Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasDaklinza
ATC kodasJ05AX14
Sudėtisdaclatasvir dihydrochloride
GamintojasBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Daklinza 30 mg plėvele dengtos tabletės

Daklinza 60 mg plėvele dengtos tabletės

Daklinza 90 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Daklinza 30 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra daklatasviro dihidrochlorido kiekis, atitinkantis 30 mg daklatasviro (daclatasvirum).

Daklinza 60 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra daklatasviro dihidrochlorido kiekis, atitinkantis 60 mg daklatasviro (daclatasvirum).

Daklinza 90 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra daklatasviro dihidrochlorido kiekis, atitinkantis 90 mg daklatasviro (daclatasvirum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje 30 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 58 mg bevandenės laktozės. Kiekvienoje 60 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 116 mg bevandenės laktozės. Kiekvienoje 90 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 173 mg bevandenės laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Daklinza 30 mg plėvele dengtos tabletės

Žalia abipus išgaubta penkiakampė 7,2 mm x 7,0 mm dydžio tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilinta žyma „BMS“, o kitoje „213“.

Daklinza 60 mg plėvele dengtos tabletės

Šviesiai žalia abipus išgaubta penkiakampė 9,1 mm x 8,9 mm dydžio tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilinta žyma „BMS“, o kitoje „215“.

Daklinza 90 mg plėvele dengtos tabletės

Šviesiai žalia abipus išgaubta apvali 10,16 mm skersmens tabletė, kurios vienoje pusėje yra įgilinta žyma „BMS“, o kitoje „011“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Daklinza kartu su kitais vaistiniais preparatais vartojamas suaugusiųjų lėtinei hepatito C viruso (HCV) infekcijai gydyti (žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Informacija apie nuo HCV genotipo priklausomas poveikio ypatybes pateikiama 4.4 ir 5.1 skyriuose.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Daklinza turi pradėti ir stebėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito C gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama Daklinza dozė yra 60 mg 1 kartą per parą. Ji geriama valgant arba kitu laiku.

Daklinza vartojama tik kartu su kitais vaistiniais preparatais. Prieš skiriant Daklinza, reikia susipažinti su kartu numatomų vartoti vaistinių preparatų charakteristikų santraukomis.

1 lentelė. Rekomenduojamas kombinuotasis gydymas Daklinza, kai interferono nevartojama

Pacientų populiacija*

 

Schema ir trukmė

 

 

 

 

1 arba 4 HCV GT

Pacientai, kuriems nėra cirozės

 

Daklinza ir sofosbuviras 12 savaičių

 

 

 

Pacientai, kuriems yra cirozė

 

 

CP A arba B klasė

 

Daklinza, sofosbuviras ir ribavirinas 12 savaičių

 

 

arba

 

 

Daklinza ir sofosbuviras (be ribavirino) 24 savaites

CP C klasė

 

Daklinza ir sofosbuviras su ribavirinu arba be jo

 

 

24 savaites

 

 

(žr. 4.4 ir 5.1 skyrius)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Pacientai, kuriems nėra cirozės

 

Daklinza ir sofosbuviras 12 savaičių

 

 

 

Pacientai, kuriems yra cirozė

 

Daklinza ir sofosbuviras su ribavirinu arba be jo

 

 

24 savaites

 

 

(žr. 5.1 skyrių)

 

 

Pasikartojanti HCV infekcija po kepenų persodinimo (1, 3 arba 4 GT)

Pacientai, kuriems yra cirozė

 

Daklinza, sofosbuviras ir ribavirinas 12 savaičių

 

 

(žr. 5.1 skyrių)

 

 

 

Pacientai, kuriems yra CP A arba B

 

 

klasės cirozė

 

Daklinza, sofosbuviras ir ribavirinas 12 savaičių

GT 1 arba 4

 

Daklinza ir sofosbuviras su ribavirinu arba be jo 24

GT 3

 

savaites

Pacientai, kuriems yra CP C klasės cirozė Daklinza ir sofosbuviras su ribavirinu arba be jo 24 savaites

(žr. 4.4 ir 5.1 skyrius)

GT: genotipas; CP: Child Pugh

*Apima pacientus, kurie yra infekuoti žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV). ŽIV antivirusinių vaistinių preparatų dozavimo rekomendacijas rasite 4.5 skyriuje.

Daklinza, peginterferonas alfa ir ribavirinas

Tokia schema yra alternatyvi gydymo schema pacientams, kuriems yra 4 genotipo infekcija ir kuriems nėra cirozės arba yra kompensuota cirozė. Daklinza vartojamas 24 savaites, kartu 24-48 savaites vartojamas peginterferonas alfa ir ribavirinas.

-Po 4 ir 12 gydymo savaičių neradus HCV RNR, visi 3 derinio komponentai vartojami iš viso 24 savaites.

-Jeigu HCV RNR nerandama tik vieną kartą (po 4 arba 12 savaičių), Daklinza vartojimą reikia nutraukti po 24 savaičių, o peginterferono alfa ir ribavirino iš viso vartoti 48 savaites.

Ribavirino dozavimo rekomendacijos

Ribavirino, vartojamo kartu su Daklinza, dozė priklauso nuo kūno svorio (pacientams sveriantiems < 75 kg – 1000 mg, sveriantiems ≥ 75 kg – 1200 mg). Žr. ribavirino preparato charakteristikų santrauką.

Pacientams, kuriems yra Child-Pugh A, B arba C klasės cirozė arba kartojasi HCV infekcija po kepenų persodinimo, rekomenduojama pradinė ribavirino paros dozė yra 600 mg, ji suvartojama valgant. Jei pradinė dozė toleruojama gerai, paros dozę galima didinti iki maksimalios 1 000-1 200 mg dozės (riba 75 kg sveriančiam pacientui). Jei pradinė dozė nėra gerai toleruojama, ją reikia mažinti atsižvelgiant į klinikines indikacijas, remiantis hemoglobino koncentracijos ir kreatinino klirenso rodmenimis (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Kartu su Daklinza ir kitais vaistiniais preparatais vartojamo ribavirino dozavimo rekomendacijos pacientams, kuriems yra cirozė arba atliktas persodinimas

Laboratorinis rodmuo/Klinikinis kriterijus

Ribavirino dozavimo rekomendacijos

Hemoglobinas

 

> 12 g/dl

600 mg per parą

Nuo > 10 iki 12 g/dl

400 mg per parą

Nuo > 8,5 iki 10 g/dl

200 mg per parą

8,5 g/dl

Nutraukti ribavirino vartojimą

Kreatinino klirensas

 

> 50 ml/min.

Žr. aukščiau pateikiamas su hemoglobinu

 

susijusias rekomendacijas

Nuo > 30 iki 50 ml/min.

200 mg kas antrą parą

Nuo 30 ml/min. arba taikomos

Nutraukti ribavirino vartojimą

hemodializės

 

 

 

Dozės koregavimas, vartojimo pertrauka ir nutraukimas

Koreguoti Daklinza dozės dėl nepageidaujamų reakcijų nerekomenduojama. Jeigu dėl nepageidaujamų reakcijų tektų nutraukti kitų derinio preparatų vartojimą, Daklinza atskirai toliau vartoti negalima. Priešvirusinio gydymo Daklinza ir sofosbuviro deriniu nutraukimo taisyklių nėra.

Daklinza, peginterferono alfa ir ribavirino vartojimo nutraukimas, kai virusologinis atsakas į gydymą nepakankamas

Pacientams, kurių virusologinis atsakas gydymo metu nepakankamas, ilgalaikio virusologinio atsako (angl. sustained virologic response, toliau – SVR) tikimybė yra maža, todėl jų gydymą rekomenduojama nutraukti. Ribinės HCV RNR koncentracijos, kurioms esant reikia baigti gydyti (gydymo nutraukimo taisyklės) pateikiamos 3 lentelėje.

3 lentelė. Daklinza, peginterferono alfa ir ribavirino vartojimo nutraukimo taisyklės, kai virusologinis atsakas į gydymą nepakankamas

HCV RNR

Ką daryti

 

 

Po 4 gydymo savaičių

Nutraukti Daklinza, peginterferono alfa ir ribavirino

> 1000 TV/ml

vartojimą

 

 

Po 12 gydymo savaičių

Nutraukti Daklinza, peginterferono alfa ir ribavirino

> 25 TV/ml

vartojimą

 

 

Po 24 gydymo savaičių

Nutraukti peginterferono alfa ir ribavirino vartojimą

> 25 TV/ml

(Daklinza iš viso vartojamas 24 savaites)

 

 

Dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai, kurie stipriai slopina citochromo P450 fermentą 3A4 (CYP3A4)

Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, Daklinza dozę reikia sumažinti iki 30 mg 1 kartą per parą.

Vaistiniai preparatai, kurie vidutiniškai indukuoja CYP3A4

Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie vidutiniškai indukuoja CYP3A4, Daklinza dozę reikia padidinti iki 90 mg 1 kartą per parą. Žr. 4.5 skyrių.

Praleistos dozės

Pacientui reikia patarti, kad užmirštą Daklinza dozę prisiminus reikia išgerti nedelsiant, jeigu vėluojama iki 20 val. Vėluojant daugiau kaip 20 val., užmirštą dozę reikia praleisti, o kitą gerti įprastu laiku.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

65 metų ir vyresniems pacientams Daklinza dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Bet kurio laipsnio inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams Daklinza dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai (Child-Pugh A klasė, rodiklis – 5-6), vidutiniškai (Child- Pugh B klasė, rodiklis – 7-9) arba sunkiai (Child-Pugh C klasė, rodiklis ≥10) sutrikusi, Daklinza dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Daklinza saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Daklinza geriamas valgant arba kitu laiku.

Pacientams reikia patarti, kad tabletę nurytų nepažeistą. Dėl nemalonaus veikliosios medžiagos skonio plėvele dengtos tabletės negalima kramtyti ar traiškyti.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Daklinza negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie stipriai indukuoja citochromą P450 3A4 (CYP3A4) ir nešiklį – P-glikoproteiną (P-gp) (jie gali nulemti ekspozicijos sumažėjimą bei neveiksmingumą). Taip veikia fenitoinas, karbamazepinas, okskarbazepinas, fenobarbitalis, rifampicinas, rifabutinas, rifapentinas, sisteminio poveikio deksametazonas, jonažolė (Hypericum perforatum) ir kt.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Daklinza vartoti negalima monoterapijai. Jo vartojama tik kartu su kitais vaistiniais preparatais, skirtais lėtinei HCV infekcijai gydyti (žr. 4.1 ir 4.2 skyrius).

Sunki bradikardija ir širdies blokada

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta Daklinza vartojant derinyje su sofosbuviru ir tuo pat metu vartojant amjodarono ir kitų širdies ritmą lėtinančių vaistų arba pastarųjų nevartojant. Mechanizmas nenustatytas.

Vaisto vartojimas su amjodaronu buvo apribotas atliekant sofosbuviro ir tiesiogiai veikiančių antivirusinių vaistų (TVAV) poveikio klinikinius tyrimus. Tai gali kelti grėsmę gyvybei, todėl amjodaroną galima skirti tik tiems Daklinza ir sofosbuvirą vartojantiems pacientams, kurie netoleruoja arba kuriems negalima taikyti kito galimo antiaritminio gydymo.

Jeigu laikomasi nuomonės, kad tuo pat metu vartoti amjodaroną būtina, pradedant gydymą Daklinza derinyje su sofobusviru rekomenduojama atidžiai stebėti paciento būklę. Pacientus, kurie priskiriami prie didelės bradiaritmijos rizikos grupės, reikia 48 valandas nuolat stebėti atitinkamomis klinikinėmis sąlygomis.

Dėl ilgo amjodarono pusinės eliminacijos laiko atitinkamai reikia stebėti ir tuos pacientus, kurie amjodaroną nustojo vartoti per pastaruosius kelis mėnesius ir pradeda vartoti Daklinza derinyje su sofobusviru.

Visus pacientus, kurie vartoja Daklinza derinyje su sofobusviru ir tuo pat metu vartoja amjodarono ir kitų širdies ritmą lėtinančių vaistų arba pastarųjų nevartoja, taip pat reikia įspėti dėl bradikardijos ir širdies blokados simptomų ir informuoti, kad, pasireiškus šiems simptomams, jie turi nedelsdami kreiptis į gydytoją.

Nuo genotipo priklausomos poveikio ypatybės

Rekomenduojami skirtingų HCV genotipų infekcija sergančių pacientų gydymo deriniai pateikiami 4.2 skyriuje. Nuo genotipo priklausomos virusologinio ir klinikinio poveikio ypatybės pateikiamos 5.1 skyriuje.

2 genotipo infekcijos gydymą Daklinza ir sofosbuviro deriniu pagrindžiančių duomenų yra nedaug.

Tyrimo ALLY 3 (AI444218) duomenys pagrindžia 12 savaičių Daklinza ir sofosbuviro derinio vartojimą anksčiau negydytiems ir gydytiems pacientams, sergantiems 3 genotipo infekcija be cirozės. Ciroze sergantiems pacientams nustatytas mažesnis SVR dažnis (žr. 5.1 skyrių). Vilties (labdaros) programų, į kurias įtraukti ir 3 genotipo infekcija su ciroze sergantys pacientai, duomenys pagrindžia Daklinza ir sofosbuviro derinio vartojimą jiems 24 savaites. Ribavirino įtraukimo į šį derinį reikšmė yra neaiški (žr. 5.1 skyrių).

Klinikinių duomenų, paremiančių pacientų, kuriems yra 4 ir 6 HCV genotipų infekcija, gydymą Daklinza ir sofosbuviru, yra nedaug. Klinikinių duomenų apie pacientų, kuriems yra 5 genotipo infekcija, gydymą nėra (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kuriems yra Child-Pugh C klasės kepenų liga

Daklinza saugumas ir veiksmingumas HCV infekcija sergantiems pacientams, kuriems yra Child-Pugh C klasės kepenų liga, buvo nustatytas klinikinio tyrimo ALLY-1 (AI444215, 12 savaičių vartota Daklinza, sofosbuviras ir ribavirinas); vis dėlto SVR dažnis buvo mažesnis, palyginti su nustatytu pacientams, kuriems buvo Child-Pugh A ir B klasės kepenų liga. Dėl to pacientams, kuriems yra Child-Pugh C klasės kepenų liga, rekomenduojama atsargesnė 24 savaičių gydymo Daklinza ir sofosbuviru kartu su ribavirinu arba be jo schema (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Gydymą galima papildyti ribavirinu, remiantis klinikiniu konkretaus paciento įvertinimu.

HCV ir HBV (hepatito B viruso) bendra infekcija

Buvo pranešta apie hepatito B viruso (HBV) suaktyvėjimo atvejus, kartais mirtinus, gydant tiesiogiai virusą veikiančiais vaistiniais preparatais ar pabaigus gydymą . Prieš pradedant gydyti visiems

pacientams būtina atlikti patikrą dėl HBV. HBV ir HCV užsikrėtusiems pacientams yra HBV suaktyvėjimo rizika, todėl juos reikia stebėti ir gydyti vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis.

Pakartotinis gydymas daklatasviru

Daklinza veiksmingumas (kaip pakartotinio gydymo derinio komponento anksčiau NS5A inhibitorių vartojusiems pacientams) nenustatytas.

Nėštumo ir kontracepcijos reikalavimai

Nėštumo metu ir kontracepcijos netaikančioms vaisingoms moterims Daklinza vartoti negalima. Baigus vartoti Daklinza, labai veiksmingą kontracepciją būtina tęsti dar 5 savaites (žr. 4.6 skyrių). Daklinza vartojant kartu su ribavirinu, taip pat taikomos pastarojo kontraindikacijos ir įspėjimai dėl jo vartojimo. Visų rūšių gyvūnams, paveiktiems ribavirino, nustatytas reikšmingas teratogeninis ir (arba) embriocidinis poveikis, todėl šio vaistinio preparato vartojančioms pacientėms ir jo vartojančių pacientų partnerėms būtina labai kruopščiai vengti pastojimo (žr. ribavirino Preparato charakteristikų santrauką).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Vartojant kartu, Daklinza gali keisti kitų vaistinių preparatų koncentraciją, o kiti vaistiniai preparatai gali keisti daklatasviro koncentraciją. Vaistinių preparatų, kurių negalima vartoti kartu su Daklinza dėl terapinio neveiksmingumo galimybės, sąrašas pateikiamas 4.3 skyriuje. Nustatyta ir kita potencialiai reikšminga vaistinių preparatų tarpusavio sąveika pateikiama 4.5 skyriuje.

Vaikų populiacija

Vaikams ir paaugliams iki 18 metų Daklinza vartoti nerekomenduojama, kadangi saugumas ir veiksmingumas šiai populiacijai neištirti.

Svarbi informacija apie kai kurias Daklinza pagalbines medžiagas

Daklinza sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių)

Daklinza negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurie stipriai indukuoja CYP3A4 ir P-gp (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, okskarbazepinu, fenobarbitaliu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, sistemino poveikio deksametazonu ir jonažole – Hypericum perforatum), kadangi tai gali nulemti Daklinza ekspozicijos sumažėjimą bei neveiksmingumą.

Galima sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Daklatasviras yra CYP3A4, P-gp ir organinių katijonų nešiklio Nr. 1(angl. organic cation transporter, toliau – OCT1) substratas. Vaistiniai preparatai, kurie stipriai arba vidutiniškai indukuoja CYP3A4 ar P-gp, gali sumažinti jo koncentraciją plazmoje ir susilpninti terapinį poveikį. Vaistinių preparatų, kurie stipriai indukuoja CYP3A4 ar P-gp, kartu vartoti negalima. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie vidutiniškai indukuoja CYP3A4 ar P-gp, Daklinza dozę rekomenduojama pakoreguoti (žr. 4 lentelę). Vaistiniai preparatai, kurie stipriai slopina CYP3A4, gali padidinti daklatasviro koncentraciją plazmoje. Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, Daklinza dozę rekomenduojama pakoreguoti (žr. 4 lentelę). Kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie slopina P-gp ar OCT1, daklatasviro ekspoziciją turėtų įtakoti nedaug.

Daklatasviras slopina P-gp, polipeptidinį organinių anijonų nešiklį (angl. organic anion transporting polypeptide, toliau – OATP) 1B1, OCT1 bei atsparumo krūties vėžiui baltymą (angl. breast cancer resistance protein, toliau – BCRP). Vartojant Daklinza, gali padidėti vaistinių preparatų, kurie yra P- gp, OATP 1B1, OCT1 arba BCRP substratai, ekspozicija bei dėl to sustiprėti ir pailgėti jų terapinis veikimas bei nepageidaujamos reakcijos. Jeigu tokių vaistinių preparatų terapinė platuma siaura, kartu jų reikia vartoti atsargiai (žr. 4 lentelę).

Daklatasviras labai silpnai indukuoja CYP3A4. Jis sumažino midazolamo ekspoziciją 13 %. Vis dėlto šis poveikis yra silpnas, todėl kartu vartojamų CYP3A4 substratų dozių koreguoti nereikia.

Informacija apie kitų derinio preparatų sąveiką pateikiama atitinkamose Preparato charakteristikų santraukose.

Pacientai, gydomi vitamino K antagonistais

Kadangi, gydant Daklinza, gali atsirasti kepenų funkcijos pokyčių, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) rodmenį.

Sąveikos santrauka lentelėje

4 lentelėje pateikiama informacija, gauta daklatasviro sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų metu, ir klinikinės rekomendacijos dėl nustatytos arba potencialiai reikšmingos sąveikos. Klinikai reikšmingas koncentracijos padidėjimas pažymėtas „↑“, klinikai reikšmingas jos sumažėjimas – „↓“, klinikai reikšmingų pokyčių nebuvimas – „↔“. Jei žinomas, taip pat nurodytas geometrinių vidurkių santykis su 90 % pasikliautinuoju intervalu (PI) skliausteliuose. Tyrimai, kurių duomenys pateikiami 4 lentelėje, atlikti su sveikais žmonėms, išskyrus atvejus, kai nurodyta kitaip. Lentelėje pateikiami duomenys visų galimų atvejų neapima.

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO VIRUSŲ (HCV)

 

 

 

Nukleotidų analogas – polimerazės inhibitorius

 

 

 

 

Sofosbuviras

↔ Daklatasviro *:

Daklinza ir sofosbuviro dozių

400 mg 1 kartą per parą

AUC – 0,95 (nuo 0,82 iki 1,10)

koreguoti nereikia.

(daklatasviras

Cmax – 0,88 (nuo 0,78 iki 0,99)

 

60 mg 1 kartą per parą)

Cmin – 0,91 (nuo 0,71 iki 1,16)

 

Tyrimas atliktas su lėtine HCV

GS-331007**:

 

infekcija sergančiais pacientais

AUC – 1,0 (nuo 0,95 iki 1,08)

 

 

Cmax – 0,8 (nuo 0,77 iki 0,90)

 

 

Cmin – 1,4 (nuo 1,35 iki 1,53)

 

 

* Daklatasviro palyginamieji

 

 

duomenys ištirti anksčiau 3 tyrimų

 

 

metu vartojus 60 mg daklatasviro 1

 

 

kartą per parą su peginterferonu alfa ir

 

 

ribavirinu.

 

 

** GS-331007 yra sofosbuviro

 

 

(provaisto) pagrindinis metabolitas

 

 

kraujyje.

 

Proteazės inhibitoriai (PI)

 

 

Bocepreviras

Sąveika netirta.

Kartu vartojant bocepreviro arba

 

Tikėtina bocepreviro sukeliamo

kitų vaistinių preparatų, stipriai

 

CYP3A4 slopinimo pasekmė:

slopinančių CYP3A4, Daklinza

 

↑ daklatasviro

dozę reikia sumažinti iki 30 mg

 

 

1 kartą per parą.

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

Simepreviras

↑ Daklatasviro:

Daklinza ar simepreviro dozės

150 mg 1 kartą per parą

AUC – 1,96 (nuo 1,84 iki 2,10)

koreguoti nereikia.

(daklatasviras

Cmax – 1,50 (nuo 1,39 iki 1,62)

 

60 mg 1 kartą per parą)

Cmin – 2,68 (nuo 2,42 iki 2,98)

 

 

↑ Simepreviro:

 

 

AUC – 1,44 (nuo 1,32 iki 1,56)

 

 

Cmax – 1,39 (nuo 1,27 iki 1,52)

 

 

Cmin – 1,49 (nuo 1,33 iki 1,67)

 

Telapreviras

↑ Daklatasviro:

Kartu vartojant telapreviro arba

po 500 mg kas 12 val.

AUC – 2,32 (nuo 2,06 iki 2,62)

kitų vaistinių preparatų, stipriai

(daklatasviras

Cmax – 1,46 (nuo 1,28 iki 1,66)

slopinančių CYP3A4, Daklinza

20 mg 1 kartą per parą)

 

dozę reikia sumažinti iki 30 mg

 

↔ Telapreviro:

1 kartą per parą.

 

AUC – 0,94 (nuo 0,84 iki 1,04)

 

 

Cmax – 1,01 (nuo 0,89 iki 1,14)

 

Telapreviras

↑ Daklatasviro:

 

po 750 mg kas 8 val.

AUC – 2,15 (nuo 1,87 iki 2,48)

 

(daklatasviras

Cmax – 1,22 (nuo 1,04 iki 1,44)

 

20 mg 1 kartą per parą)

 

 

 

↔ Telapreviro :

 

 

AUC – 0,99 (nuo 0,95 iki 1,03)

 

 

Cmax – 1,02 (nuo 0,95 iki 1,09)

 

 

Telapreviras slopina CYP3A4

 

Kiti antivirusiniai vaistiniai preparatai nuo HCV

 

 

 

 

Peginterferonas alfa

↔ Daklatasviro:

Daklinza, peginterferono alfa ir

180 µg 1 kartą per savaitę ir

AUC – ↔

ribavirino dozių koreguoti

ribavirinas

Cmax – ↔

nereikia.

1000 mg arba 1200 mg per

Cmin – ↔

 

parą per 2 kartus

 

 

(daklatasviras

↔ Peginterferono alfa:

 

60 mg 1 kartą per parą)

Cmin – ↔

 

Tyrimas atliktas su lėtine HCV

↔ Ribavirino:

 

infekcija sergančiais pacientais

AUC – 0,94 (nuo 0,80 iki 1,11)

 

 

Cmax – 0,94 (nuo 0,79 iki 1,11)

 

 

Cmin – 0,98 (nuo 0,82 iki 1,17

 

 

* Šio tyrimo metu nustatyti

 

 

daklatasviro farmakokinetikos kartu

 

 

vartojant peginterferono alfa ir

 

 

ribavirino duomenys yra panašūs į

 

 

nustatytus kito tyrimo metu, kai HCV

 

 

infekuoti pacientai 14 dienų vartojo

 

 

vien daklatasviro. Minimalios

 

 

peginterferono alfa koncentracijos

 

 

kartu su juo vartojant ribavirino ir

 

 

daklatasviro buvo panašios kaip kartu

 

 

vartojant ribavirino ir placebo.

 

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO VIRUSŲ (ŽIV, HBV)

 

 

 

 

Proteazės inhibitoriai (PI)

 

 

 

 

 

Atazanaviras 300 mg su

↑ Daklatasviro:

Kartu vartojant atazanaviro su

ritonaviru 100 mg

AUC* – 2,10 (nuo 1,95 iki 2,26)

ritonaviru, atazanaviro su

1 kartą per parą

Cmax* – 1,35 (nuo 1,24 iki 1,47)

kobicistatu arba kitų vaistinių

(daklatasviras

Cmin* – 3,65 (nuo 3,25 iki 4,11)

preparatų, kurie stipriai slopina

20 mg 1 kartą per parą)

 

CYP3A4, reikia sumažinti

 

Ritonaviras slopina CYP3A4.

Daklinza dozę iki 30 mg 1 kartą

 

* Gauti duomenys normalizuoti 60 mg

per parą.

 

dozei.

 

Atazanaviras su kobicistatu

Sąveika netirta.

 

 

Tikėtina atazanaviro ir kobicistato

 

 

sukeliamo CYP3A4 slopinimo

 

 

pasekmė:

 

 

↑ daklatasviro

 

Darunaviras 800 mg su

↔ Daklatasviro:

Vartojant Daklinza 60 mg 1

ritonaviru 100 mg 1 kartą per

AUC – 1,41 (nuo 1,32 iki 1,50)

kartą per parą kartu su

parą (daklatasviras

Cmax – 0,77 (nuo 0,70 iki 0,85)

darunaviru ir rotanaviru (800 mg

30 mg 1 kartą per parą)

 

ir 100 mg vieną kartą per parą ar

 

↔ Darunaviro:

600 mg su 100 mg du kartus per

 

AUC – 0,90 (nuo 0,73 iki 1,11)

parą) arba kartu su darunaviru ir

 

Cmax – 0,97 (nuo 0,80 iki 1,17)

kobicistatu, dozės koreguoti

 

Cmin – 0,98 (nuo 0,67 iki 1,44)

nereikia.

 

 

 

Darunaviras su kobicistatu

Sąveika netirta.

 

 

Tikėtinos pasekmės:

 

 

↔ daklatasviro

 

 

 

 

Lopinaviras 400 mg su

↔ Daklatasviro:

Vartojant Daklinza 60 mg 1

ritonaviru 100 mg 2 kartus

AUC – 1,15 (nuo 1,07 iki 1,24)

kartą per parą kartu su

per parą (daklatasviras

Cmax – 0,67 (nuo 0,61 iki 0,74)

lopinaviru ir ritonaviru, dozės

30 mg 1 kartą per parą)

↔ Lopinaviro*:

koreguoti nereikia.

 

 

 

AUC – 1,15 (nuo 0,77 iki 1,72)

 

 

Cmax – 1,22 (nuo 1,06 iki 1,41)

 

 

Cmin – 1,54 (nuo 0,46 iki 5,07)

 

 

*60 mg daklatasviro poveikis

 

 

lopenavirui gali būti stipresnis

 

Nukleozidų ir nukleotidų atvirkštin

ės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Tenofoviro dizoproksilo

↔ Daklatasviro:

Daklinza ir tenofoviro dozių

fumaratas

AUC – 1,10 (nuo 1,01 iki 1,21)

koreguoti nereikia.

300 mg 1 kartą per parą

Cmax – 1,06 (nuo 0,98 iki 1,15)

 

(daklatasviras

Cmin – 1,15 (nuo 1,02 iki 1,30)

 

60 mg 1 kartą per parą)

↔ Tenofoviro:

 

 

 

 

AUC – 1,10 (nuo 1,05 iki 1,15)

 

 

Cmax – 0,95 (nuo 0,89 iki 1,02)

 

 

Cmin – 1,17 (nuo 1,10 iki 1,24)

 

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

Lamivudinas,

Sąveika netirta.

Daklinza ar NRTI dozės

zidovudinas,

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

emtricitabinas,

↔ daklatasviro

 

abakaviras,

↔ NRTI

 

didanozinas,

 

 

stavudinas

 

 

Ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

 

 

 

 

Efavirenzas

↓ Daklatasviro:

Kartu vartojant efavirenzo,

600 mg 1 kartą per parą

AUC* – 0,68 (nuo 0,60 iki 0,78)

Daklinza dozę reikia padidinti

(daklatasviras

Cmax* – 0,83 (nuo 0,76 iki 0,92)

iki 90 mg 1 kartą per parą.

60 mg 1 kartą per parą/

Cmin* – 0,41 (nuo 0,34 iki 0,50)

 

120 mg 1 kartą per parą)

Efavirenzas indukuoja CYP3A4.

 

 

 

 

* Gauti duomenys normalizuoti 60 mg

 

 

dozei.

 

Etravirinas,

Sąveika netirta.

Duomenų nėra, todėl kartu su

nevirapinas

Tikėtinos etravirino ar nevirapino

etravirinu ar nevirapinu

 

sukeliamos CYP3A4 indukcijos

Daklinza vartoti

 

pasekmės:

nerekomenduojama.

 

↓ daklatasviro

 

Rilpivirinas

Sąveika netirta.

Daklinza ir rilpivirino dozių

 

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

 

↔ daklatasviro

 

 

↔ rilpivirino

 

Integrazės inhibitoriai

 

 

Dolutegraviras 50 mg 1 kartą

↔ Daklatasviras

Daklinza ir dolutegraviro dozių

per parą

AUC – 0,98 (nuo 0,83 iki 1,15)

koreguoti nereikia.

(daklatasviras 60 mg 1 kartą per

Cmax – 1,03 (nuo 0,84 iki 1,25)

 

parą)

Cmin – 1,06 (nuo 0,88 iki 1,29)

 

 

↑ Dolutegraviras

 

 

AUC –1,33 (nuo 1,11 iki 1,59)

 

 

Cmax – 1,29 (nuo 1,07 iki 1,57)

 

 

Cmin – 1,45 (nuo 1,25 iki 1,68)

 

 

Daklatasviras slopina P-gp ir BCRP.

 

Raltegraviras

Sąveika netirta.

Daklinza ir raltegraviro dozių

 

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

 

↔ daklatasviro

 

 

↔ raltegraviro

 

Elvitegraviras, kobicistatas,

Šio nustatytų dozių derinio tablečių

Kartu vartojant kobicistato arba

emtricitabinas, tenofoviro

sąveika netirta.

kitų vaistinių preparatų, kurie

dizoproksilio fumaratas

Tikėtina kobicistato sukeliamo

stipriai slopina CYP3A4,

 

CYP3A4 slopinimo pasekmė:

Daklinza dozę reikia sumažinti

 

↑ daklatasviro

iki 30 mg 1 kartą per parą.

Susiliejimo inhibitorius

 

 

Enfuvirtidas

Sąveika netirta.

Daklinza ir enfuvirtido dozių

 

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

 

↔ daklatasviro

 

 

↔ enfuvirtido

 

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

CCR5 receptorių antagonistas

 

 

Maravirokas

Sąveika netirta.

Daklinza ir maraviroko dozių

 

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

 

↔ daklatasviro

 

 

↔ maraviroko

 

Farmakokinetinis poveikio sustiprintojas

 

SKRANDŽIO SULČIŲ RŪGŠTINGUMĄ MAŽINANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

H2 receptorių antagonistai

 

 

 

 

 

Famotidinas

↔ Daklatasviro:

Daklinza dozės koreguoti

viena 40 mg dozė

AUC – 0,82 (nuo 0,70 iki 0,96)

nereikia.

(daklatasviras

Cmax – 0,56 (nuo 0,46 iki 0,67)

 

viena 60 mg dozė)

Cmin – 0,89 (nuo 0,75 iki 1,06)

 

 

Padidėja skrandžio sulčių pH.

 

Protonų siurblio inhibitoriai

 

 

 

 

 

Omeprazolas

↔ Daklatasviro:

Daklinza dozės koreguoti

40 mg 1 kartą per parą

AUC – 0,84 (nuo 0,73 iki 0,96)

nereikia.

(daklatasviras

Cmax – 0,64 (nuo 0,54 iki 0,77)

 

viena 60 mg dozė)

Cmin – 0,92 (nuo 0,80 iki 1,05)

 

 

Padidėja skrandžio sulčių pH.

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO BAKTERIJŲ

 

Klaritromicinas,

Sąveika netirta.

Kartu vartojant klaritromicino,

telitromicinas

Tikėtina vaistinių preparatų nuo

telitromicino arba kitų vaistinių

 

bakterijų sukeliamo CYP3A4

preparatų, kurie stipriai slopina

 

slopinimo pasekmė:

CYP3A4, Daklinza dozę reikia

 

↑ daklatasviro

sumažinti iki 30 mg 1 kartą per

 

 

parą.

Eritromicinas

Sąveika netirta.

Kartu vartojant Daklinza ir

 

Tikėtina vaistinių preparatų nuo

eritromicino, gali padidėti

 

bakterijų sukeliamo CYP3A4

daklatasviro koncentracija.

 

slopinimo pasekmė:

Vartoti atsargiai.

 

↑ daklatasviro

 

Azitromicinas,

Sąveika netirta.

Daklinza ir azitromicino dozių

ciprofloksacinas

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia.

 

↔ daklatasviro

 

 

↔ azitromicino ir ciprofloksacino

 

ANTIKOAGULIANTAI

 

 

Dabigatrano eteksilatas

Sąveika netirta.

Kartu su dabigatrano eteksilatu

 

Tikėtina daklatasviro sukeliamo P-gp

ar kitu žarnų P-gp substratu,

 

slopinimo pasekmė:

kurio terapinių dozių diapazonas

 

↑ dabigatrano eteksilato

yra siauras, pradėjus vartoti

 

 

Daklinza, rekomenduojama

 

 

stebėti saugumą.

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

Varfarinas ir kiti vitamino K

Sąveika netirta.

Daklinza ir varfarino dozių

antagonistai

Tikėtinos pasekmės:

koreguoti nereikia. Gydant

 

↔ daklatasviro

visais vitamino K antagonistais

 

↔ varfarino

rekomenduojama atidžiai stebėti

 

 

TNS. To reikia dėl galimų

 

 

kepenų funkcijos pokyčių,

 

 

pasireiškiančių gydant Daklinza.

VAISTINIAI PREPARATAI NUO TRAUKULIŲ

 

Karbamazepinas

Sąveika netirta.

Daklinza negalima vartoti kartu

okskarbazepinas,

Tikėtina vaistinių preparatų nuo

su karbamazepinu,

fenobarbitalis,

traukulių sukeliamo CYP3A4

okskarbazepinu, fenobarbitaliu,

fenitoinas

slopinimo pasekmė:

fenitoinu ir kitais vaistiniais

 

↓ daklatasviro

preparatais, kurie stipriai

 

 

indukuoja CYP3A4 (žr.

 

 

4.3 skyrių).

ANTIDEPRESANTAI

 

 

 

 

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai

 

 

 

 

Escitalopramas

↔ Daklatasviro:

Daklinza ir escitalopramo dozių

10 mg 1 kartą per parą

AUC – 1,12 (nuo 1,01 iki 1,26)

koreguoti nereikia.

(daklatasviras

Cmax – 1,14 (nuo 0,98 iki 1,32)

 

60 mg 1 kartą per parą)

Cmin – 1,23 (nuo 1,09 iki 1,38)

 

↔ Escitalopramo:

AUC – 1,05 (nuo 1,02 iki 1,08) Cmax – 1,00 (nuo 0,92 iki 1,08) Cmin – 1,10 (nuo 1,04 iki 1,16)

VAISTINIAI PREPARATAI NUO GRYBELIŲ

Ketokonazolas

↑ Daklatasviro:

Kartu vartojant ketokonazolo

400 mg 1 kartą per parą

AUC – 3,00 (nuo 2,62 iki 3,44)

arba kitų vaistinių preparatų,

(daklatasviras

Cmax – 1,57 (nuo 1,31 iki 1,88)

kurie stipriai slopina CYP3A4,

viena 10 mg dozė)

 

Daklinza dozę reikia sumažinti

 

Ketokonazolas slopina CYP3A4.

iki 30 mg 1 kartą per parą.

Itrakonazolas,

Sąveika netirta.

 

pozakonazolas,

Tikėtina vaistinių preparatų nuo

 

vorikonazolas

grybelių sukeliamo CYP3A4 slopinimo

 

 

pasekmė:

 

 

↑ daklatasviro

 

Flukonazolas

Sąveika netirta.

Tikėtinas vidutinis daklatasviro

 

Tikėtinos vaistinių preparatų nuo

koncentracijos padidėjimas,

 

grybelių sukeliamo CYP3A4 slopinimo

tačiau Daklinza ir flukonazolo

 

pasekmės:

dozių koreguoti nereikia.

 

↑ daklatasviro

 

 

↔ flukonazolo

 

VAISTINIAI PREPARATAI NUO MIKOBAKTERIJŲ

 

 

 

 

Rifampicinas

↓ Daklatasviro:

Daklinza negalima vartoti kartu

600 mg 1 kartą per parą

AUC – 0,21 (nuo 0,19 iki 0,23)

su rifampicinu, rifabutinu,

(daklatasviras

Cmax – 0,44 (nuo 0,40 iki 0,48)

rifapentinu ir kitais vaistiniais

viena 60 mg dozė)

 

preparatais, kurie stipriai

 

Rifampicinas indukuoja CYP3A4.

indukuoja CYP3A4 (žr.

 

 

4.3 skyrių).

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

 

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

 

kartu

 

 

 

 

 

 

Rifabutinas,

 

Sąveika netirta.

 

rifapentinas

 

Tikėtina vaistinių preparatų nuo

 

 

 

mikobakterijų sukeliamos CYP3A4

 

 

 

indukcijos pasekmė:

 

 

 

↓ daklatasviro

 

ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ

SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTINIAI

PREPARATAI

 

 

 

 

Vaistiniai preparatai nuo aritmijų

 

 

 

 

 

 

Digoksinas

 

↑ Digoksino:

Kartu su Daklinza digoksino

0,125 mg 1 kartą per parą

 

AUC – 1,27 (nuo 1,20 iki 1,34)

reikia vartoti atsargiai. Iš pradžių

(daklatasviras

 

Cmax – 1,65 (nuo 1,52 iki 1,80)

būtina skirti mažiausią jo dozę.

60 mg 1 kartą per parą)

 

Cmin – 1,18 (nuo 1,09 iki 1,28)

Reikia tirti digoksino

 

 

 

koncentraciją serume ir remiantis

 

 

 

ja koreguoti dozę, kad pasireikštų

 

 

Daklatasviras slopina P-gp.

pageidaujamas klinikinis poveikis.

Amjodaronas

 

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Galima vartoti tik jei nėra kitų

 

 

 

alternatyvų. Šį vaistinį preparatą

 

 

 

vartojant kartu su Daklinza ir

 

 

 

sofobusviru rekomenduojama

 

 

 

atidžiai stebėti paciento būklę (žr.

 

 

 

4.4 ir 4.8 skyrius).

Kalcio kanalų blokatoriai

 

 

 

 

 

 

 

Diltiazemas,

 

Sąveika netirta.

Vartojant Daklinza kartu su be

nifedipinas,

 

Tikėtina kalcio kanalų blokatorių

kuriuo iš šių kalcio kanalų

amlodipinas

 

sukeliamo CYP3A4 slopinimo

blokatorių, gali padidėti

 

 

pasekmė:

daklatasviro koncentracija.

 

 

↑ daklatasviro

Vartoti atsargiai.

Verapamilis

 

Sąveika netirta.

Vartojant Daklinza kartu su

 

 

Tikėtina verapamilio sukeliamo

verapamiliu, gali padidėti

 

 

CYP3A4 ir P-gp slopinimo pasekmė:

daklatasviro koncentracija.

 

 

↑ daklatasviro

Vartoti atsargiai.

KORTIKOSTEROIDAI

 

 

 

 

 

 

 

Sisteminio veikimo

 

Sąveika netirta.

Daklinza negalima vartoti kartu

deksametazonas

 

Tikėtina deksametazono sukeliamos

su sisteminio veikimo

 

 

CYP3A4 indukcijos pasekmė:

deksametazonu ir kitais

 

 

↓ daklatasviro

vaistiniais preparatais, kurie

 

 

 

stipriai indukuoja CYP3A4 (žr.

 

 

 

4.3 skyrių).

AUGALINIAI PAPILDAI

 

 

 

 

 

 

Jonažolė

 

Sąveika netirta.

Daklinza negalima vartoti kartu

(Hypericum perforatum)

 

Tikėtina jonažolės sukeliamos CYP3A4

su jonažolės ir kitais vaistiniais

 

 

indukcijos pasekmė:

preparatais, kurie stipriai

 

 

↓ daklatasviro

indukuoja CYP3A4 (žr.

 

 

 

4.3 skyrių).

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

 

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

 

kartu

 

 

 

 

 

HORMONINIAI KONTRACEPTIKAI

 

 

 

 

 

Etinilestradiolis

 

↔ Etinilestradiolio:

Kartu su Daklinza

35 μg 1 kartą per parą

 

AUC – 1,01 (nuo 0,95 iki 1,07)

rekomenduojama vartoti

21 dieną ir

 

Cmax – 1,11 (nuo 1,02 iki 1,20)

geriamojo kontraceptiko, kurio

norgestimatas

 

 

sudėtyje yra 35 μg

0,180/0,215/0,250 mg 1 kartą

 

↔ Norelgestromino:

etinilestradiolio ir

per parą po 7 dienas

 

AUC – 1,12 (nuo 1,06 iki 1,17)

0,180/0,215/0,250 mg

(daklatasviras

 

Cmax – 1,06 (nuo 0,99 iki 1,14)

norgestimato. Sąveika su kitais

60 mg 1 kartą per parą)

 

 

geriamaisiais kontraceptikais

 

 

↔ Norgestrelio:

netirta.

 

 

AUC – 1,12 (nuo 1,02 iki 1,23)

 

 

 

Cmax – 1,07 (nuo 0,99 iki 1,16)

 

IMUNOSUPRESANTAI

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporinas

 

↔ Daklatasviro:

Daklinza vartojant kartu su

viena 400 mg dozė

 

AUC – 1,40 (nuo 1,29 iki 1,53)

ciklosporinu, takrolimusu,

(daklatasviras

 

Cmax – 1,04 (nuo 0,94 iki 1,15)

sirolimusu arba mikofenolato

60 mg 1 kartą per parą)

 

Cmin – 1,56 (nuo 1,41 iki 1,71)

mofetiliu, nė vieno vaistinio

 

 

 

preparato dozės koreguoti

 

 

↔ Ciklosporino:

nereikia.

 

 

AUC – 1,03 (nuo 0,97 iki 1,09)

 

 

 

Cmax – 0,96 (nuo 0,91 iki 1,02)

 

Takrolimuzas 5 mg

 

↔ Daklatasviro:

 

viena dozė

 

AUC – 1,05 (nuo 1,03 iki 1,07)

 

(daklatasviras

 

Cmax – 1,07 (nuo 1,02 iki 1,12)

 

60 mg 1 kartą per parą)

 

Cmin – 1,10 (nuo 1,03 iki 1,19)

 

 

 

↔ Takrolimuzo:

 

 

 

AUC – 1,00 (nuo 0,88 iki 1,13)

 

 

 

Cmax – 1,05 (nuo 0,90 iki 1,23)

 

Sirolimuzas,

 

Sąveika netirta.

 

mikofenolato mofetilis

 

Tikėtinos pasekmės:

 

 

 

↔ daklatasviro

 

 

 

↔ imunosupresanto

 

LIPIDŲ KONCENTRACIJĄ

MAŽINANTYS VAISTINIAI PREPARATAI

 

 

 

HMG-KoA reduktazės inhibitoriai

 

 

 

 

 

Rozuvastatinas

↑ Rozuvastatino:

Daklinza kartu su rozuvastatinu

viena 10 mg dozė

AUC – 1,58 (nuo 1,44 iki 1,74)

ar bet kuriuo kitu OATP1B1

(daklatasviras

Cmax – 2,04 (nuo 1,83 iki 2,6)

arba BCRP substratu vartojama

60 mg 1 kartą per parą)

Daklatasviras slopina OATP 1B1 ir

atsargiai.

 

 

 

 

 

BCRP.

 

Atorvastatinas,

Sąveika netirta.

 

fluvastatinas,

Tikėtina daklatasviro sukeliamo

 

simvastatinas,

OATP 1B1 ir (ar) BCRP slopinimo

 

pitavastatinas,

pasekmė:

 

pravastatinas

↑ statino koncentracija

 

NARKOTINIAI ANALGETIKAI

4 lentelė. Sąveika ir dozavimo rekomendacijos kartu vartojant kitų vaistinių preparatų

Vaistiniai preparatai pagal

Sąveika

Rekomendacijos dėl vartojimo

terapines grupes

kartu

 

 

 

 

Buprenorfinas su naloksonu

↔ Daklatasviro:

Daklinza ir buprenorfino dozių

nuo 8/2 mg iki 24/6 mg 1 kartą

AUC ↔*

koreguoti gali neprireikti, tačiau

per parą individualiomis

Cmax ↔*

pacientą rekomenduojama

dozėmis *

Cmin ↔*

stebėti, ar nepasireiškia toksinis

(daklatasviras 60 mg 1 kartą per

 

opioidų poveikis.

parą)

↑ Buprenorfino:

 

* Vertintas poveikis nuo

AUC – 1,37 (nuo 1,24 iki 1,52)

 

Cmax – 1,30 (nuo 1,03 iki 1,64)

 

opioidų priklausomiems

Cmin – 1,17 (nuo 1,03 iki 1,32)

 

suaugusiesiems, palaikomajam

 

 

gydymui vartojantiems stabilią

↑ Norbuprenorfino:

 

buprenorfino ir naloksono

AUC – 1,62 (nuo 1,30 iki 2,02)

 

derinio dozę.

Cmax – 1,65 (nuo 1,38 iki 1,99)

 

 

Cmin – 1,46 (nuo 1,12 iki 1,89)

 

 

* Palyginus su senais duomenimis.

 

Metadonas

↔ Daklatasviro:

Daklinza ir metadono dozių

40-120 mg 1 kartą per parą

AUC ↔*

koreguoti nereikia.

individualiomis dozėmis *

Cmax ↔*

 

(daklatasviras 60 mg 1 kartą per

Cmin ↔*

 

parą)

R-metadono:

 

* Vertintas poveikis nuo

 

AUC – 1,08 (nuo 0,94 iki 1,24)

 

opioidų priklausomiems

Cmax – 1,07 (nuo 0,97 iki 1,18)

 

suaugusiesiems, palaikomajam

Cmin – 1,08 (nuo 0,93 iki 1,26)

 

gydymui vartojantiems stabilią

 

 

metadono dozę.

* Palyginus su senais duomenimis.

 

SEDATYVINIAI VAISTINIAI

PREPARATAI

 

 

 

 

Benzodiazepinai

 

 

 

 

 

Midazolamas 5 mg

↔ Midazolamo:

Kartu vartojant Daklinza,

viena dozė

AUC – 0,87 (nuo 0,83 iki 0,92)

midazolamo, kito

(daklatasviras

Cmax – 0,95 (nuo 0,88 iki 1,04)

benzodiazepino ar kito CYP3A4

60 mg 1 kartą per parą)

 

substrato dozės koreguoti

 

 

nereikia.

Triazolamas,

Sąveika netirta.

 

alprazolamas

Tikėtinos pasekmės:

 

 

↔ triazolamo

 

 

↔ alprazolamo

 

Nereikėtų tikėtis reikšmingų nė vieno vaistinio preparato farmakokinetikos pokyčių daklatasviro vartojant kartu su FDE-5 inhibitoriais, AKF inhibitoriais (pvz., enalapriliu), angiotenzino II receptorių antagonistais (pvz., losartanu, irbesartanu, olmesartanu, kandesartanu, valsartanu), dizopiramidu, propafenonu, flekainidu, meksiletinu, kvinidinu arba antacidiniais vaistiniais preparatais.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Daklatasviro vartojimo nėštumo metu duomenų nėra.

Daklatasviro poveikio gyvūnams tyrimai parodė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmonėms nežinomas.

Nėštumo metu ir kontracepcijos netaikančioms vaisingoms moterims Daklinza vartoti negalima (žr.

4.4skyrių). Baigus vartoti Daklinza, dar 5 savaites būtina tęsti labai veiksmingą kontracepciją (žr.

4.5skyrių).

Daklinza vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, todėl taip pat taikomos jų kontraindikacijos ir įspėjimai dėl vartojimo.

Išsamios rekomendacijos dėl nėštumo ir kontracepcijos pateikiamos ribavirino ir peginterferono alfa preparato charakteristikų santraukose.

Žindymas

Ar daklatasviro išskiriama į moters pieną, nežinoma. Turimi gyvūnų farmakokinetikos ir toksikologijos duomenys rodo, kad daklatasviro ir jo metabolitų išskiriama su pienu (žr. 5.3 skyrių). Rizikos naujagimiui ar kūdikiui atmesti negalima. Motinoms reikia patarti, kad nežindytų, jeigu vartoja Daklinza.

Vaisingumas

Daklatasviro poveikio žmogaus vaisingumui duomenų nėra.

Poveikio žiurkių poravimuisi ir vaisingumui nenustatyta (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gauta pranešimų apie galvos svaigimą, pasireiškusį vartojant Daklinza kartu su sofosbuviru, ir taip pat apie galvos svaigimą, sutrikusį dėmesį, neryškų matymą ir sumažėjusį regos aštrumą, pasireiškusius vartojant Daklinza kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Bendras daklatasviro saugumo savybių vertinimas pagrįstas 14 klinikinių tyrimų duomenimis. Jų metu 2215 pacientų, sirgusių lėtine HCV infekcija, vartojo Daklinza 1 kartą per parą kartu su sofosbuviru ir ribavirinu ar be jo (bendrais duomenimis iš viso n = 679) arba kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu (bendrais duomenimis iš viso n = 1536).

Daklinza derinys su sofosbuviru

Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos yra nuovargis, galvos skausmas ir pykinimas.

3 laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasireiškė mažiau kaip 1% pacientų, 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų neužfiksuota. Dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą, kai vienas iš vartotų vaistinių preparatų buvo Daklinza, nutraukė keturi pacientai, tik vienu atveju nepageidaujamas reiškinys laikytas susijusiu su tyrimo gydymu.

Daklinza derinys su peginterferonu alfa ir ribavirinu

Dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos yra nuovargis, galvos skausmas, niežulys, anemija, panašus į gripą negalavimas, pykinimas, nemiga, neutropenija, astenija, išbėrimas, sumažėjęs apetitas, sausa oda, alopecija, karščiavimas, mialgija, irzlumas, kosulys, viduriavimas, dusulysir artralgija.

Dažniausiai praneštos (1 % ar didesnio dažnio) 3 laipsnio ir sunkesnės nepageidaujamos reakcijos yra neutropenija, anemija, limfopenija ir trombocitopenija. Daklatasviro derinio su peginterferonu alfa ir ribavirinu saugumo pobūdis (taip pat ir ciroze sergantiems pacientams) buvo panašus į anksčiau nustatytą vartojant vien peginterferono alfa ir ribavirino.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos pateikiamos 5 lentelėje pagal vaistinių preparatų derinius, organų sistemų grupes ir dažnį: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio kategorijoje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos klinikinių tyrimų metu

 

 

 

 

Organų sistemų grupė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnis

Daklinza su sofosbuviru

Daklinza su sofosbuviru

 

ir ribavirinu

 

 

N=203

N=476

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

Labai dažni

Anemija

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

Dažni

sumažėjęs apetitas

 

Psichikos sutrikimai

 

 

Dažni

nemiga, irzlumas

nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

Labai dažni

galvos skausmas

galvos skausmas

Dažni

svaigulys, migrena

svaigulys, migrena

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

Dažni

karščio pylimai

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

tarpuplaučio sutrikimai

 

Dažni

dusulys, dusulys krūvio

 

 

metu, kosulys, paburkusi

 

 

nosies gleivinė

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

Labai dažni

pykinimas

 

Dažni

viduriavimas, vėmimas,

pykinimas, viduriavimas,

 

pilvo skausmas,

pilvo skausmas

 

gastroezofaginio refliukso

 

 

liga, vidurių užkietėjimas,

 

 

sausa burna, pilvo

 

 

pūtimas

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

Dažni

išbėrimas, alopecija,

 

 

niežėjimas, sausa oda

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio

sutrikimai

 

Dažni

artralgija, mialgija

artralgija, mialgija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

pažeidimai

 

Labai dažni

nuovargis

nuovargis

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Daklinza ir sofosbuviro derinio (su ribavirinu arba be jo) klinikinių tyrimų metu 2% pacientų nustatytas 3 laipsnio hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, visi šie pacientai vartojo Daklinza, sofosbuvirą ir ribaviriną. 3 ir 4 laipsnio bendro bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 5% pacientų (visiems šiems pacientams buvo ir ŽIV infekcija, kartu vartota atazanaviro, buvo Child-Pugh A, B arba C klasės kepenų cirozė arba buvo atliktas kepenų persodinimas).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Širdies ritmo sutrikimai

Sunkios bradikardijos ir širdies blokados atvejų nustatyta Daklinza vartojant derinyje su sofobusviru ir tuo pat metu vartojant amjodarono ir (arba) kitų širdies rimtą lėtinančių vaistų (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Vaikų populiacija

Daklinza saugumas ir veiksmingumas HCV infekcija sergantiems vaikams ir paaugliams iki 18 metų gydyti neištirti. Duomenų nėra.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu daklatasviro atsitiktinio perdozavimo duomenų gauta nedaug. I fazės klinikinių tyrimų metu netikėtų nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė nei sveikiems žmonėms vartojus iki

100 mg 1 kartą per parą iki 14 dienų, nei pavartojus vieną iki 200 mg dozę.

Priešnuodžio perdozuotam daklatasvirui nežinoma. Daklatasviro perdozavimas gydomas bendromis palaikomosiomis priemonėmis, stebint gyvybinius požymius ir klinikinę būklę. Daklatasviro daug (99 %) būna prisijungusio prie plazmos baltymų, jo molekulinė masė yra didelė (> 500), todėl dializės metu koncentracija plazmoje reikšmingai sumažėti neturėtų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – tiesiogiai virusą veikiantys preparatai, ATC kodas – J05AX14.

Veikimo mechanizmas

Daklatasviras slopina nestruktūrinį baltymą 5A (NS5A) – tai daugelį funkcijų atliekantis baltymas, būtinas HCV replikacijos komplekso komponentas. Daklatasviras slopina viruso RNR replikaciją ir viriono surinkimą.

Poveikis virusams auginamose ląstelėse

Daklatasviras slopina 1a ir 1b genotipų HCV replikaciją ląsteliniuose replikono mėginiuose. Efektyvi koncentracija, sukelianti 50 % sumažėjimą (EC50) būna atitinkamai 0,003-0,050 ir 0,001-0,009 nM, priklausomai nuo tyrimo metodo. Daklatasviro EC50 reikšmės replikono sistemoje yra: 3a, 4a, 5a ir 6a genotipų virusams – 0,003-1,25 nM, 2a genotipo – 0,034-19 nM, o infekcinio 2a genotipo (JFH-1) – 0,020 nM.

Derinio tyrimai naudojant ląstelinę HCV replikono sistemą parodė suminę ar sinergistinę daklatasviro sąveiką su interferonu alfa, HCV nestruktūrinio baltymo Nr. 3 (NS3) PI, HCV nestruktūrinio baltymo Nr. 5B (NS5B) ne nukleozidiniais inhibitoriais ir HCV NS5B nukleozidų analogais. Poveikio virusams antagonizmo nenustatyta.

Klinikai reikšmingo aktyvumo prieš įvairius RNR ir DNR virusus, įskaitant ŽIV, nenustatyta – tai patvirtina, kad daklatasviras, kuris slopina HCV specifinį taikinį, yra labai selektyvus HCV.

Atsparumas auginamose ląstelėse

1-4 genotipų HCV pakeitimų, sukeliančių atsparumą daklatasvirui, rasta NS5A ląstelinės replikono sistemos N galo 100-sios aminorūgšties srityje. L31V ir Y93H yra dažni 1b genotipo HCV atsparumą sukeliantys pakeitimai, o M28T, L31V/M, Q30E/H/R ir Y93C/H/N – dažni 1a genotipo

HCV atsparumą sukeliantys pakeitimai. Šie pakeitimai sukėlė nedidelį 1b genotipo HCV atsparumą (EC50 < 1 nM) ir didesnį genotipo 1a atsparumą (EC50 iki 350 nM). Atspariausi 2a ir 3a genotipų HCV variantai su vienos aminorūgšties pakeitimu buvo atitinkamai F28S (EC50 > 300 nM) ir Y93H

(EC50 >1 000 nM). 4 genotipo atveju dažnai buvo nustatytas aminorūgšties pakeitimas 30 ir 93 srityse (EC50 < 16 nM).

Kryžminis atsparumas

HCV replikonai, turintys su atsparumu daklatasvirui susijusių keitimų, išliko visiškai jautrūs interferonui alfa ir kitiems vaistiniams preparatams nuo HCV, turintiems skirtingus veikimo mechanizmus, pvz., NS3 proteazės ir NS5B polimerazės (nukleozidų ir ne nukleozidų) inhibitoriams.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Daklatasviro derinio su sofosbuviru arba peginterferonu alfa ir ribavirinu klinikinių tyrimų metu HCV RNR koncentracija plazmoje tirta naudojant COBAS TaqMan HCV testo, skirto naudoti su High Pure

System, 2.0 versiją. Minimali nustatoma riba (angl. lower limit of quantification, toliau – LLOQ) buvo 25 TV/ml. Pagrindinis pasveikimo nuo HCV infekcijos rodiklis buvo SVR, AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 ir AI444043 tyrimų metu apibrėžtas kaip HCV RNR < LLOQ praėjus 12 savaičių po gydymo (SVR12), o AI444010 tyrimometu

– kaip nerandama HCV RNR praėjus 24 savaitėms po gydymo (SVR24).

Daklatasviro derinys su sofosbuviru

Daklatasviro 60 mg 1 kartą per parą derinio su 400 mg sofosbuviro 1 kartą per parą veiksmingumas ir saugumas gydant lėtinę HCV infekciją tirti keturių atvirų tyrimų (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 ir ALLY-3) metu.AI444040 tyrimo metu 211 suaugusiųjų,sirgusių 1, 2 arba 3 genotipo HCV infekcija be cirozės, vartojo daklatasvirą ir sofosbuvirą su ribavirinu arba be jo. Iš 167 pacientų, sirgusių

1 genotipo HCV infekcija, 126 buvo anksčiau negydyti, o 41 buvo neveiksmingas ankstesnis gydymas, kurio schemoje buvo PI – bocepreviro arba telapreviro. Visi 44 pacientai, sirgę 2 (n = 26) arba 3 (n = 18) genotipo HCV infekcija, anksčiau buvo negydyti. 82 anksčiau negydyti 1

genotipo HCV infekcija sirgę pacientai buvo gydomi 12 savaičių, o visi kiti dalyvavę šiame tyrime – 24 savaites. 211 dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 54 metai (diapazonas nuo 20 iki 70),

83 % buvo baltieji, 12 % – juodieji afroamerikiečiai, 2 % – azijiečiai, 20 % – Lotynų amerikiečiai arba kilę iš ispaniškai kalbančių šalių už Ispanijos ribų (angl. Hispanic). FibroTest (validuoto neinvazinio diagnostinio tyrimo) vidutinis rodiklis buvo 0,46 (diapazonas nuo 0,03 iki 0,89). FibroTest rodiklį pavertus atitinkamu METAVIR rodikliu darytina išvada, kad 35 % visų pacientų (49 % tų, kuriems anksčiau buvo neveiksmingi PI, 30 % sirgusių 2 arba 3 genotipo HCV infekcija) turėjo ≥ F3 kepenų fibrozę. Dauguma pacientų (71 %, įskaitant 98 %, kuriems anksčiau buvo neveiksmingi PI) turėjo IL- 28B rs12979860 ne CC genotipus.

SVR12 pasiekė 99 % pacientų, sirgusių 1 genotipo HCV infekcija, 96 % sirgusių 2 genotipo HCV infekcija ir 89 % sirgusių 3 genotipo HCV infekcija (žr. 6 ir 7 lenteles). Atsakas pasireikšdavo greitai (po 4 savaičių atlikti virusų kiekio tyrimai parodė gydomąjį poveikį 97 % pacientų), HCV potipis (1a ar 1b), IL28B genotipas ir ribavirino vartojimas įtakos jam neturėjo. Anksčiau negydytų pacientų, kurių HCV RNR tyrimo duomenys gauti po 12 ir 24 savaičių, SVR12 ir SVR24 atitikimas buvo 99,5 % (nepriklausomai nuo gydymo trukmės).

1 genotipo HCV infekcija sergančius anksčiau negydytus pacientus gydžius 12 savaičių, atsako dažnis buvo panašus kaip gydžius 24 savaites (žr. 6 lentelę).

6 lentelė. 1 HCV genotipo HCV infekcija sergančių pacientų gydymo daklatasviro ir sofosbuviro deriniu AI444040 tyrimo metu rezultatai

 

Anksčiau negydyti

Po neveiksmingo gydymo

 

telapreviru arba bocepreviru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daklatasvir

Daklatasvir

 

 

Daklatasvir

 

 

as,

 

Daklatasvir

as,

 

 

as ir

sofosbuviras

Visi

as ir

sofosbuviras

Visi

 

sofosbuviras

ir

N=126

sofosbuviras

ir

N=41

 

N=70

ribavirinas

 

N=21

ribavirinas

 

 

 

N=56

 

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Gydymo pabaigoje

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (iš viso)*

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

12 savaičių

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

-

-

-

gydymas

(100 %)

 

 

 

 

 

24 savaičių

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

gydymas

(100 %)

(100 %)

(100 %)

 

 

 

F3 kepenų

-

-

41/41

-

-

20/20

fibrozė

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Jeigu po 12 savaičių duomenų negauta, tai gydymas laikytas veiksmingu paskesnio tyrimo metu nustačius HCV RNR < LLOQ. Vienas anksčiau negydytas pacientas neištirtas nei 12, nei 24 savaičių po gydymo.

7 lentelė. Anksčiau negydytų pacientų, sergančių 2 arba 3 HCV genotipo HCV infekcija, gydymo daklatasviro ir sofosbuviro deriniu AI444040 tyrimo metu rezultatai po 24 savaičių

 

 

2 genotipo

 

 

3 genotipo

 

 

 

Daklatasvira

 

 

Daklatasvira

 

 

Daklatasvira

s,

Visi

Daklatasvira

s,

Visi

 

s ir

sofosbuviras

s ir

sofosbuviras

3 genotipo

 

2 genotipo

 

sofosbuviras

ir

sofosbuviras

ir

N = 18

 

N = 26

 

N = 17

ribavirinas

N = 13

ribavirinas

 

 

 

 

 

 

N = 9

 

 

N = 5

 

Gydymo

 

 

 

 

 

 

pabaigoje

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 *

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

11 (85 %)

5 (100 %)

16 (89 %)

≥ F3 kepenų

 

 

8/8 (100 %)

 

 

5/5 (100 %)

fibrozė

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virusologinis neveiksmingumas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žymus virusų

 

1 (6 %)

kiekio padidėjimas

1 (8 %)

**

 

 

 

 

 

 

Atkrytis **

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Jeigu po 12 savaičių duomenų negauta, tai gydymas laikytas veiksmingu paskesnio tyrimo metu nustačius HCV RNR < LLOQ. Vienas 2 genotipo HCV infekcija sirgęs pacientas neištirtas nei 12, nei 24 savaičių po gydymo.

**Pacientas, kuriam nustatytas žymus virusų kiekio padidėjimas, atitiko protokolo sąlygą (po 8 gydymo savaičių patvirtintas HCV RNR < LLOQ). Atkrytis apibrėžtas kaip vėlesnio stebėjimo laikotarpiu rasta HCV RNR ≥ LLOQ po to, kai gydymo pabaigoje HCV RNR buvo < LLOQ. Atkrytis buvo diagnozuojamas 24 savaičių stebėjimo laikotarpiu.

Progresavusi cirozė ir būklė po kepenų persodinimo (ALLY-1)

ALLY-1 tyrimo metu daklatasviro, sofosbuviro ir ribavirino derinio poveikis vertintas 12 savaičių juo gydžius 113 suaugusių pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C ir Child-Pugh A, B arba C klasės ciroze (n=60) arba patyrusių HCV infekcijos pasikartojimą po kepenų persodinimo (n=53). Į tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo 1, 2, 3 4, 5 arba 6 genotipo HCV infekcija. Pacientai 12 savaičių kartą per parą vartojo 60 mg daklatasviro dozę, kartą per parą vartojo 400 mg sofosbuviro dozę bei vartojo ribavirino (pradinė dozė 600 mg), po gydymo pacientai buvo stebimi 24 savaites. Pacientų demografinės bei pradinės ligos charakteristikos apibendrintos 8 lentelėje.

8 lentelė. ALLY-1 tyrimo demografinės bei pradinės ligos charakteristikos

 

Cirozės kohorta

Po kepenų persodinimo

 

N = 60

N = 53

Amžius (metai): mediana

58 (19-75)

(22-82)

(diapazonas)

 

 

 

 

Rasė: Baltaodžiai

57 (95%)

51 (96%)

Juodaodžiai

(5%)

1 (2%)

afroamerikiečiai

 

 

 

 

Kita

 

1 (2%)

HCV genotipas:

34 (57%)

(58%)

1a

1b

11 (18%)

(19%)

(8%)

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

1 (2%)

 

 

 

 

8 lentelė. ALLY-1 tyrimo demografinės bei pradinės ligos charakteristikos

 

Cirozės kohorta

Po kepenų persodinimo

 

N = 60

N = 53

Fibrozės stadija

 

 

 

F0

 

6 (11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

7 (13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Nepranešta

 

1 (2%)

CP klasė

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

CP B

32 (53%)

 

CP C

16 (27%)

 

MELD įvertinimas

 

 

ND

vidurkis

13,3

 

mediana

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

min., maks.

8, 27

 

ND: nenustatyta

SVR12 pasiekė 83% (50 iš 60) cirozės kohortos pacientų (reikšmingas skirtumas nustatytas lyginant Child-Pugh A arba B klasės pacientus (92-94%) ir Child-Pugh C klasės pacientus) ir 94% kepenų persodinimo kohortos pacientų (9 lentelė). SVR dažnis buvo panašus nepriklausomai nuo amžiaus, rasės, lyties, IL28B alelių būklės ar pradinio HCV RNR kiekio. Cirozės kohortoje 4 pacientams, kurie sirgo kepenų ląstelių karcinoma, po 1–71 gydymo dienos buvo persodintos kepenys; 3 iš 4 pacientų gydymas po kepenų persodinimo buvo pratęstas 12 savaičių, 1 pacientui, kuris iki persodinimo buvo gydytas 23 dienas, gydymas pratęstas nebuvo. Visi 4 pacientai pasiekė SVR12.

9 lentelė. Ciroze sirgusių ar HCV infekcijos atkrytį po kepenų persodinimo patyrusių pacientų 12 savaičių trukmės gydymo daklatasviro, sofosbuviro ir ribavirino deriniu rezultatai ALLY-1 tyrimo metu

 

Cirozės kohorta

Po kepenų persodinimo

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Gydymo pabaigoje

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Atkrytis

SVR12

Atkrytis

 

 

 

 

 

Visi pacientai

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirozė

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

1 genotipas

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

2 genotipas

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

3 genotipas

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

4 genotipas

4/4 (100%)

0%

--

--

9 lentelė. Ciroze sirgusių ar HCV infekcijos atkrytį po kepenų persodinimo patyrusių pacientų 12 savaičių trukmės gydymo daklatasviro, sofosbuviro ir ribavirino deriniu rezultatai ALLY-1 tyrimo metu

 

Cirozės kohorta

 

Po kepenų persodinimo

 

N=60

 

 

N=53

 

 

 

 

 

6 genotipas

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: nenustatyta

* 2 pacientams HCV RNR gydymo pabaigoje nerasta; 1 iš šių pacientų pasiekė SVR.

HCV kartu su ŽIV infekcija (ALLY-2)

ALLY-2 tyrimo metu daklatasviro ir sofosbuviro derinio poveikis vertintas 12 savaičių juo gydžius 153 suaugusius pacientus, kurie sirgo lėtiniu hepatitu C ir kuriems kartu buvo ŽIV infekcija;

101 pacientui gydymas nuo HCV anksčiau nebuvo taikytas, 52 pacientams ankstesnis gydymas nuo HCV buvo nesėkmingas. Į tyrimą buvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo 1, 2, 3 4, 5 arba 6 genotipo HCV infekcija, įskaitant pacientus, kuriems buvo kompensuota cirozė (Child-Pugh A klasė). Daklatasviro dozė buvo koreguojama atsižvelgiant į taikomą antiretrovirusinį gydymą. Pacientų demografinės bei svarbiausios ligos charakteristikos apibendrintos 10 lentelėje.

10 lentelė. ALLY-2 tyrimo demografinės bei svarbiausios ligos charakteristikos

 

Daklatasviras ir sofosbuviras

Pacientų pasiskirstymas

12 savaičių

 

N = 153

Amžius (metai): mediana

(24-71)

(diapazonas)

 

 

Rasė:

(63%)

Baltaodžiai

Juodaodžiai afroamerikiečiai

(33%)

Kita

6 (4%)

HCV genotipas:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Kompensuota cirozė

(16%)

 

 

 

Kartu taikomas gydymas nuo ŽIV:

(46%)

PI paremtas

NNRTI paremtas

40 (26%)

Kita

(27%)

Netaikytas

2 (1%)

Iš viso SVR12 pasiekė 97% (149 iš 153) pacientų, ALLY-2 tyrimo metu 12 savaičių vartojusių daklatasviro ir sofosbuviro. SVR dažnis buvo >94% taikant kombinuotąjį antiretrovirusinį gydymą (angl. combination antiretroviral therapy, cART), įskaitant gydymą, paremtą sustiprintais PI, NNRTI ir integrazės inhibitoriumi (INSTI).

SVR dažnis buvo panašus nepriklausomai nuo ŽIV gydymo schemos, amžiaus, rasės, lyties, IL28B alelių būklės ar pradinio HCV RNR kiekio. Pagal ankstesnį taikytą gydymą suskirstytos baigtys pateikiamos 11 lentelėje.

Į trečiąją ALLY-2 tyrimo gydymo grupę buvo įtraukta 50 pacientų, kuriems buvo anksčiau negydyta HCV infekcija ir kartu ŽIV infekcija, tokie pacientai 8 savaites vartojo daklatasvirą ir sofosbuvirą. Šių 50 pacientų demografinės ir pradinės charakteristikos apskritai atitiko charakteristikas pacientų,

kuriems tiriamasis gydymas buvo taikytas 12 savaičių. 8 savaites gydytų pacientų SVR dažnis buvo mažesnis (žr. apibendrintus duomenis 11 lentelėje).

11 lentelė. HCV ir kartu ŽIV infekuotų pacientų gydymo daklatasviro ir sofosbuviro deriniu rezultatai ALLY-2 tyrimo metu

 

8 savaičių

12 savaičių gydymas

 

gydymas

 

 

 

 

Anksčiau negydyti

Anksčiau negydyti

Anksčiau gydyti

 

nuo HCV

nuo HCV

nuo HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Gydymo pabaigoje

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Be cirozės**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Su ciroze**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

1 genotipas

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

2 genotipas

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

3 genotipas

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

4 genotipas

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Neveiksmingas

 

 

 

priešvirusinis gydymas

 

 

 

HCV RNR nustatyta

1/101 (1%)

gydymo pabaigoje

 

 

 

Atkrytis

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Duomenų po gydymo nėra

2/50 (4%)

1/101 (1%)

*Daugiausia interferonu paremtas gydymas +/-NS3/4 PI.

**Cirozė buvo nustatyta atliekant kepenų biopsiją, FibroScan >14,6 kPa arba FibroTest įvertinimu ≥0,75 ir aspartato aminotransferazės (AST): trombocitų santykio rodmeniu (angl. AST:platelet ratio index, APRI) >2. 5 pacientų cirozės būklė buvo neapibrėžta.

3 genotipo HCV (ALLY-3)

ALLY-3 tyrimo metu daklatasviro ir sofosbuviro derinio poveikis vertintas 12 savaičių juo gydžius 152 suaugusius pacientus, infekuotus 3 genotipo HCV (101 pacientas buvo anksčiau negydytas, o 51 pacientui ankstesnis priešvirusinis gydymas buvo neveiksmingas). Jų amžiaus mediana buvo 55 metai (diapazonas – nuo 24 iki 73), 90 % pacientų buvo baltaodžiai, 4 % – juodaodžiai afroamerikiečiai, 5 % – azijiečiai, 16 % – kilę iš ispaniškai kalbančių šalių arba Lotynų Amerikos.

Virusų kiekio mediana buvo 6,42 log10 TV/ml, 21 % pacientų sirgo kompensuota ciroze. Daugumos (61 %) pacientų virusų genotipai buvo IL-28B rs12979860 ne CC.

SVR12 pasiekė 90 % anksčiau negydytų pacientų, 86 % anksčiau gydytų pacientų. Organizmo reakcija pasireikšdavo greitai (virusų kiekis po 4 savaičių parodė daugiau kaip 95 % pacientų pasireiškusį terapinį poveikį), IL28B genotipas įtakos jai neturėjo. Ciroze sergantiems pacientams SVR12 pasireikšdavo rečiau (žr. 12 lentelę).

12 lentelė. 3 genotipo HCV infekcija sirgusių pacientų 12 savaičių trukmės gydymo daklatasviro ir sofosbuviro deriniu rezultatai ALLY-3 tyrimo metu

 

Anksčiau negydyti

Anksčiau gydyti *

Iš viso

 

N=101

N=51

N=152

Gydymo pabaigoje

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Be cirozės**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Su ciroze*

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Neveiksmingas priešvirusinis

 

 

 

gydymas

 

 

 

Virusų kiekio padidėjimas

Rasta HCV RNR gydymo

1 (1%)

1 (0,7%)

pabaigoje

 

 

 

Atkrytis

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Daugiausia gydymas interferono preparatų pagrindu, tik 7 buvo gydomi sofosbuviro ir ribavirino deriniu, o 2 – ciklofilino inhibitoriumi.

**Cirozė nustatyta: 14 pacientų – remiantis kepenų biopsija (METAVIR F4), 11 pacientų – remiantis FibroScan >14,6 kPa bei 7 pacientams – remiantis FibroTest rodikliu ≥ 0,75 ir aspartataminotransferazės (AST) ir trombocitų santykio rodikliu (angl. AST:platelet ratio index, APRI) > 2. 11 pacientų tyrimo dėl cirozės duomenų nebuvo arba iš jų nebuvo galima daryti išvadų (FibroTest rodiklis nuo > 0,48 iki < 0,75 arba APRI nuo > 1 iki ≤ 2).

Vilties („labdaros“) vartojimas

Įvairių genotipų HCV infekuoti pacientai, kuriems negydant būtų kilusi didelė dekompensacijos arba mirties per 12 mėn. rizika, buvo gydomi vykdant vilties („labdaros“) vartojimo programas. 3 genotipo viruso infekuoti pacientai 12 arba 24 savaites gydyti daklatasviro ir sofosbuviro deriniu su ribavirinu arba be jo. Preliminari analizė parodė, kad gydžius ilgiau atkryčio rizika buvo maždaug 5 % mažesnė. Ribavirino įtraukimo į 24 savaičių gydymo derinį reikšmė yra neaiški. Dauguma vienos kohortos pacientų buvo gydomi daklatasviro, sofosbuviro ir ribavirino deriniu 12 savaičių. Atkrytis nustatytas maždaug 15 % pacientų, jo rizika Child-Pugh A, B ir C klasės kepenų nepakankamumu sirgusiems pacientams buvo panaši. Šios programos nesuteikė galimybės tiesiogiai palyginti 12 ir 24 savaičių trukmės gydymo veiksmingumo.

Daklatasviro derinys su peginterferonu alfa ir ribavirinu

AI444042 ir AI444010 tyrimai buvo atsitiktinės atrankos, dvigubai koduoti. Jų metu vertintas daklatasviro derinio su peginterferonu alfa ir ribavirinu (pegIFN/RBV) veiksmingumas ir saugumas lėtine HCV infekcija sergantiems anksčiau negydytiems suaugusiesiems, dar sergantiems kompensuota kepenų liga (įskaitant cirozę). Į AI444042 tyrimą įtraukti 4 genotipo, o į AI444010 – 1 arba 4 HCV genotipo infekcija sirgę pacientai. AI444043 buvo atviras vienos grupės daklatasviro su pegIFN/RBV tyrimas, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti suaugę pacientai, sergantys lėtine 1 genotipo HCV infekcija ir infekuoti ŽIV.

AI444042 tyrimo metu pacientai 24 savaites vartojo 60 mg daklatasviro 1 kartą per parą (n = 82) arba placebo (n = 42) ir pegIFN/RBV. Daklatasviro grupės pacientai, kuriems po 4 ir 12 gydymo savaičių nenustatyta HCV RNR nebuvimo, ir visi placebo grupės paskui dar 24 savaites vartojo pegIFN/RBV. Gydytų pacientų amžiaus mediana buvo 49 metai (diapazonas nuo 20 iki 71), 77 % buvo baltieji, 19 %

– juodieji afroamerikiečiai, 4 % – kilę iš ispaniškai kalbančių šalių už Ispanijos ribų (angl. Hispanic) arba Lotynų amerikiečiai. 10 % pacientų sirgo kompensuota ciroze, 75 % turėjo IL-28B rs12979860 ne CC genotipus. AI444042 tyrimo metu gauti gydymo rezultatai pateikiami 13 lentelėje. Atsakas būdavo greitas (po 4 savaičių 91 % of daklatasviro vartojusių pacientų HCV RNR buvo < LLOQ). SVR12 buvo dažnesnis pacientams, kurie turėjo IL-28B CC genotipą (negu turėjusiems ne CC genotipus), ir kuriems iš pradžių rasta HCV RNR < 800 000 TV/ml. Visiems pacientų, vartojusių daklatasviro, pogrupiams SVR12 buvo nuosekliai dažnesnis negu vartojusių placebo.

AI444010 tyrimo metu pacientai 12 savaičių vartojo 60 mg daklatasviro 1 kartą per parą (n = 158) ar placebo (n = 78) ir pegIFN/RBV. Į daklatasviro 60 mg 1 kartą per parą grupę įtraukti pacientai, kuriems HCV RNR po 4 savaičių buvo < LLOQ, o po 10 savaičių nerasta, paskui buvo atsitiktinai atrinkti dar 12 savaičių vartoti 60 mg daklatasviro ar placebo kartu su pegIFN/RBV (bendra tyrimo trukmė sudarė 24 savaites). Pacientai, kurie iš pradžių buvo įtraukti į placebo grupę arba iš pradžių įtraukti į daklatasviro grupę ir nepasiekę HCV RNR < LLOQ po 4 savaičių bei nenustatomo jos skaičiaus po 10 savaičių, toliau vartojo pegIFN/RBV, kad baigtų 48 savaičių gydymą. Šiame tyrime dalyvavusių pacientų amžiaus mediana buvo 50 metų (diapazonas nuo 18 iki 67), 79 % buvo baltieji, 13 % – juodieji afroamerikiečiai, 1 % – azijiečiai, 9 % – kilę iš ispaniškai kalbančių šalių už Ispanijos ribų (angl. Hispanic) arba Lotynų amerikiečiai. 7 % pacientų sirgo kompensuota ciroze, 92 % – 1 genotipo HCV (72 % – 1a ir 20 % – 1b) bei 8 % – 4 genotipo HCV infekcija. 65 % pacientų turėjo IL- 28B rs12979860 ne CC genotipus.

4 genotipo HCV infekcija sirgusių pacientų gydymo duomenys, gauti tyrimo AI444010 metu, pateikiami 13 lentelėje. 1 genotipo HCV infekcija sirgusių pacientų, vartojusių daklatasviro kartu su pegIFN/RBV, SVR12 dažnis buvo 64 % (1a – 54 %, 1b – 84 %), o kartu su pegIFN/RBV vartojusių placebo – 36 %. Daklatasviro vartojusiems pacientams, sirgusiems 1 ir 4 genotipo infekcija, kurių HCV RNR kiekio duomenys gauti po 12 ir 24 savaičių, SVR12 ir SVR24 atitikimas buvo atitinkamai 97 % ir 100 %.

13 lentelė. Anksčiau negydytų pacientų, sergančių 4 genotipo HCV infekcija, gydymo daklatasviro, peginterferono alfa ir ribavirino deriniu (pegIFN/RBV) rezultatai

 

Tyrimas AI444042

Tyrimas AI444010

 

 

 

 

 

 

Daklatasviras ir

pegIFN/

Daklatasviras ir

pegIFN/

 

pegIFN/RBV

RBV

pegIFN/RBV

RBV

 

N = 82

N = 42

N = 12

N = 6

 

 

 

 

 

Gydymo pabaigoje

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

HCV RNR nerasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

Be cirozės

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

Su ciroze

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

Virusologinis neveiksmingumas

 

 

 

 

 

 

 

 

Virusologinis

8 (10%)

15 (36%)

neveiksmingumas

 

 

 

 

gydymo metu

 

 

 

 

Atkrytis

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Jeigu po 12 savaičių duomenų negauta, tai gydymas laikytas veiksmingu paskesnio tyrimo metu nustačius HCV RNR < LLOQ.

**Ar sirgo ciroze 4 daklatasviro ir pegIFN/RBV derinio grupės pacientai, neištirta.

AI444043: 301 anksčiau negydytas pacientas, kuriam diagnozuota 1 genotipo HCV infekcija ir ŽIV infekcija (10% iš šų atvejų - su kompensuota ciroze) buvo gydomas daklatasviru ir pegIFN/RBV deriniu. Daklatasviro dozė buvo 60 mg vieną kartą per parą, koreguojant dozę dėl kartu vartojamų antiretrovirusinių vaistinių preparatų (žr 4.5 skyrių). Gydymas tų pacientų, kuriems nustatytas virusologinis atsakas [HCV RNR neaptinkama 4 ir 12 savaitėmis] buvo baigtas po 24 savaičių, o tie, kuriems nebuvo nustatytas virusologinis atsakas, gydymą pegIFN/RBV deriniu tęsė dar 24 savaites, siekiant užbaigti 48 savaites trunkantį gydymo tyrimą. Šio tyrimo metu 74% pacientai pasiekė SVR12 (1a genotipo - 70%, 1b genotipo - 79%).

Ilgalaikio veiksmingumo duomenys

Tęsiamo tolesnio stebėjimo tyrimo, skirto ištirti daklatasviro sukelto atsako tvarumą iki 3 metų, duomenų yra nedaug. Pacientus, po gydymo daklatasviru ir sofosbuviru (su ribavirinu arba be jo) pasiekusius SVR12, vėliau stebėjus laikotarpį, kurio mediana 15 mėn., atkryčių nenustatyta. Pacientus, po gydymo daklatasviru ir pegIFN/RBV pasiekusius SVR12, vėliau stebėjus laikotarpį, kurio mediana 22 mėn., nustatytas atkrytis 1 % pacientų.

Atsparumas klinikinių tyrimų metu

Pradinių su atsparumu susijusių NS5A variantų (angl. resistance-associated variants, RAV) dažnis

Klinikinių daklatasviro tyrimų metu pradinių NS5A RAV buvo nustatomi dažnai. 9 klinikinių 2/3 fazės daklatasviro, peginterferono alfa ir ribavirino derinio bei daklatasviro ir sofosbuviro

(ribavirino kartu vartojant arba nevartojant) derinio tyrimų metu pradinis tokių RAV dažnis buvo 7% esant 1a genotipo infekcijai (M28T, Q30, L31 ir (arba) Y93; 11% esant 1b genotipo infekcijai (L31 ir (arba) Y93H), 51% esant 2 genotipo infekcijai (L31M), 8% esant 3 genotipo infekcijai (Y93H) ir 64% esant 4 genotipo infekcijai (L28M ir (arba) L30R).

Daklatasviro derinys su sofosbuviru

Pradinių NS5A RAV įtaka pasveikimo dažniui

Aukščiau aprašyti pradiniai NS5A RAV didelės įtakos sofosbuviru ir daklatasviru (ribavirino kartu vartojant arba nevartojant) gydytų pacientų pasveikimo dažniui neturėjo, išskyrus Y93H RAV esant 3 genotipo infekcijai (nustatyta 16 iš 192 [8%] pacientų). Pacientams, kuriems buvo 3 genotipo infekcija ir toks RAV, SVR12 dažnis buvo mažesnis (praktikoje pasibaigus atsakui į gydymą pasireiškė atkrytis), ypač pacientams, kuriems buvo cirozė. Bendras pacientų, kuriems buvo 3 tipo infekcija ir kurie 12 savaičių buvo gydomi sofosbuviru ir daklatasviru (be ribavirino), pasveikimo dažnis esant ir nesant Y93H RAV buvo atitinkamai 7 iš 13 (54%) ir 134 iš 145 (92%). Pacientų, kuriems būtų 3 tipo infekcija ir pradinių Y93H RAV bei kurie būtų 12 savaičių gydomi sofosbuviru ir daklatasviru kartu su ribavirinu, nebuvo, todėl SVR baigčių įvertinti negalima.

Išsivystantis atsparumas

Apibendrinta 629 pacientų, kurie 2 ir 3 fazės tyrimų metu 12 arba 24 savaites vartojo sofosbuviro ir daklatasviro (ribavirino kartu vartojant arba nevartojant), analizė parodė, kad 34 pacentai atitiko atsparumo analizės kriterijus, remiantis virusologiniu nesėkmingumu arba ankstyvuoju gydymo nutraukimu, kai HCV RNR kiekis buvo didesnis kaip 1 000 TV/ml. Nustatyti su atsparumu susiję išsivystę NS5A variantai pateikiami 14 lentelėje.

14 lentelė. Gydytiems tiriamiesiems, kuriems buvo 1-3 genotipų HCV infekcija ir kuriems nepasireiškė SRV12, gydymo metu ar stebėjimo laikotarpiu naujai atsiradusių HCV NS5A pakeitimų apibendrinimas

Kategorija/ pakeitimas, n (%)

1a genotipas

1b genotipas

2 genotipas

3 genotipas

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Nereagavę tiriamieji (ne-SVR12),

14*

2*

21**

kuriems buvo nustatyta

pradinė ir vėlesnė seka su

 

 

 

 

atsiradusiais NS5A RAVs***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-pašalinimas

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Paciento (-ų) stebėjimas nutrūko

**Vienas pacientas, kuriam nustatytas protokolo pažeidimas (ne-SVR), pasiekė SVR

***NS5A RAV stebėti, kai aminorūgščių pozicija buvo 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 ir 93

Su atsprarumu sofosbuvirui susijęs S282T pakeitimas atsirado tik 1 pacientui, kuriam buvo 3 genotipo infekcija ir nebuvo SVR12.

Duomenų apie su atsparumu daklatasvirui susijusių pakeitimų išlikimą po gydymo praėjus

6 mėnesiams pacientams, kurie buvo gydomi sofosbuviru ir daklatasviru (ribavirino kartu vartojant arba nevartojant), nėra. Nustatyta, kad pacientams, kuriems buvo skiriama kitokia daklatasviru paremto gydymo schema, išsivystę su atsparumu daklatasvirui susiję pakeitimai po gydymo išlieka 2 metus ir ilgiau.

Daklatasviro derinys su peginterferonu alfa ir ribavirinu

Pradinių NS5A RAV (esant 1a genotipui M28T, Q30, L31 ir (arba) Y93 bei 1b genotipui L31 ir Y93) didina organizmo atsako nebuvimo riziką anksčiau negydytiems pacientams, kuriems yra 1a genotipo ir 1b genotipo infekcija. Pradinio NS5A RAV įtaka pasveikimo dažniui esant 4 genotipo infekcijai nėra aiški.

Tuo atveju, kai nepasireiškia organizmo atsako į gydymą daklatasviru, peginterferonu alfa ir ribavirinu, NS5A RAV paprastai nustatyti esant neveiksmingam gydymui (139 iš 153 1a genotipo ir 49 iš 57 1b genotipo pacientų). Dažniausiai nustatyti NS5A RAV buvo Q30E arba Q30R ir (su be kuriuo iš jų) L31M. Dauguma neveiksmingo 1a genotipo HCV infekcijos gydymo atvejų rasta NS5A variantų Q30 padėtyje (91 %, 127 iš 139), o dauguma neveiksmingo 1b genotipo HCV infekcijos gydymo atvejų – NS5A variantų L31 (76 %, 37 iš 49) ir (arba) Y93H padėtyje (69 %, 34 iš 49). Nedideliam skaičiui pacientų, kuriems yra 4 genotipo infekcija, esant nesėkmingam gydymui nustatyti L28M ir L30H/S pakeitimai.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti daklatasviro tyrimų su vienu ar daugiau vaikų, sergančių lėtiniu hepatitu C, populiacijos pogrupių duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Daklatasviro farmakokinetinės savybės tirtos sveikų suaugusiųjų ir lėtine HCV infekcija sergančių pacientų organizme. Anksčiau negydytiems pacientams, sergantiems lėtine 1 genotipo HCV infekcija, kartotinai vartojus 60 mg daklatasviro 1 kartą per parą kartu su peginterferonu alfa ir ribavirinu, daklatasviro Cmax geometrinis vidurkis (skliausteliuose nurodomas variacijos koeficientas) buvo

1 534 (58 %) ng/ml, AUC0-24 val. – 14 122 (70 %) ng×val./ml, o Cmin – 232 (83 %) ng/ml.

Absorbcija

Išgėrus tabletę, daklatasviras greitai absorbuojamas. Jo kartotinai vartojant per burną, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro po 1-2 val.

Daklatasviro Cmax, AUC ir Cmin didėja beveik proporcingai dozei. Jo vartojant 1 kartą per parą, pusiausvyros koncentracija susidaro po 4 dienų. Kai daklatasviro dozė sveikiems asmenims ir HCV infekuotiems pacientams yra 60 mg, ekspozicija būna panaši.

Tyrimai in vitro ir in vivo parodė, kad daklatasviras yra P-gp substratas. Išgėrus tabletę, absoliutus biologinis įsisavinamumas būna 67 %.

Maisto įtaka absorbcijai pavartojus per burną

Sveikiems asmenims išgėrus 60 mg daklatasviro tabletę po riebaus valgio, daklatasviro Cmax buvo mažesnė 28 %, o AUC – 23 % mažesnė negu nevalgius. Išgėrus daklatasviro 60 mg tabletę po lengvo užkandžio, daklatasviro ekspozicija nesumažėjo.

Pasiskirstymas

Esant pusiausvyros koncentracijai, maždaug 99 % daklatasviro buvo prisijungusio prie HCV infekuotų pacientų plazmos baltymų (tirtame dozių diapazone nuo 1 mg iki 100 mg šis procentas nuo dozės

nepriklausė). Po 60 mg daklatasviro dozės per burną ir vėlesnės 100 μg [13C,15N] žymėto daklatasviro dozės į veną skyrimo apskaičiuotas pasiskirstymo tūris esant pusiausvyros koncentracijai buvo

47 litrai. In vitro tyrimai rodo, kad daklatasviras yra aktyviai ir pasyviai transportuojamas į hepatocitus. Aktyvus transportas vyksta tarpininkaujant OCT1 ir kitiems neidentifikuotiems

nešikliams, tačiau ne tarpininkaujant organinių anijonų nešikliui (angl. organic anion transporter, OAT) Nr. 2, natrio taurocholato kotransportuojančiam polipeptidui ar OATP.

Daklatasviras slopina P-gp, OATP 1B1 ir BCRP. In vitro daklatasviras slopina inkstų atgalinius nešiklius, OAT 1 ir OAT 3 bei OCT2, tačiau jo klinikinės įtakos šių nešiklių substratų farmakokinetikai nereikėtų tikėtis.

Biotransformacija

Tyrimai in vitro ir in vivo parodė, kad daklatasviras yra CYP3A substratas, o jo metabolizmui svarbiausia CYP izoforma yra CYP3A4. Nė vieno metabolito koncentracija nesudarė daugiau kaip 5 % nepakitusio daklatasviro koncentracijos. Daklatasviras in vitro neslopino CYP fermentų 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ir 2D6 (SK50 > 40 µM).

Eliminacija

Sveikiems asmenims išgėrus vieną 14C žymėto daklatasviro dozę, 88 % radioaktyvumo rasta išmatose (53 % nepakitusio vaisto pavidalo) ir 6,6 % šlapime (daugiausia nepakitusio vaisto pavidalo). Šie duomenys rodo, kad kepenys yra pagrindinis žmogaus daklatasviro klirenso organas. In vitro tyrimai rodo, kad daklatasviras yra aktyviai ir pasyviai transportuojamas į hepatocitus. Aktyvus transportas vyksta tarpininkaujant OCT1 ir kitiems neidentifikuotiems nešikliams. HCV infekuotiems pacientams kartotinai vartojus daklatasviro, jo eliminacijos terminalinis pusinis periodas buvo nuo 12 iki 15 val.

Po 60 mg daklatasviro dozės per burną ir vėlesnės 100 μg [13C,15N] žymėto daklatasviro dozės į veną skyrimo jo suminis klirensas buvo 4,24 l/val.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi inkstų funkcija

Daklatasviro farmakokinetika tirta vieną 60 mg dozę per burną pavartojusių HCV neinfekuotų žmonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme. Apskaičiuota, kad kai kreatinino klirensas yra 60, 30 ir 15 ml/min., neprisijungusio daklatasviro AUC būna atitinkamai 18 %, 39 % ir 51 % didesnis negu tuomet, kai inkstų funkcija normali. Žmonėms, sergantiems galutinės stadijos inkstų nepakankamumu, dėl kurio reikia hemodializių, bendro daklatasviro AUC yra 27 %, o neprisijungusio

– 20 % didesnis negu turintiesiems normalią inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Lyginta daklatasviro farmakokinetika vieną 30 mg dozę per burną pavartojusių HCV neinfekuotų pacientų, kurių kepenų funkcija lengvai (Child-Pugh A), vidutiniškai (Child-Pugh B) arba sunkiai (Child-Pugh C) sutrikusi, ir normalią kepenų funkciją turinčių žmonių organizme. Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, plazmoje suminė (laisvo ir prisijungusio prie baltymų) daklatasviro Cmax ir suminis AUC buvo mažesni. Vis dėlto klinikai reikšmingos įtakos laisvo daklatasviro koncentracijai sutrikusi kepenų funkcija neturėjo (žr. 4.2 skyrių).

Senyvi žmonės

Klinikinių tyrimų duomenų populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad amžius neturi pastebimos įtakos daklatasviro farmakokinetikai.

Vaikų populiacija

Daklatasviro farmakokinetika vaikų organizme netirta.

Lytis

Populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad lytis yra vienas iš statistikai reikšmingų veiksnių, įtakojančių apskaičiuotąjį geriamojo daklatasviro klirensą (moterų organizme jis buvo šiek tiek mažesnis, bet to sumažėjimo įtaka daklatasviro ekspozicijai klinikinės reikšmės neturi).

Rasė

Klinikinių tyrimų duomenų populiacinė farmakokinetikos analizė parodė, kad rasė yra statistikai reikšmingas veiksnys, kuris įtakoja per burną pavartoto daklatasviro klirensą (CL/F) ir tariamąjį pasiskirstymo tūrį (Vc/F) bei nulemia šiek tiek didesnę „kitų“ rasių (t.y. ne baltaodžių, juodaodžių ar

azijiečių) ir juodaodžių pacientų ekspoziciją negu baltaodžių. Vis dėlto šis poveikis nėra tokio dydžio, kad turėtų klinikinės reikšmės daklatasviro ekspozicijai.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksikologiniai duomenys

Tiriant kartojamų dozių toksinį poveikį gyvūnams, nustatytas poveikis kepenims (Kupffer ląstelių hipertrofija ar hiperplazija, vienbranduolių ląstelių infiltratai, tulžies latakų hiperplazija) ir antinksčiams (pakitusi citoplazmos vakuolizacija ir antinksčių žievės hipertrofija ar hiperplazija) esant panašiai į klinikinę arba šiek tiek už ją didesnei ekspozicijai (AUC). Šunims rastas sumažėjęs kaulų čiulpų ląstelių skaičius, koreliavęs su patologiniais klinikiniais pokyčiais, esant 9 kartus didesnei už klinikinę ekspozicijai (AUC). Nei vieno iš šių poveikių žmonėms nenustatyta.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Ekspozicijai (AUC) 8 ir 4 kartus viršijus klinikinę, daklatasviro kancerogeninio poveikio atitinkamai pelėms ir žiurkėms nepasireiškė. Mutagenezės (Ames) testas in vitro ir žinduolių mutacijų mėginiai su kininio žiurkėno kiaušidžių ląstelėmis mutageninio ar klastogeninio poveikio neparodė. Tokio poveikio nenustatyta ir atliekant per burną duodamo vaistinio preparato mikrobranduolio tyrimą in vivo su žiurkėmis.

Vaisingumas

Jokia tirta daklatasviro dozė neveikė žiurkių patelių vaisingumo. Didžiausia patelių, kurioms nenustatyta sutrikimų, ekspozicija (AUC) 18 kartų viršijo klinikinę. Tiriant žiurkių patinų reprodukcijos rodiklius, nustatytas tik sumažėjęs prostatos ir (ar) sėklinių pūslelių svoris bei minimaliai padidėjęs pakitusios formos spermatozoidų kiekis 200 mg/kg dozės grupės gyvūnams, tačiau tai nekenkė vaisingumui ir nesumažino gyvybingų embrionų skaičiaus. Šios dozės grupės patinų ekspozicija (AUC) 19 kartų viršijo klinikinę.

Embriono ir vaisiaus vystymasis

Daklatasviras sukelia embriotoksinį ir teratogeninį poveikį žiurkėms esant ≥ 4 kartus, o triušiams – ≥ 16 kartų didesnei už klinikinę ekspozicijai (AUC). Toksinis poveikis vystymuisi pasireiškė dažnesniu embrionų ir vaisių žuvimu, sumažėjusiu vaisių kūno svoriu bei dažnesniais vaisių apsigimimais ir vystymosi variacijomis. Daugiausia apsigimimų rasta žiurkių smegenyse, kaukolėje, akyse, ausyse, nosyje, lūpose, gomuryje ir galūnėse bei triušių šonkauliuose ir kardiovaskulinėje sistemoje. Kai žiurkių ekspozicija (AUC) 25 kartus, o triušių 72 kartus viršijo klinikinę, nustatytas toksinis poveikis šių abejų rūšių vaikingoms patelėms – jų žuvimai, abortai, kenksmingi klinikiniai požymiai, sumažėjęs kūno svoris ir sumažėjęs maisto suvartojimas.

Tiriant poveikį žiurkių prenataliniam ir ponataliniam vystymuisi, nenustatyta nei toksinio poveikio vaikingoms patelėms, nei palikuonių vystymuisi, kai paros dozė buvo iki 50 mg/kg (ekspozicija [AUC] 2 kartus viršijo klinikinę). Toksinis poveikis didžiausios dozės (100 mg/kg per parą) grupės vaikingoms žiurkių patelėms pasireiškė jų dvėsimu ir distocija, o palikuonių vystymuisi – nežymiu jų gyvybingumo perinataliniu ir neonataliniu periodais sumažėjimu bei mažesniu kūno svoriu atsivedant, kuris išliko iki gyvūnams suaugant (duodant šią dozę, ekspozicija [AUC] 4 kartus viršijo klinikinę).

Išskyrimas su pienu

Laktacijos metu daklatasviro išskiriama į žiurkių pieną, kuriame jo koncentracija 1,7-2 kartus viršija esančią maitinančios žiurkės plazmoje.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmeliozės natrio druska

Silicio dioksidas (E551)

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 400

Indigokarmino aliumininis dažiklis (E132)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

Daklinza 30 mg ir 60 mg plėvele dengtos tabletės 30 mėnesių

Daklinza 90 mg plėvele dengtos tabletės 2 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Polivinilchlorido/polichlorotrifluoretileno (PVC/PCTFE) permatomos lizdinės plokštelės aliumininės folijos paviršiumi.

Pakuotėje yra 28 plėvele dengtos tabletės perforuotose dalomosiose lizdinėse plokštelėse. Pakuotėje yra 28 plėvele dengtos tabletės neperforuotose kalendorinėse lizdinėse plokštelėse.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Bristol-Myers Squibb Farma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2014 m. rugpjūčio mėn. 22 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

{MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.}

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai