vienas iš metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu jo metabolitu, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis pasirinktinai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų P2Y12 receptorių, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, dėl to slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo jungimosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7-10 parų) ir trombocitų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas trombocitų aktyvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą trombocitų agregaciją.

polimorfiniai arba gali būti slopinami kitų vaistų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama..

75 mg klopidogrelio paros dozė labai slopina ADP sukeliamą trombocitų agregaciją jau pirmąją parą. Jį vartojant kartotinai šis poveikis stiprėja ir nusistovi 3-7 dieną. Kai poveikis yra nusistovėjęs, 75 mg

paros dozė nuslopina agregaciją vidutiniškai 40-60 %. Nutraukus gydymą per 5 dienas trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas dažniausiai palaipsniui grįžta į pradinį lygį.

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas 4 dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 80 000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kuriuo palyginti klopidogrelis ir ASR, ir CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimai, kuriais palyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistinius preparatus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu.

Nesenas miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultasneberegistruotasar nustatyta periferinių arterijų liga

Atliekant CAPRIE tyrimą gydyti 19 185 ligoniai, kuriems buvo aterotrombozė: neseniai įvykęs miokardo infarktas (< 35 dienos) arba išeminis insultas (prieš 7 ar daugiau dienų, bet mažiau negu prieš 6 mėnesius) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi klinikinio stebėjimo dalyviai buvo randomizuoti: 1-3 metus viena dalis pacientų kasdien gėrė 75 mg klopidogrelio, kita dalis – 325 mg ASA. Dauguma ligonių pirmosiomis dienomis po ūminio miokardo infarkto buvo gydyti ASR.

Klopidogrelis reikšmingai mažino naujų išeminių reiškinių (miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirčių nuo kraujagyslių ligų) dažnumą, lyginant su ASR. Atliekant analizę paaiškėjo, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams buvo 939, o ASR gydytiems ligoniams – 1 020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) 8,7 % [95 % PI: 0,2-16,4]; p = 0,045); tai reiškia, kad iš 1 000 ligonių, gydytų dvejus metus, papildomai 10 ligonių (PI : 0-20) buvo apsaugoti nuo naujo išeminio reiškinio. Bendrojo mirtingumo, kaip antrinio kriterijaus, analizės duomenimis, reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR nepastebėta (atitinkamai 5,8 % ir 6,0 %).

Analizuojant pogrupius pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį insultą ir PAL), didžiausias teigiamas poveikis (statistiškai reikšmingas; p = 0,003) nustatytas ligoniams, sirgusiems PAL (ypač tiems, kurie

buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %, PI nuo 8,9 iki 36,2), ir mažesnis (reikšmingai nesiskyręs nuo ASR) preparatasinsultu sirgusiems ligoniams (SRS = 7,3 %, PI nuo -5,7 iki 18,7 [p=0,258]). Ligonių, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas, gydymas klopidogreliu buvo ne toks

veiksmingas kaip ASR, bet skirtumas statistiškai nereikšmingas (SRS = -4,0 %, PI nuo -22,5 iki 11,7 [p=0,639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad teigiamas klopidogrelio poveikis vyresniems kaip 75 metų ligoniams buvo mažesnis negu 75 metų ir jaunesniems ligoniams.

Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama vertinti įvairių pogrupių ligonių gydymo veiksmingumo, neaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai.

Ūminis vainikinių arterijų sindromas

CURE tyrimas apėmė 12 562 ligonius, kuriems buvo nesusijęs su ST tarpo pakilimu ūminis vainikinių

arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas, nesusijęs su Q banga) ir nuo

Vaistinispaskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios 24 valandos. Ligoniams turėjo būti EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs, palyginti su

viršutine normos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Randomizuoti ligoniai buvo gydomi klopidogreliu (prisotinimo 300 mg doze, paskui po 75 mg per parą) ir ASR (75-325 mg kartą per parą) (6 259 ligoniai) arba placebu ir ASR (6 303 ligoniai) kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais. Gydymo trukmė – iki vienerių metų. Atliekant CURE tyrimą 823 ligoniai (6,6 %) taip pat buvo gydomi GPIIb/IIIa receptorių antagonistais. Heparinais gydyti daugiau kaip 90 % ligonių; šis gydymas reikšmingai nekeitė santykinio kraujavimų dažnumo, būdingo klopidogreliu ir placebu gydytų ligonių grupėms.

Klopidogreliu gydytų ligonių, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis [kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas], buvo 582 (9,3 %), o placebu gydytų ligonių – 719 (11,4 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 20 % (95 % PI 10-28 %, p = 0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17 %, kai ligoniai buvo gydomi konservatyviai, 29 % – kai buvo atliekama perkutaninė transliuminalinė vainikinė angioplastika (PTCA) su stentu ar be jo, ir 10 % – kai buvo atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG)). Per 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ir 9-12 tyrimo mėnesius naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinės vertinamosios baigties) buvo

išvengta, t. y. santykinė rizika sumažėjo atitinkamai 22 % (PI: 8,6-33,4), 32 % (PI: 12,8-46,4), 4 % (PI: -26,9-26,7), 6 % (PI: -33,5-34,3) ir 14 % (PI: -31,6-44,2). Taigi po 3 mėnesių palankus gydymo klopidogreliu ir ASR pageidaujami pokyčiai toliau nedidėjo, o kraujavimų pavojus liko (žr. 4.4 skyrių).

CURE tyrimo duomenimis, klopidogrelio vartojimas sumažino poreikį gydyti tromboliziniais vaistiniais preparatais (SRS = 43,3 %, PI: 24,3-57,5 %) ir GPIIb/IIIa inhibitoriais (SRS = 18,2 %, PI:

6,5-28,3 %).

neberegistruotas

 

Ligonių, kuriems nustatyta kompleksinė pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų grupėje buvo 1 035 (16,5 %), o placebu gydytų grupėje – 1 187 (18,8 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 14 % (95 % PI 6–21 %, p = 0,0005). Ši nauda daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo [287 atvejai (4,6 %) klopidogreliu gydytų ligonių grupėje ir 363 atvejai (5,8 %) placebu gydytų ligonių grupėje]. Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos dažnumui nepastebėta.

Rezultatai, nustatyti vertinant pagal įvairius rodiklius (pvz., nestabilią krūtinės anginą arba MI be Q bangos, mažą ir didelį rizikos lygį, cukrinį diabetą, revaskuliarizacijos būtinumą, amžių, lytį ir kitus), atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2172 pacientų (17 % visų CURE dalyvavusių ligonių), kuriems buvo įstatytas stentas (Stent-CURE), duomenų post-hoc analizė parodė, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams pasireiškė reikšmingas reliatyvus rizikos sumažėjimas (RRS), palyginti su placebą vartojusiais pacientais: 26,2 %, vertinant pagrindinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą), bei 23,9 %, vertinant antrinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją). Be to, minėtiems pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendrus tyrimo rezultatus.

vaistinių preparatų, beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozės (75-325 mg kartą per parą).

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems ūminiu MI su ST segmento pakilimu, buvo vertintas 2 randomizuotuose, placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose klinikiniuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT.

Į CLARITY tyrimą buvo įtraukti 3491 pacientas, kuriems nuo MI su ST pakilimu pradžios buvo praėję ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriems buvo planuojama skirti gydymą trombolize. Pacientai gavo

klopidogrelį (300 mg prisotinimo dozė, po to 75 mg dozė vieną kartą per parą, n = 1 752) arba placebą

Klopidogrelio nauda nepriklauspreparatasė nuo kito neatidėliotino ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių ligos gydymo (pvz., heparino arba MMMH, GPIIb/IIIa antagonistų, lipidų koncentraciją mažinančių

Vaistinis(n = 1 739), kartu su abiem vaistiniais preparatais skiriant ASR (nuo 150 iki 325 mg prisotinimo dozė, po to nuo 75 iki 162 mg dozė per parą), fibrinolizinį preparatą ir, kai tiko, hepariną. Pacientai buvo

stebimi 30 dienų. Pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis) buvo arba angiogramoje prieš išmetimą matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, arba mirties, arba prieš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojusio MI atvejis. Pacientams, kurie nepergyveno angiografijos, pirminis tyrimo tikslas buvo mirtis arba iki aštuntosios dienos ar iki išrašymo iš ligoninės pasikartojęs MI. 19,7 % pacientų populiacijos buvo moterys, 29,2 % - 65 metų ir vyresni tiriamieji. 99,7 % pacientų gavo fibrinolitikų (fibrinui specifinius 68,7 %, fibrinui nespecifinius 31,1 %), 89,5 % - hepariną, 78,7 % - betablokatorių, 54,7 % - AKF inhibitorių ir 63 % - statinų.

Penkiolikai procentų (15,0 %) pacientų klopidogrelį gavusiųjų grupėje ir 21,7 % pacientų placebą gavusiųjų grupėje buvo nustatytas pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis), o tai rodo 6,7 % absoliutų sumažėjimą ir 36 % persvarą klopidogrelio naudai (95 % PI: 24, 47 %; p < 0,001). Daugiausia tai susiję su infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos atvejų sumažėjimu. Ši nauda buvo tokia pat visuose prespecifiniuose pacientų pogrupiuose, tarp jų pagal pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą arba vartotos fibrinolizės ar heparino tipą.

Į 2x2 faktorialo modelio klinikinį tyrimą COMMIT buvo įtraukti 45 852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios Hiso pluošto šakos blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos. Pacientai 28 dienas arba iki išrašymo iš ligoninės gavo klopidogrelį (75 mg per parą, n = 22 961) arba placebą (n = 22 891) kartu su ASR (162 mg per parą). Pirminiai tyrimo tikslai (pagrindinės vertinamosios baigtys) buvo bet kokios priežasties nulemta mirtis ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. 27,8 % tiriamųjų buvo moterys, 58,4 % - 60 metų ir vyresni pacientai (26 % - 70 metų ir vyresni), 54,5 % pacientų gavo fibrinolitikų.

Klopidogrelis reikšmingai sumažino bet kokios priežasties nulemtos mirties santykinę riziką iki 7 % (p = 0,029), kartotinio infarkto, insulto ar mirties derinio santykinę riziką iki 9 % (p = 0,002), o tai rodo atitinkamai 0,5 % ir 0,9 % absoliutų sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar fibrinolitikų vartojimo ir buvo stebima jau po 24 valandų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

neberegistruotas

 

Vienkartinai ir kartotinai geriamas po 75 mg per parą klopidogrelis greitai absorbuojamas. Didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (apytiksliai 2,2-2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg dozę) susidaro praėjus maždaug po 45 minutėms po pavartojimo. Sprendžiant iš metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojasi bent 50 % vaistinio preparato.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantysis (neveiklus) jo metabolitas in vitro laikinai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Tiek esant mažesnei, tiek didesnei vaistinio preparato koncentracijai, jungimasis in vitro neprisotinamas.

Metabolizmas preparatas

Klopidogrelis intensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais keliais: vienas jų yra veikiant esterazėms vyksta hidrolizė į neaktyvų karboksilo rūgšties darinį (85 % cirkuliuojančių metabolitų), o kitas – veikiant įvairios struktūros citochromams P450. Iš pradžių klopidogrelis verčiamas į tarpinį metabolitą 2-okso- klopidogrelį. Toliau vyksta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro veiklusis klopidogrelio metabolitas – tiolio darinys. In vitro šis apykaitos kelias yra lydimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentų. Veiklusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Šalinimas

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos

Vaistinislaikas yra 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito (neveiklaus) pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

Keli įvairios struktūros CYP450 fermentai aktyvina klopidogrelį. CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą. Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sąlygoja sutrikusį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85 % visų sutrikusios funkcijos alelių baltaodžiams ir 99 % azijiečiams. Kiti aleliai, lemiantys sutrikusį metabolizmą, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, tačiau bendroje populiacijoje jie yra retesni.

Paskelbti bendri CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai išvardinti žemiau pateiktoje lentelėje.

CYP2C19 fenotipo ir genotipo dažnis

 

 

Dažnis (%)

 

 

Baltaodžiai

Juodaodžiai

Kinai

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

Aktyvus metabolizmas: CYP2C19*1/*1

Vidutiniškas metabolizmas: CYP2C19*1/*2

ar*1/*3

 

 

 

Blogas metabolizmas: CYP2C19*2/*2, *2/*3

ar *3/*3neberegistruotas

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetikai buvo įvertinta 227 individams iš 7 paskelbtų tyrimų. Sumažėjęs CYP2C19 metabolizmo aktyvumas individams, kurie metabolizuoja vidutiniškai ir blogai, po 300 mg arba 600 mg pradinės dozės ir po 75 mg palaikomosios dozės pavartojimo sumažino veiklaus metabolito Cmax ir AUC iki 30 – 50 %. Mažesnis aktyvaus metabolito poveikis lėmė mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą arba didesnį liekamąjį trombocitų reaktyvumą. Iki šiol sumažėjusi vidutiniškai ir blogai metabolizuojančių asmenų antitrombocitinė reakcija į klopidogrelį buvo įvertinta 21 paskelbtame tyrime, kuriame dalyvavo 4 520 tiriamųjų. Santykinis antitrombocitinės reakcijos skirtumas tarp skirtingo genotipo grupių įvairių tyrimų duomenimis kinta priklausomai nuo metodo, pasirinkto šiai reakcijai įvertinti, tačiau paprastai ji būna didesnė negu 30 %.

Ryšys tarp CYP2C19 genotipo ir gydymo klopidogreliu rezultato buvo įvertintas 2 post hoc klinikinių tyrimų analizėse (dalis CLARITY tyrimo n = 465] ir TRITON-TIMI 38 tyrimo [n = 1477]) bei 5

kohortiniuose tyrimuose (iš viso n = 6 489). CLARITY ir viename iš kohortinių tyrimų (n = 765;

Trenk), širdies ir kraujagyslipreparatasų sistemos sutrikimų dažnis skirtingo genotipo grupėse labai nesiskyrė. metabolizmas sutrikęs (vidutiniškas ir blogas kartu), nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos

TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti), pacientams, kurių

sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais. Penktame kohortiniame tyrime (n=2208; Simon) tokie sutrikimai buvo dažniau stebimi tik blogai metabolizuojančiųjų grupėje.

Farmakogenetinis patikrinimas gali padėti nustatyti genotipus susijusius su CYP2C19 aktyvumo pokyčiais.

Gali būti ir kiti fermento CYP450 genetiniai variantai veikiantys klopidogrelio aktyvaus metabolito susidarymą.

VaistinisYpatingosios populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialiosioms populiacijoms nėra žinoma.

Inkstų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25 %) negu sveikų žmonių organizme, tačiau kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Kepenų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 dienų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas yra panašus kaip ir sveikiems žmonėms. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. “Farmakogenetika”).

Remiantis literatūra, duomenys apie Azijos populiaciją yra nepakankami, kad būtų galima įvertinti CYP genotipavimo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant neklinikinius žiurkių ir babuinų tyrimus, dažniausiai pastebėtas poveikis buvo kepenų pokyčiai. Jie pasireiškė nuo bent 25 kartus didesnių dozių už žmonių gydymui vartojamą 75 mg paros

 

neberegistruotas

dozę; kepenų pokyčius sukėlė poveikis vaistinį preparatą metabolizuojantiems kepenų fermentams.

Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio metabolizuojantiems kepenų

fermentams nepastebėta.

 

Duodant žiurkėms ir babuinams labai dideles dozes, atsirado skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijų, vėmimas).

Pelėms duodant klopidogrelio 78 savaites, o žiurkėms – 104 savaites dozėmis iki 77 mg/kg per parą (t. y. bent 25 kartus didesnėmis negu žmonių vartojama gydomoji 75 mg paros dozė), jokio kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Atlikta daug klopidogrelio genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau genotoksinio poveikio nenustatyta.

Ištirta, kad klopidogrelis neveikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, o žiurkėms ir triušiams nesukelia teratogeninio poveikio. Duodant klopidogrelio žindančioms žiurkių patelėms šiek tiek lėtėjo žiurkiukų raida. Specialiais farmakokinetikos tyrimais, atliktais su žymėtuoju klopidogreliu, nustatyta, kad nepakitusio vaistinio preparato ar jo metabolitų patenka į pieną. Dėl to gali pasireikšti tiesioginis (lengvas toksinis) arba netiesioginis (bloginantis pieno skonį) vaistinio preparato poveikis.

Laktozė

preparatas

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Manitolis (E421)

Makrogolis 6 000

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidrintas ricinų aliejus

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Dangalas:

VaistinisHipromeliozė (E464)

Triacetinas (E1518)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Poliravimo medžiaga:

Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

PVC/PVDC/aliuminio folijos lizdines plokšteles laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje. Aliuminio folijos lizdinėms plokštelėms specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Kartono dėžutė, kurioje yra 7, 14, 28, 30, 84, 90 ir 100 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC ir aliuminio folijos arba tik aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse.

Kartono dėžutė, kurioje yra 50x1 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC ir aliuminio folijos arba tik aliuminio folijos perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

neberegistruotas

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

 

Uxbridge Business Park

 

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH

 

Jungtinė Karalystė

 

preparatas

 

8. RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI

 

EU/1/08/464/001 - dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse EU/1/08/464/002 - dėžutė, kurioje yra 14 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/003- dėžutės, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/004 - dėžutė, kurioje yra 28 plėvele dengtos tabletės aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/005 - dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse EU/1/08/464/006 - dėžutė, kurioje yra 30 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos lizdinėse

Vaistinisplokštelėse

EU/1/08/464/007 - dėžutė, kurioje yra 50x1 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/008 - dėžutė, kurioje yra 50x1 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/009 - dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse EU/1/08/464/010 - dėžutė, kurioje yra 84 plėvele dengtos tabletės aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/011 - dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse EU/1/08/464/012 - dėžutė, kurioje yra 90 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/013 - dėžutė, kurioje yra 100 plėvele dengtų tablečių PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/014 - dėžutė, kurioje yra 100 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/018 - dėžutė, kurioje yra 7 plėvele dengtos tabletės PVC/PVDC/Al lizdinėse plokštelėse EU/1/08/464/019 - dėžutė, kurioje yra 7 plėvele dengtos tabletės aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data: 2008 m. liepos 16 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

 

 

neberegistruotas

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros (EMEA)

interneto svetainėje http://www.emea.europa.eu/

 

Vaistinis

preparatas

 

 

 

Plėvele dengtos tabletės.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel BMS 300 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 300 mg klopidogrelio (vandenilio sulfato pavidalu). Pagalbinės medžiagos: kiekvienoje tabletėje yra 12 mg laktozės ir 13,2 mg hidrinto ricinų aliejaus.

3. FARMACINĖ FORMA

Rausva, pailga tabletė, kurios vienoje jų pusėje įspausta “300”, kitoje – “1332”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

 

 

 

neberegistruotas

Klopidogrelis vartojamas aterotrombozės reiškinių profilaktikai suaugusiems:

ligoniams, sergantiems miokardo infarktu (praėjus kelioms dienoms, bet mažiau negu 35),

 

 

preparatas

 

 

išeminiu insultu (praėjus 7 dienoms, bet mažiau negu 6 mėnesiams) ar nustatyta, taip pat

 

isisenėjusia periferinių arterijų liga.

 

ligoniams, kuriems yra ūminis vainikinių arterijų sindromas:

 

-

Nesusijęs su ST segmento pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be

 

 

Q bangos), įskaitant ligonius, kuriems po perkutaninės vainikinių kraujagyslių procedūros

 

 

įstatomas stentas; šiais atvejais klopidogrelis derinamas su acetilsalicilo rūgštimi (ASR).

 

-

Gydytiems ligoniams, kuriems yra miokardo infarktas su ST segmento pakilimu ir kurie

 

 

tinkami gydyti trombolize , klopidogrelis skiriamas kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR).

Daugiau duomenų pateikiama 5.1 skyriuje.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

 

Suaugusiesiems ir senyviems žmonėms

 

Ši 300 mg klopidogrelio tabletė yra skirta prisotinamosios dozės taikymui pacientams, kenčiantiems nuo ūmaus širdies vainikinių kraujagyslių sindromo:

-Nesusijusio su ST tarpo pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be Q bangos): iš pradžių reikia duoti vienkartinę 300 mg prisotinimo dozę, paskui - po 75 mg kartą per parą (kartu su 75 mg-325 mg acetilsalicilo rūgštimi (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, didžiausia nauda nustatyta vaistinio preparato vartojant tris mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

-Miokardo infarktas su ST segmento pakilimu: pradedant 300 mg prisotinimo doze, skiriama 75 mg klopidogrelio dozė vieną kartą per parą, kartu skiriant ASR ir trombolitikų, arba tik ASR. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis

paskiriamas be prisotinimo dozės. Sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kaip galima anksčiau nuo simptomų pradžios ir tęsiamas ne mažiau kaip keturias savaites.Vaistinis

Klopidogrelio ir ASR derinio vartojimo ilgiau kaip keturias savaites nauda netirta (žr. 5.1 skyrių).

Palaikomajai klopidogrelio dozei reikia vartoti po 75 mg vieną kartą per parą neatsižvelgiant į valgį. Šiai dozei tiekiamos tabletės, kuriose yra 75 mg klopidogrelio.

Farmakogenetika

Bloga CYP2C19 metabolinė būklė yra susijusi su reakcijos į klopidogrelį susilpnėjimu. Optimalus dozavimo režimas asmenims, kurių fermentų, dalyvaujančių metabolizme, būklė bloga, dar nenustatytas (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams kol kas nenustatytas.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų su sutrikusia inkstų veikla gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, kuri gali sąlygoti kraujavimo diatezę, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba kuriai nors pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų veiklos sutrikimas.

Patologinis kraujavimas, pavyzdžiui, kraujuojanti opa arba kraujo išsiliejimas į smegenis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės neberegistruotas

nepageidaujamai veikia kraują (žr. 4.8 skyrių). Klopidogrelį, kaip ir kitus antitrombocitinius vaistinius preparatus, turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems gali būti padidėjęs kraujavimo pavojus po traumos, operacijos arba dėl kitokios patologinės būklės, taip pat ligoniai, gydomi ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais ar nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) (įskaitant Cox-2 inhibitorius). Ligonį reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku nustatyti kraujavimo požymiai, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir/arba po invazinių širdies tyrimų ar operacijų. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių).

Jei gydant atsiranda klinikinipreparatasų kraujavimo simptomų, reikia nedelsiant nustatyti kraujo ląstelių kiekį ir/arba atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo pavojų ir

VaistinisJei ligonį numatoma operuoti ir trombocitų agregacijos slopinti laikinai nepageidaujama, gydymą klopidogreliu reikia nutraukti likus 7 dienoms iki operacijos. Prieš numatomą operaciją ir prieš

pradėdamas vartoti bet kokius naujus vaistinius preparatus ligonis turi pasakyti gydytojui ir stomatologui, kad vartoja klopidogrelį. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl jį turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus (ypač kraujavimo iš virškinimo trakto ir į akis).

Ligonį reikia įspėti, kad vartojant klopidogrelį (vieną arba kartu su ASR) gali ilgiau kraujuoti ir kad jis praneštų gydytojui apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą.

Pavartoję klopidogrelio, net ir trumpai, labai retai ligoniai suserga trombine trombocitopenine purpura (TTP). Ji pasireiškia trombocitopenija ir mikroangiopatine hemolizine mažakraujyste, susijusia su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP kuri gali baigtis mirtimi, būtina gydyti nedelsiant; vienas iš gydymo būdų – plazmaferezė.

Atsižvelgiant į tai, kad trūksta duomenų, klopidogrelio negalima rekomenduoti ūminiam išeminiam insultui gydyti (per pirmąsias septynias dienas).

Farmakogenetika. Remiantis literatūros duomenimis, pacientams, turintiems genetiškai paveldėtą CYP2C19 funkcijos sutrikimą, veiklaus klopidogrelio metabolito sisteminis ir antitrombocitinis poveikis yra mažesnis, todėl jie dažniau nei pacientai su normalia CYP2C19 funkcija patiria širdies ir kraujagyslių reiškinius, dėl kurių išsivysto miokardo infarktas (žr. 5.2 skyrių).

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad vaistų slopinančių

inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, taip pat 5.2 skyrių). Nors įrodymai dėl CYP2C19 slopinimo protonų siurblio inhibitorių vaistų grupės viduje skiriasi, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis klopidogrelio tarpusavio sąveika yra galima su visais šios grupės vaistiniais preparatais. Todėl reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorių grupės vaistų, nebent tai yra būtina. Nėra įrodymų, kad kiti vaistiniai preparatai mažinantys skrandžio sulčių rūgštingumą, tokie kaip H2 blokatoriai ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug, todėl juos klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Nedidelė patirtis ir gydant ligonius, kurių kepenų veikla vidutiniškai sutrikusi. Tokiems ligoniams gali būti dažniau hemoraginė diatezė, todėl klopidogreliu juos reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

šio fermento aktyvumą vartojimas gali sumažinti veiklausneberegistruotasklopidogrelio metabolito koncentraciją ir klinikinį veiksmingumą. Reikia vengti kartu vartoti vaistų slopinančių CYP2C19 (CYP2C19

Clopidogrel BMS sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą. preparatas

Geriamieji antikoaguliantai. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių).

Glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriai. Ligoniams, gydomiems glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais, klopidogrelį reikia vartoti atsargiai, nes gali padidėti kraujavimo pavojus po traumos, operacijos ar nuo kitų patologinių būklių (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR). ASR nekeičia klopidogrelio slopinamos trombocitų agregacijos, kurią

sukelia ADP, tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno sukeltai trombocitų agregacijai. Vis

Vaistinisdėlto kartu su klopidogreliu vieną parą dukart pavartojus po 500 mg ASR, klopidogrelio sukeltas kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėja. Galima farmakodinaminė klopidogrelio ir

acetilsalicilo rūgšties sąveika, dėl jos gali padidėti kraujavimo pavojus. Taigi šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Nepaisant to, klopidogrelis ir ASR kartu buvo vartoti iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas. Atliekant sveikų žmonių klinikinį tyrimą, dėl vartojamo klopidogrelio nereikėjo mažinti heparino dozės, klopidogrelis nekeitė heparino poveikio kraujo krešumui. Kartu vartojamas heparinas nekeitė klopidogrelio slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai. Vis dėlto galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, didinanti kraujavimo pavojų, todėl šie vaistiniai preparatai kartu vartotini atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistiniai preparatai. Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną veikiančių bei kitokių trombolizinių vaistinių preparatų ir heparino grupės preparatų saugumas vertintas tyrimo, kuriame dalyvavo ūmaus miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo panašus į nustatytą kartu vartojant trombolizinių vaistinių preparatų ar heparino ir ASR (žr. 4.8 skyrių).

NVNU. Kliniškai tiriamiems sveikiems savanoriams, kartu vartojusiems klopidogrelį ir naprokseną, didėjo slaptasis kraujavimas iš virškinimo trakto. Tačiau sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol kas neaišku, ar kraujavimo iš virškinimo trakto pavojų didina visi NVNU. Dėl to NVNU (įskaitant Cox-2 inhibitorius) ir klopidogrelį kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliuneberegistruotasmetabolitu, tikėtina, kad vaistų slopinančių

šio fermento aktyvumą vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją ir klinikinį veiksmingumą. Reikia vengti kartu vartoti vaistų slopinančių CYP2C19 (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistai slopinantys CYP2C19 yra omeprazolas ir esomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbamazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai

Nors įrodymai dėl CYP2C19 slopinimo protonų siurblio inhibitorių vaistų grupės viduje skiriasi, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis klopidogrelio tarpusavio sąveika yra galima su visais šios grupės preparatais. Todėl reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorių grupės vaistų, nebent tai yra būtina. Nėra įrodymų, kad kiti vaistiniai preparatai mažinantys skrandžio sulčių rūgštingumą, tokie kaip H2 blokatoriai ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Klopidogrelio ir kitų vaistinių preparatų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai nustatyti atlikta keletas kitų klinikinių tyrimų. Vartojant klopidogrelį su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vaistiniais preparatais kartu, kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Klopidogrelio farmakodinaminiam aktyvumui taip pat nedarė reikšmingos įtakos kartu su juo vartojamas fenobarbitalis,preparatascimetidinas, estrogenai.

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogrelio absorbcijos.

Žmogaus kepenų mikrosomų tyrimų duomenimis, klopidogrelio karboksilo rūgšties metabolitas gali slopinti citochromo P450 2C9 aktyvumą. Dėl to kraujo plazmoje gali padidėti vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja citochromas P450 2C9, koncentracija, pavyzdžiui, NVNU, fenitoino, tolbutamido. CAPRIE tyrimo rezultatai parodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą saugu.

Be aprašytosios specifinės vaistinių preparatų sąveikos, klopidogrelio sąveikos tyrimų su kitais vaistiniais preparatais, dažnai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, neatlikta. Tačiau

Vaistinisklopidogrelio klinikiniuose tyrimuose dalyvavę ligoniai buvo gydomi įvairiais vaistiniais preparatais, iš jų diuretikais, beta adrenoblokatoriais, AKF inhibitoriais, kalcio antagonistais, cholesterolio

koncentraciją mažinančiais, vainikines kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, taip pat vaistiniais preparatais nuo diabeto (įskaitant insuliną), epilepsijos, GPIIb/IIIa antagonistais: kliniškai svarbios nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Kadangi nėra klinikinių duomenų apie nėščiųjų gydymą klopidogreliu, atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Ar klopidogrelio išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad klopidogrelio su pienu išsiskiria. Atsargumo dėlei Clopidogrel BMS vartojimo laikotarpiu maitinimo krūtimi tęsti nerekomenduojama

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 42neberegistruotas000 pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, iš jų daugiau nei 9 000 pacientų gydėsi 1 metus ar ilgiau. Duomenys apie kliniškai svarbias

CAPRIE, CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimų metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas pateikti toliau. Bendrai paėmus, CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Be klinikinių tyrimų patirties, buvo gauti ir spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas.

Kraujavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija, pastebėta tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniam preparatui jau esant rinkoje. Šiuo atveju kraujavimas dažniausiai būdavo pastebėtas pirmąjį gydymo mėnesį.

CAPRIE tyrimo duomenimis, bendrasis kraujavimų dažnumas gydant arba klopidogreliu, arba ASR buvo 9,3 %. Stiprių kraujavimų buvo 1,4 % klopidogreliu ir 1,6 % ASR gydytų ligonių.

CURE tyrimo duomenimis, didelio kraujavimo reiškinių dažnis gydant klopidogreliu ir ASR priklausė nuo ASR dozės (< 100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %). Tai pastebėta ir gydant placebu kartu su ASR (< 100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Kraujavimų (gyvybei pavojingų, gausių, negausių ir kitokių) pavojus mažėjo ilgėjant tyrimo trukmei: 0-1 mėnesį arba trumpiau klopidogreliu gydytų ligonių grupėje kraujavimų dažnumas buvo 9,6 %, placebo grupėje – 6,6 %, gydytų 1-3 mėnesius – klopidogrelio grupėje 4,5 %, o placebo grupėje 2,3 %, gydytų 3–6

mėnesius – 3,8 % ir 1,6 %, gydytų 6-9 mėnesius – 3,2 % ir 1,5 %, gydytų 9-12 mėnesių – 1,9 % ir

1,0 %.preparatas

Per pirmąsias 7 dienas po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 dienas iki operacijos (4,4 % klopidogreliu ir ASR ir 5,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių). Kai likus 5 dienoms iki šuntavimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6 % klopidogreliu ir ASR bei 6,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau (17,4 %), negu placebą ir ASR vartojusių grupėje (12,9 %). Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus (atitinkamai 1,3 % vartojusiųjų klopidogrelį ir ASR grupėje ir 1,1 % vartojusiųjų placebą ir ASR grupėje). Tai atitiko ir pacientų pogrupiuose, į kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakteristikas, buvusias prieš pradedant tyrimą, ir pagal

fibrinolizinį gydymą ar gydymą heparinu.

VaistinisCOMMIT klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo ne į smegenis ir kraujavimo į smegenis bendrasis dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus (atitinkamai 0,6 % vartojusių klopidogrelį ir ASR

grupėje ir 0,5 % vartojusių placebą ir ASR grupėje).

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios arba klinikinių tyrimų metu, arba pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje, pateiktos toliau lentelėje. Jų dažnis vertintas taip: dažnos (≥ 1/100, < 1/10), nedažnos (≥ 1/1 000, < 1/100), retos (≥ 1/10 000, < 1/1 000), labai retos (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

 

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti

 

 

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

Kraujo ir

 

Trombocitopenija,

Neutropenija,

Trombinė trombocitopeninė

 

 

limfinės

 

leukopenija,

įskaitant

purpura (TTP) (žr. 4.4

 

 

sistemos

 

eozinofilija

sunkią

skyrių), aplastinė anemija,

 

 

sutrikimai

 

 

neutropeniją

pancitopenija,

 

 

 

 

 

 

agranulocitozė, sunki

 

 

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

 

 

granuliocitopenija,

 

 

 

 

 

 

mažakraujystė.

 

 

Imuninės

 

 

 

Seruminė liga,

 

 

sistemos

 

 

 

anafilaktoidinės reakcijos

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Psichikos

 

 

 

Haliucinacijos, sumišimas

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Nervų

 

Kraujavimas į

 

Skonio jutimo sutrikimai

 

 

sistemos

 

kaukolės ertmę

 

 

 

 

sutrikimai

 

(kai kurie atvejai

 

 

 

 

 

 

buvo mirtini),

 

 

 

 

 

 

galvos skausmas,

 

 

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

 

 

svaigulys

 

 

 

 

Akių

 

Kraujavimas

 

 

 

 

sutrikimai

 

akyse (junginėje,

 

 

 

 

 

 

akies obuolyje,

 

 

 

 

 

 

tinklainėje).

 

 

 

 

Ausų ir

 

 

Galvos

 

 

 

labirintų

 

 

sukimasis

 

 

 

sutrikimai

 

 

neberegistruotas

 

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

Hematoma

 

 

Sunkus kraujavimas,

 

 

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas iš operacinės

 

 

 

 

 

 

žaizdos, vaskulitas,

 

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

Kvėpavimo

Kraujavimas iš

 

 

Kraujavimas kvėpavimo

 

 

sistemos,

nosies

 

 

sistemoje (kraujas

 

 

krūtinės ląstos

 

 

 

skrepliuose, kraujavimas

 

 

ir tarpuplaučio

 

 

 

plaučiuose), bronchų

 

 

sutrikimai

 

 

 

spazmas, intersticinis

 

 

 

 

 

 

pneumonitas,

 

 

Virškinimo

Kraujavimas

Skrandžio opa ir

Kraujavimas

Kraujavimas virškinimo

 

 

trakto

virškinimo

dvylikapirštės

retroperitoni-

trakte ir retroperitoniniame

 

 

sutrikimai

preparatas

niame tarpe

tarpe (kai kuriais atvejais

 

 

trakte,

žarnos opa,

 

 

 

viduriavimas,

gastritas,

 

pasibaigęs mirtimi),

 

 

 

pilvo

vėmimas,

 

pankreatitas, kolitas

 

 

 

skausmas,

pykinimas,

 

(įskaitant opinį ar limfocitinį

 

 

 

dispepsija

vidurių

 

kolitą), stomatitas.

 

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

 

 

Kepenų,

 

 

 

Ūmus kepenų funkcijos

 

 

tulžies pūslės

 

 

 

nepakankamumas, hepatitas,

 

 

ir latakų

 

 

 

nenormalūs kepenų veiklos

 

 

Vaistinis

 

 

 

tyrimų rezultatai.

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

Organų

Dažni

Nedažni

 

Reti

Labai reti

 

sistemų klasė

 

 

 

 

 

 

Odos ir

Kraujosruvos

Išbėrimas,

 

 

Pūslinis dermatitas (toksinė

 

poodinio

 

niežulys,

 

 

epidermio nekrolizė, Stevens

 

audinio

 

kraujavimas odoje

 

 

Johnson sindromas,

 

sutrikimai

 

(purpura)

 

 

daugiaformė eritema),

 

 

 

 

 

 

angioedema, eritematozinis

 

 

 

 

 

 

išbėrimas, dilgėlinė, egzema,

 

 

 

 

 

 

paprastoji kerpligė.

 

Skeleto,

 

 

 

 

Kraujavimas į skeletą ar

 

raumenų ir

 

 

 

 

raumenis (hemartrozė),

 

jungiamojo

 

 

 

 

artritas, sąnarių skausmas,

 

audinio

 

 

 

 

raumenų skausmas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir

 

Hematurija

 

 

Glomerulonefritas,

 

šlapimo takų

 

 

 

 

padidėjusi kreatinino

 

sutrikimai

 

 

 

 

koncentracija kraujyje,

 

Bendrieji

Kraujavimas

 

 

 

Karščiavimas

 

sutrikimai ir

dūrio vietoje

 

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

 

 

vietos

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

Tyrimai

 

Pailgėjęs

 

neberegistruotas

 

 

 

kraujavimo laikas,

 

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

 

neutrofilų

 

 

 

 

skaičius,

 

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

 

trombocitų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaičius

 

 

 

 

4.9. Perdozavimas

Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimo laikas ir prasidėti nenormalus kraujavimas. Pastebėjus kraujavimą reikia pradėti tinkamą gydymą.

Klopidogrelio farmakologinio antidoto nėra. Jei reikia nedelsiant koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, klopidogrelio poveikį gali pašalinti trombocitų perpylimas.

5.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

 

preparatas

5.1

Farmakodinaminės savybės

VaistinisDėl negrįžtamo jungimosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7-10

Farmakoterapinė grupė: trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas: B01AC/04.

Klopidogrelis yra vaisto pirmtakas, kurio vienas iš metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu jo metabolitu, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis pasirinktinai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų P2Y12 receptorių, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, dėl to slopinama trombocitų agregacija.

parų) ir trombocitų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas trombocitų aktyvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą trombocitų agregaciją.

Kadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro fermentų CYP450 pagalba (kai kurie jų yra polimorfiniai arba gali būti slopinami kitų vaistų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama.

75 mg klopidogrelio paros dozė labai slopina ADP sukeliamą trombocitų agregaciją jau pirmąją parą. Jį vartojant kartotinai šis poveikis stiprėja ir nusistovi 3-7 dieną. Kai poveikis yra nusistovėjęs, 75 mg paros dozė nuslopina agregaciją vidutiniškai 40-60 %. Nutraukus gydymą per 5 dienas trombocitų

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas 4 dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 80 000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kuriuo palyginti klopidogrelis ir ASR, ir CURE, CLARITY ir COMMIT tyrimai, kuriais palyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistinius preparatus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu.

agregacija ir kraujavimo laikas dažniausiai palaipsniui grneberegistruotasįžta į pradinį lygį.

Nesenas miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultas ar nustatyta periferinių arterijų liga

Atliekant CAPRIE tyrimą gydyti 19 185 ligoniai, kuriems buvo aterotrombozė: neseniai įvykęs miokardo infarktas (< 35 dienos) arba išeminis insultas (prieš 7 ar daugiau dienų, bet mažiau negu prieš 6 mėnesius) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi klinikinio stebėjimo dalyviai buvo randomizuoti: 1-3 metus viena dalis pacientų kasdien gėrė 75 mg klopidogrelio, kita dalis – 325 mg ASA. Dauguma ligonių pirmosiomis dienomis po ūminio miokardo infarkto buvo gydyti ASR.

Klopidogrelis reikšmingai mažino naujų išeminių reiškinių (miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirčių nuo kraujagyslių ligų) dažnumą, lyginant su ASR. Atliekant analizę paaiškėjo, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams buvo 939, o ASR gydytiems ligoniams – 1 020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) 8,7 % [95 % PI: 0,2 - 16,4]; p = 0,045); tai reiškia, kad iš 1 000 ligonių, gydytų dvejus metus, papildomai 10 ligonių (PI : 0-20) buvo apsaugoti nuo naujo išeminio

Analizuojant pogrupius pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį insultą ir PAL), didžiausias teigiamas poveikis (statistiškai reikšminas: p = 0,003) nustatytas ligoniams, sirgusiems PAL (ypač tiems, kurie buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %, PI nuo 8,9 iki 36,2), ir mažesnis (reikšmingai nesiskyręs nuo ASR) – insultu sirgusiems ligoniams (SRS = 7,3 %, PI nuo -5,7 iki 18,7 [p = 0,258]). Ligonių, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas, gydymas klopidogreliu buvo ne toks veiksmingas kaip gydant ASR, skirtumas statistiškai nereikšmingas (SRS = -4,0 %, PI nuo -22,5 iki 11,7 [p=0,639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad teigiamas klopidogrelio poveikis vyresniems kaip 75 metų ligoniams buvo mažesnis, negu 75 metų ir jaunesniems ligoniams.

Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama vertinti įvairių pogrupių ligonių gydymo veiksmingumo,

reiškinio. Bendrojo mirtingumo,preparataskaip antrinio kriterijaus, analizės duomenimis, reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR nepastebėta (atitinkamai 5,8 % ir 6,0 %).

Vaistinisneaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai.

Ūminis vainikinių arterijų sindromas

CURE tyrimas apėmė 12 562 ligonius, kuriems buvo nesusijęs su ST tarpo pakilimu ūminis vainikinių arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas, nesusijęs su Q banga) ir nuo paskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios 24 valandos. Ligoniams turėjo būti EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs, palyginti su viršutine normos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Randomizuoti ligoniai buvo gydomi klopidogreliu (prisotinimo 300mg doze, paskui po 75 mg per parą) ir ASR (75-325 mg kartą per parą) (6 259 ligoniai), arba placebu ir ASR (6 303 ligoniai) kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais. Gydymo trukmė – iki vienerių metų. Atliekant CURE tyrimą 823 ligoniai (6,6 %) taip pat buvo gydomi GPIIb/IIIa receptorių antagonistais. Heparinais gydyti daugiau kaip 90 % ligonių: šis gydymas reikšmingai nekeitė santykinio kraujavimų dažnumo, būdingo klopidogreliu ir placebu gydytų ligonių grupėms.

Klopidogreliu gydytų ligonių, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis [kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas], buvo 582 (9,3 %), o placebu gydytų ligonių – 719 (11,4 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 20 % (95 % PI 10-28 %, p = 0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17 %, kai ligoniai buvo gydomi konservatyviai, 29 % – kai buvo atliekama perkutaninė transliuminalinė vainikinė angioplastika (PTCA) su stentu ar be jo, ir 10 % – kai buvo atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG)). Per 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ir 9-12 tyrimo mėnesius intervaluose naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinės vertinamosios

baigties) buvo išvengta, t. y. santykinė rizika sumažėjo atitinkamaineberegistruotas22 % (PI: 8,6-33,4), 32 % (PI: 12,8-46,4), 4 % (PI: -26,9-26,7), 6 % (PI: -33,5-34,3) ir 14 % (PI: -31,6-44,2). Taigi po 3 mėnesių

palankūs gydymo klopidogreliu ir ASR pageidaujami pokyčiai toliau nedidėjo, o kraujavimų pavojus liko (žr. 4.4 skyrių).

CURE tyrimo duomenimis, klopidogrelio vartojimas sumažino poreikį gydyti tromboliziniais vaistiniais preparatais (SRS = 43,3 %, PI: 24,3 %-57,5 %) ir GPIIb/IIIa inhibitoriais (SRS = 18,2 %, PI: 6,5-28,3 %).

Ligonių, kuriems nustatyta kompleksinė pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų grupėje buvo 1 035 (16,5 %), o placebu gydytų grupėje – 1 187 (18,8 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 14 % (95 % PI 6–21 %, p = 0,0005). Ši nauda daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo [287 atvejai (4,6 %) klopidogreliu gydytų ligonių grupėje ir 363 atvejai (5,8 %) placebu gydytų ligonių grupėje]. Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos dažnumui nepastebėta.

Rezultatai, nustatyti vertinant pagal įvairius rodiklius (pvz., nestabilią krūtinės anginą arba MI be Q bangos, mažą ir didelį rizikos lygį, cukrinį diabetą, revaskuliarizacijos būtinumą, amžių, lytį ir kitus),

vartojusiais pacientais: 26,2 % vertinant pagrindinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją), bei 23,9 %, vertinant antrinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją). Be to, minėtiems pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendrus tyrimo rezultatus.

Klopidogrelio nauda nepriklausė nuo kito neatidėliotino ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių sistemos ligos gydymo (pvz., heparino arba MMMH, GPIIb/IIIa antagonistų, lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozės (75-325 mg kartą per parą).

atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2 172 pacientų (17 % visų CURE dalyvavusių ligonių), kuriems buvo įstatytas stentas preparatas(Stent-CURE), duomenų post-hoc analizė parodė, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams pasireiškė reikšmingas reliatyvus rizikos sumažėjimas (RRS), palyginti su placebą

VaistinisKlopidogrelio saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems ūminiu MI su ST segmento pakilimu, buvo vertintas 2 randomizuotuose, placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose

klinikiniuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT.

Į CLARITY tyrimą buvo įtraukti 3491 pacientas, kuriems nuo MI su ST pakilimu pradžios buvo praėję ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriems buvo planuojama skirti gydymą trombolize. Pacientai gavo klopidogrelį (300 mg prisotinimo dozė, po to 75 mg dozė vieną kartą per parą, n = 1 752) arba placebą (n = 1 739), kartu su abiem vaistiniais preparatais skiriant ASR (nuo 150 iki 325 mg prisotinimo dozė, po to nuo 75 iki 162 mg dozė per parą), fibrinolizinį preparatą ir, kai tiko, hepariną. Pacientai buvo stebimi 30 dienų. Pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis) buvo arba angiogramoje prieš išmetimą matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, arba mirties, arba prieš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojusio MI atvejis. Pacientams, kurie nepergyveno angiografijos, pirminis tyrimo tikslas buvo mirtis arba iki aštuntosios dienos ar iki išrašymo iš ligoninės pasikartojęs MI. 19,7 % pacientų populiacijos buvo moterys, 29,2 % - 65 metų ir vyresni tiriamieji. 99,7 % pacientų gavo fibrinolitikų (fibrinui specifinius 68,7 %, fibrinui nespecifinius

31,1 %), 89,5 % - hepariną, 78,7 % - betablokatorių, 54,7 % - AKF inhibitorių ir 63 % - statinų.

Penkiolikai procentų (15,0 %) pacientų klopidogrelį gavusiųjų grupėje ir 21,7 % pacientų placebą gavusiųjų grupėje buvo nustatytas pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis), o tai rodo 6,7 % absoliutų sumažėjimą ir 36 % persvarą klopidogrelio naudai (95 % PI: 24, 47 %; p < 0,001). Daugiausia tai susiję su infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos atvejų sumažėjimu. Ši nauda buvo tokia pat visuose prespecifiniuose pacientų pogrupiuose, tarp jų pagal pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą arba vartotos fibrinolizės ar heparino tipą.

Hiso pluošto šakos blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos. Pacientai 28 dienas arba iki išrašymo iš ligoninės gavo klopidogrelį (75 mg per parą, n = 22 961) arba placebą (n = 22 891) kartu su ASR (162 mg per parą). Pirminiai tyrimo tikslai (pagrindinės vertinamosios baigtys) buvo bet kokios priežasties nulemta mirtis ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. 27,8 % tiriamųjų buvo moterys, 58,4 % - 60 metų ir vyresni pacientai (26 % - 70 metų ir vyresni), 54,5 % pacientų gavo fibrinolitikų.

Klopidogrelis reikšmingai sumažino bet kokios priežasties nulemtos mirties santykinę riziką iki 7 % (p = 0,029), kartotinio infarkto, insulto ar mirties derinio santykinę riziką iki 9 % (p = 0,002), o tai rodo atitinkamai 0,5 % ir 0,9 % absoliutų sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar fibrinolitikų vartojimo ir buvo stebima jau po 24 valandų.

Į 2x2 faktorialo modelio klinikinį tyrimą COMMIT buvoneberegistruotasįtraukti 45 852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienkartinai ir kartotinai geriamas po 75 mg per parą klopidogrelis greitai absorbuojamas. Didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (apytiksliai 2,2-2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg

dozę) susidaro praėjus maždaug 45 minutėms po pavartojimo. Sprendžiant iš metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojasipreparatasbent 50 % vaistinio preparato.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantysis (neveiklus) jo metabolitas in vitro laikinai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Tiek esant mažesnei, tiek didesnei vaistinio preparato koncentracijai, jungimasis in vitro neprisotinamas.

Metabolizmas

Klopidogrelis intensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais keliais: vienas jų yra veikiant esterazėms vyksta hidrolizė į neaktyvų karboksilo rūgšties darinį (85 % cirkuliuojančių metabolitų), o kitas – veikiant įvairios struktūros citochromams P450. Iš pradžių klopidogrelis verčiamas į tarpinį metabolitą 2-okso-

klopidogrelį. Toliau vyksta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro

Vaistinisveiklusis klopidogrelio metabolitas – tiolio darinys. In vitro šis apykaitos kelias yra lydimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentų. Veiklusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai ir

negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Šalinimas

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito (neveiklaus) pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

Keli įvairios struktūros CYP450 fermentai aktyvina klopidogrelį. CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą. Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sąlygoja sutrikusį metabolizmą. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro 85 % visų sutrikusios funkcijos alelių

baltaodžiams ir 99 % azijiečiams. Kiti aleliai, lemiantys sutrikusį metabolizmą, yra CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, tačiau bendroje populiacijoje jie yra retesni.

Paskelbti bendri CYP2C19 fenotipų ir genotipų dažniai išvardinti žemiau pateiktoje lentelėje.

CYP2C19 fenotipo ir genotipo dažnis

 

 

Dažnis (%)

 

 

Baltaodžiai

Juodaodžiai

Kinai

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

Aktyvus metabolizmas: CYP2C19*1/*1

Vidutiniškas metabolizmas: CYP2C19*1/*2

ar*1/*3

 

 

 

Blogas metabolizmas: CYP2C19*2/*2, *2/*3

ar *3/*3neberegistruotas

Iki šiol CYP2C19 genotipo įtaka veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetikai buvo įvertinta 227 individams iš 7 paskelbtų tyrimų. Sumažėjęs CYP2C19 metabolizmo aktyvumas individams, kurie metabolizuoja vidutiniškai ir blogai, po 300 mg arba 600 mg pradinės dozės ir po 75 mg palaikomosios dozės pavartojimo sumažino veiklaus metabolito Cmax ir AUC iki 30 – 50 %. Mažesnis aktyvaus metabolito poveikis lėmė mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą arba didesnį liekamąjį trombocitų reaktyvumą. Iki šiol sumažėjusi vidutiniškai ir blogai metabolizuojančių asmenų antitrombocitinė reakcija į klopidogrelį buvo įvertinta 21 paskelbtame tyrime, kuriame dalyvavo 4 520 tiriamųjų. Santykinis antitrombocitinės reakcijos skirtumas tarp skirtingo genotipo grupių įvairių tyrimų duomenimis kinta priklausomai nuo metodo, pasirinkto šiai reakcijai įvertinti, tačiau paprastai ji būna didesnė negu 30 %.

susidarymą.

preparatas

Ryšys tarp CYP2C19 genotipo ir gydymo klopidogreliu rezultato buvo įvertintas 2 post hoc klinikinių

tyrimų analizėse (dalis CLARITY tyrimo n = 465] ir TRITON-TIMI 38 tyrimo [n = 1477]) bei 5

kohortiniuose tyrimuose (iš viso n = 6 489). CLARITY ir viename iš kohortinių tyrimų (n = 765; Trenk), širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažnis skirtingo genotipo grupėse labai nesiskyrė. TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (n = 3 516; Collet, Sibbing, Giusti), pacientams, kurių metabolizmas sutrikęs (vidutiniškas ir blogas kartu), nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais. Penktame kohortiniame tyrime (n=2208; Simon) tokie sutrikimai buvo dažniau stebimi tik blogai metabolizuojančiųjų grupėje.

Farmakogenetinis patikrinimas gali padėti nustatyti genotipus susijusius su CYP2C19 aktyvumo pokyčiais.

VaistinisGali būti ir kiti fermento CYP450 genetiniai variantai veikiantys klopidogrelio aktyvaus metabolito Ypatingosios populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialiosioms populiacijoms nėra žinoma.

Inkstų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25 %) negu sveikų žmonių organizme, tačiau kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Kepenų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 dienų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas yra panašus kaip ir sveikiems žmonėms. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. “Farmakogenetika”). Remiantis literatūra, duomenys apie Azijos populiaciją yra nepakankami, kad būtų galima įvertinti CYP genotipavimo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant ikiklinikinius žiurkių ir babuinų tyrimus, dažniausiai pastebėtas poveikis buvo kepenų pokyčiai. Jie pasireiškė nuo bent 25 kartus didesnių dozių už žmonių gydymui vartojamą 75 mg paros dozę; kepenų pokyčius sukėlė poveikis vaistinį preparatą metabolizuojantiems kepenų fermentams. Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio metabolizuojantiems kepenų fermentams nepastebėta.

Duodant žiurkėms ir babuinams labai dideles dozes, atsirado skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijų, vėmimas).

Pelėms duodant klopidogrelio 78 savaites, o žiurkėms – 104 savaites dozėmis iki 77 mg/kg per parą (t. y. bent 25 kartus didesnėmis negu žmonių vartojama gydomoji 75 mg paros dozė), jokio kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Atlikta daug klopidogrelio genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau genotoksinio poveikio nenustatyta.

Ištirta, kad klopidogrelis neveikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, o žiurkėms ir triušiams nesukelia teratogeninio poveikio. Duodant klopidogrelio žindančioms žiurkių patelėms šiek tiek lėtėjo žiurkiukų raida. Specialiais farmakokinetikos tyrimais, atliktais su žymėtuoju klopidogreliu, nustatyta,

kad nepakitusio vaistinio preparato ar jo metabolitų patenka į pieną. Dėl to gali pasireikšti tiesioginis

(lengvas toksinis) arba netiesioginis (bloginantis pieno skonį) vaistinio preparato poveikis.

 

 

 

neberegistruotas

6.

FARMACINĖ INFORMACIJA

 

6.1

Pagalbinių medžiagų sąrašas

 

Dangalas:

preparatas

 

Tabletės branduolys:

Manitolis (E421)

Makrogolis 6 000

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidrintas ricinų aliejus

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

VaistinisHipromeliozė (E464)

Laktozė

Triacetinas (E1518)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Poliravimo medžiaga:

Karnaubo vaškas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Jungtinė Karalystė
7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys neberegistruotas

Kartono dėžutė, kurioje yra 4x1, 30x1 ir 100x1 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

8. RINKODAROSpreparatasPAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/464/015 - dėžutė, kurioje yra 4x1 plėvele dengtos tabletės aliuminio folijos perforuotose viendozėse lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/016 - dėžutė, kurioje yra 30x1 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse

EU/1/08/464/017 - dėžutė, kurioje yra 100x1 plėvele dengtų tablečių aliuminio folijos perforuotose vienadozėse lizdinėse plokštelėse

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data: 2008 m. liepos 16 d.

Vaistinis10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros (EMEA) interneto svetainėje http://www.emea.europa.eu/

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai