Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Svetainės kalbos pasirinkimas

Clopidogrel Teva Pharma B.V. (clopidogrel hydrobromide) – Preparato charakteristikų santrauka - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasClopidogrel Teva Pharma B.V.
ATC kodasB01AC04
Sudėtisclopidogrel hydrobromide
GamintojasTeva Pharma B.V.  

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (hidrobromido pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje tabletėje yra 62,16 mg laktozės monohidrato ir 10 mg hidrinto ricinų aliejaus.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

neberegistruotas

 

3. FARMACINĖ FORMA

 

Plėvele dengta tabletė

Šviesiai rožinės arba rožinės kapsulės formos plėvele dengtos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta „C75“, kita pusė lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Aterotrombozės reiškinių profilaktika

Klopidogrelis vartojamas:

 

konservatyviaipreparatasgydomiems pacientams, kuriems tinka trombolizinė terapija.

Suaugusiems pacientams, sergantiems miok rdo infarktu (nuo kelių iki 35 parų), išeminiu

 

insultu (nuo 7 parų iki mažiau nei 6 mėnesių) ar nustatyta periferinių arterijų liga.

Suaugusiems pacientams, serg ntiems ūminiu koronariniu sindromu:

 

-

Ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo (nestabilia krūtinės angina arba

 

 

ne Q bangos miokardo infarktu), įskaitant pacientus, kuriems perkutaninės vainikinių

 

 

arterijų angioplastikos metu įstatytas stentas, vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi

 

 

(ASR).

 

-

Ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu, vartojant kartu su ASR,

Suaugusiems pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, kuriems yra bent vienas kraujagyslių reiškinių r z kos veiksnys ir kurie negali vartoti vitamino K antagonistų (VKA) ir kuriems kraujavimo rizika yra maža, aterotrombozės ir tromboembolinių reiškinių profilaktikai, įskaitant insultą, klopidogrelis vartojamas kartu su ASR.

AterotrombozVaistinisė r tromboembolinių reiškinių profilaktika esant prieširdžių virpėjimui

Daugiau duomenų pateikiama 5.1 skyriuje.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiesiems ir vyresnio amžiaus žmonėms Klopidogrelio reikia vartoti po 75 mg kartą per parą.

Pacientams, kenčiantiems nuo ūminio vainikinių arterijų sindromo:

-Nesusijusio su ST tarpo pakilimu (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be Q bangos): iš pradžių reikia duoti vienkartinę 300 mg prisotinimo dozę, paskui – po 75 mg kartą per parą (kartu su 75 mg-325 mg acetilsalicilo rūgštimi (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, didžiausia nauda nustatyta vaistinio preparato vartojant tris mėnesius (žr. 5.1 skyrių).

-Miokardo infarktas su ST segmento pakilimu: pradedant 300 mg prisotinimo doze, skiriama 75 mg klopidogrelio dozė vieną kartą per parą, kartu skiriant ASR ir trombolitikų, arba tik ASR. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis paskiriamas be prisotinimo dozės. Sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kaip galima greičiau, kai tik simptomai prasideda, ir tęstis ne trumpiau kaip keturias savaites.

Ligoniams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, reikia gerti vienkartinę 75 mg per parą klopidogrelio dozę. Reikia pradėti gerti ASR (po 75-100 mg) ir ęsti vartojimą kartu su klopidogreliu (žr.5.1 skyrių).

Praleidus dozę:

- Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo nustatyto vaisto vartojimo laiko, pacientai turi išgerti dozę nedelsiant, o sekančią dozę gerti įprastu nustatytu laiku.

- Jei praėjo daugiau nei 12 valandų, pacientai turi išge ti kanč ą dozę įprastu nustatytu laiku ir nevartoti dvigubos dozės.

• Vaikų populiacija

Klopidogrelio vaikams negalima vartoti dėl su veiksmingumu susijusių priežasčių (žr. 5.1 skyrių).

Klopidogrelio ir ASR derinio vartojimoneberegistruotasilgiau kaip 4 savaites nauda netirta (žr. 5.1 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų su sutrikusia inkstų veikla gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, kuri gali sąlygoti kraujavimo diatezę, gydymo patirties yra n daug (žr. 4.4 skyrių).preparatas

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. GalimaVaistinisvartoti nepr klau omai nuo valgio.

4.3 Kon ra d kacijos

Pad dėję jautrumas veikliajai arba bet kuriai 2 arba 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų veiklos sutrikimas.

Patologinis kraujavimas, pavyzdžiui, kraujuojanti opa arba kraujo išsiliejimas į smegenis.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimas ir hematologiniai sutrikimai

Jei gydant atsiranda klinikinių kraujavimo simptomų, reikia nedelsiant nustatyti kraujo ląstelių kiekį ir (arba) atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo pavojų ir ir sukelia nepageidaujamas hematologines reakcijas (žr. 4.8 skyrių). Klopidogrelį, kaip ir kitas antitrombocitines medžiagas, turi atsargiai vartoti pacientai, kuriems gali būti padidėjęs kraujavimo pavojus po traumos, operacijos arba dėl kitokios patologinės būklės, taip pat pacientai, gydomi ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais ar nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU, įskaitant Cox-2 inhibitorius, arba selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI). Pacientą

reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku nustatyti kraujavimo požymiai, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir (arba) po invazinių širdies tyrimų ar operacijų. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių).

Jei pacientą numatoma operuoti ir trombocitų agregacijos slopinti laikinai nepageidaujama, gydymą klopidogreliu reikia nutraukti likus 7 dienoms iki operacijos. Prieš numatomą operaciją ir prieš pradėdamas vartoti bet kokius naujus vaistinius preparatus pacientas turi pasakyti gydytojui ir odontologui, kad vartoja klopidogrelį. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl jį turi atsargiai vartoti pacientai, kuriems yra didesnis kraujavimo pavojus (ypač kraujavimo iš virškinimo trakto ir į akis).

Pacientą reikia įspėti, kad vartojant klopidogrelį (vieną arba kartu su ASR) gali ilgiau kraujuoti ir kad jis praneštų gydytojui apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą.

Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP)

Pavartoję klopidogrelio, net ir trumpai, labai retai pacientai suserga trombine trombocit penine purpura (TTP). Ji pasireiškia trombocitopenija ir mikroangiopatine hemolizine mažak a jyste, susijusia su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP kuri gali baigtis mirtimi, būtina gydyti nedelsiant; vienas iš gydymo būdų – plazmaferezė.

Įgyta hemofilijaneberegistruotas Gauta pranešimų apie vartojusiems klopidogrelio pasireiškusią įgytą h mofiliją. Nustačius izoliuoto

dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL) pailgėjimą, pasir iškiantį su kraujavimu arba jo, reikia įvertinti įgytos hemofilijos atsiradimo galimybę. Pacientai, kuriems yra diagnozuota įgyta hemofilija turi būti prižiūrimi ir gydomi specialistų, o klopidogrelio vartojimas turi būti nutrauktas.

Neseniai buvęs išeminis insultas

Atsižvelgiant į tai, kad trūksta duomenų, klopidogrelio negalima rekomenduoti ūminiam išeminiam insultui gydyti (per pirmąsias septynias dien s).

Citochromas P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika. Pacientams, kurių CYP2C19 metabolizmas yra menkas, vartojant klopidogrelį rekomenduojamomis dozėmis, aktyv us klopidogrelio metabolito susidaro mažiau ir jo poveikis trombocitų funkcijai būna silpn snis. Tyrimų pagalba galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad šio fermento

aktyvumą slopinančių vaistinipreparatasų ų vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentracijVaistinisą. Kl k nė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių r v dutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5

skyriuje, taip pat žr. 5.2 skyrių).

Kryžminė reakcijos vartojant tienopiridinų

Būtina įvert nti, ar pacientui nebuvo pasireiškusių padidėjusio jautrumo tienopiridinams (pvz., klopidogreliui, tiklopidinui, prazugreliui) reakcijų, kadangi gauta duomenų apie kryžmines alergines reakcijas vartojant tienopiridinų (žr. 4.8 skyrių). Tienopiridinai gali sukelti lengvų ir sunkių alerginių

reakcijų, pvz., išbėrimą, angioneurozinę edemą, ar hematologinių kryžminių reakcijų, tokių kaip

trombocitopenija ir neutropenija. Jei pacientui jau buvo atsiradusi alerginė ir (arba) hematologinė reakcija į vieną tienopiridiną, tokios pačios ar kitokios reakcijos į kitokį tienopiridiną atsiradimo rizika gali būti didesnė. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškusi alergija tienopiridinams, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda padidėjusio jautrumo požymių.

Inkstų sutrikimas

Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug, todėl juos klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Nedidelė patirtis ir gydant pacientus, kurių kepenų veikla vidutiniškai sutrikusi. Tokiems pacientams dažniau gali būti hemoraginė diatezė, todėl klopidogreliu juos reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Clopidogrel Teva Pharma B.V. sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – gliukozės ir galaktozės netoleravimas.

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra hidrinto ricinų aliejaus, kuris gali sukelti skrandžio sutrikimus ir viduriavimą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Geriamieji antikoaguliantai. Kartu vartoti klopidogrelį ir geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr.neberegistruotas4.4 skyrių). Pacientams, ilgai gydomiems varfarinu, klopidogrelio vartojimas 75 mg per parą nepakeitė S-varfarino farmakokinetikos rba

Tarptautinio Normalizuoto Santykio (angl. INR). Tačiau klopidogrelio vartojim kartu su varfarinu padidina kraujavimo riziką dėl savarankiškų poveikių hemostazei.

Glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriai. Pacientams, gydomiems glikoproteino IIb/IIIa inhibitoriais, klopidogrelį reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR). ASR nekeičia klopidogrelio slopinamos trombocitų agregacijos, kurią

sukelia ADP, tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno suk ltai trombocitų agregacijai. Vis

dėlto kartu su klopidogreliu du kartus per parą pavartojus po 500 mg ASR vieną parą, klopidogrelio

sukeltas kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėja. Galima farmakodinaminė klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties sąveika, dėl jos gali padidėti kraujavimo pavojus. Taigi šiuos vaistinius

preparatus kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). N paisant to, klopidogrelis ir ASR kartu buvo

vartoti iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas. Atliekant sveikpreparatasų žmonių klinikinį tyrimą, dėl vartojamo klopidogrelio nereikėjo mažinti

heparino dozės, klopidogrelis nekeitė heparino poveikio kraujo krešumui. Kartu vartojamas heparinas nekeitė klopidogrelio slopinamojo poveikio trombocitų agregacijai. Vis dėlto galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, didin nti kraujavimo pavojų, todėl šie vaistiniai preparatai kartu vartotini atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistiniai p atai. Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną veikiančių bei kitokių trombolizinių medžiagų ir heparino grupės preparatų saugumas vertintas tyrimo, kuriame

dalyvavo ūmaus miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo atsiradimo dažnumasVaistinisbuvo panašus į nustatytą kartu vartojant trombolizinių vaistinių preparatų ar heparino ir ASR (žr. 4.8 skyrių).

NVNU. Kliniškai riamiems sveikiems savanoriams, kartu vartojusiems klopidogrelį ir naprokseną, didėjo slapta kraujavimas iš virškinimo trakto. Tačiau sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol k s neaišku, ar kraujavimo iš virškinimo trakto pavojų didina visi NVNU. Dėl to NVNU (įsk it nt Cox-2 inhibitorius) ir klopidogrelį kartu vartoti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

SSRI. Kadangi SSRI daro įtaką trombocitų aktyvavimui ir didina kraujavimo riziką, SSRI kartu su klopidogreliu skirti reikiai atsargiai.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais. Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad šio fermento aktyvumą slopinančių vaistinių preparatų vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ir vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistiniai preparatai, slopinantys CYP2C19 yra omeprazolas ir esomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbamazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI)

Vartojant omeprazolą 80 mg kartą per parą kartu su klopidogreliu tuo pačiu metu arba su 12 valandų pertrauka tarp šių dviejų vaistų vartojimo, sumažėja aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija 45% (vartojant įsotinimo dozę) ir 40% (vartojant palaikomąją dozę). Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu 39% (vartojant įsotinimo dozę) ir 21% (vartojant palaikomąją dozę). Tikėtina, kad su klopidogreliu panašiai sąveikauja ir ezomeprazolas.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu gauti prieštaringi duomenys dėl šios farmakokinetinės (FK) ir

farmakodinaminės (FD) sąveikos klinikinės reikšmės pagrindinineberegistruotasų širdies ir kraujagyslių reiškinių atsiradimui. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti omeprazolo ar ezomepr zolo (žr.

4.4 skyrių).

Mažiau išreikštas metabolito poveikio sumažėjimas buvo stebė vartojant pantopraz lą ar lansoprazolą.

Aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo 20% (vartojant įsotinimo dozę) ir 14% (vartojant palaikomąją dozę), kai kartu buvo vartojama 80 mg pantoprazolo per parą. Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu atitinkamai 15% ir 11%. Šie tyrimai rodo, kad klopidogrelį galima vartoti su pantoprazolu.

Nėra įrodymų, kad kiti skrandžio sulčių rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, tokie kaip H2 blokatoriai (išskyrus cimetidiną, kuris yra CYP2C19 inhibitorius) ar antacidiniai vaistiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Kiti vaistiniai preparatai. Klopidogrelio ir kitų vaisti ių preparatų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai nustatyti atlikta keletas kitų klinikinių tyrimų. Vartojant klopidogrelį su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vais ini is preparatais kartu, kliniškai svarbios farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Klopidogrelio farmakodinaminiam aktyvumui taip pat nedarė reikšmingos įtakos kartu su juo vartojam s fenobarbitalis ar estrogenai.

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogr lio absorbcijos.

CAPRIE tyrimo rezultataipreparatasodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą, kurie metabolizuojami CYP2C9, yra saugu.

BeVaistinisaprašytosios spec f nės vaistinių preparatų sąveikos, klopidogrelio sąveikos tyrimų su kitais vaistiniais preparatais, dažnai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, neatlikta. Tačiau

klopidogrelio klinikiniuose tyrimuose dalyvavę pacientai buvo gydomi įvairiais vaistiniais preparatais, iš jų diuret kai , beta adrenoblokatoriais, AKF inhibitoriais, kalcio antagonistais, cholesterolio

koncentr

c ją mažinančiais, vainikines kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, taip pat

vaistini

preparatais nuo diabeto (įskaitant insuliną), epilepsijos, GPIIb/IIIa antagonistais; kliniškai

svarbios nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kadangi nėra klinikinių duomenų apie nėščiųjų gydymą klopidogreliu, atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Ar klopidogrelio išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad klopidogrelio su pienu išsiskiria. Atsargumo dėlei Clopidogrel Teva Pharma B.V. vartojimo laikotarpiu žindymo tęsti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad klopidogrelis vaisingumo neveikia.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

Saugumo duomenų santraukaneberegistruotas

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 44000 pacientų, dalyvavusių klinikiniu se tyrimuose, iš jų daugiau nei 12000 pacientų gydėsi 1 metus ar ilgiau. Bendrai paėm s, CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Duomenys apie kliniškai svarbias pa tebėtas nepageidaujamas reakcijas CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ir ACTIVE-A tyrimų metu pateikti toliau. Be klinikinių tyrimų patirties, buvo gauti ir spontaniniai pranešimai apie nepageidaujamas reakcijas.

Kraujavimas yra dažniausia nepageidaujama reakcija, pastebė tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniam preparatui jau esant rinkoje. Šiuo atveju kraujavimas dažniausiai būdavo pastebėtas pirmąjį gydymo mėnesį.

CAPRIE tyrimo duomenimis,preparatasbendrasis kraujavimų dažnumas gydant arba klopidogreliu, arba ASR buvo 9,3%. Stiprių kraujavimų dažnis panašus gyd nt klopidogreliu ir ASR.

CURE tyrimo per pirmąsias 7 dienas po v inikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 dienas iki operacijos. Kai likus 5 dienoms iki šunt vimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6% klopidogreliu ir ASR bei 6,3% lac bu ir ASR gydytų pacientų.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau, negu placebą ir ASR vartojusių grupėje. Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupė e buvo panašus. Tai atitiko ir pacientų pogrupiuose, į kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakterist ka , buvusias prieš pradedant tyrimą, ir pagal fibrinolizinį gydymą ar gydymą heparinu.

COMMIT kl nikiniame tyrime stipraus kraujavimo ne į smegenis ir kraujavimo į smegenis bendrasis

dažnis

b ejose grupėse buvo mažas ir panašus.

ACTI

E-A klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo dažnis buvo didesnis klopidogrelį ir ASR

vartojusiVaistinisų grupėje nei vartojusių placebą ir ASR (atitinkamai 6,7% ir 4,3%). Stiprus kraujavimas

abiejose grupėse dažniausiai buvo ekstrakranijinės kilmės (5,3% klopidogrelį ir ASR vartojusiųjų grupėje; 3,5% placebą ir ASR vartojusiųjų grupėje). Intrakranijinis kraujavimas buvo dažnesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje lyginant su placebo ir ASR grupe (atitinkamai 1,4% ir 0,8%). Abiejose grupėse mirtino kraujavimo (1,1% klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje ir 0,7% placebo ir ASR grupėje) ir hemoraginio insulto (atitinkamai 0,8% ir 0,6%) statistiškai reikšmingo dažnių skirtumo nepastebėta.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios arba klinikinių tyrimų metu, arba pastebėtos vaistiniam preparatui esant rinkoje, pateiktos toliau lentelėje. Jų dažnis vertintas taip: dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10000 iki <1/1000); labai reti (<1/10 000) ), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti, dažnis

sistemų klasė

 

 

 

nežinomas*

Kraujo ir limfinės

 

Trombocitopenija,

Neutropenija,

Trombinė

sistemos

 

leukopenija,

įskaitant sunkią

trombocitopeninė purpura

sutrikimai

 

eozinofilija

neutropeniją

(TTP) (žr. 4.4 skyrių),

 

 

 

 

aplastinė anemija,

 

 

 

 

pancitopenija,

 

 

 

 

agranulocitozė, unki

 

 

 

 

trombocitopenij , įgyta

 

 

 

 

hemofilija A,

 

 

 

 

gran liocitopenija,

 

 

 

 

mažak aujystė

Imuninės

 

 

 

Seruminė liga,

sistemos

 

 

 

anafilaktoidinė

sutrikimai

 

 

 

reakcijos, kryžminės

 

 

 

 

padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

vaistiniam preparatui

 

 

 

 

reakcijos vartojant

 

 

 

 

tienopiridinų (pvz.,

 

 

 

 

tiklopidino, prazugrelio)

 

 

 

 

(žr. 4.4 skyrių)*

Psichikos

 

 

 

Haliucinacijos,

sutrikimai

 

 

neberegistruotas

 

 

 

sumišimas

Nervų sistemos

 

Kraujavim į

 

Skonio jutimo sutrikimai

sutrikimai

 

kaukolės ertmę

 

 

 

 

(k i ku ie atvejai

 

 

 

 

buvo mirtini),

 

 

 

 

galvos skausmas,

 

 

 

 

parestezija,

 

 

 

 

svaigulys

 

 

Akių sutrikimai

 

Kraujavimas

 

 

 

 

akyse (junginėje,

 

 

 

preparatas

 

 

 

 

akies obuolyje,

 

 

 

 

tinklainėje).

 

 

Ausų ir labirintų

 

 

Galvos

 

sutrikimai

 

 

sukimasis

 

Krauj gyslių

Hematoma

 

 

Sunkus kraujavimas,

sutrikimai

 

 

 

kraujavimas iš operacinės

Vaistinis

 

 

 

žaizdos, vaskulitas,

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

Kvėpavimo

Kraujavimas

 

 

Kraujavimas kvėpavimo

sistemos, krūtinės

iš nosies

 

 

sistemoje (kraujas

ląstos ir

 

 

 

skrepliuose, kraujavimas

tarpuplaučio

 

 

 

plaučiuose), bronchų

sutrikimai

 

 

 

spazmas, intersticinis

 

 

 

 

pneumonitas, eozinofilinė

 

 

 

 

pneumonija

Organų

Dažni

Nedažni

 

Reti

Labai reti, dažnis

sistemų klasė

 

 

 

 

 

nežinomas*

Virškinimo trakto

Kraujavimas

Skrandžio opa ir

 

Kraujavimas

Kraujavimas virškinimo

sutrikimai

virškinimo

dvylikapirštės

 

retroperitoni-

trakte ir

 

 

trakte,

žarnos opa,

 

niame tarpe

retroperitoniniame tarpe

 

viduriavimas,

gastritas,

 

 

(kai kuriais atvejais

 

pilvo

 

vėmimas,

 

 

pasibaigęs mirtimi),

 

skausmas,

pykinimas,

 

 

pankreatitas, kolitas

 

dispepsija

vidurių

 

 

(įskaitant opinį ar

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

limfocitinį kolitą),

 

 

 

vidurių pūtimas

 

 

stomatitas

 

 

 

 

 

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

 

 

 

 

Ūmus kepenų funkcijos

pūslės ir latakų

 

 

 

 

 

nepakankamum s,

sutrikimai

 

 

 

 

 

hepatitas, nen

rmalū

 

 

 

 

 

 

kepenų veikl

s tyrimų

 

 

 

 

 

 

rezultatai

 

Odos ir poodinio

Kraujosruvos

Išbėrimas,

 

 

Pūslinis dermatitas

audinio

 

 

niežulys,

 

 

(tok inė epidermio

sutrikimai

 

 

kraujavimas odoje

 

nekrolizė, Stevens

 

 

 

(purpura)

 

 

Johnson sindromas,

 

 

 

 

 

 

daugiaformė eritema),

 

 

 

 

 

 

angioedema, vaistinių

 

 

 

 

 

 

preparatų sukeltas

 

 

 

 

 

 

padidėjusio jautrumo

 

 

 

 

 

 

sindromas, vaistinių

 

 

 

 

 

 

preparatų sukeltas

 

 

 

 

 

neberegistruotasišbėrimas su eozinofilija

 

 

 

 

 

 

ir sisteminiais simptomais

 

 

 

 

 

 

(drug rash with

 

 

 

 

 

 

eosinophilia and systemic

 

 

 

 

 

 

symptoms, DRESS),

 

 

 

 

 

 

eritematozinis išbėrimas,

 

 

 

 

 

 

arba eksfoliacija,

 

 

 

 

 

 

dilgėlinė, egzema,

 

 

 

 

 

 

paprastoji kerpligė

Skeleto, raumenų

 

preparatas

 

 

Kraujavimas į skeletą ar

ir jungiamojo

 

 

 

raumenis (hemartrozė),

audinio

 

 

 

 

 

artritas, sąnarių

sutrikimai

 

 

 

 

 

skausmas, raumenų

 

 

 

 

 

 

skausmas

 

Inkstų r šlap mo

 

 

Hematurija

 

 

Glomerulonefritas,

takų sutrikimai

 

 

 

 

 

padidėjusi kreatinino

 

 

 

 

 

 

koncentracija kraujyje

Bendrieji

Kraujavimas

 

 

 

Karščiavimas

 

Vaistinis

dūrio vietoje

 

 

 

 

 

sutrikimai ir

 

 

 

 

 

vartojimo vietos

 

 

 

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

 

 

 

Organų

Dažni

Nedažni

Reti

Labai reti, dažnis

sistemų klasė

 

 

 

nežinomas*

Tyrimai

 

Pailgėjęs

 

 

 

 

kraujavimo laikas,

 

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

 

neutrofilų

 

 

 

 

skaičius,

 

 

 

 

sumažėjęs

 

 

 

 

trombocitų

 

 

 

 

skaičius

 

 

* Informacija, susijusi su klopidogreliu, kurios dažnis „nežinomas“.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiū s speci list i turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nur dyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimoneberegistruotaslaikas ir prasidėti nenormalus kraujavimas. Pastebėjus kraujavimą reikia pradėti tinkamą gydymą.

Klopidogrelio farmakologinio antidoto nėra. Jei reikia nedelsiant kor guoti pailgėjusį kraujavimo laiką, klopidogrelio poveikį gali pašalinti trombocitų perpylimas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminėpreparatassavybės

Farmakoterapinė grupė: trombocitų ag eg cijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas: B01AC-04.

Veikimo mechanizmas

Klopidogrelis yra vaisto pi mtakas, kurio vienas iš metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu jo metabolitu, kuris slopina trombocitų agregacijVaistinisą. Klopidogrelis asirinktinai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų P2Y12 receptorių, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, dėl to slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo ju g mosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7-10 parų) ir tromboc ų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas tromboc ų ak yvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą tromboc tų agregaciją.

Kadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro fermentų CYP450 pagalba (kai kurie jų yra polimorfiniai arba gali būti slopinami kitų vaistinių preparatų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama.

Farmakodinaminis poveikis

75 mg klopidogrelio paros dozė labai slopina ADP sukeliamą trombocitų agregaciją jau pirmąją parą. Jį vartojant kartotinai šis poveikis stiprėja ir nusistovi 3-7 dieną. Kai poveikis yra nusistovėjęs, 75 mg paros dozė nuslopina agregaciją vidutiniškai 40-60%. Nutraukus gydymą per 5 dienas trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas dažniausiai palaipsniui grįžta į pradinį lygį.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas 5 dvigubai aklų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 88000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kuriuo palyginti klopidogrelis ir ASR, ir CURE, CLARITY, COMMIT ir ACTIVE-A tyrimai, kuriais palyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistinius preparatus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu.

Nesenas miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultas ar nustatyta periferinių arterijų liga

Atliekant CAPRIE tyrimą gydyti 19185 pacientai, kuriems buvo aterotrombozė: neseniai įvykęs miokardo infarktas (< 35 dienos) arba išeminis insultas (prieš 7 ar daugiau dienų, bet mažiau negu prieš 6 mėnesius) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi klinikinio stebėjimo dalyviai buvo randomizuoti: 1-3 metus viena dalis pacientų kasdien gėrė 75 mg klopidogrelio, kita dalis - 325 mg ASA. Dauguma pacientų pirmosiomis dienomis po ūminio miokardo infarkto buvo gydyti ASR.

Klopidogrelis reikšmingai mažino naujų išeminių reiškinineberegistruotasų (miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirčių nuo kraujagyslių ligų) dažnumą, lyginant su ASR. Atliekant analizę paaiškėjo, kad

klopidogreliu gydytiems pacientams buvo 939, o ASR gydytiems pacientams – 1020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) 8,7% [95% PI: 0,2-16,4]; p=0,045); tai reiškia, kad iš 1000

pacientų, gydytų dvejus metus, papildomai 10 pacientų (PI: 0-20) buvo apsaugo i n o na jo išeminio

reiškinio. Bendrojo mirtingumo, kaip antrinio kriterijaus, analizės duomenimi , reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR nepastebėta (atitinkamai 5,8% ir 6,0%).

Analizuojant pogrupius pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį insultą ir PAL), didžiausias teigiamas

poveikis (statistiškai reikšmingas; p=0,003) nustatytas pacientams, si gusi ms PAL (ypač tiems, kurie buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS=23,7%, PI nuo 8,9 iki 36,2), ir mažesnis (reikšmingai

nesiskyręs nuo ASR) – insultu sirgusiems pacientams (SRS=7,3%, PI nuo -5,7 iki 18,7 [p=0,258]). Pacientų, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas, gydymas klopidogreliu buvo toks

veiksmingas kaip ASR, bet skirtumas statistiškai nereikšmi gas (SRS=-4,0%, PI nuo -22,5 iki 11,7

[p=0,639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad teigiamas klopidogrelio poveikis Kadangi CAPRIE tyrimupreparatasnebuvo siekiama ver in i įvairių pogrupių pacientų gydymo veiksmingumo, neaišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sum žėjimo skirtumai tikri, ar atsitiktiniai.

vyresniems kaip 75 metų pacientams buvo maže nis negu 75 metų ir jaunesniems pacientams.

Ūminis vainikinių arterijų sindrom

CURE tyrimas apėmė 12562 paci ntus, kuriems buvo nesusijęs su ST tarpo pakilimu ūminis

vainikinių arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas, nesusijęs su Q banga)

ir nuo paskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios palygintiVaistinissu viršut e ormos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Randomizuoti

24 valandos. Pacientams turėjo būti EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs,

pacientai buvo gydomi klopidogreliu (prisotinimo 300 mg doze, paskui po 75 mg per parą) ir ASR (75–325 mg kartą per parą) (6259 pacientai) arba placebu ir ASR (6303 pacientai) kartu su įprastiniais

vaistin preparatais. Gydymo trukmė – iki vienerių metų. Atliekant CURE tyrimą 823 pacientai

(6,6%) t p pat buvo gydomi GPIIb/IIIa receptorių antagonistais. Heparinais gydyti daugiau kaip 90% pacientų; šis gydymas reikšmingai nekeitė santykinio kraujavimų dažnumo, būdingo klopidogreliu ir placebu gydytų pacientų grupėms.

Klopidogreliu gydytų pacientų, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis [kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas], buvo 582 (9,3%), o placebu gydytų pacientų – 719 (11,4%); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems pacientams sumažėjo 20% (95% PI 10–28%, p=0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17%, kai pacientai buvo gydomi konservatyviai, 29% – kai buvo atliekama perkutaninė transliuminalinė vainikinė angioplastika (PTCA) su stentu ar be jo, ir 10%

– kai buvo atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija (CABG)). Per 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 ir 9–12 tyrimo mėnesius naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinės vertinamosios baigties) buvo išvengta, t. y. santykinė rizika sumažėjo atitinkamai 22% (PI: 8,6–33,4), 32% (PI: 12,8–46,4), 4% (PI: -26,9–26,7), 6% (PI: -33,5–34,3) ir 14% (PI: -31,6–44,2). Taigi, po 3 mėnesių palankus gydymo

klopidogreliu ir ASR, pageidaujami pokyčiai toliau nedidėjo, o kraujavimų pavojus liko (žr. 4.4 skyrių).

CURE tyrimo duomenimis, klopidogrelio vartojimas sumažino poreikį gydyti tromboliziniais vaistiniais preparatais (SRS=43,3%, PI: 24,3–57,5%) ir GPIIb/IIIa inhibitoriais (SRS=18,2%, PI: 6,5– 28,3%).

Pacientų, kuriems nustatyta kompleksinė pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų grupėje buvo 1035 (16,5%), o placebu gydytų grupėje

– 1187 (18,8%); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems pacientams sumažėjo 14% (95% PI 6–21%, p=0,0005). Ši nauda daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo [287

atvejai (4,6%) klopidogreliu gydytų pacientų grupėje ir 363 atvejai (5,8%) placebu gydytų pacientų grupėje]. Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabiliosneberegistruotaskrūtinės anginos dažnumui nepa tebėta.

Rezultatai, nustatyti vertinant pagal įvairius rodiklius (pvz., nestabilią krūtinės anginą arba MI be Q

bangos, mažą ir didelį rizikos lygį, cukrinį diabetą, revaskuliarizacijos būtinumą, amžių, lytį ir kitus),

atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2172 pacientų (17% visų CURE dalyvavusių pacientų),

kuriems buvo įstatytas stentas (Stent-CURE), duomenų post-hoc analizė parodė, kad klopidogreliu

gydytiems pacientams pasireiškė reikšmingas reliatyvus rizikos sumažėjimas (RRS), palyginti su

placebą vartojusiais pacientais: 26,2%, vertinant pagrindinę baigtį (mirtį nuo š rdies ir kraujagyslių

sistemos sutrikimų, MI, insultą), bei 23,9%, vertinant antrinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių

sistemos sutrikimų, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją). Be to, minėtiems pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendrus tyrimo rezultatus.

Klopidogrelio nauda nepriklausė nuo kito neatidėliotino ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių ligos gydymo (pvz., heparino arba MMMH, GPIIb/IIIa antago ų, lipidų koncentraciją mažinančių

vaistinių preparatų, beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozėpreparatass (75-325 mg kartą per parą).

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingum s p cient ms, sergantiems ūminiu MI su ST segmento pakilimu, buvo vertintas 2 randomizuotuose, pl cebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose klinikiniuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT.

Į CLARITY tyrimą buvo įtrauktas 3491 pacientas, kuriems nuo MI su ST pakilimu pradžios buvo

praėję ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriems buvo planuojama skirti gydymą trombolize. Pacientai

gavo klopidogrelį (300 mg isotinimo dozė, po to 75 mg dozė vieną kartą per parą, n=1752) arba

placebą (n=1739), kartu su abiem vaistiniais preparatais skiriant ASR (nuo 150 iki 325 mg prisotinimo dozVaistinisė, po to nuo 75 ki 162 mg dozė per ą), fibrinolizinį preparatą ir, kai tiko, hepariną. Pacientai buvo stebimi 30 d enų. Pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis) buvo arba

angiogramoje pr eš išmetimą matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, arba mirties, arba pr eš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojusio MI atvejis. Pacientams, kurie nepergyveno angiografijos, pirminis tyrimo tikslas buvo mirtis arba iki aštuntosios dienos ar iki išrašymo š l goninė pasikartojęs MI. 19,7% pacientų populiacijos buvo moterys, 29,2% - 65 metų ir vyresni tiri mieji. 99,7% pacientų gavo fibrinolitikų (fibrinui specifinius 68,7%, fibrinui nespecifinius 31,1%), 89,5% - hepariną, 78,7% - betablokatorių, 54,7% - AKF inhibitorių ir 63% - statinų.

Penkiolikai procentų (15,0%) pacientų klopidogrelį gavusiųjų grupėje ir 21,7% pacientų placebą gavusiųjų grupėje buvo nustatytas pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis), o tai rodo 6,7% absoliutų sumažėjimą ir 36% persvarą klopidogrelio naudai (95% PI: 24, 47%; p<0,001). Daugiausia tai susiję su infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos atvejų sumažėjimu. Ši nauda buvo tokia pat visuose prespecifiniuose pacientų pogrupiuose, tarp jų pagal pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą arba vartotos fibrinolizės ar heparino tipą.

Į 2x2 faktorialo modelio klinikinį tyrimą COMMIT buvo įtraukti 45852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios Hiso pluošto šakos blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos.

Pacientai 28 dienas arba iki išrašymo iš ligoninės gavo klopidogrelį (75 mg per parą, n=22961) arba placebą (n=22891) kartu su ASR (162 mg per parą). Pirminiai tyrimo tikslai (pagrindinės vertinamosios baigtys) buvo bet kokios priežasties nulemta mirtis ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. 27,8% tiriamųjų buvo moterys, 58,4%-60 metų ir vyresni pacientai (26%-70 metų ir vyresni), 54,5% pacientų gavo fibrinolitikų.

Klopidogrelis reikšmingai sumažino bet kokios priežasties nulemtos mirties santykinę riziką iki 7% (p=0,029), kartotinio infarkto, insulto ar mirties derinio santykinę riziką iki 9% (p=0,002), o tai rodo atitinkamai 0,5% ir 0,9% absoliutų sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar fibrinolitikų vartojimo ir buvo stebima jau po 24 valandų.

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

Prieširdžių virpėjimas

Atskiri ACTIVE programos klinikiniai tyrimai, ACTIVE-W ir ACTIVE-A, apėmė pacientus, sergančius prieširdžių virpėjimu (PV) ir turinčius mažiausiai vieną kraujagyslių reiškinių rizikos veiksnį. Remiantis įtraukimo kriterijais, į ACTIVE-W tyrimą gydytojai įtraukė pacientus, galinčius vartoti vitamino K antagonistus (VKA), tokius kaip varfariną. ACTIVE-A tyrimas apėmė pacientus, kurie negalėjo vartoti VKA, kadangi jie negalėjo arba nepageidavo taip gydytis.

ACTIVE-W tyrimas parodė, kad gydymas vitamino K antagonistais buvo veiksmingesnis nei klopidogreliu ir ASR.

ACTIVE-A (n=7554) buvo multicentrinis, randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo lyginama 75 mg klopidogrelio paros dozė vartojama kartu su ASR (n=3772) ir placebas vartojamas kartu su ASR (n=3782). Rekomenduojama ASR dozė buvo nuo 75 mg iki

100 mg per parą. Pacientai buvo gydomi iki 5 metų.

ACTIVE programos metu randomizuoti tie pacientai, kuriems buvo dokumentais pagrįstas PV, t.y. per paskutinius 6 mėnesius buvo nuolatinis PV arba mažiausiai 2 pasikartojantys PV epizodai ir kurie turėjo mažiausiai vieną iš šių rizikos veiksnių: vyresnis nei 75 metų amžius arba amžius nuo 55 iki 74 metų ir arba cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistais, arba dokumenta s pagrį ti anksčiau buvęs MI ar vainikinių arterijų liga; gydyta sisteminė hipertenzija; buvęs insultas, buvęs praeinantis galvos smegenų išemijos priepuolis arba ne CNS sistemos embolija, kairiojo skilv lio funkcijos sutrikimas

kai kairiojo skilvelio išmetimo frakcija < 45%;

arba dokumentais pagrįsta periferinių kraujagyslių

liga. Vidutinis balas pagal CHADS2 buvo 2,0 (svyravo nuo 0 iki 6).

Svarbiausi neįtraukimo kriterijai buvo 6 ankstesnių mė

sių laikotarpiu dokumentuota pepsinė opa,

buvęs kraujavimas į smegenis, reikšminga trombocitope

ija (trombocitų kiekis < 50 x 109/l), būtinybė

vartoti klopidogrelio ar geriamųjų antikoaguliantų (GA) bei bet kurios iš dviejų medžiagų

netoleravimas.

 

 

neberegistruotas

Septyniasdešimt trys procentai (73%) pacientų į

ukti į ACTIVE-A tyrimą gydytojo vertinimu

 

preparatas

 

 

negalėjo vartoti VKA dėl INR (angl. Inte n tional normalised ratio) stebėsenos neatitikimo, tikimybės parkristi ar patirti galvos tr umą ar specifinio kraujavimo rizikos. 26% pacientų gydytojo sprendimas buvo pagrįstas paciento nenoru vartoti VKA.

41,8% pacientų populiacijos buvo moterys. Vidutinis amžius buvo 71 metai, 41,6% pacientų buvo vyresni nei 75 metų. Iš viso 23% pacientų gavo antiaritminių vaistų, 52,1% beta adrenoblokatorių,

54,6% AKF inhibitorių ir 25,4% statinų.

skaičius buvo 832 (22,1%) klopidogreliu ir ASR gydytų pacientų grupėje bei 924 (24,4%) placebo ir ASR vartoju ų ligonių grupėje (santykinės rizikos sumažėjimas 11,1%; 95% PI 2,4% - 19,1%; p=0,013), sk rtumą labiausiai lėmė labai sumažėjęs insulto pasireiškimo dažnis. Insultas ištiko 296 (7,8%) klopidogrelio ir ASR vartojusius pacientus bei 408 (10,8%) placebo ir ASR vartojusius ligonius (santykinė rizikos sumažėjimas 28,4%; 95% PI 16,8% - 38,3%; p=0,00001).

PacientVaistinisų, kuriems pa reiškė pagrindinė vertinamoji baigtis (vertintas laikas iki pirmojo insulto, MI, sisteminio su CNS esusijusio embolinio reiškinio atsiradimo ar mirties nuo kraujagyslinio sutrikimo)

Vaikų populiacija

Dozės didinimo tyrimo, kuriame dalyvavo 86 ne vyresni kaip 24 mėnesių naujagimiai ir kūdikiai, kuriems buvo trombozės rizika (PICOLO), metu vertintos iš eilės vartojamos 0,01, 0,1 ir 0,2 mg/kg kūno svorio dozių poveikis naujagimiams ir vaikams bei 0,15 mg/kg kūno svorio dozės poveikis tik naujagimiams. Vartojant 0,2 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinis procentinis slopinimas buvo 49,3% (5 µm ADP sukeltos trombocitų agregacijos), poveikis buvo panašus į pasireiškiantį suaugusiems žmonėms, vartojantiems 75 mg klopidogrelio paros dozę.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduoto paralelinių grupių tyrimo (CLARINET) metu 906 pediatriniai pacientai (naujagimiai ir kūdikiai), kurie sirgo cianozę sukeliančia įgimta širdies liga ir kurių būklė buvo palengvinta padarant šuntą tarp sisteminės ir plaučių arterinės kraujotakos, buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir vartojo arba 0,2 mg/kg kūno svorio klopidogrelio dozę (n=467), arba placebo (n=439). Be to, iki antrojo chirurginio gydymo etapo buvo tęsiamas bazinis gydymas. Vidutinis laikotarpis tarp būklę palengvinančio šunto suformavimo ir pirmojo vaistinio preparato pavartojimo buvo 20 dienų. Maždaug 88% pacientų vartojo ir ASR (paros dozė buvo 1-23 mg/kg kūno svorio). Analizuojant pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė mirtis, šunto trombozė ar su širdimi susijusi intervencija iki 120-tos gyvenimo dienos po sutrikimo, kurio priežastimi laikyta trombozė, nustatyta, kad jos dažnis statistiškai reikšmingai grupėse nesiskyrė (89 [19,1%] klopidogrelio vartojusių pacientų grupėje ir 90 [20,5%] placebo vartojusiųjų ligonių grupėje) (žr. 4.2 skyrių). Kraujavimas buvo reakcija, apie kurią dažniausiai pranešta ir klopidogrelio, ir placebo vartojusių

ligonių grupėje, tačiau kraujavimo dažnis tarp grupių reikšmingaineberegistruotasnesiskyrė. Šio tyrimo ilgalaikio saugumo stebėjimo dalies metu 26 pacientai, kurie sukakus 1 metams vis dar turėjo šuntą,

klopidogrelio vartojo iki 18 mėnesių amžiaus. Jokių naujų su saugumu susijusių problemų šiuo ilgalaikio stebėjimo laikotarpiu neiškilo.

CLARINET ir PICOLO tyrimų metu vartotas paruoštas klopidogrelio tirpalas. San ykinio biologinio prieinamumo tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu vartojant paruošto klopidogrelio tirpalo, pagrindinio cirkuliuojančio (neaktyvaus) metabolito absorbcijos apimtis buvo panaši, greitis šiek tiek didesnis, palyginti su atitinkamais rodmenimis, nustatytais vartojant įteisintų tablečių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vienkartinai ir kartotinai geriamas po 75 mg per parą klopidogr lis greitai absorbuojamas. Didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (apytiksliai 2,2-2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg

dozę) susidaro praėjus maždaug po 45 minutėms po pavartojimo. Sprendžiant iš metabolitų išsiskyrimo su šlapimu, absorbuojasipreparatasbent 50% vai tinio preparato.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantysis (neveiklus) jo metabolitas in vitro laikinai jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (atitink m i 98% ir 94%). Tiek esant mažesnei, tiek didesnei vaistinio preparato koncentracijai, jungimasis in vitro neprisotinamas.

Biotransformacija

Klopidogrelis intensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis

metabolizuojamas dviem agrindiniais keliais: vienas jų yra veikiant esterazėms vyksta hidrolizė į neaktyvVaistinisų karboks lo rūgšties darinį (85% cirkuliuojančių metabolitų), o kitas – veikiant įvairios struktūros citochromams P450. Iš pradžių klopidogrelis verčiamas į tarpinį metabolitą 2-okso-

klopidogrelį. Tol au vyksta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro veiklusis klop dogrelio metabolitas – tiolio darinys. In vitro šis apykaitos kelias yra lydimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentų. Veiklusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai ir negrįžt m jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Po vienkartinė 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozės ir 4 dienas vartotos 75 mg palaikomosios dozės, nustatyta, kad aktyvaus metabolito Cmax yra dvigubai didesnis. Cmax būna vidutiniškai po

30-60 minučių po dozės pavartojimo.

Eliminacija

Žmogui išgėrus 14C žymėtojo klopidogrelio, per 120 valandų maždaug 50% jo išsiskiria su šlapimu ir apie 46% – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas yra 6 valandos. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito (neveiklaus) pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių yra 8 valandos.

Farmakogenetika

CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą.

Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu dėl CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelių jis būna sutrikęs. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro daugumą visų sutrikusios funkcijos alelių europidams (85 %) ir azijiečiams (99 %), kurių metabolizmas būna menkas. Kiti aleliai, įskaitant CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, kurie yra susiję su metabolizmo nebuvimu ar susilpnėjimu, yra retesni. Pacientas su menku metabolizmu turės du netekusius funkcijos alelius, kurie apibūdinti aukščiau. Paskelbti CYP2C19 genotipų, lemiančių sutrikusį metabolizmą, dažniai yra vidutiniškai 2% europidų, 4% negridų ir 14% kinų. Tyrimais galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 40 sveikų asmenneberegistruotasų, 10 asmenų iš kiekvienos iš keturių

CYP2C19 metabolizmo grupių (metabolizmas labai aktyvus, aktyvus, vidutiniškas ir blog s) buvo tiriama farmakokinetika ir antitrombocitinis atsakas po to kai jie 5 dienas vartojo 300 mg pr dinę ir po to 75 mg per parą dozes arba 600 mg pradinę ir po to 150 mg per parą dozes (susidarė pusiausvyrinė koncentracija). Esminio aktyvaus metabolito ekspozicijos ir vidutinio trombocitų agregacij s slopinimo (TAS) skirtumo tarp labai aktyvaus, aktyvaus ir vidutiniško metabolizmo g pių, nepastebėta. Blogai metabolizuojančiųjų grupėje aktyvaus metabolito ekspozicija umažėjo 63-71% lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų grupe. Po 300 mg/75 mg dozių vartoj mo, antitrombocitinis atsakas blogai metabolizuojančiųjų grupėje sumažėjo – vidutinis TAS (5 μM ADP) 24% (po

24 valandų) ir 37% (5 dieną) lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų TAS (39% (po 24 valandų) ir 58% (5 dieną)) ir vidutiniškai metabolizuojančiųjų TAS (37% (po 24 valandų) ir 60% (5 dieną)). Blogai metabolizuojančiųjų grupėje, po 600 mg/150 mg dozių pavartojimo, aktyvaus metabolito ekspozicija buvo didesnė nei 300 mg/75 mg vartojusiųjų grupėje. Be to, TAS buvo 32% (po

24 valandų) ir 61% (5 dieną), tai yra didesnis nei blogai m olizuojančiųjų grupėje, kurie vartojo

300 mg/75 mg dozes ir panašus į kitų CYP2C19 metabolizmo grupių, vartojusių 300 mg/75 mg dozes.

Tinkamas dozavimo režimas šiai pacientų populiacijai kli ikinės baigties tyrimuose nenustatytas. Remiantis anksčiau minėtaispreparatasrezultatais, 6 tyrimų metu 335 klopidogreliu gydytų stabilios būklės asmenų meta-analizė parodė, kad aktyvaus me bolito poveikis sumažėjo 28% asmenų, kurių

metabolizmas vidutiniškas ir 72%, ku ių met bolizmas yra blogas, o trombocitų agregacijos slopinimas (5 μM ADP) sumažėjo titink mai 5,9% ir 21,4% lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

Prospektyvinių, randomizuotų, kontroliuojamų tyrimų metu CYP2C19 genotipo įtaka klopidogreliu gydytų pacientų klinikinei baigčiai įvertinta nebuvo. Buvo atliktos retrospektyvinės analizės, tačiau

siekiant įvertinti šį poveikį tik tiems klopidogreliu gydytiems pacientams, kuriems buvo gauti genotipavimoVaistinisrezultata : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 ( =1477) ir ACTIVE-A (n=601), taip pat daugelis paskelbtų kohortinių tyrimų.

TRITON-TIMI 38 r 3 kohortiniuose tyrimuose (Collet, Sibbing, Giusti), bendra pacientų grupė, kurių metabol zmas vidutiniškas ir blogas, nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, m okardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais.

CHARISMA ir viename kohortiniame tyrime (Simon) padidėjęs tokių sutrikimų dažnis buvo nustatytas tik blogai metabolizuojančiųjų grupėje lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A ir viename kohortiniame tyrime (Trenk) padidėjusio sutrikimų dažnio, priklausančio nuo metabolizmo būklės, nenustatyta.

Nei viena iš šių analizių nebuvo pakankamos apimties norint nustatyti blogai metabolizuojančiųjų baigties skirtumus.

Ypatingosios populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialiosioms populiacijoms nėra žinoma.

Inkstų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25%) negu sveikų žmonių organizme, tačiau kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistinį preparatą toleruoja gerai.

Kepenų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 dienų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas yra panašus kaip ir sveikiems žmonėms. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. “Farmakogenetik ”). Remiantis literatūra, duomenys apie Azijos populiaciją yra nepakankami, kad būtų galima įver inti CYP genotipavimo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Atliekant ikiklinikinius žiurkių ir babuinų tyrimus, dažniausiaineberegistruotaspastebė pove kis buvo kepenų pokyčiai. Jie pasireiškė nuo bent 25 kartus didesnių dozių už žmonių gydymui vartojamą 75 mg paros

dozę; kepenų pokyčius sukėlė poveikis vaistinį preparatą metabolizuojanti ms kepenų fermentams. Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio m tabolizuojantiems kepenų fermentams nepastebėta.

Duodant žiurkėms ir babuinams labai dideles dozes, atsirado skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijų, vėmimas).

Pelėms duodant klopidogrelio 78 savaites, o žiurkėms – 104 savaites dozėmis iki 77 mg/kg per parą (t. y. bent 25 kartus didesnėmispreparatasnegu žmonių vartojama gydomoji 75 mg paros dozė), jokio kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Atlikta daug klopidogrelio genotoksiškumo tyrimų in vitro ir in vivo, tačiau genotoksinio poveikio nenustatyta.

Ištirta, kad klopidogrelis nev ikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo, o žiurkėms ir triušiams nesukelia teratogeninio poveikio. Duodant klopidogrelio žindančioms žiurkių patelėms šiek tiek lėtėjo žiurkiukų raida. Specialiais fa makokinetikos tyrimais, atliktais su žymėtuoju klopidogreliu, nustatyta, kad nepakitusio vaistinio arato ar jo metabolitų patenka į pieną. Dėl to gali pasireikšti tiesioginis (lengvasVaistinistoksinis) arba netiesioginis (bloginantis pieno skonį) vaistinio preparato poveikis.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 6.1 P g lbinių medžiagų sąrašas

Tabletė branduolys

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Krospovidonas (A tipo)

Ricinų aliejus, hidrintas

Natrio laurilsulfatas

Tabletės plėvelė

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 ºC temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų

Makrogolis 4000

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Indigokarminas (E132)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

24 mėnesiai

Atidarius HDPE buteliuką cheminis ir fizinis stabilumas išlieka:

30 tablečių buteliukas: 30 dienų

100 tablečių buteliukas: 100 dienų

Pasibaigus šiam laikotarpiui visos nesuvartotos tabletės turi būti sunaikintos.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

apsaugotas nuo švi sos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

vienadozės perforuotos lizdinės plokštelės ir HDPE butneberegistruotasliukai su polipropileno dangteliais arba apsaugotais nuo vaikų polipropileno uždoriais ir ilikageli iais sausikliais.

Aliuminio-aliuminio nulupamos vienadozės perforuotos lizdinė plokštelės, aliuminio-aliuminio

- Nulupamose perforuotose lizdinėse plokš elėse yra 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 arba 100x1

 

plėvele dengta tabletė.

-

Perforuotose lizdinėse plokštelėse y a 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 arba 100x1 plėvele

 

dengta tabletė.

-

Buteliukuose yra 30 arba 100 lėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotė .

6.6 Specialūs reikalavimaipreparatasatliekoms tvarkyti

NesuvartotVaistinisą vaist į preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Teva Ph rma B. . Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nyderlandai

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/10/649/001-016

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2011 birželio 16 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

 

preparatas

neberegistruotas

Vaistinis

 

 

 

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai