Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Clopidogrel Mylan (clopidogrel hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasClopidogrel Mylan
ATC kodasB01AC04
Sudėtisclopidogrel hydrochloride
GamintojasMylan S.A.S.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel Mylan 75 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (hidrochlorido pavidalu).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 13 mg hidrinto ricinų aliejaus.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengtos tabletės

Rausvos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Antrinė aterotrombozės reiškinių profilaktika

Klopidogrelis vartojamas:

suaugusiems pacientams, sergantiems miokardo infarktu (nuo kelių iki 35 parų), išeminiu insultu (nuo 7 parų iki mažiau nei 6 mėnesių) ar nustatyta periferinių arterijų liga.

Suaugusiems pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu:

ūminiu koronariniu sindromu, kai ST segmentas nepakilęs (nestabilia krūtinės angina arba miokardo infarktu, nesusijusiu su Q banga), įskaitant pacientus, kuriems įvedamas stentas po perkutaninės vainikinių arterijų intervencijos, klopidogrelis skiriamas kartu su acetilsalicilo rūgštimi (ASR).

gydytiems pacientams, kuriuos galima gydyti trombolize, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, kai ST segmentas pakilęs, klopidogrelis skiriamas kartu su ASR.

Aterotrombozės ir trombembolinių reiškinių profilaktika esant prieširdžių virpėjimui

Suaugusiems prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams, kuriems nustatomas bent vienas kraujagyslių reiškinių rizikos veiksnys, netinkamiems gydyti vitamino K antagonistais (VKA), ir kurių kraujavimo rizika maža, aterotrombozės ir trombembolinių įvykių, įskaitant insultą, profilaktikai klopidogrelis skiriamas kartu su ASR.

Daugiau duomenų pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems ir vyresnio amžiaus žmonėms Klopidogrelio reikia vartoti po 75 mg kartą per parą.

Pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu:

-ūminiu koronariniu sindromu, kai ST segmentas nepakilęs (nestabilia krūtinės angina arba miokardo infarktu, nesusijusiu su Q banga): gydyti klopidogreliu turi būti pradedama viena 300 mg įsotinamąja doze, tada tęsiama vieną kartą per parą vartojant po 75 mg (kartu su 75– 325 mg acetilsalicilo rūgšties (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė

formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, didžiausia nauda nustatyta vartojant 3 mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

-ūminis miokardo infarktas, kai ST segmentas pakilęs: pradėjus 300 mg įsotinamąja doze, skiriama viena 75 mg klopidogrelio dozė per parą kartu su ASR ir trombolitikais arba be jų. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis turi būti skiriamas be įsotinamosios dozės. Sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kuo anksčiau prasidėjus simptomams ir tęstis ne mažiau kaip keturias savaites. Sudėtinio gydymo klopidogreliu ir ASR nauda gydant ilgiau nei keturias savaites šiomis sąlygomis tirta nebuvo (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, klopidogrelis skiriamas vartoti po vieną 75 mg dozę per parą. Kartu su klopidogreliu reikia skirti gydymą ASR (75–100 mg per parą) ir jį tęsti (žr.

5.1 skyrių).

Praleidus dozę:

Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo nustatyto vaisto vartojimo laiko, pacientai turi išgerti dozę nedelsiant, o sekančią dozę gerti įprastu nustatytu laiku.

Jei praėjo daugiau nei 12 valandų, pacientai turi išgerti sekančią dozę įprastu nustatytu laiku ir nevartoti dvigubos dozės.

Vaikų populiacija

Klopidogrelio vaikams negalima vartoti dėl su veiksmingumu susijusių priežasčių (žr. 5.1 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų su sutrikusia inkstų veikla gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, kuri gali sąlygoti kraujavimo diatezę, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Galima vartoti nepriklausomai nuo valgio.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų veiklos sutrikimas.

Patologinis kraujavimas, pavyzdžiui, kraujuojanti opa arba kraujo išsiliejimas į smegenis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimas ir hematologiniai sutrikimai

Jei gydant atsiranda klinikinių kraujavimo simptomų, reikia nedelsiant nustatyti kraujo ląstelių kiekį ir/arba atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo pavojų ir sukelia nepageidaujamai v hematologines reakcijas nepageidaujamai veikia kraują (žr. 4.8 skyrių). Klopidogrelį, kaip ir kitas antitrombocitines medžiagas, turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems gali būti padidėjęs kraujavimo pavojus po traumos, operacijos arba dėl kitokios patologinės būklės, taip pat ligoniai, gydomi ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais ar nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (įskaitant Cox-2 inhibitorius), selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) arba kitais vaistiniais preparatais, siejamais su kraujavimo rizika, pvz., pentoksiflinu (žr. 4.5 skyrių). Ligonį reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku nustatyti kraujavimo požymiai, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir/arba po invazinių širdies tyrimų ar operacijų. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių).

Jei ligonį numatoma operuoti ir trombocitų agregacijos slopinti laikinai nepageidaujama, gydymą klopidogreliu reikia nutraukti likus 7 dienoms iki operacijos. Prieš numatomą operaciją ir prieš pradėdamas vartoti bet kokius naujus vaistinius preparatus ligonis turi pasakyti gydytojui ir stomatologui, kad vartoja klopidogrelį. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl jį turi atsargiai vartoti ligoniai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus (ypač kraujavimo iš virškinimo trakto ir į akis).

Ligonį reikia įspėti, kad vartojant klopidogrelį (vieną arba kartu su ASR) gali ilgiau kraujuoti ir kad jis praneštų gydytojui apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą.

Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP)

Pavartoję klopidogrelio, net ir trumpai, labai retai ligoniai suserga trombine trombocitopenine purpura (TTP). Ji pasireiškia trombocitopenija ir mikroangiopatine hemolizine mažakraujyste, susijusia su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP kuri gali baigtis mirtimi, būtina gydyti nedelsiant; vienas iš gydymo būdų – plazmaferezė.

Įgyta hemofilija

Pranešta apie įgytos hemofilijos atvejus vartojant klopidogrelį. Jei patvirtinta, kad pailgėjo izoliuoto aktyvinto tromboplastino laikas (aDTL) esant kraujavimui ar jo nesant, reikia apsvarstyti galimybę, kad atsirado įgyta hemofilija. Pacientus, kurių įgytos hemofilijos diagnozė patvirtinta, turi prižiūrėti ir gydyti specialistai, o klopidogrelio vartojimas turi būti nutrauktas.

Neseniai buvęs ūmus išeminis insultas

Atsižvelgiant į tai, kad trūksta duomenų, klopidogrelio negalima rekomenduoti ūminiam išeminiam insultui gydyti (per pirmąsias septynias dienas).

Citochromas P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pacientams, kurių CYP2C19 metabolizmas yra menkas, vartojant klopidogrelį rekomenduojamomis dozėmis, aktyvaus klopidogrelio metabolito susidaro mažiau ir jo poveikis trombocitų funkcijai būna silpnesnis. Tyrimų pagalba galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad šio fermento aktyvumą slopinančių vaistinių preparatų vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ir vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, taip pat žr. 5.2 skyrių).

CYP2C8 substratai

Būtina imtis atsargumo priemonių pacientams, kurie gydomi klopidogreliu kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP2C8 substratai (žr. 4.5 skyrių).

Tienopiridinų kryžminės reakcijos

Reikia patikrinti, ar pacientui anksčiau nepasireiškė padidėjusio jautrumo tienopiridinams (pavyzdžiui, klopidogreliui, tiklopidinui, prasugreliui) reakcijų, nes buvo gauta pranešimų apie tienopiridinų kryžminį reaktyvumą (žr. 4.8 skyrių). Tienopiridinai gali sukelti lengvų ar sunkių alerginių reakcijų, pavyzdžiui, bėrimą, angioedemą, arba hematologines kryžmines reakcijas, pavyzdžiui, trombocitopeniją ir neutropeniją. Pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė alerginių reakcijų ir (arba) hematologinių reakcijų į vieną tienopiridiną, tokių pačių ar kitokių reakcijų į kitą tienopiridiną tikimybė gali būti didesnė. Patariama stebėti, ar pacientams, alergiškiems tienopiridinams, neatsiranda padidėjusio jautrumo reakcijų požymių.

Inkstų sutrikimas

Ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug, todėl juos klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Nedidelė patirtis ir gydant ligonius, kurių kepenų veikla vidutiniškai sutrikusi. Tokiems ligoniams gali būti dažniau hemoraginė diatezė, todėl klopidogreliu juos reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, susiję su kraujavimo rizika. Dėl galimo adityvaus poveikio padidėja kraujavimo rizika. Vaistinių preparatų, kurie yra susiję su kraujavimo rizika, kartu su klopidogreliu būtina vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Geriamieji antikoaguliantai. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, ilgai gydomiems varfarinu, klopidogrelio vartojimas 75 mg per parą nepakeitė S-varfarino farmakokinetikos arba Tarptautinio Normalizuoto Santykio (angl. INR). Tačiau klopidogrelio vartojimas kartu su varfarinu padidina kraujavimo riziką dėl savarankiškų poveikių hemostazei.

Glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriai. Ligoniams, gydomiems glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais, klopidogrelį reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR). ASR nekeičia klopidogrelio slopinamos trombocitų agregacijos, kurią sukelia ADP, tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno sukeltai trombocitų agregacijai. Vis dėlto kartu su klopidogreliu vieną parą dukart pavartojus po 500 mg ASR, klopidogrelio sukeltas kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėja. Galima farmakodinaminė klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties sąveika, dėl jos gali padidėti kraujavimo pavojus. Taigi šiuos vaistinius preparatus kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Nepaisant to, klopidogrelis ir ASR kartu buvo vartoti iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas. Atliekant sveikų žmonių klinikinį tyrimą, dėl vartojamo klopidogrelio nereikėjo mažinti heparino dozės, klopidogrelis nekeitė heparino poveikio kraujo krešumui. Kartu vartojamas heparinas nekeitė klopidogrelio slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai. Vis dėlto galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, didinanti kraujavimo pavojų, todėl šie vaistiniai preparatai kartu vartotini atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistiniai preparatai. Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną veikiančių bei kitokių trombolizinių medžiagų ir heparino grupės preparatų saugumas vertintas tyrimo, kuriame dalyvavo ūmaus miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo atsiradimo dažnumas buvo panašus į nustatytą kartu vartojant trombolizinių vaistinių preparatų ar heparino ir ASR (žr. 4.8 skyrių).

NVNU. Kliniškai tiriamiems sveikiems savanoriams, kartu vartojusiems klopidogrelį ir naprokseną, didėjo slaptasis kraujavimas iš virškinimo trakto. Tačiau sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol kas neaišku, ar kraujavimo iš virškinimo trakto pavojų didina visi NVNU. Dėl to NVNU (įskaitant Cox-2 inhibitorius) ir klopidogrelį kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

SSRI: SSRI veikia trombocitų aktyvinimą ir didina kraujavimo riziką, todėl skirti vartoti SSRI kartu su klopidogreliu reikia atsargiai.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad šio fermento aktyvumą slopinančių vaistinių preparatų vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistiniams preparatams, kurie yra stiprūs arba vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitoriai, priklauso, pvz., omeprazolas ir ezomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, karbamazepinas ir efavirenzas.

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI).

Vartojant omeprazolą 80 mg kartą per parą kartu su klopidogreliu tuo pačiu metu arba su 12 valandų pertrauka tarp šių dviejų vaistų vartojimo, sumažėja aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija 45 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 40 % (vartojant palaikomąją dozę). Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu 39 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 21 % (vartojant palaikomąją dozę). Tikėtina, kad ezomeprazolas su klopidogreliu sąveikauja panašiai.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu gauti prieštaringi duomenys dėl šios farmakokinetinės (FK) ir farmakodinaminės (FD) sąveikos klinikinės reikšmės pagrindinių širdies ir kraujagyslių reiškinių atsiradimui. Atsargumo dėlei, reikia vengti kartu vartoti omeprazoloą ar ezomeprazoloą (žr.

4.4 skyrių).

Mažiau išreikštas metabolito poveikio sumažėjimas buvo stebėtas vartojant pantoprazolą ar lansoprazolą.

Aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo 20% (vartojant įsotinimo dozę) ir 14% (vartojant palaikomąją dozę), kai kartu buvo vartojama 80 mg pantoprazolo per parą. Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu atitinkamai 15% ir 11%. Šie tyrimai rodo, kad klopidogrelį galima vartoti su pantoprazolu.

Nėra įrodymų, kad kiti skrandžio sulčių rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, tokie kaip H2 blokatoriai ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Kiti vaistiniai preparatai: Klopidogrelio ir kitų vaistinių preparatų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai nustatyti atlikta keletas kitų klinikinių tyrimų. Vartojant klopidogrelį su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vaistiniais preparatais kartu, kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Klopidogrelio farmakodinaminiam aktyvumui taip pat nedarė reikšmingos įtakos kartu su juo vartojamas fenobarbitalis, ar estrogenai.

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogrelio absorbcijos.

CAPRIE tyrimo rezultatai parodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą, kurie metabolizuojami CYP2C9, yra saugu.

Vaistiniai preparatai, kurie yra CYP2C8 substratai. Klopidogrelio vartojimas buvo susijęs su repaglinido ekspozicijos padidėjimu sveikų savanorių organizme. In vitro tyrimai parodė, kad repaglinido ekspozicija padidėja dėl klopidogrelio gliukuronido metabolito sukeliamo CYP2C8 slopinimo. Kadangi yra koncentracijos plazmoje padidėjimo rizika, klopidogrelio vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių klirensas yra daugiausia susijęs su CYP2C8 metabolizmu, (pvz., repaglinidu, paklitakseliu) būtina atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Be aprašytosios specifinės vaistinių preparatų sąveikos, klopidogrelio sąveikos tyrimų su kitais vaistiniais preparatais, dažnai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, neatlikta. Tačiau klopidogrelio klinikiniuose tyrimuose dalyvavę ligoniai buvo gydomi įvairiais vaistiniais preparatais, iš jų diuretikais, beta adrenoblokatoriais, AKF inhibitoriais, kalcio antagonistais, cholesterolio koncentraciją mažinančiais, vainikines kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, taip pat vaistiniais preparatais nuo diabeto (įskaitant insuliną), epilepsijos, GPIIb/IIIa antagonistais; kliniškai svarbios nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kadangi nėra klinikinių duomenų apie nėščiųjų gydymą klopidogreliu, atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Ar klopidogrelio išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad klopidogrelio su pienu išsiskiria. Atsargumo dėlei Clopidogrel Mylan vartojimo laikotarpiu maitinimo krūtimi tęsti nerekomenduojama

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad klopidogrelis vaisingumo neveikia.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 44 000 pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, iš jų daugiau nei 12 000 pacientų gydėsi 1 metus ar ilgiau. Bendrai paėmus, CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Duomenys apie kliniškai svarbias per CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ir ACTIVE-A tyrimus pastebėtas nepageidaujamas reakcijas pateikti toliau. Be klinikinių tyrimų patirties, buvo gauti ir spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas.

Kraujavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija, pastebėta tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniam preparatui jau esant rinkoje. Šiuo atveju kraujavimas dažniausiai būdavo pastebėtas pirmąjį gydymo mėnesį.

CAPRIE tyrimo duomenimis, bendrasis kraujavimų dažnumas gydant arba klopidogreliu, arba ASR buvo 9,3 %. Stiprių kraujavimų dažnis buvo panašus gydant klopidogreliu ir ASR.

CURE tyrimo duomenimis per pirmąsias 7 dienas po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 dienas iki operacijos. Kai likus 5 dienoms iki šuntavimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6 % klopidogreliu ir ASR bei 6,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau, negu placebą ir ASR vartojusių grupėje. Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus. Tai atitiko ir pacientų pogrupiuose, į kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakteristikas, buvusias prieš pradedant tyrimą, ir pagal fibrinolizinį gydymą ar gydymą heparinu.

COMMIT klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo ne į smegenis ir kraujavimo į smegenis bendrasis dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus.

Atliekant klinikinį tyrimą ACTIVE-A stipraus kraujavimo dažnis buvo didesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje nei vartojusių placebą ir ASR (atitinkamai 6,7 % ir 4,3 %). Stiprus kraujavimas abiejose grupėse dažniausiai buvo ekstrakranijinės kilmės (5,3 % klopidogrelį ir ASR vartojusiųjų

grupėje; 3,5 % placebą ir ASR vartojusiųjų grupėje), dažniausiai iš virškinimo trakto (3,5 % ir 1,8 %). Intrakranijinis kraujavimas buvo dažnesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje, palyginti su placebo ir ASR grupe (atitinkamai 1,4 % ir 0,8 %). Abiejose grupėse mirtino kraujavimo (1,1 % klopidogrelį ir ASR vartojusiųjų grupėje bei 0,7 % placebo ir ASR vartojusiųjų grupėje) ir hemoraginio insulto (atitinkamai 0,8 % ir 0,6 %) statistiškai reikšmingo dažnių skirtumo nepastebėta.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios arba klinikinių tyrimų metu, arba pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje, pateiktos toliau lentelėje. Jų dažnis vertintas taip: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000)dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti, dažnis

sistemų klasė

 

 

 

nežinomas*

Kraujo ir limfinės

 

Trombocitopenija,

Neutropenija,

Trombinė

sistemos

 

leukopenija,

įskaitant sunkią

trombocitopeninė

sutrikimai

 

eozinofilija

neutropeniją

purpura (TTP) (žr.

 

 

 

 

4.4 skyrių),

 

 

 

 

aplastinė anemija,

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

 

 

agranulocitozė,

 

 

 

 

sunki

 

 

 

 

trombocitopenija,

 

 

 

 

įgyta hemofilija A,

 

 

 

 

granuliocitopenija,

 

 

 

 

mažakraujystė.

Širdies sutrikimai

 

 

 

Kounis sindromas

 

 

 

 

(vazospastinė

 

 

 

 

alerginė krūtinės

 

 

 

 

angina / alerginis

 

 

 

 

miokardo infarktas),

 

 

 

 

pasireiškus

 

 

 

 

padidėjusio

 

 

 

 

jautrumo reakcijai į

 

 

 

 

klopidogrelį*

Imuninės

 

 

 

Seruminė liga,

sistemos

 

 

 

anafilaktoidinės

sutrikimai

 

 

 

reakcijos,

 

 

 

 

kryžminės

 

 

 

 

padidėjusio

 

 

 

 

jautrumo vaistiniam

 

 

 

 

preparatui reakcijos

 

 

 

 

vartojant

 

 

 

 

tienopiridinų (pvz.,

 

 

 

 

tiklopidino,

 

 

 

 

prazugrelio) (žr. 4.4

 

 

 

 

skyrių)*.

Psichikos

 

 

 

Haliucinacijos,

sutrikimai

 

 

 

sumišimas

Nervų sistemos

 

Kraujavimas į

 

Skonio jutimo

sutrikimai

 

kaukolės ertmę

 

sutrikimai

 

 

(kai kurie atvejai

 

 

 

 

buvo mirtini),

 

 

 

 

galvos skausmas,

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

svaigulys

 

 

Akių sutrikimai

 

Kraujavimas akyse

 

 

 

 

(junginėje, akies

 

 

 

 

obuolyje,

 

 

 

 

tinklainėje).

 

 

Ausų ir labirintų

 

 

Galvos

 

sutrikimai

 

 

sukimasis

 

Kraujagyslių

Hematoma

 

 

Sunkus

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas,

 

 

 

 

kraujavimas iš

 

 

 

 

operacinės žaizdos,

 

 

 

 

vaskulitas,

 

 

 

 

hipotenzija.

Kvėpavimo

Kraujavimas iš

 

 

Kraujavimas

sistemos, krūtinės

nosies

 

 

kvėpavimo

ląstos ir

 

 

 

sistemoje (kraujas

tarpuplaučio

 

 

 

skrepliuose,

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas

 

 

 

 

plaučiuose),

 

 

 

 

bronchų spazmas,

 

 

 

 

intersticinis

 

 

 

 

pneumonitas,

 

 

 

 

eozinofilinė

 

 

 

 

pneumonija

Virškinimo trakto

Kraujavimas

Skrandžio opa ir

Kraujavimas

Kraujavimas

sutrikimai

virškinimo

dvylikapirštės

retroperitoni-

virškinimo trakte ir

 

trakte,

žarnos opa,

niame tarpe

retroperitoniniame

 

viduriavimas,

gastritas, vėmimas,

 

tarpe (kai kuriais

 

pilvo skausmas,

pykinimas, vidurių

 

atvejais pasibaigęs

 

dispepsija

užkietėjimas,

 

mirtimi),

 

 

vidurių pūtimas

 

pankreatitas, kolitas

 

 

 

 

(įskaitant opinį ar

 

 

 

 

limfocitinį kolitą),

 

 

 

 

stomatitas

Kepenų, tulžies

 

 

 

Ūmus kepenų

pūslės ir latakų

 

 

 

funkcijos

sutrikimai

 

 

 

nepakankamumas,

 

 

 

 

hepatitas,

 

 

 

 

nenormalūs kepenų

 

 

 

 

veiklos tyrimų

 

 

 

 

rezultatai.

Odos ir poodinio

Kraujosruvos

Išbėrimas,

Pūslinis dermatitas

audinio

 

niežulys,

(toksinė epidermio

sutrikimai

 

kraujavimas odoje

nekrolizė, Stevens

 

 

(purpura)

Johnson sindromas,

 

 

 

daugiaformė

 

 

 

eritema), ūmi

 

 

 

išplitusi

 

 

 

egzanteminė

 

 

 

pustuliozė (ŪIEP),

 

 

 

angioedema,

 

 

 

vaistinių preparatų

 

 

 

sukeltas padidėjusio

 

 

 

jautrumo sindromas,

 

 

 

vaistinių preparatų

 

 

 

sukeltas išbėrimas

 

 

 

su eozinofilija ir

 

 

 

sisteminiais

 

 

 

simptomais (drug

 

 

 

rash with

 

 

 

eosinophilia and

 

 

 

systemic symptoms,

 

 

 

DRESS),

 

 

 

eritematozinis

 

 

 

išbėrimas arba

 

 

 

eksfoliacija,

 

 

 

dilgėlinė, egzema,

 

 

 

paprastoji kerpligė.

Lytinės sistemos

 

 

Ginekomastija

ir krūties

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Skeleto, raumenų

 

 

Kraujavimas į

ir jungiamojo

 

 

skeletą ar raumenis

audinio

 

 

(hemartrozė),

sutrikimai

 

 

artritas, sąnarių

 

 

 

skausmas, raumenų

 

 

 

skausmas

Inkstų ir šlapimo

 

Hematurija

Glomerulonefritas,

takų sutrikimai

 

 

padidėjusi

 

 

 

kreatinino

 

 

 

koncentracija

 

 

 

kraujyje,

Bendrieji

Kraujavimas

 

Karščiavimas

sutrikimai ir

dūrio vietoje

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

Tyrimai

 

Pailgėjęs

 

 

 

kraujavimo laikas,

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

neutrofilų skaičius,

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

trombocitų

 

 

 

skaičius

 

* Informacija, susijusi su klopidogreliu, kurios dažnis „nežinomas“.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimo laikas ir prasidėti nenormalus kraujavimas. Pastebėjus kraujavimą reikia pradėti tinkamą gydymą.

Klopidogrelio farmakologinio antidoto nėra. Jei reikia nedelsiant koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, klopidogrelio poveikį gali pašalinti trombocitų perpylimas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: antitromboziniai preparatai, trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną. ATC kodas: B01AC-04.

Veikimo mechanizmas

Klopidogrelis yra vaisto pirmtakas, kurio vienas iš metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu jo metabolitu, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis pasirinktinai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų P2Y12 receptorių, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, dėl to slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo jungimosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7-10 parų) ir trombocitų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas trombocitų aktyvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą trombocitų agregaciją.

Kadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro fermentų CYP450 pagalba (kai kurie jų yra polimorfiniai arba gali būti slopinami vaistinių preparatų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama.

Farmakodinaminis poveikis

75 mg klopidogrelio paros dozė labai slopina ADP sukeliamą trombocitų agregaciją jau pirmąją parą. Jį vartojant kartotinai šis poveikis stiprėja ir nusistovi 3-7 dieną. Kai poveikis yra nusistovėjęs, 75 mg paros dozė nuslopina agregaciją vidutiniškai 40-60 %. Nutraukus gydymą per 5 dienas trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas dažniausiai palaipsniui grįžta į pradinį lygį.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas atliekant 5 dvigubai aklus klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau nei 88 000 pacientų: tyrimas CAPRIE, per kurį lyginti klopidogrelis ir ASR, ir tyrimai CURE, CLARITY, COMMIT bei ACTIVE-A, per kuriuos lyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistinius preparatus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu.

Nesenas miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultas ar nustatyta periferinių arterijų liga

Atliekant CAPRIE tyrimą gydyti 19 185 ligoniai, kuriems buvo aterotrombozė: neseniai įvykęs miokardo infarktas (< 35 dienos) arba išeminis insultas (prieš 7 ar daugiau dienų, bet mažiau negu prieš 6 mėnesius) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi klinikinio stebėjimo dalyviai buvo randomizuoti: 1-3 metus viena dalis pacientų kasdien gėrė 75 mg klopidogrelio, kita dalis - 325 mg ASA. Dauguma ligonių pirmosiomis dienomis po ūminio miokardo infarkto buvo gydyti ASR.

Klopidogrelis reikšmingai mažino naujų išeminių reiškinių (miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirčių nuo kraujagyslių ligų) dažnumą, lyginant su ASR. Atliekant analizę paaiškėjo, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams buvo 939, o ASR gydytiems ligoniams – 1 020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) 8,7 % [95 % PI: 0,2-16,4]; p = 0,045); tai reiškia, kad iš 1 000 ligonių, gydytų dvejus metus, papildomai 10 ligonių (PI : 0-20) buvo apsaugoti nuo naujo išeminio reiškinio. Bendrojo mirtingumo, kaip antrinio kriterijaus, analizės duomenimis, reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR nepastebėta (atitinkamai 5,8 % ir 6,0 %).

Analizuojant pogrupius pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį insultą ir PAL), didžiausias teigiamas poveikis (statistiškai reikšmingas; p = 0,003) nustatytas ligoniams, sirgusiems PAL (ypač tiems, kurie buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %, PI nuo 8,9 iki 36,2), ir mažesnis (reikšmingai nesiskyręs nuo ASR) – insultu sirgusiems ligoniams (SRS = 7,3 %, PI nuo -5,7 iki 18,7 [p = 0,258]). Ligonių, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas, gydymas klopidogreliu buvo ne toks veiksmingas kaip ASR, bet skirtumas statistiškai nereikšmingas (SRS = -4,0 %, PI nuo -22,5 iki 11,7 [p = 0,639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad teigiamas klopidogrelio poveikis vyresniems kaip 75 metų ligoniams buvo mažesnis negu 75 metų ir jaunesniems ligoniams.

Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama vertinti įvairių pogrupių ligonių gydymo veiksmingumo, neaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai.

Ūminis koronarinis sindromas

Tyrime CURE dalyvavo 12 562 ūminiu koronariniu sindromu, kai ST segmento nepakilęs, (nestabilia krūtinės angina arba miokardo infarktu, nesusijusiu su Q banga) sergantys pacientai, kuriems nuo paskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios 24 valandos. Pacientams turėjo būti nustatyta EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs, palyginti su viršutine normos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti klopidogreliu (300 mg įsotinamąja doze, tada po 75 mg per parą, N = 6 259) ir ASR (75–325 mg kartą per parą) arba placebu ir ASR (N = 6 303) kartu taikant kitus įprastus gydymo būdus. Pacientai buvo gydomi iki vienų metų. Atliekant tyrimą CURE 823 pacientai (6,6 %) taip pat buvo gydomi GPIIb / IIIa receptorių antagonistais. Heparinais gydyta daugiau kaip 90 % pacientų; šis gydymas reikšmingai nekeitė klopidogreliu ir placebu gydytų ligonių grupių santykinio kraujavimo dažnio.

Klopidogreliu gydytų pacientų, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis (kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas), buvo 582 (9,3 %), o placebu gydytų pacientų – 719 (11,4 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 20 % (95 % PI 10–28 %, p = 0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17 %, kai ligoniai buvo gydomi konservatyviai, 29 % – kai buvo atliekama perkutaninė transliuminalinė vainikinė angioplastika (PTCA) su stentu ar be jo, ir

10 % – kai buvo atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG). Naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinių vertinamųjų baigčių) išvengta, santykinė rizika sumažėjo 22 % (PI: 8,6, 33,4), 32 % (PI: 12,8, 46,4), 4 % (PI: –26,9, 26,7), 6 % (PI: –33,5, 34,3) ir 14 % (PI: –31,6, 44,2), atitinkamai per 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 ir 9–12 tyrimo mėnesius. Taigi 3 mėnesius gydžius klopidogreliu ir ASR nauda toliau nedidėjo, o kraujavimo pavojus liko (žr. 4.4 skyrių).

Tyrimo CURE duomenimis, vartojant klopidogrelį mažėja poreikis gydyti tromboliziniais vaistiniais preparatais (SRS = 43,3 %, PI: 24,3 %, 57,5 %) ir GPIIb / IIIa inhibitoriais (SRS = 18,2 %, PI: 6.5 %, 28,3 %). Pacientų, kuriems nustatyta bendroji pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų pacientų grupėje buvo 1 035 (16,5 %), o placebu gydytų pacientų grupėje – 1 187 (18,8 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems pacientams sumažėjo 14 % (95 % PI 6–21 %, p = 0,0005). Ši nauda daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo (287 atvejai (4,6 %) klopidogreliu gydytų pacientų grupėje ir

363 atvejai (5,8 %) placebu pacientų ligonių grupėje). Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos dažniui nepastebėta.

Rezultatai, nustatyti vertinant skirtingas populiacijas (pvz., sergančiuosius nestabilia krūtinės angina arba MI, nesusijusiu su Q banga; mažos ir didelės rizikos pacientus, sergančiuosius cukriniu diabetu,

pacientus, kuriems reikia atlikti revaskuliarizaciją, skirtingo amžiaus, lyties pacientus ir t. t.), atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2 172 pacientų (17 % visų tyrime CURE dalyvavusių pacientų), kuriems buvo įvestas stentas (Stent-CURE), duomenų post-hoc analizė parodė, kad klopidogreliu gydytiems pacientams nustatytas reikšmingas santykinis rizikos sumažėjimas (SRS), palyginti su placebą vartojusiais pacientais: 26,2 %, vertinant bendrąją pagrindinę vertinamąją baigtį (KV mirtį, MI, insultą), bei 23,9 %, vertinant antrąją bendrąją pagrindinę vertinamąją baigtį (KV mirtį, MI, insultą ar gydymui atsparią išemiją). Be to, šio pogrupio pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Taigi, duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendruosius tyrimo rezultatus.

Klopidogrelio nauda nepriklausė nuo kito skubaus ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių ligos gydymo (pvz., heparino / MMMH, GPIIb / IIIa antagonistų, lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, beta blokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozės (75–325 mg kartą per parą).

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems ūminiu MI, kai ST segmentas pakilęs, vertintas atliekant 2 atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamus dvigubai aklus klinikinius tyrimus CLARITY ir COMMIT.

Tyrime CLARITY dalyvavo 3 491 pacientai, kuriems nuo MI, kai ST segmentas pakilęs, buvo praėjusios ne daugiau nei 12 valandų ir kuriems buvo planuotas gydymas trombolitikais. Pacientams skirta klopidogrelio (300 mg įsotinamoji dozė, tada 75 mg per parą, n = 1 752) arba placebo

(n = 1 739), abiejų kartu su ASR (150–325 mg įsotinamoji dozė, tada 75–162 mg per parą), fibrinolitinės medžiagos ir, jei reikėjo, heparino. Pacientai stebėti 30 dienų. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo arba prieš išrašant atliktoje angiogramoje matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, mirtis, arba prieš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojęs MI. Pacientų, kuriems angiografija neatlikta, pagrindinė vertinamoji baigtis buvo mirtis arba pasikartojęs miokardo infarktas iki 8 dienos arba iki išrašymo iš ligoninės. Pacientų populiaciją sudarė 19,7 % moterų, o 29,2 % pacientų buvo ≥ 65 metų amžiaus. Iš viso 99,7 % pacientų skirta fibrinolitikų (fibrinui specifiškų – 68,7 %, fibrinui nespecifiškų – 31,1 %), 89,5 % – heparino, 78,7 % – beta blokatorių, 54,7 % – AKF inhibitorių ir 63 % – statinų.

Penkiolika procentų (15,0 %) klopidogrelio grupės pacientų ir 21,7 % placebo grupės pacientų pasiekė pirminę vertinamąją baigtį, tai sudaro 6,7 % absoliutųjį sumažėjimą ir 36 % tikimybės sumažėjimą klopidogrelio naudai (95 % PI: 24,47 %; p < 0,001), daugiausia dėl mažiau užsikimšusių infarktą sukėlusių arterijų. Nauda buvo vienoda visuose iš anksto nustatytuose pogrupiuose, įskaitant pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą bei naudoto fibrinolitiko ar heparino tipą.

2 x 2 faktorialo modelio klinikiniame tyrime COMMIT dalyvavo 45 852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios Hiso pluošto šakos blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos. Pacientams skirta klopidogrelio (75 mg per parą, n = 22 961) arba placebo (n = 22 891), abiejų kartu su ASR (162 mg per parą) 28 dienas arba iki išrašymo iš ligoninės. Bendrosios pagrindinės vertinamosios baigtys buvo mirtis dėl bet kokių priežasčių ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. Populiaciją sudarė 27,8 % moterų, 58,4 % pacientų ≥ 60 metų amžiaus (26 % ≥ 70 metų amžiaus) ir 54,5 % pacientų, kuriems skirta fibrinolitikų.

Klopidogrelis reikšmingai sumažino santykinę mirties riziką dėl bet kurių priežasčių 7 % (p = 0,029), o santykinę kartotinio infarkto, insulto arba mirties riziką sumažino 9 % (p = 0,002), tai sudaro atitinkamai 0,5 % ir 0,9 % absoliutųjį sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar gydymo fibrinolitikais ir buvo pastebima praėjus vos 24 valandoms.

Prieširdžių virpėjimas

Atliekant tyrimus ACTIVE-W ir ACTIVE-A (atskirus ACTIVE programos tyrimus) – dalyvavo prieširdžių virpėjimu (PV) sergantys pacientai, kurie pasižymi bent vienu kraujagyslių reiškinių rizikos veiksniu. Remdamiesi įtraukimo kriterijais, gydytojai pacientus įtraukdavo į ACTIVE-W, jei

juos buvo galima gydyti vitamino K antagonistais (VKA) (pavyzdžiui, varfarinu). Tyrime ACTIVE-A dalyvavo pacientai, kurių nebuvo galima gydyti VKA arba kurie negalėjo ar nenorėjo būti juo gydomi.

Atliekant tyrimą ACTIVE-W nustatyta, kad antikoaguliacinis gydymas vitamino K antagonistais buvo efektyvesnis už klopidogrelį su ASR.

Tyrimas ACTIVE-A (N = 7 554) buvo daugiacentris atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame lyginta 75 mg per parą vartojamo klopidogrelio kartu su ASR

(N = 3 772) bei placebas kartu su ASR (N = 3 782). Rekomenduojama ASR dozė buvo 75–100 mg per parą. Pacientai buvo gydomi iki 5 metų.

Pacientams, atsitiktinai paskirtiems į ACTIVE programą, buvo nustatytas PV, t. y. arba nuolatinis PV, arba bent 2 praeinančio PV epizodai per paskutinius 6 mėnesius, ir bent vienas iš toliau pateiktų rizikos veiksnių: vyresnis nei 75 metų amžius arba 55–74 metų amžius ir cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistais, arba dokumentais pagrįstas anksčiau buvęs MI ar vainikinių arterijų liga; gydyta sisteminė hipertenzija; buvęs insultas, buvęs praeinantis galvos smegenų išemijos priepuolis arba ne CNS sistemos embolija; kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas, kai kairiojo skilvelio išmetimo frakcija < 45 %; dokumentais pagrįsta periferinių kraujagyslių liga. CHADS2 įverčio vidurkis buvo 2,0 (intervalas 0–6).

Pagrindiniai neįtraukimo kriterijai buvo dokumentuota pepsinė opa per paskutinius 6 mėnesius, buvęs kraujavimas į smegenis, reikšminga trombocitopenija (trombocitų kiekis < 50 x 109/l), būtinybė vartoti klopidogrelio ar geriamųjų antikoaguliantų (GA) ar bet kurios iš dviejų medžiagų netoleravimas.

Septyniasdešimt trys procentai (73 %) pacientų, įtrauktų į tyrimą ACTIVE-A, negalėjo vartoti VKA dėl, gydytojo vertinimu, nesugebėjimo vykdyti TNS (tarptautinio normalizuoto santykio) stebėseną, tikimybės parkristi ar patirti galvos traumą ar specifinio kraujavimo rizikos. 26 % pacientų gydytojo sprendimas buvo pagrįstas paciento nenoru vartoti VKA.

Pacientų populiaciją sudarė 41,8 % moterų. Amžiaus vidurkis buvo 71 metai, 41,6 % pacientų buvo ≥ 75 metų amžiaus. Iš viso 23,0 % pacientų skirta antiaritminių vaistų, 52,1 % – beta blokatorių, 54,6 % – AKF inhibitorių ir 25,4 % – statinų.

Pacientų, pasiekusių pagrindinę vertinamąją baigtį (laiką iki pirmojo insulto, MI, sisteminį su CNS nesusijusį embolinį reiškinį arba mirtį dėl kraujagyslių sutrikimo), klopidogreliu ir ASR gydytų pacientų grupėje skaičius buvo 832 (22,1 %), o placebą ir ASR vartojusių pacientų grupėje – 924 (24,4 %) (santykinis rizikos sumažėjimas 11,1 %; 95 % PI 2,4–19,1 %; p = 0,013), skirtumą labiausiai lėmė labai sumažėjęs insulto pasireiškimo dažnis. Insultų pasireiškė 296 (7,8 %) pacientų, gydytų klopidogreliu ir ASR, bei 408 (10,8 %) pacientų, gydytų placebu ir ASR (santykinis rizikos sumažėjimas 28,4 %; 95 % PI 16,8–38,3 %; p = 0,00001).

Vaikų populiacija

Dozės didinimo tyrimo, kuriame dalyvavo 86 ne vyresni kaip 24 mėnesių naujagimiai ir kūdikiai, kuriems buvo trombozės rizika (PICOLO), metu vertintos iš eilės vartojamos 0,01, 0,1 ir 0,2 mg/kg kūno svorio dozių poveikis naujagimiams ir vaikams bei 0,15 mg/kg kūno svorio dozės poveikis tik naujagimiams. Vartojant 0,2 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinis procentinis slopinimas buvo 49,3% (5 µm ADP sukeltos trombocitų agregacijos), poveikis buvo panašus į pasireiškiantį suaugusiems žmonėms, vartojantiems 75 mg klopidogrelio paros dozę.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduoto paralelinių grupių tyrimo (CLARINET) metu 906 pediatriniai pacientai (naujagimiai ir kūdikiai), kurie sirgo cianozę sukeliančia įgimta širdies liga ir kurių būklė buvo palengvinta padarant šuntą tarp sisteminės ir plaučių arterinės kraujotakos, buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir vartojo arba 0,2 mg/kg kūno svorio klopidogrelio dozę (n = 467), arba placebo (n = 439). Be to, iki antrojo chirurginio gydymo etapo buvo tęsiamas bazinis gydymas. Vidutinis laikotarpis tarp būklę palengvinančio šunto suformavimo ir pirmojo vaistinio preparato pavartojimo buvo 20 dienų. Maždaug 88% pacientų vartojo ir ASR (paros dozė buvo 1-23 mg/kg kūno svorio).

Analizuojant pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė mirtis, šunto trombozė ar su širdimi susijusi intervencija iki 120-tos gyvenimo dienos po sutrikimo, kurio priežastimi laikyta trombozė, nustatyta, kad jos dažnis statistiškai reikšmingai grupėse nesiskyrė (89 [19,1%] klopidogrelio vartojusių pacientų grupėje ir 90 [20,5%] placebo vartojusiųjų ligonių grupėje) (žr. 4.2 skyrių). Kraujavimas buvo reakcija, apie kurią dažniausiai pranešta ir klopidogrelio, ir placebo vartojusių ligonių grupėje, tačiau kraujavimo dažnis tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Šio tyrimo ilgalaikio saugumo stebėjimo dalies metu 26 pacientai, kurie sukakus 1 metams vis dar turėjo šuntą, klopidogrelio vartojo iki 18 mėnesių amžiaus. Jokių naujų su saugumu susijusių problemų šiuo ilgalaikio stebėjimo laikotarpiu neiškilo.

CLARINET ir PICOLO tyrimų metu vartotas paruoštas klopidogrelio tirpalas. Santykinio biologinio prieinamumo tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu vartojant paruošto klopidogrelio tirpalo, pagrindinio cirkuliuojančio (neaktyvaus) metabolito absorbcijos apimtis buvo panaši, o greitis šiek tiek didesnis, palyginti su atitinkamais rodmenimis, nustatytais vartojant įteisintų tablečių.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienkartinai ir kartotinai geriamas po 75 mg per parą klopidogrelis greitai absorbuojamas. Didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (apytiksliai 2,2-2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg dozę) susidaro praėjus maždaug po 45 minutėms po pavartojimo. Sprendžiant iš metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojasi bent 50 % vaistinio preparato.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantysis (neveiklus) jo metabolitas in vitro laikinai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Tiek esant mažesnei, tiek didesnei vaistinio preparato koncentracijai, jungimasis in vitro neprisotinamas.

Biotransformacija

Klopidogrelis intensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais keliais: vienas jų yra veikiant esterazėms vyksta hidrolizė į neaktyvų karboksilo rūgšties darinį (85 % cirkuliuojančių metabolitų), o kitas – veikiant įvairios struktūros citochromams P450. Iš pradžių klopidogrelis verčiamas į tarpinį metabolitą 2-okso- klopidogrelį. Toliau vyksta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro veiklusis klopidogrelio metabolitas – tiolio darinys. Veiklusis metabolitas susidaro daugiausia veikiant CYP2C19 ir prisidedant keliems kitiems CYP fermentams, įskaitant CYP1A2, CYP2B6 ir CYP3A4. Veiklusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Po vienkartinės 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozės ir 4 dienas vartotos 75 mg palaikomosios dozės, nustatyta, kad aktyvaus metabolito Cmax yra dvigubai didesnis. Cmax būna vidutiniškai po

30-60 minučių po dozės pavartojimo.

Eliminacija

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50 % jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito (neveiklaus) pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą.

Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu dėl CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelių jis būna sutrikęs. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro daugumą visų sutrikusios funkcijos alelių europidams (85 %) ir azijiečiams (99 %), kurių metabolizmas būna menkas. Kiti aleliai,

įskaitant CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, kurie yra susiję su metabolizmo nebuvimu ar susilpnėjimu, yra retesni. Pacientas su menku metabolizmu turės du netekusius funkcijos alelius, kurie apibūdinti aukščiau.

Paskelbti CYP2C19 genotipų, lemiančių sutrikusį metabolizmą, dažniai yra vidutiniškai 2 % europidų, 4 % negridų ir 14 % kinų. Tyrimais galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 40 sveikų asmenų, 10 asmenų iš kiekvienos iš keturių CYP2C19 metabolizmo grupių (metabolizmas labai aktyvus, aktyvus, vidutiniškas ir blogas) buvo tiriama farmakokinetika ir antitrombocitinis atsakas po to kai jie 5 dienas vartojo 300 mg pradinę ir po to 75 mg per parą dozes arba 600 mg pradinę ir po to 150 mg per parą dozes (susidarė pusiausvyrinė koncentracija). Esminio aktyvaus metabolito ekspozicijos ir vidutinio trombocitų agregacijos slopinimo (TAS) skirtumo tarp labai aktyvaus, aktyvaus ir vidutiniško metabolizmo grupių, nepastebėta. Blogai metabolizuojančiųjų grupėje aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 63-71 % lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų grupe. Po 300 mg/75 mg dozių vartojimo, antitrombocitinis atsakas blogai metabolizuojančiųjų grupėje sumažėjo – vidutinis TAS (5 μM ADP) 24 % (po

24 valandų) ir 37 % (5 dieną) lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų TAS (39 % (po 24 valandų) ir 58 % (5 dieną)) ir vidutiniškai metabolizuojančiųjų TAS (37 % (po 24 valandų) ir 60 % (5 dieną)). Blogai metabolizuojančiųjų grupėje, po 600 mg/150 mg dozių pavartojimo, aktyvaus metabolito ekspozicija buvo didesnė nei 300 mg/75 mg vartojusiųjų grupėje. Be to, TAS buvo 32 % (po

24 valandų) ir 61 % (5 dieną), tai yra didesnis nei blogai metabolizuojančiųjų grupėje, kurie vartojo 300 mg/75 mg dozes ir panašus į kitų CYP2C19 metabolizmo grupių, vartojusių 300 mg/75 mg dozes. Tinkamas dozavimo režimas šiai pacientų populiacijai klinikinės baigties tyrimuose nenustatytas.

Remiantis anksčiau minėtais rezultatais, 6 tyrimų metu 335 klopidogreliu gydytų stabilios būklės asmenų meta-analizė parodė, kad aktyvaus metabolito poveikis sumažėjo 28 % asmenų, kurių metabolizmas vidutiniškas ir 72 %, kurių metabolizmas yra blogas, o trombocitų agregacijos slopinimas (5 μM ADP) sumažėjo atitinkamai 5,9 % ir 21,4 % lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

Prospektyvinių, randomizuotų, kontroliuojamų tyrimų metu CYP2C19 genotipo įtaka klopidogreliu gydytų pacientų klinikinei baigčiai įvertinta nebuvo. Buvo atliktos retrospektyvinės analizės, tačiau siekiant įvertinti šį poveikį tik tiems klopidogreliu gydytiems pacientams, kuriems buvo gauti genotipavimo rezultatai: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477), taip pat daugelis paskelbtų kohortinių tyrimų.

TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (Collet, Sibbing, Giusti), bendra pacientų grupė, kurių metabolizmas vidutiniškas ir blogas, nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais.

CHARISMA ir viename kohortiniame tyrime (Simon) padidėjęs tokių sutrikimų dažnis buvo nustatytas tik blogai metablizuojančiųjų grupėje lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

Atliekant tyrimus CURE, CLARITY, ACTIVE-A ir vieną kohortinį tyrimą (Trenk) padidėjusio sutrikimų dažnio, priklausančio nuo metabolizmo būklės, nenustatyta.

Nei viena iš šių analizių nebuvo pakankamos apimties norint nustatyti blogai metabolizuojančiųjų baigties skirtumus.

Ypatingosios populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialiosioms populiacijoms nėra žinoma.

Inkstų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25 %) negu sveikų žmonių organizme, tačiau kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Kepenų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 dienų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas yra panašus kaip ir sveikiems žmonėms. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. “Farmakogenetika”). Remiantis literatūra, duomenys apie Azijos populiaciją yra nepakankami, kad būtų galima įvertinti CYP genotipavimo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant ikiklinikinius žiurkių ir babuinų tyrimus, dažniausiai pastebėtas poveikis buvo kepenų pokyčiai. Jie pasireiškė nuo bent 25 kartus didesnių dozių už žmonių gydymui vartojamą 75 mg paros dozę; kepenų pokyčius sukėlė poveikis vaistinį preparatą metabolizuojantiems kepenų fermentams. Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio metabolizuojantiems kepenų fermentams nepastebėta.

Duodant žiurkėms ir babuinams labai dideles dozes, atsirado skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijų, vėmimas).

Pelėms duodant klopidogrelio 78 savaites, o žiurkėms – 104 savaites dozėmis iki 77 mg/kg per parą (t. y. bent 25 kartus didesnėmis negu žmonių vartojama gydomoji 75 mg paros dozė), jokio kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Atlikta daug klopidogrelio genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau genotoksinio poveikio nenustatyta.

Ištirta, kad klopidogrelis neveikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, o žiurkėms ir triušiams nesukelia teratogeninio poveikio. Duodant klopidogrelio žindančioms žiurkių patelėms šiek tiek lėtėjo žiurkiukų raida. Specialiais farmakokinetikos tyrimais, atliktais su žymėtuoju klopidogreliu, nustatyta, kad nepakitusio vaistinio preparato ar jo metabolitų patenka į pieną. Dėl to gali pasireikšti tiesioginis (lengvas toksinis) arba netiesioginis (bloginantis pieno skonį) vaistinio preparato poveikis.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Bevandenis koloidinis silicio dioksidasKrospovidonas (A tipo) Makrogolis 6000

Ricinų aliejus, hidrintas

Plėvelė

Polivinilo alkoholis

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Talkas

Makrogolis 3000 (polietilenglikolis)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės

6.5Talpyklės pobūdisir jos turinys

Dėžutėje yra 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių OPA/Al/PVC-Al lizdinėse plokštelėse.

Dėžutėje yra 7, 14, 28, 56, 84 plėvele dengtų tablečių OPA/Al/PVC-Al lizdinėse plokštelėse su kalendoriumi.

Dėžutėje yra 30 x 1 ir 50 x 1 plėvele dengtų tablečių OPA/Al/PVC-Al perforuotoje vienadozėje lizdinėje plokštelėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti <ir vaistiniam preparatui ruošti>

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Mylan S.A.S, 117 allee des Parcs, 69 800 Saint Priest, Prancūzija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/09/559/001-016

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Pirmojo registravimo data: rugsėjis 21, 2009

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 22/05/2014

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM-mm}

<Naujausią išsamią informaciją apie šį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje http://www.ema.europa.eu/.>

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai