Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Competact (pioglitazone / metformin hydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - A10BD05

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasCompetact
ATC kodasA10BD05
Sudėtispioglitazone / metformin hydrochloride
GamintojasTakeda Pharma A/S

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Competact 15 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 15 mg pioglitazono (hidrochlorido pavidalu) ir 850 mg metformino hidrochlorido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Tabletės yra baltos ar balkšvos, pailgos, plėvele dengtos, vienoje pusėje įspausta „15 / 850“, o kitoje-„4833M“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Competact yra antro pasirinkimo vaistas skiriamas sergančių II tipo cukriniu diabetu, ypač viršsvorį turinčių suaugusių pacientų, gydymui, kurie negali pakankamai kontroliuoti glikemijos, vartodami vien tik maksimalias toleruojamas geriamojo metformino dozes.

Praėjus 3–6 mėn. nuo gydymo pioglitazonu pradžios, reikia įvertinti gydymo efektyvumą (pvz., nustatyti, kiek sumažėjo HbA1c rodiklis). Pacientams, kurių atsakas į gydymą yra nepakankamas, pioglitazono vartojimą reikia nutraukti. Atsižvelgiant į galimą ilgalaikio gydymo pioglitazonu riziką, vaistinio preparato išrašantis gydytojas tolesniais įprastiniais tyrimais turi patvirtinti palankaus pioglitazono poveikio išlikimą (žr. 4.4 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)

Rekomenduojama Competact dozė yra 30 mg per parą pioglitazono ir 1700 mg per parą metformino hidrochlorido (tokia dozė gaunama, vartojant po vieną Competact 15 mg/850 mg tabletę du kartus per parą).

Dozės titravimas pioglitazonu (kartu su optimalia metformino dozeės) turi būti atliekamas prieš pacientui pradedant vartoti Competact.

Jei kliniškai priimtina, monoterapija metforminu gali būti iš karto pakeista gydymu Competact.

Specialios populiacijos

Senyviems pacientams

Metforminas išskiriamas pro inkstus, o senyvų pacientų inkstų funkcija linkusi silpnėti, todėl jiems vartojant Competact reikia reguliariai pasitikrinti inkstų funkciją (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Gydytojas gydymą turi pradėti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui, ypač jei pioglitazonas derinamas su insulinu (žr. 4.4 skyrių Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas).

Sutrikusi inkstų funkcija

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas

3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę reikia dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Competact stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min.

Metforminas

Pioglitazono

60-89

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

 

 

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos

 

 

galima apsvarstyti galimybę mažinti

 

 

dozę.

Dozės koreguoti nereikia

45-59

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg.

Maksimali paros doze siekia 45 mg.

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

 

didžiausios dozės.

 

30-44

Didžiausia paros dozė yra 1 000 mg.

 

 

Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė

 

 

didžiausios dozės.

 

< 30

Metformino vartoti negalima

 

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Competact vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Competact saugumas ir veiksmingumas vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams nenustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletės turėtų būti nuryjamos užgeriant stikline vandens. Competact vartojimas valgio metu ar tuoj po jo gali sumažinti virškinimo trakto simptomus, susijusius su metformino vartojimu.

4.3Kontraindikacijos

Competact neskiriamas pacientams, kuriems:

-Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

-Širdies nepakankamumas ar buvęs širdies nepakankamumas (NYHA klasė nuo I iki IV)

-Yra arba anksčiau buvo šlapimo pūslės vėžys

-Neištirta makroskopinė hematurija

-Ūminės ar lėtinės ligos, galinčios sukelti audinių hipoksiją, tokios kaip širdies ar kvėpavimo nepakankamumas, neseniai persirgtas miokardo infarktas, šokas

-Kepenų funkcijos pablogėjimas

-Ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas

-Bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė)

-Diabetinė prekoma

-Sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.)

-Ūminės būklės, galinčios pakeisti inkstų funkciją, pavyzdžiui:

-dehidracija

-sunki infekcija

-šokas

-Intraveninis kontrastinių medžiagų, kurių sudėtyje yra jodo, skyrimas (žr. 4.4skyrių)

-Žindymas (žr. 4.6 skyrių)

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo pioglitazonu kartu su kitais dviem geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto patirties nėra.

Pieno rūgšties acidozė

Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.

Esant dehidratacijai (sunkiam viduriavimui ar vėmimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti Competact vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.

Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti Competact vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.

Inkstų funkcija

Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Metformino negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).

Senyvo amžiaus pacientams inkstų funkcijos susilpnėjimas yra dažnas ir besimptomis. Ypatingo atsargumo reikia tais atvejais, kai inkstų funkcija gali sutrikti, pvz., pradėjus gydymą antihipertenziniais vaistais ar diuretikais, arba pradėjus gydymą nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU).

Skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas

Vartojant pioglitazoną, organizme gali susilaikyti skysčiai, dėl to gali pasunkėti ar prasidėti širdies nepakankamumas. Pacientus, kuriems yra bent vienas stazinio širdies nepakankamumo atsiradimo rizikos veiksnys (pvz., buvęs miokardo infarktas, išeminės širdies ligos simptomai ar senyvas amžius), reikia pradėti gydyti mažiausia rekomenduojama doze, kurią reikia didinti palaipsniui. Būtina sekti, ar pacientams, ypač tiems, kurių sumažėjęs širdies rezervas, neatsiranda širdies nepakankamumo simptomų ir požymių ar edemų ir ar nedidėja kūno svoris. Po vaisto patekimo į rinką buvo gauta

pranešimų apie pacientų, gydomų pioglitazonu ir insulinu arba praeityje sirgusių širdies nepakankamumu, širdies nepakankamumo atvejus. Kadangi gydymas insulinu ir pioglitazonu yra susijęs su skysčių susilaikymu, insulino ir Competact vartojimas kartu gali padidinti edemos riziką. Po vaisto patekimo į rinką taip pat buvo gauta pranešimų apie pacientų, kartu vartojusių pioglitazono ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, įskaitant COX-2 inhibitorius, periferinės edemos ir širdies nepakankamumo atvejus. Pablogėjus širdies būklei, Competact vartojimą reikia nutraukti.

Buvo atliktas tyrimas, norint nustatyti gydymo pioglitazonu pasekmes kardiovaskulinei sistemai, kuriame dalyvavo jaunesni nei 75 metų II tipo cukriniu diabetu sergantys ligoniai, kurie, prieš pradedant gydymą, sirgo sunkia stambiųjų arterijų liga. Tiriamiesiems jau taikomas gydymas antidiabetiniais bei širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančiais medikamentais buvo papildytas pioglitazonu arba placebu ir taip jie toliau buvo gydomi ne ilgiau kaip 3,5 metų. Šis tyrimas parodė širdies nepakankamumo padažnėjimą, tačiau mirtingumas dėl jo nepadidėjo.

Senyviems pacientams

Derinys su insulinu senyvo amžiaus pacientams, dėl padidėjusios sunkios širdies nepakankamumo rizikos, turi būti vartojamas atsargiai.

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią riziką (ypač šlapimo pūslės vėžį, kaulų lūžių ir širdies nepakankamumą), gydant senyvo amžiaus pacientus, reikia atidžiai apsvarstyti naudos ir rizikos santykį tiek prieš, tiek gydymo metu.

Šlapimo pūslės vėžys

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenimis, pioglitazonu gydytiems pacientams šlapimo pūslės vėžio dažnis buvo didesnis (19 atvejų 12 506 pacientams; 0,15 ) negu kontrolinės grupės

pacientams (7 atvejai 10 212 pacientams; 0,07 ), rizikos santykis 2,64 (95 PI: 1,11–6,31; p 0,029). Atmetus pacientus, kuriems šlapimo pūslės vėžio diagnozės metu tiriamojo vaistinio

preparato ekspozicijos trukmė buvo trumpesnė negu vieneri metai, pioglitazonu gydytiems pacientams buvo diagnozuoti 7 šlapimo pūslės vėžio atvejai (0,06 ), o kontrolinės grupės pacientams 2 atvejai (0,02 ). Epidemiologinių tyrim ų rezultatai duomenys taip pat rodo mažą šlapimo pūslės vėžio rizikos

padidėjimą pioglitazonu gydomiems sergantiesiems cukriniu diabetu, tačiau ne visų tyrimų metu buvo nustatyta statistiškai reikšminga padidėjusi rizika.

Šlapimo pūslės vėžio rizikos veiksniai turi būti įvertinti prieš pradedant gydymą pioglitazonu (rizika apima amžių, rūkymo istoriją, tam tikrų profesinių ar chemoterapijos medžiagų poveikį, pvz., ciklofosfamido arba ankstesnio dubens srities spindulinio gydymo). Bet kokia makroskopinė hematurija turi būti ištirta prieš pradedant gydymą pioglitazonu.

Pacientams reikia patarti nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu gydymo metu atsiranda makroskopinė hematurija ar kiti simptomai, tokie kaip dizurija arba staigus noras šlapintis.

Kepenų funkcijos stebėjimas

Po to, kai pioglitazonas pateko į rinką, gauta pavienių pranešimų apie kepenų fermentų koncentracijos padidėjimą bei kepenų ląstelių funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Nors aprašyti labai reti mirties atvejai, tačiau priežastinis jų ryšys nenustatytas.

Todėl Competact vartojantiems pacientams rekomenduojama periodiškai nustatyti kepenų fermentų kiekį. Jį būtina nustatyti visiems pacientams prieš pradedant gydyti Competact. Jeigu kepenų fermentų koncentracija yra padidėjusi (ALAT 2,5 karto viršija viršutinę normos ribą) arba jeigu yra kitokių kepenų ligos požymių, Competact pradėti gydyti negalima.

Pradėjus gydyti Competact, rekomenduojama periodiškai tirti kepenų fermentų kiekį, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Jeigu vartojant Competact nustatoma, kad ALAT koncentracija yra 3 kartus

didesnė už viršutinę normos ribą, tyrimą reikia kuo greičiau atlikti iš naujo. Jeigu ALAT kiekis išlieka daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, gydymą reikia nutraukti. Jeigu pacientui atsiranda kepenų funkcijos sutrikimui būdingų simptomų (nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ir (ar) šlapimo patamsėjimas), reikia nustatyti kepenų fermentų kiekį. Atsižvelgiant į paciento būklę, nusprendžiama, ar tęsti gydymą, laukiant tyrimo rezultatų. Pasireiškus geltai, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti.

Kūno svorio didėjimas

Klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojantiems pacientams nustatytas nuo dozės priklausomas kūno svorio padidėjimas. Tai gali būti dėl riebalų sankaupos arba kartais gali būti susijęs su skysčių susilaikymu organizme. Kai kuriais atvejais kūno svorio didėjimas gali būti širdies nepakankamumo simptomas, todėl jį reikia atidžiai stebėti.

Kraujas

Pioglitazonu gydomiems pacientams šiek tiek sumažėjo vidutinis hemoglobino kiekis (4 % santykinis sumažėjimas) ir hematokrito rodmuo (4,1 % santykinis sumažėjimas), atitinkantys kraujo atskiedimą. Lyginamųjų kontroliuojamųjų pioglitazono tyrimų metu panašių pokyčių atsirado ir metforminą vartojusiems pacientams (santykinis hemoglobino ir hematokrito sumažėjimas buvo atitinkamai 3-4 % ir 3,6-4,1 %).

Hipoglikemija

Pacientams, kurie terapijos dviem geriamaisiais preparatais metu pioglitazono vartoja kartu su sulfonilkarbamidu, gali grėsti nuo dozės priklausoma hipoglikemija, todėl gali prireikti mažinti sulfonilkarbamido dozę.

Akių sutrikimai

Po registracijos gauta pranešimų apie naujai prasidėjusią arba paryškėjusią diabetinę geltonosios dėmės (toliau – dėmės) edemą kartu su regėjimo sutrikimu, vartojant tiazolidindionus, įskaitant pioglitazoną. Dauguma šių pacientų pranešė apie kartu esančią periferinę edemą. Neaišku, ar yra tiesioginis ryšys tarp pioglitazono vartojimo ir dėmės edemos, tačiau skiriantys vaistus asmenys turėtų pagalvoti apie galimą dėmės edemą, jeigu pacientai praneša apie regos pablogėjimą; turi būti atliktas atitinkamas oftalmologinis stebėjimas.

Operacija

Kadangi Competact sudėtyje yra metformino hidrochlorido, operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, jo naudojimas vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas

Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Competact vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius).

Policistinių kiaušidžių sindromas

Dėl sustiprėjusio insulino poveikio pioglitazonu gydomoms pacientėms, kurioms yra policistinių kiaušidžių sindromas, gali atsinaujinti ovuliacija. Šios pacientės gali pastoti. Jas reikia įspėti apie tokią galimybę; jei pacientė nori pastoti ar pastoja, gydymą šiuo preparatu reikia nutraukti (žr. 4.6 skyrių).

Kitos

Bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio klinikinio tyrimo analizė rodo kaulų lūžio dažnio padidėjimą moterims (žr. 4.8 skyrių).

100 moterų, vartojusių pioglitazono, per metus kaulų lūžių dažnis buvo 1,9, 100 moterų, vartojusių lyginamojo preparato, 1,1. Remiantis šiais duomenimis, kaulų lūžio rizikos perviršis 100 pioglitazono vartojusių moterų per metus yra 0,8 atvejai.

Kai kurie epidemiologiniai tyrimai parodė panašiai padidėjusią kaulų lūžio riziką tiek vyrams, tiek moterims. Ilgalaikio pacientų gydymo pioglitazonu metu kaulų lūžio riziką reikia turėti omenyje (žr. 4.8 skyrių).

Kartu su citochromo P 450 2C8 inhibitoriais (pvz., gemfibroziliu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu) pioglitazonu reikia gydyti atsargiai. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Svarstytinas pioglitazono dozės tikslinimas rekomenduojamų dozių ribose arba diabeto gydymo keitimas (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Neatlikta jokių formalių Competact sąveikos tyrimų. Toliau pateikiama turima informacija apie atskiras veikliąsias medžiagas (pioglitazoną ir metforminą).

Metforminas

Kartu vartoti nerekomenduojama

Alkoholis

Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.

Jodo turinčios kontrastinės medžiagos

Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Competact vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių

Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su Competact, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Katijoniniai vaistiniai preparatai, kurie yra pašalinami inkstų tubuliarinės (vamzdelinės) sekrecijos būdu (pvz. cimetidinas) gali sąveikauti su metforminu konkuruodami dėl bendros inkstų vamzdelinės transportavimo sistemos. Stebėjimo tyrimas, atliktas septyniems sveikiems savanoriams, parodė, kad cimetidinas, vartojamas po 400 mg dukart per parą padidino metformino sisteminį poveikį (AUC) 50 % ir Cmax 81 %. Todėl turi būti vykdoma atidi glikemijos kontrolė bei dozavimas pagal rekomenduojamą dozuotę ir atliekami pakeitimai diabeto gydyme, kai kartu vartojami katijoniniai vaistiniai preparatai, kurie yra pašalinami inkstų vamzdelinės sekrecijos būdu.

Pioglitazonas

Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant gemfibrozilio (P 450 2C8 inhibitorius), 3 kartus padidėja pioglitazono AUC. Kadangi tokiu atveju gali padažnėti nuo dozės dydžio priklausomi nepageidaujami reiškiniai, gali reikėti mažinti kartu su gemfibroziliu vartojamo pioglitazono dozę. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.4 skyrių). Pastebėta, kad kartu su pioglitazonu vartojant rifampicino

(P 450 2C8 induktorius), 54 sumažėja pioglitazono AUC. Kartu su rifampicinu vartojamo pioglitazono dozę gali reikėti didinti. Būtina atidžiai sekti gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.4 skyrių).

Gliukokortikoidai (vartojami sistemiškai ir lokaliai), beta-2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai pasižymi būdingu didinančiu gliukozės kiekį kraujyje poveikiu. Dėl to pacientus reikia įspėti bei dažniau tirti gliukozės koncentraciją kraujyje, ypač gydymo pradžioje. Jei būtina, mažinančio gliukozės kiekį vaisto dozė turi būti koreguojama gydymo metu, kai kartu yra vartojami kiti medikamentai arba jų vartojimas nutraukiamas.

AKF inhibitoriai gali mažinti gliukozės koncentraciją kraujyje. Jei būtina, mažinančio gliukozės kiekį vaisto dozė turi būti koreguojama gydymo metu, kai kartu yra vartojami kiti medikamentai arba jų vartojimas nutraukiamas.

Sąveikos tyrimais nustatyta, kad pioglitazonas reikšmingo poveikio digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikai ar farmakodinamikai nedaro. Tyrimų rezultatai rodo, jog žmogaus organizme svarbiausių indukuojamų citochromo P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 indukcijos nebūna. Tyrimais in vitro nustatyta, kad medikamentas neslopina jokių citochromo P 450 potipių. Jokios sąveikos su šių fermentų metabolizuojamomis medžiagomis, pvz.: geriamaisiais kontraceptikais, ciklosporinu, kalcio kanalų blokatoriais ir HMGCoA reduktazės inhibitoriais, nesitikima.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra jokių ikiklinikinių ar klinikinių duomenų apie Competact poveikį nėštumui ir laktacijai.

Vaisingo amžiaus moterys / vyrų ir moterų kontracepcija

Competact nerekomenduojama vartoti vaisingo amžiaus moterims, kurios nevartoja kontracepcijos priemonių. Jeigu pacientė ketina pastoti, gydymas Competact turi būti nutrauktas.

Nėštumas

Rizika, susijusi su pioglitazono vartojimu

Nėra pakankamų duomenų apie pioglitazono vartojimą nėštumo metu.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Rizika, susijusi su metformino vartojimu

Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai, kad būtų galima nustatyti poveikį nėštumo eigai ir embriono ar vaisiaus vystymuisi ir (arba) gimdymui ir (arba) postnataliniam vystymuisi (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Competact nėštumo metu vartoti negalima. Jeigu pacientė pastoja, gydymas Competact turi būti nutraukiamas.

Žindymas

Nustatyta, jog pioglitazonas ir metforminas patenka į žindančių žiurkių pieną. Nežinoma, ar žindant vaistas gali paveikti kūdikį. Todėl žindančios moterys neturi vartoti Competact (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais, vartojusiais pioglitazono, atliktų vaisingumo tyrimų metu poveikio poravimuisi, apvaisinimui ar vaisingumo indeksui nebuvo.

Iki 600 mg/kg per parą vartotos metformino dozės, kurios yra apytikriai tris kartus didesnės, nei rekomenduojama žmogui paros dozė, pagrįsta kūno paviršiaus ploto palyginimu, neturėjo poveikio žiurkių patinų ar patelių vaisingumui.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Competact gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Tačiau pacientai, kuriems buvo regėjimo sutrikimų, turi būti atsargūs vairuodami ar valdydami mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo informacijos santrauka

Atlikti Competact tablečių palyginimo su kartu vartojamais pioglitazonu ir metforminu klinikiniai tyrimai (žr. 5.1 skyrių). Pradėjus gydymą gali atsirasti pilvo skausmai, viduriavimas, apetito netekimas, pykinimas ir vėmimas; šios nepageidaujamos reakcijos yra labai dažnos, bet paprastai daugeliu atvejų praeina spontaniškai. Laktatinė acidozė yra sunki nepageidaujama reakcija, kuri pasireiškia labai retai (< 1/10 000) (žr. skyrių 4.4). Kitos nepageidaujamos reakcijos, tokios kaip kaulų lūžiai, kūno svorio padidėjimas ir edema, gali atsirasti dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) (žr. skyrių 4.4).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelės forma

Nepageidaujamos reakcijos raportuotos dvigubai aklų tyrimų metu bei vaistui patekus į rinką, išvardijamos toliau MedDRA priimtais terminais, pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažniai apibūdinami taip: labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai reti (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos dažnio ir sunkumo mažėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

Pioglitazonas

Metforminas

 

Competact

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viršutinių kvėpavimo takų infekcija

dažni

 

 

dažni

sinusitas

nedažni

 

 

nedažni

Gerybiniai, piktybiniai ir

 

 

 

 

nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir

 

 

 

 

polipai)

 

 

 

 

šlapimo pūslės vėžys

nedažni

 

 

nedažni

Kraujo ir limfinės sistemos

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

anemija

 

 

 

dažni

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

padidėjęs jautrumas ir alerginės

dažnis

 

 

dažnis nežinomas

reakcijos1

nežinomas

 

 

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

 

vitamino B12 absorbcijos

 

labai reti

 

labai reti

sumažėjimas2

 

 

 

 

laktatinė acidozė

 

labai reti

 

labai reti

Nepageidaujamos reakcijos

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

 

Pioglitazonas

Metforminas

Competact

Nervų sistemos sutrikimas

 

 

 

hipestezija

dažni

 

dažni

nemiga

nedažni

 

nedažni

galvos skausmas

 

 

dažni

skonio jutimo sutrikimai

 

dažni

dažni

Akių sutrikimai

 

 

 

regos sutrikimas3

dažni

 

dažni

tinklainės dėmės edema

dažnis

 

dažnis nežinomas

 

nežinomas

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai4

 

 

 

pilvo skausmai

 

labai dažni

labai dažni

viduriavimas

 

labai dažni

labai dažni

vidurių pūtimas

 

 

nedažni

apetito netekimas

 

labai dažni

labai dažni

pykinimas

 

labai dažni

labai dažni

vėmimas

 

labai dažni

labai dažni

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

 

 

 

sutrikmai

 

 

 

hepatitas5

 

dažnis

dažnis nežinomas

 

 

nežinomas

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

paraudimas

 

labai reti

labai reti

niežulys

 

labai reti

labai reti

urtikarija

 

labai reti

labai reti

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

 

 

 

audinio sutrikimai

 

 

 

kaulų lūžis6

dažni

 

dažni

artralgija

 

 

dažni

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

hematurija

 

 

dažni

Lytinės sitemos ir krūties sutrikimai

 

 

 

erekcijos funkcijos sutrikimas

 

 

dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

 

 

 

vietos pažeidimai

 

 

 

edema7

 

 

dažni

Tyrimai

 

 

 

kūno svorio padidėjimas8

dažni

 

dažni

alaninamino-transferazės

dažnis

 

dažnis nežinomas

padaugėjimas9

nežinomas

 

 

kepenų funkcijos tyrimų anomalijos5

 

dažnis

dažnis nežinomas

 

 

nežinomas

 

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

1Po vaisto pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas pacientams, vartojusiems pioglitazoną. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema bei dilgėline.

2Ilgalaikis gydymas metforminu siejamas su vitamino B12 absorbcijos bei jo kiekio serume sumažėjimu. Rekomenduojama apsvarstyti šią etiologiją, jei pacientui yra megaloblastinė anemija.

3Regos sutrikimas, priklausantis nuo gliukozės kiekio kraujyje pokyčio ir pasireiškiantis dėl laikino lęšiuko pabrinkimo ir refrakcijos indekso pokyčio, pasireiškė daugiausia gydymo pradžioje.

4Virškinamojo trakto sutrikimai dažniau atsiranda gydymo pradžioje ir dažniausiai praeina savaime.

5Atskiri pranešimai: kepenų funkcijos tyrimų anomalijos ar hepatitas, praeinantys po metformino naudojimo nutraukimo.

6Atlikta bendra kaulų lūžio nepageidaujamų reakcijų, įvykusių dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių kontrolinio (poveikis lygintas su lyginamojo preparato) klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo daugiau negu 8 100 pioglitazonu ir 7 400 lyginamuoju vaistiniu preparatu ne ilgiau kaip 3,5 metų gydytų pacientų, analizė. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo didesnis, atitinkamai 2,6 ir 1,7 . Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,3 ir 1,5 ). 3,5 metų trukmės tyrimo PROactive metu pioglitazonu gydytoms moterims kaulų lūžio dažnis buvo

44/870 (5,1 ; 1,0 lūžis per 100 paciento metų), vartojusioms lyginamojo preparato 23/905 (2,5 ; 0,5 lūžio per 100 paciento metų). Tad pastebėta didesnė lūžių rizika pioglitazoną vartojusioms moterims šiame tyrime siekia 0,5 lūžio per 100 paciento metų. Pioglitazonu, palyginti su lyginamuoju preparatu, gydytiems vyrams kaulų lūžių dažnis nepadidėjo (jis buvo atitinkamai 1,7 ir 2,1 ). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką pranešta apie kaulų lūžius ir vyrams, ir moterims (žr. 4.4 skyrių).

7Aktyviai kontroliuojamais lyginamaisiais tyrimais buvo nustatyta edema 6,3 % pacientų gydytų metforminu ir pioglitazonu, o gydymo metforminu papildymas sulfonilkarbamidu sukėlė edemą 2,2 % pacientų. Edema paprastai buvo silpna ar vidutinė, dėl jos gydymo dažniausiai nutraukti nereikėjo.

8Aktyviai kontroliuojamų lyginamųjų tyrimų metu vien pioglitazoną vartojusių ligonių kūno svoris per metus padidėjo 2-3 kg. Kombinuotų tyrimu metu, kai pioglitazonas buvo vartojamas kartu su metforminu, ligonių kūno svoris per metus padidėjo vidutiniškai 1,5 kg.

9Klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojantiems pacientams daugiau nei tris kartus viršijanti viršutinę normos ribą ALAT koncentracija atsirado tiek pat dažnai, kaip vartojantiems placebo, tačiau rečiau negu lyginamųjų grupių pacientams, vartojantiems metforminą ar sulfonilkarbamidą. Gydant pioglitazonu, vidutinis kepenų fermentų kiekis sumažėjo.

Kontrolinių klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojantiems pacientams širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis buvo toks pat, kaip vartojusiems placebą, metforminą ar sulfonilkarbamidą, tačiau gydymą papildžius insulinu, padažnėjo. Pasekmių tyrimo metu pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą sirgo sunkia stambiųjų arterijų liga, gydymą medikamentais, tarp kurių buvo insulinas, papildžius pioglitazonu, sunkus širdies nepakankamumas pasireiškė 1,6 dažniau, negu papildžius placebu. Tačiau dėl to šio tyrimo metu mirtingumas nepadidėjo. Šio tyrimo metu pacientams, vartojusiems pioglitazono ir insulino, didesnis procentas širdies nepakankamumo atvejų buvo stebėtas ≥ 65 metų pacientams palyginti su jaunesniais nei 65 metų (9,7 % palyginti su 4,0 %). Pacientams, vartojusiems insulino be pioglitazono, širdies nepakankamumo dažnis buvo 8,2 % ≥ 65 metų amžiaus palyginti su 4,0 % jaunesniais nei 65 metų. Įdiegus pioglitazoną į rinką, jo vartojantiems pacientams širdies nepakankamumas pasireiškė ir buvo dažnesnis pioglitazono vartojusiems kartu su insulinu arba pacientams, sirgusiems širdies nepakankamumu (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu kai kurie pacientai vartojo didesnę paros dozę, negu rekomenduojama didžiausia, t. y. 45 mg. Praneštą apie didžiausią vartotą dozę, t. y. po 120 mg per parą 4 dienas iš eilės, po to po 180 mg per parą 7 dienas iš eilės, nebuvo susijusi su jokiais simptomais.

Gausus metformino perdozavimas (ar laktatinės acidozės rizikos veiksniai) gali sukelti laktatinę acidozę

– kritinę būklę, kurią privaloma gydyti ligoninėje.

Hemodializė – efektyviausias būdas laktatams ir metforminui pašalinti.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapine grupė vaistai diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas A10BD05.

Competact - dviejų antihiperglikeminių veikliųjų medžiagų derinys, kuris pasižymi papildomu veikimo mechanizmu, gerinančiu glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams; pioglitazonas priklauso tiazolidindionų grupei, o metformino hidrochloridas - biguanidų grupei. Tiazolidindionai visų pirma silpnina atsparumą insulinui, o biguanidai mažina endogeninės gliukozės gamybą kepenyse.

Pioglitazono ir metformino derinys

Atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, paralelinių grupių tyrimo metu buvo vertinamas fiksuotų dozių pioglitazono 15 mg ir metformino 850 mg sudėtinės tabletės, vartojamos dukart per parą (N = 201), vien pioglitazono 15 mg, vartojamo dukart per parą (N = 189), bei vien metformino 850 mg, vartojamo dukart per parą (N = 210), poveikis 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurių pradinė HbA1c vertė buvo 9,5 %. Ankstesnių vaistinių preparatų nuo diabeto vartojimas buvo nutrauktas

12 savaičių prieš pradinius matavimus. Po 24 gydymo savaičių pagrindinės vertinamosios baigties HbA1c vertė (palyginti su pradine verte) vidutiniškai pakito -1,83 % sudėtinės tabletės grupėje, -0,96 % vien pioglitazono grupėje (p< 0,0001) ir -0,99 % vien metformino grupėje (p< 0,0001).

Tyrimo metu nustatytas vaisto saugumo profilis atitiko žinomas, atskiroms sudėtinėms dalims būdingas nepageidaujamas reakcijas, todėl manoma, kad papildomų saugumo problemų vaistų derinys nekelia.

Pioglitazonas

Pioglitazonas veikia mažindamas atsparumą insulinui. Manoma, kad jis aktyvina specifinius branduolio receptorius (peroksisomų proliferatoriaus aktyvinamus gama receptorius), todėl didėja gyvūnų kepenų, riebalinių ir skeleto raumenų ląstelių jautrumas insulinui. Nustatyta, kad tuomet, kai yra atsparumas insulinui, pioglitazonas mažina gliukozės išsiskyrimą iš kepenų ir didina gliukozės įsisavinimą periferijoje.

2-ojo tipo diabetu sergantiems pacientams pioglitazonas pagerina gliukozės kiekio reguliavimą nevalgius ir po valgio. Glikemijos reguliavimo pagerėjimas yra susijęs su insulino kiekio sumažėjimu kraujo plazmoje nevalgius ir po valgio. Klinikinis tyrimas, kurio metu buvo lyginama monoterapija pioglitazonu ir gliklazidu, buvo pratęstas iki dvejų metų, siekiant įvertinti, per kiek laiko gydymas taps neefektyvus (gydymas laikomas neefektyviu, kai po pirmųjų 6 gydymo mėnesių nustatoma HbA1c

≥ 8,0 %). Kaplan-Meier analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems gliklazidą, lyginant su vartojusiais pioglitazoną, gydymas greičiau tapdavo neefektyvus. Glikemijos kontrolė išliko normali

(HbA1c < 8,0 %) dvejus metus 69 % pacientų, vartojusių pioglitazoną, lyginant su 50 % pacientų, vartojusių gliklazidą. Dvejų metų trukmės klinikiniuose tyrimuose, lyginant pioglitazoną su gliklazidu, skiriant juos kaip priedą prie metformino, buvo nustatyta, kad po vienerių metų glikemijos kontrolė, matuojant HbA1c pokytį nuo pradinio lygio, buvo panaši abiejose gydymo grupėse. Antraisiais metais HbA1c rodmens blogėjimo greitis pioglitazono grupėje buvo mažesnis, nei gliklazido.

Placebu kontroliuojamo tyrimo metu pacientai, kuriems po 3 mėn. optimizuojamojo gydymo insulinu gliukozės kontrolė kraujyje buvo nepakankama, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena jų 12 mėn. buvo gydyta pioglitazonu, kita placebu. Pioglitazonu gydytiems, palyginti su vartojusiais vien insuliną, pacientams HbA1c sumažėjo vidutiniškai 0,45 ir jiems reikėjo mažesnės insulino dozės.

HOMA analizė rodo, kad pioglitazonas pagerina beta ląstelių funkciją bei padidina audinių jautrumą insulinui. Tyrimų rezultatai rodo, jog dvejus metus vartojamo preparato poveikis išlieka.

Vienerių metų trukmės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas pastoviai statistiškai reikšmingai mažina albumino/kreatinino santykį, lyginant su pradiniais dydžiais.

Pioglitazono poveikis 2-ojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams buvo tirtas nedidelio

18 savaičių klinikinio tyrimo metu (monoterapija 45 mg pioglitazono doze lyginta su gydymu placebo). Pioglitazono vartojimas buvo susijęs su ženkliu kūno svorio padidėjimu. Vidaus organų riebalų kiekis labai sumažėjo, o ne pilvo riebalų masė padidėjo. Panašus riebalų pasiskirstymo pokytis vartojant pioglitazoną buvo lydimas jautrumo insulinui padidėjimo. Daugelio klinikinių tyrimų metu pioglitazoną vartojančių pacientų, palyginti su vartojančiais placebo, kraujo plazmoje sumažėjo trigliceridų bei laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, padidėjo DTL cholesterolio koncentracija, ir šiek tiek, tačiau klinikai nereikšmingai, padidėjo MTL cholesterolio kiekis. Iki 2 metų trukmės klinikiniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad pioglitazonas sumažina bendrą plazmos trigliceridų ir laisvųjų riebiųjų rūgščių kiekį bei padidina DTL cholesterolio kiekį, lyginant su placebo, metforminu ar gliklazidu. Pioglitazonas nesukėlė statistiškai reikšmingo MTL cholesterolio kiekio padidėjimo lyginant su placebo, tuo tarpu metforminas ir gliklazidas MTL cholesterolio kiekį sumažino. 20 savaičių trukmės klinikinio tyrimo metu buvo nustatyta, kad pioglitazonas ne tik sumažina trigliceridų kiekį nevalgius, bet ir sumažina hipertrigliceridemiją po valgio, veikdamas tiek absorbuotus, tiek kepenyse sintezuotus trigliceridus. Šis poveikis nepriklauso nuo pioglitazono poveikio glikemijai ir kitaip nei glibenklamido atveju yra statistiškai reikšmingas.

PROactive tyrimu buvo nustatinėtos gydymo pasekmės kardiovaskulinei sistemai. Tyrime dalyvavo 5 238 II tipo cukrinio diabeto ligoniai, kuriems, prieš pradedant gydymą, buvo sunki stambiųjų kraujagyslių liga. Tiriamieji, kuriems jau buvo taikomas gydymas nuo diabeto ir kardiovaskulinės sistemos ligos, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes ir ne ilgiau kaip 3,5 metų papildomai

vartojo pioglitazoną arba placebą. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 62 metai, vidutinė diabeto trukmė 9,5 metų. Maždaug trečdalis ligonių buvo gydomi insulino ir metformino ir (arba) sulfonilkarmabido dariniu. Į tyrimą galėjo būti įtraukiami tie pacientai, kurie buvo patyrę vieną ar daugiau iš šių sutrikimų: miokardo infarktą, smegenų insultą, perkutaninę chirurginę širdies procedūrą arba širdies vainikinių arterijų nuosruvos operaciją, ūminį išeminį sindromą, išeminę širdies ligą, obstrukcinę periferinių arterijų ligą. Beveik pusė tiriamųjų buvo patyrę miokardo infarktą, maždaug 20 smegenų insultą. Maždaug pusė tyrime dalyvavusių pacientų turėjo mažiausiai du įtraukimo į tyrimą kardiovaskulinės sistemos kriterijus. Beveik visi (95 ) tiriamieji vartojo kardiovaskulinę sistemą veikiančių vaistinių preparatų (beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, kalcio kanalų blokatorių, nitratų, diuretikų, acetilsalicilo rūgšties, statinų arba fibratų).

Nors įvertinus pirminę (sudėtinę) vertinamąją baigtį, t. y. mirtingumą dėl bet kokių priežasčių, nemirtiną miokardo infarktą, smegenų insultą, ūminį išeminį sindromą, didelės kojos dalies amputaciją, širdies vainikinių kraujagyslių revaskuliarizacijos ir kojų kraujagyslių revaskuliarizacijos procedūrą, tyrimas nepavyko, tačiau jo duomenys rodo, kad ilgalaikis pioglitazono vartojimas pavojaus kardiovaskulinei

sistemai nekelia. Vis dėlto edemos, kūno svorio padidėjimas ir širdies nepakankamumo atvejai padažnėjo. Mirtingumas dėl širdies nepakankamumo šio tyrimo metu nepadažnėjo.

Metforminas

Metforminas – biguanidas, pasižymintis mažinančiu gliukozės kiekį poveikiu, mažinantis tiek bazinę, tiek ir gliukozės kiekio kraujyje po valgio. Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos, todėl nedidina gliukozės kiekio.

Metforminas gali veikti trimis mechanizmais:

-Slopindamas gliukoneogenezę bei glikogenolizę, mažina gliukozės gamybą kepenyse.

-Raumenyse, saikingai padidindamas jautrumą insulinui, pagerina gliukozės įsisavinimą ir panaudojimą periferijoje.

-Lėtindamas gliukozės rezorbciją žarnyne.

Metforminas, veikdamas glikogensintazę, stimuliuoja glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina specialiųjų gliukozės (GLUT-1 ir GLUT-4) transportinį pajėgumą.

Žmonėms, nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu lipidų metabolizmui. Tai buvo parodyta kontroliuojamuose, vartojant gydomąsias dozes, vidutinės trukmės ar ilgalaikiuose klinikiniuose tyrimuose: metforminas mažina bendrojo cholesterolio, MTL-C ir trigliceridų koncentracijas.

Prospektyvinis atsitiktinių imčių (UKPDS) tyrimas nustatė ilgalaikę intensyvios glikemijos kontrolės naudą II tipo cukrinio diabeto atveju. Nutukusių pacientų, kurių gydymas dieta nebuvo efektyvus, gydymo metforminu gautų rezultatų analizė parodė:

-Reikšmingą absoliučios su diabetu susijusių bet kokių komplikacijų rizikos sumažėjimą

metformino grupėje (29,8 įvykio/1000 pacientų per metus), lyginant su gydymu tik dieta (43,3 įvykio/1000 pacientu per metus), p = 0,0023, ir lyginant su kombinuotu gydymu sulfonilkarbamido preparatais ir insulino monoterapijos grupėmis (40,1 įvykio/1000 pacientų per metus), p = 0,0034.

-Reikšmingą absoliučios su diabetu susijusio mirtingumo rizikos sumažėjimą: metforminas - 7,5 įvykio/1000 pacientų per metus, tik dieta – 12,7 įvykio/1000 pacientų per metus, p = 0,017.

-Reikšmingą absoliučios bendrojo mirtingumo rizikos sumažėjimą: metformino grupėje 13,5 įvykio/1000 pacientų per metus, lyginant su dietos – 20,6 įvykio/1000 pacientų per metus (p = 0,011), ir lyginant su kombinuoto gydymo sulfonilkarbamido preparatais ir insulino monoterapijos grupėmis – 18,9 įvykio/1000 pacientų per metus (p = 0,021).

-Reikšmingą absoliučios miokardo infarkto rizikos sumažėjimą:

metformino-11 įvykių/1000 pacientų per metus, tik dietos – 18 įvykių/1000 pacientų per metus (p = 0,01).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Competact tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, susijusius su 2 tipo cukriniu diabetu (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Competact

Bioekvalentiškumo tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad Competact yra bioekvivalentiškas, kaip ir vartojant pioglitazoną ir metforminą atskiromis tabletėmis.

Maistas neturėjo poveikio pioglitazono AUC ir Cmax kai Competact buvo vartojamas sveikų savanorių. Tačiau metformino atveju, valgant AUC ir Cmax reikšmė buvo žemesnė (13 % ir 28 % atitinkamai). Tmax uždelsimas dėl maisto buvo apytikriai 1.9 val. pioglitazono ir 0.8 val. metfomino poveikiui

Toliau pateikti duomenys atspindi farmakokinetines atskirų Competact veikliųjų medžiagų savybes.

Pioglitazonas

Absorbcija

Išgertas pioglitazonas greitai absorbuojamas, nepakitusio preparato didžiausia koncentracija kraujo plazmoje paprastai atsiranda praėjus 2 val. po vartojimo. Vartojant 2-60 mg dozes, koncentracija kraujo plazmoje didėja proporcingai dozės dydžiui. Pusiausvyros koncentracija nusistovi po 4-7 vartojimo dienų. Vartojant kartotines dozes, nei preparatas, nei jo metabolitai organizme nesikaupia. Maistas absorbcijos neveikia. Absoliutus biologinis prieinamumas yra didesnis kaip 80 %.

Pasiskirstymas

Nustatyta, kad žmogaus organizme preparato pasiskirstymo tūris yra 0,25 l/kg.

Daug pioglitazono ir aktyvių jo metabolitų ( 99 ) prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Daug pioglitazono metabolizuojama kepenyse hidroksilinant alifatines metileno grupes. Metabolizmas vyksta daugiausia veikiant citochromui P 450 2C8 ir mažiau – kitiems izofermentams. Trys iš šešių nustatytų metabolitų yra aktyvūs (M-II, M-III, M-IV). Atsižvelgiant į aktyvumą, koncentraciją ir jungimąsi su baltymais, pioglitazono ir M-III metabolito indėlis į veiksmingumą yra vienodas. Atsižvelgiant į tuos pačius kriterijus, M-IV metabolito veiksmingumas yra maždaug 3 kartus mažesnis už pioglitazono, o santykinis M-II veiksmingumas yra labai mažas.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad pioglitazonas neslopina jokių citochromo P 450 fermentų potipių. Pagrindinių indukuojamųjų žmogaus P 450 izofermentų 1A, 2C8/9 ir 3A4 neindukuoja.

Sąveikos tyrimai parodė, kad pioglitazonas reikšmingai neveikia digoksino, varfarino, fenprokumono ir metformino farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Pastebėta, kad kartu su gemfibroziliu (citochromo P 450 2C8 inhibitorius) arba rifampicinu (citochromo P 450 2C8 induktorius) vartojamo pioglitazono koncentracija kraujo plazmoje atitinkamai didėja arba mažėja (žr. 4.5 skyrių).

Eliminacija

Iš žmogaus, išgėrusio žymėto pioglitazono preparato, organizmas daugiausia radioaktyviojo žymens išsiskyrė su išmatomis (55 %) ir mažiau (45 %) su šlapimu. Tiriant gyvūnus, nustatyta, kad nepakitusio pioglitazono su šlapimu ir išmatomis išsiskiria mažai. Žmogaus kraujo plazmoje nepakitusio pioglitazono pusinės eliminacijos laikas yra 5-6 val., bendras aktyviųjų metabolitų – 16-23 val.

Senyvi žmonės

65 metų ir vyresnių žmonių organizme farmakokinetika tuo metu, kai koncentracija tampa pusiausvyrinė, yra tokia pat kaip jaunesnių žmonių.

Pacientai, turintys inkstų nepakankamumą

Pacientams turintiems inkstų nepakankamumą, pioglitazono koncentracija plazmoje ir jo pasisavinimas daug lėtesnis, nei tų, stebėtųjų, kurių inkstų funkcija normali, tačiau oralinis klirensas šios pirminės medžiagos yra panašus. Ši laisva (neprisijungusi) pioglitazono koncentracija yra nepakitusi.

Pacientai, turintys kepenų nepakankamumą

Bendra pioglitazono koncentracija plazmoje yra nepakitusi, tačiau greičiau pasiskirstanti Būdingas klirensas dėl to sumažėjęs, ir susijungęs su didesne neprisijungusio pioglitazono frakcija.

Metforminas

Absorbcija

Po išgertos metformino dozes tmax pasiekiama per 2,5 val. Sveikiems savanoriams absoliutus 500 mg metformino tabletes biologinis prieinamumas yra apie 50-60 %. Išgertos dozės 20-30 % nerezorbuojama ir išskiriama su išmatomis.

Išgerto metformino rezorbcija yra dalinė, šiam procesui būdinga įsotinimo kinetika. Manoma, kad metformino rezorbcijos farmakokinetika yra ne linijinė. Įprastiniu būdu dozuojant metforminą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 24-48 valandas ir apskritai yra mažesnė nei 1 µg/ml. Kontroliuojamais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad net skiriant maksimalias dozes, didžiausia metformino koncentracija plazmoje (Cmax ) neviršija 4 µg/ml.

Maistas sumažina ir nežymiai pailgina metformino rezorbciją. Stebėta, kad išgėrus 850 mg dozę, didžiausia koncentracija plazmoje yra 40 % mažesnė, 25 % sumažėja PPKK, o didžiausia koncentracija plazmoje susidaro 35 min. vėliau. Klinikinė šių reiškinių svarba nežinoma.

Pasiskirstymas

Sujungimas su baltymais yra nereikšmingas. Metforminas persiskirsto į eritrocitus. Didžiausia koncentracija kraujyje yra mažesnė nei plazmoje, ir jos pasiekiamos beveik tuo pačiu metu. Eritrocitai greičiausiai rodo antrinį pasiskirstymo tūrį. Vidutinis Vd svyruoja nuo 63 iki 276 l.

Biotransformacija

Metforminas su šlapimu išsiskiria nepakitęs. Jokių metabolitų žmogaus organizme nenustatyta.

Eliminacija

Metformino inkstų klirensas yra > 400 ml/min., kas rodo, kad metforminas šalinamas glomerulų filtracijos ir inkstų kanalėlių sekrecijos būdais. Po išgertos dozės galinis pusinės eliminacijos periodas yra apie 6,5 val. Kai inkstų funkcija sutrikusi, inkstų klirensas sumažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pusinės eliminacijos periodas pailgėja, ir tai sąlygoja metformino koncentracijos plazmoje padidėjimą.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nebuvo atlikta jokių Competact produktų vartojimo tyrimų su gyvūnais. Toliau pateikiami tyrimų duomenys atliktų su pioglitazonu ir metforminu atskirai.

Pioglitazonas

Toksinio poveikio tyrimų metu pelėms, žiurkėms, šunims ir beždžionėms, duodant kartotines dozes, nuolat padidėjo kraujo plazmos tūris ir dėl to kraujas prasiskiedė, pasireiškė anemija ir laikina ekscentrinė širdies hipertrofija. Be to, stebėtas didesnis riebalų atsidėjimas ir infiltracija. Tokių pokyčių atsirado įvairioms gyvūnų rūšims, kai vaisto koncentracija plazmoje buvo ≤ 4 kartus didesnė negu ekspozicija gydomo žmogaus organizme. Tyrimų metu pioglitazonas sulėtino gyvūnų vaisaus augimą. Manoma, jog to priežastis yra ta, kad pioglitazonas mažina vaikingumo laikotarpiu patelėms atsirandančią hiperinsulinemiją ir padidėjusį atsparumą insulinui, todėl augimui būtinų metabolinių medžiagų į vaisių patenka mažiau.

Plačių tyrimų in vitro ir in vivo metu genotoksinio poveikio pioglitazonas nesukėlė. Ne ilgiau kaip 2 metus pioglitazoną vartojusiems žiurkių patinams ir patelėms padaugėjo šlapimo pūslės epitelio hiperplazijos atvejų, patinams dar ir navikų atvejų.

Šlapimo akmenų susidarymas ir buvimas, taip pat tolesnis dirginimas ir hiperplazija buvo postuluojami kaip mechanistinis pagrindas žiurkių patinų navikams atsirasti. 24 mėnesių mechanistinis tyrimas parodė, kad, duodant žiurkių patinams pioglitazono, padidėjo šlapimo pūslės hiperplazinių pokyčių

dažnis. Maisto davinio parūgštinimas reikšmingai sumažino, bet nepanaikino navikų atsiradimo galimybės. Mikrokristalų buvimas pasunkino hiperplazinį atsaką, bet tai nebuvo laikoma svarbiausia hiperplazinių pokyčių priežastimi. Negalima atmesti duomenų apie žiurkių patinams navikus sukeliantį poveikį svarbos žmonėms.

Pelių patinams ir patelėms tumorogeninio poveikio preparatas nesukėlė. Šunims ar beždžionėms, pioglitazoną vartojusiems ne ilgiau kaip 12 mėnesių, šlapimo pūslės hiperplazijos atvejų nebuvo.

Tiriant gyvūnų šeiminės adenomatozinės polipozės (FAP) modeliu, nustatyta, kad gydant kitais tiazolidindionais padidėja naviko išplitimas storojoje žarnoje. Šių rezultatų reikšmė nežinoma.

Metforminas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas (K30)

Natrio kroskarmeliozė

Magnio stearatas

Apvalkalas

Hipromeliozė

Makrogolis 8000

Talkas

Titano dioksidas (E171)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180.

Sudėtinė pakuotė su 196 (2 pakuotėmis po 98) tabletėmis ir aliuminio / aliuminio perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės pakuotėje su 60 x 1 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

7.REGISTRUOTOJAS

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/06/354/001

EU/1/06/354/002

EU/1/06/354/003

EU/1/06/354/004

EU/1/06/354/005

EU/1/06/354/006

EU/1/06/354/007

EU/1/06/354/008

EU/1/06/354/009

EU/1/06/354/010

EU/1/06/354/011

EU/1/06/354/012

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2006 m. liepos mėn. 28 d.

Paskutinio perregistravimo data: 2016 m. balandžio mėn. 25 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai