Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Preparato charakteristikų santrauka - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasDafiro
ATC kodasC09DB01
Sudėtisamlodipine / valsartan
GamintojasNovartis Europharm Ltd.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dafiro 5 mg/80 mg plėvele dengtos tabletės

Dafiro 5 mg/160 mg plėvele dengtos tabletės

Dafiro 10 mg/160 mg plėvėle dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Dafiro 5 mg/80 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 80 mg valsartano.

Dafiro 5 mg/160 mg plėvele dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 160 mg valsartano.

Dafiro 10 mg/160 mg plėvėle dengtos tabletės

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 160 mg valsartano.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Dafiro 5 mg/80 mg plėvele dengtos tabletės

Tamsiai geltona, apvali, plėvele dengta tabletė nuožulniais kraštais, vienoje jos pusėje įspausta “NVR”, kitoje - “NV”.

Dafiro 5 mg/160 mg plėvele dengtos tabletės

Tamsiai geltona, ovali, plėvele dengta tabletė, vienoje jos pusėje įspausta “NVR”, kitoje - “ECE”.

Dafiro 10 mg/160 mg plėvėle dengtos tabletės

Šviesiai geltona, ovali, plėvele dengta tabletė, vienoje jos pusėje įspausta “NVR”, kitoje - “UIC”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Pirminės hipertenzijos gydymas.

Dafiro skirtas suaugusiesiems, kurių kraujospūdžio kontrolei nepakanka gydymo vien tik amlodipinu arba valsartanu.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Dafiro dozė yra viena tabletė per parą.

Dafiro 5 mg/80 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdžio kontrolei nepakanka gydymo vien tik 5 mg amlodipino arba 80 mg valsartano.

Dafiro 5 mg/160 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdžio kontrolei nepakanka gydymo vien tik 5 mg amlodipino arba 160 mg valsartano.

Dafiro 10 mg/160 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdžio kontrolei nepakanka gydymo vien tik 10 mg amlodipino arba 160 mg valsartano, arba gydymo Dafiro 5 mg/160 mg.

Dafiro galima vartoti valgio metu ar nevalgius.

Rekomenduojama laipsniškai didinti kiekvieno komponento (t.y. amlodipino ir valsartano) dozę, prieš pradedant gydyti fiksuotų dozių vaistų deriniu. Jei klinikinė situacija leidžia, galima gydymą vienu vaistu iš karto keisti gydymu fiksuotų dozių vaistų deriniu.

Valsartaną ir amlodipiną atskiromis tabletėmis ar kapsulėmis vartoję pacientai, gali pradėti vartoti Dafiro, kurio sudėtyje yra tos pačios šių veikliųjų medžiagų dozės.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nėra klinikinių duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas. DafiroPacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Kai yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama sekti kalio ir kreatinino kiekį.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Dafiro negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas ar tulžies takų obstrukcija, Dafiro skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems yra su tulžies staze nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama valsartano paros dozė yra 80 mg. Amlodipino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas, nebuvo nustatytos. Hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, pereinant prie tinkamo gydymo amlodipinu ar Dafiro (žr. 4.1 skyrių), atitinkamai reikia skirti mažiausią esančią monoterapinę amlodipino ar amlodipino komponento derinyje dozę.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Senyviems pacientams dozę didinti atsargiai. Hipertenzija sergantiems senyviems pacientams pereinant prie tinkamo gydymo amlodipinu ar Dafiro (žr. 4.1 skyrių), reikia atitinkamai skirti mažiausią esančią monoterapinę amlodipino ar amlodipino komponento derinyje dozę.

Vaikų populiacija

Dafiro saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Rekomenduojama Dafiro užgerti vandeniu.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms, dihidropiridino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, biliarinė kepenų cirozė, tulžies stazė.

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi

(GFG <60 ml/min./1,73 m2), Dafiro negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Sunki hipotenzija.

Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).

Kairiojo širdies skilvelio išvarymo trakto obstrukcija (pvz., hipertrofinė obstrukcinė kardiomiopatija ar didelio laipsnio aortos vožtuvo stenozė).

Širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto, esant nestabiliai hemodinamikai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizės atveju nebuvo nustatytas.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti angiotenzino II receptorių blokatoriumi (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Natrio ir (arba) skysčių trūkumas organizme

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu 0,4 % nekomplikuota hipotenzija sirgusių pacientų, gydytų Dafiro, pasireiškė ryški hipotenzija. Pacientams, kurių renino ir angiotenzino sistema yra aktyvuota (pvz., pacientams, kuriems yra natrio ir (arba) skysčių trūkumas dėl didelės diuretikų dozės vartojimo), ir, kurie vartoja angiotenzino receptorių blokatorius, gali pasireikšti simptominė hipotenzija. Prieš pradedant gydyti Dafiro rekomenduojama koreguoti šią būklę arba atidžiai stebėti pacientą.

Jei gydymo Dafiro metu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir, jei reikia, paskirti fiziologinio tirpalo infuziją į veną. Kai kraujospūdis stabilizuojasi, gydymą galima tęsti.

Hiperkaliemija

Kalio papildų, kalį tausojančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitokių kalio kiekį organizme didinančių vaistų (pvz., heparino) kartu vartoti reikia atsargiai, dažnai matuoti kalio koncentraciją kraujyje.

Inkstų arterijų stenozė

Dafiro reikia atsargiai skirti hipertenzijai gydyti pacientams, kuriems yra vieno ar abiejų inkstų arterijų stenozė arba vienintelio funkcionuojančio inksto arterijų stenozė, kadangi šiems pacientams gali padidėti karbamido ir kreatinino koncentracijos serume.

Inkstų persodinimas

Šiuo metu saugaus Dafiro vartojimo pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, patirties nėra.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Valsartanas daugiausiai šalinamas nepakitęs su tulžimi. Pacientų, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis, o AUC rodmenys didesni. Dozavimo rekomendacijos tokiems pacientams nebuvo nustatytos. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas ar tulžies latakų obstrukcija, Dafiro skirti ypač atsargiai.

Asmenims, kuriems yra su tulžies staze nesusijęs lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, didesnės negu 80 mg paros dozės vartoti negalima.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Kai yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFR >30 ml/min./1,73 m2), Dafiro dozės koreguoti nereikia. Kai yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama sekti kalio ir kreatinino kiekį.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientų, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, angiotenzino II antagonistu valsartanu gydyti negalima, kadangi jų renino ir angiotenzino sistemą įtakoja pirminė liga.

Angioneurozinė edema

Valsartanu gydomiems pacientams pastebėta angioneurozinės edemos, įskaitant gerklų ir balso klosčių patinimo, dėl kurio pasireiškia kvėpavimo takų obstrukcija, ir (arba) veido, lūpų, ryklės ir (ar) liežuvio patinimo pasireiškimo atvejų. Kai kuriems iš šių pacientų jau anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema vartojant kitų vaistinių preparatų, įskaitant AKF inhibitorius. Jei pasireiškia angioneurozinė edema, Dafiro vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir šio vaistinio preparato pacientams daugiau neskirti.

Širdies nepakankamumas ir (ar) miokardo infarktą patyrę pacientai

Renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimas jautriems asmenims gali pasunkinti inkstų funkcijos pakitimus. Sunkiu širdies nepakankamumu sergančių pacientų, kurių inkstų funkcija gali priklausyti nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo, gydymas AKF inhibitoriais buvo susijęs su oligurija ir (arba) progresuojančia azotemija, retais atvejais su ūminiu inkstų nepakankamumu ir (ar) mirtimi. Panašų poveikį sukelia ir valsartanas. Tiriant pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas ar kurie patyrė miokardo infarktą, būklę visada reikia įvertinti inkstų funkciją.

Ilgalaikio placebu kontroliuojamo amlodipino tyrimo (PRAISE-2) metu, III ir IV stadijos pagal NYHA (angl. New York Heart Association Classification) ne išemijos sukeltu širdies nepakankamumu sirgusiems pacientams amlodipinas didino plaučių edemos atvejų dažnį, bet pasunkėjusio širdies nepakankamumo atvejų dažnio, lyginant su placebo grupe, reikšmingai nedidino.

Kalcio kanalų blokatorius, įskaitant amlodipiną, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, nes jie gali ateityje didinti kardiovaskulinių reiškinių riziką ir mirtingumą.

Aortos ar mitralinė stenozė

Jeigu yra mitralinė stenozė ar reikšminga aortos stenozė, kuri nėra didelio laipsnio, Dafiro, kaip ir kitais kraujagysles plečiančiais vaistais, reikia gydyti atsargiai.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, AIIRA ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, AIIRA ar aliskireno derinį

(žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir

AIIRA.

Dafiro buvo tirtas tik hipertenzija sergančių pacientų populiacijoje.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Deriniui būdinga sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta su Dafiro ir kitais vaistiniais preparatais.

Atkreipti dėmesį į šiuos derinius

Kiti antihipertenziniai vaistai

Dažniausiai vartojami anthipertenziniai vaistai (pvz., alfa adrenoblokatoriai, diuretikai) ir kiti vaistiniai preparatai, galintys sukelti nepageidaujamą hipotenzinį poveikį (pvz., tricikliai antidepresantai, alfa adrenoblokatoriai gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti) gali stiprinti antihipertenzinį derinio poveikį.

Su amlodipinu susijusi sąveika

Nerekomenduojama vartoti kartu su Greipfrutais ar greipfrutų sultimis

Amlodipino nerekomenduojama skirti kartu su greipfrutais ar greipfrutų sultimis, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis vaisto prieinamumas ir dėl to pasireikšti stipresnis kraujospūdį mažinantis poveikis.

Atsargiai vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

CYP3A4 induktoriais (priešepilepsiniai preparatai [pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas, fosfenitoinas, primidonas], rifampicinas, jonažolės preparatai)

Duomenų apie CYP3A4 sužadinančių vaistinių preparatų poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija plazmoje gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai.

Simvastatinu

Kartotines 10 mg amlodipino dozes vartojant kartu su 80 mg simvastatino, pastarojo ekspozicija padidėjo 77 %, lyginant su šiuo rodikliu vartojant vien simvastatino. Amlodipino vartojantiems pacientams rekomenduojama vartoti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino dozę per parą.

Dantrolenu (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinės funkcijos nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti kartu vartoti kalcio kanalų blokatorių (pvz., amlodipino) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika, ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Atkreipti dėmesį į šiuos derinius

Kiti preparatai

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikos.

Su valsartanu susijusi sąveika

Nerekomenduojama vartoti kartu su

Ličiu

Skiriant litį kartu su angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių antagonistais, įskaitant valsartaną, stebėtas laikinas ličio koncentracijos serume ir toksiškumo padidėjimas.Todėl jų vartojant kartu, rekomenduojama atidžiai stebėti ličio koncentraciją

serume. Jeigu su Dafiro taip pat yra vartojama diuretikų, toksinio ličio poveikio rizika gali dar labiau padidėti.

Kalį tausojančiais diuretikais, kalio papildais, druskų pakaitalais, kuriuose yra kalio, bei kitokiais kalio kiekį organizme didinančiais vaistais

Jeigu kartu su valsartanu reikia skirti kalio koncentraciją veikiantį medicininį preparatą, rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją plazmoje.

Atsargiai vartoti kartu su

Nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), pvz., selektyviais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi (>3 g per parą) bei neselektyviais NVNU

Angiotenzino II antagonistų vartojant kartu su NVNU, gali mažėti antihipertenzinis poveikis. Be to, kartu vartojant angiotenzino II antagonistų ir NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos blogėjimo ir kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika. Todėl gydymo pradžioje rekomenduojama stebėti inkstų funkciją, pacientas turi vartoti pakankamai skysčių.

Absorbcijos pernašos baltymų inhibitoriais (rifampicinu, ciklosporinu) ir eliminacijos pernašos baltymų inhibitoriais (ritonaviru)

In vitro atlikto tyrimo su žmogaus kepenų audiniais rezultatai rodo, kad valsartanas yra absorbcijos pernašos baltymo kepenyse OATP1B1 ir eliminacijos pernašos baltymo kepenyse MRP2 substratas. Kartu skiriant absorbcijos pernašos baltymų inhibitorių (rifampicino, ciklosporino) arba eliminacijos pernašos baltymų inhibitorių (ritonaviro), gali padidėti sisteminė valsartano ekspozicija.

Dvigubas RAAS nuslopinimas vartojant AIIRA, AKF inhibitorių arba aliskireno

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, AIIRA ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kiti preparatai

Nenustatyta kliniškai reikšmingos sąveikos tarp vieno valsartano ir šių prepartų: cimetidino, varfarino, furozemido, digoksino, atenololio, indometacino, hidrochlorotiazido, amlodipino, glibenklamido.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Amlodipinas

Amlodipino vartojimo moterų nėštumo metu saugumas nebuvo nustatytas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai vartojant dideles vaistinio preparato dozes (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu rekomenduojama skirti tik tada, kai nėra kito saugesnio gydymo arba kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Valsartanas

Pirmuoju nėštumo trimestru AIIRA vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Kadangi nėra kontrolinių epidemiologinių duomenų dėl angiotenzino II receptorių blokatorių rizikos, panaši rizika gali būti ir šių vaistų klasei. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AIIRA sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AIIRA, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AIIRA, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Nėra informacijos apie Dafiro vartojimą žindymo metu, todėl Dafiro yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Vaisingumas

Klinikinių Dafiro poveikio vaisingumui tyrimų neatlikta.

Valsartanas

Girdoma ne didesnė kaip 200 mg/kg kūno svorio valsartano paros dozė nepageidaujamo poveikio žiurkių patinų ir patelių reprodukcinei veiklai nesukėlė. Tokia dozė yra 6 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m2 paviršiaus ploto (skaičiuojant laikyta, kad geriamoji paros dozė yra 320 mg, o pacientas sveria 60 kg).

Amlodipinas

Buvo pranešta apie kai kurių kalcio kanalų blokatoriais gydomų vyrų spermatozoidų galvutės pokyčius. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatyti amlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dafiro vartojantiems pacientams vairuojant ir valdant mechanizmus negalima pamiršti, kad preparatas kartais gali sukelti svaigulį ir nuovargį.

Amlodipinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Jeigu amlodipiną vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas, gali sutrikti gebėjimas reaguoti.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dafiro saugumas buvo tiriamas penkių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo 5 175 pacientai, 2 613 iš jų vartojo valsartano ir amlodipino derinį. Neigiamos reakcijos, kurios

pasireiškė dažniausiai, buvo svarbios ar sunkios: nosiaryklės uždegimas, gripas, padidėjęs jautrumas, galvos skausmas, apalpimas, ortostatinė hipotenzija, edema, vandenė, veido edema, periferinė edema, nuovargis, paraudimas, astenija ir karščio pylimas.

Lentelėje pateikiamas nepageidaujamų reakcijų sąrašas

Nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal dažnį, naudojant tokią skalę: labai dažni (≥1/10); dažni (nuo

≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje grupėje nepageidaujami poveikiai pateikti pagal jų sunkumo pobūdį.

 

MedDRA

 

 

Nepageidaujamos

 

 

 

 

Dažnis

 

 

 

organų sistemų

 

 

reakcijos

 

Dafiro

 

 

Amlodipinas

Valsartanas

 

 

klasė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijos ir

 

Nazofaringitas

Dažni

--

--

 

infestacijos

 

Gripas

Dažni

--

--

 

Kraujo ir

 

Sumažėjusi hemoglobino

--

 

--

Dažnis

limfinės sistemos

 

koncentracija ir hematokritas

 

 

 

 

nežinomas

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukopenija

--

 

 

Labai reti

--

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenija

--

 

--

Dažnis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nežinomas

 

 

 

 

Trombocitopenija, kartais

--

 

 

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

pasireiškianti purpura

 

 

 

 

nežinomas

Imuninės

 

Padidėjęs jautrumas

Reti

 

Labai reti

Dažnis

sistemos

 

 

 

 

 

 

 

nežinomas

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolizmo ir

 

Anoreksija

Nedažni

--

--

 

mitybos

 

Hiperkalcemija

Nedažni

--

--

 

sutrikimai

 

Hiperglikemija

--

 

 

Labai reti

--

 

 

 

 

 

Hiperlipidemija

Nedažni

--

--

 

 

 

 

 

Hiperurikemija

Nedažni

--

--

 

 

 

 

 

Hipokalemija

Dažni

--

--

 

 

 

 

 

Hiponatremija

Nedažni

--

--

 

Psichikos

 

Depresija

--

 

 

Nedažni

--

 

sutrikimai

 

Nerimas

Reti

--

--

 

 

 

 

 

Nemiga ar miego sutrikimai

--

 

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Svyruojanti nuotaika

--

 

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Sumišimas

--

 

 

Reti

--

 

Nervų sistemos

 

Sutrikusi koordinacija

Nedažni

--

--

 

sutrikimai

 

Svaigulys

Nedažni

 

Dažni

--

 

 

 

 

 

Su kūno padėtimi ar fiziniu

Nedažni

--

--

 

 

 

 

 

krūviu susijęs svaigulys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sutrikęs skonio pojūtis

--

 

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Ekstrapiramidinės sistemos

--

 

 

Dažnis

--

 

 

 

 

 

sutrikimo sindromas

 

 

 

nežinomas

 

 

 

 

 

 

Galvos skausmas

Dažni

 

Dažni

--

 

 

 

 

 

Padidėjęs raumenų tonusas

--

 

 

Labai reti

--

 

 

 

 

 

Parestezija

Nedažni

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Periferinė neuropatija,

--

 

 

Labai reti

--

 

 

 

 

 

neuropatija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somnolencija

Nedažni

 

Dažni

--

 

 

 

 

 

Sinkopė

--

 

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Tremoras

--

 

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Hipestezija

--

 

 

Nedažni

--

 

Akių sutrikimai

 

Regėjimo sutrikimai

Reti

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

Regėjimo sutrikimas

Nedažni

 

Nedažni

--

 

 

 

 

 

(silpnas regėjimas)

 

 

 

 

 

 

Ausų ir labirintų

 

Spengimas ausyse

Reti

 

Nedažni

--

 

sutrikimai

 

Galvos sukimasis (vertigo)

Nedažni

--

Nedažni

Širdies sutrikimai

Palpitacijos

Nedažni

Dažni

--

 

Sinkopė

Reti

--

--

 

Tachikardija

Nedažni

--

--

 

Širdies aritmijos (įskaitant

--

Labai reti

--

 

bradikardiją, skilvelinę

 

 

 

 

tachikardiją ir prieširdžių

 

 

 

 

virpėjimą)

 

 

 

 

Miokardo infarktas

--

Labai reti

--

Kraujagyslių

Karščio pylimas

--

Dažni

--

sutrikimai

Hipotenzija

Reti

Nedažni

--

 

Ortostatinė hipotenzija

Nedažni

--

--

 

Vaskulitas

--

Labai reti

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

Kvėpavimo

Kosulys

Nedažni

Labai reti

Nedažni

sistemos,

Dusulys

--

Nedažni

--

krūtinės ląstos ir

Ryklės ir gerklų skausmas

Nedažni

--

--

tarpuplaučio

Rinitas

--

Nedažni

--

sutrikimai

 

 

 

 

Virškinimo

Nemalonus pojūtis pilve,

Nedažni

Dažni

Nedažni

trakto sutrikimai

viršutinės pilvo dalies

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

 

Pakitusi žarnyno motorika

--

Nedažni

--

 

Vidurių užkietėjimas

Nedažni

--

--

 

Viduriavimas

Nedažni

Nedažni

--

 

Burnos sausmė

Nedažni

Nedažni

--

 

Dispepsija

--

Nedažni

--

 

Gastritas

--

Labai reti

--

 

Dantenų hiperplazija

--

Labai reti

--

 

Pykinimas

Nedažni

Dažni

--

 

Pankreatitas

--

Labai reti

--

 

Vėmimas

--

Nedažni

--

Kepenų, tulžies

Pakitę kepenų funkcijos

--

Labai reti*

Dažnis

pūslės ir latakų

tyrimų rodikliai, įskaitant

 

 

nežinomas

sutrikimai

padidėjusią bilirubino

 

 

 

 

koncentraciją kraujyje

 

 

 

 

Hepatitas

--

Labai reti

--

 

Intrahepatinė cholestazė,

--

Labai reti

--

 

gelta

 

 

 

Odos ir poodinio

Alopecija

--

Nedažni

--

audinio

Angioneurozinė edema

--

Labai reti

Dažnis

sutrikimai

 

 

 

nežinomas

 

Buliozinis (pūslinis)

--

--

Dažnis

 

dermatitas

 

 

nežinomas

 

Eritema

Nedažni

--

--

 

Daugiaformė eritema

--

Labai reti

--

 

Egzantema

Reti

Nedažni

--

 

Sustiprėjęs prakaitavimas

Reti

Nedažni

--

 

Padidėjusio jautrumo šviesai

--

Nedažni

--

 

reakcija

 

 

 

 

Niežėjimas

Reti

Nedažni

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

Purpura

--

Nedažni

--

 

Bėrimas

Nedažni

Nedažni

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

Pakitusi odos spalva

--

Nedažni

--

 

Dilgėlinė ir kitos bėrimo

--

Labai reti

--

 

formos

 

 

 

 

Eksfoliacinis dermatitas

--

Labai reti

--

 

Stevens-Johnson sindromas

--

Labai reti

--

 

Kvinkės edema

--

Labai reti

--

Skeleto, raumenų

Artralgija

Nedažni

Nedažni

--

ir jungiamojo

Nugaros skausmas

Nedažni

Nedažni

--

audinio

Sąnarių patinimas

Nedažni

--

--

sutrikimai

Raumenų spazmai

Reti

Nedažni

--

 

Raumenų skausmai

--

Nedažni

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

Kulkšnių patinimas

--

Dažni

--

 

Sunkumo pojūtis

Reti

--

--

Inkstų ir šlapimo

Padidėjusi kreatinino

--

--

Dažnis

takų sutrikimai

koncentracija kraujyje

 

 

nežinomas

 

Sutrikęs šlapinimasis

--

Nedažni

--

 

Nikturija

--

Nedažni

--

 

Polakiurija

Reti

Nedažni

--

 

Poliurija

Reti

--

--

 

Inkstų nepakankamumas ir

--

--

Dažnis

 

veiklos sutrikimas

 

 

nežinomas

Lytinės sistemos

Impotencija

--

Nedažni

--

ir krūties

Erekcijos disfunkcija

Reti

--

--

sutrikimai

Ginekomastija

--

Nedažni

--

Bendrieji

Astenija

Dažni

Nedažni

--

sutrikimai ir

Diskomfortas, bendras

--

Nedažni

--

vartojimo vietos

negalavimas

 

 

 

pažeidimai

Nuovargis

Dažni

Dažni

Nedažni

 

Veido edema

Dažni

--

--

 

Paraudimas, karščio pylimas

Dažni

--

--

 

Ne kardialinės kilmės

--

Nedažni

--

 

krūtinės ląstos skausmas

 

 

 

 

Edema

Dažni

Dažni

--

 

Periferinė edema

Dažni

--

--

 

Skausmas

--

Nedažni

--

 

Įdubimo tipo edema

Dažni

--

--

Tyrimai

Padidėjusi kalio

--

--

--

 

koncentracija kraujyje

 

 

 

 

Padidėjęs kūno svoris

--

Nedažni

Dažnis

 

 

 

 

nežinomas

 

Sumažėjęs kūno svoris

--

Nedažni

--

*Dažniausiai susijęs su cholestaze

Papildoma informacija apie derinį

Periferinės edemos, žinomo amlodipino nepageidaujamo poveikio, dažnis paprastai buvo mažesnis stebimų pacientų, gydomų amlodipino ir valsartano deriniu, tarpe negu pacientų, gydomų tik amlodipinu. Dvigubai aklų, kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu periferinės edemos pasireiškimo dažnis, priklausomai nuo dozės, buvo sekantis:

Pacientai, kuriems pasireiškė

Valsartanas (mg)

 

 

 

 

 

 

 

periferinė edema (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

 

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

 

5,4

 

2,4

 

3,9

 

Amlodipinas

 

 

3,1

 

4,8

 

2,3

 

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

 

 

NA

 

NA

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pagrindinis periferinės edemos pasireiškimo dažnis buvo 5,1 %, panašiai vienodas visoms dozėms, gydant amlodipino ir valsartano deriniu.

Amlodipinas
Dažni
Nedažni
Reti Labai reti

Papildoma informacija apie atskirus derinio komponentus

Nepageidaujamos reakcijos, anksčiau pasireiškusios vartojant atskirus derinio komponentus (amlodipiną ar valsartaną), gali pasireikšti kaip nepageidaujamos reakcijos ir vartojant Dafiro, net tuomet, kai jų nebuvo stebėta klinikinių tyrimų metu arba vaistui patekus į rinką.

Somnolencija, svaigulys, palpitacijos, pilvo skausmas, pykinimas, kulkšnių patinimas.

Nemiga, nuotaikos pokyčiai (įskaitant nerimą), depresija, drebulys, skonio pojūčio pokytis, apalpimas, hipestezija, regėjimo sutrikimas (įskaitant dvejinimąsi akyse), spengimas ausyse, hipotenzija, dusulys, rinitas, vėmimas, dispepsija, alopecija, raudonė, odos spalvos pokytis, prakaitavimo sustiprėjimas, niežėjimas, egzantema, mialgija, raumenų mėšlungis, skausmas, šlapinimosi sutrikimas, šlapinimosi padažnėjimas, impotencija, ginekomastija, krūtinės skausmas, negalavimas, kūno masės padidėjimas, kūno masės sumažėjimas.

Konfūzija.

Leukopenija, trombocitopenija, alerginės reakcijos, hiperglikemija, hipertonija, periferinė neuropatija, miokardo infarktas, aritmija (įskaitant bradikardiją, skilvelinę tachikardiją ir prieširdžių virpėjimą), vaskulitas, pankreatitas, gastritas, dantenų hiperplazija, hepatitas, gelta, kepenų fermentų suaktyvėjimas*, angioneurozinė edema, daugiaformė eritema, dilgėlinė, eksfoliacinis dermatitas, Stivenso ir Džonsono sindromas, Kvinkės edema, padidėjęs jautrumas šviesai.

* Dažniausiai susijęs su cholestaze.

Pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Valsartanas

Dažnis Sumažėjusi hemoglobino koncentracija, sumažėjęs hematokritas, neutropenija, nežinomas trombocitopenija, padidėjusi kalio koncentracija serume, padidėjusi kepenų funkcijos

rodiklių koncentracija (įskaitant padidėjusį bilirubino kiekį serume), inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas, padidėjusi kreatinino koncentracija serume, angioneurozinė edema, raumenų skausmas, vaskulitas, padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant seruminę ligą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Dafiro perdozavimo atvejų nebuvo. Svarbiausi valsartano perdozavimo simptomai gali būti ryški hipotenzija ir svaigulys. Perdozavus amlodipino gali labai išsiplėsti periferinės kraujagyslės ir pasireikšti refleksinė tachikardija. Registruota ryškios ir potencialiai ilgalaikės sisteminės hipotenzijos, galinčios sąlygoti šoką ar mirtį, atvejų.

Gydymas

Jei vaisto išgerta neseniai, spręsti dėl vėmimo sukėlimo ar skrandžio plovimo. Tyrimai su sveikais savanoriais parodė, kad iškart ar praėjus ne daugiau kaip dviem valandoms po amlodipino pavartojimo išgerta aktyvinta anglis reikšmingai sumažina vaisto absorbcijos greitį. Jei dėl Dafiro perdozavimo pasireiškė klinikai reikšminga hipotenzija, reikia imtis veiksmingų širdies ir kraujagyslių funkcijos palaikymo priemonių, įskaitant nuolatinį širdies ir kvėpavimo funkcijos sekimą, galūnių pakėlimą aukščiau ir kraujo tūrio bei išskiriamo šlapimo kiekio sekimą. Kraujagyslių tonusą ir kraujo spaudimą atstatyti gali padėti kraujagysles sutraukiantys preparatai, jei jiems vartoti nėra kontraindikacijų.

Poveikiui, atsiradusiam dėl kalcio kanalų blokados, šalinti gali būti naudinga į veną švirkšti kalcio gliukonato.

Nei valsartanas, nei amlodipinas neturėtų būti pašalinami hemodializės metu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė vaistai, veikiantys renino ir angiotenzino sistemą; angiotenzino II antagonistai, deriniai; angiotenzino II antagonistai ir kalcio kanalų blokatoriai, ATC kodas – C09DB01

Dafiro sudėtyje yra du antihipertenziniai junginiai, kurių veikimo mechanizmai papildo vienas kitą mažinant kraujo spaudimą pirmine hipertenzija sergantiems pacientams: amlodipinas priklauso kalcio kanalų blokatorių klasei, o valsartanas - angiotenzino II antagonistų klasei. Kartu vartojant šias medžiagas, jų antihipertenzinis poveikis sumuojasi, todėl kraujospūdis mažėja labiau, nei vartojant vieną kurį nors iš šių komponentų atskirai.

Amlodipinas ir valsartanas

Amlodipino ir valsartano derinio terapinės dozės sukelia nuo dozės priklausomą, vienas kitą papildantį antihiperenzinį poveikį. Vienkartinės derinio dozės sukeltas antihipertenzinis poveikis išliko

24 valandas.

Placebu kontroliuojami klinikiniai tyrimai

Dviejų placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu Dafiro vieną kartą per parą vartojo daugiau kaip 1 400 hipertenzija sergančių pacientų. Tyrimuose dalyvavo suaugę pacientai, kurie sirgo nesunkia ar vidutinio sunkumo nekomplikuota pirmine hipertenzija (vidutinis diastolinis kraujospūdis sėdint95 ir <110 mmHg). Tyrimuose nedalyvavo pacientai, kuriems buvo didelė kardiovaskulinė rizika – širdies nepakankamumas, I tipo cukrinis diabetas ar blogai kontroliuojamas II tipo cukrinis diabetas, per paskutinius metus buvęs miokardo infarktas ar insultas.

Veikliuoju preparatu kontroliuojami klinikiniai tyrimai, įtraukiant pacientus, kuriems monoterapija buvo neveiksminga

Daugiacentrinis, randomizuotas, dvigubai aklas, veikliuoju preparatu kontroliuojamas, paralelinių grupių tyrimas parodė, kad pacientų populiacijoje, kuriems anksčiau pakankamo poveikio nesukėlė gydymas 160 mg valsartano, kraujospūdis normalizavosi (tyrimo pabaigoje diastolinis kraujospūdis sėdint <90 mmHg) 75 % pacientų, vartojusių 10 mg amlodipino ir 160 mg valsartano, bei 62 % pacientų, vartojusių 5 mg amlodipino ir 160 mg valsartano, lyginant su 53 % pacientų, kurie ir toliau vartojo 160 mg valsartano. Papildomai paskyrus 10 mg ir 5 mg amlodipino, sistolinis/diastolinis kraujospūdis papildomai sumažėjo atitinkamai 6,0/4,8 mmHg ir 3,9/2,9 mmHg, lyginant su pacientais, kurie ir toliau vartojo tik 160 mg valsartano.

Daugiacentrinis, randomizuotas, dvigubai aklas, veikliuoju preparatu kontroliuojamas, paralelinių grupių tyrimas parodė, kad pacientų populiacijoje, kuriems anksčiau pakankamo poveikio nesukėlė gydymas 10 mg amlodipino, kraujospūdis normalizavosi (tyrimo pabaigoje diastolinis kraujospūdis sėdint <90 mmHg) 78 % pacientų, vartojusių 10 mg amlodipino ir 160 mg valsartano, lyginant su 67 % pacientų, kurie ir toliau vartojo 10 mg amlodipino. Papildomai paskyrus 160 mg valsartano,

sistolinis/diastolinis kraujospūdis papildomai sumažėjo 2,9/2,1 mmHg, lyginant su pacientais, kurie ir toliau vartojo tik 10 mg amlodipino.

Dafiro taip pat buvo tiriamas veikliuoju preparatu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo

130 hipertenzija sirgusių pacientų, kurių vidutinis diastolinis kraujospūdis sėdint buvo ≥110 mmHg ir <120 mmHg. Šiame tyrime (pradinis kraujospūdis buvo 171/113 mmHg) Dafiro 5 mg/160 mg dozė, kuri buvo laipsniškai didinta iki 10 mg/160 mg dozės, kraujospūdį sėdint sumažino 36/29 mmHg, lyginant su 32/28 mmHg sumažėjimu, kurį sukėlė lizinoprilio/hidrochlorotiazido 10 mg/12,5 mg dozė, kuri buvo laipsniškai didinta iki 20 mg/12,5 mg.

Dviejų ilgalaikių stebėjimo tyrimų metu Dafiro sukeliamas poveikis išliko nepakitęs daugiau kaip metus. Staigus Dafiro vartojimo nutraukimas nesukėlė greito kraujospūdžio didėjimo.

Amžius, lytis, rasė ar kūno masės indeksas (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) Dafiro poveikio neįtakoja.

Dafiro buvo tirtas tik hipertenzija sergančių pacientų populiacijoje. Valsartano tyrime dalyvavo miokardo infarktą patyrę pacientai ir sergantieji širdies nepakankamumu. Amlodipino tyrime dalyvavo sergantieji stabilia krūtinės angina, vazospazmine krūtinės angina ir angiografijos metu patvirtinta koronarinių arterijų liga.

Amlodipinas

Dafiro komponentas – amlodipinas - slopina kalcio jonų patekimą per membraną į širdies raumens bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl to, kad preparatas tiesiogiai atpalaiduoja lygiuosius kraujagyslių raumenis, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir kraujospūdis. Eksperimentų duomenys rodo, kad amlodipinas jungiasi ir prie dihidropiridinų, ir prie ne dihidropiridinų jungimosi vietų. Širdies raumens ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimas priklauso nuo ekstraceliulinio kalcio jonų srautų į šias ląsteles per specifinius jonų kanalus.

Hipertenzija sergantiems ligoniams terapinės amlodipino dozės plečia kraujagysles, todėl mažėja kraujospūdis tiek gulint, tiek stovint. Nuolat vartojant vaisto, šis kraujospūdžio sumažėjimas reikšmingai nedidina širdies susitraukimų dažnio ar katecholaminų koncentracijos plazmoje.

Koncentracija plazmoje koreliuoja su sukeliamu poveikiu ir jauniems, ir senyviems pacientams.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali, terapinės amlodipino dozės mažino inkstų kraujagyslių pasipriešinimą ir didino glomerulų filtracijos greitį bei efektyvų pro inkstus pratekančios plazmos tūrį, bet neįtakojo filtracijos frakcijos ar proteinurijos.

Kaip ir vartojant kitų kalcio kanalų blokatorių, hemodinaminių širdies funkcijos tyrimų ramybės būklėje ar krūvio metu (arba einant) duomenys parodė, kad pacientams, kurių kairiojo skilvelio funkcija yra normali, amlodipinas nedaug didino širdies indeksą, reikšmingai neveikdamas dP/dt ar kairiojo skilvelio galutinio diastolinio slėgio ar tūrio. Hemodinaminių tyrimų metu terapinės amlodipino dozės nesukėlė neigiamo inotropinio poveikio sveikiems gyvūnams ar žmonėms, net tada, kai žmonėms jo buvo skiriama kartu su beta adrenoblokatoriais.

Amlodipinas neveikia sinoatrialinio mazgo funkcijos ar atrioventrikulinio laidumo sveikiems gyvūnams ar žmonėms. Klinikinių tyrimų metu, kai amlodipiną kartu su beta adrenoblokatoriais vartojo hipertenzija ar krūtinės angina sergantys pacientai, nepageidaujamo poveikio elektrokardiografiniams rodikliams nebuvo registruota.

Vartojimas hipertenzija sergantiems pacientams

Buvo atliktas randomizuotas, dvigubai aklas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas antihipertenzinio ir lipidų kiekį mažinančio gydymo klinikiniu tyrimu siekiant apsaugoti nuo miokardo infarkto pasireiškimo (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – ALLHAT); šio tyrimo metu buvo lyginamas naujesnių vaistinių preparatų amlodipino

2,5-10 mg per parą (kalcio kanalų blokatoriaus) arba lizinoprilio 10-40 mg per parą (AKF inhibitoriaus) poveikis, jų skiriant kaip pirmojo pasirinkimo vaistinių preparatų, su tiazidinių diuretikų grupės preparato chlortalidono 12,5-25 mg per parą poveikiu nesunkia ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantiems pacientams.

Į tyrimą atsitiktiniu būdu buvo įtraukti iš viso 33 357 hipertenzija sergantys pacientai, kurie buvo

55 metų amžiaus ar vyresni; pacientai buvo stebimi vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas mažiausiai vienas papildomas koronarinės širdies ligos rizikos veiksnys, įskaitant šiuos: anksčiau pasireiškęs miokardo infarktas ar insultas (prieš >6 mėnesius iki įtraukimo į tyrimą) arba patvirtinta kitokia aterosklerozinė širdies ir kraujagyslių liga (iš viso nustatyta 51,5 % pacientų), 2-ojo tipo cukrinis diabetas (36,1 %), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija <35 mg/dl arba <0,906 mmol/l (11,6 %), atlikus elektrokardiografiją ar echokardiografiją nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija (20,9 %), esamas rūkymas (21,9 %).

Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo sudėtinis mirtį lėmusios koronarinės širdies ligos ir mirties nesukėlusio miokardo infarkto pasireiškimo rodiklis. Reikšmingų pagrindinės vertinamosios baigties skirtumų amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: rizikos santykis (RS) 0,98; 95 % PI (0,90-1,07); p = 0,65. Apskaičiavus antrines vertinamąsias baigtis, širdies nepakankamumo pasireiškimo dažnis (sudėtinio širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigties rodiklio dalis) buvo reikšmingai didesnis amlodipino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su chlortalidono vartojusiųjų grupe (atitinkamai 10,2 % ir 7,7 %; RS 1,38; 95 % PI [1,25-1,52]; p < 0,001). Tačiau reikšmingų skirtumų vertinant mirtingumo dėl bet kokios priežasties rodiklius amlodipino arba chlortalidono vartojusių pacientų grupėse nenustatyta: RS 0,96; 95 % PI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Valsartanas

Valsartanas yra veiklus išgertas. Jis stipriai ir specifiškai blokuoja angiotenzinui II jautrius receptorius. Preparatas selektyviai veikia AT1 receptorius, nuo kurių priklauso angiotenzino II sukeliamas poveikis. Valsartanu užblokavus AT1 receptorius, kraujo plazmoje gali padaugėti angiotenzino II, kuris gali stimuliuoti neužblokuotus AT2 receptorius. Juos stimuliuojant, sukeliamas priešingas poveikis nei pasireiškiantis, stimuliuojant AT1 receptorius. Valsartanas AT1 receptorių kaip dalinis agonistas neveikia, AT1 receptoriams jo afinitetas yra daug (maždaug 20 000 kartų) didesnis negu AT2 receptoriams.

AKF, dar vadinamo kinaze II, kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II bei ardo bradikininą, valsartanas neslopina. Kadangi angiotenzino II antagonistai neveikia AKF ir neaktyvuoja bradikinino ar substancijos P, jie neturėtų sukelti kosulio. Klinikinių tyrimų metu valsartano poveikis buvo lyginamas su AKF inhibitorių sukeliamu poveikiu. Gauti rezultatai rodo, kad valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys pasireiškia daug rečiau (p< 0,05), negu gydomiems AKF inhibitoriais (atitinkamai 2,6 ir 7,9 ). Klinikinių tyrimų metu iš valsartano vartojusių ligonių, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, kosulys prasidėjo 19,5 vartojusių valsartaną ir 19 vartojusių tiazidinių diuretikų, lyginant su 68,5 vartojusių AKF inhibitorių (p < 0,05). Valsartanas prie kitiems hormonams jautrių receptorių arba jonų srovės kanalų, darančių svarbią įtaką širdies ir kraujagyslių funkcijos reguliavimui, nesijungia ir jų neblokuoja.

Hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau pulso dažniui įtakos nedaro.

Daugumai pacientų išgėrus vienkartinę dozę, antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 2 valandas, labiausiai kraujospūdis mažėja per 4-6 valandas. Antihipertenzinis poveikis trunka 24 valandas nuo išgėrimo. Vartojant kartotines bet kokio dydžio rekomenduojamas dozes, kraujospūdis labiausiai sumažėja paprastai per 2-4 savaites, toks poveikis išlieka ilgalaikio gydymo metu. Valsartano vartojimą nutraukus staiga, staigaus kraujospūdžio padidėjimo ar kitokių nepageidaujamų reiškinių neatsiranda.

Kiti preparatai: dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D

(angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir AIIRA derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir AIIRA.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir AIIRA.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba AIIRA. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Tiesinis pobūdis

Amlodipino ir valsartano farmakokinetika yra linijinė.

Amlodipinas ir valsartanas

Išgėrus Dafiro, didžiausia valsartano ir amlodipino koncentacija plazmoje pasiekiama per, atitinkamai, 3 valandas ir 6-8 valandas. Dafiro absorbcijos greitis ir dydis yra toks pats, kaip ir vartojant valsartaną ir amlodipiną atskiromis tabletėmis.

Amlodipinas

Absorbcija: Išgėrus terapinę vieno amlodipino dozę, didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje pasiekiama per 6-12 valandas. Absoliutus biologinis prieinamumas yra tarp 64 % ir 80 %. Amlodipino biologinio prieinamumo maistas neveikia.

Pasiskirstymas: Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. In vitro amlodipino tyrimų metu nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujotakoje esančio vaisto yra susijungę su plazmos baltymais.

Biotransformacija: Didelė amlodipino dozės dalis (maždaug 90 %) metabolizuojama kepenyse ir tampa neaktyviais metabolitais.

Eliminacija: Amlodipino eliminacija iš plazmos yra dvifazė, galutinis pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 30-50 valandų. Nuolat vartojant vaistą, pusiausvyrinė koncentracija plazmoje pasiekiama per 7-8 dienas. Dešimt procentų nepakitusio amlodipino ir 60 % amlodipino metabolitų išsiskiria su šlapimu.

Valsartanas

Absorbcija: Išgėrus vieno valsartano dozę, didžiausia valsartano koncentracija plazmoje pasiekiama per

2-4 valandas. Vidutinis absoliutus biologinis valsartano prieinamumas yra 23 . Maistas mažina valsartano ekspoziciją (apskaičiuotą pagal AUC) maždaug 40 %, o didžiausią koncentraciją plazmoje (Cmax) - maždaug 50 %, nors praėjus maždaug 8 valandoms nuo vaisto išgėrimo, valsartano koncentracija plazmoje būna panaši valgiusių ir nevalgiusių tiriamųjų grupėse. Nors AUC sumažėja, bet terapinis vaisto poveikis klinikai reikšmingai nemažėja, todėl valsartaną galima vartoti valgio metu ir tarp valgių.

Pasiskirstymas: Sušvirkštus į veną, valsartano pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, yra maždaug 17 l, tai rodo, kad tik nedidelis kiekis valsartano pasiskirsto audiniuose. Didelė dalis valsartano jungiasi su serumo baltymais (94-97 %), daugiausiai su serumo albuminais.

Biotransformacija: Valsartano transformuojama nedaug, kadangi tik apie 20 % dozės nustatoma metabolitų pavidalu. Hidroksi- metabolitų kraujo plazmoje būna mažai (mažiau negu 10 valsartano AUC). Farmakologinio poveikio šis metabolitas nesukelia.

Eliminacija: Valsartano kinetika yra daugiaeksponentė ( fazės metu pusinės eliminacijos periodas yra <1 val., fazės metu - maždaug 9 val.). Didžioji dalis valsartano išsiskiria su išmatomis (maždaug 83 dozės) ir šlapimu (maždaug 13 dozės), daugiausiai nepakitusio preparato pavidalu. Po injekcijos į veną, valsartano plazmos klirensas yra apie 2 l/val., o inkstų klirensas – 0,62 l/val. (apie 30 % bendrojo klirenso). Valsartano pusinės eliminacijos periodas yra 6 valandos.

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija (jaunesni nei 18 metų)

Duomenų apie farmakokinetiką vaikų populiacijoje nėra.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia vaisto koncentracija plazmoje, yra panašus ir jaunų, ir senyvų pacientų populiacijose. Senyvų pacientų amlodipino klirensas mažėja, todėl didėja plotas po kreive (AUC) ir pusinės eliminacijos periodas. Vidutinė sisteminė valsartano AUC senyvų žmonių organizme yra 70 % didesnė, lyginant su jaunais, todėl reikia atsargiai didinti dozę.

Inkstų pažeidimas

Inkstų pažeidimas reikšmingai neįtakoja amlodipino farmakokinetikos. Kaip ir manyta, koreliacijos tarp inkstų funkcijos ir valsartano sisteminės ekspozicijos nenustatyta, kadangi šio junginio inkstų klirensas sudaro tik 30 % bendrojo plazmos klirenso.

Kepenų pažeidimas

Klinikinių tyrimų duomenys apie amlodipino vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, yra labai riboti. Pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, amlodipino klirensas mažėja, todėl AUC didėja maždaug 40-60 %. Vidutiniškai pacientų, sergančių nesunkia ar vidutinio sunkumo kepenų liga, valsartano ekspozicija (nustatoma pagal AUC) yra dvigubai didesnė nei sveikų savanorių (suderinus pagal amžių, lytį ir kūno masę). Kepenų liga sergantiems pacientams vaisto skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Amlodipinas/Valsartanas

Klinikai gali turėti reikšmės toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nepasireiškusios klinikinių tyrimų metu:

Žiurkių patinams buvo stebėti histopatologiniai skrandžio liaukų uždegimo požymiai, kai ekspozicija jų organizme buvo maždaug 1,9 karto (valsartano) ir 2,6 karto (amlodipino) didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikines 160 mg valsartano ir 10 mg amlodipino dozes. Ekspozicijai didėjant, ir patelėms, ir patinams stebėtas opų ir erozijų atsiradimas. Panašūs pokyčiai stebėti grupėje, kuriai skirtas tik valsartanas (ekspozicija 8,5-11,0 kartų didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikinę 160 mg valsartano dozę).

Inkstų kanalėlių bazofilijos ar hialinizacijos, išsiplėtimo ir pažeidimų, taip pat intersticinio audinio limfocitinio uždegimo ar arteriolių hipertrofijos atvejų dažnis ir sunkumas didėjo, kai ekspozicija buvo 8-13 kartų (valsartano) ir 7-8 kartus (amlodipino) didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikines 160 mg valsartano ir 10 mg amlodipino dozes. Panašūs pokyčiai stebėti grupėje, kuriai skirtas tik valsartanas (ekspozicija 8,5-11,0 kartų didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikinę 160 mg valsartano dozę).

Žiurkių embriono ir vaisiaus vystymosi tyrimo metu nustatyta, kad išsiplėtusių šlapimtakių, blogai išsivysčiusių krūtinkaulių ir nesukaulėjusių priešakinių letenų pirštikaulių dažnis didėjo, kai ekspozicija buvo maždaug 12 kartų (valsartano) ir 10 kartų (amlodipino) didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikines 160 mg valsartano ir 10 mg amlodipino dozes. Išsiplėtę šlapimtakiai stebėti grupėje, kuriai skirtas tik valsartanas (ekspozicija buvo 12 kartų didesnė už tą, kuri susidaro pavartojus klinikinę 160 mg valsartano dozę). Šio tyrimo metu stebėti toksiniai reiškiniai motinai buvo nesunkūs (vidutinio sunkumo kūno masės sumažėjimas). Jokio pastebimo poveikio vystymuisi nebuvo registruota, kai ekspozicija buvo 3 kartus (valsartano) ir 4 kartus (amlodipino) didesnė už klinikinę ekspoziciją (nustatomą pagal AUC).

Nenustatyta šių junginių mutageninio, klastogeninio ar karcinogenininio poveikio.

Amlodipinas

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant maždaug 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Poveikis vaisingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg/per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus), poveikio vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatytas mažesnis spermos tankis ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m2 kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų nei chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

Valsartanas

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancegoriškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Skiriant toksines dozes vaikingoms žiurkėms (600 mg/kg per parą) paskutinėmis nėštumo dienomis ir laktacijos metu, jauniklių išgyvenimas buvo mažesnis, jie priaugo mažiau svorio, jų vystymasis buvo lėtesnis (ausies kaušelio atsiskyrimas ir ausies kanalo atsidarymas) (žr. 4.6 skyrių). Ši dozė žiurkėms (600 mg/kg per parą) yra maždaug 18 kartų didesnė už rekomenduojamą dozę žmogui, jei

remiamasi mg/m2 matavimu (skaičiuojant 60 kg svorio pacientei, gautųsi 320 mg paros dozė).

Ikiklinikinių saugumo tyrimų metu žiurkėms, kurioms buvo skirta didelė (200–600 mg/kg kūno svorio) valsartano dozė, sumažėjo eritrocitų parametrai (eritrocitų ir hemoglobino kiekis, hematokrito rodmenys), pakito inkstų hemodinamika (šiek tiek padidėjo šlapalo kiekis kraujyje, patinams atsirado inkstų kanalėlių hiperplazija ir bazofilija). Šios dozės žiurkėms (200 mg/kg kūno svorio ir 600 mg/kg kūno svorio per parą) yra maždaug 6 ir 18 kartų didesnės už rekomenduojamą dozę žmogui, perskaičiuojant mg/m2 paviršiaus ploto (skaičiuojant 60 kg svorio pacientei, gautųsi 320 mg paros dozė).

Mažosioms beždžionėms (marmozetėms) panašios dozės sukėlė panašų, tačiau stipresnį, poveikį, ypač inkstams (pasireiškė nefropatija, padidėjęs šlapalo ir kreatinino kiekis kraujyje), negu žiurkėms.

Abiejų rūšių gyvūnams atsirado jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofija. Manoma, jog minėti pokyčiai priklauso nuo sukeliamo farmakologinio valsartano poveikio, t. y. ilgalaikės hipotenzijos, ypač marmozetėms. Terapine doze gydant žmogų, tyrimo metu gauti duomenys apie jukstaglomerulinių ląstelių hipertrofiją neturėtų būti reikšmingi.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dafiro 5 mg/80 mg plėvele dengtos tabletės

Tablečių šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A tipo

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 4000

Talkas

Dafiro 5 mg/160 mg plėvele dengtos tabletės

Tablečių šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A tipo

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 4000

Talkas

Dafiro 10 mg/160 mg plėvėle dengtos tabletės

Tablečių šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A tipo

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Makrogolis 4000

Talkas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC lizdinės plokštelės. Vienoje lizdinėje plokštelėje 7, 10 arba 14 plėvele dengtų tablečių. Pakuotės po: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 arba 280 plėvele dengtų tablečių ir daugiadozės pakuotės po 280 (4x70 arba 20x14) plėvele dengtų tablečių.

PVC/PVDC perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės. Vienoje lizdinėje plokštelėje 7, 10 arba 14 plėvele dengtų tablečių.

Pakuotės po: 56, 98 arba 280 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

Dafiro 5 mg/80 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg plėvėle dengtos tabletės

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO/ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. sausio mėn. 16 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. sausio mėn. 16 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai