Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasDacogen
ATC kodasL01BC08
Sudėtisdecitabine
GamintojasJanssen-Cilag International N V  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dacogen 50 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone su milteliais infuzinio tirpalo koncentratui yra 50 mg decitabino (decitabinum).

Ištirpinus miltelius 10 ml injekcinio vandens, kiekviename koncentrato mililitre yra 5 mg decitabino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekviename flakone yra 0,5 mmol kalio (E340) ir 0,29 mmol natrio (E524).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuzinio tirpalo koncentratui (infuziniai milteliai).

Baltos arba beveik baltos spalvos liofilizuoti milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Dacogen yra skirtas gydyti suaugusiems pacientams su neseniai diagnozuota pirmine arba antrine ūmine mieloidine leukemija (ŪML) pagal Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) klasifikaciją, kuriems netinka standartinė indukcinė chemoterapija.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas Dacogen gali būti pradėtas tik prižiūrint gydytojui, turinčiam chemoterapinių vaistinių preparatų skyrimo patirties.

Dozavimas

Gydymo ciklo metu 5 paras iš eilės vieną kartą per parą kartotinai yra skiriama 20 mg/m2 kūno paviršiaus ploto Dacogen dozės infuzija į veną per 1 valandą (t. y., iš viso 5 dozės per gydymo ciklą). Visa paros dozė privalo būti ne didesnė kaip 20 mg/m2 ir visa dozė per gydymo ciklą privalo būti ne didesnė kaip 100 mg/m2. Praleidus dozę, gydymas turi būti atnaujintas kiek galima greičiau. Ciklas turi būti kartojamas kas 4 savaites, atsižvelgiant į paciento organizmo klinikinį atsaką ir pastebėtą toksinį poveikį. Pacientus rekomenduojama gydyti mažiausiai 4 ciklus. Vis dėlto, gali prireikti daugiau kaip 4 ciklų, kol bus pasiekta visiška arba dalinė remisija. Gydymas gali būti tęsiamas tol, kol yra stebimas paciento organizmo atsakas, gydymas ir toliau yra naudingas arba yra stebima stabili ligos eiga (t. y. nėra akivaizdaus ligos progresavimo).

Jeigu po 4 ciklų paciento kraujo tyrimo rodmenys (t. y., trombocitų kiekiai ar absoliutus neutrofilų kiekis) nesugrįžta į prieš gydymą buvusius lygmenis arba pasireiškia ligos progresavimas (periferiniame kraujyje blastų kiekiai didėja ar kaulų čiulpuose blastų kiekiai blogėja), galima vertinti, kad paciento organizmas nereaguoja į gydymą, ir turi būti apsvarstytos alternatyvios gydymui Dacogen terapinės priemonės.

Įprastai premedikacija pykinimo ir vėmimo profilaktikai nerekomenduojama, bet prireikus gali būti skiriama.

Kaulų čiulpų slopinimo ir susijusių komplikacijų gydymas

Kaulų čiulpų slopinimas ir nepageidaujami reiškiniai, susiję su kaulų čiulpų slopinimu (trombocitopenija, anemija, neutropenija ir febrilinė neutropenija), pasireiškia dažnai ir gydytiems, ir negydytiems ŪML sergantiems pacientams. Tarp komplikacijų, susijusių su kaulų čiulpų slopinimu, yra infekcijos ir kraujavimas. Jeigu pacientui pasireiškia su kaulų čiulpų slopinimu susijusios komplikacijos (tokios, kurios aprašytos toliau), gydančiajam gydytojui nusprendus, gydymas gali būti atidėtas.

Febrilinė neutropenija (temperatūra ≥ 38,5 °C ir absoliutus neutrofilų kiekis < 1 000/µl).

Aktyvi virusinė, bakterinė arba grybelinė infekcija (t. y., reikalaujanti antiinfekcinių preparatų į veną arba intensyvaus palaikomojo gydymo).

Kraujavimas (iš virškinimo trakto, iš lytinių organų ir šlapimo takų, iš plaučių, kai trombocitų yra < 25 000/µl, arba bet koks kraujavimas centrinėje nervų sistemoje).

Gydymą Dacogen galima atnaujinti, kai tik, taikant atitinkamą gydymą (antiinfekcinį gydymą, kraujo perpylimus ar augimo faktorių skyrimą), šios būklės pagerėjo arba stabilizavosi.

Klinikinių tyrimų metu maždaug vienam trečdaliui pacientų, vartojančių Dacogen, prireikė atidėti vaisto dozės suleidimą. Dozės mažinti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Dacogen saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta. Dozės koregavimo poreikis pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nebuvo tirtas. Jeigu blogėja kepenų funkcija, pacientą reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta. Dozės koregavimo poreikis pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nebuvo tirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Dacogen yra skiriamas infuzija į veną. Centrinis veninis kateteris nėra būtinas.

Vaistinio preparato ruošimo ir skiedimo prieš vartojant instrukcijas žr. 6.6 skyriuje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas decitabinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymas (žr. 4.6 skyrių)

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaulų čiulpų slopinimas

Kaulų čiulpų slopinimas ir kaulų čiulpų slopinimo komplikacijos, įskaitant infekcijas ir kraujavimą, kurie pasireiškia ŪML sergantiems pacientams, gali pasunkėti gydymo Dacogen metu. Todėl pacientams yra padidėjusi sunkių infekcijų (dėl bet kokių ligos sukėlėjų, pvz., bakterinių, grybelinių ir virusinių) su galima letalia baigtimi rizika (žr. 4.8 skyrių). Pacientai turi būti stebimi, ar neatsirado infekcijos požymių ir simptomų, ir gydomi nedelsiant.

Klinikinių tyrimų metu daugumai pacientų prieš gydymą buvo nustatytas 3/4-o laipsnio kaulų čiulpų slopinimas. Daugumai pacientų, kuriems prieš gydymą buvo nustatyti 2-o laipsnio nukrypimai, buvo stebėtas kaulų čiulpų slopinimo pablogėjimas ir jis pasitaikė dažniau nei tiems pacientams, kuriems prieš gydymą buvo nustatyti 1-o arba 0-io laipsnio nukrypimai. Dacogen sukeltas kaulų čiulpų

slopinimas yra grįžtamas. Esant klinikinėms indikacijoms ir prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia reguliariai tirti visų kraujo ląstelių ir trombocitų kiekius. Pasireiškus kaulų čiulpų slopinimui arba jo komplikacijoms, gydymas Dacogen gali būti pertrauktas ir (arba) galima skirti palaikomąsias priemones (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Buvo pranešimų apie intersticinės plaučių ligos (IPL) atvejus (įskaitant plaučių infiltratus, besiorganizuojančią pneumoniją ir plaučių fibrozę) be infekcinės kilmės požymių pacientams, vartojantiems decitabiną. Siekiant atmesti IPL, reikia atidžiai įvertinti pacientus, kuriems plaučių simptomai pasireiškia staiga arba yra nepaaiškinamas jų pablogėjimas. Jeigu yra patvirtinta IPL, reikia pradėti atitinkamą gydymą (žr. 4.8 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Vartojimas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, neištirtas. Dacogen skirti pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, reikia atsargiai ir tokius pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Vartojimas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, neištirtas. Dacogen skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas [KrKl] < 30 ml/min.), reikia atsargiai ir tokius pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių).

Širdies liga

Pacientai, kuriems buvo pasireiškęs sunkus stazinis širdies nepakankamumas arba kliniškai nestabili širdies liga, buvo pašalinti iš klinikinių tyrimų, todėl Dacogen saugumas ir veiksmingumas tokiems pacientams neištirti.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato flakone yra 0,5 mmol kalio. Ištirpinus vaistinį preparatą ir praskiedus tirpalą infuzijai į veną, šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol (39 mg) kalio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Šio vaistinio preparato flakone yra 0,29 mmol natrio. Ištirpinus vaistinį preparatą ir praskiedus tirpalą infuzijai į veną, šio vaistinio preparato dozėje yra 0,6-6 mmol natrio, priklausomai nuo skiedimui naudoto infuzinio skysčio. Būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių klinikinių vaistinių preparatų sąveikos su decitabinu tyrimų neatlikta.

Egzistuoja vaisto sąveikos su kitais vaistais, kurie taip pat yra aktyvinami nuoseklaus fosforilinimo (veikiant intraląstelinei fosfokinazei) būdu ir (arba) metabolizuojami fermentų, dalyvaujančių decitabino inaktyvacijoje (pvz., citidino deaminazės), galimybė. Todėl reikia būti atsargiems, jeigu šios veikliosios medžiagos yra vartojamos kartu su decitabinu.

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis decitabinui

Vaistinių preparatų sąveikos dėl citochromo (CYP) 450 izofermentų veikiamo metabolizmo nesitikima, nes decitabino metabolizmas yra veikiamas ne šioje sistemoje, bet oksidacinio deamininimo būdu.

Decitabino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Kadangi tik nedidelė dalis decitabino jungiasi su plazmos baltymais in vitro (< 1 %), nesitikima, kad decitabinas išstumtų kartu vartojamus vaistinius preparatus iš jų prisijungimo su plazmos baltymais vietų. Nustatyta, kad decitabinas yra silpnas P-gp veikiamos pernašos inhibitorius in vitro ir todėl taip pat nesitikima, kad jis turėtų poveikį P-gp veikiamai kartu vartojamų vaistinių preparatų pernašai

(žr. 5.2 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys privalo naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones ir stengtis, kad nepastotų gydymo Dacogen metu. Laikotarpis po gydymo Dacogen, po kurio saugu pastoti, nežinomas. Vyrai turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones ir jiems reikia patarti, kad nepradėtų vaiko vartodami Dacogen ir 3 mėnesius po gydymo užbaigimo (žr. 5.3 skyrių).

Decitabino vartojimas kartu su hormoniniais kontraceptikais netirtas.

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie Dacogen vartojimą nėščioms moterims nėra. Tyrimai parodė, kad decitabinas sukelia teratogeninį poveikį žiurkėms ir pelėms (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir vaistinio preparato veikimo mechanizmu, Dacogen neturi būti vartojamas nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, kurios nenaudoja veiksmingos kontracepcijos. Dacogen vartojant nėštumo metu arba jeigu moteris pastoja vartodama šį vaistinį preparatą, pacientė turi būti informuota apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar decitabinas arba jo metabolitai išsiskiria į motinos pieną. Dacogen yra kontraindikuotinas žindymo metu, todėl, jeigu būtina gydyti šiuo vaistu, žindymą privaloma nutraukti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Duomenų apie decitabino poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais duomenimis, decitabinas veikia vyrų vaisingumą ir turi mutageninį poveikį. Gydymas Dacogen gali sukelti nevaisingumą, todėl, prieš pradedant gydymą, vyrai turi pasitarti dėl spermos konservavimo galimybių, o vaisingo amžiaus moterys turi pasikonsultuoti dėl oocitų kriogeninio konservavimo galimybių.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dacogen gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmusveikia vidutiniškai . Pacientams reikia paaiškinti, kad jiems gydymo metu gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui: anemija, todėl rekomenduojama būti atsargiems vairuojant ar valdant mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Dažniausios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (≥ 35 %), apie kurias buvo pranešta, yra karščiavimas, anemija ir trombocitopenija.

Tarp dažniausių 3-io ar 4-o laipsnio nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą (≥ 20 %) buvo pneumonija, trombocitopenija, neutropenija, febrilinė neutropenija ir anemija.

Klinikinių tyrimų metu 30 % Dacogen gydytų pacientų ir 25 % palyginamojoje grupėje gydytų pacientų pasireiškė nepageidaujami reiškiniai, kurie baigėsi mirtimi gydymo metu arba per 30 dienų po paskutinės tiriamojo vaisto dozės suvartojimo.

Dacogen gydytų pacientų grupėje dėl nepageidaujamų reiškinių gydymas dažniau buvo nutrauktas moterims nei vyrams (atitinkamai 43 % ir 32 %).

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą, apie kurias buvo pranešta Dacogen gydytiems 293 ŪML sergantiems pacientams, suvestinė yra pateikta lentelėje Nr. 1. Toliau esančioje lentelėje pateikti ŪML klinikinių tyrimų ir patirties po vaistinio preparato įvedimo į rinką duomenys. Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos apibūdinamos taip: labai dažni

(≥ 1/10), dažni (nuo 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios buvo nustatytos vartojant Dacogen

 

 

 

Dažnis

 

 

 

Visų

 

 

Dažnis (visų

Nepageidaujama

sunkumo

 

 

sunkumo

reakcija į vaistinį

laipsnių a

3-4 laipsnio a

Organų sistemų klasės

laipsnių)

preparatą

(%)

(%)

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Pneumonija *

 

 

Šlapimo takų infekcija *

 

 

Visos kitos infekcijos

 

 

(virusinės, bakterinės,

 

 

 

 

grybelinės) *, b, c, d

 

 

 

Dažni

Septinis šokas *

 

 

Sepsis *

 

 

Sinusitas

Kraujo ir limfinės

Labai dažni

Febrilinė neutropenija *

sistemos sutrikimai

 

Neutropenija *

 

 

Trombocitopenija *, e

 

 

Anemija

 

 

Leukopenija

 

Nedažni

Pancitopenija *

<1

<1

Imuninės sistemos

Dažni

Padidėjęs jautrumas,

<1

sutrikimai

 

įskaitant anafilaksinę

 

 

 

 

reakciją f

 

 

Nervų sistemos

Labai dažni

Galvos skausmas

sutrikimai

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažni

Kraujavimas iš nosies

krūtinės ląstos ir

Dažnis

Intersticinė plaučių liga

Dažnis

Dažnis

tarpuplaučio sutrikimai

nežinomas

 

nežinomas

nežinomas

Virškinimo trakto

Labai dažni

Viduriavimas

sutrikimai

 

Vėmimas

 

 

Pykinimas

<1

 

Dažni

Stomatitas

 

Dažnis

Enterokolitas, įskaitant

Dažnis

Dažnis

 

nežinomas

neutropeninį kolitą,

nežinomas

nežinomas

 

 

aklosios žarnos

 

 

 

 

uždegimą *

 

 

Odos ir poodinio audinio

Nedažni

Ūminė febrilinė

< 1

NA

sutrikimai

 

neutrofilinė dermatozė

 

 

 

 

(Sweet sindromas)

 

 

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

Karščiavimas

vartojimo vietos

 

 

 

 

pažeidimai

 

 

 

 

aBlogiausi Nacionalinio vėžio instituto nepageidaujamų reiškinių sunkumo bendrosios terminologijos kriterijai.

bNeskaitant pneumonijos, šlapimo takų infekcijos, sepsio, septinio šoko ir sinusito.

cDažniausiai praneštos „kitos infekcijos“ tyrimo DACO-016 metu buvo: burnos pūslelinė, burnos kandidozė, faringitas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, celiulitas, bronchitas, nazofaringitas.

dĮskaitant infekcinį enterokolitą.

eĮskaitant su trombocitopenija susijusį kraujavimą, įskaitant mirtinus atvejus.

fĮskaitant pageidautinas sąvokas: padidėjęs jautrumas, padidėjęs jautrumas vaistiniam preparatui, anafilaksinė reakcija, anafilaksinis šokas, anafilaktoidinė reakcija, anafilaktoidinis šokas.

* Apima reiškinius su mirtina išeitimi. NA = netaikoma.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Hematologinės nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą

Tarp dažniausia praneštų hematologinių nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą, susijusių su gydymu Dacogen, buvo febrilinė neutropenija, trombocitopenija, neutropenija, anemija ir leukopenija.

Buvo pranešta apie decitabinu gydytiems pacientams sunkios trombocitopenijos fone pasireiškusias sunkias su kraujavimu susijusias nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą, kai kurios iš jų pasibaigė paciento mirtimi, pvz., kraujavimas centrinėje nervų sistemoje (CNS) (2 %) ir kraujavimas iš virškinimo trakto (VT) (2 %).

Pasireiškus hematologinėms nepageidaujamoms reakcijoms į vaistinį preparatą reikia įprastai stebėti visų kraujo ląstelių kiekius ir pagal poreikį anksti pradėti palaikomąjį gydymą. Palaikomasis gydymas apima profilaktinį antibiotikų ir (arba) augimo faktorių (pvz., granuliocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus) skyrimą neutropenijos atveju, kraujo perpylimus anemijos arba trombocitopenijos atvejais pagal ligoninėje galiojančias gaires. Apie atvejus, kai decitabino vartojimas turi būti atidėtas,

žr. 4.2 skyrių.

Su infekcijomis ir infestacijomis susijusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą

Buvo pranešta apie decitabinu gydytiems pacientams pasireiškusias sunkias, su galima letalia baigtimi, su infekcija susijusias nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą, tokias kaip septinis šokas, sepsis, pneumonija ir kitos infekcijos (virusinės, bakterinės ir grybelines).

Virškinimo trakto sutrikimai

Gydymo decitabinu metu buvo pranešta apie pasireiškusį enterokolitą, įskaitant neutropeninį kolitą, aklosios žarnos uždegimą. Enterokolitas gali sukelti sepsines komplikacijas ir gali būti susijęs su mirtina išeitimi.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Buvo pranešimų apie intersticinės plaučių ligos atvejus (įskaitant plaučių infiltratus, besiorganizuojančią pneumoniją ir plaučių fibrozę) be infekcinės kilmės požymių pacientams, vartojantiems decitabiną.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Tiesioginės perdozavimo žmogui patirties nėra ir specifinis priešnuodis nežinomas. Vis dėlto, literatūroje paskelbtų ankstyvų klinikinių tyrimų, kurių metu buvo vartotos 20 kartų didesnės už dabartinę gydomąją dozę dozės, duomenys pranešė apie sustiprėjusį kaulų čiulpų slopinimą, įskaitant ilgalaikę neutropeniją ir trombocitopeniją. Toksinis poveikis tikėtina, kad pasireikš nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą, visų pirma kaulų čiulpų slopinimo, pasunkėjimais. Perdozavimo gydymas turi būti palaikomasis.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistiniai preparatai, antimetabolitai, pirimidinų analogai, ATC kodas – L01BC08.

Veikimo mechanizmas

Decitabinas (5-aza-2 -deoksicitidinas) yra citidino deoksinukleozido analogas, kuris mažomis dozėmis selektyviai slopina DNR metiltransferazes, sukeldamas geno aktyvatoriaus hipometilinimą, kuris gali baigtis naviko slopinimo genų reaktyvacija, ląstelių diferenciacijos ar ląstelių senėjimo sužadinimu, po kurių seka užprogramuota ląstelės mirtis.

Klinikinė patirtis

Dacogen vartojimas buvo tirtas daugelyje centrų atliktame atvirame atsitiktinių imčių III fazės tyrime (DACO-016), kuriame dalyvavo tiriamieji, kuriems neseniai buvo diagnozuota pirminė arba antrinė ŪML pagal PSO klasifikaciją. Dacogen (n = 242) buvo palygintas su pasirinktu gydymu (PG,

n = 243), kuriame, gydytojui rekomendavus, pacientas pasirinko arba vien palaikomąją priežiūrą

(n = 28, 11,5 %), arba gydymą 20 mg/m2 citarabino doze po oda vieną kartą per parą 10 dienų iš eilės kas 4 savaites (n = 215, 88,5 %). Dacogen buvo skiriamas 1 valandos trukmės 20 mg/m2 dozės infuzija į veną vieną kartą per parą 5 dienas iš eilės kas 4 savaites.

Asmenys, kurie buvo laikomi kandidatais įprastai indukcinei chemoterapijai, į tyrimą nebuvo priimti, kaip parodyta pagal toliau išvardytas pradines charakteristikas. Numatytos gydyti (NG) (angl., the intent-to-treat [ITT]) populiacijos amžiaus mediana buvo 73 metai (diapazonas nuo 64 iki 91 metų). Trisdešimt šeši procentai tiriamųjų turėjo blogus citogenetinius rizikos rodiklius tyrimo pradžioje. Likusiems tiriamiesiems buvo nustatyti vidutiniai citogenetiniai rizikos rodikliai. Pacientai, kurių citogenetikos rodikliai buvo palankūs, į tyrimą nebuvo įtraukti. Dvidešimt penkiems procentams tiriamųjų funkcionavimo būklė pagal Rytų kooperacinės onkologų grupės skalę (angl., the Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) buvo įvertinta ≥ 2. Aštuoniasdešimt vienas procentas tiriamųjų sirgo reikšmingomis gretutinėmis ligomis (pvz., infekcija, širdies pakenkimu, plaučių pakenkimu). Skirstant pagal rasę du šimtai devyni (86,4 %) Dacogen gydyti pacientai buvo baltaodžiai ir 33 (13,6 %) - azijiečiai.

Pagrindinė vertinamoji tyrimo baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas. Antrinė vertinamoji baigtis buvo visiškos remisijos dažnis, kuris buvo įvertintas nepriklausomų ekspertų peržiūros metu. Išgyvenamumo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo, ir išgyvenamumo laikotarpis, per kurį nebuvo reiškinių, buvo tretinės vertinamosios baigtys.

NG pacientų populiacijoje Dacogen gydytų tiriamųjų bendrojo išgyvenamumo mediana buvo

7,7 mėnesiai, palyginti su 5,0 mėnesiais tiriamiesiems PG grupėje (rizikos santykis 0,85, 95 % PI: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Skirtumas nepasiekė statistiškai reikšmingo, vis dėlto tiriamiesiems Dacogen grupėje buvo stebėta išgyvenamumo gerėjimo tendencija su tiriamųjų mirties rizikos sumažėjimu

15 % (pav. Nr. 1). Atsižvelgus į galimai ligą modifikuojantį tolesnį gydymą (pvz., indukcinę chemoterapiją ar hipometilinantį vaistinį preparatą), bendrojo išgyvenamumo analizė parodė mirties rizikos sumažėjimą 20 % tiriamiesiems Dacogen grupėje [RS = 0,80, (95 % PI: 0,64; 0,99), p-reikšmė = 0,0437)].

Pav. Nr. 1. Bendrasis išgyvenamumas (NG pacientų populiacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dalis

 

 

 

DACOGEN

N

Mirtis (%)

Mediana

95 % PI

 

 

 

197 (81)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

Viso PG

199 (82)

5,0

(4,3, 6,3)

procentinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI):

0,85 (0,69, 1,04)

 

 

 

 

Logaritminio rango p-vertė:

0,1079

 

tiriamųjų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenusių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

Tiriamųjų su rizika skaičius

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

Viso PG

Remiantis analize kartu su papildomų 1 metų išgyvenamumo galutiniais duomenimis, Dacogen poveikis bendrajam išgyvenamumui parodė klinikinį pagerėjimą, palyginti su PG grupe (atitinkamai 7,7 mėnesiai, palyginti su 5,0 mėnesiais, rizikos santykis RS = 0,82, 95 % PI: 0,68, 0,99, nominali p-reikšmė = 0,0373, pav. Nr. 2).

Pav. Nr. 2. Baigtinių bendrojo išgyvenamumo duomenų analizė (NG pacientų populiacija)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Mirtis (%)

Mediana 95 % PI

 

dalis

 

 

 

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

Viso PG

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

procentinė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RS (95 % PI):

0,82 (0,68, 0,99)

 

 

 

 

Logaritminio rango p-vertė:

0,0373

 

 

tiriamųjų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Išgyvenusių

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

 

 

 

 

 

Tiriamųjų su rizika skaičius

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

Viso PG

Remiantis pradine NG pacientų populiacijos analize, buvo pasiektas statistiškai reikšmingas visiškos remisijos (VR + VRt) dažnio skirtumas Dacogen grupės tiriamųjų naudai (17,8 %, 43/242), palyginti su PG grupe (7,8 %, 19/243); gydymo skirtumas 9,9 % (95 % PI: 4,07; 15,83), p = 0,0011.

Laikotarpio, per kurį buvo pasiektas geriausias atsakas, mediana ir geriausio atsako trukmės mediana pacientams, kuriems buvo pasiektas VR arba VRt, buvo atitinkamai 4,3 mėnesio ir 8,3 mėnesio. Išgyvenamumo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo, buvo reikšmingai ilgesnis Dacogen grupės tiriamiesiems: 3,7 mėnesio (95 % PI: 2,7, 4,6), palyginti su tiriamaisiais PG grupėje, 2,1 mėnesio (95 % PI: 1,9, 3,1); santykinė rizika 0,75 (95 % PI: 0,62, 0,91), p = 0,0031. Šie rezultatai kartu su kitomis vertinamosiomis baigtimis yra pateikti lentelėje Nr. 2.

2 lentelė. Kitos tyrimo DACO-016 efektyvumo vertinamosios baigtys (NG populiacija)

Vertinamosios

Dacogen

 

PG (jungtinė

 

 

 

grupė)

p-reikšmė

baigtys

n = 242

 

 

 

 

n = 243

 

 

 

 

 

 

VR + VRt

43 (17,8 %)

 

19 (7,8 %)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

 

ŠS = 2,5

 

 

 

 

(1,40, 4,78)b

 

 

VR

38 (15,7 %)

 

18 (7,4 %)

-

ILNRa

3,5

 

 

2,1

0,0025

 

(2,5, 4,1)b

 

 

(1,9, 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RS = 0,75

 

 

 

 

(0,62, 0,90)b

 

 

ILLNPa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7, 4,6)b

 

(1,9, 3,1)b

 

 

 

 

 

 

 

 

RS = 0,75

 

 

 

(0,62, 0,91)b

 

VR = visiška remisija; VRt = visiška remisija su nepilnai atsistačiusiais trombocitais, ILNR = išgyvenamumo laikotarpis, per kurį nebuvo reiškinių, ILLNP = išgyvenamumo laikotarpis, per kurį liga neprogresavo, ŠS = šansų santykis,

RS = rizikos santykis. - = Neįvertinama.

aMėnesių medianos duomenys.

b95 % pasikliautinasis intervalas.

Bendrasis išgyvenamumas ir visiškos remisijos dažniai prieš tyrimą nustatytuose su liga susijusiuose pogrupiuose (t. y., pagal citogenetinę riziką, balus pagal Rytų kooperacinės onkologų grupės [ECOG] skalę, amžių, ŪML tipą ir pradinį kaulų čiulpų blastų kiekį) atitiko bendrosios tyrimo populiacijos rezultatus.

Dacogen gydytiems asmenims (11 %, 24/223) pasireiškė hiperglikemijos pablogėjimas, lyginant su PG grupės tiriamaisiais (6 %, 13/212).

Dacogen vartojimas pradiniam gydymui buvo taip pat įvertintas atvirame vienos grupės II fazės tyrime (DACO-017), kuriame dalyvavo 55 vyresni kaip 60 metų tiriamieji, kuriems buvo diagnozuota ŪML pagal PSO klasifikaciją. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo visiškos remisijos (VR) dažnis, kuris buvo įvertintas nepriklausomų ekspertų peržiūros metu. Antrinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas. Dacogen buvo skiriamas 1 valandos trukmės 20 mg/m2 dozės infuzija į veną vieną kartą per parą 5 dienas iš eilės kas 4 savaites. NG pacientų duomenų analizėje

13/55 Dacogen gydytų tiriamųjų nustatytas VR dažnis buvo 23,6 % (95 % PI: 13,2, 37). Laikotarpio, per kurį buvo pasiekta VR, mediana buvo 4,1 mėnesio, ir VR trukmės mediana buvo 18,2 mėnesio. Bendrojo išgyvenamumo mediana NG pacientų populiacijoje buvo 7,6 mėnesio (95 % PI: 5,7, 11,5).

Dacogen veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems diagnozuota ūminė promielocitinė leukemija ar CNS leukemija, neištirti.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Dacogen tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis ūminei mieloidinei leukemijai (vartojimo vaikams informacija pateikiama

4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Visi decitabino farmakokinetikos (FK) populiacijoje rodmenys buvo gauti 3 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 45 pacientai, kuriems buvo diagnozuota ŪML arba mielodisplazinis sindromas (MDS), metu gydant pagal 5 dienų planą. Kiekvieno tyrimo metu decitabino FK savybės buvo įvertintos penktąją pirmojo gydymo ciklo parą.

Pasiskirstymas

Decitabino farmakokinetika po 1 valandos infuzijos į veną buvo apibūdinta pagal linijinį dviejų skyrių modelį, kuriam būdinga greita eliminacija iš centrinio skyriaus ir santykinai lėtas pasiskirstymas iš periferinio skyriaus. Decitabino farmakokinetikos rodmenys tipinio paciento (kūno masė 70 kg / kūno paviršiaus plotas 1,73 m2) organizme išvardyti toliau esančioje lentelėje Nr. 3.

3 lentelė. Populiacijos FK analizės santrauka tipiniam pacientui, kuriam kas 4 savaites 5 dienas iš eilės yra skiriama 1 valandos trukmės Dacogen 20 mg/m2 dozės infuzija

Rodmuo a

Numatyta vertė

95 % PI

Cmax (ng/ml)

88,5-129

AUCcum (ng•val./ml)

480-695

t1/2 (min.)

68,2

54,2-79,6

Vdss (l)

84,1-153

KL (l/val.)

249-359

a Visa dozė per ciklą buvo 100 mg/m2

Decitabinui būdinga tiesinė FK ir po infuzijos į veną pusiausvyros apykaitos koncentracijos yra pasiekiamos per 0,5 valandos. Remiantis imitavimo modeliu, FK rodmenys nepriklausė nuo laiko (t. y., nekito nuo vieno iki kito ciklo) ir, taikant šį dozavimo planą, kaupimosi nebuvo pastebėta. Decitabino jungiamasis prie plazmos baltymų yra nereikšmingas (< 1 %). Decitabino Vdss vėžiu sergančių pacientų organizme yra didelis, kas rodo pasiskirstymą periferiniuose audiniuose. Įrodymų dėl priklausomybių nuo amžiaus, kreatinino klirenso, bendrojo bilirubino koncentracijos ar ligos nebuvo gauta.

Biotransformacija

Ląstelės viduje decitabinas yra aktyvinamas nuoseklaus fosforilinimo būdu veikiant fosfokinazei iki susidaro atitinkamas trifosfatas, kurį vėliau inkorporuoja DNR polimerazė. Metabolizmo in vitro duomenys ir žmogaus masių pusiausvyros tyrimo rezultatai parodė, kad citochromo P450 sistema decitabino metabolizme nedalyvauja. Pagrindinis metabolizmo būdas greičiausiai yra per amino grupės atskyrimą veikiant citidino deaminazei kepenyse, inkstuose, žarnų epitelyje ir kraujyje. Žmogaus masių pusiausvyros tyrimo rezultatai parodė, kad nepakitęs decitabinas plazmoje sudarė maždaug 2,4 % bendrojo radioaktyvumo plazmoje. Nesitikima, kad pagrindiniai kraujotakoje esantys metabolitai būtų farmakologiškai aktyvūs. Šių metabolitų buvimas šlapime kartu su dideliu bendru klirensu iš organizmo ir mažu išskyrimu su šlapimu nepakitusio decitabino pavidalu (~4 % dozės) rodo, kad decitabinas pastebimai yra metabolizuojamas in vivo. Tyrimai in vitro rodo, kad, esant iki daugiau kaip 20 kartų didesnei koncentracijai už didžiausią pastebėtą gydomąją koncentraciją plazmoje (Cmax), decitabinas nei slopina, nei sužadina CYP 450 izofermentų. Vadinasi, CYP veikiamos metabolinės vaistinių preparatų sąveikos nėra tikėtinos ir nesitikima, kad decitabinas sąveikautų su vaistiniais preparatais, kurie metabolizuojami šiais būdais. Be to, tyrimų in vitro duomenys rodo, kad decitabinas yra prastas P-gp substratas.

Eliminacija

Vidutinis plazmos klirensas vėžiu sergantiems tiriamiesiems po pavartojimo į veną buvo > 200 l/val. su vidutinišku kintamumu skirtingų tiriamųjų organizme (kintamumo koeficientas [KK] yra maždaug 50 %). Nepakitusio vaistinio preparato šalinimas atrodo vaidina nedidelę rolę eliminuojant decitabiną.

Masių pusiausvyros tyrimo, naudojant radioaktyvų 14C-decitabiną vėžiu sergantiems pacientams, rezultatai parodė, kad 90 % pavartotos decitabino dozės (4 % nepakitusio vaistinio preparato pavidalu) pasišalino su šlapimu.

Papildoma informacija apie specialiąsias populiacijas

Inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimo, lyties, amžiaus arba rasės įtaka decitabino farmakokinetikai oficialiai nebuvo tirta. Informacija apie specialias populiacijas buvo gauta iš 3 anksčiau paminėtų tyrimų ir vieno I fazės tyrimo, kuriame dalyvavo tiriamieji, kuriems buvo diagnozuotas MDS, farmakokinetikos duomenų (n = 14; 15 mg/m2 x 3 val. kas 8 val. x 3 paros).

Senyvi žmonės

Farmakokinetikos populiacijoje analizė parodė, kad decitabino farmakokinetika nepriklauso nuo amžiaus (tiriamųjų amžius nuo 40 iki 87 metų, mediana – 70 metų).

Lytis

Decitabino farmakokinetikos populiacijoje analizė neparodė jokių kliniškai reikšmingų farmakokinetikos skirtumų vyrų ir moterų organizme.

Rasė

Dauguma tirtų pacientų buvo europidai. Vis dėlto, decitabino farmakokinetikos populiacijoje analizė parodė, kad rasė neturėjo matomos įtakos decitabino ekspozicijai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Decitabino FK pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme oficialiai netirta. Anksčiau minėtų žmogaus masių pusiausvyros tyrimo ir eksperimentinių tyrimų in vitro rezultatai parodė, jog nepanašu, kad CYP fermentai dalyvautų decitabino metabolizme. Be to, nepaisant plačių bendrojo bilirubino koncentracijų ribų, riboti FK populiacijoje analizės duomenys neparodė reikšmingų FK rodmenų priklausomybių nuo bendros bilirubino koncentracijos. Taigi, nėra tikėtina, kad decitabino ekspozicija pacientų, kuriems yra pakenkta kepenų funkcija, organizme pakis.

Sutrikusi inkstų funkcija

Decitabino FK pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, organizme oficialiai netirta. Ribotų decitabino duomenų FK populiacijoje analizė neparodė reikšmingų FK rodmenų priklausomybių nuo normalizuoto kreatinino klirenso, kuris yra inkstų funkcijos rodiklis. Taigi, nėra tikėtina, kad decitabino ekspozicija pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme pakis.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Oficialių decitabino kancerogeninio poveikio tyrimų neatlikta. Literatūros duomenys rodo, kad decitabinas gali sukelti kancerogeninį poveikį. Turimi tyrimų in vitro ir in vivo duomenys pakankamai įrodo, kad decitabinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Literatūros duomenys taip pat rodo, kad decitabinas turi nepageidaujamą poveikį visiems reprodukcinio ciklo aspektams, įskaitant vaisingumą, embriono ir vaisiaus vystymąsi ir postnatalinį vystymąsi. Daugybinių ciklų kartotinių dozių toksiškumo tyrimai su žiurkėmis ir triušiais parodė, kad pagrindinis toksinis poveikis pasireiškia kaulų čiulpų slopinimu, įskaitant poveikį kaulų čiulpams, kuris išnykdavo nutraukus gydymą. Taip pat buvo stebėtas toksinis poveikis virškinimo traktui, o patinams - sėklidžių atrofija, kuri neišnyko per numatytus atsigavimo laikotarpius. Decitabiną skiriant atsivestiems žiurkiukams ir žiurkių jaunikliams, bendro toksiškumo profilis buvo panašus į pasireiškusį vartojant vaistinį preparatą vyresnėms žiurkėms. Atsivestus žiurkiukus ir žiurkių jauniklius gydant kaulų čiulpų slopinimą sukeliančiomis vaistinio preparato dozėmis, neurologinis elgsenos vystymasis ir reprodukcinis pajėgumas nepakito. Vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kalio-divandenilio fosfatas (E340)

Natrio hidroksidas (E524)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliavimui)

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3Tinkamumo laikas

Neatidarytas flakonas 3 metai.

Paruoštas ir praskiestas tirpalas

Per 15 minučių po ištirpinimo koncentratą (su 10 ml sterilaus injekcinio vandens) privaloma dar praskiesti šaltais (2 °C - 8 °C) infuziniais skysčiais. Tokį infuzijai į veną paruoštą praskiestą tirpalą galima laikyti 2 °C - 8 °C temperatūroje ne ilgiau kaip 3 valandas, o tada prieš vartojimą laikyti kambario temperatūroje (20 °C – 25 °C) ne ilgiau kaip 1 valandą.

Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą reikia suvartoti per anksčiau nurodytą laiką. Už rekomenduojamų tinkamumo laiko ir sąlygų laikymąsi atsako vartotojas ir jis turi užtikrinti, kad vaistinis preparatas būtų ruošiamas aseptikos sąlygomis.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

Ištirpinto ir praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidrus bespalvis I tipo 20 ml stiklo flakonas, sandariai uždarytas butilo gumos kamščiu ir aliuminio plomba su nuplėšiamu plastiko dangteliu, flakone yra 50 mg decitabino.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Saugaus naudojimo rekomendacijos

Reikia vengti tirpalo sąlyčio su oda ir yra privaloma mūvėti apsaugines pirštines. Reikia įdiegti standartines darbo su citotoksiniais vaistiniais preparatais procedūras.

Paruošimo procedūra

Laikantis aseptikos reikalavimų, miltelius reikia ištirpinti 10 ml injekcinio vandens. Ištirpinus miltelius, kiekviename mililitre yra maždaug 5 mg decitabino (pH 6,7-7,3). Per15 minučių po ištirpinimo, tirpalą privaloma dar praskiesti šaltais infuziniais skysčiais (9 mg/ml [0,9 %] natrio chlorido injekciniu tirpalu arba 5 % gliukozės injekciniu tirpalu), kad galutinė koncentracija būtų 0,1-1,0 mg/ml. Tinkamumo laiką ir laikymo sąlygas po tirpalo paruošimo žr. 6.3 skyriuje.

Dacogen negalima infuzuoti per tą patį intraveninį vamzdelį / sistemą kartu su kitais vaistiniais preparatais.

Atliekų tvarkymas

Šis vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/12/792/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2012 m. rugsėjo mėn. 20 d.

Paskutinio perregistravimo data:

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai